фгбу “российский онкологический научный центр имени н .н
advertisement
ФГБУ “РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМЕНИ Н.Н. БЛОХИНА» РАМН На правах рукописи ПУСТЫНСКИЙ Илья Николаевич СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БАЗАЛЬНОКЛЕТОЧНЫМ И ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ 14.01.12 - онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ ПАЧЕС Александр Ильич Москва – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Cтр. ВВЕДЕНИЕ………………………….……….…………………….………..……4 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………..……………..…….………..15 ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ, МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ…………..……………….……..49 ГЛАВА 3 КРИО-ЛУЧЕВОЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКА………………..………………..….……...77 ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КРИО-ЛУЧЕВОГО СПОСОБА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ………………..…….…99 ГЛАВА 5 КРИОХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ……………………………………..……140 ГЛАВА 6 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ……………………………………………………..………173 3 ГЛАВА 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗРАБОТАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ…………………………………………………….…….………211 ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………..……………………….…..………243 ВЫВОДЫ………………………………..………….…………………………253 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ……………………………………..256 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….……258 4 ВВЕДЕНИЕ Злокачественные эпителиальные новообразования кожи занимают первые места в структуре онкологических заболеваний как в нашей стране, так и за рубежом. В России немеланомные злокачественные новообразования кожи у мужчин занимают по частоте третье место, уступая раку легкого и раку предстательной железы, у женщин находятся на втором месте после рака молочной железы. Проблема лечения больных со злокачественными опухолями кожи имеет особое медицинское и социальное значение. Ведущая роль в этиологии рака кожи принадлежит интенсивному и длительному воздействию солнечного излучения. Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечаются в странах и регионах, которые подвергаются интенсивному и длительному солнечному излучению, с населением, имеющим светлую кожу (США, Австралия). Во всем мире регистрируется рост числа впервые выявленных случаев заболевания, в связи с чем в настоящее время рак кожи получил определение «тихой эпидемии». Стандартизованный показатель заболеваемости злокачественными эпителиальными опухолями кожи в России колеблется от 5,326 в северных регионах до 39,8-48,9 в южных, что отражает роль интенсивного воздействия солнечных лучей в этиологии заболевания. Среди всех морфологических форм заболевания наиболее часто (74 – 82%) встречается базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак наблюдается в 18 – 23% случаев. Таким образом, базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи вместе составляют более 95% всех случаев злокачественных немеланомных новообразований кожных покровов. Другие морфологические формы заболевания (рак из придатков кожи, рак из клеток Меркеля) составляют около 3% наблюдений и рассматриваются отдельно в связи с особенностями клинического течения, диагностики и подходов к лечению. У 70-90% больных рак кожи возникает в области головы и шеи, имеющей сложное анатомическое строение и характеризующейся индивидуальным анатомическим рельефом, имеющим большое значение для социальной адаптации и 5 качества жизни. Сохранение формы и функций тканей и органов головы и шеи, буквально каждого миллиметра анатомических образований лица, может иметь большое значение для адекватной реабилитации и качества жизни пациентов после лечения. В связи с этим злокачественные эпителиальные опухоли кожи головы и шеи имеют особое клиническое значение и требуют дифференцированного подхода к выбору метода лечения. Несмотря на наружную локализацию и доступность новообразований кожи для обследования и лечения, нередко встречаются распространенные, запущенные формы заболевания, лечение которых является сложным. Показатели запущенности заболевания при раке кожи достигают 4-12% и одной из основных причин этого является несвоевременное обращение больного к онкологу. Наибольший риск возникновения рецидивов рака кожи после любого вида лечения наблюдается при локализации опухоли в средней, или так называемой «Н-зоне» лица, включающей область носа и носогубных складок, веки, брови, внутренний и наружный углы глаза, кожу губ и ушной раковины, височную и подбородочную области. Данная анатомическая область имеет особое функциональное и эстетическое значение, что требует особых подходов при планировании лечебных воздействий. Благодаря целому ряду уникальных свойств и преимуществ, криохирургический метод лечения прочно вошел в онкологическую практику как в нашей стране, так и за рубежом. Показано, что криохирургическое удаление рака кожи головы и лица приносит хорошие функциональные и эстетические результаты, не нарушает естественной формы органов и тканей. В то же время изучение эффективности криохирургического удаления рака кожи в зависимости от распространенности, локализации, клинической и морфологической формы опухоли является актуальной задачей клинической онкологии. Возможности криохирургического метода при удалении местно-распространенных форм рака кожи остается предметом обсуждения и изучения. Для радикального удаления местно-распространенных форм рака кожи рекомендуются хирургический и комбинированный способы с выполнением опера- 6 ции до- или после лучевого этапа. Консервативные способы лечения данной патологии используются как паллиативное средство при невозможности выполнения радикальной операции. В то же время, эстетические, функциональные и отдаленные результаты хирургического удаления местно-распространенного рака кожи не всегда удовлетворительны. Частота рецидивов заболевания после хирургического иссечения распространенного рака кожи составляет 12 – 34% и зависит от размеров, формы, локализации и ряда других характеристик опухоли. Хирургическое удаление местно-распространенного рака кожи требует выполнения сложных реконструктивных операций, которые не всегда приводят к удовлетворительным эстетическим и функциональным результатам. После выполнения резекций больших объемов тканей и органов лица возникают нарушения индивидуального анатомического рельефа, остаются выраженные рубцовые изменения и функциональные нарушения. Ещё сложнее клинические ситуации, когда в объем удаляемых тканей необходимо включать костные структуры лица. Любые нарушения индивидуального анатомического рельефа лица существенно ухудшают качество жизни больного. В то же время «экономия» тканей при хирургическом иссечении злокачественного новообразования недопустима, так как это сопряжено с возрастающим риском рецидива заболевания. Лучевой метод лечения больных раком кожи позволяет сохранять форму местных тканей, однако, в самостоятельном плане облучение является высокоэффективным только при ранних и поверхностных формах рака кожи. При местнораспространенных формах заболевания лучевая терапия используется в плане комбинированного лечения или при невозможности выполнения радикальной операции. Результаты лучевого лечения зависят от распространенности и радиочувствительности опухоли. При местно-распространенных формах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи самостоятельная лучевая терапия в большинстве клинических наблюдений не приводит к полной и стойкой регрессии опухоли. Проблема оказания эффективной помощи данному контингенту больных является актуальной. 7 Одним из способов повышения эффективности лучевого лечения больных является использование радиомодификаторов. В экспериментах было показано, что в результате низкотемпературного воздействия в клетках опухоли происходит уменьшение выработки антиоксидантов, наблюдаются изменения структуры мембран, что влияет на чувствительность клеток к повреждающим внешним воздействиям. Клинические наблюдения показали, что сочетание криогенного и лучевого воздействий на злокачественную опухоль способно повысить эффективность лечения. Предложены различные варианты сочетаний облучения и локального охлаждения опухоли, однако, биологические механизмы сочетанного криолучевого воздействия в настоящее время изучены недостаточно, в связи с чем необходимо получение новых теоретических данных для разработки научнообоснованных методик лечения. В настоящее время применяются различные способы удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, однако, отсутствуют общепринятые клинические рекомендации, основанные на индивидуальных клинических и морфологических характеристиках новообразований. При возникновении повторных рецидивов заболевания нередко применяются недостаточно эффективные способы лечения, например, многократные курсы лучевой терапии. В то же время клинические наблюдения показывают, что повторные курсы лучевого лечения не приводят к стойкой регрессии опухоли. Заболевание принимает более агрессивное клиническое течение и впоследствии упорно рецидивирует несмотря на проводимое лечение. Разработка стратегии лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с целью улучшения эстетических, функциональных и отдаленных результатов, выбор оптимального метода лечебного воздействия с учетом индивидуальных клинических и морфологических характеристик новообразования при первичных и при рецидивных формах заболевания является актуальной проблемой клинической онкологии. 8 Цель исследования Улучшение результатов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи путем дифференцированного подхода к выбору метода лечения на основе индивидуальных клинических и морфологических характеристик опухоли, а также разработки нового способа лечения, основанного на сочетанном крио-лучевом воздействии. Задачи исследования 1. Изучить в эксперименте in vitro результаты сочетанного крио-лучевого воздействия на клетки злокачественной опухоли, сравнив их с результатами изолированного криогенного и лучевого воздействий в тех же дозах. 2. Обосновать выбор оптимальных температурно-временных параметров сочетанного крио-лучевого воздействия при лечении больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи. 3. На основании экспериментальных, теоретических данных и клинических исследований разработать способ и методику крио-лучевого лечения больных раком кожи. 4. Провести клинические исследования крио-лучевого способа лечения больных с местно-распространенными формами рака кожи. Оценить эффективность разработанного способа, определить показания к его применению. 5. Изучить отдаленные результаты лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи хирургическим, криохирургическим и крио-лучевым способами в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли. 6. Разработать принципы дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с целью достижения оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов. 9 7. Изучить частоту рецидивирования и метастазирования плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи головы и шеи в зависимости от распространенности и морфологической формы опухоли. 8. На основании изучения отдаленных результатов оценить эффективность разработанных подходов к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Научная новизна Впервые в экспериментальных исследованиях изучены морфологические особенности и динамика восстановления популяций опухолевых клеток после криогенного, лучевого и крио-лучевого воздействий. На культурах опухолевых клеток in vitro показано, что по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к увеличению гибели клеток, значительному уменьшению доли способных к неограниченной пролиферации клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции. На основании собственных экспериментальных исследований и анализа данных литературы разработан крио-лучевой способ лечения, новизна которого подтверждена получением патентов на изобретения. Обоснованы оптимальные температурно-временные параметры крио-лучевого воздействия и разработана методика крио-лучевого лечения больных с местно-распространенными формами раком кожи. Определены показания и противопоказания к применению данного вида лечения, его особенности, осложнения, изучены отдаленные результаты лечения больных. Показано, что применение нового крио-лучевого способа позволило значительно повысить эффективность лечения пациентов с распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. В результате клинического использования крио-лучевого способа созданы новые возможности при лечении больных с местно-распространенными формами рака кожи, что позволяет рекомендовать данный вид лечения для использования в клинической практике. 10 Впервые на основании изучения и комплексного анализа отдаленных результатов криохирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи. определены показания и противопоказания к использованию криодеструкции при различных клинических и морфологических формах рака кожи. Изучены отдаленные результаты хирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи, способы замещения дефектов кожных покровов после удаления новообразований. Определены клинические ситуации, когда хирургическое удаление является предпочтительным, а в каких случаях – единственно возможным способом радикального лечения. Определена частота регионарного метастазирования рецидивов плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи, показатели выживаемости больных при возникновении регионарных метастазов. Впервые разработаны принципы дифференцированного подхода к выбору метода лечения больных раком кожи головы и шеи с учетом индивидуальных клинических и морфологических характеристик, распространенности и локализации опухоли. Показано, что использование разработанных подходов к выбору метода лечения позволило улучшить эстетические, функциональные и отдаленные результаты. Теоретическая и практическая значимость Внедрение результатов исследования в практическую деятельность базовой клиники привело к значительному улучшению результатов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Впервые получены экспериментальные данные, позволившие обосновать параметры криолучевого воздействия на злокачественную опухоль для достижения оптимальных лечебных результатов. Разработан и внедрен в практическую деятельность ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН новый метод лечения больных с местнораспространенными формами рака кожи, основанный на сочетанном криолучевом воздействии на злокачественную опухоль. Полученные эксперименталь- 11 ные и клинические данные могут быть использованы для разработки методик крио-лучевого лечения больных с другими формами злокачественных новообразований. Практическое использование крио-лучевого метода позволило достоверно улучшить эстетические, функциональные и отдаленные результаты лечения, снизить число рецидивов заболевания у больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица. Разработана стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с выбором оптимального вида лечения в зависимости от индивидуальных клинических и морфологических характеристик опухоли. Внедрение разработанных подходов в практическую работу позволило улучшить результаты лечения больных раком кожи головы и шеи с различной локализацией и распространенностью опухолевого процесса. Основные положения, выносимые на защиту 1. Сочетанное крио-лучевое воздействие по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности приводит к увеличению гибели клеток злокачественного новообразования, значительному уменьшению доли способных к неограниченной пролиферации клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции. 2. На основании экспериментальных данных и теплофизических расчетов разработан новый способ лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи высокого риска рецидива, включающий сочетанное крио-лучевое воздействие на опухоль. 3. Использование крио-лучевого способа в соответствии с разработанными показаниями позволило улучшить результаты лечения больных с местнораспространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица. 4. Криодеструкция базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показана при новообразованиях с четкими границами при узелково-язвенном, экзофит- 12 ном и поверхностном типах роста. Криохирургический метод не показан при новообразованиях с инфильтративным ростом, нечеткими границами, при местно-распространенных рецидивах рака кожи. 5. Хирургическое удаление первичных форм рака кожи головы и шеи наиболее эффективно в клинических ситуациях, позволяющих выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований. 6. При местно-распространенных рецидивах рака кожи после лучевой терапии, поражении опухолью костей черепа, а также при вовлечении в опухолевый процесс структур основания черепа хирургический метод является единственно возможным видом радикального лечения. 7. Возникновение регионарных метастазов значительно чаще наблюдается при рецидивах рака кожи и ухудшает прогноз заболевания. 8. Распространение злокачественных эпителиальных опухолей за пределы кожных покровов увеличивает частоту возникновения рецидивов рака кожи и уменьшает продолжительность жизни больных после лечения, является неблагоприятным прогностическим признаком. 9. Дифференцированный подход к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи в зависимости от клинической и морфологической формы опухоли способствует улучшению эстетических, функциональных и отдаленных результатов. 10. После лечения по поводу рака кожи необходимо постоянное диспансерное наблюдение и обследование пациентов для исключения рецидива заболевания и в связи с повышенным риском возникновения других новообразований. Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликованы 63 научные работы, в том числе 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, опубликованы главы в 3 монографиях, получено 2 патента на изобретения. 13 Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделения опухолей черепно-челюстно-лицевой области, отделения опухолей верхних дыхательных и пищеварительных путей, отделения биотерапии опухолей, отдела радиационной онкологии, отдела общей онкологии НИИ клинической онкологии ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН и кафедры онкологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова. Основные положения диссертации были доложены на VI Ежегодной Российской онкологической конференции (г. Москва, 2002), Научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в развитии органосохраняющих методов лечения злокачественных новообразований» (г.Москва, 2003), III Съезде онкологов и радиологов СНГ. (г. Минск, 2004). Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи» (г. Анапа, 2006), научно-практической конференции «Криохирургия. Современные методы и инновационные технологии» (г. Санкт-Петербург, 2007), XI Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007), заседаниях Московского онкологического общества (2005; 2008), Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (г. Минск, 2009), научно-практической конференции «Новое в практической криомедицине» (г. Москва, 2010), III Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика – 2010» (г. Москва, 2010), X Российском конгрессе оториноларингологов (г. Москва, 2011), Второй Международной научнопрактической конференции «Криохирургия. Современные методы и инновационные технологии» (г. Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции «Злокачественные новообразования кожи головы и шеи» Проблемной комиссии «Опухоли головы и шеи» Научного совета по злокачественным новообразованиям РАМН и МЗ РФ (г. Москва, 2012), Second Congress of the International & European Societies of Cryosurgery (London, UK, 2003), 7-th International Conference of Anticancer Research (Corfu, Greece, 2004), Thirteenth world congress of the International society of cryosurgery (Crete, Greece, 2005), 3-rd 14 World Congress of International Federation of Head&Neck Oncologic Societies (Prague, 2006), 14 World Congress of Cryosyrgery (Beijing. China. 2007), получена награда Международного криохирургического общества «For excellence in Cryosurgery» (2007 г.). Экспериментальные исследования проводились совместно с сотрудниками НИИ канцерогенеза Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. Выражаю глубокую благодарность и признательность за участие в планировании и проведении экспериментальных исследований профессору Ягубову Аркадию Сергеевичу, кандидату биологических наук Бажутовой Галине Александровне, кандидату биологических наук Сланиной Светлане Викторовне. Считаю своим приятным долгом выразить благодарность за всестороннюю помощь, сотрудничество, и участие в разработке методик крио-лучевого лечения заведующему Отделом радиационной онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН доктору медицинских наук, профессору Ткачеву Сергею Ивановичу, а также всем сотрудникам радиологического отделения, принимавшим участие в консультациях и лечении больных. Выражаю глубокую искреннюю благодарность руководителю хирургического отделения опухолей черепно-челюстнолицевой области ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН профессору Кропотову Михаилу Алексеевичу и всем сотрудникам клиники, содействовавшим в проведении данного исследования. Приношу сердечную благодарность и признательность профессору Пачесу Александру Ильичу за постоянное внимание, всестороннюю поддержку, научную, консультативную и практическую помощь при выполнении данной работы. 15 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стандартизованный показатель заболеваемости злокачественными эпителиальными опухолями кожи всех локализаций (исключая меланому) на 100 000 жителей составлял в нашей стране: в 1994 г – 22,2, в 2006 г – 23,8, в 2009 г – 25.0. В 1994 г. среди всех больных с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования, учтенных онкологическими учреждениями, больные со злокачественными опухолями кожи составляли – 9,6%, в 2006 г. – 11,8%, в 2010 г. – 12,4%, заняв 1-е место. При этом число заболевших в каждой возрастной группе возрастает с увеличением возраста, достигнув среди жителей России старше 75 лет в 2009 г. 325,4 на 100 000 населения, средний возраст больных составил 69,4 года [37, 47]. Ведущая роль в этиологии заболевания принадлежит интенсивному и длительному воздействию ультрафиолетового солнечного излучения [163, 213, 223, 261]. Наибольшая заболеваемость отмечается среди населения со светлым типом кожи в регионах с высоким уровнем солнечного излучения (Австралия, США, южные регионы Европы). В нашей стране заболеваемость раком кожи в южных регионах в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в северных областях. В настоящее время во всем мире отмечается рост числа впервые выявленных случаев возникновения злокачественных опухолей кожи [37, 113, 169, 229, 233]. Установлено, что риск возникновения рака кожи возрастает даже через много лет после интенсивного и длительного воздействия солнечных лучей [254]. Рак кожи в большинстве случаев поражает открытые участки кожных покровов, наиболее подверженные действию неблагоприятных факторов внешней среды. Так, локализация опухолей в области головы и лица наблюдается у 73-91% заболевших [12, 30, 94, 198, 251, 280]. Известно, что к развитию злокачественных эпителиальных новообразований могут приводить различные хронические кож- 16 ные заболевания, сопровождающиеся рубцовыми изменениями, травмы, ожоги, химические вещества [71, 146, 181, 266]. Определенную этиологическую роль играет наследственная предрасположенность к возникновению злокачественных эпителиальных опухолей кожи. Так, более частое возникновение рака кожи наблюдается у лиц, имеющих светлую, плохо восприимчивую к загару кожу [163, 181, 270]. Некоторые наследственные заболевания являются предраковыми или связаны с повышенным риском возникновения рака кожи. К ним относятся пигментная ксеродерма, дистрофический буллезный эпидермолиз, паракератоз Мибелли, множественная трихоэпителиома, бородавчатая эпидермодисплазия, синдром Ротмунда-Томпсона, анемия Фанкони, врожденный дискератоз. Однако в связи с редкостью перечисленной патологии, общая доля данных заболеваний в этиологии рака кожи невелика. К наследственным заболеваниям также относится синдром множественных базальноклеточных невусов (синдром Горлина), впервые описанный Jarsh в 1894 году. Данный синдром проявляется сочетанием поражений скелета, психических, эндокринных расстройств с возникновением множественных очагов базальноклеточного рака кожи [159]. Среди гистологических форм рака кожи наиболее распространенными (до 95% всех наблюдений) являются базальноклеточный и плоскоклеточный рак со значительным преобладанием первого [12, 30, 146, 181, 270]. Базальноклеточный рак обнаруживают у 63-78% заболевших. По данным S.M.Hacker et al. [209], это самая распространенная злокачественная опухоль среди белокожего населения США. Плоскоклеточный рак возникает в 21-37% наблюдений [8, 70, 94, 146, 270]. Рак из придатков кожи, рак из клеток Меркеля и недифференцированный рак кожи составляют 1-3% в структуре всех морфологических форм заболевания. Разнообразие микроскопического строения базальноклеточного рака кожи может создавать значительные трудности при определении гистологического типа опухоли, при этом в одном новообразовании могут встречаться участки с различной дифференцировкой, а в ряде случаев точно определить принадлежность опухоли к тому или иному гистологическому типу не представляется возможным 17 [253, 264, 272]. Для морфологической классификации базальноклеточного рака и плоскоклеточного рака кожи в настоящее время принята Международная классификация опухолей (под ред. P.E.LeBoit, G.Burg, D.Weedon, A.Sarasin, 2006) [200]. Отмечены параллели между морфологическим строением опухолей и клинической картиной заболевания. Так, пигментированный тип базальноклеточного рака кожи клинически может создавать трудности при дифференциальной диагностике с меланомой. При этом пигментированный тип базальноклеточного рака отличается благоприятным прогнозом заболевания и высокими показателями стойкого излечения [94, 231]. Инфильтрирующий тип базальноклеточного рака кожи, напротив, характеризуется высокой частотой рецидивирования даже после казалось бы широкого и радикального удаления [212, 227, 256]. Склеродермоподобный гистологический тип базальноклеточного рака кожи во всех случаях требует широкого иссечения, другие методы удаления опухоли значительно менее эффективны [94, 227, 279]. Метатипический рак кожи в настоящее время рассматривается как гистологический вариант базальноклеточного рака кожи («базальноплоскоклеточный рак»), ранее данная форма выделялась отдельно как «метатипический рак». Несмотря на наличие признаков, характерных для метатипического рака кожи, отмечено, что дифференциальная гистологическая диагностика данной опухоли остается трудной и не позволяет избежать субьективизма. Вместе с тем данная опухоль отличается агрессивным клиническим течением и наибольшим из всех вариантов базальноклеточного рака кожи риском возникновения метастазов [9, 138, 165, 178, 198]. Несмотря на большое разнообразие клинической картины базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, знание клинических проявлений заболевания позволяет клиницисту в абсолютном большинстве случаев при осмотре пациента правильно ориентироваться в характере патологии и назначить адекватное обследование и лечение. А. П. Шанин [146] выделяет три основных формы рака кожи: поверхностную, инфильтрирующую и папиллярную. При этом отмечается, что по мере роста и распространения поверхностная опухоль может становиться глубо- 18 копроникающей. Согласно классификации J.P.Browder [180], различают узелковоязвенную ("классическая"), пигментную, узловую или экзофитную, поверхностную, склерозирующую и глубокоинвазивную (инфильтративная) формы базальноклеточного рака кожи. Были предложены и другие классификации заболевания, однако, практически все они включают вышеперечисленные формы. Метастазы рака кожи возникают, как правило, в регионарных лимфатических узлах [244, 274]. В редких случаях описаны гематогенные метастазы и метастазы в мозговых оболочках при интракраниальном проникновении опухоли [225, 235]. Частота метастазования зависит от распространенности поражения. Так, по данным Г. Г. Сепиашвили [114] при обследовании 291 больного плоскоклеточным раком кожи I стадии метастазы не были выявлены. В группе больных со II стадией заболевания метастазы диагностированы в 11,4% случаев, а при новообразованиях, соответствовавших символам Т3-4 – в 33,3%. При этом 5-летняя выживаемость составила соответственно 82,9% и 45,1%. При базальноклеточном раке кожи метастазирование наблюдается крайне редко, составляя, по данным разных авторов, от 0,0028% до 0,55% от всех наблюдений заболевания [236, 238, 276]. В связи с этим в отечественной литературе ранее был принят термин «базалиома», отражающий так называемый «пограничный» характер новообразования. Однако в настоящее время доказано, что данная опухоль имеет все характерные черты злокачественного новообразования, включая способность метастазировать. В связи с этим правильным и соответствующим международным стандартам является термин «базальноклеточный рак», заболевание подлежит стадированию в соответствии с TNM классификацией. В исследованиях различных авторов было показано, что метастазируют распространенные формы базальноклеточного рака кожи, характеризующиеся выходом опухоли за пределы кожи и поражением окружающих тканей, как правило, повторно рецидивирующие. Описаны как лимфогенные, так и гематогенные метастазы, при этом у большинства больных диагностирован метатипический тип опухоли [82, 193, 206, 237]. Возникновение метастазов базальноклеточного рака кожи является неблагоприятным признаком. По данным разных авторов, продол- 19 жительность жизни больных от момента установления диагноза метастазов базальноклеточного рака кожи составляет в среднем 8 - 9 месяцев, при этом менее 20% больных пережили год и только около 10% пережили 5 лет. Таким образом, возникновение метастазов базальноклеточного рака кожи происходит при наличии распространенной, рецидивной и нередко неоперабильной опухоли. Учитывая то обстоятельство, что больные с данными формами заболевания, как правило, находятся дома и получают симптоматическое лечение, получение точных статистических данных относительно частоты метастазирования базальноклеточного рака кожи является крайне затруднительным, а причины и особенности метастазирования базальноклеточного рака остаются предметом изучения [177, 193, 219, 236]. Лечение больных раком кожи Для лечения больных раком кожи используются различные способы: лучевой, криогенный, хирургический, комбинированный, фотодинамическая терапия, лазерная и электрокоагуляция, локальная химио- и иммунотерапия. Индивидуальный, дифференцированный подход к выбору метода лечения в зависимости от клинической и морфологической формы опухоли является необходимым условием для получения наилучших эстетических, функциональных и отдаленных результатов [81, 94, 201, 229]. Хирургический метод лечения имеет наибольшую историю и достаточно хорошо изучен как в плане подходов к иссечению новообразований кожи, так и в отношении замещения образующихся дефектов тканей. При хирургическом иссечении рака кожи задачами являются полное, радикальное удаление опухоли и адекватное замещение образовавшегося дефекта для получения наилучших эстетических и функциональных результатов. Величина отступа от края опухоли при её удалении определяется на основании накопленного и обобщенного в литературе опыта, а также результатов гистологического исследования удаленных тканей. При хирургическом удалении солидного и солидно-аденоидного типов базальноклеточного рака кожи I стадии с четкими клиническими границами реко- 20 мендуется отступ не менее 3-5 мм от края опухоли. При иссечении инфильтративных и склеродермоподобных типов опухоли это расстояние должно быть увеличено до 1-1,5 см [59, 94, 179, 226]. Распространенные и рецидивные формы рака кожи рекомендуется иссекать отступив не менее 1,5-2 см от границы опухоли. Следует отметить, что отступ в 1,5-2 см при удалении рака кожи лица может привести к возникновению обширных дефектов, замещение которых даже путем сложных пластических приемов не всегда приводит к удовлетворительным эстетическим и функциональным результатам [20, 94, 191, 226, 229]. В настоящее время принято гистологическое исследование краев удаленного препарата после иссечения злокачественных опухолей кожи [59]. В случае обнаружения элементов опухоли по краю резекции больному показана повторная операция или проведение послеоперационной лучевой терапии в плане комбинированного лечения. В связи с этим хирургическое удаление рака кожи должно выполняться в специализированных онкологических клиниках, располагающих всеми возможностями для выполнения соответствующих гистологических исследований и, при необходимости, проведения лучевого лечения. Сложность строения, отсутствие «запаса» местных тканей для замещения раневого дефекта и требования косметики создают необходимость при иссечении рака кожи головы и лица максимально сохранять окружающие опухоль здоровые ткани, однако, это должно выполняться не в ущерб радикализму вмешательства [20, 59, 94, 201, 250]. Следует отметить, что бывают клинические ситуации, когда новообразование близко расположено к жизненно и эстетически важным органам: к векам, структурам наружного носа, ушной раковине и слуховому проходу, губам, углу рта. В этих ситуациях выдержать предписанное расстояние от края опухоли при ее иссечении без резекции или полного удаления перечисленных органов и анатомических структур не представляется возможным, вследствие чего могут оказаться значительно нарушенными их функции формы. Требованиям максимального сохранения тканей и в то же время радикального удаления опухоли отвечает метод хирургии по Mohs, впервые описанный автором в 1936 году [185, 240]. Удаление рака кожи при этом производится тонкими 21 пластами с маркировкой фрагментов опухоли специальными красителями. При микроскопическом исследовании удаленных тканей, путем составления специальной карты, отмечаются области, где остаются элементы опухоли и в этих участках производится повторное удаление до полного освобождения раны от опухоли [59, 175, 192]. Следует отметить, что наряду с преимуществами данный метод имеет и ряд недостатков, описанных в литературе. В частности, к недостаткам способа относят большую продолжительность операции по времени, многочисленные разрезы тканей, проходящие по опухоли. Сложности оценки «чистоты» краев раны отмечены при мультицентрическом росте новообразования, при ориентации удаленных тканей относительно составляемой «карты» раневого дефекта. Возможные ошибки описаны и при гистологическом исследовании замороженных тканей [175, 224]. Частота стойкого безрецидивного излечения колеблется от 99% при I стадии рака кожи до 76% после удаления рецидивов плоскоклеточного рака [185, 224]. При крайне распространенных поражениях с вовлечением в опухолевый процесс костей черепа единственным способом удаления опухоли остается резекция лицевого скелета или краниофациальная резекция [25, 94, 187, 191]. Результаты данных операций остаются предметом изучения, при этом в связи с редкостью патологии, число собственных наблюдений у каждого автора, как правило, не превышает 20-30. Так, Backous D.D. et al. [191] анализировали результаты лечения 35 больных с агрессивными формами плоскоклеточного (20) и базальноклеточного (15) рака кожи, которым были выполнены операции в объеме кранио-фациальной резекции. Период наблюдения за больными после лечения колебался от 2 до 191 месяца, в среднем 47,7 мес. 28,6% больных получили послеоперационное облучение. В ближайшем послеопреационном периоде умерли 2 больных, отмечено 37,1% ранних и 14,3% поздних послеоперационных осложнений. Двух- и пятилетняя выживаемость составили соответственно для базальноклеточного рака кожи 92% и 76% и для плоскоклеточного рака кожи 54% и 24%, на момент окончания исследования 11,4% больных были живы с наличием опухоли. 22 Выживаемость больных снижалась при интракраниальном распространении опухоли, наличии периневральной инвазии, при ранее проведенных курсах лучевого лечения, а также при наличии региональных метастазов. Улучшение результатов лечения отмечено при проведении послеоперационного облучения [187]. Авторы считают подобные операции целесообразными в случаях, когда они являются технически выполнимыми. При выполнении краниофациальных резекций одномоментное адекватное восстановление дефекта тканей с восстановлением герметичности полости черепа является жизненно необходимым, от чего зависит судьба больного в ближайшем послеоперационном периоде. Преимущества одномоментной реконструкции дефектов после хирургического удаления рака кожи были показаны Н.Н.Блохиным с соавт. [20]. Авторы подвергли комплексному анализу результаты хирургического лечения с одновременным восстановлением дефекта у 522 больных раком кожи, при этом 55,9% пациентов имели далеко зашедшие стадии рака кожи или рецидивы. В различные сроки наблюдения рецидив возник у 76 больных (14,5%). При этом было отмечено, что рецидивы чаще возникли после хирургического лечения рака век (51,9%), при расположении опухоли в области угла глаза (33,3%) и на коже носа (35%). В то же время существенных различий частоте рецидивирования базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи не отмечено – 13,3% и 15,1% соответственно. Айвазов А. Г. с соавт. [4] выполнили хирургическое удаление опухоли у 865 больных базальноклеточным раком кожи головы и шеи. Выполнялось одномоментное пластическое замещение дефектов кожи. У 332 больных с ограниченными формами опухолей закрытие раны было возможно простым ушиванием дефекта, у 290 больных для замещения дефекта был использован лоскут на питающей ножке, в 40 случаях применяли послабляющие разрезы, в 60 наблюдениях применены свободные кожные трансплантаты в самостоятельном варианте (35) и в комбинации с другими видами пластики (25). Перемещение треугольных кожных лоскутов выполнено в 16 случаях и у 35 больных раком кожи век проведена блефаропластика. 23 Выбор оптимального способа замещения дефекта кожных покровов после удаления злокачественных новообразований зависит от его локализации, размеров, состояния окружающих тканей и ряда других факторов. Так, пересадка свободных кожных лоскутов и комбинированная пластика чаще используются тех случаях, когда пластика местными тканями невозможна из-за недостаточного их «запаса» или малой подвижности при относительно больших размерах дефекта, например, в области волосистой части головы. В остальных случаях предпочтительной является пластика дефектов местными тканями, которые по толщине, цвету и другим свойствам соответствуют удаленным. Общие принципы и различные методики кожной пластики представлены и подробно описаны в литературе [20, 25, 30, 44, 94, 98, 104, 235]. Странадко Е. Ф. с соавт. [135] отмечают, что к недостаткам хирургического метода удаления рака кожи относятся выраженные косметические последствия оперативных вмешательств, что имеет большое значение при локализации опухоли на лице. Очевидно, что в клинических ситуациях, когда имеется возможность при равных онкологических результатах избежать оперативного вмешательства на лице, во многих случаях предпочтительными будут нехирургические способы лечения [244]. В связи с этим наряду с развитием пластической хирургии в настоящее время предлагаются и исследуются различные способы лечения больных раком кожи, способствующие максимальному сохранению формы и функций тканей, особенно в области головы и шеи [210, 228, 250]. Очевидно, что эстетические результаты хирургического иссечения рака кожи существенно различаются в зависимости от размеров и локализации и ряда других характеристик опухоли, каждая такая операция всегда индивидуальна. В связи с этим разработка показаний к хирургическому лечению больных раком кожи и оптимальных способов пластического замещения дефектов тканей являются актуальными задачами клинической онкологии [5, 59, 94, 111, 143, 229]. Способом лечения больных раком кожи, позволяющим максимально сохранять местные здоровые ткани является лучевая терапия. Открытие биологического действия ионизирующего излучения (Grubbe, 1896) положило начало развитию 24 лучевого метода лечения. Предложены различные методики облучения злокачественных опухолей. В связи с тем, что однократное подведение лечебной дозы приводило ко множеству осложнений (лучевые язвы), данная методика вскоре была оставлена. После открытия в 30-е годы XX в. эффекта фракционированного облучения были предложены различные методики фракционирования дозы, при этом предпочтительность какой либо из методик до настоящего времени остается предметом дискуссий. Установлено, что для достижения стойкого лечебного эффекта при раке кожи необходимо подведение к опухоли общей суммарной дозы 50 – 70 Грей [28, 69, 90, 188]. По данным Ю.Д.Скоропад [115] при лучевом лечении рака кожи стойкое излечение достигнуто у 98% больных с распространенностью опухоли Т1 и у 92% с распространенностью Т2. При лечении распространенных форм успехов не достигнуто, в связи с чем автор также рекомендует использовать хирургическое и комбинированное лечение. По мнению автора, улучшения результатов лучевого лечения рака кожи Т3 и Т4 следует ожидать от применения радиомодификаторов, способных повысить радиочувствительность опухоли. Попович В.И. [101] проанализировав результаты лучевого лечения 70 больных раком кожи сообщает следующие данные. Из 48 больных раком кожи I стадии полная регрессия отмечена у 44 (92%) больных, при II стадии – у 8 больных из 13 (61%), при III – у 5 из 9 больных. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что лучевую терапию при местно-распространенном раке кожи головы следует использовать как компонент комбинированного лечения. По мнению большинства авторов, самостоятельная лучевая терапия местнораспространенного рака кожи целесообразна при наличии противопоказаний к операции из-за плохого общего состояния больного, наличия тяжелых сопутствующих заболеваний или преклонного возраста, а также как паллиативное средство при неоперабильных опухолях При раке кожи Т2 – Т4 и распространенных рецидивах предпочтение отдается хирургическому удалению опухоли с одномоментным пластическим восстановлением дефекта [25, 59, 94, 187, 229]. 25 Г. Г. Сепиашвили с соавт. [114] при лечении 412 больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи применили лучевой метод у 254 больных. Радикальное лучевое лечение в виде короткофокусной рентгенотерапии проведено 236 больным с ограниченными формами рака кожи. Все эти пациенты имели опухоли, соответствовавшие символам Т1 (197) и Т2 (39), причем у 123 больных опухоль была размерами менее 1 см, большинство из них локализовались на лице – в области носа и щеки. Рецидивы опухоли при последующем наблюдении возникли у 8 больных (3,4%). При радикальном лечении местно-распространенного рака кожи головы и лица (158 больных) авторы лучевую терапию не использовали в связи с низкой ее эффективностью, применив хирургическое удаление опухоли. Телегамматерапию применили как паллиативное лечение у 18 больных с неоперабильными формами опухолей и метастазами рака кожи. Al-Othman et al. [164] сообщают о результатах лучевого лечения 85 больных с гистологическим доказанным базальноклеточным (41), плоскоклеточным (37) и метатипическим (10) раком кожи, соответствующим символу Т4. Минимальный срок наблюдения за больными составил 2 года. Излечены только лучевым методом 53% больных, в сочетании с хирургическим вмешательством – 90%. 5-летняя выживаемость составила 56%, при этом от рака кожи умерли 24% больных, остальные умерли от сопутствующих заболеваний. Частота возникновения метастазов составила 5%. Наилучший прогноз отмечен при отсутствии костной деструкции а также при базальноклеточном раке в сравнении с плоскоклеточным. Авторы делают вывод, что лучевая терапия может применяться как метод лечения в селективно отобранной группе больных местно-распространенным раком кожи, оставляя в резерве хирургическое вмешательство. Отмечено, что результаты лучевого лечения больных раком кожи в значительной степени зависят от клинической и морфологической формы новообразования. Так, согласно принятым международным клиническим рекомендациям по лечению больных раком кожи, нехирургические методы лечения показаны при поверхностных формах новообразований, без глубокой инфильтрации подлежащих тканей, в то время как распространенные и инфильтративные опухоли явля- 26 ются показанием для хирургических вмешательств [59]. Таким образом, лучевое лечение рака кожи в самостоятельном варианте является методом выбора при ограниченных формах новообразований, соответствующих символу Т1. При более распространенных поражениях лучевое лечение в целом уступает по эффективности хирургическому методу и применяется в отдельных случаях, как правило, при поверхностных формах новообразований «сложных» локализаций, а также в комбинации с хирургическим вмешательством [39, 41, 100, 187, 188]. Перспективы лучевой терапии рака кожи связаны с использованием различных радиомодификаторов, повышающих чувствительность новообразования к ионизирующему излучению [69, 105]. А. Г. Кнышевской (1985) был разработан способ радиосенсибилизации опухоли путем введения под ее основание пирогенала или зимозана [60]. После введения пирогенала отмечено возникновение аллергической реакции типа феномена Артюса, что способствовало повышению эффективности лучевого лечения. По данной методике автором было пролечено 522 больных. Отмечено улучшение результатов по сравнению с контрольной группой на 6,8%. При раке кожи с символом Т3, излечение было достигнуто у 85,1% больных. Таким образом, искусственная активация местного иммунитета способствовала улучшению результатов лечения больных раком кожи в группе высокого риска рецидива. Метод криодеструкции рака кожи в настоящее время внедрен в практическое здравоохранение как в нашей стране, так и за рубежом. Разработка криогенного метода лечения больных со злокачественными новообразованиями неразрывно связана с достижениями физики, биологии, инженерии, созданием новых синтетических материалов, получением в промышленных масштабах хладоагентов с ультранизкими температурами (жидкий азот) и созданием криогенной медицинской техники, обладающей необходимыми параметрами и управляемыми режимами охлаждения тканей. Научно-обоснованные методики криодеструкции опухолей, позволившие выполнять радикальное удаление новообразований, были разработаны благодаря созданию возможностей прогнозирования результатов криогенного воздействия на биологические ткани [149]. 27 В клинике опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра были разработаны научно-обоснованные методики криодеструкции опухолей [66, 94, 150]. Достижения отечественных авторов по разработке и внедрению в клиническую практику криогенного метода лечения и криогенной медицинской аппаратуры получили признание как в нашей стране, так и за рубежом. С внедрением в клиническую практику криогенного метода были созданы новые возможности в лечении больных раком кожи. Установлены многие существенные преимущества криогенного метода лечения в сравнении с традиционными – хирургическим и лучевым [5, 6, 19, 21, 24, 150]. В настоящее время накоплен большой практический опыт криохирургического лечения различной патологии. Показано, что злокачественную опухоль любого строения и локализации можно разрушить с помощью глубокого охлаждения. Объем криогенного некроза зависит от температурно-временных параметров (температура воздействия, скорость и время охлаждения тканей, скорость отогрева). Изменяя параметры криовоздействия, можно регулировать величину зон замораживания и некроза тканей [149, 205]. Разработанные методики криодеструкции, основанные на экспериментальных данных, включают повторные циклы замораживании и оттаивания опухоли, что гарантирует полную девитализацию клеток в заданном объеме тканей. Во время выполнения криогенного лечения возможно взятие материала для гистологического исследования. Принципиально важным является положение, чтобы планируемая зона криогенного некроза тканей гарантированно захватывала всю опухоль и прилежащие здоровые ткани с учетом возможной зоны субклинического распространения новообразования [24, 62, 66, 94]. Установлено, что некроз тканей наступает при достижении так называемой «критической» температуры (для кожи – около минус 40 град. С) и развивается в последующие дни после глубокого охлаждения. После формирования границ криогенного некроза его объем контролируется по клиническим признакам. Возможность во время криохирургического вмешательства прогностически оценить 28 размеры будущего некроза является принципиально важной и позволяет выполнять радикальное удаление новообразований в пределах здоровой ткани. Данные экспериментов и теплофизических расчетов явились теоретической базой для создания научно-обоснованных методик криодеструкции опухолей. Исследованные зависимости результатов криогенного воздействия от режимных параметров были представлены в виде таблиц и графиков, отражающих зависимость площади и глубины криогенного некроза от температуры, времени охлаждения, диаметра наконечника криогенного аппарата. В качестве примера на рисунке 1.1 показана зависимость соотношения глубин некроза LН и замораживания LЗ от температуры криовоздействия Тк для различных значений LН/r0, где r0 – радиус наконечника криоинструмента, на поверхности которого поддерживается температура более низкая, чем температура на границе предполагаемого некроза [66]. Система графиков-номограмм была построена на основании экспериментальных данных, полученных при криогенном воздействии на различные ткани, в том числе на кожные покровы и позволяет прогнозировать характеристики криовоздействия с ошибкой, не превышающей 10 – 15% [149]. Учитывая, что криогенное лечение вызывает минимальную общую реакцию организма, была определена возможность амбулаторного лечения большинства пациентов. При этом, как правило, не требуется специальной подготовки больного к вмешательству и лечение можно провести за одно посещение. В настоящее время криогенный метод с успехом применяется у пожилых пациентов, без осложнений осуществляется лечение лицам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, при первично-множественных формах рака кожи [62, 94, 172, 205]. 29 Рис. 1.1 Зависимость соотношения глубин некроза LН и замораживания LЗ от температуры криовоздействия Тк для различных значений LН/r0. а – LН/r0 = 2,5; б – LН/r0 = 2; в – LН/r0 = 1,5. (А. И. Пачес, В. В. Шенталь, Т. П. Птуха и др., 1979). В экспериментальных и клинических исследованиях изучались особенности репаративных процессов после криогенного воздействия. Отмечено, что практически с первых суток после криодеструкции начинаются активные процессы восстановления утраченных тканей. Заживление происходит с минимальным образованием рубца и через 5 – 10 мес. после воздействия во многих случаях визуально трудно определить участок ткани, подвергнувшийся криогенному лечению. Последнее обстоятельство является особенно важным при удалении новообразований кожи лица. Все это обеспечивает хорошие эстетические результаты и адекватную реабилитацию пациентов после лечения [182, 205]. Криодеструкция рака кожи в настоящее время широко применяется как в нашей стране, так и за рубежом. Отмечено, что ни один другой метод лечения не позволяет так сохранять здоровые ткани, как криогенный [66, 182]. Однако относительно показаний к криогенному методу лечения при раке кожи в зависимости от гистологического типа, локализации и распространенности опухоли единого мнения пока нет. Во многом это определяется используемыми методиками, аппаратурой, а также личным клиническим опытом авторов. Выводов, основанных на 30 статистически значимых данных при длительных сроках наблюдения за больными в литературе не представлено. Успех криогенного лечения, основанного на сложном комплексе ответных реакций биологической ткани на глубокое замораживание, определяется созданием необходимых параметров воздействия во всем объеме опухоли и прилежащих к ней тканях. Ограничения метода связаны с лимитированными возможностями криогенной лечебной техники, особенностями кровоснабжения и теплопритока со стороны прилежащих тканей, наличием инфильтративных форм новообразований, распространяющихся вдоль нервных стволов и мышечных волокон и рядом других факторов. В настоящее время установлено, что криодеструкция не показана при опухолях с нечеткими границами поражения [59, 94]. По данным В.В.Шенталя с соавт. [150] после криодеструкции рака кожи головы и шеи у 735 больных получены следующие результаты. Плоскоклеточный рак наблюдался у 115 больных, причем у 27 из них были распространенные опухоли. При ограниченных формах рака кожи излечение при сроках наблюдения от 2 до 3 лет и от 3 до 4 лет составляло 100%, при местно-распространенных поражениях 70% пациентов были здоровы в течение 3 лет. После криодеструкции местно-распространенного базальноклеточного рака кожи рецидивы возникли у 28 из 82 больных (34%). А. М. Айрапетян [5] произвела сравнительную оценку эффективности криогенного, хирургического и лучевого методов лечения в идентичных группах пациентов. Автором была отмечена высокая эффективность криогенного метода лечения первичных форм рака кожи головы и шеи. Отдаленные результаты криодеструкции опухолей были не хуже, чем при хирургическом и лучевом лечении. Отмечен хороший косметический эффект, практически отсутствовали осложнения даже у лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Полученные данные позволяют говорить о криогенном методе лечения больных раком кожи как об одном из наиболее эффективных. При сравнении методов следует учесть и такие факторы как малая травматичность, бескровность процедуры, возможность быст- 31 рого амбулаторного лечения, отсутствие лучевой нагрузки на ткани и другие преимущества. Несмотря на то, что абсолютное большинство отечественных и зарубежных авторов оценивают криодеструкцию как высокоэффективный метод с частотой рецидивов не превышающей аналогичные показатели при хирургическом и лучевом методах, в ряде работ отечественных авторов ещё встречаются данные от относительно большом числе рецидивов после криовоздействия [42, 111]. Очевидно, что результаты криогенного лечения зависят от применяемых лечебных методик и клинико-морфологических форм опухолей, подвергнутых криогенному воздействию. Техническое обеспечение и методики криодеструкции являются одними из наиболее важных факторов в успехе лечения, обеспечивая радикальность и адекватность вмешательства. Таким образом, в настоящее время представлены криобиологические, теплофизические и клинические принципы криодеструкции опухолей, разработаны эффективные научно-обоснованные методики лечения. Анализируя результаты лечения обязательно следует отмечать примененные методики криодеструкции, которые должны полностью соответствовать научно-обоснованным принципам криохирургических вмешательств. Накопленный опыт отдаленных результатов криохирургических вмешательств при раке кожи показывает необходимость комплексного анализа материалов с целью уточнения показаний и противопоказаний к использованию данного вида лечения в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли. Для лечения начальных, ограниченных форм рака кожи также используются другие виды лечения: фотодинамическая терапия, электрокоагуляция, лазерная коагуляция, радиоволновое воздействие, локальная химиотерапия и иммунотерапия (Imiquimod). При анализе клинических данных, проведенных группой международных экспертов [59] было показано, что применение перечисленных способов лечения в самостоятельном варианте эффективно только при поверхностных, начальных формах новообразований низкого риска рецидива, когда опухоль имеет небольшие размеры и не выходит за пределы кожи. Так, в области головы и 32 шеи размеры опухоли не должны превышать 10 мм, а при локализации в «Н-зоне» лица – 6 мм. Вместе с тем отмечается, что и в этих клинических ситуациях перечисленные способы лечения могут оказаться менее эффективными, чем хирургическое удаление или лучевая терапия. Следует также отметить, что при использовании данных методов лечения могут возникать проблемы с определением глубины воздействия и адекватностью деструкции глубокой части опухоли, наиболее опасной в плане рецидива заболевания. При инфильтративных формах рака кожи перечисленные выше виды лечения не рекомендованы. Представляет интерес рандомизированное исследование эффективности различных нехирургических методов лечения больных раком кожи, произведенное в Нидерландах Arits A. H. еt al. [166]. Планируя данное исследование, авторы исходили из положения о том, что принятым стандартом лечения больных с ограниченными поверхностными формами базальноклеточного рака кожи в настоящее время является использование неинвазивных методов лечения, среди которых фотодинамическая терапия, лечение мазью imiquimod и местная химиотерапия мазью с 5-фторурацилом. Были использованы стандартные и общепринятые лечебные методики фотодинамической терапии и местной химиотерапии рака кожи. При этом авторами получены следующие результаты, которые оценивались и обрабатывались объективно сторонними лицами, не знавшими о характере проведенного больным лечения. На первом этапе оценивали частоту полной регрессии опухолей при сроках наблюдения 3 и 12 месяцев после лечения. Всего в исследование был включен 601 пациент. Фотодинамическая терапия проведена 202 больным, 198 проходили лечение мазью imiquimod и в 201 случае использовалась местная химиотерапия фтороурацилом. Спустя год после лечения 52 из 196 пациентов, получавших фотодинамическую терапию, 31 из 189 получавших imiquimod, и 39 из 198 проходивших лечение фторурацилом имели остаточные опухоли или рецидивы. Соотношения пациентов без рецидива опухоли в сроки 3 и 12 месяцев были следующими: 72,8 % (66,8-79,4) для фотодинамической терапии, 83,4 % (78,288,9) для imiquimod, и 80,1 % (74,7-85,9) для смазывания мазью с фтороурацилом. 33 Различия между imiquimod и фотодинамической терапией были 10,6% (95 % CI 1,5-19,5; p=0·021) и 7·3 % (-1,9 к 16,5; p=0·120) между фтороурацилом и фотодинамической терапией, и между фтороурацилом и imiquimod были-3,3 % (-11,6 к 5,0; p=0·435). У пациентов, которые проходили лечение с помощью фотодинамической терапии в ряде случаев во время лечения отмечались боли и местные воспаления, при этом местная умеренная гиперемия тканей в зоне лечебных воздействий отмечалась во всех группах больных. При использовании мазей чаще отмечалось образование местной зудящей язвы на месте опухоли в период лечения, чем при проведении фотодинамической терапии. Также у одного больного, получавшего imiquimod, и у двух пациентов получавших фтороурацил отмечалось развитие выраженного местного воспаления тканей, что потребовало дополнительного противовоспалительного лечения. Авторы делают вывод, что эффективность использования местного иммуномодулятора imiquimod и местной химиотерапии фторурацилом при лечении поверхностных форм базальноклеточного рака кожи оказалось выше, чем фотодинамической терапии в плане частоты рецидивирования после лечения. На основании этого авторы считают, что препарат Imiquimod может быть рекомендован к широкому практическому использованию, однако, при условии учета всех аспектов выбора оптимального способа лечения в зависимости от индивидуальной клинической ситуации и клинико-морфологических характеристик опухоли. Применение местной иммунотерапии препаратом Imiquimod является новым в лечении рака кожи и, по данным зарубежной литературы, приводит к стойкой регрессии более 80% новообразований при первой стадии процесса. Данный препарат разрешен к применению за рубежом, в отечественной литературе данные об эффективности данного вида лечения пока не представлены. Несмотря на невысокие по сравнению с хирургическим и лучевым методами показатели стойкой регрессии рака кожи при использовании препарата Imiquimod, данный метод показал ряд преимуществ и в настоящее время находит свое место в арсенале онкологов [176, 221, 234]. 34 Продолжаются исследования возможностей фотодинамической терапии рака кожи (ФДТ). М.В.Рябов [109] изучил эффективность метода у 103 больных раком кожи. ФДТ была проведена 39 больным с распространенностью рака кожи, соответствующей символам Т2-Т4 и 64 больным с рецидивами рака кожи. У большинства больных (93,2%) был базальноклеточный рак кожи. После проведения 1-го курса ФДТ полная регрессия опухоли была получена у 55 из 103 больных (53,4%). Из 48 больных с частичной регрессией опухоли ФДТ была продолжена у 27, в результате еще у 18 больных была достигнута полная регрессия опухоли. В общей сложности, при дополнении ФДТ лазерной деструкцией остаточной опухоли полная регрессия достигнута у 71% больных. Опухоли кожи головы и лица оказались менее чувствительными к ФДТ, чем опухоли туловища и конечностей. Странадко Е. Ф. с соавт. [135] оценили эффективность фотодинамической терапии у 190 больных базальноклеточным раком кожи. У 56,3% больных были первичные опухоли и у 43,7% - рецидивные поражения. К сожалению, при первичных, ранее не леченных формах новообразований, авторами не указано число больных с различными стадиями заболевания. Полная резорбция опухоли после лечения наступила у 94,2% больных, частичная – у 11 (5,8%). При последующем наблюдении за больными в сроки от 12 до 72 мес. рецидивы опухоли были отмечены у 35 (19,6%) больных, осложнения и нежелательные побочные эффекты возникли в 5,8% случаев. Е.В.Ярославцева-Исаева с соавт. [132] оценили возможности фотодинамической терапии при лечении больных с местно-распространенным базальноклеточным раком кожи. Получены следующие результаты. Полную регрессию новообразований Т3 наблюдали в 84% случаев, рецидивы выявлены в 28,6% случаев. У всех больных с распространенностью опухоли, соответствовавшей символу Т4 была получена частичная регрессия опухоли. Таким образом, как по данным отечественных авторов, так и по зарубежным публикациям, метод фотодинамической терапии рака кожи эффективен при новообразованиях с поверхностным типом роста [59]. 35 Системная химиотерапия при раке кожи назначается, как правило, с паллиативной целью или в плане комплексного лечения. Как отмечают В.В.Позднякова и И.Р.Дашкова [100] при использовании химиотерапии в самостоятельном плане удается добиться лишь частичной регрессии опухоли с продолжительностью ремиссии в среднем 4 – 6 месяцев. В связи с этим авторы предлагают усиливать действие системной химиотерапии проведением местной иммунотерапии паратуморальным введением лайферрона, проинкубированным в течение 2 ч 30 мин с плазмой больного, суммарная доза иммуномодулятора составляла 30 млн МЕ. Лечение включало последующее широкое хирургическое иссечение опухоли, а химиотерапия использовалась как этап комплексного лечения больных. Наиболее сложными для лечения являются распространенные и рецидивные формы рака кожи. По данным И. И. Ильина процент запущенности при раке кожи достигает 12,5% [48]. Очевидно, что если отнести в группу местнораспространенных поражений все новообразования высокого риска рецидива, то данный показатель будет ещё выше. Г. Г. Сепиашвили (2002) сообщает о лечении 412 больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Опухоли Т2 диагностированы у 72 больных, Т3 – 29 и Т4 – у 2 пациентов. Основной причиной запущенности заболевания явилось позднее обращение к онкологу. Так, более, чем у половины больных с распространенными формами рака кожи прошло более года с момента обнаружения новообразования до обращения в клинику [114]. Анализируя причины запущенности рака кожи большинство авторов на первое место ставят позднюю обращаемость больных за врачебной помощью, а также слабую онкологическую настороженность врачей общей лечебной сети, к которым впервые обращаются больные: дерматологов, хирургов, терапевтов, косметологов [48]. Как отмечает Э. Х. Хусейнов [141], несмотря на то, что кожа головы и шеи находится постоянно в поле зрения пациента, ежедневно подвергается гигиеническим процедурам, более половины больных обращаются к онкологу спустя год и более после обнаружения опухоли. Автор сообщает о лечении 209 больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. У 54 больных опухоли со- 36 ответствовали символу Т1, у 62 - Т2, 50 - Т3 и у 19 пациентов наблюдались опухоли, соответствующие символу Т4. Лучевое лечение в самостоятельном варианте было применено у 92 больных при начальных формах рака кожи, 76 больным проведено только хирургическое лечение. Одним из факторов, влияющих на выбор метода лечения ограниченного рака кожи (облучение или операция), по данным автора, являлось согласие больного на тот или иной вид лечения. В ряде случаев больные отказываются от операции в пользу неинвазивных методов лечения при расположении опухоли в эстетически важных зонах. При распространенных поражениях применялось комбинированное лечение (31). Остальным больным проводилось симптоматическое (9) лечение и химиотерапия (1). В.В.Позднякова и И.Р.Дашкова [100] сообщают о 48 – 62% рецидивов после лечения плоскоклеточного рака кожи головы, причем при язвенно- инфильтративной форме заболевания данный показатель достигал 80%. В связи с этим авторы говорят о том, что распространенный и рецидивный плоскоклеточный рак кожи нередко является инкурабельным. Очевидно, что распространенные и рецидивные формы рака кожи требуют особых подходов к лечению. Практически каждый такой случай должен подвергаться подробному анализу с учетом клинических и морфологических характеристик опухоли, ее распространенности, локализации и последующего наблюдения за больными. Джумаев М. Г. и соавт. [39] сообщили о результатах лечения 1242 больных раком кожи, распространенные формы заболевания были у 161 больного (12,9%). Радикальное лечение было проведено у 65 (40,3%) больных, излечение в данной группе достигнуто у 76,5% больных. Basso-Ricci S. et al. [173] наблюдали 112 больных с местно-распространенным раком кожи. В области головы и шеи опухоли располагались у 93 больных (83%). Больным проводилось комбинированное и комплексное лечение, при этом стойкое излечение наблюдалось у 80% больных с первичными формами рака кожи и у 48% больных с рецидивными поражениями, всего излечено 73% больных. 37 Сепиашвили Г. Г. с соавт. [114] подвергли хирургическому лечению 158 больных плоскоклеточным раком кожи, опухоли, соответствующие символу Т1 были у 94 больных, Т2-31, Т3-31 и Т4- у 2 больных. У 77,2% больных с ограниченными формами опухолей рана после удаления новообразования была ушита без применения какой либо пластики, у остальных больных использованы различные пластические приемы в зависимости от локализации и размера дефекта. При восстановлении дефектов на лице чаще применялась пластика местными тканями. Рецидивы опухоли возникли у 8 больных (5,1%), при этом, к сожалению, автор не сообщает о частоте рецидивов в зависимости от распространенности опухоли. Выживаемость больных с распространенностью опухоли Т1 составила 100%, Т2-82,9%, Т3-Т4 – 45,1%. Таким образом, основными и наиболее эффективными способами лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи являются хирургический и комбинированный. В то же время следует отметить, что сохранение формы и функций анатомических образований головы и шеи имеет первостепенное значение для качества жизни больных и наряду с прогностическими факторами должно учитываться при выборе оптимального способа лечения [226, 242, 250]. Факторы прогноза при раке кожи После удаления злокачественных эпителиальных опухолей кожи за больными рекомендуется устанавливать диспансерное наблюдение с периодическими профилактическими осмотрами и обследованиями всех кожных покровов. Это обусловлено не только возможностью рецидива заболевания, но также и повышенным риском возникновения других новообразований [203, 232]. Отмечено, что существует ряд клинико-морфологических форм рака кожи, которые обладают агрессивным клиническим течением и повторно рецидивируют после казалось бы радикально проведенного лечения. Выявление клинических и морфологических признаков неблагоприятного прогноза заболевания имеет большое значение для назначения адекватного лечения [161, 174, 215, 256]. 38 C целью изучения зависимостей клинического течения заболевания от строения опухоли М.Sexton et al. [265] произвели гистологическое исследование краев раны после хирургического удаления базальноклеточного рака (1039 наблюдений). При узловой и поверхностной формах опухоли в 93,6 и 96,4% случаев соответственно по краю разреза не было обнаружено элементов опухоли, а при инфильтративном, морфеа и мультицентрическом типах эти показатели были значительно хуже, составив 18,6%, 26,5%, 33,3% соответственно. Emmett A.J. [198] на основании клинико-морфологического анализа 2277 наблюдений базальноклеточного рака кожи предлагает обозначать термином "инфильтративные" гистологический тип опухоли имеющий следующие особенности: исчезновение характерной "палисадной" структуры, наличие групп маленьких клеток и выростов опухоли в виде заостренных тонких "нитей" с утратой стромы, которые распространяются как по плоскости тканей так и в глубину, вдоль нервных стволов. Такие опухоли отличаются большой частотой рецидивирования. Периневральная инвазия как неблагоприятный признак была отмечена также и другими авторами [61, 247, 248, 249]. По данным V.Mingioni [212] информативными оказались следующие признаки, указывающие на агрессивный характер заболевания и повышенный риск рецидива: инфильтративно-язвенная форма роста, проникновение опухоли за пределы сетчатого слоя кожи, наличие «языковидных» выростов опухоли, расположение линии разреза при хирургическом иссечении ближе, чем 3 мм от края новообразования. Имеются данные о неблагоприятном клиническом течении быстрорастущих форм рака кожи [10, 95, 202]. Jakobs H. et al. [218] при изучении 56 случаев базальноклеточного рака кожи разделили всех больных на две группы. В первой группе (34 больных) отсутствовали рецидивы после проведенного лечения, у больных второй группы (22 человека) опухоль рецидивировала, несмотря на казалось бы радикальное удаление. При сравнении групп выявлены признаки агрессивного течения болезни. В группе с агрессивным течением заболевания опухоли имели инфильтративно-язвенную форму роста, микроскопически состояли из малых групп клеток часто располо- 39 женных неправильно, без характерной для базальноклеточного рака "палисадной" структуры. Клетки в них чаще теряли свойства дифференцировки, наблюдалась гиалинизация стромы. При прогнозировании риска развития рецидива базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи также имеет значение локализация опухоли [110, 94, 171, 215, 271, 273]. К неблагоприятным зонам относятся область носа, глаза, виска, ушной раковины, составляющие так называемую «Н-зону» лица. Рис. 1.2 «Н-зона» лица. («Американская медицинская ассоциация», 1983). В настоящее время, согласно разработанным международным клиническим рекомендациям [59], стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи предусматривает разделение новообразований на две группы: опухоли с высоким и с низким риском рецидива. К признакам высокого риска рецидива относятся следующие: «размытые» клинические границы, периневральный рост, агрессивный гистологический тип, рецидивный характер опухоли. Зависимость риска рецидива рака кожи головы и шеи от размеров опухоли определяется следующим образом. К группе высокого риска относятся все опухоли размерами более 10 мм. При этом отдельно выделяется «Н-зона», включающая центральную зону лица, веки, брови, периорбитальные области, нос, губы, подборо- 40 док, кожу околоушной области и ушной раковины, частично височную область, при расположении в которой новообразование относят к группе высокого риска если их максимальные размеры превышают 6 мм [59]. Сочетание криогенного и лучевого воздействий на злокачественные новообразования. Клинические и экспериментальные данные С внедрением в клиническую практику научно-обоснованных методик криодеструкции злокачественных новообразований было начато изучение возможностей сочетания глубокого охлаждения с другими видами лечебных воздействий. Теоретически основанием для этого служили разработанные принципы комбинированного лечения, в соответствии с которыми криодеструкция опухоли выполнялась до- или после лучевой терапии. Временные интервалы между криогенным и лучевым воздействиями также предусматривались по аналогии с методиками комбинированного лечения и специально не обсуждались. Клиницисты, применявшие эмпирически выбранные методики лечения, стали отмечать высокую эффективность сочетания глубокого охлаждения опухоли и облучения, при этом иногда результаты лечения превосходили по эффективности те, которые ожидалось получить при комбинированном методе. В связи с отсутствием данных о биологических, биохимических, морфологических изменениях, наступающих при сочетании криогенного и лучевого воздействий, обоснованных объяснений этим эффектам представлено не было. Так, R.Chilla и K.Slacbetka [184], проанализировав опыт лечения 61 больного раком носоглотки, отметили, что криогенное воздействие на опухоль до облучения, выполненное у 14 больных, способствовало повышению эффективности лечения по сравнению с одним только химиолучевым воздействием, проведенным в другой, аналогичной по распространенности процесса, группе пациентов. Показатели трехлетней выживаемости составили 80% и 35,5% соответственно. Применение криогенного воздействия до начала лучевой терапии приводило к уменьшению размеров опухоли, повышало эффективность лечения. Авторы не сообщили интервалы времени, проходившего между криогенным воздействием и облуче- 41 нием, также не описаны подробно режимные параметры и объемы криогенного воздействия на опухоль. Т. Холиков с соавт. [140] использовали сочетание криодеструкции с лучевым воздействием для лечения неоперабельных опухолей поджелудочной железы у 20 больных. Лечение проводилось по следующей методике. После лапаротомии и ревизии органов брюшной полости рассекали желудочно-ободочную связку для осмотра и ревизии поджелудочной железы. При установлении неоперабильности процесса выполняли криодеструкцию опухоли. Криовоздействие производилось аппликационным способом. Предполагаемая зона деструкции распространялась в пределах здоровой ткани с отступом от краев опухоли на 1 – 1,5 см. Вместе с тем авторы отмечали, что данное воздействие нельзя было считать радиальным в связи с тем, что, несмотря на 2 – 3-х кратное замораживание опухоли не было уверенности в деструкции всех опухолевых клеток из-за инфильтративного характера новообразования. Курс лучевой терапии назначался на 10–12 сутки после операции, к этому времени отмечалось заживление лапаротомной раны. Разовая очаговая доза составляла 2 – 2,5 Гр, 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза составляла 60 – 70 Гр. Облучение проводилось по расщепленному курсу с 3-х недельным перерывом между курсами или без перерыва при хорошей переносимости лучевой терапии. При анализе результатов лечения был сделан вывод, что крио-лучевая терапия явилась наиболее эффективным из апробированных в данной работе методов специального лечения больных с неоперабельным раком поджелудочной железы – криодеструкции опухоли, лучевого лечения, крио-лучевого воздействия, значительно снизив болевой синдром и улучшив качество и продолжительность жизни больных. Однако как и другие применявшиеся методы лечения, крио-лучевое воздействие являлось в данном случае паллиативным вмешательством. С. Г. Приходько и В. В. Мартынюк [102] предложили следующую методику лечения больных раком слизистой оболочки полости рта. С началом лучевой терапии один раз в неделю производят криогенное воздействие в режиме деструкции распадающейся части опухоли. «В течение первых трех дней после криопро- 42 цедуры развивается отек окружающих мягких тканей, усиливается болевой синдром, кровотечение из опухоли прекращается. Пациенту назначаются ванночки полости рта из отвара дубовой коры и смазывание анестезином, растворенным в масле. Через неделю отек исчезает, опухоль регрессирует, размеры опухоли четко пальпируются. Пациенту вновь проводится криодеструкция всей опухоли или ее части. Таким образом, на фоне лечебного курса лучевой или химиолучевой терапии пациент получает от 2 до 4 криопроцедур» (цит. по автору). Также в работе приводятся 2 случая успешного излечения местно-распространенного плоскоклеточного рака кожи периорбитальной области и носа путем крио-лучевого воздействия по представленной методике. Буйко А. С. с соавт. [24] применили сочетание криогенного и лучевого воздействий при лечении больных раком кожи век. Исследованы результаты криогенного лечения 714 больных со сроками наблюдения не менее 3 месяцев. По стадиям: I – 442, II – 115, III – 120, IV – 37. 542 пациента наблюдались более года. Рецидивы: при I ст. возникли у 29 (4,1%), при II стадии – 6 (5,2%). При III стадии заболевания из 49 больных, леченных только криодеструкцией, рецидив опухоли возник у 9 (18,4%), из 71 леченных комбинированно (криодеструкция+лучевая терапия) – у 6 (8,5%). При IV стадии проводилось только комбинированное лечение, рецидив у 7 из 37 (18,9%). Авторами отмечено, что применение криодеструкции позволило избежать осложнений, не нарушать функции век и остроту зрения, сохранить качество жизни больных. Сочетание криогенного и лучевого воздействий называется авторами комбинированным лечением. Таким образом, разработка лечебных методик крио-лучевого воздействия нуждаются в получении теоретических данных с определением температурновременных параметров, исследований криобиологических процессов, происходящих в тканях при сочетании криогенного и лучевого воздействий. Первые экспериментальные исследования биохимических процессов, происходящих в клетках злокачественной опухоли при сочетанном крио-лучевом воздействии, которые нам удалось найти в литературе, были выполнены Е. П. Медведевой в Харьковском Институте криобиологии и криомедицины [79]. Автор исследовала актив- 43 ность развития свободно–радикальных перекисных процессов и их роль в индукции повреждений клеток опухоли при комбинации лучевого и криогенного воздействий. Согласно полученным данным, эффект облучения клеток опухоли, охлажденных до 00С, обусловлен снижением выработки антиоксидантов, о чем свидетельствует уменьшение индукционного периода, то есть периода, в течение которого не регистрируются продукты перекисного окисления липидов в среднем на 20 минут, а также активация процесса перекисного окисления соответственно дозе воздействия. Было установлено, что охлаждение клеток злокачественной опухоли до 00С сопровождается уменьшением выработки антиоксидантов, активизацией процесса перекисного окисления и свободно–радикальных процессов, что увеличивает повреждающее действие ионизирующего излучения и, следовательно, способно повысить эффективность лечения. Е. Г. Тырсина [127] на основании экспериментальных исследований высказала гипотезу о том, что повышенная приобретенная радиорезистентность опухолевых клеток прямо связана с повышенной эффективностью их антиоксидантной защиты, а также с особенностями структурной организации хроматина. «Эти факторы обеспечивают потомкам более низкий уровень исходной поражаемости, отражением которой являются зарегистрированное подавление апоптоза и отмена у потомков радиоиндуцированного S-блока» (цит. по автору). Выработка антиоксидантов играет роль в чувствительности клеток опухоли к ионизирующему излучению и в формировании радиорезистентности у их потомков, влияет на эффективность лучевой терапии. Следовательно, воздействия, приводящие к уменьшению выработки антиоксидантов, способны изменять радиочувствительность клетки в сторону повышения ее поражаемости, преодолевать эффект радиорезистентности и повышать эффективность лучевого лечения. Согласно данным Е.П.Медведевой, таким воздействием может служить охлаждение клеток опухоли. Одним из проявлений реакции на внешние воздействия является изменение структуры клеточных мембран. Данные о восстановлении мембран клеток после 44 замораживания и облучения были представлены в исследованиях А. Д. Кацен [55]. Автор изучала реакцию клеток опухоли на низкотемпературное воздействие и ионизирующее излучение, проявляющуюся изменением микрорельефа клеточных мембран. Было показано, что при охлаждении клеток до минус 150С или облучении в дозе 5 Гр у части клеток наблюдаются обратимые изменения поверхности: «усложнение» микрорельефа в результате криогенного воздействия и его «деградация» в результате облучения. Эти изменения возникают через 0 – 15 минут после воздействия, а по истечении часа микрорельеф мембран возвращается к исходному. Таким образом, были получены данные о кинетике изменений плазматической мембраны опухолевых клеток, возникающих при криогенном и лучевом воздействиях. Выявлено, что процесс репарации повреждений у части клеток начинается через 15 минут после охлаждения, заканчивается к 60 минутам и является проявлением неспецифической адаптивной реакции клеток. Изучению мембранного механизма ответа клеток на воздействия внешних факторов посвящены исследования при воздействии так называемых «малых доз» повреждающих агентов (Л. Х. Эйдус, 2001). Очевидно, что морфологические изменения структуры клеточных мембран, возникающие под действием различных повреждающих факторов, имеют параллели с биохимическими процессами. Ответные реакции клеток на внешние повреждающие факторы в целом направлены на восстановление, однако, было показано, что активация репаративных процессов временно приводит к повышению чувствительности клеток к повторным повреждающим воздействиям. При этом естественная резистентность клеток к внешним воздействиям восстанавливается только после завершения репаративных процессов. Изменения клеточных мембран, а также изменения биохимических процессов, происходящих в клетке под влиянием охлаждения, являются проявлением адаптивной реакции клеток на внешние воздействия. Во время периода адаптации временно блокируются или существенно ослабевают естественные защитные реакции, что подтверждается экспериментальными исследованиями. 45 Бурлакова Е. Б. с соавт. [38] описали особенности механизмов действия малой дозы радиации, в частности, конформационную перестройку генома и изменения свойств внутриклеточной среды, влияющие на чувствительность биомакромолекул, клеток и организмов к действию других повреждающих факторов. Авторами было установлено, что сочетанное действие малой дозы излучения с другими повреждающими факторами может «существенно превышать значения, рассчитанные путем простого суммирования». Также необходимо учитывать иммунный ответ организма на низкотемпературное воздействие. Ganghof O. et al. [204] в экспериментах на крысах Логн Эван показали, что после криодеструкции перевивной саркомы Уокера при повторной инокуляции живых клеток опухоли, саркома у крыс не развивалась. При инкубации клеток опухоли с лимфоцитами селезенки от животных, подвергнутых криогенному лечению, рост опухоли полностью подавлялся. Авторами сделан вывод об активации иммунного ответа, в частности, В-клеточного типа при криохирургическом воздействии. Таким образом, исследование изменений, происходящих в клетках опухоли при сочетанном крио-лучевом воздействии, а также динамики восстановления клеточных популяций является актуальным. Подобных исследований ранее не проводилось, вместе с тем они необходимы для достижения максимального лечебного эффекта при сочетании криогенного и лучевого воздействий. Резюме Рак кожи является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Ведущая роль в этиологии злокачественных новообразований кожи принадлежит интенсивному и длительному воздействию солнечных лучей. До 95% среди всех морфологических форм рака кожи составляют базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак с преобладанием первого, при этом более, чем у 80% больных поражается кожа головы и лица. Несмотря на наружную локализацию, доступность опухоли для осмотра, обследования и лечения, показатель запущенности достигает 4%-12%. Для лечения больных базальноклеточным и плоскокле- 46 точным раком кожи используются различные способы: хирургический, криохирургический, комбинированный, лучевой, фотодинамическая терапия, лазерная коагуляция, химиотерапия, иммунотерапия. Выбор оптимального вида лечения производится индивидуально и зависит от клинико-морфологических характеристик новообразования, распространенности, локализации опухоли, а также от возраста, общего состояния больного и ряда других факторов. Рекомендуемая стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи предусматривает разделение всех новообразований на опухоли высокого и низкого риска рецидива. К новообразованиям с высоким риском рецидива относятся опухоли с инфильтративным типом роста, нечеткими границами, новообразования в области головы и шеи размерами более 10 мм, а в «Н-зоне» лица размерами более 6 мм и все рецидивы рака кожи. Рекомендуемым методом лечения больных в группе высокого риска рецидива является хирургическое удаление рака кожи с возможной послеоперационной лучевой терапией при обнаружении элементов опухоли по краю резекции или крайней распространенности поражения. Хирургическое удаление рака кожи требует выполнения реконструктивных пластических операций, которые не всегда приводят к удовлетворительным эстетическим, функциональным и отдаленным результатам. Рубцы и деформации лица после обширных резекций и нарушение функций органов могут существенно отразиться на качестве жизни больных. В то же время «экономия» тканей при хирургическом удалении злокачественных новообразований кожи недопустима, так как может привести к неполному удалению опухоли и последующему рецидивированию заболевания. Особое клиническое значение имеют новообразования, поражающие среднюю или так называемую «Н-зону» лица, включающую область глаза, губ, носа, ушной раковины. Данные формы рака кожи являются «сложными» для хирургического удаления, составляют группу «высокого риска» при размерах опухоли более 6 мм и характеризуются повышенной частотой рецидивов заболевания при различных видах лечения. 47 Лучевой метод позволяет максимально сохранять местные ткани с отличными эстетическими результатами, однако, в самостоятельном плане облучение высокоэффективно только при ранних, ограниченных формах заболевания. Лучевая терапия местно-распространенного рака кожи проводится, как правило, в плане комбинированного или комплексного лечения, а также как паллиативное средство при неоперабельных поражениях, при наличии противопоказаний к операции из-за плохого общего состояния больного, наличия тяжелых сопутствующих заболеваний. Полная регрессия новообразования при этом регистрируется менее, чем в половине наблюдений, в связи с чем самостоятельное лучевое лечение является скорее вынужденным средством при неоперабильных процессах или дополнительным воздействием в плане комбинированного или комплексного лечения в случае возможности радикального удаления опухоли. Одним из возможных путей повышения эффективности лучевого лечения является использование радиомодификаторов, повышающих чувствительность клеток злокачественного новообразования к лучевому воздействию. Криохирургический метод показал высокую эффективность при лечении больных с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи начальных стадий. Необходимыми условиями для проведения адекватного и эффективного криохирургического лечения являются использование современной криогенной лечебной техники, строгое следование разработанным научно-обоснованным методикам лечения и применение метода в соответствии с разработанными показаниями. Показания к использованию криодеструкции рака кожи при размерах рака кожи более 2 см в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухоли нуждаются в разработке и в современных рекомендациях не представлены. Согласно данным экспериментальных исследований и клинических наблюдений, глубокое локальное охлаждение опухоли повышает чувствительность опухоли к облучению. Разработка крио-лучевого способа лечения больных раком кожи на основании данных экспериментальных исследований является актуальной задачей и может способствовать значительному улучшению эстетических, функциональных и отдаленных результатов лечения в группе больных с местно- 48 распространенными формами рака кожи головы и лица, когда сохранение анатомического рельефа и функций органов приобретает особое медицинское и социальное значение. Таким образом, разработка стратегии лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи на основе дифференцированного подхода к выбору оптимального метода лечения с целью уменьшения числа рецидивов, улучшения качества жизни больных, адекватной социальной и трудовой адаптации и реабилитации пациентов является актуальной проблемой клинической онкологии. 49 ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ Общие данные о больных и методы обследования В исследование включены 462 больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи, которые находились на лечении в клинике опухолей головы и шеи ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» РАМН в 1998 – 2010 гг. Пациенты были направлены в клинику в связи крайней распространенностью и сложным характером поражений, наличием тяжелой сопутствующей патологии, преклонным возрастом или в связи с распространенными рецидивами заболевания и неэффективностью ранее проведенного лечения. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 2.1. Таблица 2.1 Распределение больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи по полу и возрасту Возраст, годы Пол Мужчины до 30 30- 40- 50- 60- 70- 80 и лет 39 49 59 69 79 более 1 6 20 45 58 58 27 Всего 215 (46,5%) Женщины 2 4 16 49 64 72 40 247 (53,5%) Итого 3 10 36 94 122 130 67 462 (0,6%) (2,2%) (7,8%) (20,3%) (26,4%) (28,1%) (14,5%) (100%) 50 Среди пациентов отмечалось преобладание женщин в соотношении 1,15. Возраст пациентов составлял от 27 до 107 лет, при этом число больных возрастало с увеличением возраста, что соответствует данным литературы. В возрасте старше 79 лет число больных вновь уменьшалось, что связано с естественной убылью населения в данной возрастной группе. Таким образом, основное число больных 319 (69%) составили лица старше 60 лет, при этом 67 пациентов (14,5%) были в возрасте старше 80 лет. Локализация и распространенность новообразований представлены в таблице. 2.2. Таблица 2.2 Распределение больных раком кожи головы и шеи в зависимости от локализации опухоли Локализация опухоли (области) Затылочная Теменная Лобная Височная Сосцевидного отростка Кожа носа Щека Скуловая область Носогубной складки Внутр. угла глаза Нижнее веко Кожа верхней губы Кожа нижней губы Подбородочная Ушной раковины Околоушно-жевательная Шея Всего больных Базальноклеточный рак кожи 6 43 37 49 13 80 67 2 8 14 7 14 2 3 28 3 15 391 (84,6%) Плоскоклеточный рак кожи 3 9 3 8 3 12 14 2 3 1 1 9 1 2 71 (15,4%) Всего 9 (1,9%) 52 (11,3%) 40 (8,7%) 57 (12,3%) 16 (3,5%) 92 (19,9%) 81 (17,5%) 2 (0,4%) 10 (2,1%) 14 (3%) 7 (1,5%) 17 (3,7%) 3 (0,6%) 4 (0,8%) 37 (8%) 4 (0,8%) 17 (3,7%) 462 (100%) 51 При определении локализации опухоли использовали общепринятые границы анатомических областей головы и шеи (рисунок 2.1). Рисунок 2.1 Анатомические области кожи головы (А. И. Пачес, 2013). 1 – область глазницы (веки, внутренний и наружный углы глаза); 2 – область носа; 3 – область рта (кожа губ); 4 – область подбородка; 5 – область щеки; 6 – околоушно-жевательная область; 7 – позадичелюстная ямка; 8 – область сосцевидного отростка; 9 – височная область; 10 – лобная область; 11 – теменная область; 12 – затылочная область. 52 Наиболее часто новообразования локализовались на коже носа (19,9%) и щеки (17,5%). Также часто отмечалось поражение кожи волосистой части головы – в общей сложности число новообразований, локализовавшихся в теменной, височной и затылочной областях составило 118 (25,5%). В лобной области опухоль располагалась у 8,7% больных, на коже ушной раковины – в 8% случаев. У 84,6% больных был диагностирован базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи наблюдался у 15,4% пациентов. В наших наблюдениях плоскоклеточный рак кожи не встречался при локализации опухоли в области внутреннего угла глаза, нижнего века, а также в скуловой области; все данные новообразования имели строение базальноклеточного рака. Следует отметить, что в таблице 2.2 отмечена изначальная локализация опухоли при её возникновении. В то же время при местно-распространенных формах новообразований отмечалось поражение и соседних анатомических областей. Так, распространенный рак кожи височной области распространялся к наружному углу глаза или на область ушной раковины, рак кожи щеки поражал область носа, нижнее веко. Форма новообразований, степень вовлечения в опухолевый процесс различных органов и анатомических структур головы и лица были различными и индивидуальными в каждом случае. Распространенность заболевания определялась в соответствии с международной TNM классификацией злокачественных новообразований, 6-я редакция. Гистологическое строение опухолей и распространенность по символу Т представлены в таблице 2.3. У 343 (74,2%) больных имелись новообразования, соответствовавшие символам Т2 – Т4 или рецидивные опухоли. Среди больных с I стадией в 100 (84%) случаях размеры опухоли превышали 1 см, все рецидивные формы рака кожи по размерам также были больше 1 см. Таким образом, у 443 (95,9%) пациентов размеры новообразований, локализовавшихся на коже головы и шеи, превышали 1 см. Согласно принятым международным клиническим рекомендациям (см. главу 1), данные новообразования имели высокий риск рецидива, что требовало соответствующих подходов к их лечению. 53 Таблица 2.3 Распространенность и морфологическое строение новообразований Распространенность Т1 Т2 Т3 Т4 Рецидивы Итого Базальноклеточный рак кожи 107 109 42 37 96 391 (84,6%) Плоскоклеточный рак кожи 12 12 8 25 14 71 (15,4%) Всего больных 119 (25,8%) 121 (26,2%) 50 (10,8%) 62 (13,4%) 110 (23,8%) 462 (100%) Первично-множественные злокачественные опухоли были диагностированы у 70 (15,1%) пациентов, в том числе при базальноклеточном раке кожи у 61 (15,6%) больных и при плоскоклеточном раке кожи – в 9 (12,7%) случаях. Первично-множественный рак кожи был диагностирован у 51 (11%) больных и у 19 (4,1%) пациентов имелись другие злокачественные новообразования. Так, 3 больных ранее перенесли лечение по поводу меланомы кожи, в 3 случаях у больных был рак легкого, 2 – рак желудка, рак простаты – 2, рак молочной железы – 2, рак толстой кишки – 2, по одному случаю наблюдались рак печени, рак пищевода, рак языка, рак матки, липосаркома. Таким образом, у пациентов со злокачественными эпителиальными опухолями кожи отмечалась высокая частота возникновения других злокачественных новообразований, как в области кожных покровов, так и в других органах. Эти данные свидетельствуют о том, что во всех случаях больных со злокачественными новообразованиями кожи следует подвергать полному клиническому обследованию. После проведенного лечения пациенты должны находиться под диспансерным наблюдением онколога с регулярным прохождением осмотров и необходимых обследований. 54 У всех пациентов, поступавших на лечение, имелось морфологическое подтверждение диагноза, выполненное на поликлиническом этапе обследования. При отсутствии цитологических или гистологических препаратов вначале производилось цитологическое исследование путем соскобов, отпечатков или пункции опухоли. Следует отметить, что взятие материала для цитологического исследования легко и безболезненно производится в амбулаторных условиях, позволяет быстро получить результаты относительно морфологической формы опухоли (плоскоклеточный, базальноклеточный рак) и назначить лечение. При возникновения затруднений с постановкой диагноза по данным цитологии выполнялась биопсия опухоли, которая при базальноклеточном и плоскоклеточном раке кожи также безопасна и может выполняться в амбулаторных условиях. При хирургическом удалении опухоли во всех случаях гистологическому исследованию подвергается весь удаленный препарат с изучением краёв резекции. При криогенном лечении после первого цикла замораживания опухоли скальпелем или конхотомом брали на исследование фрагмент опухоли, что позволяло исследовать практически любой участок новообразования не опасаясь кровотечения. Все пациенты подвергались клиническому обследованию, включая сбор анамнеза, сведений о профессиональной деятельности, образа жизни и возможных канцерогенных воздействиях. Осмотру и обследованию подвергались как область локализации новообразований, так и другие участки кожных покровов при наличии на образований любого характера для исключения первичномножественного характера опухоли. Отмечалась длительность существования, динамика роста рака кожи, изучались возможные этиологические факторы, определялась клиническая форма роста новообразования, проводилось фотографирование. Обязательному обследованию подвергались зоны регионарных лимфатических узлов. В случае подозрения на увеличение лимфатических узлов при пальпации, производилось ультразвуковое исследование, а также пункция подозрительных узлов с цитологией. Ультразвуковое исследование шейных лимфатических 55 узлов производилось у всех пациентов с плоскоклеточным раком кожи и у больных с распространенными рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака. Клиническое обследование включало исследование всех органов и систем организма. Выполнялись общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, производилась рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография. По показаниям проводилось также ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, сосудов шеи и вен нижних конечностей. Другие методы обследования применялись в зависимости от характера сопутствующих заболеваний, а также особенностей локализации и распространения опухоли. При новообразованиях, не смещаемых при пальпации по отношению к подлежащей кости, выполняли рентгенографическое исследование костей черепа. В случае поражения структур свода или основания черепа границы распространения новообразования устанавливались с помощью КТ и/или МРТ. Данные исследования позволяли на дооперационном этапе получать объективную информацию о распространенности опухолевого процесса и адекватно планировать объем оперативного вмешательства. Консультация окулиста являлась обязательной при локализации опухоли в периорбитальной области, в частности, при поражении век, области наружного или внутреннего углов глаза. Данные офтальмологического обследования позволяют более точно определять границы поражения, выбирать оптимальный план лечения для достижения наилучшего функционального и отдаленного результатов. Участие окулиста в лечении больных при поражении или подозрении на поражение опухолью структур органа зрения осуществлялось как на догоспитальном этапе, так и во время проведения лечения, в частности после выполнения хирургического, криохирургического вмешательства или в период крио-лучевого лечения. Это позволяет вовремя купировать любые нежелательные осложнения или проводить своевременное адекватное их лечение. 56 Методы лечения больных Для лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи использовались различные методы. В исследование были включены методы радикального лечения, позволявшие выполнить полное удаление новообразований: хирургический, криохирургический, комбинированный и криолучевой методы. Для достижения оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов выбор метода лечения осуществлялся индивидуально, в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухоли в соответствии с разработанными показаниями к каждому виду лечения. Частота использования различных видов лечения в зависимости от распространенности новообразований представлена в таблице 2.4. Таблица 2.4 Частота использования различных методов лечения в зависимости от распространенности опухоли Распространенность рака кожи Методы лечения Т1 Криодеструкция 100 (21,6%) Хирургическое 19 (4,2%) Комбинированное Крио-лучевое Итого 119 (25,8%) Т2 75 (16,2%) 29 (6,2%) 1 (0,2%) 16 (3,4%) 121 (26,2%) Т3 Т4 Рецидив Всего 13 7 41 236 (2,8%) (1,6%) (8,9%) (51,1%) 12 13 44 117 (2,6%) (2,8%) (9,5%) (25,3%) 4 4 9 (0,9%) (0,9%) (2%) 21 38 25 100 (4,6%) (8,2%) (5,4%) (21,6%) 50 62 110 462 (10,8%) (13,4%) (23,8%) (100%) 57 Криохирургический метод удаления базальноклеточного рака кожи головы и шеи был использован при лечении 51% пациентов, как правило, при начальных стадиях заболевания. Так, у 90% больных с первичными, ранее не леченными формами рака кожи, получавших криохирургическое лечение, новообразование по распространенности соответствовало символам Т1 и Т2. Все рецидивные опухоли, подвергнутые криохирургическим вмешательствам, имели четкие границы и не распространялись на глубоко расположенные экстрадермальные структуры. При I стадии заболевания криодеструкция опухоли явилась наиболее часто применяемым видом лечения, тогда как комбинированное и крио-лучевое лечение ни в одном случае не применялись. У 84% больных, получавших крио-лучевое лечение, первичные опухоли соответствовали символам Т3 и Т4 или имелись распространенные рецидивы рака кожи с инфильтративным характером роста. Выбор метода лечения осуществлялся с учетом клинической формы роста новообразования. При определении клинической формы роста плоскоклеточного рака кожи использовали классификацию, предложенную А. П. Шаниным [146], для базальноклеточного рака использовали классификацию J.P.Browder [180]. Данные классификации достаточно полно отражают многообразие клинических форм рака кожи и содержат общие для обеих форм типы роста – экзофитный (папиллярный), поверхностный и инфильтрирующий. Кроме того, при базальноклеточном раке кожи имеются характерные для этой морфологической формы особые клинические типы: узелково-язвенный, склеродермоподобный, пигментный. Клинические формы плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи достаточно подробно представлены и описаны в литературе (см. главу 1). При лечении рака кожи с поверхностной формой роста мы использовали почти исключительно криохирургический метод (у 61 из 62 больных). Также криодеструкцию опухоли применяли по преимуществу при экзофитном типе роста (24 из 27 случаев) и у половины больных с узелково-язвенным типом роста при четких клинических границах без поражения экстрадермальных структур. В то же время, при инфильтративном росте новообразований в 36,7% случаев было выполнено хирургическое удаление опухоли в самостоятельном варианте или в ком- 58 бинации с лучевым воздействием и у 55% больных (60 из 109) проводилось криолучевое лечение (таблица 2.5). Таблица 2.5 Частота использования различных методов лечения в зависимости от клинической формы роста опухоли Клиническая форма роста Узелково-язвенная Экзофитная Поверхностная Инфильтративная Склерозирующая Пигментная Всего Метод лечения (первичные опухоли) Криодеструкция Хирургический Крио-лучевой и комбинированный 98 (50,3%) 37 (45,1%) 13 (17,3%) 24 (12,3%) 3 61 (31,3%) 1 9 (4,6%) 40 (48,8%) 60 (80%) 1 2 3 (1,5%) 195 (100%) 82 (100%) 75 (100%) Криодеструкция рака кожи производилась по методикам, разработанным в клинике опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра РАМН. Планируемая зона криогенного включала всю опухоль и окружающие её ткани с учетом возможного «субклинического» распространения новообразования, аналогично подходам, используемым при хирургическом удалении. Формирование криогенного некроза достигается за счет охлаждения тканей до температур ниже «пороговой». Установлено, что для кожных покровов «пороговой» является температура минус 40 град. С, достижение которой необходимо для полной девитализации тканей. Достижение указанной температуры осуществляется путем применения криогенных медицинских аппаратов с ультранизкими температурами рабочего инструмента, составляющими около минус 170 град. С. Следует отметить, что конструкции современных криохирургических аппаратов позволяют надежно управлять процессом криогенного воздействия. Мы использовали отечественные аппараты: портативные многофункциональные криоаппатары КРИО-02, КРИО-05 59 (рисунок 2.2), разработанные во Всероссийском научно-исследовательском и испытательном институте медицинской техники МЗ РФ, а также стационарный аппарат с электронным управлением режимами криогенного воздействия «КРИО-01 Еламед». В качестве хладоагента в данных аппаратах используется жидкий азот, который, благодаря своим качествам, является удобным, безопасным, надежным и эффективным для использования в медицинских целях. Рисунок 2.2 Универсальный портативный криогенный аппарат «КРИО-05» с набором сменных наконечников. 60 Необходимым условием криохирургического вмешательства является возможность прогнозировать границы будущего криогенного некроза. Было показано, что практически любую опухоль можно разрушить с помощью глубокого охлаждения, при этом степень и объем деструкции тканей зависят от температурновременных параметров: температуры воздействия, скорости и времени охлаждения тканей, скорости отогрева (см. главу 1). Изменяя параметры воздействия, можно регулировать величину зоны замораживания и зоны некроза. Для общей характеристики используемых нами методик криохирургического лечения больных раком кожи следует коротко представить основные принципы современных криохирургических вмешательств и принятую терминологию. Для обозначения процессов, происходящих в тканях при низкотемпературном воздействии приняты следующие термины и определения. Тз – температура замораживания, при которой наступает кристаллизация тканевой жидкости. Тз регистрируется по периферии зоны замораживания, возникающей при криогенном воздействии. Зона замораживания, возникающая в тканях, имеет четкую границу. Величину и динамику распространения зоны замораживания во время криовоздействия можно определять как прогностически, так и контролировать по клиническим признакам. Очевидно, что ткани, непосредственно контактирующие с наконечником криогенного инструмента имеют более низкую температуру, которая приближается к рабочей температуре наконечника (Тк). Таким образом, в тканях формируется градиент температур от ультранизкой температуры вблизи рабочего наконечника криогенного аппарата до температуры замораживания тканей на границе ледяного фронта. Тн – температура криогенного некроза. При данной температуре, являющейся так называемой «пороговой» или «критической» для данного типа тканей, наступает криогенный некроз. Для каждого типа биологической ткани данная температура в известной мере специфична, соответственно, чем она выше, тем больше объем зоны некроза. Ранее экспериментально было установлено, что для гарантированной криодеструкции рака кожи необходимо охлаждение тканей до температуры порядка минус 40 град. С. Это означает, что изотерма, проходящая 61 во фронте замороженной ткани по границе планируемой зоны некроза должна быть не выше данной температуры. Ткани, расположенные кнаружи от данной изотермы, в зоне более высоких температур, частично переживают криогенное воздействие и, следовательно, при выполнении криохирургического вмешательства в этой зоне не должно быть элементов опухоли. Очевидно, что при криодеструкции новообразований оптимальными являются такие режимы воздействия, при которых зона замораживания как можно меньше отличается от зоны некроза. Вместе с тем объем замораживаемой ткани должен быть достаточным для того, чтобы гарантировать возникновение криогенного некроза во всем объеме опухоли и окружающих ее тканях. Соотношение зон замораживания и некроза при различных режимах воздействия было ранее исследовано и представлено в виде графиков и номограмм (см. главу 1). Как следует из представленных данных, чем ниже температура криогенного воздействия (Тк), тем больше глубина некроза (LН) приближается к глубине замораживания (LЗ). Следовательно, для криохирургических операций оптимальна наиболее низкая температура воздействия. Время необходимого криогенного воздействия (tк) для достижения необходимой площади и глубины некроза также может быть рассчитано с использованием разработанных номограмм при условии заданных температуры и диаметра аппликатора криогенного инструмента. Выбор оптимальных параметров криохирургического воздействия производился нами на основании экспериментальных и клинических исследований, проведенных ранее в клинике опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра совместно со специалистами лаборатории криогенной техники Всероссийского научно-исследовательского и испытательного института медицинской техники МЗ РФ (А.И.Пачес, В.В.Шенталь, Т.П.Птуха и др., см. главу 1). Прогнозирование результатов криогенного воздействия в зависимости от режимных параметров с помощью разработанных номограмм может быть осуществлено с ошибкой, не превышающей 10-15% (В. В. Шенталь, 1979). Вместе с необходимыми теоретическими расчетами, во всех случаях обязательно осуществляется клинический контроль за процессом охлаждения тканей и 62 границами формирующейся зоны некроза. Так, в процессе лечения контролируется распространение фронта замораживания, который при каждом цикле криовоздействия должен распространяться за границы зоны предполагаемого некроза. После формирования зоны криогенного некроза производится оценка его площади и глубины. При любых сомнениях в достаточности объема образовавшегося некроза в сроки 5-7 дней после первого вмешательства, возможно произвести повторное криогенное воздействие через некроз в том же объеме с целью гарантированного разрушения всей опухолевой ткани. При криохирургическом удалении злокачественных новообразований кожи, как правило, применяются два способа криогенного воздействия: контактный и криоорошение. При контактном способе воздействия теплоотвод от тканей производится путем непосредственного их контакта с рабочим наконечником криогенного аппарата – криоаппликатором. При охлаждении тканей способом криоорошения производится управляемая подача хладоагента непосредственно на поверхность тканей в необходимых границах в течение заданного времени. Хладоагент (жидкий азот), воздействуя на поверхность тканей, вызывает их охлаждение. В отдельных случаях, например, при криохирургическом удалении местнораспространенных опухолей или новообразований сложной конфигурации, целесообразно использовать пенетрационный (внутритканевой) способ, либо сочетание различных способов криогенного воздействия. Перед началом лечения операционное поле обрабатывается антисептиками и на поверхности кожных покровов отмечаются границы опухоли, границы зон криогенного воздействия и точки приложения криоинструмента. Это можно производить, например, с помощью медицинских красителей (бриллиантовый зеленый). Данная мера необходима в связи с тем, что как было показано в экспериментальных и клинических исследованиях, для гарантированного разрушения опухоли необходимо в течение одного криохирургического вмешательства выполнить не менее 3-х циклов замораживания-оттаивания опухоли. В то же время, отек тканей, нарастающий после первого же цикла глубокого охлаждения, препятствует последующему определению границ опухоли при по- 63 вторных циклах криохирургического воздействия. Метки, нанесенные на поверхность кожных покровов до начала лечения позволяют четко ориентироваться в необходимых границах зоны замораживания, выбирая соответствующие режимные параметры криогенного воздействия. При удалении опухолей кожи, расположенных вблизи глаза, в области носа, ушной раковины, а также при начальных формах рака кожи, соответствующих символу Т1, практически во всех случаях применяется способ криоаппликации, позволяющий очень избирательно и экономно производить криогенное разрушение тканей. При локализации опухоли в области волосистой части головы, кожи щеки, шеи возможно использование криоорошения или сочетание способов криогенного воздействия. Граница прогнозируемого криогенного некроза должна отстоять в пределах здоровых тканей не менее 5 мм от края опухоли при начальных формах базальноклеточного рака кожи и более 1 см при местно-распространенных поражениях и плоскоклеточном раке кожи. Как было показано, производятся множественные (замораживание различных участков опухоли в пределах одного сеанса лечения) и повторные циклы криогенного воздействия. Оттаивание тканей происходит самопроизвольно после выключения криогенного аппарата. В современных криоаппаратах предусмотрено надежное управление процессом подачи хладоагента к рабочему наконечнику инструмента. Необходимость этого условия связана, в частности, с тем, что при криохирургическом вмешательстве наступает эффект адгезии (прилипания) криоаппликатора к тканям. Благодаря адгезивному эффекту осуществляется эффективный теплоотвод от тканей. Для прекращения охлаждения необходимо остановить подачу хладоагента. После оттаивания за счет теплопритока со стороны организма и внешней среды, адгезивная связь разрывается и наконечник криогенного аппарата может быть удален от тканей. Разработаны методические приемы криохирургического лечения новообразований кожи различной локализации и распространенности. Перед лечением бывает необходимо, особенно у больных пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний, а также при криодеструкции местно-распространенных 64 форм рака кожи, общее и/или местное введение анальгетиков, а также проведение соответствующей терапии сопутствующих заболеваний. При ранних формах рака кожи (Т1) в большинстве случаев криодеструкция может проводиться амбулаторно и без анестезии. При криодеструкции опухолей, расположенных на ушной раковине, в области крыла носа без поражения хрящевой ткани зона замораживания не должна распространяться на всю толщу ушной раковины или крыла носа воизбежание образования сквозных дефектов. К особенностям методики криодеструкции местно-распространенных форм рака кожи относится необходимость проведения криогенного воздействия из нескольких взаимно перекрывающих друг друга полей по типу «олимпийский колец». Это связано с большой площадью тканей, которые необходимо подвергнуть криогенному разрушению, а также с тем, что местно-распространенные опухоли, как правило, имеют очертания неправильной формы. В этой ситуации технически бывает невозможно осуществить криогенное воздействие одним аппликатором и приходится использовать одновременно или последовательно воздействие с нескольких полей. Местно-распространенные опухоли, как правило, имеют сложную конфигурацию, вовлекают соседние зоны и анатомические структуры. При этом возникает необходимость разрушения больших объемов тканей. Размер и форма аппликаторов подбираются индивидуально в зависимости от характеристик опухоли, что требует определенного опыта хирурга. Комплектация современных криогенных аппаратов позволяет выбирать форму и размер аппликаторов в достаточно широком диапазоне. Возможно также сочетание различных способов криогенного воздействия. Криодеструкция новообразования осуществляется таким образом, чтобы планируемая зона некроза находилась в пределах клинически здоровых тканей, отступив от опухоли на расстояние не менее 1–1,5 сантиметров. Непосредственно после криохирургического воздействия развивается местная реакция ткани в виде отека, который усиливается спустя 6-10 часов. Особенно выражен отек при криогенном воздействии на опухоли век, носа, щек, лобной и височной областей. При криогенном воздействии вблизи глаза отек может быть 65 выражен настолько сильно, что глазная щель остается сомкнутой от 2 до 5 дней. С учетом этого обстоятельства лечение производится в стационаре. При выраженном отеке тканей больным назначалась противоотечная и противовоспалительная терапия, а при наличии сопутствующих заболеваний - соответствующее их лечение. Это позволяет в течение недели купировать отек и добиться формирования некроза. Со стороны общего состояния больных осложнений при проведении криохирургического лечения не отмечено. При выполнении криодеструкции местно-распространенного рака кожи практически всегда требуется местное обезболивание. Отек тканей после криодеструкции распространенного рака кожи бывает довольно значительным, в связи с чем в послеоперационном периоде больным нередко приходится назначать противоотечную и противовоспалительную терапию. Отмеченные особенности криохирургического вмешательства при лечении больных с местно- распространенными формами рака кожи требуют госпитализации пациентов и проведения лечения в условиях специализированного отделения. Через 5–7 дней после криогенного воздействия формируется зона некроза, которая обрабатывается антисептическими препаратами – медицинским спиртом, 5% раствором перманганата калия и др. В течение данного времени экссудация, как правило, прекращается и формируется сухой некроз. Впоследствии начинается эпителизация раны. Отторжение криогенного некроза и эпителизация происходят в различные сроки, в зависимости от объема замороженных тканей. Так, при лечении ограниченных форм рака кожи I стадии этот процесс занимает около 3-х недель, при распространенных поражениях – до 5 недель. В некоторых случаях возникает необходимость активного удаления некротических тканей. Особенностью регенерации тканей после криогенного лечения является полноценное восстановление их формы и свойств с образованием мягких, малозаметных рубцов. Это качество особенно важно при удалении новообразований, расположенных в эстетически и функционально значимых областях, на лице. Отмечено, что после криогенного лечения происходит полноценное восстановление индивидуального анатомического рельефа с хорошими эстетическими результа- 66 тами. Было установлено, что полноценное восстановление тканей после криогенной деструкции, в частности, связано с частичным сохранением коллагеновых волокон в зоне замораживания, в результате чего регенерация тканей происходит как бы по естественному «каркасу» и причем весьма активно. Все эти свойства делают криогенный метод особенно ценным и практически незаменимым в целом ряде клинических ситуаций. Проведенные ранее клинические исследования криогенного метода лечения показали, что криодеструкция рака кожи имеет существенные преимущества перед другими методами лечения у следующих категорий больных: 1. у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями; 2. с первично-множественным раком кожи; 3. с ограниченными рецидивами рака кожи; 4. с опухолями, устойчивыми к лучевому воздействию; 5. с опухолями, расположенными на хрящах (нос, ушная раковина). 6. при локализации новообразования в функционально и эстетически важных анатомических областях (угол глаза, нос, губы, ушная раковина и др.). На основании анализа имеющегося опыта криохирургического лечения больных раком кожи нами были разработаны показания к применению криодеструкции рака кожи. Показаниями к криодеструкции явились новообразования с экзофитным и поверхностным типами роста, с четкими границами поражения, без выраженной инфильтрации подлежащих тканей, расположенные в эстетически и функционально важных зонах. В качестве примера использования криохирургического метода удаления первично-множественного рака кожи лица у пожилого больного с рядом тяжелых сопутствующих заболеваний приводим следующее клиническое наблюдение. Больной Ш. 83 г. (рисунок 2.3). Первично-множественный базальноклеточный рак кожи лица. Одна из опухолей поражает кожу правой щеки. Две опухоли локализовались на коже левой половины лица – в области щеки и в виска. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, 67 постоянная форма мерцательной аритмии, хронический пиелонефрит, хроническая почечная недостаточность. Выполнена одномоментная криодеструкция опухолей кожи лица. На рисунке 2.4 видны зоны замораживания в процессе криогенного лечения, которые распространяются в пределах здоровых тканей. Сформировались зоны некроза в запланированном объеме (рисунок 2.5) с распространением за границы новообразований в пределах здоровых тканей. При последующем наблюдении (Рисунок 2.6) сформировались малозаметные рубцы в зоне криогенного воздействия, рельеф и функции органов лица полностью сохранены. Больной наблюдается более 3-х лет без признаков рецидива заболевания и без обострения имевшихся сопутствующих заболеваний. Эстетические и функциональные результаты криохирургического лечения хорошие и полностью устраивают пациента. Рисунок 2.3 Больной Ш. 81 год. Первично-множественный базальноклеточный рак кожи лица. 68 Рисунок 2.4 Зоны замораживания в процессе выполнения криодеструкции новообразований кожи лица. Рисунок 2.5 Большой Ш. 5-е сутки после криогенного воздействия. 69 Рис. 2.6 Тот же больной Ш. после криодеструкции первично-множественного рака кожи лица. Отмечаются малозаметные рубцы на коже лица без признаков наличия опухолей. Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи было выполнено у 126 (27,3%) больных, в том числе в 9 случаях в плане комбинированного лечения в сочетании с лучевой терапией. Хирургический метод удаления рака кожи является наиболее разработанным и изученным, однако, постоянное появление новых видов лечения данной патологии свидетельствует и о том, что не существует универсального и одинаково эффективного во всех случаях способа удаления рака кожи. Очевидно, что хирургический метод удаления злокачественных новообразований кожи, как и другие, имеет свои показания, преимущества и недостатки. При возможности применения различных видов лечения, хирургическое удаление рака кожи считали наиболее эффективным в клинических ситуациях, когда форма и локализация опухоли позволяли выполнить достаточно широкое, 70 радикальное иссечение с одномоментным эффективным замещением дефекта без значимых эстетических и функциональных последствий. При выполнении реконструктивного этапа необходимо обеспечить адекватное восстановление анатомического рельефа, сохранение функций органов и анатомических образований головы и лица с целью последующей адекватной реабилитации пациента. Хирургический метод, как радикальный вид вмешательства, не имел альтернативы при поражения опухолью костей черепа, глазницы, при наличии глубокого опухолевого инфильтрата, распространяющегося на структуры основания черепа, при распространенных рецидивах рака кожи после лучевой терапии. В данных ситуациях эстетические аспекты отступали на второй план и больным были необходимы обширные хирургические вмешательства для для спасения жизни и удаления злокачественной опухоли. При иссечении рака кожи расстояние от края опухоли до линии разреза тканей определяется индивидуально, в зависимости от клинической и морфологической формы новообразования. Так, при удалении ограниченных, поверхностных форм базальноклеточного рака кожи достаточно отступа 5 мм от края опухоли. При удалении ограниченных форм плоскоклеточного рака кожи донное расстояние увеличивалось до 1 см, а при удалении распространенных и рецидивных форм рака кожи старались проводить разрез тканей отступя минимум 1,5 – 2 см от границы опухоли, избегая контакта с тканью опухоли во время хирургического вмешательства. Данные принципы основаны на анализе имеющихся данных отечественной и зарубежной литературы, представленных в главе 1 . Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах является показанием к иссечению клетчатки шеи, при этом объем вмешательства зависит от характера и распространенности опухолевого процесса. Данные операции при раке кожи выполняются в полном объеме с удалением клетчатки всех зон регионарного метастазирования. Это обусловлено агрессивностью клинического течения заболевания при возникновении метастазов. Профилактические операции на лимфатических коллекторах шеи при плоскоклеточном и базальноклеточном раке кожи не производили. 71 Замещение дефектов, возникающих после хирургического удаления опухолей кожи головы и шеи, мы осуществляем одновременно с иссечением опухоли. При этом максимально использовались пластические возможности местных тканей, которые идентичны по цвету, толщине и другим качествам удаленным. Линии швов стремились производить по ходу естественных кожных складок лица, что впоследствии значительно «маскирует» рубцы, делая их малозаметными. Вид пластической операции выбирается индивидуально в зависимости от локализации и распространенности дефекта, при этом планирование возможных способов замещения дефекта всегда производилось до операции при коллегиальном обсуждении пациента. Сшивание краев раны после их мобилизации при иссечении рака кожи оказалось возможным только в ряде случаев при небольших новообразованиях Т1, расположенных в анатомических областях с достаточным «запасом» и подвижностью местных тканей: в лобной области, не шее, в околоушно-жевательной области и области носогубной складки. При удалении более распространенных новообразований необходимо применение различных способов пластического перемещения тканей с целью адекватного воссоздания форм и функций утраченных участков кожных покровов. Выбор способа кожной пластики зависит от локализации, размеров, формы дефекта и ряда других факторов. После удаления опухолей кожи лица наилучшие эстетические и функциональны результаты приносит пластика с помощью перемещения на область дефекта местных тканей, идентичных по своим характеристикам утраченным. Более подробно способы замещения дефектов после хирургического удаления рака кожи головы и шеи представлены в главе, посвященной анализу результатов хирургического лечения больных. В редких случаях, при обширных дефектах тканей головы и лица, особенно при сочетаниях дефектов мягких тканей с костными дефектами для адекватного восполнения утраченных структур и кожных покровов бывает необходимо использование кожно-мышечных лоскутов на питающих сосудистых ножках, взятых с соседних анатомических областей (с включением трапецивидной, большой 72 грудной, грудино-ключично-сосцевидной мышц). В этих ситуациях реконструктивный этап операции выступает на первый план как дающий возможность широкого, радикального удаления распространенной опухоли для сохранения жизни больного, оставляя эстетические аспекты для возможных последующих корригирующих этапов пластики. Свободная кожная пластика использовалась нами как в самостоятельном плане, так и в сочетании с другими видами кожной пластики, особенно при локализации опухоли в области волосистой части головы и виска. При этом важно создать для кожного трансплантата абсолютный покой после операции, что во многом способствует его полному прижатию и приживлению. Методика свободной кожной пластики хорошо разработана и подробно описана в литературе, однако, следует учитывать, что перемещенный на эстетически значимые участки кожи лица свободный кожный лоскут всегда будет весьма заметен, так как отличается от окружающих тканей по цвету и толщине. Разнообразие форм, размеров и локализаций новообразований кожи головы и шеи диктуют необходимость индивидуального планирования хода операции в каждом случае с возможными вариантами в ходе оперативного вмешательства. При удалении местно-распространенных форм рака кожи головы и лица для достижения оптимальных результатов в большинстве случаев бывает недостаточно применения какого-либо одного вида пластики и требуется их сочетание. Поэтому важным является опыт и владение хирургом различными пластическими приемами, знание их особенностей и возможностей в различных ситуациях, что позволит выбрать оптимальное сочетание для замещения сложных дефектов, возникающих после удаления различных по форме, локализации и распространенности опухолей. В таблице 2.5 представлена частота применения различных способов пластики дефектов в зависимости от их локализации. Следует отметить, что в большинстве случаев в таблице обозначен доминирующий способ пластики, позволяющий восполнить основную площадь дефекта. Однако в большинстве случаев новообразования имели местно-распространенный характер и для достижения оп- 73 тимальных результатов требовался индивидуальный подход, нередко с сочетанием различных пластических приемов или перемещением местных тканей в сочетании с лоскутами на питающей ножке. Таблица 2.5 Способы реконструкции дефектов кожных покровов головы и шеи при хирургическом удалении рака кожи в зависимости от локализации новообразования Способы реконструкции дефектов Ушивание дефекта после мобилизации краев раны Мобилизация тканей путем дополнительных разрезов Перемещение встречных лоскутов Перемещение лоскутов на питающей ножке Реконструкция ушной раковины местными тканями Свободная кожная пластика Комбинированная кожная пластика Свободные лоскуты на микро сосудистых анастамозах Экзопротезирование Всего больных Локализация опухоли Средняя Ще- Волос. Ушная Кожа Итого зона ка часть рако- шеи лица головы вина 7 2 3 5 17 3 9 1 - 4 17 - 5 - - - 5 18 5 - 1 5 29 - - - 8 - 8 2 - 24 - - 26 1 - 14 - - 15 1 - 3 - - 4 5 37 21 45 9 14 5 126 Комбинированная кожная пластика включала сочетание перемещения лоскутов на питающих сосудах с одномоментным замещением донорской раны свободным расщепленным кожным трансплантатом. Данный вид пластики применялся, как правило, для замещения дефектов в области волосистой части головы, 74 когда дном операционной раны являлись кости черепа. После хирургического удаления распространенных рецидивов рака кожи лица с резекцией костей оптимальным способом реабилитации больных являлось изготовление съемных экзопротезов лица с использованием современных синтетических материалов. Разработка крио-лучевого лечения была вызвана необходимостью решения сложных задач, возникавших при обращении в клинику пациентов с крайне распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Крио-лучевой способ является новым и был разработан нами на основании теоретических и экспериментальных данных, а также накопленного в клинике опыта криогенного лечения различных новообразований головы и шеи. Новизна разработанного способа была подтверждена получением 2 авторских свидетельств на изобретения. Разработке клинических методик лечения предшествовали экспериментальные исследования, которые проводились нами совместно с сотрудниками НИИ канцерогенеза «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН проф. Г.С.Календо, проф. А.С.Ягубовым, к.б.н. Г.А.Бажутовой, к.б.н. С.В.Сланиной. Во всех случаях новообразования, подвергнутые крио-лучевому лечению, поражали эстетически и функционально важные анатомические органы и структуры головы и лица. Радикальное удаление данных новообразований хирургическим способом в ряде случаев или было невозможно или привело бы к серьезным анатомическим и функциональным последствиям с нарушением качества жизни больных и высоким риском возникновения рецидива. Таким образом, криолучевой метод лечения применялся строго по показаниям у сложного контингента больных с местно-распространенными формами рака кожи. Как видно из таблиц 2.4 и 2.5, все первичные новообразования имели размеры более 2 см. Все новообразования имели инфильтративную форму роста или имелся распространенный узелково-язвенный тип опухоли с выраженным инфильтративным компонентом. Также в 2 случаях имела место распространенная склеродермоподобная опухоль с нечеткими клиническими границами. В 38% случаев первичная опухоль имела символ Т4, то есть имелось поражение глубоко расположенных экстрадермальных анатомических структур. Рецидивные новообразова- 75 ния, подвергнутые крио-лучевому лечению также имели размеры более 2 см. и характеризовались инфильтративным ростом без четких клинических границ. Данные экспериментальных исследований, послуживших основой для криолучевого способа, теоретическое обоснование данного вида лечения и описание разработанных лечебных методик представлены в главе 3. Оценка результатов лечения производилась на основании данных обследований при наблюдении пациентов в Российском онкологическом научном центре. Сроки наблюдения пациентов после лечения составили от 2 до 14 лет. При осмотре пациентов производилась объективная оценка онкологических результатов на предмет отсутствия рецидива опухоли или возможного появления других очагов рака кожи, для чего производился осмотр кожных покровов и всех образований, подозрительных наличие опухоли. Оценивались эстетические и функциональные результаты лечения. Производилось фотографирование зоны поражения как до лечения, так и при последующем наблюдении больных. Отмечалось состояние тканей анатомической области, где ранее располагалась опухоль, их отличие по внешнему виду и другим характеристикам от окружающих тканей, сохранение эстетически и функционально значимых анатомических образований и индивидуальных форм лица. Также отмечались сведения относительно сохранения трудовой деятельности у лиц трудоспособного возраста, сохранения семейных отношений и социальных контактов, субъективная оценка и удовлетворенность пациента результатами лечения. При оценке отдаленных результатов лечения использовались сведения, полученные по нашим запросам из ЗАГС, онкологических диспансеров и паспортных столов по месту жительства больных, а также, при невозможности прибытия пациента для осмотра проводился опрос по телефонам, указанным в истории болезни. Статистическая обработка материала производилась при помощи компьютерных программ Exell, SAS, Statistica (США), на основе созданной базы данных. Был проведен статистический однофакторный и многофакторный анализ, включая подсчет абсолютных и относительных частот, среднее значение 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания пока- 76 зателя. Достоверность различий частот изучаемых признаков оценивалась с помощью критерия Стьюдента, для малых выборок рассчитывали точный критерий Фишера. Рассчитывали точное значение р, различия считали достоверными при р=<0.05 (вероятность точного ответа 95%). Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям. Общая выживаемость (OS) — рассчитывалась от даты начала лечения до смерти больного от любой причины или до даты последней явки больного. Анализ кривых выживаемости проводился методом Kaplan-Meier, сравнение кривых выживаемости проводилось методом long-rank test. При выборе статистических процедур учитывались методологические требования международного конгресса по гармонизации GGP “Статистические принципы для клинических исследований» (1998). 77 ГЛАВА 3 КРИО-ЛУЧЕВОЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДИКА Экспериментальные исследования Изучена динамика восстановления популяции опухолевых клеток после криогенного воздействия, облучения, а также сочетанного крио-лучевого воздействия в тех же режимах и дозах. Исследованы закономерности гибели и восстановления популяции опухолевых клеток в условиях in vitro. Объектом изучения служили клетки карциномы шейки матки человека линии HeLa, которые культивировались согласно общепринятой методике. При криогенном воздействии клетки охлаждали до температуры минус 150 С. Процедуры замораживания и оттаивания длились от 3 до 5 мин, температура контролировалась 2-мя термопарами. Выбранный режим охлаждения оказывал повреждающее воздействие на опухолевые клетки, но при этом погибало меньше половины клеток популяции. Лучевое воздействие проводили в дозе 5 Гр, с помощью терапевтической установки «Агат-Р» (Россия) с источником 60Со, мощностью дозы - 1,1 Гр/мин и расстоянием до источника - 0,7 м. При сочетанном крио-лучевом воздействии через 30 мин после охлаждения культуры клеток подвергались облучению, при этом после оттаивания и до облучения клетки находились в термостате при температуре плюс 37 град. С. Изменения, наблюдаемые в популяции клеток HeLa после сочетанного крио-лучевого воздействия, сравнивали с таковыми в популяциях, подвергнутых криогенному или лучевому воздействию в отдельности, а также в популяциях интактных клеток. На рисунке 3.1 представлены результаты исследования динамики гибели клеток в популяциях в течение 2-х суток после различных воздействий: сочетанного крио-лучевого, криогенного, лучевого, а также изменение числа жизнеспособных клеток в интактной популяции (контроль). Жизнеспособность клеток оце- 78 нивали по их способности исключать краситель трипановый синий. По оси ординат отложены значения доли живых (неокрашенных трипановым синим) клеток в популяции, по оси абсцисс - время после начала воздействия. Во всех опытных группах наблюдалось значимое уменьшение числа жизнеспособных клеток по сравнению с интактной популяцией. В то же время, доля погибших клеток и динамика их гибели различались для популяций, подвергнутых различным видам воздействий. Увеличение числа погибших клеток в облученной популяции происходило постепенно, и к концу 2-х суток их доля составила 10% от всех клеток популяции. Однако в популяциях, подвергнутых криогенному воздействию или крио-лучевому воздействию, число жизнеспособных клеток резко снижалось сразу после окончания процедуры оттаивания и через 2 часа составляло 60-70%. В течение последующих 2-х суток доля жизнеспособных клеток в этих популяциях практически не изменялась. 120 Доля живых клеток, % 110 Контроль 100 90 Облучение 80 70 Крио 60 Крио+Облуч ение 50 40 30 0 12 24 36 48 60 Время после воздействия, час Рисунок 3.1 Динамика гибели клеток в течение 2-х суток после различных воздействий. 79 Несмотря на то, что динамика гибели клеток в течение двух суток после криогенного и крио-лучевого воздействий не различалась, в более отдаленные сроки в этих популяциях наблюдались существенные морфологические отличия. Прижизненное исследование методом фазово-контрастной микроскопии показало, что уже с 3-4 суток в популяции, подвергнутой криогенному воздействию, начиналась интенсивная пролиферация выживших клеток. В результате чего к 7-8 м суткам клетки образовывали монослой (рис. 3.2 в), морфологически схожий с монослоем интактных клеток (рис. 3.2 а). В то же время в популяции после сочетанного крио-лучевого воздействия наблюдалась гибель и открепление клеток, а в поле зрения, наряду с немногочисленными клетками нормального вида, оставшимися на подложке, появлялись гигантские многоядерные (полиплоидные) клетки. Ядра в этих клетках располагались в ядерной зоне в центре цитоплазмы, по периферии клетки или только с одной стороны, а также могли быть рассеяны по всей цитоплазме. Цитоплазма гигантских клеток была оптически менее плотна, чем у нормальных клеток, а околоядерная зона цитоплазмы резко вакуолизирована. Гибель и открепление клеток, а также резкое увеличение доли гигантских многоядерных клеток на 4–6 сутки наблюдалось и в популяции, подверженной только радиационному воздействию. Однако затем в облученной популяции часть гигантских клеток разрушалась, а вблизи оставшихся появлялись молодые клетки нормального вида, формируя «зоны роста». Клетки из этих зон активно размножались и постепенно заполняли пространство между гигантскими клетками, восстанавливая монослой к 8–9-м суткам (рис. 3.2 б). В отличие от репопуляции облученных клеток, в популяции, подвергнутой сочетанному крио-лучевому воздействию, в те же сроки продолжалась деструкция монослоя, крупные многоядерные клетки постепенно разрушались, увеличивалась доля уродливых клеток, зоны роста в эти сроки не наблюдались (рис. 3.2 г). Немногочисленные колонии клеток выявлялись после сочетанного крио-лучевого воздействия лишь к 12-14 суткам. 80 Рисунок 3.2 (а, б, в, г) Исследование прижизненного состояния популяции клеток линии HeLa. Фазовый контраст, увеличение х 125. а) монослой клеток перед воздействием каких-либо факторов. б) через 8 суток после γ-облучения в дозе 5 Гр. 81 в) через 8 суток после криогенного воздействия. г) через 8 суток после сочетанного крио-лучевого воздействия. 82 Роль различных типов многоядерных структур в процессах гибели и восстановления клеточных популяций после цитотоксических воздействий до настоящего времени обсуждается. Известно, что многоядерные (полиплоидные) клетки отмечаются при нормальной пролиферации у долгоживущих и медленно пролиферирующих тканей. Полиплоидизация закрепилась как эволюционное приспособление, которое защищает клетки от неблагоприятных последствий развития несбалансированности генома. Процесс полиплолидизации является эквивалентом клеточного деления: компромиссом между необходимостью размножения клеток и стремлением объединить неполноценные геномы. Синцитеальные образования с огромным количеством ядер - это один из характерных признаков злокачественного новообразования. По-видимому, многоядерные клетки могут выполнять функцию своеобразного «резерва» популяции, позволяя эффективно восстанавливать ее численность даже после сильных генотоксических воздействий. Наши наблюдения свидетельствуют в пользу этого предположения. В популяции, подвергнутой криолучевому воздействию, где деструкция монослоя была максимально выражена, многоядерные клетки быстро разрушались, не участвуя в формировании зон роста, как это происходило в облученной популяции. Однако очевидно, что механизмы влияния сочетанного крио-лучевого воздействия на процессы образования и разрушения многоядерных клеток нуждаются в дальнейшем изучении. Важным свойством опухолевой клетки является способность к неограниченной пролиферации. Даже одна выжившая репродуктивно полноценная клетка способна возобновить опухолевый рост; при культивировании in vitro пролиферация такой клетки приводит к формированию клеточной колонии. Мы изучили репродуктивную способность выживших после различных воздействий клеток, используя общепринятый клоногенный тест. Для этого клетки высевали в культуральные флаконы, давали время прикрепиться к субстрату (4–6 ч), затем подвергали экспериментальным воздействиям. Столбцы гистограммы на рисунке 3.3 показывают, какая доля клеток в исследуемых популяциях через 10-12 суток образовала полноценные колонии (из 83 >50 клеток) в зависимости от действия различных повреждающих факторов. По оси ординат отложены значения долей клеток, образовавших полноценные колонии, по оси абсцисс указан режим воздействия. Из рисунка видно, что сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к наибольшему снижению доли выживших репродуктивно полноценных клеток. Доля клоногенных клеток после криолучевого воздействия была вдвое ниже по сравнению с этим показателем для облученной популяции, в 12 раз ниже по сравнению с клетками, подвергнутыми за- Доля клоногенных клеток, % мораживанию и в 25 раз ниже доли клоногенных клеток в интактной популяции. 70 60 50 40 30 20 10 0 Контроль Крио Облучение Крио + Облучение Рисунок 3.3 Изменение доли клоногенных клеток в популяции клеток линии HeLa в зависимости от действия различных повреждающих факторов. 84 Таким образом, исследования культур опухолевых клеток in vitro показали, что по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности, сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к увеличению гибели клеток, значительному уменьшению доли способных к неограниченной пролиферации клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции. На основании морфологических исследований можно предположить, что модифицирующее влияние слабого криогенного воздействия заключается в ингибировании комплекса защитных реакций популяции, в частности, препятствуя ее восстановлению за счет «резервных» клеток. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что изменения, происходящие в клетках опухоли под действием сочетанного криолучевого воздействия, количественно и качественно отличаются от изменений, происходящих в результате криогенного и лучевого факторов в отдельности. Локальное охлаждение является фактором, способным повысить чувствительность опухолевых клеток к последующему облучению, при этом возрастает степень поражения клеток, что в итоге приводит к потере жизнеспособности всей культуры. Изменения, происходящие в клетках под влиянием низкотемпературного воздействия, сохраняются в течение некоторого времени после их оттаивания, в это время в клетках происходят восстановительные процессы. В связи с этим для достижения максимального лечебного эффекта облучение целесообразно производить сразу же вслед за низкотемпературным воздействием. 85 Методика крио-лучевого лечения больных раком кожи Разработка крио-лучевого способа лечения была вызвана необходимостью решения сложных клинических задач, возникающих при обращении пациентов с крайне распространенными формами рака кожи, при поражении опухолью эстетически и функционально важных структур головы и лица – носа, ушной раковины, кожи губ, периорбитальной области. Разработка крио-лучевого лечения стала возможной благодаря наличию необходимой теоретической и экспериментальной базы, криогенной лечебной техники с регулируемыми параметрами воздействия, а также накопленному в клинике опыту криогенного лечения больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи различной локализации. Полученные к настоящему времени данные экспериментальных криобиологических, теплофизических и клинических исследований создали возможности для прогнозирования эффектов, возникающих в тканях при различных режимах замораживания и являются теоретической основой для современных криогенных лечебных технологий. Результатом низкотемпературного воздействия на биологические ткани в зависимости от режимов охлаждения может быть некроз клеток, апоптоз, либо последующее восстановление. В тканях, окружающих зону криогенного некроза наблюдается активизация иммунных реакций. Поскольку в зоне тканей, охлажденных ниже «пороговой» температуры (см. главу 2) наступает криогенный некроз, при сочетанном крио-лучевом воздействии особое значение приобретают режимы охлаждения, вызывающие обратимые повреждения клеток и сенсибилизирующие их к последующему облучению. При данных режимах криогенного воздействия реализуются эффекты избирательного повреждения клеток опухоли при максимальном сохранении окружающих опухоль здоровых тканей. При криогенном воздействии возникает четкая граница зоны замораживания, которая распространяется в тканях во всех направлениях от наконечника криоаппарата. Через определенное время, после достижения теплового равнове- 86 сия между теплоотводом со стороны криоинструмента и теплопритоком со стороны биологической ткани и внешней среды, дальнейшее распространение зоны замораживания прекращается. В зоне тканей, подвергнутых замораживанию, существует градиент температур от значений, близких к температуре криоинструмента в области его контакта с тканью до температуры замораживания, характерной для данной ткани на границе фронта замораживания (рисунок 3.4). Рисунок 3.4 Распределение температур в зоне замораживания при криогенном воздействии. Внутри зоны замораживания обозначена зона криогенного некроза. Установлено, что «пороговая» температура, то есть температура, при которой наступает некроз всего объема тканей при криогенном воздействии на кожу, составляет около минус 40 град. С. В зоне замораживания, кроме области некроза, имеется также область обратимых криогенных повреждений, величина которой зависит от температуры и времени воздействия. 87 В настоящее время, благодаря исследованиям соотношений и зависимостей зон замораживания и некроза от температуры и времени криогенного воздействия (см. главу 1), имеется возможность с большой вероятностью предсказывать величины зон замораживания и некроза а, следовательно, и величину зоны обратимых повреждений. Из полученных данных следует, что чем ниже температура криогенного воздействия, тем больше зона некроза приближается к зоне замораживания и, следовательно, тем меньше область обратимых повреждений (рисунок 1.1). Для оптимальной реализации эффектов крио-лучевого воздействия необходим выбор таких температур рабочего инструмента, которые обеспечивали бы образование максимальной зоны обратимых повреждений и при этом достаточное продвижение фронта замораживания в глубину тканей, что особенно важно при лечении больных с распространенными новообразованиями. В результате распространения области криогенного некроза на окружающие опухоль ткани возникает ответная реакция в виде их отека, который нередко бывает весьма значительным, сопровождается экссудацией, умеренной гиперемией. Отек тканей сохраняется в течение нескольких дней и временно «маскирует» границы новообразования, в связи с чем возможность прогнозирования зоны некроза при выполнении криохирургических вмешательств является ключевым моментом, от которого зависит полнота деструкции опухоли и результаты лечения. При проведении крио-лучевого лечения задачи криогенного воздействия отличаются от криохирургических технологий. Каждому сеансу облучения должно предшествовать прогнозируемое низкотемпературное воздействие на опухоль. В связи с этим, в процессе лечения должны отсутствовать выраженные воспалительные явления и отек тканей, клинические границы новообразования должны оставаться под контролем и быть доступными для повторения сеансов криолучевого воздействия и контроля за регрессией опухоли. В соответствии с данными экспериментальных исследований нами был разработан крио-лучевой способ лечения, который осуществляется следующим образом. Непосредственно перед каждым сеансом лучевого воздействия производится охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на границе 88 опухоли и здоровой ткани. Температура тканей на клинически определяемой границе опухоли при этом составляет 00 С – минус 50 С. Криогенное воздействие осуществлялось с помощью отечественных универсальных криогенных аппаратов «КРИО-02», «КРИО-05», «КРИО-01 «Еламед», в качестве хладоагента в данных аппаратах используется жидкий азот. На первых этапах разработки методики крио-лучевого лечения использовали экспериментальную модель криогенного аппарата с электронным блоком управления параметрами воздействия созданную в лаборатории криогенного медицинской техники Всероссийского научно- исследовательского и испытательного института медицинской техники Минздрава России (рисунок 3.5 а). Впоследствии использовался серийный отечественный криоаппарат «КРИО-01 «Еламед» (рис. 3.5 б) и портативные криогенные аппараты «КРИО-02» и «КРИО-05» (см. главу 2). В связи с тем, что крио-лучевому лечению подвергались местнораспространенные формы опухолей и требовалось выполнять охлаждение большого объема тканей, как правило, использовался способ криоорошения. Режимы криогенного воздействия регулировались с помощью механизмов, заложенных в конструкции данных аппаратов, и позволявших выбирать различную температуру рабочего инструмента при равномерном потоке хладоагента. Поток хладоагента был отрегулирован таким образом, что позволял достаточно точно и избирательно производить локальное охлаждение в требуемых границах, практически не затрагивая окружающие опухоль здоровые ткани. Температуру воздействия контролировали как на поверхности опухоли, так и в глубине тканей с помощью внедряемых игольчатых термодатчиков (рис. 3.6). Анализ зависимостей зон замораживания и некроза от режимных параметров криогенного воздействия показал, что оптимальной температурой рабочего инструмента криоаппарата явились температуры в интервале минус 70 – минус 100 град. С. В данном диапазоне температур достигается достаточная величина зоны замораживания и обеспечивается значительная величина области обратимых криогенных повреждений в тканях, необходимых для крио-лучевого воздействия. 89 а Рисунок 3.5 б Экспериментальная модель криогенного аппарата (а) и стационарный криогенный аппарат «КРИО-01 «Еламед» (б). Рис. 3.6. Регистрация температуры на границе зоны замораживании с помощью игольчатого датчика. 90 Следует отметить, что выход за пределы указанного температурного диапазона не является критичным при проведении крио-лучевого лечения, однако, нежелателен по следующим причинам. При более высоких температурах воздействия сравнительно рано наступает момент теплоравновесия и распространения фронта замораживания останавливается. При этом границы зоны замораживания могут не достичь требуемой глубины, вследствие чего часть новообразования окажется вне криовоздействия. Учитывая фракционность крио-лучевого воздействия, данное обстоятельство не является критичным, так как режимы охлаждения могут быть скорректированы при последующих сеансах лечения. При понижении температуры криовоздействия ниже минус 1000С возрастает риск криогенного повреждения здоровых тканей. В результате криодеструкции возникает ответная реакция в виде отека. Границы новообразования при этом окажутся «замаскированными» отеком, что может временно препятствовать проведению последующих сеансов сочетанного крио-лучевого воздействия. Проведение следующего сеанса крио-лучевого воздействия в этой ситуации станет возможным через 4 –5 дней, после уменьшения отека, однако, продолжение лучевой терапии в самостоятельном варианте в этот период времени возможно. При разработанных для сочетанного крио-лучевого лечения режимах охлаждения непосредственно от воздействия низких температур наступает некроз только поверхностного слоя тканей, непосредственно контактирующих с хладоагентом, температура в которых при криовоздействии опускается ниже «пороговой», составляющей минус 40 град. С. Глубжележащие ткани, находящиеся вне изотермы «пороговой» температуры, подвергаются сочетанному крио-лучевому воздействию. Как было показано, согласно экспериментальным данным, предварительное низкотемпературное воздействие повышает чувствительность клеток опухоли к последующему облучению. При разработанных режимах крио-лучевого воздействия не возникало отека тканей. Температурные параметры контролировались с помощью внедренных под основание опухоли и расположенных на ее границе и поверхности игольчатых 91 термопар. Рабочий наконечник криооросителя отстоял на 2 – 3 см от поверхности опухоли. Температура, которая регистрировалась на поверхности составляла минус 700 С – минус 900 С. Полученные показатели сравнивались с клиническими признаками – изменением цвета и консистенции охлаждаемых тканей. Так, ткани, подвергнутые замораживанию, становились плотными в результате кристаллизации воды, поверхность их приобретала белый цвет. При глубоком распространении фронта замораживания отмечалась «фиксация» к подлежащим структурам, что также определялось по клиническим признакам. Крио-лучевому лечению подвергались распространенные формы новообразований, которые имели размеры более 2 см. В связи с этим охлаждение тканей, как правило, производилось отдельными взаимно перекрывающими друг друга полями. После охлаждения до требуемой температуры одного поля приступали к обработке другого поля воздействия на 0,5-1 см перекрывающего предыдущее по принципу «олимпийских колец». Общее время криовоздействия составляло в среднем 5 – 10 мин. в зависимости от размеров опухоли. Лучевое воздействие проводилось с использованием фотонного или электронного излучения, генерируемого линейными ускорителями. Энергия фотонов была 6 мv, а электронов в пределах 8–12 мv. Облучение осуществляли ежедневно разовой очаговой дозой 2–2,5 Гр 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60–70 Гр. Размеры полей лучевого воздействия зависели от формы, размеров и морфологического строения опухоли. Так, при лечении базальноклеточного рака кожи в зону лучевого воздействия включалась опухоль и окружающие ее здоровые ткани на расстоянии 2-2,5 см от клинически определяемой границы новообразования с целью воздействия на возможные области «субклинического» распространения (рисунок 3.7). При лечении больных с местно-распространенным плоскоклеточным раком кожи поле облучения захватывало окружающие опухоль ткани не менее, чем на 3 см. Также в поля облучения включались зоны регионарного метастазирования на голове и шее в зависимости от локализации опухоли: околоушно-жевательная область, подчелюстные области, глубокие яремные лимфатические пути и узлы. Не- 92 обходимость этого обусловлена статистически относительно высокой частотой регионарного метастазирования местно-распространенных форм плоскоклеточного рака кожи. Рис. 3.7. Линейный ускоритель Clinac во время сеанса лучевой терапии. Таким образом, при крио-лучевом лечении центральная часть опухоли, находящаяся в условиях гипоксии и вследствие этого обладающая наиболее выраженной радиорезистентностью, подвергается криодеструкции в результате глубокого охлаждения ниже «пороговой» температуры при контакте с хладоагентом. Глубжележащие ткани подвергаются сочетанному крио-лучевому воздействию. При этом в опухоли, вследствие резко сниженных репаративных процессов, от сеанса к сеансу облучения происходит кумуляция повреждений и наступает гибель опухолевых клеток. Благодаря активации репаративных процессов в здоровых 93 тканях, увеличивается напряжение кислорода и в результате повышается радиочувствительность ранее гипоксичных клеток опухоли. По окончании полной подведенной суммарной дозы к опухоли происходит дальнейшее разрушение опухолевых клеток, а в здоровых тканях нарастают процессы репарации. Также необходимо учитывать положительное значение местных иммунных реакций. При расщепленном варианте крио-лучевого лечения после 1-го этапа на дозе 40-45 Грей делали перерыв в лечении на 2 – 3 недели с последующей оценкой эффекта. В случае полной клинической регрессии опухоли облучение продолжали по радикальной программе до суммарной общей дозы 60-70 Грей. При частичной регрессии возможно хирургическое удаление остаточной опухоли. Второй вариант лечения включал непрерывное крио-лучевое воздействие до дозы 60-70 Грей и применялся в клинических ситуациях, когда в процессе лечения при дозе облучения 45-50 Грей регистрировалась полная регрессия опухоли. Новизна предложенного способа лечения была подтверждена получением патентов на изобретения (патент РФ № 2056876; патент РФ №2257873). В качестве клинических примеров приводим две выписки из историй болезни. Больная Б. 68 лет (рисунок 3.8). Распространенный базальноклеточный рак кожи верхней губы распространялся на красную кайму верхней губы, носогубную складку, правый наружный носовой ход и крыло носа. Проведено крио-лучевое лечение. Непосредственно перед каждым сеансом облучения (РОД 2 Гр) проводилось локальное охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на границе опухоли и здоровой ткани по разработанной методике. В процессе лечения клинические границы новообразования опухоли оставались доступными для контроля. На представленной фотографии (рисунок 3.9), выполненной в процессе лечения видно, как происходит поэтапная регрессия опухоли. В результате лечения отмечена полная регрессия рака кожи с сохранением форм и функций верхней губы, носа, анатомического рельефа лица (рисунок 3.10). Больная наблюдается более 5 лет без признаков рецидива заболевания. 94 Рисунок 3.8 Больная Б. Рисунок 3.9 Местно- Та же больная в процессе крио- распространенный базальноклеточный лучевого лечения. Происходит рак кожи верхней губы с поражением поэтапная регрессия опухоли. 68 лет. наружного носа. Рисунок 3.10 Больная Б. после окончания крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли с сохранением тканей верхней губы и наружного носа. 95 Клинический пример 2. Больной Ш. 81 г. Диагноз: Местно-распространенный базальноклеточный рак кожи левой сосцевидной области с поражением тканей шеи и ушной раковины. Опухоль инфильтрирует подлежащие мышцы и основание ушной раковины (рисунок 3.11). Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз, постоянная форма фибрилляции предсердий, тахисистолия, артериальная гипертония высокого риска, хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, эмфизема легких, пневмосклероз. Больному проведено крио-лучевое лечение по разработанной методике. Лучевая терапия проводилась на ускорителе «Philips» в положении больного на боку с 2-х полей размерами 4х8 под углом наклона 2950 и 1000 мощностью электронного пучка 6 Мэв, РОД 2,5 Гр. Непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии производилось локальное охлаждение опухоли паром азота с температурой воздействия минус 90 – минус 100 град. С по разработанной методике. Больной переносил лечение без каких-либо осложнений, болевые ощущения во время локального охлаждения опухоли практически отсутствовали. На фотографии, выполненной в процессе лечения (рисунок 3.12) видно, как происходит поэтапная регрессия опухоли, окружающие опухоль ткани без признаков воспаления. Также видна начинающаяся эпителизация тканей по краям опухолевой язвы. В результате крио-лучевого лечения достигнута полная регрессия опухоли с сохранением ушной раковины, местных тканей головы и шеи. Образовался мягкий, малозаметный рубец, который никак не беспокоит пациента. Впоследствии данный пациент наблюдался более трех лет без признаков рецидива заболевания (рисунок 3.13). 96 Рисунок 3.11 Больной Ш. 81 г. Распространенный рак кожи сосцевидной области с поражением ушной раковины. Рисунок 3.12 Тот же больной Ш. в процессе крио-лучевого лечения. 97 Рисунок 3.13 Полная регрессия опухоли у больного Ш. после крио-лучевого лечения. Ушная раковина и местные ткани головы и шеи сохранены, пациент наблюдается более трех лет без признаков рецидива заболевания. 98 Резюме Экспериментальные исследования, проведенные на культурах опухолевых клеток показали, что сочетанное крио-лучевое воздействие по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Доля клоногенных клеток в опухолевой популяции после сочетанного крио-лучевого воздействия уменьшалась до 4% в отличие от 55% и 10 % — после криогенного и лучевого воздействий. На основании экспериментальные данных и анализа данных литературы разработан крио-лучевой способ лечения больных раком кожи, включающий локальное охлаждение опухоли перед каждым сеансом лучевого воздействия. Разработанная методика лечения может быть использована у больных с местнораспространенными формами рака кожи, при наиболее сложных, запущенных формах заболевания с поражением «проблемных», эстетически и функционально важных зон головы и лица. Первые клинические наблюдения и результаты лечения показали, что экспериментальные данные согласуются с получаемыми клиническими эффектами и способствуют достижению оптимальных лечебных результатов при местнораспространенных формах плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи. Разработанная методика крио-лучевого лечения легко осуществима и хорошо переносится пациентами, позволяет достигать полной регрессии новообразований при крайне распространенных формах рака кожи с максимальным сохранением форм и функций окружающих здоровых тканей, хорошими эстетическими и функциональными результатами. 99 ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КРИО-ЛУЧЕВОГО СПОСОБА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ Крио-лучевое лечение по разработанной методике было проведено 100 больным с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Во всех случаях новообразования имели инфильтративный характер роста и поражали эстетически и функционально важные органы и структуры головы и лица: нос, ушную раковину, губы, периорбитальную область. Выполнение оперативных вмешательств в данных клинических ситуациях потребовало бы резекции или полного удаления жизненно-важных органов, было связано с высоким риском рецидива заболевания или невозможно в силу крайне распространенности опухолевого процесса. Противопоказаниями к проведению крио-лучевого лечения являлись рецидивы рака кожи после лучевой терапии. Как показали наши наблюдения, у больных, которым по месту жительства проводилось повторное облучение по поводу рецидивов рака кожи, данное лечение не только не приводило к стойкому излечению, но напротив, биологический характер новообразований изменялся в сторону более агрессивного течения заболевания, в связи с чем повторное облучение при рецидивах рака кожи мы считаем противопоказанным. Также не применяли радикальное крио-лучевое лечение при деструкции опухолью костной ткани, при инфильтрации тканей глазницы, поражении структур основания черепа, что обусловлено трудностями воспроизведения требуемых параметров крио-лучевого воздействия в данных клинических ситуациях. Пол и возраст больных представлены в таблице 4.1. Во всех случаях диагноз был верифицирован морфологически, базальноклеточный рак кожи диагностирован у 74 пациентов, плоскоклеточный рак кожи – у 26. Согласно TNM классификации злокачественных новообразований (6-я редакция) у 16 больных первичная 100 опухоль соответствовала символу Т2, у 21 больного – Т3, 38 – Т4 и у 25 больных имелись распространенные рецидивы рака кожи. Таблица 4.1 Распределение больных раком кожи, получавших крио-лучевое лечение, по полу и возрасту Пол Возраст, годы Всего 30- 40- 50- 60- 70- 80 и 39 49 59 69 79 более Мужчины - 3 14 12 12 9 50 Женщины 1 4 8 10 17 10 50 Итого 1 7 22 22 29 19 100 В данной таблице, а также при последующем изложении материала, касающегося всей группы больных, получавших крио-лучевое лечение, мы сочли излишним указывать относительные значения в процентах, так как в данной группе было ровно 100 пациентов. Изначальная локализация опухоли представлена в таблице 4.2. В 94% случаев опухоль поражала наиболее важную в эстетическом и функциональном отношении «Н-зону» лица (см. главу 1). Максимально возможное сохранение тканей при удалении новообразований в данной области имеет особое медицинское и социальное значение для адекватной реабилитации пациентов и сохранения качества жизни после лечения. Вместе с тем именно данная анатомическая область характеризуется наибольшим риском рецидива после удаления рака кожи. Результаты крио-лучевого лечения рассматривались в зависимости от распространенности, локализации и морфологической формы новообразований. 101 Таблица 4.2 Локализация и морфологическое строение новообразований, подвергнутых крио-лучевому лечению Морфологическое строение Локализация опухоли ВСЕГО Височная область Плоскоклеточный рак 4 Базальноклеточный рак 16 20 Теменная область 2 4 6 Лобная область 1 7 8 Щека 6 15 21 Ушная раковина 4 6 10 Кожа носа 5 22 27 Кожа верхней губы 2 3 5 Кожа нижней губы 1 1 2 Подбородок 1 - 1 Итого 26 74 100 Новообразования, соответствовавшие символу Т2 были диагностированы у 16 пациентов, получавших крио-лучевое лечение, в том числе у одного больного плоскоклеточным раком и у 15 – базальноклеточным раком кожи. Согласно TNM классификации злокачественных опухолей (6-я редакция), к новообразованиям Т2 относили опухоли размерами от 2 до 5 см. Следует отметить, что при указанной распространенности поражения крио-лучевому лечению подвергались только больные с новообразованиями, имевшими выраженный инфильтративный компонент и поражавшими эстетически и функционально важные структуры. Выполнение криодеструкции опухоли у пациентов данной группы было противопоказано в связи с инфильтративным характером роста опухоли. Хирургическое иссечение привело бы к значительным эстетическим и функциональным нарушениям. Клинико-морфологические особенности, локализация и факторы прогноза заболевания свидетельствовали о том, что данные новообразования сле- 102 довало относить в разряд местно-распространенных поражений высокого риска рецидива с соответствующими подходами к их лечению. Также невозможно было полностью исключить поражение опухолью мышечной ткани. После крио-лучевого лечения частичная регрессия опухоли была отмечена у одного пациента с базальноклеточным раком кожи щеки, локализовавшимся в подглазничной области. Остаточная опухоль была подвергнута криодеструкции с полной регрессией. У остальных 15 больных была достигнута полная регрессия новообразований. В качестве примеров приводим выписки из историй болезни некоторых пациентов. Больной А. 80 лет (рисунок 4.1), и/б 87/2841 В 1987 г. больной перенес операцию в объеме нижней лобэктомии слева с резекцией верхней доли левого легкого по поводу мелкоклеточного рака левого легкого. Около 2-х лет отмечает появление незаживающей язвочки на коже правой щеки, которая постепенно увеличивалась в размерах. При поступлении в клинику на коже правой щеки имеется опухоль размерами 2,5х3,5 см овальной формы, которая достигает угла рта. При цитологическом и гистологическом исследовании опухоли диагностирован базальноклеточный рак кожи. При обследовании со стороны легких – без признаков рецидива заболевания. Диагноз: Первично-множественный рак: рак левого легкого T2N0M0,состояние после хирургического лечения, без признаков рецидива опухоли, базальноклеточный рак кожи лица T2N0M0. Больному проведено крио-лучевое лечение рака кожи правой щеки по разработанной методике. Разовая очаговая доза составляла 2,5 Гр, СОД – 65 Гр. Лечение перенес без каких-либо осложнений. Отмечена полная регрессия опухоли. При осмотре больного через год – без признаков рецидива заболевания. На месте ранее имевшегося новообразования кожи щеки гладкий малозаметный рубец, форма лица и функции губ полностью сохранены (рисунок 4.2). 103 Рисунок 4.1 Больной А. 80 лет. Диагноз: базальноклеточный рак кожи T2N0M0 правой щеки, до лечения. Опухоль поражает угол рта справа. Рисунок 4.2. Тот же больной после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли. Имеется малозаметный рубец на правой щеке, форма и функции губ полностью сохранены. 104 Больной С. 52 лет (рисунок 4.3). Болен около 5 лет, когда заметил появление опухоли в области правой щеки. Не лечился и к врачам длительное время не обращался. При обращении имеется опухоль размерами 2,5 см с выраженным инфильтративным компонентом в области правой щеки с поражением носогубной складки, которая распространяется на крыло носа. При морфологическом исследовании опухоли обнаружен базальноклеточный рак. Больному проведено криолучевое лечение РОД 2,5 Гр до СОД 60 Гр. Отмечена полная регрессия опухоли (рисунок 4.4). После окончания лечения больной наблюдался в течение 5 лет без признаков рецидива заболевания. Отмечено полное восстановление формы щеки, носогубной складки, сохранение крыла носа и индивидуального анатомического рельефа лица, полная социальная и трудовая реабилитация. Рецидив рака кожи при последующем наблюдении возник у одного больного 66 лет с локализацией базальноклеточного рака в области носогубной складки. Следует отметить, что у данного пациента имелся один из наиболее агрессивных типов базальноклеточного рака кожи – тип «морфеа» с локализацией в области носогубной складки, характеризующейся высоким риском рецидива. После хирургического удаления ограниченного рецидива данный пациент был успешно излечен с хорошими эстетическими и функциональными результатами. При гистологическом исследовании края резекции без признаков опухоли. Метастаз плоскоклеточного рака кожи в группе с новообразованиями символа Т2 возник у одного больного. Метастаз, соответствовавший символу N1, у данного пациента 86 лет с первичной опухолью на коже правой височной области возник через 8 месяцев после окончания крио-лучевого лечения и локализовался в правой околоушной слюнной железе. Первичная опухоль размерами до 3,5 см имела инфильтративный характер роста и имела строение низкодифференцированного плоскоклеточного рака без ороговения. Больному было проведено комбинированное лечение по поводу регионарного метастаза на шее, после чего пациент наблюдался без признаков рецидива заболевания. 105 Рис. 4.3. Больной Ш. 52 лет, Базальноклеточный рак II стадии кожи правой щеки с поражением носогубной складки. Опухоль прилежит к крылу и скату носа. Рис. 4.4. Тот же больной после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли. 106 Таким образом, у всех больных с распространенностью опухоли Т2, получавших крио-лучевое лечение удалось достичь стойкого излечения. При возникновении в одном случае рецидива опухоли и в одном случае регионарного метастаза больных удалось радикально оперировать. У всех пациентов отмечены хорошие эстетические и функциональные результаты лечения. Опухоли, соответствующие символу Т3 были диагностированы у 21 пациента. При морфологическом исследовании новообразований базальноклеточный рак кожи был диагностирован у 17 больных, плоскоклеточный рак – у 4. Изначальная локализация опухоли была следующей. У 10 пациентов опухоль локализовалась на коже височной области, причем у 5 из них поражала сосцевидную область. У 4 больных была поражена теменная и у 2 – лобная области. На коже щеки опухоль располагалась у 4 больных и у 1 пациентки имелась опухоль кожи ската носа с распространением на кожу щеки. Первично-множественный рак кожи был диагностирован у 4 больных и у одного пациента имелся метахронный рак – рак сигмовидной кишки и рак кожи. В результате крио-лучевого лечения у всех больных была зарегистрирована полная регрессия опухоли. При последующем наблюдении ограниченный рецидив опухоли (0,5 см) возник у одной больной и был излечен методом криодеструкции. Метастазов и летальных исходов от прогрессирования опухоли в данной группе больных не было. При первично-множественном раке кожи другие, менее распространенные опухолевые очаги подвергались криодеструкции. Приводим некоторые клинические наблюдения. Больной П. 86 лет. и/б 2006/19338. Диагноз: местно-распространенный базальноклеточный рак кожи правой сосцевидной области II стадии (рисунок 4.5). Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз, постоянная форма мерцательной аритмии, СН II, язвенная болезнь желудка, ремиссия. Болен около 5 лет, когда впервые заметил появление опухоли на коже правой сосцевидной области позади ушной раковины. Неоднократно об- 107 ращался к дерматологу по месту жительства, но диагноз не был установлен, и больному проводилось неадекватное мазевое лечение. При обращении в клинику опухоль размерами до 5,5 см занимала кожу сосцевидной области позади правой ушной раковины и распространялась на позадиушную бороздку, инфильтрируя ткани в области основания ушной раковины. Цитологическое исследование опухоли 2006/19054 и гистологическое № 2007/1623 показали наличие базальноклеточного рака. Больному было проведено криолучевое лечение с 09.01.2007 по 09.02.2007 на ускорителе «Phillips – MT1» фотонами с энергией 6 МэВ РОД 2,5 Гр до СОД 60 Гр с предварительным ежедневным охлаждением опухоли по разработанной методике. В процессе лечения и после его окончания осложнений нет. Отмечена полная регрессия опухоли с сохранением ушной раковины (рисунок 4.6), при последующем наблюдении – без признаков рецидива заболевания. Больной С. 62 лет, и/б 01/15819 обратился в отделение опухолей головы и шеи РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 19.10.2001 г. в связи с наличием распространенной опухоли кожи правой височной области. Из анамнеза: около 17 лет назад была травма кожи правой височной области в области наружного угла правого глаза. Через некоторое время на этом месте образовалась язвочка, которая временами рубцевалась, затем вновь покрывалась корочкой и постепенно увеличивалась в размерах. Длительное время больной не обращался за медицинской помощью, специальное лечение не проводилось. При поступлении в клинику обширная опухоль размерами до 6 см занимает кожу правой височной области, распространяется на лобную область, на правую бровь, наружный угол правого глаза, оба века (рисунок 4.7). При морфологическом исследовании новообразования установлен диагноз: базальноклеточный рак кожи височной области слева T3N0M0. Больному с 24.10.2001 по 05.11.2001 было проведено крио-лучевое лечение по разработанной методике с применением ускорителя электронов энергией 7 мэв. РОД составляла 2,5 Гр, СОД составила 70 Гр. Достигнута полная регрессия опухоли. Больной наблюдается до настоящего 108 времени без признаков рецидива опухоли. Сохранены форма и функции обеих век, зрение, индивидуальные формы лица, образовавшийся рубец малозаметен (рисунок 4.8). Пациент сохранил трудоспособность, вернувшись на прежнее место работы. Местное осложнение после крио-лучевого лечения в данной группе было отмечено у одного пациента с базальноклеточным раком кожи теменной области. После окончания крио-лучевого на участке размерами около 1,5 см отмечалось обнажение наружной кортикальной пластинки теменной кости. Для ускорения заживления раны было выполнено удаление костного секвестра и впоследствии гранулирующая рана эпителизировалась, заживая вторичным натяжением. Данный процесс не сказался на общем состоянии пациента и не нарушал его трудоспособности. Ежедневные обработки раны и смену мазевых повязок на область гранулирующей раны пациент производил амбулаторно под контролем хирурга и онколога. После полного заживления раны пациент наблюдается более 5 лет без признаков рецидива. Ни в одном случае при данной распространенности опухолевого процесса после проведения крио-лучевого лечения рак кожи не явился причиной смерти больных. Также следует отметить, что несмотря на большие по площади участки поражения кожи головы и лица ни в одном случае рак кожи не явился причиной инвалидности, значимых косметических или психологических дискомфортов, не нарушил внешний вид больного и функций органов лица. Отмечалась полноценная регенерация местных тканей с формированием малозаметных рубцов и сохранением индивидуального анатомического рельефа. 109 Рисунок 4.5 Больной П. 86 лет. Диагноз: местно-распространенный базальноклеточный рак кожи правой сосцевидной области с поражением основания ушной раковины. Рисунок 4.6 Тот же больной после окончания крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли с образованием малозаметного рубца и сохранением ушной раковины. 110 Рисунок 4.7 Больной С. 62 лет. Местно-распространенный базально-клеточный рак кожи правой височной области с поражением угла глаза. Рисунок 4.8 Тот же больной через 3 года после крио-лучевого лечения без признаков рецидива, функции век сохранены. 111 Рак кожи, соответствовавший символу Т4 был диагностирован у 38 больных, в том числе базальноклеточный рак кожи – у 21 и плоскоклеточный рак – у 17 пациентов. Метастазы рака кожи диагностированы у 2 из 17 больных плоскоклеточным раком кожи (11,8%) и локализовались в регионарных лимфатических узлах. При базальноклеточном раке кожи метастазов не наблюдалось. Характеризуя данную группу пациентов следует отметить, что во всех случаях имелись крайне распространенные поражения. Среди 16 пациентов, у которых хирургическое лечение оказалось невозможным причиной этого в 4 случаях была распространенность опухоли, в 4 – тяжелые сопутствующие заболевания (нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, сердечно-сосудистая патология) и 6 пациентов категорически отказались от калечащей операции удаления распространенной опухоли в области лица. В результате крио-лучевого лечения у всех пациентов была отмечена полная регрессия опухоли. При последующем наблюдении у 4 (10,5%) больных возникли рецидивы заболевания. По поводу рецидивов рака кожи в данной группе 2 больным была выполнена операция и двое пациентов категорически отказались от хирургических вмешательств как по поводу первичной опухоли, так и по поводу возникшего рецидива, в связи с чем назначалось химиотерапевтическое лечение. Приводим выписки из историй болезни. Больная Л., 63 лет, и/б 02/20076. Больна около 3-х лет, когда возникла язва на коже левой щеки. Длительное время за медицинской помощью не обращалась, лечилась дома самостоятельно различными мазями. Опухоль постепенно увеличивалась в размерах, распространяясь на окружающие ткани – область носа, левого глаза. Больная обратилась к онкологу и направлена в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. При поступлении: инфильтративно-язвенной формы опухоль кожи разрушает ткани левой щеки, распространяется на скат и крыло носа слева с поражением хряща, левое нижнее веко (рисунок 4.11). Данные гистологического исследования: базальноклеточный рак кожи. Диагноз: базальноклеточный рак кожи левой щеки T4N0M0. 112 Больной проведено крио-лучевое лечение. Ежедневно 5 дней в неделю проводилась лучевая терапия электронами (ускоритель Philips–SL20) энергией 8 мv, полем 6 на 6 см, в режиме расщепленного курса разовой очаговой дозой 2,5 Гр. Непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии (за 10-15 мин) производилось низкотемпературное воздействие на опухоль, которая охлаждалась паром азота способом криоорошения по разработанной методике. Суммарная общая доза облучения за первый этап составила 45 Гр. Лечение проводилось амбулаторно, легко переносилось больной, не вызывая осложнений. При повторном поступлении после 3-х недельного перерыва отмечена полная клиническая регрессия опухоли, исчезновение опухолевой инфильтрации крыла и ската носа и нижнего века, частичная эпителизация опухолевой язвы. Крио-лучевое лечение было продолжено до суммарной очаговой дозы 70 Гр. При последующем наблюдении жалоб и признаков наличия опухоли нет. Имеется малозаметный мягкий рубец близкий по цвету к окружающим тканям. Косметический и функциональный эффекты хорошие. Полностью сохранен анатомический рельеф лица, ткани носа и нижнего века (рисунок 4.12). Больная наблюдается более трех лет без признаков рецидива заболевания. Больной Ч. 67 лет (рисунок 4.13). Диагноз: Плоскоклеточный рак кожи нижней губы T4N0M0. Болен около 18 лет, когда впервые без видимой причины заметил появление язвы на коже нижней губы на границе к красной каймой. Длительное время к врачам не обращался, лечился дома самостоятельно различными мазями. Опухоль постепенно увеличивалась в размерах, распространилась на угол рта и ткани правой щеки, подбородочную область (см. фото). Больной обратился к онкологу, был направлен в Российский онкологический научный центр. При поступлении в клинику инфильтративно-язвенной формы опухоль разрушает нижнюю губу, угол рта справа, инфильтрирует мягкие ткани щеки и подбородочной области без четких клинических границ. Данные гистологического исследования опухоли – плоскоклеточный рак с ороговением. 113 Больному было проведено крио-лучевое лечение: дистанционная гамматерапия РОД 3 Гр до СОД 33 Грея с предварительным охлаждением опухоли перед каждым сеансом облучения по разработанной методике. Отмечена выраженная регрессия опухоли и больной был отпущен на трехнедельный перерыв в лечении. При повторном поступлении в клинику опухоль визуально и при пальпации не определялась, констатирована регрессия более 70%. Было продолжено лучевое лечение при поверхностном охлаждении зоны новообразования до общей дозы 60 Грей. При последующем наблюдении после проведения крио-лучевого лечения отмечалась секвестрация наружной кортикальной пластинки фрагмента нижней челюсти, являвшегося дном опухолевой язвы. Впоследствии наступило отторжение некротизировавшегося фрагмента кости и последующая эпителизация раны. Пациент наблюдался нами без признаков рецидива и метастазов опухоли более 10 лет после лечения (рисунок 4.14). Эстетические и функциональные результаты лечения вполне устраивали пациента, в связи с чем за медицинской помощью он больше не обращался. Больной Ю. 63 лет, и/б №2005/5501 (рисунок 4.15). Диагноз: Базальноклеточный рак кожи левой ушной раковины T4N0M0. Болен около 3-х лет, когда после травмы впервые возникла опухоль на коже левой ушной раковины. Обращался к дерматологу по месту жительства, однако, диагноз не был установлен, и проводилось неадекватное мазевое лечение. В настоящее время больной обратился к онкологу по месту жительства, была предложена операция – резекция ушной раковины, от которой больной отказался. Обратился в РОНЦ РАМН и дал согласие на проведение крио-лучевого лечения с целью сохранения ушной раковины. При поступлении опухоль в виде язвы неправильно-округлой формы размерами до 3 см. с инфильтрацией хряща ушной раковины занимает область внутренней поверхности ушной раковины. При гистологическом исследовании – базальноклеточный рак кожи. Больному проведено крио-лучевое лечение СОД 60 Гр с предварительным охлаждением опухоли по разработанной методике. Осложнений в процессе лечения и после его окончания не отмечено. Достигнута полная 114 регрессия опухоли с сохранением размеров и формы ушной раковины (рисунок 4.16). Через 2,5 года был выявлен ограниченный рецидив, по поводу чего выполнена резекция ушной раковины с одномоментной реконструкцией и восстановлением формы ушной раковины. В настоящее время пациент наблюдается более 7 лет после лечения без признаков рецидива заболевания. Больная К. 79 лет, и/б 01/12015. Диагноз: Первично-множественный плоскоклеточный рак кожи головы T4N0M0. (3). Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, выраженный атеросклероз сосудов сердца и головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия, состояние после острого нарушения мозгового кровообращения. При поступлении в клинику у больной имелась опухоль округлой формы размерами 3х4 см в правой височной области, при пальпации несмещаемая по отношению к подлежащей скуловой кости (рисунок 4.17). Впервые опухоль возникла около года назад на месте длительное время существовавшего красноватого цвета пятна. При гистологическом исследовании опухоли №01/8855 обнаружен плоскоклеточный рак кожи с ороговением. С 20.06.2001 г. по 03.08.2001 г. больной было проведено крио-лучевое лечение с применением быстрых электронов РОД 2,5 Гр. До суммарной общей дозы 60 Грей. Отмечена полная регрессия опухоли с образованием малозаметного мягкого рубца (рисунок 4.18). При последующем наблюдении за больной было отмечено возникновение других очагов рака кожи в области носа и лба, которые были подвергнуты криодеструкции. Больная наблюдалась более 6 лет после криолучевого лечения без признаков рецидива опухоли. 115 Рисунок 4.9 Больная Л. 47 лет. Местно-распространенный базальноклеточный рак кожи лобной области. Рисунок 4.10 Та же больная после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли. 116 Рисунок 4.11 Больная Л., 63 лет. Распространенный базальноклеточный рак кожи правой щеки T4N0M0 с поражением тканей носа, нижнего века, верхней губы. Рисунок 4.12 Та же больная через 2 года после крио-лучевого лечения. 117 Рисунок 4.13 Больной Ч. 67 лет. Распространенный плоскоклеточный рак кожи нижней губы с поражением угла рта, щеки, верхней губы и подбородочной области. Рисунок 4.14 Тот же больной Ч. через 10 лет после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли с сохранением тканей лица. 118 Рисунок 4.15 Больной Ю. 63 лет. Базальноклеточный рак кожи левой ушной раковины с поражением хряща ушной раковины. Рисунок 4.16 Тот же больной после лечения. Отмечена полная регрессия опухоли с сохранением формы ушной раковины. 119 Рисунок 4.17 Больная К. 79 лет. Плоскоклеточный рак кожи правой височной области T4N0M0. Поступила из неврологической клиники, где больной проводилось лечение по поводу острого нарушения мозгового кровообращения. Рисунок 4.18 Та же больная К. после крио-лучевого лечения. Отмечена полная регрессия опухоли с образованием малозаметного рубца, без осложнений. Наблюдается без признаков рецидива. 120 Рисунок 4.19 Больная О., 72 лет. Распространенный базальноклеточный рак кожи Правой височной области с поражением ушной раковины, теменной и затылочной областей. Рисунок 4.20 Больная О. после крио-лучевого лечения. Достигнута полная регрессия опухоли с сохранением ушной раковины. 121 Рисунок 4.21 Больная Ш., 67 лет. Первично-множественный рак кожи головы. Распространенный базальноклеточный рак кожи правой височной области с разрушением ушной раковины. Рисунок 4.22 Та же больная Ш. Базальноклеточный рак кожи левой височной области. 122 Рисунок 4.23 Больная Ш. (рис. 4.19) через 14 лет после крио-лучевого лечения. За все время наблюдения – без рецидива опухоли. Рисунок 4.24 Полная регрессия местно-распространенного рака кожи левой височной области у больной Ш. 123 Результаты крио-лучевого лечения больных с первичными формами рака кожи представлены в таблице 4.3. Частичная регрессия опухоли отмечена в одном случае, во всех остальных наблюдениях (98,7%) была достигнута полная регрессия новообразований, что позволило завершить лечение без хирургических вмешательств. Частота рецидивов при последующем наблюдении в сроки от 2 до 14 лет составила 8%. Во всех случаях отмечались хорошие эстетические и функциональные результаты. Таблица 4.3 Результаты крио-лучевого лечения больных с местнораспространенными формами рака кожи Результаты лечения Распространенность первичной опухоли Т2 Т3 Т4 Итого Всего больных 16 21 38 75 Полная регрессия 15 21 38 74 (98,7%) Возник рецидив 1 1 4 6 (8%) Метастазы 1 - 2 3 (10,7%) Умерли от рака кожи. - - 3 3 (4%) Таким образом, использование по показаниям разработанного криолучевого способа лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи позволило создать новые возможности в лечении данной группы больных. У 68 (90,7%) из 75 больных удалось достичь полной и стойкой регрессии опухоли в результате крио-лучевого лечения, при этом у 78,6% больных новообразования соответствовали символам Т3 и Т4. Во всех случаях у пациентов, излеченных крио-лучевым методом удалось сохранить формы и функции органов лица, обеспечив хорошее качество жизни после лечения, адекватную социальную и трудовую реабилитацию пациентов. 124 Крио-лучевое лечение больных с рецидивами рака кожи Лечение распространенных рецидивов рака кожи головы и шеи является сложным и всегда сопряжено с высоким риском повторного рецидива заболевания. Рецидивные новообразования всегда располагаются на фоне рубцов после предыдущих вмешательств. В то же время известно, что рубцы являются потенциально опасными в плане возможного наличия в них элементов опухоли, что может впоследствии служить источником рецидивирования заболевания. Прогноз заболевания при лечении распространенных рецидивов рака кожи, в соответствии с данными литературы и по нашим наблюдениям, значительно хуже, чем при лечении первичных поражений аналогичных размеров. Радикальное удаление распространенных рецидивов рака кожи рекомендуется выполнять хирургическим способом, другие известные виды лечения менее эффективны. После подобных хирургических вмешательств, как правило, образуются обширные дефекты тканей, адекватное восстановление которых в области головы и лица является сложным и не всегда приводит к удовлетворительным результатам. При лечении больных с распространенными рецидивами рака кожи головы и лица также приходится учитывать имеющиеся у больных психологические нарушения, особенно выраженные у лиц молодого возраста. Это связано с тем, что пациенты, уже подвергавшиеся ранее тяжелым и травмирующим вмешательствам на лице и вынужденные повторно обращаться за медицинской помощью, начинают терять веру в успешность лечения и с напряжением ожидают возникновения еще более выраженных дефектов лица, которые могут разрушить их трудовые и социальные контакты, а иногда и личную жизнь. Возможности криодеструкции рецидивов рака кожи ограничены в основном небольшими и поверхностными новообразованиями с четкими клиническими границами. В остальных случаях сложное анатомическое строение области головы и шеи, инфильтративный характер поражения при распространенных рецидивах и наличие рубцов после предыдущего лечения значительно затрудняют опре- 125 деление истинных границ новообразования. В этих условиях выполнение криодеструкции рецидивной опухоли не показано. Крио-лучевой способ лечения был использован нами у 25 больных, страдавших распространенными рецидивами базальноклеточного (21) и плоскоклеточного (4) рака кожи головы и лица. Пол и возраст больных представлены в таблице 4.4. Таблица 4.4 Распределение больных с рецидивами рака кожи по полу и возрасту Пол Возраст, годы Всего 40- 50- 60- 70- 80 и 49 59 69 79 более Мужчины 2 3 1 4 1 11 Женщины 3 2 2 3 4 14 Итого 5 5 3 7 5 25 Как видно из представленных данных, 10 из 25 больных находились в трудоспособном возрасте и сохранение трудовой деятельности имело для них большое значение. Из 10 больных в возрасте моложе 60 лет было 5 женщин и косметические результаты лечение также приобретали особое значение для адекватной адаптации больных в семье и обществе, восстановления качества их жизни после лечения. В таблице 4.5 представлены виды лечения, после которых возникли рецидивы рака кожи. Все повторные виды лечения выполнялись больным до поступления в клинику опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра в других лечебных учреждениях. 126 Таблица 4.5 Виды лечения, примененные у больных с рецидивами рака кожи головы и лица до крио-лучевого лечения Лечение первичной опухоли (1) Вид лечения и ее рецидивов (2, 3) 1 2 3 Хирургическое лечение 11 2 1 Криодеструкция 10 5 1 Фотодинамическая терапия 3 2 - Электрокоагуляция 1 - - Всего 25 9 2 Противопоказанием к проведению крио-лучевого лечения являлись ранее проведенные курсы лучевого лечения. Данное обстоятельство лимитирует возможности лучевого лечения. Отмечено, что рецидивы рака кожи после лучевой терапии проявляют резистентность к повторному облучению и клиническое течение заболевания приобретает более агрессивный характер. При лечении рецидивов рака кожи, возникших после лучевого лечения адекватным видом вмешательства мы считаем хирургическое удаление опухоли. Хирургическое лечение показано также при инфильтрации опухолью тканей глазницы, слюнных желез, поражении костей черепа. В данной группе больных крио-лучевое лечение мы также не применяли. В таблице 4.6 представлена локализация и размеры рецидивной опухоли в группе больных, подвергнутых крио-лучевому лечению. Как видно из данной таблицы, у 20 больных из 25 размеры рецидивной опухоли превышали 3 см. У 19 пациентов новообразование поражало так называемую «Н-зону» лица, наиболее значимую с косметической и функциональной точки зрения и сложную для лечения. Если учесть также и то обстоятельство, что кроме рецидивной опухоли имелись выраженные рубцы после ранее проведенного лечения, потенциально опас- 127 ные в плане развития рецидива рака кожи, можно судить, насколько сложным был выбор вида лечения в данной группе больных. Таблица 4.6 Локализация и размеры рецидивов рака кожи головы и лица Размеры рецидивной опухоли Локализация опухоли ВСЕГО 9 Более 4 см - - 1 1 2 Кожа лобной области - 2 1 3 Щека - 2 1 3 Ушная раковина 1 1 - 2 Теменная область - - 1 1 Итого 6 15 4 25 2-3 см 3-4 см Кожа носа 5 Височная область 14 На коже щеки опухоль локализовалась у 3 больных и во всех случаях имелся плоскоклеточный рак кожи с ороговением. Выбор крио-лучевого способа для лечения больных в данной группе был обусловлен следующими обстоятельствами. Криодеструкция в самостоятельном плане была не показана в связи с наличием глубокого опухолевого инфильтрата без четкой клинически определяемой границы. Возможности хирургического метода также были ограничены распространенностью поражения у одной пациентки 78 лет и категорическим отказом от операции двух других больных, у которых опухоль вплотную прилежала к наружному носу и хирургическое удаление потребовало бы обширной резекции тканей лица и наружного носа. В результате крио-лучевого лечения у всех больных была достигнута полная регрессия опухоли. При последующем наблюдении рецидив рака кожи с регионарными и отдаленными метастазами возник у одной больной. 128 Кожу височной области опухоль поражала у 2 пациентов – мужчины и женщины. Распространение злокачественной опухоли кожи височной области может происходить к наружному углу глаза или к основанию ушной раковины. При первом варианте роста новообразование может распространяться на верхнее и нижнее веки, где возможности широкого иссечения бывают существенно ограничены или требуют выполнения экзентерации тканей глазницы. При поражении опухолью области основания ушной раковины удаление опухоли по принятым хирургическим принципам «широко отступя от видимой границы опухоли» требует частичного или полного удаления ушной раковины, что является калечащей операцией. Использование крио-лучевого метода лечения в данной группе больных позволило получить следующие результаты. Полная регрессия новообразований отмечена у всех больных. Однако в одном случае у больного 54 лет с распространенным рецидивом базальноклеточного рака кожи левой височной области после хирургического лечения, проведенного по месту жительства, после окончания крио-лучевого лечения оставалась язва размерами коло 2 см с плотными краями, что не позволяло исключить наличия остаточной опухоли. В связи с этим, больному было выполнено иссечение данной язвы с комбинированной кожной пластикой. Однако при гистологическом исследовании послеоперационного материала признаков наличия опухоли не было обнаружено. Таким образом, во всех случаях после крио-лучевого лечения была зарегистрирована полная регрессия новообразований с хорошими функциональными и эстетическими результатами. В качестве примера приводим выписку из истории болезни. Больная Л. 75 лет, и/б 2001/19113 обратилась в ФБГУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в связи с распространенным рецидивом базальноклеточного рака кожи правой височной области (рисунок 4.28). Ранее, в 1996 г. больной по месту жительства была выполнена операция удаления базальноклеточного рака кожи правой височной области с пластикой дефекта свободным кожным лоску- 129 том. Через 3 года возник рецидив опухоли, в связи с чем больная обратилась в Российский онкологический научный центр. При поступлении на коже правой височной области вблизи края орбиты имеется распространенная рецидивная опухоль неправильной формы на фоне рубцов после ранее выполненной операции размерами до 4,5 см. Опухоль смещаема относительно подлежащей кости, костной деструкции не выявлено. Больной с 04.03.2002 по 24.04.2002 проведено крио-лучевое лечение РОД 2 Гр до СОД 66 Гр. Отмечена полная регрессия опухоли. При последующем наблюдении в течение 3-х лет – без признаков рецидива заболевания. Имеется мягкий малозаметный рубец правой височной области (рисунок 4.29). Местно-распространенный рак кожи ушной раковины наблюдался у 2 больных мужчин в возрасте 73 и 77 лет. У одного из них рецидив рака кожи возник после хирургического лечения, у другого – после фотодинамической терапии. Хирургическое лечение одного из пациентов было невозможно в связи с тяжелым общим состоянием, наличием хронической почечной недостаточности, нефросклероза, тяжелых нарушений кровообращения. У другого пациента через год после крио-лучевого лечения развился ограниченный рецидив опухоли, который был успешно излечен криодеструкцией. Больной наблюдается в течение 4-х лет, ушная раковина сохранена. На коже носа рецидивная опухоль располагалась у 14 больных. Как известно, область носа является одной из наиболее значимых в эстетическом и функциональном плане. Наружный нос имеет сложное строение и неповторимый рельеф поверхности, который является одной из основных деталей, характеризующих индивидуальность личности, в связи чем сохранение формы органа имеет большое психологическое и социальное значение. Следует отметить, что даже при частичной резекции тканей носа (удаление крыла носа, кончика носа с хрящами) приемы пластической хирургии не всегда позволяют вполне удовлетворительно реконструировать утраченные формы. В то же время, хирургическое лечение местно-распространенного рака кожи носа требует обширных резекций во избежа- 130 ние развития рецидивов заболевания, дефекты тканей после подобных вмешательств нередко оказываются весьма значительными. Нами было проведено крио-лучевое лечение 14 пациентов, страдавших рецидивами рака кожи носа. Среди них больных было 5 мужчин и 9 женщин в возрасте от 41 до 84 лет. Плоскоклеточный рак с ороговением кожи носа был у одного пациента – мужчины 57 лет, у остальных 13 больных были рецидивы базальноклеточного рака после различных видов лечения. В результате крио-лучевого лечения удалось достичь следующих результатов. Полная регрессия опухоли была отмечена у 13 из 14 пациентов. У одной больной 50 лет, страдавшей распространенным рецидивом метатипического рака кожи носа после операции, выполненной по месту жительства, была отмечена частичная регрессия опухоли после дозы облучения 45 Грей. В связи с этим было решено выполнить хирургическое удаление остаточной опухоли. При последующем наблюдении за больными рецидив рака кожи возник в одном случае и был излечен криодеструкцией опухоли. Метастаз базальноклеточного рака кожи возник у одной пациентки 84 лет и локализовался в мягких тканях правой щеки на расстоянии не менее 3 см от рецидивной опухоли кожи носа. Приводим выписку одной из историй болезни. Больная А. 84 лет, и/б 01/17675 Больна около 2 лет, когда впервые отметила появление опухоли на коже крыла носа справа. По поводу базальноклеточного рака кожи больной по месту жительства амбулаторно выполнялась криодеструкция опухоли. В связи с распространенным рецидивом опухоли больная обратилась в РОНЦ РАМН и была госпитализирована для лечения. При поступлении в клинику распространенная опухоль в виде инфильтрата с гиперемией тканей в окружности насквозь поражает ткани правого крыла носа. При гистологическом исследовании обнаружен базальноклеточный рак. Больной проведено криолучевое лечение по разработанной методике до суммарной общей дозы 65 Грей. Отмечена полная регрессия опухоли. В результате оптимальной регенерации местных тканей удалось полностью сохранить форму носа (рисунки 29, 30). 131 Рисунок 4.25 Больная Р. 78 лет. Диагноз: распространенный рецидив плоскоклеточного рака кожи левой щеки. Рисунок 4.26 Та же больная через год после крио-лучевого лечения без признаков рецидива опухоли, имеется малозаметный рубец. 132 Рисунок 4.27 Больная Л. 75 лет. Рецидив базальноклеточного рака кожи правой височной области. Рисунок 4.28 Та же больная Л. через два года после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли, малозаметный рубец на коже правой височной области. 133 Рис. 4.29. Больная А. 84 лет. Распространенный рецидив рака кожи носа с поражением всех тканей правого крыла носа. Рис. 4.30. Та же больная А. через два года после крио-лучевого лечения. Полная регрессия опухоли, ткани и форма носа сохранены. 134 Таким образом, рецидивы рака кожи носа были успешно излечены у всех пациентов с оптимальным сохранением местных тканей. Благодаря оптимальной регенерации тканей лица все пациенты трудоспособного возраста сохранили прежнее место работы и социальные контакты. У пациентов пожилого и преклонного возраста удалось избежать обширных травматичных оперативных вмешательств. В процессе крио-лучевого лечения и после его окончания осложнений не отмечено. Небольшие дефекты носа, которые возникали после крио-лучевого лечения распространенных рецидивов рака при последующем наблюдении не требовали хирургической коррекции, так как устраивали пациентов. Сохранение формы, структуры местных тканей с образованием мягких рубцов позволяло осуществлять последующий адекватный онкологический контроль за зоной опухоли, что у одного пациента позволило вовремя выявить рецидив опухоли и произвести его радикальное удаление. Результаты лечения в зависимости от локализации опухолевого процесса представлено в таблице 4.7. Таблица 4.7 Возникновение рецидивов и метастазов при крио-лучевом лечении распространенных рецидивов рака кожи головы и лица в зависимости от локализации опухоли Локализация Всего Возник Регионарный Отдаленные Опухоли больных рецидив метастаз метастазы Кожа носа 14 1 1 - Височная область 2 - - - Лобная область 3 - - - Кожа щеки 3 1 - 1 Ушная раковина 2 1 - - Теменная область 1 - - - 25 (100%) 3 (12%) 1 (4%) 1 (4%) Всего 135 В таблице 4.8 представлены отдаленные результаты крио-лучевого лечения больных с распространенными рецидивами рака кожи в зависимости от сроков наблюдения. Как видно из данной таблицы, 17 больных наблюдаются в сроки от 2 года до 10 лет без признаков рецидива опухоли. 3 пациентов, проживающих за рубежом, выбыли из–под наблюдения через 2 и через 3 года после лечения. Таблица 4.8 Результаты крио-лучевого лечения больных с рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи Результаты лечения Наблюдаются без рецидива Возник рецидив опухоли Выбыли из под наблюдения Умерли от рака кожи Умерли от сопутствующей патологии 2-3 4 Сроки наблюдения (годы) 3-4 4-5 5 лет и более 3 1 2 Всего 10 3 - - - 3 - 1 - - 1 1 - - - 1 1 1 1 7 10 Таким образом, при крио-лучевом лечении местно-распространенных рецидивов рака кожи головы и лица полная регрессия опухоли была достигнута у 23 из 25 больных (92%). В двух случаях частичной регрессии опухоли больным выполнялись хирургические вмешательства. При последующем наблюдении рецидивы опухоли возникли у 3 больных (12%). Регионарный метастаз возник у одной больной. Данный метастатический узел локализовался в подчелюстном лимфатическом узле и был излечен комбинированным способом. Рак кожи явился причиной смерти одной больной с периневральным ростом плоскоклеточного рака кожи щеки, 10 больных умерли от сопутствующих заболе- 136 ваний, не связанных с опухолью кожи в различные сроки после лечения; 1 больная выбыла из под наблюдения, однако, она наблюдалась более 3-х лет без признаков рецидива и метастазов опухоли. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что клиническое использование разработанного крио-лучевого способа лечения больных с местнораспространенными рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи позволило создать новые возможности в лечении данного контингента больных, достичь полной регрессии новообразований с сохранением тканей лица, хорошими эстетическими, функциональными и отдаленными результатами, оптимальной реабилитацией пациентов после лечения. Отдаленные результаты крио-лучевого лечения Полная регрессия базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи после крио-лучевого лечения была достигнута у 97 из 100 пациентов (97%). В случаях частичной регрессии новообразований, имевшей место у 3 больных, выполнялось хирургическое удаление оставшейся опухоли (2) или ее криодеструкция (1) в соответствии с принципами комбинированного лечения местно-распространенного рака кожи. При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 9 больных (9%), в том числе при плоскоклеточном раке кожи у 3 из 26 (11,5%) больных и при базальноклеточном у 6 из 74 пациентов (8,1%). В двух случаях после крио-лучевого лечения отмечалось обнажение наружной кортикальной пластинки подлежащей кости. В одном наблюдении это отмечалось при расположении опухоли в теменной области, у другого пациента были поражены ткани нижней губы и правой щеки, при этом дном опухолевой язвы являлась нижняя челюсть. В обоих случаях после лечения была отмечена полная регрессия новообразований. После окончания крио-лучевого лечения происходило отторжение наружной кортикальной пластинки, наблюдался рост грануляций и полная эпителизация раны. 137 Регионарные метастазы возникли у 5% больных, в том числе у 4 больных плоскоклеточным раком кожи, что составило 7,3% в данной группе больных и у 1 больной с распространенным рецидивом базальноклеточного рака кожи носа (1,4%). Рак кожи явился причиной смерти у 4 больных из 100, получавших криолучевое лечение (4%), при этом следует отметить, что в 2 случаях крио-лучевое лечения являлось единственно возможным видом лечения в связи с категорическим отказом больных от операции. Таким образом, у 89% больных, получавших крио-лучевое лечение, было достигнуто полное и стойкое излечение от рака кожи без выполнения хирургических вмешательств. После проведения хирургического или криогенного лечения в случаях частичной регрессии опухоли или при возникновения рецидива стойкое излечение было достигнуто у 96 из 100 больных (96%). Сроки наблюдения за больными после лечения составили от 2 до 14 лет, медиана наблюдения – 7 лет. Показатели общей 3 и 5-летней выживаемости пациентов после крио-лучевого лечения (Kaplan–Meier) составили соответственно 91,7% и 78,7%. Безрецидивная 3 и 5-летняя выживаемость составила 90,5% и 77,6% соответственно. Крио-лучевое лечение легко переносилось и с успехом проводилось лицам преклонного возраста с выраженными сопутствующими заболеваниями, при этом не отмечалось каких-либо осложнений со стороны общего состояния пациентов. После крио-лучевого лечения наблюдалось полноценное сохранение местных тканей, индивидуального анатомического рельефа, функций органов и анатомических образований лица. При анализе качества жизни пациентов после криолучевого лечения оценивались эстетические, функциональные результаты, наличие или отсутствие осложнений, уровень физического состояния и сохранение трудоспособности, а также наличие беспокойств и сохранение общего социального благополучия. При обследовании и опросе больных через 1 и 3 года после лечения было установлено, что 93% больных оценивали эстетические результаты лечения как хорошие и отличные, 6 – как удовлетворительные. Только в одном случае при возникновении рецидива опухоли больной 76 лет впоследствии пришлось выпол- 138 нить ампутацию ушной раковины, при этом было достигнуто стойкое излечение от рака кожи. Необходимо отметить, что 35 из 100 больных находились в трудоспособном возрасте. После крио-лучевого лечения ни один из пациентов не изменил характер трудовой деятельности и все сохранили прежнее место работы. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что в результате клинического применения разработанного крио-лучевого способа лечения были созданы новые возможности при лечении больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица как в плане достижения высоких показателей стойкого излечения, так и в плане эстетических и функциональных результатов, восстановления качества жизни больных после лечения. Благодаря низкой травматичности и хорошей переносимости разработанных лечебных методик не было отмечено осложнений со стороны общего состояния больных пожилого и преклонного возраста, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. Резюме Крио-лучевой способ лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи по разработанной методике был применен у 100 больных с местно-распространенными формами базальноклеточного (74) и плоскоклеточного (26) рака кожи головы и лица. Показаниями к применению данного способа лечения явились сложные клинические ситуации, включавшие крайне распространенные поражения, распространенные рецидивы рака кожи или местно-распространенные новообразования, поражавшие функционально и эстетически важные структуры – область «средней зоны» лица, рта, ушной раковины, щек, а также наличие у больных тяжелых сопутствующих заболеваний. В результате крио-лучевого лечения удалось достичь полной регрессии опухоли у 97 пациентов (97%). При частичной регрессии новообразования, имевшей место у 3 больных выполнялось хирургическое удаление оставшейся опухоли 139 (2) или ее криодеструкция (1). При последующем наблюдении в сроки от 2 до 14 лет рецидивы рака кожи возникли у 9 больных (9%), в том числе при плоскоклеточном раке кожи у 3 пациентов и в 6 случаях при базальноклеточном раке. Регионарные метастазы возникли у 5 больных, в том числе у 4 больных плоскоклеточным раком кожи, что составило 7,3% в данной группе больных и у 1 больной с распространенным рецидивом базальноклеточного рака кожи носа (1,4%). Рак кожи явился причиной смерти у 4 (4%) больных. Таким образом, у 89 больных из 100 (89%), получавших крио-лучевое лечение, было достигнуто полное и стойкое излечение от опухоли без выполнения хирургических операций. После проведения хирургического или криогенного лечения в случаях частичной регрессии опухоли или при возникновения рецидива последующее стойкое излечение было достигнуто у 96 из 100 больных (96%). После лечения отмечалось полное сохранение анатомического рельефа и функций органов и анатомических образований лица. Крио-лучевое лечение легко переносилось больными, без осложнений проводилось лицам пожилого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. После крио-лучевого лечения отмечалась полноценная регенерация тканей в зоне поражения с сохранением индивидуального анатомического рельефа лица. На основании полученных данных можно заключить, что благодаря использованию крио-лучевого способа лечения были достигнуты высокие лечебные результаты и созданные новые возможности для оказания эффективной помощи больным с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица, позволив у 96% больных достичь полной и стойкой регрессии новообразований с хорошими эстетическими, функциональными и отдаленными результатами. 140 ГЛАВА 5 КРИОХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ Криодеструкция опухоли была выполнена у 236 больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи. Криохирургические вмешательства осуществлялись по методикам, разработанным в клинике опухолей головы и шеи ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (см. главу 2) с использованием отечественной криогенной медицинской техники. Распространенность новообразований, подвергнутых криодеструкции, была следующей. Рак кожи I стадии (Т1) наблюдался у 100 пациентов, Т2 – 75, Т3 – 13, Т4 – 7 и у 41 больного имелись рецидивы рака кожи после различных ранее проведенных методов лечения. Пол и возраст пациентов представлены в таблице 5.1. Таблица 5.1 Распределение больных, которым выполнялась криодеструкция рака кожи головы и шеи по полу и возрасту Возраст, годы Пол 30- 40- 50- 60- 70- 80 - 90 и 39 49 59 69 79 89 более Мужчины 2 10 15 26 30 13 - Женщины 2 7 29 35 43 20 4 73 (31%) 33 (14%) 4 (1,7%) Итого 4 17 44 61 (1,7%) (7,2%) (18,6%) (25,8%) Всего 96 (40,7%) 140 (59,3%) 236 (100%) Среди больных было 96 мужчин и 140 женщины в возрасте от 31 до 107 лет, при этом 110 больных (46,4%) были старше 70 лет, а 37 (15,6%) имели возраст более 80 лет, одна больная поступила на лечение в возрасте 107 лет. Локализация 141 новообразований, подвергнутых криодеструкции представлена в таблице 5.2. Наиболее часто опухоли поражали кожу щеки (52), носа (51), височную и лобную области (29 и 18 соответственно). Таблица 5.2 Локализация и морфологическое строение новообразований, подвергнутых криодеструкции Локализация опухолей Базальноклеточный рак кожи Височная область 28 Лобная область 17 Теменная область 22 Затылочная область 2 Область носа 47 Носогубная складка 4 Внутренний угол глаза 11 Нижнее веко 3 Кожа щеки 42 Околоушно-жевательная 3 Скуловая область 2 Ушная раковина 15 Сосцевидная область 8 Кожа верхней губы 10 Кожа нижней губы 1 Подбородочная область 3 Шея 4 Всего 222 (94%) Плоскоклеточный рак кожи 0 0 3 0 4 0 0 4 0 3 0 0 0 0 0 14 (6%) Всего 28 (11,9%) 17 (7,2%) 25 (10,6%) 2 (0,8%) 51 (21,6%) 4 (1,7%) 11 (4,7%) 3 (1,3%) 46 (19,5%) 3 (1,3%) 2 (0,8%) 18 (7,6%) 8 (3,4%) 10 (4,2%) 1 (0,4%) 3 (1,3%) 4 (1,7%) 236 (100%) Необходимо отметить, что новообразования, локализовавшиеся в лобной и височной областях затрагивали эстетически и функционально важные зоны, рас- 142 полагаясь вблизи наружного угла глаза и брови. Поражение кожи ушной раковины наблюдалось у 15 больных, периорбитальной области – у 14, верхней губы – в 10 случаях. Редко опухоли локализовались на коже подбородочной области и шеи (по 3 наблюдения) и коже нижней губы (1). Показаниями для выполнения криохирургического удаления являлись новообразования с четкими границами, без глубокой инфильтрации подлежащих тканей, имевшие экзофитную, поверхностную или узелково-язвенную клинические формы роста. Распространенность новообразований в соответствии с символом «Т», согласно международной TNM классификации злокачественных опухолей (6-я редакция), а также морфологическое строение представлены в таблице 5.3. Таблица 5.3 Распространенность опухолей, подвергнутых криодеструкции, в соответствии с символом Т по классификации TNM Морфология 8 Распространенность опухоли Т2 Т3 Т4 рецидивы 3 2 1 92 72 13 5 40 100 (42,3%) 75 (31,8%) 13 (5,5%) 7 (3%) 41 (17,4%) Т1 Плоскоклеточный рак кожи Базальноклеточный рак кожи Общее число больных Всего 14 (5,9%) 222 (94,1%) 236 (100%) При морфологическом исследовании новообразований в 222 случаях был диагностирован базальноклеточный рак и в 14 наблюдениях – плоскоклеточный рак кожи. Таким образом, криодеструкция опухоли чаще использовалась при лечении пациентов с базальноклеточным раком кожи, по сравнению с плоскоклеточным. Это было обусловлено характером роста новообразований, так как плоскоклеточный рак чаще имел инфильтративную форму роста, вследствие чего больным проводилось хирургическое или крио-лучевое лечение. Показаниями к 143 криодеструкции при плоскоклеточном раке кожи являлись новообразования с поверхностным типом роста и четкими клинически определяемыми границами. Результаты криохирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи были анализированы с учетом клинических и морфологических характеристик новообразований: распространенности, гистологической формы, локализации, клинической формы роста. Отдельному анализу были подвергнуты результаты криодеструкции рецидивов рака кожи Распространенность опухоли соответствовавшая I стадии заболевания (Т1) наблюдалась у 100 больных базальноклеточным (92) и плоскоклеточным (8) раком кожи. Согласно действующей Международной клинической классификации опухолей кожи по системе TNM к опухолям Т1 относили поражения размерами до 2 см без разрушения подлежащих тканей. Размеры опухоли до 0,6 см были у 11 больных, 0,6–1 см – у 56, 1,1–1,5 см – 21 и у 12 больных размер опухоли составлял от 1,6 до 2 см. Наиболее часто (55%) наблюдалась узелково-язвенная клиническая форма роста опухоли, реже (28%) опухоль имела экзофитную форму роста, у 15% больных была поверхностная форма роста новообразования и в 2 случаях диагностирована пигментная форма базальноклеточного рака кожи. При пигментной форме базальноклеточного рака опухоль имела вид темно-коричневого цвета «бляшки» без изъязвления и без глубокой инфильтрации подлежащих тканей. В 22 случаях имелись первично–множественные злокачественные опухоли, в том числе у 15 пациентов был диагностирован первично-множественный рак кожи, в 3 случаях кроме рака кожи была диагностирована меланома, у 2 больных – рак гортани, в одном случае – рак языка I стадии (подвергнут криодеструкции) и одна больная получала комбинированное лечение по поводу липосаркомы паховой области. Локализация новообразований, подвергнутых криодеструкции, и их гистологическое строение представлены в таблице 5.4. Поскольку в данной группе наблюдалось 100 пациентов, относительные числа в процентах не указывались. 144 Таблица 5.4 Локализация и морфологическое строение рака кожи I стадии, подвергнутого криодеструкции Локализация Базальноклеточный Плоскоклеточный опухоли рак кожи рак кожи Кожа щеки 19 2 Околоушно-жевательн. 1 Скуловая область 2 Ушная раковина 9 3 Теменная область 4 1 Кожа носа 22 2 Носогубная складка 1 Внутр. угол глаза 9 Нижнее веко 3 Височная область 7 Лобная область 6 Область шеи 2 Подбородочная обл. 2 Верхняя губа 5 Всего 92 8 Всего больных 21 1 2 12 5 24 1 9 3 7 6 2 2 5 100 При I стадии рака кожи во всех случаях криодеструкция осуществлялась способом криоаппликации с одного поля воздействия. Рабочие инструменты (криоаппликаторы) подбирались индивидуально в зависимости от характеристик опухоли. Имеющиеся наборы отечественных криогенных аппаратов, в разработке которых непосредственно участвовали хирурги, выполняющие криохирургические вмешательства, укомплектованы всеми необходимыми рабочими наконечниками различной формы и размеров, что позволяло адекватно выбирать аппликаторы, соответственно размерам и форме опухолей. Согласно разработанным методикам лечения, в течение процедуры криохирургического вмешательства выполнялось минимум 3 цикла замораживанияоттаивания опухоли до достижения необходимой зоны криогенного воздействия с расчетом, чтобы планируемая зона крионекроза включая всю опухолевую ткань и 145 минимум 5 мм окружающих её здоровых тканей. Распространение области некроза на окружающие опухоль ткани производится с отступами в пределах здоровых тканей в соответствии с принципами, разработанными при хирургическом удалении рака кожи. Через 4-5 суток после криогенного воздействия границы сформировавшегося некроза подвергались контролю. В 3 случаях при контроле зоны крионекроза возникли сомнения в достаточности его объема, в связи с чем на 4 – 5-е сутки было выполнено повторное криогенное воздействие через некроз. Данное вмешательство позволило достичь требуемого объема некроза, не вызвав никаких осложнений. Мы считаем обязательным контроль зоны криогенного некроза и при любых сомнениях в достаточности данной зоны производим повторное криогенное воздействие через некроз с целью гарантированного разрушения всего объема патологической ткани. Через 1– 1,5 месяца после криодеструкции рака кожи производился осмотр пациентов. К этому времени обычно наступает эпителизация раны и формируется рубец. Затем осмотры и обследования проводились с периодичностью 1 раз в 3 месяца в течение первого года, после этого – один раз в 6 месяцев, после 3-х лет наблюдения – один раз в год. При этом производили визуальный осмотр и пальпацию области криогенного воздействия, оценивали эстетические и функциональные результаты, также пациентам давались рекомендации относительно образа жизни, защиты кожных покровов от интенсивного и длительного воздействия прямых солнечных лучей, возможностей проведения физиотерапевтических процедур при наличии сопутствующих заболеваний, а также оптимальной периодичности прохождения медицинских осмотров и обследований. При последующем наблюдении в сроки от 2 до 11 лет рецидивы рака кожи были диагностированы у 3 больных (3%), в том числе в 2-х случаях базальноклеточного рака кожи носа и у одного больного с базальноклеточным раком кожи ушной раковины. Во всех случаях рецидивная опухоль была успешно излечена с помощью повторной криодеструкции. Следует отметить, что ни у одного из 8 больных плоскоклеточным раком кожи I стадии не было отмечено рецидивов или 146 метастазов опухоли. Таким образом, криодеструкция, примененная по показаниям, явилась эффективным способом лечения больных с I стадией базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Ни в одном случае рак кожи не явился причиной смерти больных. При последующем длительном наблюдении 28 пациентов умерли в различные сроки после лечения от сопутствующих, главным образом сердечно-сосудистых, заболеваний. Это были пожилые пациенты в возрасте старше 70 лет. Выбыли из-под наблюдения 14 больных, в основном проживающих за рубежом и в отдаленных регионах страны, однако, все данные пациенты наблюдались в различные сроки без рецидивов рака кожи и при последующих письменных запросах данных о рецидивах заболевания не было. При оценке эстетических и функциональных результатов отмечено, что уже через 3 месяца после криохирургического лечения у 76 (75,2%) пациентов имелись малозаметные рубцы цвета окружающей кожи. У 25 (24,8%) больных рубцы имели розоватый оттенок с участками небольших уплотнений. Однако при осмотре больных через 6 – 12 месяцев у всех пациентов рубцы становились мягкими, малозаметными, имели вид окружающей кожи, что позволяло оценивать результаты лечения как хорошие и отличные. Описанные небольшие различия в течении регенераторных процессов были обусловлены индивидуальными особенностями пациентов и не отразились на отдаленных результатах лечения. У всех больных после криогенного лечения отмечалось хорошее общее самочувствие и психологическое состояние, лечение по поводу злокачественной опухоли кожи ни в одном случае не стало причиной нарушений социальной адаптации, изменения характера трудовой деятельности пациентов. Необходимо отметить, что при локализации опухоли в периорбитальной области, в области века, внутреннего угла глаза, несмотря на близость расположения эстетически и функционально важных структур удалось сохранить функции век и слезного аппарата. При последующем наблюдении за больными рубцы становились практически незаметными и ни в одном случае не было отмечено рецидивов рака кожи. 147 Первичные формы базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи размерами более 2 см, согласно принятым международным клиническим рекомендациям (см. главу 1), независимо от их локализации, относятся к группе высокого риска рецидива. Возможность криодеструкции данных новообразований является предметом исследований и принята не всеми авторами. В наших наблюдениях данную группу составили 95 пациентов с распространенностью опухолей, соответствовавшей символам Т2, Т3 и Т4. Новообразования кожи размерами от 2 до 5 см, соответствующие символу Т2 (6-е издание TNM классификации) были диагностированы у 75 больных, Т3 – 13 и у 7 больных опухоль соответствовала символу Т4, поражая подлежащие мышечную или хрящевую ткани. Распространенность и гистологическое строение новообразований представлены в таблице 5.5. Таблица 5.5 Распространенность и гистологическое строение рака кожи с символами Т2 – Т4, подвергнутого криодеструкции Морфологическое строение Базальноклеточный рак кожи Плоскоклеточный рак кожи Общее число больных Распространенность опухоли Т2 Т3 Т4 72 13 5 3 - 2 75 (79%) 13 (13,7%) 7 (7,3%) Всего 90 (94,7%) 5 (5,3%) 95 (100%) После выполнения криодеструкции рака кожи, соответствовавшего символу Т2 в 23 (31%) случаях через 4-5 дней было выполнено повторное криогенное воздействие через некроз с целью гарантированного формирования зоны некроза в необходимом объеме тканей. Данные новообразования нередко имеют неправильные очертания и сравнительно большие размеры, в связи с чем возникает необходимость выполнять криогенное воздействие из нескольких, взаимно перекрывающихся по типу «олимпийских колец» полей. При этом большое значение 148 имеет опыт хирурга, творческий подход и умение так расположить поля криогенного воздействия, чтобы выполнить гарантированную деструкцию всей опухоли. Зона возникавшего криогенного некроза всегда контролировалась как по площади, так и по глубине. При любых сомнениях в достаточности объема области некроза на 4-5 сутки выполнялось повторное криогенное воздействие. Сроки эпителизации раны зависели от размеров опухоли и составляли в среднем 25 – 30 дней после вмешательства. При последующем наблюдении стойкая регрессия опухолей была достигнута у 71 (94,7%) больного и в 4-х случаях (5,3%) были диагностированы рецидивы рака кожи. У всех больных с возникшими рецидивами заболевания имелся базальноклеточный рак, при этом в трех случаях опухоль располагалась на коже щеки и у одного больного - в области внутреннего угла правого глаза. Двое больных были подвергнуты повторному криохирургическому лечению в двух наблюдениях выполнено хирургическое удаление опухоли с одномоментной реконструкцией дефекта, после чего повторных рецидивов заболевания не было. При последовавшем длительном наблюдении 22 пациента умерли от сопутствующих заболеваний в сроки от 3 до 10 лет после криогенного лечения, 15 больных выбыли из-под наблюдения через 3-5 лет после лечения и 37 пациентов наблюдаются без признаков рецидива рака кожи. Регионарные метастазы плоскоклеточного рака кожи в данной группе больных наблюдались у одной больной и были подвергнуты комбинированному лечению, после чего пациентка наблюдалась в течение 6 лет без признаков рецидива заболевания. После криогенного лечения рака кожи символа Т2 ни один пациент не умер от рецидива опухоли. Причинами летальных исходов являлись различные тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Оперативные вмешательства по поводу возникших рецидивов потребовались двум больным. Таким образом, у большинства пациентов удалось избежать хирургического вмешательства, добившись стойкой регрессии опухоли. Новообразования, соответствующие символу Т3 наблюдались у 13 пациентов, во всех случаях диагностирован базальноклеточный рак кожи. У 3 больных 149 новообразование имело экзофитную и у 10 пациентов – поверхностную форму роста. В височной области опухоль локализовалась у 5 больных, в теменной – у 4, в 2 случаях – на коже щеки и у 2 пациентов была поражена кожа лобной области. Таким образом, новообразования располагались в анатомических областях, характеризующихся сравнительно небольшой толщиной мягких тканей с возможностью уверенного контроля за глубиной распространения зоны замораживания, а также сравнительно ровным характером поверхности. При расположении опухоли на волосистой части головы кости черепа не были поражены опухолью и служили естественным барьером и контролем глубины распространения ледяного фронта по «фиксации» к ним замороженных тканей. При последующем наблюдении за больными рецидив рака кожи возник через 9 месяцев у 1 больной с базальноклеточным раком кожи теменной области и был успешно излечен путем повторной криодеструкции. После этого данная больная 81 года наблюдалась в течение 3 лет и впоследствии умерла от сопутствующей патологии. Таким образом, несмотря на относительно большую площадь опухолевого поражения, все больные были излечены криогенным методом с хорошими отдаленными результатами. При этом следует отметить, что во всех случаях у больных имелся базальноклеточный рак. Хорошие отдаленные результаты лечения в данной группе пациентов были достигнуты благодаря правильному отбору больных для криогенного лечения и строгому следованию разработанным методикам криогенного лечения. По нашим наблюдениям, устанавливая показания к криохирургическому лечению, не следует рассматривать только размеры опухоли или её толщину. Более важными критериями являются характер роста, четкость границ распространения опухоли, глубина поражения подлежащих тканей. Новообразования с экзофитным характером роста и четкими границами могут быть подвергнуты криодеструкции даже при значительной их толщине и размерах. Благодаря применению разработанных лечебных технологий, все пациенты в данной группе были излечены без хирургических вмешательств и ни в одном случае прогрессирование заболевания не явилось причиной смерти больных. 150 Рак кожи, соответствовавший символу Т4, был диагностирован у 7 пациентов, в 5 случаях имелся базальноклеточный рак кожи и у 2 пациентов – плоскоклеточный рак. Локализация опухолей была следующей: рак кожи носа – 5 наблюдений и по одному случаю имелся рак кожи теменной и затылочной областей. При локализации опухоли на коже носа символ Т4 был установлен на основании поражения опухолью хрящей носа, при этом размеры новообразования составляли от 1,5 до 3 см, границы опухолей были четко определены. Следует отметить, что криохирургическое лечение при раке кожи Т4 выполнялось крайне редко, в основном при локализации опухоли в области носа с поражением хрящей. Новообразования, располагавшиеся в теменной и затылочной областях были «фиксированы» при пальпации к подлежащим костным структурам, следовательно, опухоль достигала надкостницы, однако, поражения костной ткани не было. При последующем наблюдении в данной группе пациентов рецидивы возникли в 2 случаях — у больных базальноклеточным раком кожи носа. В одном наблюдении больная была впоследствии излечена хирургическим удалением рецидивной опухоли. У другого пациента одновременно с возникновением рецидивной опухоли были диагностированы двухсторонние метастазы в шейных лимфатических узлах. Метастатические узлы имели инфильтративный характер и были «фиксированы» к окружающим структурам, в связи с чем больному проводилось химиолучевое лечение. Результаты криохирургического лечения в зависимости от распространенности первичной опухоли представлены в таблице 5.6. Необходимо отметить, что во всех случаях новообразования, подвергавшиеся криохирургическому удалению, имели четкие клинические границы. Применение криодеструкции при распространенности опухолевого процесса, соответствующей символу Т4 было вызвано невозможностью проведения других видов лечения или небольшим по размерам поражением хрящей носа, когда после криодеструкции можно было рассчитывать на удовлетворительные эстетические и функциональные результаты. Однако у 2 больных из 5 впоследствии возникли рецидивы заболевания. 151 Таблица 5.6 Результаты криохирургического лечения больных раком кожи головы и шеи Т2 – Т4 Распространенность новообразований по символу «Т» Т2 Т3 Т4 ВСЕГО Число больных Возникли рецидивы Возникли метастазы 75 13 7 95 4 (5,3%) 1 (7,7%) 2 (28,6%) 7 (7,5%) 1 (1,3%) 1 (14,3%) 2 (2,1%) Небольшое число наблюдений и сравнительно высокая частота рецидивирования заболевания в данной группе больных не позволяют сделать однозначных выводов о возможности применения криогенного метода при указанной распространенности опухолевого процесса. В настоящее время при новообразованиях, соответствующих символу Т4 (6-я редакция TNM классификации) мы применяем другие виды лечения – хирургический, комбинированный или крио-лучевой, которые, по нашим данным, являются более эффективными. В таблице 5.6 представлены результаты криохирургического лечения больных раком кожи в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Криохирургический метод удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, примененный в соответствии с разработанными показаниями и при строгом соблюдении научно-обоснованных лечебных методик, явился высокоэффективным при лечении больных с первичными формами плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи, позволяя достигать хороших эстетических, функциональных и отдаленных результатов. Показания к данному виду лечения, как это видно из представленных данных, не ограничивались только начальными формами рака кожи I стадии. 152 Криодеструкция рецидивов рака кожи Криохирургический метод был применен для лечения 41 больного с рецидивами рака кожи головы и шеи, в 40 случаях был диагностирован базальноклеточный рак и только у одного больного имелся плоскоклеточный рак кожи. Локализация и размеры рецидивных новообразований, подвергнутых криодеструкции, представлены в таблице 20. У 34 (82,9%) из 41 больных рецидивные новообразования были размером менее 3 см и только у 2 (5%) больных при локализации опухоли в височной области максимальные их размеры превышали 4 см (таб. 5.7). Криохирургическое лечение считалось показанным только при новообразованиях, границы которых были четко определены и доступны для контролируемого низкотемпературного воздействия, что наблюдается только при ограниченных, небольших по размерам рецидивах рака кожи. При плоскоклеточном раке кожи криодеструкция рецидива была выполнена одному больному с локализацией опухоли в области правой щеки. У данного пациента, мужчины 53 лет, имелся рецидив плоскоклеточного рака кожи после лучевой терапии, проведенной по месту жительства. Опухоль имела поверхностный тип роста, клинические границы новообразования представлялись достаточно четкими, в связи с было признано возможным выполнение криодеструкции для того, чтобы по возможности избежать выполнения калечащей операции в средней зоне лица. Следует также отметить, что вопрос о выполнении криодеструкции в данном случае у пациента молодого трудоспособного возраста рассматривался учитывая настоятельную просьбу больного избавить его от выполнения хирургического вмешательства с резекцией тканей лица. При последующем наблюдении через 9 месяцев после криодеструкции у данного больного возник повторный рецидив заболевания, в связи с чем ему пришлось выполнить операцию удаления рецидивной опухоли с пластикой дефекта кожно-жировым лоскутом на питающей ножке, взятым вдоль правой грудино-ключично-сосцевидной мышцы. На 2-м этапе через 5 месяцев была выполнена коррекция формы ножки лоскута, однако, различие перемещенных тканей и 153 тканей лица, а также послеоперационные рубцы оставались весьма заметными. После хирургического лечения пациент наблюдается 5 лет без признаков рецидива заболевания. Таблица 5.7 Локализация и размеры рецидивов рака кожи, подвергнутых криодеструкции Локализация опухоли Кожа щеки Максимальный размер рецидивной опухоли Менее 2-3 см 3-4 см Более 2 см 4 см 6 1 1 - Ушная раковина 1 2 1 - Теменная область 1 1 1 - Кожа носа 6 7 - - Височная область 1 2 1 2 Лобная область - 3 - - Затылочная область 1 - - - Подбородочная обл. - - 1 - Верхняя губа 1 1 - - Всего 17 17 5 2 Таким образом, наш опыт лечения больных с рецидивами рака кожи позволяет говорить о том, что при рецидивах плоскоклеточного рака кожи после лучевой терапии в связи с характерным для данных новообразований агрессивным характером роста, высоким риском развития повторных рецидивов и метастазов, адекватным видом лечения является только хирургическое иссечение опухоли. Криодеструкцию в данных ситуациях мы не используем и одно имеющееся наблюдение с возникновением рецидива заболевания является исключением, лишний раз подтверждая данное мнение. 154 При поступлении в клинику опухолей головы и шеи у 40 больных имелись рецидивы базальноклеточного рака кожи после различных видов лечения, в том числе после лучевой терапии – у 11 больных, после фотодинамической терапии – у 11, после хирургического удаления опухоли – 7, лазерной коагуляции – 7, криогенного лечения – 4. Локализация рецидивов базальноклеточного рака, подвергнутых криодеструкции была следующей: кожа щеки – 7, кожа носа – 13, ушная раковина – 4, теменная и лобная области – по 3 наблюдения, височная область – 6, затылочная – 1, кожа верхней губы – 2 и у одного больного имелся базальноклеточный рак типа «морфеа» подбородочной области. Таким образом, во всех случаях наблюдалось поражение кожи головы и лица, причем в 90% случаев опухоль располагалась в эстетически и функционально важных зонах, что также влияло на выбор в пользу криогенного метода лечения. После криодеструкции рецидивов базальноклеточного рака кожи повторные рецидивы заболевания при последующем наблюдении возникли у 15 (37,5%) из 40 больных. По поводу повторных рецидивов 10 больным были выполнены хирургические вмешательства в объеме широкого иссечения опухоли с одномоментной реконструкцией дефектов различными способами. Криодеструкция повторного рецидива базальноклеточного рака кожи была выполнена 4 больным. В двух случаях, при лечении рецидивов базальноклеточного рака кожи носа и ушной раковины у больных возникли повторные рецидивы, что потребовало полного хирургического удаления органов – наружного носа и ушной раковины. Одна больная, проживающая в ближнем зарубежье, выбыла из-под наблюдения через 4 года после криогенного лечения и одна больная после криогенного лечения рецидива рака кожи щеки наблюдается без признаков заболевания. Таким образом, выполнение повторной криодеструкции рецидивов рака кожи, по нашему мнению, в большинстве случаев нецелесообразно и может рассматриваться только в особых, редких клинических ситуациях, когда форма и расположение опухоли позволяют четко оценить границы поражения и выполнить достаточно широкое, радикальное воздействие. Однако выполнение подоб- 155 ных вмешательств возможно только в специализированных клиниках, располагающих большим опытом криогенного лечения. Лучевая терапия повторного рецидива базальноклеточного рака кожи носа после криодеструкции была проведена одному больному 73 лет и привела к полной регрессии рецидивного новообразования. В данном случае при первом поступлении пациента в клинику имелся ограниченный рецидив рака на фоне рубца после хирургического лечения, проведенного по месту жительства. В клинике опухолей головы и шеи больному была выполнена криодеструкция рецидивной опухоли, однако, через 11 месяцев был диагностирован рецидив заболевания. В связи с нечеткостью клинических границ опухоли несмотря на относительно небольшие ее размеры (около 1 см) больному была назначена лучевая терапия. После лучевого лечения наступила полная регрессия опухоли и данный больной наблюдался в течение 4 лет без признаков рецидива, впоследствии он умер от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Результаты криодеструкции рецидивов базальноклеточного рака кожи в зависимости от локализации опухоли представлены в таблице 5.8. Из 13 больных с рецидивами рака кожи носа повторный рецидив опухоли возник в 6 случаях. Выполнение криохирургического лечения у этих больных было связано со стремлением избежать калечащих операций, однако, при возникновении повторных рецидивов потребовалось проведение хирургического лечения в объеме резекции значительного объема тканей наружного носа. Оценивая в целом эффективность криохирургического метода лечения больных с рецидивами базальноклеточного рака кожи головы и шеи, следует отметить, что, несмотря на относительно высокий процент повторных рецидивов заболевания (37,5%), у 35 (87,5%) пациентов впоследствии было достигнуто стойкое излечение с помощью хирургического удаления возникших рецидивов. Частота возникновения повторных рецидивов рака кожи зависела также от размеров рецидивной опухоли. Так, при новообразованиях, максимальный размер которых составлял 3 см и более повторные рецидивы были зарегистрированы у 6 из 7 больных (85,7%), в то время, как при новообразованиях меньших размеров – 156 у 9 из 34 (26,5%). Таким образом, мы считаем, что при рецидивах рака кожи головы и лица размерами более 3 см использование криохирургического метода лечения не показано и адекватным видом лечения является широкое хирургическое иссечение опухоли с одномоментной реконструкцией дефекта. Таблица 5.8 Результаты криодеструкции рецидивов базальноклеточного рака кожи в зависимости от локализации опухоли Локализация опухоли Число больных Возник рецидив Кожа щеки 7 3 Ушная раковина 4 1 Теменная область 3 2 Кожа носа 13 6 Височная область 6 2 Лобная область 3 - Затылочная область 1 - Подбородочная обл. 1 1 Верхняя губа 2 - 40 (100%) 15 (37,5%) Всего Криохирургический метод, примененный по показаниям и с соблюдением разработанных лечебных методик позволил достичь стойкого излечения без хирургических вмешательств у 27 из 40 больных (67,5%) с рецидивами базальноклеточного рака кожи, при этом во всех случаях опухоли поражали эстетически и функционально важные зоны лица. После криохирургического удаления рецидивов базальноклеточного рака кожи при наступлении стойкой регрессии опухоли во всех случаях больным удалось сохранить индивидуальный анатомический рельеф лица с образованием эстетически приемлемых, малозаметных рубцов, проводить лечение без общей ане- 157 стезии, ни в одном случае не было отмечено осложнений со стороны общего состояния даже у пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Таким образом, криодеструкция явилась эффективным видом лечения больных с рецидивами базальноклеточного рака кожи головы и шеи при условии тщательного отбора пациентов для данного вида лечения. Новообразования с инфильтративным характером роста, опухоли размером более 3 см. с «размытыми» клиническими границами, рецидивы плоскоклеточного рака являются признаками агрессивных форм заболевания и адекватным видом их лечения является широкое хирургическое удаление опухоли. Результаты криохирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в зависимости от распространенности опухоли представлены в таблице 5.9. Таблица 5.9 Отдаленные результаты кридеструкции рака кожи головы и шеи Распространенность опухолей Всего больных Возник рецидив Т1 100 3 (3%) Умерли от прогрессирования опухоли - Т2 75 4 (5,3%) - Т3 13 1 (7,7%) - Т4 7 2 (28,6%) 1 Рецидивы 41 16 (39%) 3 Всего 236 26 (11%) 4 (1,7%) Показатели общей и безрецидивной 5-летней выживаемости (Kaplan – Meier) после криохирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи составили соответственно 83,2% и 82,6% при медиане наблюдения 7 лет после лечения. Таким образом, криохирургический метод лечения, примененный по показаниям, явился адекватным и эффек- 158 тивным при лечении больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи. Выполнение криодеструкции не показано при рецидивах плоскоклеточного рака кожи, при рецидивах базальноклеточного рака размерами более 3 см, инфильтративном типе роста опухоли с нечеткими границами. Резюме Криодеструкция рака кожи выполнена у 236 больных, в том числе при новообразованиях, соответствующих символу Т1 – у 100, Т2 – 75, Т3 – 13, Т4 – 7 больных, в 41 наблюдении имелись рецидивы рака кожи после различных методов лечения. Среди больных было 96 мужчин и 140 женщин в возрасте от 29 до 107 лет; 110 больных (46,4%) были старше 70 лет, а 37 (15,6%) имели возраст более 80 лет. Базальноклеточный рак кожи был диагностирован у 222 больных и у 14 пациентов имелся плоскоклеточный рак кожи. Показаниями к криохирургическому лечению являлись новообразования с экзофитной и поверхностной формами роста, а также опухоли узелково-язвенной формы с четкими границами без глубокой инфильтрации подкожных тканей. Противопоказаниями к криодеструкции были инфильтративно растущие новообразования, рецидивы плоскоклеточного рака кожи, распространенные рецидивы базальноклеточного рака, поражение опухолью костной ткани, тканей глазницы, больших слюнных желез, а также глубокое распространение опухоли в виде инфильтрата с нечеткими клиническими границами. Сроки наблюдения за больными после криогенного лечения составили от 2 до 11 лет при медиане наблюдения 7 лет. Рецидивы рака кожи после криодеструкции возникли у 26 больных (11%), в том числе при новообразованиях, соответствующих символу Т1 – у 3 (3%), Т2 – 4 (5,3%), Т3 – 1 (7,7%), Т4 – 2 из 7 (28,6%) и при рецидивах рака кожи повторное рецидивирование заболевания отмечено у 16 (39%) больных. Регионарные метастазы возникли у 2 (11,8%) больных с плоскоклеточным раком кожи и у одного больного с базальноклеточным раком кожи носа, соответствовавшим символу Т4. В данном наблюдении рециди- 159 вирование рака кожи носа через 5 месяцев после криодеструкции опухоли сопровождалось возникновением множественных регионарных метастазов в подчелюстных и верхних шейных лимфатических узлах. После криохирургического удаления рака кожи головы и шеи у 89% больных было достигнуто стойкое излечение при локализации новообразований в эстетически и функционально важных зонах лица. В случае возникновения рецидивов рака кожи больным выполнялись хирургические вмешательства, в результате которых удалось достичь стойкого излечения от заболевания у 98,3% пациентов. Учитывая, что в большинстве случаев новообразования располагались в средней или «Н-зоне» лица, многие больные имели пожилой возраст и выраженные сопутствующие заболевания, можно заключить, что использование криохирургического метода создало новые возможности для успешного лечения данного контингента больных. После криохирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи во всех случаях больным удалось сохранить индивидуальный рельеф лица с образованием эстетически приемлемых, малозаметных рубцов, проводить лечение без общей анестезии. Ни в одном случае не было отмечено каких-либо осложнений со стороны общего состояния пациентов после криодеструкции даже у пациентов пожилого и преклонного возраста при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. В качестве иллюстраций приводим фотографии некоторых пациентов, выполненные до лечения, в процессе криохирургического лечения и при последующем наблюдении пациентов. 160 Рисунок 5.1 Больная С., 64 г. Базальноклеточный рак кожи правой щеки I стадии Рисунок 5.2 Та же больная С. Видна зона замораживания после криогенного воздействия на опухоль 161 Рисунок 5.3. Больная С. Через 3 месяца после криодеструкции. Имеется малозаметный рубец без признаков рецидива рака кожи. Рисунок 5.4 Больная Т. Базальноклеточный рак кожи Т1 в области внутреннего угла правого глаза. 162 Рисунок 5.5 Видна граница зоны замораживания после криогенного воздействия на опухоль у больной Т. Рисунок 5.6. Та же больная Т. после криохирургического лечения, полная регрессия опухоли. Имеется малозаметный мягкий рубец, функции век и слезного аппарата глаза полностью сохранены. 163 Рисунок 5.7 Больной У., 74 г. Базальноклеточный рак кожи в области внутреннего угла правого глаза Рисунок 5.8 Тот же больной У. через 2 года после криодеструкции опухоли. Имеется малозаметный рубец, без признаков рецидива. 164 Рисунок 5.9 Больная З. 75 лет. Базальноклеточный рак кожи верхней губы. Рисунок 5.10 Та же больная З. Полная регрессия опухоли после криодеструкции. Имеется мягкий малозаметный рубец на коже верхней губы. 165 Рисунок 5.11. Базальноклеточный рак кожи сосцевидной области у больного А. 68 лет. Больной поступил в отделение из терапевтической клиники, где проводилось лечение по поводу инфаркта миокарда. Рисунок 5.12 Больной А. через два года после криодеструкции рака кожи. Имеется мягкий малозаметный рубец без признаков рецидива заболевания. 166 Рисунок 5.13 Больная Т. 63 г., базальноклеточный рак кожи правой носогубной складки с поражением крыла носа Рисунок 5.14 Та же больная Т. после криодеструкции опухоли. Имеется малозаметный рубец без признаков рецидива опухоли, ткани носа и рельеф лица сохранены. 167 Рисунок 5.15 Больная Б. 84 лет. Базальноклеточный рак кожи крыла носа слева. Рисунок 5.16 Та же больная Б. после криохирургического лечения. Полная регрессия опухоли. Форма крыла носа сохранена, осложнений нет. 168 Рисунок 5.17 Больная К. 52 г. Первично-множественный базальноклеточный рак кожи лица. Отмечены границы новообразований. Рисунок 5.18 Та же больная К. Видна зона замораживания при выполнении криодеструкции рака кожи носа. 169 Рисунок 5.19 Больная К. через 5 суток после криохирургического лечения. Видны границы зон криогенного некроза. Рисунок 5.20 Та же больная К. после криохирургического лечения. Полная регрессия всех новообразований с практически не заметными рубцами. 170 Рисунок 5.21 Больная Ш. 86 лет. Рак кожи правой височной области II стадии. Рисунок 5.22 Та же больная Ш. Видна область некроза, сформировавшегося после Криохирургического воздействия. 171 Рисунок 5.23 Больная Ш. после криогенного лечения. Полная регрессия опухоли. Больная наблюдалась более 5 лет без рецидива рака кожи. Рисунок 5.24 Больной Б. 76 лет. Местно-распространенный базальноклеточный рак кожи левой височной области с распространением на лобную область и надбровье. 172 Рисунок 5.25 После криогенного воздействия видна зона некроза тканей в левой височной и лобной областях. Рисунок 5.26 Тот же больной Б. через 3 года после криогенного лечения. Имеется малозаметный рубец без признаков рецидива заболевания. 173 ГЛАВА 6 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи выполнено у 126 больных; базальноклеточный рак диагностирован в 95 (75,4%), плоскоклеточный рак – в 31 (24,6%) случае. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 6.1. Таблица 6.1 Распределение больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи в группе хирургического лечения по полу и возрасту Пол Мужчины До 40 лет 5 4049 7 Женщины 2 5 Итого Возраст, годы 506059 69 16 20 7079 16 80 и более 5 12 13 6 7 12 28 (5,6%) (9,5%) (22,2%) 19 39 (31%) Всего 29 11 (23%) (8,7%) 69 (54,8%) 57 (45,2%) 126 (100%) Больных в возрасте старше 60 лет было 79 (62,7%), старше 70 лет – 40 (31,7%) и старше 80 – 11 (8,7%). Первично-множественный рак кожи был диагностирован у 7 пациентов; в 2 случаях опухоли были удалены хирургически и в 5 наблюдениях выполнена криодеструкция множественных очагов рака кожи. У одной пациентки был диагностирован рак кожи и рак молочной железы. Распространенность новообразований представлена в таблице 6.2. 174 Таблица 6.2 Распространенность базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи у больных подвергнутых хирургическому лечению Морфология Базальноклеточный рак Плоскоклеточный рак кожи Общее число больных Распространенность опухоли Т1 Т2 Т3 Т4 15 22 12 11 рецидив 35 4 8 4 6 9 19 (15%) 30 16 17 (23,8%) (12,7%) (13,5%) 44 (35%) Всего 95 (75,4%) 31 (24,6%) 126 (100%) Начальные формы рака кожи, соответствовавшие символу Т1, были у 19 пациентов. В остальных случаях имелись местно-распространенные поражения высокого риска рецидива, соответствовавшие символам Т2 – Т4, а также распространенные рецидивы рака кожи после различных видов лечения. Во всех случаях новообразования имели инфильтративный тип роста. Относительно небольшое число больных с I стадией заболевания обусловлено тем, что начальные формы рака кожи в большинстве случаев подвергались криодеструкции. Таким образом, в группе хирургического лечения наблюдался сложный контингент больных с новообразованиями, относящимися, согласно современным международным клиническим рекомендациям, к опухолям с высоким риском рецидива. Локализация новообразований представлена в таблице 6.3. Первичные опухоли в группе хирургического лечения располагались в анатомических областях с относительно ровной поверхностью, находясь на расстоянии от эстетически и функционально значимых структур головы, достаточном для радикального иссечения без нарушения функций жизненно-важных органов. Так, 34 (41,5%) из 82 первичных, ранее не леченных форм рака кожи располагались в области волосистой части головы, у 13 (15,8%) больных - на коже шеи и у 15 (18,3%) на коже щеки. Во всех случаях клиническая форма новообразований позволяла выполнить 175 достаточно широкое иссечение опухоли с одномоментной пластикой дефекта при сохранении индивидуального рельефа и функций органов лица. Таблица 6.3 Локализация новообразований, подвергнутых хирургическому удалению Локализация опухоли Кожа щеки Первичный рак кожи 15 (11,9%) Рецидивные опухоли 6 (4,8%) Всего больных 21 (16,7%) Ушная раковина 4 (3,2%) 5 (3,9%) 9 (7,1%) Теменная область 15 (11,9%) 6 (4,8%) 21 (16,7%) Затылочная область 7 (5,5%) - 7 (5,5%) Кожа носа 6 (4,8%) 8 (6,3%) 14 (11,1%) - 3 (2,4%) 3 (2,4%) Нижнее веко 2 (1,6%) 2 (1,6%) 4 (3,2%) Височная область 12 (9,6%) 5 (3,9%) 17 (13,5%) Лобная область 7 (5,5%) 7 (5,5%) 14 (11,1%) Область шеи 13 (10,3%) 1 (0,8%) 14 (11,1%) Верхняя губа 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) Всего 82 (65%) 44 (35%) 126 (100%) Внутр. угол глаза Хирургические вмешательства с резекцией эстетически и функционально важных органов и структур лица (нос, губы, ушная раковина) выполнялись при рецидивах рака кожи как единственно возможный способ радикального удаления новообразования. При первичных, ранее не леченных формах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи указанных локализаций, как правило, применялись методы лечения, позволяющие максимально сохранять местные ткани – криохирургическое удаление и крио-лучевое лечение, в зависимости от распространенности, клинической и морфологической форм новообразования. 176 В 9 случаях хирургическое удаление рака кожи было выполнено в плане комбинированного лечения, в том числе при новообразованиях Т2 – в одном случае, Т3 – 4 и при опухолях Т4 – у 4 больных. У 8 пациентов комбинированное лечение включало проведение лучевой терапии на первом этапе с последующим хирургическим иссечением остаточной опухоли и у одного больного было проведено послеоперационное облучение в связи с обнаружением элементов опухоли по краю резекции при гистологическом исследовании удаленного препарата. Необходимо отметить, что ни в одном из 8 наблюдений проведение на первом этапе лучевой терапии в дозе 45–50 Гр не привело к полной регрессии новообразования, что послужило поводом к выполнению хирургического вмешательства. При иссечении рака кожи производили отступ в пределах здоровых тканей с учетом возможного «субклинического» распространения новообразования, согласно общепринятым онкологическим принципам. Так, при начальных (Т1) формах базальноклеточного рака кожи минимальным являлся отступ 5 мм от края новообразования. При плоскоклеточном раке и более распространенных формах базальноклеточного рака данное расстояние увеличивалось до 1–1,5 см, а в ряде случаев (поражение костей черепа, рецидивы плоскоклеточного рака кожи) и более. После хирургического удаления производилось гистологическое исследование опухоли и краев резекции. Вопросы замещения дефектов после иссечения рака кожи решались индивидуально с применением различных пластических приемов. При этом во всех случаях мы придерживались основного принципа – дефект тканей в области головы и шеи должен быть устранен одновременно с удалением новообразования. Исследования, проведенные в Российском онкологическом научном центре (см. главу 1) показали, что данный подход обеспечивает наилучшие результаты – как ближайшие, так и отдаленные, а также и хорошее последующее качество жизни больных с адекватной социальной и трудовой реабилитацией. При выборе пластических приемов, применяемых для замещения дефектов тканей головы и лица необходимо учитывать то обстоятельство, что важным является не только восполнение утраченных участков кожных покровов, но также и 177 восстановление их формы, толщины, цвета и функций. Это необходимо для восстановления форм и функций органов лица, что является очень важным для последующего качества жизни больных, их адекватной адаптации, социальной и трудовой реабилитации. Дифференцированный подход к использованию хирургического метода в арсенале с другими способами лечения позволил разработать клинические подходы к выбору оптимального вида лечения, показания к хирургическому удалению злокачественных новообразований кожи лица. Хирургическое удаление опухоли считали предпочтительным в клинических ситуациях, когда форма и локализации новообразования позволяли произвести достаточно широкое, в соответствии с принятыми канонами, иссечение опухоли и одномоментное восстановление индивидуального рельефа и функций органов данной анатомической области. В то же время следует отметить, что в ряде клинических ситуаций хирургический метод является единственно возможным способом радикального лечения. Так, хирургический метод не имел альтернативы и являлся единственно возможным видом радикального вмешательства при распространенных рецидивах рака кожи или остаточной опухоли после лучевой терапии, при поражении опухолью костной ткани, вовлечении в опухолевый процесс тканей глазницы, наличии глубокого опухолевого инфильтрата, затрагивающего структуры основания черепа. 178 Результаты хирургического лечения больных раком кожи Анализ результатов лечения больных раком кожи производился в соответствии с распространенностью заболевания. При I стадии заболевания (Т1) хирургическое удаление опухоли было выполнено у 19 больных. В 15 случаях диагностирован базальноклеточный рак и у 4 больных - плоскоклеточный рак. В 9 случаях максимальный размер опухоли составлял менее 1 см. и в 10 - от 1 до 2 см. Показаниями к хирургическому удалению служили инфильтративный характер роста опухоли с нечеткими клиническими границами, локализация новообразования на расстоянии от «критических» в эстетическом и функциональном отношениях образований, что позволяло выполнить достаточно широкое иссечение опухоли и реконструкцию дефекта с минимальными эстетическими и функциональными последствиями, восстановлением форм лица. Адекватное использование приемов пластической хирургии позволяло сделать рубцы после удаления опухолей малозаметными, маскируя их естественными складками кожи лица. Локализация новообразований была следующей: у 7 больных опухоль располагалась на коже щеки, у 3 – в лобной области, по 2 больных – теменной области, коже ската носа и на нижнем веке, по одному случаю отмечалась локализация опухоли на коже ушной раковины, височной области и шее. Для замещения дефектов после иссечения опухолей использовались следующие способы: ушивание краев раны после их отсепаровки и мобилизации (14), пластика перемещенным кожным лоскутом на питающей ножке (3), пластика перемещением местных тканей с помощью дополнительных разрезов (2). Замещение дефектов лоскутами на питающей ножке производили больным с локализацией опухоли на нижнем веке (рисунки 6.1-6.4), при этом на зону дефекта перемещался лоскут, взятый с кожи верхнего века с основанием в области наружного угла глаза. Для замещения дефекта ската носа использовали лоскут, взятый вдоль носогубной складки с основанием вверху (рис. 6.5-6.7), а при замещении дефекта кончика носа использовали прием смещения «двухлепесткового» лоскута кожи носа (рисунки 6.8-6.10). Сшивание краев раны после их мобилиза- 179 ции было возможно после удаления рака кожи I стадии локализовавшегося на коже волосистой части головы, в лобной области и в области носогубной складки. В последнем случае линия шва полностью совпадала с носогубной складкой, что делало впоследствии рубец практически незаметным. При последующем наблюдении в сроки от 2 до 6 лет рецидивов и метастазов опухолей не отмечено. Таким образом, хирургический метод в самостоятельном варианте явился эффективным и надежным способом лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи Т1 в области головы и шеи. При локализации опухоли в области лица у 5 из 19 больных потребовалось применение различных пластических приемов перемещения местных тканей для адекватного и эффективного замещения послеоперационных дефектов с полным восстановлением форм и функций пораженных структур лица. При распространенности опухоли, соответствующей символу Т2, хирургическое иссечение опухоли было выполнено у 30 больных, в том числе в 22 случаях при базальноклеточном и 8 – при плоскоклеточном раке. Только в 3 случаях реконструкция дефектов, возникавших после хирургического удаления новообразований данной распространенности была выполнена сшиванием краев раны после их мобилизации – при локализации опухоли на коже шеи. Во всех остальных случаях реконструкция дефектов производилась с помощью различных приемов пластического перемещения тканей. Так, для реконструкции дефектов кожи щеки, подбородочной области и кожи нижней губы использовали ротационные лоскуты на питающей ножке, сформированные в области шеи. Питающее основание в верхней части данных лоскутов позволяло выполнять их ротацию и перемещение на область лица с хорошими результатами (рисунки 6.11-6.14). 180 Рисунок 6.1 Больной Т. 57 лет. Базальноклеточный рак кожи нижнего века. Рисунок 6.2 Дефект нижнего века после хирургического иссечения рака кожи. 181 Рисунок 6.3 Вид раны после замещения дефекта кожи нижнего века лоскутом на питающей ножке, взятым с верхнего века. Рисунок 6.4. Больной Т. после пластики дефекта нижнего века. Форма и функции век сохранены. 182 Рисунок 6.5 Больная С. 76 лет. Базальноклеточный рак кожи носа I стадии. Рисунок 6.6 На коже отмечены границы удаления опухоли и линии перемещаемого кожного лоскута из тканей левой щеки. 183 Рисунок 6.7 Вид больной С. после хирургического удаления опухоли с реконструкцией дефекта носогубным лоскутом. Имеется малозаметный рубец, форма носа полностью сохранена. Рис. 6.8 Плоскоклеточный рак кожи носа I стадии 184 Рис. 6.9 На коже отмечены линии разрезов для замещения дефекта кончика носа сложным кожным лоскутом Рис. 6.10 Та же больная после операции без признаков рецидива заболевания. Форма носа сохранена. 185 Рис. 6.11 Больной Л., 65 лет. Инфильтративная форма базальноклеточного рака кожи нижней губы. Рис. 6.12 Интубационный наркоз. Отмечены границы удаления опухоли и линии разрезов для формирования кожного лоскута. 186 Рис. 6.13 Обширный дефект тканей нижней губы и подбородочной области, возникший после удаления рака кожи нижней губы. Рис. 6.14 Вид после реконструкции дефекта кожи нижней губы и подбородочной области. 187 При последующем наблюдении рецидив рака кожи возник у одного больного (3%) с плоскоклеточным первично-множественным раком кожи головы. Следует отметить, что в связи с первично-множественным характером поражения в данном наблюдении было сложно определить, являлась ли опухоль, возникшая по краю рубца в теменной области, истинным рецидивом или имелся другой очаг рака кожи. После криодеструкции больной наблюдался без признаков рецидива заболевания и умер через 5 лет от сердечно-сосудистой патологии. Метастазы в регионарных лимфатических узлах шеи возникли у одной больной плоскоклеточным раком кожи щеки, по поводу чего была выполнена операция фасциальнофутлярного иссечения клетчатки шеи. Рак кожи, соответствующий символу Т3 был диагностирован у 16 (12,7%) больных. Гистологическое строение опухоли было следующим: базальноклеточный рак кожи - 12, плоскоклеточный рак кожи – 4. На коже теменной области опухоль локализовалась у 6 больных, в затылочной области – у 5, рак кожи височной области был у 3 пациентов, рак кожи шеи – у 2. Таким образом, у 14 из 16 пациентов опухоль поражала волосистую часть головы и в 2 случаях – кожу шеи. Таким образом, во всех случаях опухоли локализовались в анатомических областях с относительно ровным анатомическим рельефом, на расстоянии от функционально и эстетически важных органов и структур лица. Для реконструкция дефектов, возникавших после хирургического удаления рака кожи Т3, были использованы следующие методы кожной пластики. При локализации опухоли на коже волосистой части головы замещение дефектов осуществлялась с использованием свободных расщепленных кожных лоскутов. Следует отметить, что данный вид пластики позволял эффективно замещать обширные дефекты кожи различных участков волосистой части головы (рисунки 6.15-6.16). Расщепленные кожные лоскуты лоскутов, как правило, забирались с помощью электродерматома с передней поверхности бедра. Технические приемы свободной кожной пластики расщепленным кожным трансплантатом достаточно подробно описаны в литературе. Соблюдение разработанных принципов перемещения свободных кожных лоскутов и послеопераци- 188 онного ведения больных позволило обеспечить надежное и полное приживление трансплантатов даже при большой площади поражений. Ни в одном случае мы не наблюдали значимых некрозов перемещенных лоскутов, небольшие краевые некрозы при обширных дефектах наблюдались у 3 (11,5%) больных и не отразились на результатах лечения. При последующем наблюдении рецидив опухоли в группе пациентов с новообразованиями Т3 возник у одной больной 74 лет. В данном случае у больной имелся местно-распространенный плоскоклеточный рак кожи затылочной области и было выполнено хирургическое удаление опухоли с замещением дефекта свободным кожным лоскутом. Через 11 месяцев возник распространенный рецидив опухоли, радикальное удаление которого оказалось невозможным и больной проводилось паллиативное химиотерапевтическое лечение. Метастазы плоскоклеточного рака кожи в регионарных лимфатических узлах шеи возникли у одной больной при локализации опухоли в затылочной области, по поводу чего она была оперирована в объеме фасциально-футлярного иссечения клетчатки и впоследствии наблюдалась 5 лет без признаков рецидива заболевания. Рак кожи с символом Т4 был диагностирован у 17 больных, в том числе у 11 больных базальноклеточным раком и у 6 – плоскоклеточным раком кожи. Локализация опухолей была следующей: в области носа опухоль располагалась у 4 больных, в височной области – в 3 случаях, на ушной раковине – 2, в области шеи – 2, на коже щеки – 3, и по одному наблюдению отмечалось поражение, теменной области, кожи лба и кожи верхней губы. Данные новообразования разрушали подлежащие ткани: хрящи носа и ушной раковины, инфильтрировали мышцы, что было установлено клинически и подтверждено послеоперационным гистологическим исследованием удаленных препаратов. 189 Рис. 6.15 Местно-распространенный базальноклеточный рак кожи головы. Рис. 6.16 Та же больная после иссечения опухоли и замещения дефекта свободным расщепленным кожным лоскутом. 190 Только хирургическое иссечение опухоли выполнено у 13 больных и в 4 случаях проводилось комбинированное лечение с проведением курса предоперационной лучевой терапии в дозе 45 – 50 Грей. Следует отметить, что ни в одном случае после облучения не наступило полной регрессии опухоли, в связи с чем на втором этапе лечения выполнялось хирургическое удаление. Для замещения дефектов после иссечения новообразований использовались различные пластические приемы. В 12 случаях реконструкция дефекта была выполнена путем перемещения кожно-жировых лоскутов на питающей ножке, взятых из различных областей головы и шеи (шейного, носогубного, височного) в зависимости от локализации замещаемого дефекта (рисунки 6.17, 6.18). В 5 наблюдениях применена комбинированная кожная пластика с использованием свободных кожных лоскутов. Рецидивы после лечения возникли у 6 (35,3%) больных при следующих локализациях новообразований: кожа верхней губы, височной области, щеки и ушной раковины. В 3 случаях больным выполнялись повторные операции удаления рецидивов, однако, впоследствии у 2 пациентов опухоль вновь рецидивировала несмотря на казалось бы широкое иссечение. У 3 пациентов выполнение повторных операций оказалось невозможным в связи с распространенностью поражения. Метастазы в регионарных лимфатических узлах шеи возникли у одной больной и к моменту обращения радикальное их удаление было невозможно, в связи с чем проводилось паллиативное лучевое лечение. При последующем наблюдении 2 больных в данной группе умерли от сопутствующих заболеваний, 4 больных – от прогрессирования опухолевого процесса, 4 больных выбыли из-под наблюдения в различные сроки и 7 больных наблюдаются без признаков рецидива опухоли. Результаты хирургического лечения больных раком кожи в зависимости от распространенности опухоли представлены в таблице 6.4. После хирургического удаления первичных форм базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи с символами Т1—Т4 рецидивы возникли у 8 (9,8%) из 82 больных. От прогрессирования опухолевого процесса умерли 4 (4,9%) больных. Регионарные метастазы возникли у 3 (13,6%) из 22 больных 191 плоскоклеточным раком кожи. При первичных, ранее не леченных формах базальноклеточного рака кожи метастазирования не наблюдалось. Таблица 6.4 Результаты хирургического лечения больных раком кожи в зависимости от распространенности опухоли Распространенность по критерию T Т1 Всего больных 19 Возник рецидив - Возникли метастазы - Умерли от рака кожи - Т2 30 1 (3,3%) 1 - Т3 16 1 (6,3%) 1 1 (6,3%) Т4 17 6 (35,3%) 1 3 (17,6%) Итого 82 8 (9,8%) 3 4 (4,9%) Таким образом, результаты хирургического лечения зависели от распространенности опухоли. При этом наиболее значимым прогностическим признаком являлось поражение опухолью экстрадермальных структур. Так, после хирургического удаления 65 новообразований, располагавшихся в пределах кожных покровов, рецидивы возникли у двух (3%) больных и от прогрессирования опухолевого процесса умер один (1,6%) пациент. При новообразованиях с символом Т4, распространявшихся за пределы кожных покровов данные показатели составили соответственно 35,3% и 17,6% (р < 0,05). Хирургическое удаление рецидивов рака кожи после различных видов лечения было выполнено у 44 больных, в том числе у 35 больных диагностирован рецидив базальноклеточного и у 9 – рецидив плоскоклеточного рака кожи. Все рецидивные опухоли в данной группе имели инфильтративный характер роста, располагались на фоне рубцов после предыдущего лечения. 192 Рисунок 6.17 Базальноклеточный рак кожи с поражением мышц шеи. Намечены линии кожных разрезов для замещения Дефекта шейным кожным лоскутом. Рисунок 6.18 Та же больная после хирургического удаления опухоли. Имеется малозаметный рубец на шее. Наблюдается более 4 лет без рецидива опухоли. 193 При хирургическом удалении рецидивов рака кожи выполнялось широкое иссечение рецидивной опухоли вместе с окружающими тканями и рубцами с одномоментной реконструкцией дефектов. Следует отметить, что хирургическое удаление опухоли в данной группе пациентов являлось единственным возможным методом радикального лечения. Локализация новообразований и их морфологическая форма представлены в таблице 6.5. Таблица 6.5 Локализация и морфологическое строение рецидивов рака кожи, подвергнутых хирургическому удалению Локализация Опухоли Кожа щеки Базальноклеточный рак кожи 5 Всего Плоскоклеточный больных рак кожи 1 6 (13,6%) Ушная раковина 5 - 5 (11,4%) Теменная область 4 2 6 (13,6%) Кожа носа 6 2 8 (18,2%) Внутр. угол глаза 3 - 3 (6,8%) Нижнее веко 2 - 2 (4,6%) Височная область 1 4 5 (11,3%) Лобная область 7 - 7 (15,9%) Область шеи 1 - 1 (2,3%) Верхняя губа 1 - 1 (2,3%) 35 (79,5%) 9 (20,5%) 44 (100%) Всего Распределение новообразований в зависимости от характера первоначального лечения представлено в таблице 6.6. 194 Таблица 6.6 Распределение больных с рецидивами рака кожи в зависимости от первоначального вида лечения Метод первоначального лечения Лучевой Криогенный Хирургический Фотодинамический Лазерная коагуляция Электрокоагуляция Всего Число больных 19 11 9 3 1 1 44 Лучевая терапия проводилась больным по месту жительства. При поступлении в клинику имелись местно-распространенные рецидивы рака кожи и широкое хирургическое удаление опухоли являлось единственно возможным способом радикального лечения. Криогенное воздействие также выполнялось больным в различных лечебных учреждениях по месту жительства, причем, как показал анализ анамнестических данных и представленной медицинской документации, из 11 больных с рецидивами рака кожи после криогенного воздействия, в 9 случаях методика лечения не соответствовала необходимым требованиям. Это касалось как примененной аппаратуры и методик, так и показаний к криогенному лечению. В связи с этим мы не считаем, что не следует в данных случаях говорить о криохирургическом лечении, поскольку примененные воздействия не были выполнены в соответствии с методиками криохирургических вмешательств. Использование кустарно созданных «криогенных аппаратов» с неизученными параметрами, не прошедших клиническую апробацию в онкологии, не соблюдение научно-обоснованных методик лечения в настоящее время недопустимо, подобные случаи «лечения холодом» не являются адекватным вмешательством при раке кожи и должны быть исключены из медицинской практики. 195 В связи с большими объемами тканей и структур, удалявшихся при хирургических вмешательствах, и возникавшими обширными дефектами различной локализации и распространенности, реконструктивные этапы операций были, как правило, сложными. Сшивание краев раны после их мобилизации без перемещения пластического материала было выполнено только в одном случае – у пациента с рецидивом базальноклеточного рака кожи шеи. В остальных случаях замещение дефектов требовало применения различных пластических приемов в самостоятельном варианте или их сочетания. Для реконструкции дефектов носа в зависимости от их размеров и расположения использовались носо-губный или лобный лоскуты на питающей ножке (рисунки 6.19-6.22). Следует отметить, что большое разнообразие форм, размеров и локализаций дефектов, возникающих при иссечении злокачественных новообразований кожи лица, требуют дифференцированного подхода. Каждая подобная операция является в известной степени индивидуальной и требует творческого подхода к планированию вмешательства. При планировании подобных операций используются комбинации различных пластических приемов для более эффективного восполнения образующихся дефектов (рисунки 6.23-6.26). Двум больным с локализацией рецидивной опухоли в области угла глаза было выполнено удаление рецидивной опухоли с экзентерацией глазницы. При этом по возможности старались восполнять образовавшийся дефект путем перемещения местных тканей с целью скорейшей реабилитации и последующего улучшения качества жизни пациента (рисунки 6.27-6.28). 196 Рисунок 6.19 Местно-распространенный рецидив базальноклеточного рака кожи ската носа с распространением на кожу щеки. Рисунок 6.20 На коже отмечены границы лобного лоскута на ножке для замещения дефекта носа. 197 Рисунок 6.21 Вид больного после иссечения рецидивной опухоли с замещением дефекта лобным лоскутом. Рисунок 6.22 Больной после коррекции ножки лоскута, форма носа сохранена. 198 Рисунок 6.23 Больной С. 56 лет. Местно-распространенный плоскоклеточный рак кожи левой щеки, рецидив после лучевой терапии, проведенной по месту жительства. Рисунок 6.24 Обширный дефект тканей левой щеки, носа, нижнего века после хирургического удаления рака кожи. 199 Рисунок 6.25 Вид раны на операционном столе после комбинированной кожной пластики дефекта. Рисунок 6.26 Больной С. через 5 месяцев после операции. 200 Рисунок 6.27 Распространенный рецидив базальноклеточного рака кожи с поражением глазницы. Рисунок 6.28 Тот же больной после широкого иссечения опухоли с комбинированной пластикой дефекта. 201 Рисунок 6.29 Базальноклеточный рак кожи левой височной области с поражением надкостницы. Рис. 6.30 Та же больная после удаления опухоли с комбинированной кожной пластикой. Донорская рана теменной области замещена свободным кожным лоскутом. 202 У 5 больных с поражением костей лицевого скелета после удаления рецидивной опухоли было выполнено экзопротезирование дефекта (рисунки 6.316.33). Применение протезов позволяло улучшить качество жизни больных после травматичных оперативных вмешательств с резекцией большого объемы мягких тканей и костей лицевого скелета. Благодаря этому были созданы возможности для адаптации и социальных контактов пациентов после лечения. В то же врнемя съемные протезы обеспечивали возможность постоянной санации раневой поверхности и онкологического контроля в плане раннего выявления рецидива в случае его возникновения. Следует отметить, что сложные и обширные и дефекты мягких тканей и костей челюстно-лицевой области, требовавшие применения экзопротезов, наблюдались нами только после удаления распространенных рецидивов рака кожи. Данные пациенты поступали в клинику после неоднократного лечения, проведенного в других лечебных учреждениях. При первичных, ранее не леченных формах рака кожи, как это видно из предыдущих разделов работы, благодаря разработанным подходам к выбору оптимального метода лечения, во всех случаях удалось сохранить местные ткани и форму лица. У 4 больных после удаления обширных рецидивов базальноклеточного рака кожи теменной (2) височной и лобной областей с резекцией костей черепа была выполнена реконструкция дефектов свободными кожно-мышечными лоскутами на микрососудистых анастамозах (рисунки 6.34-6.38). Следует отметить, что выполнение данных операций являлось единственно возможным способом лечения в связи с крайней распространенностью поражений. 203 Рисунок 6.31 Больной Т. 83 лет. Распространенный рецидив базальноклеточного рака кожи левой щеки после неоднократного хирургического и лучевого лечения по месту жительства. Опухоль поражает верхнюю челюсть. Рисунок 6.32 Вид раны после удаления рецидивной опухоли с резекцией костей носа и экзентерацией левой глазницы. 204 Рисунок 6.33 Больной Т. после экзопротезирования структур лица. Изготовлены съемные протезы верхней и нижней челюстей. Экзопротез воспроизводит форму утраченных структур лица. Рисунок 6.34 Больной Ш. 59 лет. Распространенный рецидив базальноклеточного рака кожи лобной области с поражением тканей правой глазницы. 205 Рисунок 6.35 Вид операционной раны после хирургического удаления рецидива базальноклеточного рака кожи лобной области с экзентерацией правой глазницы. Рисунок 6.36 Вид больного на операционном столе после реконструкции дефекта свободным кожно-мышечным лоскутом на микрососудистых анастамозах, образованным из широчайшей мышцы спины. 206 Рисунок 6.37 Донорская рана в области взятия свободного кожно-мышечного трансплантата. Рис. 6.38 Больной Ш. после заживления операционной раны. Перемещенный кожно-мышечный лоскут полностью жизнеспособен. 207 При последующем наблюдении за пациентами после лечения повторные рецидивы рака кожи возникли у 17 (38,6%) больных. Высокая частота рецидивирования объясняется тем, что хирургическое удаление выполнялось в наиболее сложной группе пациентов с инфильтративным характером роста новообразований, с поражением глубоких экстрадермальных структур, прогрессированием заболевания после ранее проведенного в полной дозе облучения. Проведение этим больным каких-либо других методов лечения было невозможно или малоэффективно, в связи с чем альтернативы хирургическому вмешательству не было. По нашим наблюдениям, частота повторного рецидивирования опухоли удаления рецидивов рака кожи значительно превышает данный показатель при первичных, ранее не леченных формах новообразований. Это согласуется со сведениями, сообщаемыми в литературе другими авторами и являются одной из причин того, что в современных международных клинических рекомендациях (см. главу 1) все рецидивные формы рака кожи принято относить к новообразованиям с высоким риском повторного рецидива. Метастазы в регионарных лимфатических узлах шеи возникли у 9 из 44 больных, в том числе у 5 (14,3%) больных базальноклеточным раком кожи и у 4 (44,4%) пациентов с плоскоклеточным раком кожи. Одним из объяснений относительно высоких показателей метастазирования является большая распространенность рецидивных новообразований и длительность существования опухолевого процесса. Следует отметить, что среди 5 пациентов с метастазами базальноклеточного рака кожи в 3 случаях был диагностирован метатипический рак, у 2 из 4 больных с метастазами плоскоклеточного рака кожи опухоль имела строение низкодифференцированного плоскоклеточного рака. Возникновение метастазов рака кожи значительно ухудшало прогноз заболевания. Полученные клинические данные указывают на целесообразность особого контроля зон регионарного метастазирования при рецидивах рака кожи. От прогрессирования заболевания умерли 8 (18,2%) больных с рецидивами рака кожи, подвергнутого хирургическому удалению. Результаты хирургического лечения 208 больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи в зависимости от распространенности опухоли представлены в таблице 6.7. Таблица 6.7 Результаты хирургического лечения больных раком кожи в зависимости от распространенности опухоли Распространен- Всего ность опухоли больных Возникли рецидивы Т1 19 - Метастазы плоскоклеточного рака - Метастазы базальноклеточного рака - Летальность от рака кожи - Т2 30 1 (3,3%) 1 (12,5%) - - Т3 16 1 (6,3%) 1 (25%) - 1 (6,3%) Т4 17 6 (35,3%) 1 (16,7%) - 3 (17,6%) Рецидивы 44 17 (38,6%) 4 (44,4%) 5 (14,3%) 8 (18,2%) Итого 126 25 (19,8%) 7 (22,6%) 5 (5,3%) 12 (9,5%) 3-х летняя общая и безрецидивная выживаемость (Kaplan-Meier) составила соответственно 87,5% и 79,8%, показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 77,6%. Результаты хирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи зависят от распространения новообразований на глубжележащие ткани и анатомические структуры. При поражении опухолью экстрадермальных структур – мышечной, хрящевой или костной тканей, что наблюдалось у пациентов с опухолями символа Т4 и при рецидивах рака кожи, значительно ухудшало результаты лечения. 209 Резюме Хирургическое удаление рака кожи было выполнено у 126 больных, в том числе при базальноклеточном раке кожи – у 95 больных и при плоскоклеточном раке – у 31 пациента. Новообразования, соответствовавшие символу Т1 были у 19 больных, Т2 – 30, Т3 – 16, Т4 – 17 и у 44 больных имелись распространенные рецидивы рака кожи после различных видов лечения. У 9 (Т2 – 1; Т3 – 4; Т4 – 4) больных хирургическое удаление опухоли было выполнено в плане комбинированного лечения, в том числе в 8 случаях после предоперационной лучевой терапии и у одного пациента проводилась послеоперационная лучевая терапия. Хирургическое удаление рецидивов рака кожи головы и шеи выполнено у 44 больных, в том числе у 35 пациентов с базальноклеточным раком и у 9 при рецидивах плоскоклеточного рака кожи после различных видов лечения. Выполнение хирургического удаления рака кожи считали показанным в клинических ситуациях, когда форма и локализации новообразования позволяли выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли и одномоментное восстановление анатомического рельефа и функций данной анатомической области. Хирургический метод удаления рака кожи являлся единственно возможным видом радикального лечения при местно-распространенных рецидивах рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костной ткани, глазницы, структур основания черепа. При последующем наблюдении в сроки от 2 до 14 лет при медиане наблюдения 6 лет рецидивы возникли у 25 (19,8%) больных, в том числе при новообразованиях, соответствовавших символу Т2 – 1 (3,3%), Т3 – 1 (6,3%), Т4 – 6 (35,3%) и после удаления рецидивов рака кожи опухоль повторно рецидивировала в 17 (38,6%) наблюдениях. После хирургического иссечения рака кожи I стадии рецидивов не отмечено. Метастазы рака кожи возникали в регионарных лимфатических узлах и были диагностированы у 12 больных. Во всех случаях метастазы имели инфильтративный характер, распространялись на прилежащие ткани, выходя за капсулу 210 лимфатического узла. При первичных формах рака кожи метастазы возникли у 3 (13,6%) больных плоскоклеточным раком кожи, при базальноклеточном раке кожи метастазирование не наблюдалось. При рецидивах базальноклеточного рака кожи метастазы возникли у 5 (14,3%) из 35 больных. Рецидивы плоскоклеточного рака кожи метастазировали в 4 (44,4%) случаях. Относительно высокая частота возникновения метастазов при рецидивах рака кожи свидетельствует о большой распространенности опухолевого процесса, а также о необходимости обязательного обследования зон регионарного метастазирования при рецидивах плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи. Результаты хирургического лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи зависели от распространения новообразования за пределы кожных покровов. Так, при поражении экстрадермальных структур (мышечной, хрящевой или костной тканей), значительно ухудшались отдаленные результаты. При новообразованиях с символами Т1 - Т3 рецидивы возникли у 2 из 65 больных (3%), а при опухолях с символом Т4 данный показатель составил 35,3%, после иссечения рецидивов рака кожи – 38,6%. От прогрессирования заболевания умерли 12 (9,5%) больных, в том числе при распространенности опухоли Т3 – 6,3%, Т4 – 17,6% и после удаления рецидивов – 18,2% больных. После хирургического иссечения рака кожи I и II стадии ни в одном случае рак кожи не явился причиной смерти больных. Использование разработанных клинических подходов к применению хирургического метода лечения больных раком кожи позволило достичь оптимальных эстетических, функциональных и отделенных результатов. 211 ГЛАВА 7 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ КОЖИ ГОЛОВЫ И ШЕИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗРАБОТАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ Выбор метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи основан на индивидуальном, дифференцированном подходе с учетом клинических и морфологических характеристик новообразований для достижения оптимальных эстетических, функциональных и отдаленных результатов. Каждый вид лечения применялся нами по разработанным показаниям, при этом учитывались распространенность, локализация, клиническая и морфологическая формы опухоли, а также общее состояние и согласие пациента на проведение того или иного вида лечения. При лечении больных со злокачественными новообразованиями кожных покровов головы и шеи, вместе с радикальным удалением опухоли требуется сохранение индивидуального анатомического рельефа лица, минимальное образование рубцов и деформаций для достижения наилучших эстетических и функциональных результатов, сохранения качества жизни пациентов после лечения. Нами были рассмотрены возможности всех известных в настоящее время методов лечения. Очевидно, что использование любого из новых способов лечения является целесообразным и оправданным только при получении отдаленных результатов, не уступающих или сопоставимых с хорошо изученными методами. При сравнительных исследованиях отдаленных результатов хирургического, криогенного и лучевого методов лечения в группе больных с I стадией рака кожи, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, было показано, что по числу рецидивов заболевания данные показатели идентичны в статистически сопоставимых группах. Предпочтения в пользу того или иного метода лечения больных с ограниченными, начальными формами рака кожи I стадии определяются клиническими и морфологическими особенностями новообразований, их локализацией, 212 формой роста, прогностическими факторами, а также индивидуальными особенностями пациентов, включая возраст и общее состояние. При местно-распространенных поражениях, характеризующихся высоким риском возникновения рецидива, согласно современным международным клиническим рекомендациям, ведущим методом лечения является хирургическое удаление опухоли, которое в ряде ситуаций является единственно возможным способом радикального вмешательства. Эффективность криодеструкции при местнораспространенных формах рака кожи изучается и ряд вопросов до настоящего времени не достаточно изучен. В данной главе представлены отдаленные результаты лечения больных раком кожи головы и шеи различными методами с использованием разработанных принципов дифференцированного подхода к выбору метода лечения в зависимости от индивидуальных клинико-морфологических характеристик новообразований. При разработке показаний к тому или иному виду лечения основной целью являлось улучшение отдаленных результатов лечения по различным критериям, включая частоту возникновения рецидивов заболевания, функциональные результаты, сохранение индивидуального рельефа лица и последующее качество жизни пациентов, а также общую и безрецидивную продолжительность жизни после лечения. В таблице 30 представлена частота использования различных видов лечения в зависимости от распространенности опухоли. При лечении больных с начальными формами рака кожи наиболее часто (84%) использовали криодеструкцию опухоли. Наши сведения согласуются с данными других авторов, владеющих криохирургическим методом лечения. Так, ряд отечественных и зарубежных авторов (см. главу 1), имеющих в арсенале криохирургический метод и определенный опыт его использования, сообщают, что более, чем у 60% пациентов с I стадией базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи оптимальным видом лечения является криодеструкция опухоли. 213 Таблица 7.1 Использование различных видов лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от распространенности опухоли Методы лечения Хирургический Комбинированный Криодеструкция Крио-лучевой Всего Т1 Т2 Т3 Т4 Рецидивы 19 (16%) 29 (24%) 12 (24%) 13 (21%) 44 (40%) - 1 (0,8%) 4 (8%) 4 (6,4%) - 100 (84%) 75 (62%) 13 (26%) 7 (11,3%) 41 (37,3%) - 16 (13,2%) 21 (42%) 38 (61,3%) 25 (22,7%) 119 (100%) 121 (100%) 50 (100%) 62 (100%) 110 (100%) Для лечения больных с I стадией рака кожи в настоящее время предложено множество различный способов. Очевидно, что в случае равной эффективности выбор того или иного вида лечения в значительной мере зависит от оснащенности и опыта лечебного учреждения. Следует отметить, что по нашим данным и согласно сведениям мировой литературы (см. главу 1), криохирургический метод, примененный по показаниям и с соблюдением современных технологий, имея целый ряд отмеченных преимуществ, по частоте стойкого излечения не уступает другим известным видам лечения. При новообразованиях, соответствующих символу Т2, у 62% больных мы также использовали метод криодеструкции. Это было возможно благодаря имеющемуся в клинике опухолей головы и шеи Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН многолетнему опыту криогенного лечения, что позволило разработать показания и противопоказания к его применению. Во всех случаях опухоли, подвергнутые криодеструкции, имели поверхностную и экзофитную формы роста, что наблюдалось в основном при базальноклеточном ра- 214 ке кожи. Так, у 96% больных с новообразованиями, соответствовавшими символу Т2, подвергнутыми криодеструкции, опухоль имела строение базальноклеточного рака. При инфильтративных формах новообразований и плоскоклеточном раке кожи мы использовали другие виды лечения: хирургический и крио-лучевой. Рецидивы рака кожи подвергались хирургическому, криохирургическому и крио-лучевому методам лечения. Однако следует подчеркнуть, что данные группы больных были различны по клинико-морфологическим характеристикам новообразований, в связи с чем не сопоставимы между собой. Криодеструкцию опухоли использовали при удалении ограниченных рецидивов рака кожи с четкими границами без поражения экстрадермальных структур. Проведение крио-лучевого лечения было возможно в клинических ситуациях, когда ранее больному по поводу данной опухоли не проводилось лучевое лечение. Хирургическое удаление выполнялось, как правило, при распространенных рецидивах рака кожи после ранее проведенной лучевой терапии, при новообразованиях, поражавших прилежащие органы и ткани — глазницу, мышцы, слюнные железы, кости лицевого отдела и свода черепа. Практически во всех данных случаях хирургический метод являлся единственно возможным способом радикального лечения. В таблице 7.2 представлена частота использования различных видов лечения в зависимости от морфологического строения опухоли. Из 236 больных, которым была выполнена криодеструкция опухоли, в 94,1% случаев имелся базальноклеточный рак и только у 5,9% (14) пациентов была выполнена криодеструкция плоскоклеточного рака кожи. Это связано с тем, что, согласно разработанным показаниям, криодеструкция применялась при клинических формах новообразований с четкими клиническими границами. Данная клиническая особенность более характерна для базальноклеточного рака, который имеет сравнительно медленные темпы роста, значительное число форм с поверхностным и экзофитным типами роста и четкими границами. 215 Таблица 7.2 Использование различных видов лечения в зависимости от гистологического строения опухоли Методы лечения Хирургический и комбинированный Базальноклеточный Плоскоклеточный рак рак Всего 95 (20,6%) 31 (6,7%) 126 (27,3%) Криодеструкция 222 (48%) 14 (3%) 236 (51%) Крио-лучевой 74 (16%) 26 (5,7%) 100 (21,7%) 391 (84,6%) 71 (15,4%) 462 (100%) Итого Плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, за исключением экзофитных форм новообразований, характеризовался инфильтративным типом роста. Данные новообразования сравнительно рано, даже при небольших размерах поражения, распространялись в виде плотного инфильтрата с нечеткими границами на подкожную клетчатку и подлежащие ткани. В связи с этим для лечения больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в 80,3% случаев использовались хирургический, комбинированный и крио-лучевой методы. Оценка результатов лечения производилась с учетом распространенности, локализации и морфологического строения новообразований, наличия первичной опухоли или рецидива. Каждый из методов лечения применялся согласно разработанных показаний, в связи с чем клинико-морфологические характеристики новообразований при разных методах лечения также различались. Сравнительная характеристика методов лечения оказалась возможной только в группе первичных новообразований, соответствовавших символу Т4, и была выполнена для оценки эффективности нового крио-лучевого способа лечения. Данные новообразования были сопоставимы по клиническим и морфологическим характеристикам, при 216 этом следует отметить, что выбор в пользу того или иного вида лечения больных раком кожи Т4 при локализации в области головы и шеи является сложным и до настоящего времени остается предметом изучения. Эффективность разработанных клинических подходов к лечению больных раком кожи головы и шеи рассматривалась в связи с распространенностью опухолевого процесса. Рак кожи, соответствовавший символу Т1 наблюдался у 119 больных, среди которых было 50 мужчин и 69 женщин в возрасте от 32 до 92 лет. Базальноклеточный рак кожи был диагностирован у 107 больных, плоскоклеточный рак кожи – в 12 наблюдениях. Первично-множественный рак кожи диагностирован у 16 (13%) больных. Также двое пациентов ранее перенесли операции удаления меланомы кожи и у одной больной была удалена липосаркома паховой области. Таким образом, первично-множественные злокачественные новообразования были диагностированы в 19 (15,8%) случаях. Эти данные свидетельствуют о том, что даже при ограниченных, начальных формах рака кожи больные нуждаются в обследовании всех кожных покровов и последующем диспансерном наблюдении онколога после проведенного лечения. Криодеструкция опухоли была выполнена у 100 пациентов, хирургическое удаление – в 19 случаях. При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 3 (2,5%) больных, во всех случаях после криодеструкции опухоли. Рецидивные опухоли были удалены хирургическим способом и впоследствии больные наблюдались без признаков рецидива заболевания. Таким образом, во всех 100% случаев рак кожи I стадии был излечен. Метастазов и летальных исходов от прогрессирования опухоли в данной группе больных не было. У 97 (81,5%) из 119 больных с I стадией рака кожи удалось достичь стойкого излечения методом криодеструкции. Во всех случаях при последующем наблюдении за больными в сроки от 2 до 15 лет отмечались хорошие и отличные эстетические и функциональные результаты. Не было отмечено каких-либо ближайших или отдаленных осложнений, а также физических или социальных дискомфортов, наблюдалась полноценная реабилитация пациентов после лечения с возвращением их к прежнему образу жизни и трудовой деятельности. 217 Следует отметить, что у ряда больных после криодеструкции рака кожи окончательное формирование рубца происходило в течение 3 – 6 месяцев, в течение которых область криовоздействия несколько отличалась по цвету от окружающих тканей и пальпировались небольшие уплотнения в зоне криогенного воздействия. Эти явления могли несколько беспокоить пациентов, особенно трудоспособного возраста, занимающихся публичной деятельностью, заставляя их чаще приходить на осмотры к онкологу. Однако через 6 – 8 месяцев рубец становился мягким приобретал цвет окружающих тканей и при осмотре больных через год и более визуально было трудно различить участок кожи, на котором ранее локализовалась злокачественная опухоль. При последующем длительном наблюдении за пациентами причинами летальных исходов становились различные, главным образом, сердечно-сосудистые заболевания. Следует отметить, что 50 (42%) больных в данной группе при первом обращении в клинику были в возрасте старше 70 лет. При последующем наблюдении в сроки 5 лет и более общее состояние больных определялось тяжестью сопутствующей патологии, никак не связанной с ранее имевшимся онкологическим заболеванием. Возможности стойкого излечения больных пожилого с тяжелой сопутствующей патологией от онкологического заболевания свидетельствуют о высокой эффективности и низкой травматичности разработанных лечебных методик. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что криодеструкция опухоли, выполненная по показаниям и с соблюдением современных научнообоснованных технологий является высокоэффективным методом лечения больных с начальными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, а у большинства пациентов также и оптимальным способом лечения. Новообразования с символом Т2 наблюдались у 121 больного. Очевидно, что соотношение больных с I и II стадией заболевания не отражает истинной частоты встречаемости данных форм опухолей, поскольку в клинику направлялись только пациенты с местно-распространенными и сложными для лечения формами рака кожи. В наше исследование были включены только больные, проходившие 218 лечение в стационаре, тогда как более 90% больных с I стадией заболевания проходили лечение в поликлинике. Среди больных со II стадией рака кожи было 59 мужчин и 62 женщины в возрасте от 35 до 107 лет, причем 55 (45,4%) больных были в возрасте старше 70 лет и 16 (13,2%) больных – старше 80 лет. Базальноклеточный рак был диагностирован в 109 случаях и у 12 пациентов имелся плоскоклеточный рак кожи. Размеры новообразований были следующими. У 57 (47,1%) больных максимальные размеры опухоли не превышали 3 см, от 3 до 4 см размеры новообразований были у 46 (38%) пациентов и в 18 (14,9%) случаях опухоли были с максимальным размером от 4 до 5 см. Хирургическое удаление опухоли было выполнено в 30 (24,8%) случаях, криодеструкция – 75 (62%) и 16 (13,2%) больных проходили крио-лучевое лечение. В таблице 7.3 представлены локализации и методы лечения больных. Таблица 7.3 Локализация опухоли и методы лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи II стадии Локализация опухоли Затылочная Теменная Лобная Височная Сосцевидная Кожа носа Щека Носогубной складки Внутр. угла глаза Кожа верхней губы Кожа нижней губы Ушной раковины Околоушно-жевательная Шея Всего больных Хирургическое 2 6 3 4 1 4 1 1 8 30 (24,8%) Криодеструкция 12 6 12 6 9 18 1 2 3 1 2 1 2 75 (61,9%) Криолучевое 3 2 8 2 1 16 (13,3%) Всего 2 18 9 19 7 11 30 2 2 5 2 3 1 10 121 (100%) 219 Как видно из данной таблицы, хирургический метод лечения использовался для удаления новообразований, локализовавшихся в области волосистой части головы, щеки и шеи, то есть в анатомических областях с относительно ровным рельефом поверхности и на расстоянии от функционально и эстетически важных органов. Это позволяло выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли с одномоментной реконструкцией дефекта. Выполнявшиеся при этом реконструктивные вмешательства обеспечивали адекватное восстановление формы и функций анатомических образований головы и шеи. Из 30 больных в группе хирургического лечения у 23 опухоль локализовалась в области волосистой части головы или на коже шеи, в 5 случаях была поражена кожа щеки и носогубной складки и только по одному наблюдению отмечалось поражение кожи задней поверхности ушной раковины с сосцевидной области. Однако и в данных ситуациях использование приемов кожной пластики позволило адекватно восстановить индивидуальный рельеф поверхности с хорошими эстетическими результатами. При расположении новообразований символа Т2 в области губ, носа и внутреннего угла глаза для достижения наилучших эстетических и отдаленных результатов использовались криохирургический (15) или крио-лучевой (5) методы. При выборе криохирургического метода ведущее значение приобретал характер роста опухоли. Все новообразования, подвергнутые криодеструкции, характеризовались экзофитным и поверхностным типами роста, имели четкие клинические границы. В 71 случае опухоль имела строение базальноклеточного рака и только у 3 больных был диагностирован плоскоклеточный рак кожи. Крио-лучевому лечению были подвергнуты 16 пациентов с локализацией опухоли на коже губ (3), щеки (8), носа (2) и височной области (3) вблизи наружного угла глаза. Следует отметить, что у всех больных опухоли имели инфильтративный тип роста, в связи с чем нельзя было полностью исключить поражение подлежащих мышц. Во всех случаях данные новообразования были расположены вблизи «критических» структур: наружного или внутреннего углов глаза, носа, 220 губ, имеющих большое эстетическое и функциональное значение. В связи с этим были использованы все возможности по сохранению вышеперечисленных анатомических образований и функций органов лица. При последующем наблюдении рецидивы рака кожи возникли у 6 (4,9%) больных, в том числе у 5 больных базальноклеточным раком и в одном случае при плоскоклеточном раке кожи. Метастазы в регионарных шейных лимфатических узлах возникли у 3 больных плоскоклеточным раком кожи, составив 25% в данной группе пациентов. При возникновении рецидивов и метастазов рака кожи больным проводилось хирургическое удаление новообразований и фасциальнофутлярное иссечение клетчатки шеи. При использовании криохирургического и крио-лучевого методов стойкое излечение было достигнуто у 85 (93,4%) больных, при этом в 2 случаях рецидивные опухоли также были радикально излечены. У 87 (71,9%) больных удалось достичь стойкого излечения от рака кожи символа Т2 без хирургических вмешательств. При последующем наблюдении за больными причинами летальных исходов являлись сопутствующие заболевания, не связанные с лечением больного по поводу рака кожи. Таким образом, разработанные клинические подходы к лечению больных с новообразованиями кожи, соответствующими символу Т2 позволили достичь высоких показателей стойкого излечения с сохранением качества жизни больных и адекватной реабилитацией после лечения. Опухоли, соответствующие символу Т3, согласно 6-й редакции TNM классификации, были диагностированы у 50 пациентов. В данную группу относили новообразования, максимальный размер которых превышал 5 см без поражения опухолью экстрадермальных структур. Среди больных было 19 мужчин и 31 женщина в возрасте от 24 лет до 91 года. По морфологическому строению опухоли распределялись следующим образом: базальноклеточный рак – 42, плоскоклеточный рак кожи – 8 наблюдений. Первично-множественный рак кожи наблюдался у 9 (18%) больных и у 4 больных имелись метахронные опухоли другой локализации: рак желудка, рак предстательной железы, рак матки и рак сигмы. Общая 221 частота первично-множественных злокачественных опухолей в данной группе составила 26%. Расположение опухоли в височной и теменной областях наблюдалось по 14 случаев, у 6 больных новообразование поражало кожу щеки, по 4 наблюдения – кожу лобной и сосцевидной областей. Также у 2 больных была поражена кожа шеи и у одной пациентки 68 лет изначально опухоль возникла на коже носа. Следует отметить, что практически во всех случаях размер опухоли составлял от 5 до 6 см и только у одного больного максимальный размер рака кожи затылочной области превышал 6 см. Для лечения больных применялись следующие методы: хирургическое удаление опухоли – 16 (32%), в том числе в 4 случаях в плане комбинированного лечения, криодеструкция – 13 (26%), крио-лучевое лечение – 21 (42%). Следует отметить, что хирургическое удаление опухоли, как правило, выполнялось при расположении опухоли на волосистой части головы, в том числе в теменной области (6), затылочной и височной областях (5 и 3 соответственно); также у 2 больных опухоль располагалась на коже шеи. Криодеструкция опухоли выполнялась исключительно при базальноклеточном раке кожи с поверхностным типом роста с четкими клиническими границами без инфильтрации подлежащих тканей. При лечении больных с плоскоклеточным раком кожи данной распространенности криодеструкцию не применяли. Локализация опухолей была следующей: у 11 из 13 больных опухоль локализовалась на голове – в височной (5), теменной (4) и лобной (2) областях и у 2 больных поражала кожу щеки и околоушно-жевательной области. Все новообразования, подвергавшихся крио-лучевому лечению, характеризовались наличием инфильтративного компонента, в том числе в 4 случаях был диагностирован плоскоклеточный рак кожи. Данные новообразования поражали сложные анатомические структуры: в 4 случаях при локализации опухоли в сосцевидной области отмечалось поражение основания ушной раковины, опухоли височной (6) и лобной (2) областей вплотную прилежали к периорбитальной об- 222 ласти и у 5 больных имелись обширные поражения кожи щеки, причем в одном случае с одновременным поражением наружного носа. После лечения больных с распространенностью поражения Т3 рецидивы рака кожи были диагностированы в 3 из 50 случаев (6%). Следует отметить, что, учитывая распространенность новообразований, данный показатель свидетельствует о хороших отдаленных результатах лечения. Рецидивы рака кожи Т3 наблюдались по одному случаю после каждого вида лечения – хирургического, криохирургического и крио-лучевого. Следует отметить, что у 17 (34%) больных опухоли распространялись или вплотную прилежали к важным в эстетическом и функциональном плане анатомическим образованиям – глазу, носу, ушной раковине. При этом без применения хирургического метода удалось излечить 34 из 50 больных (68%). Во всех случаях наблюдались хорошие эстетические и функциональные результаты с сохранением формы и функций органов лица. Метастазы возникли у одной больной плоскоклеточным раком кожи затылочной области, по поводу чего ей была выполнена операция фасциальнофутлярного иссечения клетчатки шеи. Только в одном случае причиной смерти больной явилось прогрессирование заболевания с возникновением распространенного рецидива плоскоклеточного рака кожи затылочной области после хирургического удаления опухоли. В остальных 18 случаях причинами летальных исходов были сопутствующие заболевания. Во всех случаях при длительном последующем наблюдении за больными отмечалось сохранение качества их жизни, а у трудоспособных пациентов – прежнего вида трудовой деятельности. Опухоли, соответствующие символу Т4, были у 62 пациентов. Среди больных было 32 мужчины и 30 женщин в возрасте от 21 до 91 года. Плоскоклеточный рак был диагностирован у 25 (40,3%) больных, базальноклеточный рак кожи – у 37 (59,7%) пациентов. Таким образом, в данной группе было самое большое относительное число новообразований, имевших строение плоскоклеточного рака кожи. На наш взгляд это вызвано тем, что при первичных, ранее не леченных формах рака кожи именно плоскоклеточный рак, имея сравнительно быстрые темпы 223 роста, часто инфильтрирует экстрадермальные структуры. В таблице 7.4 представлены локализации и методы лечения в данной группе больных. Таблица 7.4 Локализация опухоли и методы лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи с символом Т4 Локализация опухоли Вид лечения Хирургическое и КриоКриоВсего комбинированное деструкция лучевое Затылочная 1 1 Теменная 1 1 1 3 Лобная 1 3 4 Височная 2 5 7 Сосцевидная 1 1 Кожа носа 4 5 10 19 Щека 3 6 9 Кожа верхней губы 1 3 4 Кожа нижней губы 1 1 Ушной раковины 2 8 10 Подбородочная обл. 1 1 Шея 2 2 Всего больных 17 7 38 62 (27,4%) (11,3%) (61,3%) (100%) Наиболее часто используемым методом лечения в группе больных с новообразованиями, соответствовавшими символу Т4, было крио-лучевое (61,3%). Второе месте по частоте занимало хирургическое удаление новообразования с одномоментным замещением дефекта (27,4%) и значительно реже (11,3%) использовалось криохирургическое удаление опухоли. Следует отметить, что целью при криохирургическом лечении больных раком кожи носа Т4 было минимизировать дефект крыла носа. На втором этапе лечения предусматривалась возможность пластической реконструкции крыла носа. Однако небольшое число наблюдений не позволяют оценить правомочность данного подхода в сравнении с другими ви- 224 дами лечения: у 2 из 5 пациентов возникли рецидивы. Таким образом, мы не располагаем данными об эффективности криодеструкции при раке кожи Т4 и при данной распространенности опухолевого процесса в настоящее время считаем показанными другие виды лечения: хирургический, комбинированный или криолучевой. Хирургическое удаление рака кожи Т4 с одномоментной реконструкцией дефектов было выполнено у 17 больных. Следует отметить, что для удаления новообразований с символом Т4, располагавшихся на коже шеи, нами использовался только хирургический метод (2), что позволяло выполнить достаточно широкое, радикальное удаление опухоли с одномоментной эффективной реконструкцией дефекта (см. главу 6). При локализации опухоли в области волосистой части головы для замещения дефектов использовались приемы комбинированной кожной пластики: область дефекта замещалась перемещенным полнослойным лоскутом из местных тканей головы на питающей ножке, а донорская рана закрывалась свободным расщепленным кожным лоскутом. При других локализациях новообразований использовались различные способы реконструкции дефектов, ведущим из которых являлась пластика перемещением полнослойных кожных лоскутов на питающих ножках, например, носогубного и лобного при раке кожи носа, шейного и подчелюстного при замещении дефектов шеи и области щеки. Это связано с тем, что полнослойные кожные лоскуты на питающей ножке, образованные из местных тканей головы и шеи максимально соответствуют по свойствам утраченным тканей и впоследствии становятся малозаметными при условии сохранения индивидуального рельефа лица и проведения разрезов по ходу естественных складок кожи. Наиболее часто (61,3% случаев) для лечения больных с первичными новообразованиями кожи Т4 применяли крио-лучевой метод. При этом локализация новообразований являлась «сложной» в плане поражения опухолью структур «средней зоны» («Н-зоны») лица: наружного носа (10), ушной раковины (8), губ (5). Новообразования, поражавшие область щеки, виска и лба также распространялись на другие анатомические образования «средней зоны» лица: наружный 225 угол глаза, к верхнему и нижнему краям орбиты. В результате крио-лучевого лечения во всех случаях была достигнута полная регрессия опухолей. При последующем наблюдении рецидивы рака кожи были диагностированы у 12 (19,3%) пациентов. Метастазы возникли у 4 больных и локализовались в регионарных лимфатических узлах. В 2 случаях имелись метастазы плоскоклеточного рака кожи (8%) и у 2 больных были диагностированы метастазы базальноклеточного рака кожи (5,3%). Следует отметить, что при плоскоклеточном раке кожи регионарные метастазы возникли без рецидива первичной опухоли, а при базальноклеточном раке — в случае возникновения распространенных рецидивов заболевания. При первичном, ранее не леченном базальноклеточном раке кожи метастазов мы не наблюдали. У 7 (11,3%) больных причиной смерти явилось прогрессирование опухолевого процесса, причем в 6 случаях неблагоприятный исход был обусловлен рецидивом первичной опухоли и у одной больной плоскоклеточным раком кожи лобной области – возникновением инфильтративных метастазов в лимфатических узлах шеи с 2-х сторон. С помощью криогенных лечебных технологий без выполнения операций удалось излечить 39 (62,9%) из 62 больных без рецидива опухоли. Во всех случаях при длительном наблюдении за больными после лечения отмечалось сохранение хорошего и качества жизни и трудовой деятельности у пациентов трудоспособного возраста. Таким образом, клиническое использование разработанных дифференцированных подходов к выбору метода лечения больных с местнораспространенным раком кожи головы и шеи позволило достичь оптимальных результатов лечения с сохранением форм и функций органов лица, а также качества жизни пациентов после лечения с хорошими отдаленными результатами. С целью изучения эффективности нового крио-лучевого метода лечения нами было проведено сравнение результатов данного вида лечения с другими методами в группах пациентов с одинаковой распространенностью опухолевого процесса. Новообразования в группе больных с новообразованиями, соответствовашими сомволу Т4, подвергнутые хирургическому удалению были сопоставимы по форме с опухолями, подвергавшимися крио-лучевому воздействию. При срав- 226 нении показателей частоты рецидивирования получены следующие результаты. После хирургического и комбинированного удаления опухолей рецидивы рака кожи возникли у 6 (35,3%) из 17 больных. После крио-лучевого лечения рецидивы возникли у 4 (10,5%) из 38 больных, различие данных показателей статистически достоверно (р < 0,05). Данные об эффективности различных видов лечения рака кожи с символом Т4 (6-я редакция TNM классификации злокачественных новообразований) представлены в таблице 7.5 Таблица 7.5 Результаты различных видов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи с символом Т4 Число больных Вид лечения ХИРУРГИЯ КРИОДЕСТРУКЦИЯ КРИО-ЛУЧЕВОЕ ВСЕГО 17 7 38 62 Возник рецидив Абс. 6 2 4 12 Достоверность (р) Отн. (%) 35,3 28,6 10,5 19,4 p<0,05 Таким образом, клиническое применение крио-лучевого способа лечения больных с первичными местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы позволило улучшить также отдаленные результаты лечения в плане стойкого излечения больных от опухоли. Самостоятельное лучевое лечение местно-распространенного рака кожи приводит к стойкой регрессии опухоли менее, чем в половине случаев (см. главу 1), в связи с чем для лечения данных пациентов рекомендуется применять хирургический или комбинированный методы. Лучевая терапия местно- распространенного рака кожи проводится при невозможности выполнения радикальной операции или в плане комбинированного лечения. По нашим наблюдениям, ни у одного из 8 больных, получавших по поводу местно-распространенного рака кожи на первом этапе лучевую терапию, не наступило полной регрессии 227 опухоли и больным на втором этапе были выполнены операции в плане комбинированного лечения. В то же время после крио-лучевого лечения новообразований с символами Т3 и Т4 полная регрессия опухоли наступила у всех 59 пациентов. Отдельную группу составили больные с рецидивами рака кожи. Данная группа пациентов представлялась крайне сложной как при выборе метода лечения, так и в плане прогноза заболевания. Рецидивы рака кожи, развиваясь на фоне рубцов после предшествующего лечения, нередко имеют нечеткие границы и характеризуются рядом клинико-морфологических особенностей, ухудшающих прогноз. В связи с этим при удалении рецидивов рака кожи кроме клинически определяемого рецидивного новообразования удаляются также окружающие рубцы, потенциально опасные в плане возможного опухолевого роста. Следует учитывать, что многие пациенты до поступления в нашу клинику проходили по месту жительства один или несколько курсов лучевого лечения. Это делало нецелесообразным и в большинстве случаев невозможным использование лучевого этапа в лечении данной группы больных. В то же время известно, что рецидивы рака кожи после лучевого лечения, особенно неоднократного, характеризуются наиболее агрессивным ростом со склонностью к упорному рецидивированию и метастазированию несмотря на казалось бы радикальное удаление новообразования. Следует учитывать и психологический статус пациентов с рецидивами рака кожи головы и лица, который практически всегда бывает значительно нарушенным. Отмечается повышенная тревожность пациентов, перенесших неэффективное лечение по поводу злокачественных опухолей кожи, расположенных в эстетически и функционально важных зонах головы и лица, что привело к возврату заболевания. У больных нарушается вера в эффективность лечения, возникает чувство тревоги за свою судьбу как в плане социальной адаптации, так и в плане сохранения жизни. Выполненные ранее повторные нерадикальные вмешательства приводили к ещё большему объективному усложнению ситуации. В связи с этим необходимо ещё раз подчеркнуть недопустимость повторных вмешательств по поводу рецидивов рака кожи без достаточно четкого доопе- 228 рационного определения распространенности опухолевого процесса и необходимых объемов резекции. Также неэффективны повторные курсы лучевого воздействия, не приводящие к стойкой регрессии новообразований и вызывающие значительные изменения как в самой опухоли, так и в окружающих её тканях, приводящие к более агрессивному течению заболевания. Рецидивы рака кожи после различных видов лечения при поступлении в клинику имелись у 110 больных, базальноклеточный рак кожи был у 96 больных, плоскоклеточный рак – в 14 случаях. Среди пациентов данной группы было 57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 29 до 89 лет. Рецидивы рака кожи возникали после различных видов лечения – хирургического удаления опухоли (20), лучевой терапии (31), криодеструкции (27), электрокоагуляции (4) и лазерной коагуляции (10), фотодинамической терапии (18). Локализация новообразований и методы их лечения представлены в таблице 7.6. Таблица 7.6 Локализация опухоли и методы лечения больных с рецидивами рака кожи головы и шеи Локализация опухоли Затылочная Теменная Лобная Височная Сосцевидная Кожа носа Внутр. угол глаза Нижнее веко Щека Носогубная складка Кожа верхней губы Ушной раковины Подбородочная обл. Шея Всего больных КриоХирургическое Криоудаление деструкция лучевой 1 6 3 1 7 3 3 3 6 2 2 8 13 14 3 2 3 6 3 3 2 1 2 5 4 2 1 1 44 (40%) 41 (37,3%) 25 (22,7%) Всего 1 10 13 11 2 35 3 2 12 5 3 11 1 1 110 (100%) 229 Как видно из данной таблицы, локализация рецидивной опухоли в меньшей степени влияла на выбор метода лечения, чем это наблюдалось у больных с первичными, ранее не леченными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Выбор метода лечения больных с рецидивами рака кожи главным образом был обусловлен клинико-морфологическими характеристиками новообразования, а также характером предыдущего лечения. Так, крио-лучевое лечение не проводилось в случаях, когда ранее по поводу данной опухоли уже было проведено лучевое лечение. Противопоказанием к криодеструкции служили новообразования с нечеткими границами, распространенные рецидивы рака кожи, поражение опухолью глубоко расположенных экстрадермальных структур. В ситуациях, когда проведение криогенного и крио-лучевого лечения было неосуществимо, единственным методом радикального лечения являлось хирургическое удаление опухоли. В частности, это касалось рецидивов рака кожи после лучевой терапии, поражавших мышечную, хрящевую и костную ткани, большие слюнные железы, распространение опухоли под основание черепа, в частности поражение глазницы, слухового прохода и височной кости. Таким образом, группа хирургического лечения рецидивов рака кожи включала наиболее сложный в лечебном и прогностическом планах контингент больных. Общий процент повторных рецидивов базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи после лечения с использованием разработанных клинических подходов составил 32,7% (36 из 110 больных), в том числе после хирургического лечения число рецидивов составило 38,6% (17 из 44 больных), после криодеструкции – 39% (16 из 41) и после крио-лучевого метода – 12% (3 из 25). От прогрессирования основного заболевания при рецидивах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи умерли 12 (10,9%) пациентов. Несмотря на различие в числе рецидивов после крио-лучевого и хирургического лечения данные показатели нельзя сравнивать между собой. Это обусловлено различием клинико-морфологических характеристик опухолей в данных группах больных. Так, в группе крио-лучевого лечения больным ранее не проводилось лучевое ле- 230 чение, также не было пациентов с поражением костей черепа, глазницы, тканей основания черепа, недоступных для криогенного воздействия. Таким образом, контингент больных в группах с различными видами лечения существенно различался и наиболее сложные пациенты как в плане лечения, так и в плане прогноза заболевания, имевшие поражения глубоких экстрадермальных структур, костей черепа, структур основания черепа, наблюдались в группе хирургического лечения. В связи с этим разработка показаний к тому или иному виду лечения имела целью улучшение общих результатов. Следует отметить, что крио-лучевой метод, примененный по показаниям, явился высокоэффективным способом лечения больных с местно- распространенными рецидивами рака кожи, полная регрессия была достигнута у 24 из 25 больных. При последующем наблюдении рецидивы возникли у 3 (12%) больных. Достигнутое улучшение результатов при крио-лучевом лечении больных с распространенными рецидивами рака кожи, на наш взгляд, связано со следующими обстоятельствами. При лучевой терапии имеется возможность более широкого захвата в поле воздействия окружающих опухоль тканей и зон регионарного метастазирования. Это является важным при рецидивах рака кожи, всегда характеризующихся наличием так называемой зоны «субклинического» роста и распространения опухоли. Существенную роль играют и криобиологические эффекты, способствующие сенсибилизации опухоли к лучевому воздействию путем предварительного низкотемпературного воздействия. Общее число повторных рецидивов заболевания во всех группах обусловлено тяжестью контингента больных, проходивших лечение в нашей клинике, многие из которых были направлены в связи с неоднократным и неэффективным лечением, проведенным ранее по месту жительства. Также ряд пациентов фактически находились на гране операбельности процесса в связи с крайней распространенностью опухоли. Это требовало выполнения оперативных вмешательств с обширными и сложными резекциями анатомических образований головы и шеи, применения сложных способов реконструкции дефектов, включая использование свободных лоскутов на микрососудистых анастамозах. 231 С помощью криогенных лечебных технологий – криодеструкции и криолучевого метода удалось достичь стойкой регрессии опухоли у 46 больных из 110 больных (41,8%). Во всех этих наблюдениях отмечались хорошие эстетические и функциональные результаты с сохранением индивидуального рельефа челюстнолицевой области и функций органов лица. Наиболее выраженные эстетические и функциональные последствия наблюдались после хирургического удаления распространенных рецидивов рака кожи, однако, данные операции являлись вынужденными, так как являлись единственно возможным способом радикального удаления опухоли. Число рецидивов заболевания (32,7%) при лечении больных с распространенными рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи значительно превосходит данный показатель при лечении первичных форм заболевания. В связи с этим следует ещё раз подчеркнуть необходимость строгого соблюдения онкологических подходов и разработанных технологий при лечении больных со злокачественными новообразованиями кожи, верификации диагноза до начала лечения и радикального удаления первичной опухоли. Регионарные метастазы возникли у 11 (10%) больных с рецидивами рака кожи, в том числе при плоскоклеточном раке кожи у 5 из 14 больных (35,7%) и при базальноклеточном раке кожи у 6 из 96 (6,3%). Таким образом, метастазы рецидивов рака кожи не являются редкой патологией. Эти данные указывают на необходимость изучения вопросов, касающихся диагностики и лечебных воздействий на зоны регионарного метастазирования у больных с рецидивами рака кожи. Клинические данные показывают, что метастазы базальноклеточного рака также не являются столь редкой патологией, как это считалось ранее. Регионарные метастазы встречаются с клинически значимой частотой, как правило, среди пациентов с местно-распространенными формами рецидивов базальноклеточного рака кожи. Эти данные указывают на необходимость с особым вниманием относиться к зонам регионарного метастазирования у больных с рецидивами базальноклеточного рака кожи. 232 Рецидивы рака кожи при последующем наблюдении возникли у 60 (13%) больных в сроки от 7 до 36 мес. (медиана 14 мес.), в том числе у 11 (15,5%) больных плоскоклеточным раком кожи и у 49 (12,5%) с базальноклеточным раком кожи. Результаты лечения больных в зависимости от гистологического строения опухоли представлены в таблице 7.7. Таблица 7.7 Результаты лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от морфологического строения опухоли Гистологическое Всего Возникли Регионарные Умерли от строение опухоли больных рецидивы метастазы рака кожи Плоскоклеточный рак 71 (100%) 11 (15,5%) 11 (15,5%) 8 (11,3%) Базальноклеточный рак 391 (100%) 49 (12,5%) 8 (2%) 12 (3%) 60 (13%) 19 (4,1%) 20 (4,3%) Итого 462 (100%) Частота возникновения рецидивов первичной опухоли при базальноклеточном и плоскоклеточном раке кожи не имела достоверных различий и составила соответственно 12,5% и 15,5%. В то же время прогноз заболевания при плоскоклеточном раке был хуже по сравнению с базальноклеточным. После лечения больных с базальноклеточным раком кожи головы и шеи от прогрессирования опухоли умерли 12 (3%) больных, при плоскоклеточном раке кожи – 8 (11,3%) (p < 0,05). Общая и безрецидивная выживаемость больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в зависимости от гистологического строения опухоли представлены на рисунках 7.1 и 7.2. Различия в общей 5-летней и 10-летней выживаемости больных при плоскоклеточном раке кожи и при базальноклеточном раке достоверны (p < 0,01). 233 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 плоскоклеточный базьноклеточный Time Рисунок 7.1 Общая выживаемость больных раком кожи головы и шеи в зависимости от гистологического строения опухоли. Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 плоскоклеточный базальноклеточный Time Рисунок 7.2 Безрецидивная выживаемость больных раком кожи головы и шеи в зависимости от гистологического строения опухоли. 234 Частота рецидивирования зависела от распространенности поражения и колебалась от 2,5% при первичных, ранее не леченных ранних формах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, соответствовавших символу Т1 до 19,3% при местно-распространенных поражениях с инвазией экстрадермальных структур. Наибольшее число повторных рецидивов рака кожи (32,7%) наблюдалось при лечении распространенных рецидивов заболевания после различных видов лечения (таблица 7.8) Таблица 7.8 Результаты лечения больных раком кожи головы и шеи в зависимости от распространенности опухоли Распространенность рака кожи (символ Т) Т1 Всего больных Возникли рецидивы Регионарные Умерли от метастазы рака кожи 119 (100%) 3 (2,5%) - - Т2 121 (100%) 6 (5%) 3 (2,5%) - Т3 50 (100%) 3 (6%) 1 (2%) 1 (2%) Т4 62 (100%) 12 (19,3%) 4 (6,4%) 7 (11,3%) Рецидивы 110 (100%) 36 (32,7%) 19 (17,3%) 12 (10,9%) Итого 462 (100%) 60 (13%) 27 (5,8%) 20 (4,3%) После лечения 290 больных с первичными формами новообразований различной распространенности без поражения глубоких экстрадермальных структур при последующем наблюдении рецидивы возникли в 12 (4,1%) случаев. При распространении опухоли за пределы кожи и подкожно-жировой клетчатки частота рецидивирования составила 19,3% (p < 0,05). От прогрессирования опухолевого процесса в сравниваемых группах умерли 0,3% и 11,3% больных (p < 0,01). Таким образом, распространение рака кожи за пределы кожных покровов на подлежа- 235 щие анатомические органы и структуры является важным прогностическим фактором и должно учитываться при выборе метода лечения больных. Дифференцированный подход к выбору к выбору метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи позволил достичь следующих результатов. Частота рецидивов опухоли в зависимости от распространенности поражения составила при новообразованиях с символами Т1, Т2, Т3, Т4 и лечении рецидивов рака кожи соответственно: 2,5%; 5%; 6%; 19,3% и 32,7%. Показатели 3 и 5-летней безрецидивной выживаемости (Kaplan Meier) составили при опухолях, соответствующих символу Т1, соответственно 93% и 83,8%; Т2 – 87,5% и 78,7%; Т3 – 89,4% и 75,6%; Т4 – 79,7% и 70,7% и после лечения рецидивов рака кожи 70,6% и 73,5%. Показатели общей 3 и 5-летней выживаемости составили соответственно 90,3% и 81,6% (рисунок 7.3), показатели 3 и 5 летней безрецидивной выживаемости - 85,4% и 77,8% (рисунок 7.4). Регионарные метастазы в лимфатических узлах шеи возникли у 19 (4,1%) больных, в том числе у 13 (18,3%) больных плоскоклеточным и у 6 (1,5%) с базальноклеточным раком кожи. Метастазы возникали в сроки от 6 до 17 мес. после лечения по поводу первичной опухоли или при возникновении рецидивов рака кожи. Возникновение метастазов достоверно ухудшало прогноз заболевания. При возникновении метастазов от прогрессирования опухолевого процесса умерли 36,8% больных, без метастазов – 3,8%. Общая пятилетняя выживаемость больных при возникновении регионарных метастазов составила 41% относительно 70% при отсутствии метастазов (p<0,05). Выживаемость больных с метастазами рака кожи представлена на рисунках 7.5 и 7.6. Современные подходы к выбору оптимального метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи предусматривают разделение всех новообразований на опухоли с низким риском рецидива и с высоким риском рецидива (см. главу 1). К новообразованиям с низким риском рецидива при локализации рака кожи в области головы и шеи относятся поверхностно распространяющиеся первичные опухоли с четкими границами размерами менее 10 мм, а при локализации в «Н-зоне» лица размерами менее 6 мм. 236 Survival Function Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Survival Time Рисунок 7.3 Общая выживаемость больных раком кожи головы и шеи при различных видах лечения. Survival Function Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 вся группа (БВ) Survival Time Рисунок 7.4 Безрецидивная выживаемость больных раком кожи головы и шеи при различных видах лечения. 237 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 есть мтс нет мтс Time Рисунок 7.5. Общая выживаемость больных плоскоклеточным раком кожи головы и шеи без метастазов и при возникновении регионарных метастазов. Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 24 12 48 36 72 60 96 84 120 144 168 192 216 240 264 288 108 132 156 180 204 228 252 276 300 есть мтс нет мтс Time Рисунок 7.6. Общая выживаемость больных базальноклеточным раком кожи головы и шеи без метастазов и при возникновении регионарных метастазов. 238 Удаление рака кожи низкого риска рецидива может производиться различными способами в зависимости от клинико-морфологических характеристик новообразования и индивидуальных особенностей пациента. Криохирургический метод лечения является методом выбора и, по нашим данным, оптимальным видом лечения для большинства пациентов с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи низкого риска рецидива. Криохирургическое воздействие должно осуществляться в соответствии с разработанными показаниями, точно соответствовать современным принципам криогенного лечения как в отношении применяемой аппаратуры, так и в отношении соблюдения научно-обоснованных методик криодеструкции новообразований. Хирургический метод удаления новообразований в группе низкого риска рецидива является предпочтительным в ситуациях, когда форма и локализация новообразования позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли с эффективным пластическим замещением дефекта и восстановлением индивидуального анатомического рельефа лица без резекции эстетически и функционально важных структур. Выбор метода лечения больных в группе низкого риска рецидива представлен на рисунке 7.5. Криохирургический метод лечения, примененный по показаниям и использованием научно-обоснованных методик явился высокоэффективным и адекватным методом лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи. При последующем наблюдении пациентов отмечены хорошие эстетические, функциональные и отдаленные результаты. К признакам высокого риска рецидива рака кожи головы и шеи относится инфильтративный характер роста опухоли, рецидивный характер поражения и размеры опухоли более 10 мм, а при локализации в «Н-зоне» - более 6 мм. Лечение пациентов в группе высокого риска схематично представлено на рисунке 7.6. В группе больных с новообразованиями высокого риска рецидива криохирургическое лечение показано при опухолях с экзофитным и поверхностным типами роста, новообразованиях узелково-язвенной формы роста с четкими границами. 239 Рисунок 7.7. Лечение больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи в группе низкого риска рецидива. Рисунок 7.8. Лечение больных раком кожи в группе высокого риска рецидива. 240 Криохирургическое лечение не показано при местно-распространенных рецидивах базальноклеточного рака кожи, рецидивах плоскоклеточного рака кожи, при инфильтративных формах новообразований с нечеткими границами. В перечисленных ситуациях показано хирургическое удаление опухоли с гистологическим исследованием краев резекции или крио-лучевое лечение. Показаниями к использованию крио-лучевого метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи явились местно-распространенные формы опухолей высокого риска рецидива, поражающие эстетически и функционально важные органы и анатомические образования головы — область «средней зоны» лица, губ, ушной раковины и околоушной области. Использование крио-лучевого лечения позволило максимально сохранить форму и функции тканей лица, в 87% случаев достичь полной и стойкой регрессии опухоли. Радикальное крио-лучевое лечение не показано при поражении опухолью тканей глазницы, структур основания черепа и костей черепа, а также при рецидивах рака кожи, возникших после ранее проведенного лучевого лечения. В данных ситуациях единственно возможным видом радикального лечения является хирургическое удаление опухоли с одномоментной реконструкцией дефекта. 241 Резюме Использование разработанных подходов к выбору метода лечения больных плоскоклеточным и базальноклеточным раком кожи головы и шеи позволило достичь следующих результатов. При сроках наблюдения за пациентами после лечения от 2 до 14 лет (медиана 6 лет) рецидивы рака кожи возникли у 60 (13%) больных в сроки от 7 до 36 мес. (медиана 14 мес.), в том числе у 11 (15,5%) больных плоскоклеточным раком кожи и у 49 (12,5%) с базальноклеточным раком кожи. Регионарные метастазы рака кожи возникли у 19 (4,1%) больных, в том числе в 15,5% случаев при плоскоклеточном раке кожи и у 8 (2%) пациентов с базальноклеточным раком кожи. При возникновении метастазов базальноклеточного рака кожи во всех случаях у больных имелись распространенные рецидивы заболевания. После лечения больных с базальноклеточным раком кожи головы и шеи от прогрессирования опухоли умерли 12 (3%) больных, при плоскоклеточном раке кожи – 8 (11,3%) (p < 0,05). Различия в общей 5-летней и 10-летней выживаемости больных при плоскоклеточном раке кожи и при базальноклеточном раке достоверны 64% и 85%; 25% и 64% (p < 0,01). Таким образом, прогноз заболевания при плоскоклеточном раке был достоверно хуже по сравнению с базальноклеточным. Результаты лечения зависели от распространенности опухоли. Так, при распространенности первичной опухоли, соответствовавшей символу Т1, рецидивы возникли у 3 (2,5%) больных, при новообразованиях Т2 – 6 (5%), Т3 – 3 (6%), Т4 – 12 (19,3%) и при лечении больных с рецидивами плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи возникновение повторных рецидивов опухоли отмечалось в 36 (32,7%) случаев. Показатели 3 и 5-летней безрецидивной выживаемости (Kaplan Meier) составили при опухолях, соответствующих символу Т1, соответственно 93% и 83,8%; Т2 – 87,5% и 78,7%; Т3 – 89,4% и 75,6%; Т4 – 79,7% и 70,7% и после лечения рецидивов рака кожи 70,6% и 73,5%. Распространение первичной опухоли за пределы кожных покровов достоверно ухудшало результаты лечения. После лечения 290 больных с первичными формами новообразований различных размеров без поражения глубоких экстра- 242 дермальных структур при последующем наблюдении рецидивы возникли в 12 (4,1%) случаев. При распространении опухоли за пределы кожи и подкожножировой клетчатки частота рецидивирования составила 19,3% (p < 0,05). От прогрессирования опухолевого процесса в сравниваемых группах умерли 0,3% и 11,3% больных (p < 0,01). Разработаны показания к различным видам лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, что позволило достигать оптимальных эстетических, функциональных и отдаленных результатов как при I стадии опухолевого процесса, так и в сложной группе больных с местнораспространенным и рецидивным раком кожи. В 67% случаев удалось достичь стойкого излечения от опухоли при использовании современных криогенных лечебных технологий – криохирургического и крио-лучевого методов. Во всех случаях при использовании данных видов лечения полностью сохранен индивидуальный анатомический рельеф лица и функции жизненно-важных органов. Стратегия лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и лица, основанная на принципе дифференцированного подхода к выбору метода лечения с учетом клинических и морфологических характеристик опухоли, позволила достичь оптимальных результатов, как в плане стойкого безрецидивного излечения, так и в плане последующей реабилитации пациентов. Крио-лучевой метод лечения больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показал высокую эффективность, позволив достигать хороших эстетических, функциональных и отдаленных результатов, создав новые возможности в лечении сложного контингента пациентов с местно-распространенными формами рака кожи. Включение криолучевого метода в арсенал лечебных воздействий позволило улучшить результаты лечения больных с местно-распространенным базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и лица, что позволяет рекомендовать данный метод для клинического использования. 243 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рак кожи является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний как в нашей стране, так и за рубежом. В связи с высокими показателями и ростом заболеваемости злокачественными новообразованиями кожи, преимущественной локализацией опухолей в области головы и лица, имеющей особое эстетическое и функциональное значение, наличием распространенных форм заболевания, проблема лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи имеет особое медицинское и социальное значение. Сохранение индивидуального анатомического рельефа и функций органов лица имеет большое значение для качества жизни и реабилитации пациентов после лечения. При выборе оптимального метода лечения больных учитывается распространенность, локализация, клиническая и морфологическая форма опухоли, а также общее состояние больного, наличие сопутствующей патологии. Поражение опухолью кожи головы и шеи наблюдается у 73-91% заболевших. Область головы и шеи характеризуется сложным строением с близким расположением многих жизненно-важных органов, индивидуальным анатомическим рельефом, имеющим большое эстетические, функциональное и социальное значение, определяющим внешность человека. Сохранение формы и функций каждого участка тканей в данной области имеет большое значение для адекватной реабилитации и качества жизни больных после удаления новообразований. В связи с этим злокачественные эпителиальные опухоли кожи головы и шеи имеют особое клиническое значение и требуют дифференцированного подхода к выбору метода лечения. Несмотря на наружную локализацию, доступность новообразований кожи для обследования и лечения, до настоящего времени нередко встречаются распространенные формы заболевания, лечение которых является сложным. Наиболее высокий риск возникновения рецидивов рака кожи после лечения отмечен при локализации опухоли так называемой «Н-зоне» или средней зоне лица, включающей область носа и носогубных складок, веки, внутренний наружный углы глаз, частично височную и скуловую области, губы, ушную раковину. 244 Хирургическое удаление распространенных форм рака кожи не всегда приводит к удовлетворительным эстетическим, функциональным и отдаленным результатам. Возникновение рубцов, деформаций и нарушение естественного анатомического рельефа лица существенно ухудшает качество жизни больных. Частота рецидивов заболевания после хирургического удаления местно- распространенных форм базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи лица составляет 12,5 – 34% в зависимости от размеров, локализации и ряда других клинико-морфологических характеристик опухоли. Криохирургический метод удаления рака кожи в настоящее время прочно вошел в онкологическую клиническую практику как в нашей стране, так и за рубежом. Было показано, что криохирургическое удаление базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и лица приносит хорошие функциональные и эстетические результаты, не нарушает естественной формы органов и тканей. Изучение эффективности и отдаленных результатов криодеструкции рака кожи в зависимости от распространенности, клинической и морфологической формы опухоли, уточнение показаний и противопоказаний к применению данного метода с целью оптимизации и улучшения результатов лечения больных в настоящее время являются актуальными задачами клинической онкологии. Лучевой метод с успехом применяется при начальных формах рака кожи головы и лица низкого риска рецидива, позволяя сохранять форму и функции пораженных тканей. При лечении больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи лучевая терапия, как правило, используется в плане комбинированного лечения или как паллиативное лечение в случае невозможности выполнения радикальной операции. Одним из способов повышения эффективности лучевого лечения больных раком кожи является использование радиомодификаторов, повышающих чувствительность новообразования к лучевому воздействию. Одним из способов повышения эффективности облучения при раке кожи является использование радиомодификаторов, повышающих чувствительность опухоли к лучевому воздействию. Экспериментальные исследования и клиниче- 245 ские наблюдения показали, что локальное охлаждение способно повысить чувствительность злокачественной опухоли к лучевой терапии. В результате низкотемпературного воздействия отмечается уменьшение выработки антиоксидантов, наблюдаются изменения структуры клеточных мембран, что влияет на чувствительность клетки к внешним воздействиям. Механизмы сочетанного криолучевого воздействия изучены недостаточно, в связи с чем необходимы новые данные и проведение экспериментальных исследований. Для удаления эпителиальных злокачественных опухолей кожи в настоящее время предложен целый ряд способов, однако, отсутствуют общепринятые рекомендации по выбору оптимального метода лечения с учетом индивидуальных клинических и морфологических характеристиках новообразований. Разработка стратегии лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, выбор оптимального метода лечебного воздействия как при первичных, так и при рецидивных формах заболевания, является актуальной проблемой клинической онкологии. Особую сложность представляет удаление местно-распространенных форм рака кожи, расположенных вблизи сложных, функционально и эстетически важных анатомических образований лица (глаз, губы, нос, ушная раковина). В данных клинических ситуациях проблема сохранения анатомического рельефа и функций органов и анатомических образований лица, адекватной реабилитации пациентов после лечения приобретает особое значение. Целью исследования явилось улучшение результатов лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи путем дифференцированного подхода к выбору метода лечения на основе индивидуальных клинико-морфологических характеристик опухоли. Для достижения поставленной цели были сформулированы задачи, включавшие изучение эффективности и разработку показаний к известным способам лечения больных раком кожи головы и шеи, а также разработку нового способа лечения, включающего сочетанное криолучевое воздействие на опухоль. 246 Проведены экспериментальные исследования на культурах клеток карциномы шейки матки человека линии HeLa. Исследованы закономерности гибели и восстановления популяции опухолевых клеток, которые подвергались различным видам воздействий. При сочетанном крио-лучевом воздействии клетки охлаждали до температуры минус 150 С, а через 30 мин облучали в дозе 5Гр. Выбранный режим охлаждения достоверно снижал выживаемость клеток HeLa, но при этом погибало меньше половины клеток популяции. Облучение проводили с помощью терапевтической установки «Агат-Р» (Россия) с источником 60Со, мощностью дозы - 1,1 Гр/мин и расстоянием до источника 0,7 м. Изменения, наблюдаемые в популяции клеток HeLa после сочетанного крио-лучевого воздействия, сравнивали с таковыми в популяциях, подвергнутых криогенному или лучевому воздействию в отдельности, а также в популяции интактных клеток. Жизнеспособность клеток оценивали по их способности исключать краситель трипановый синий. В результате проведенных исследований было установлено, что что сочетанное крио-лучевое воздействие с охлаждением клеток до минус 15 градусов С и последующим через 30 минут облучением в дозе 5 Гр приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Доля клоногенных клеток в опухолевой популяции после сочетанного крио-лучевого воздействия уменьшалась до 4% в отличие от 55% и 10 % — после криогенного и лучевого воздействий. В отличие от репопуляции облученных клеток, в популяции, подвергнутой сочетанному крио-лучевому воздействию, немногочисленные колонии клеток выявлялись лишь к 12-14 суткам. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что для достижения максимального лечебного эффекта облучение опухоли следует проводить сразу же вслед за низкотемпературным воздействием. Анализ данных литературы и собственных экспериментальных исследований послужил теоретической базой для разработки крио-лучевого способа лечения. Разработан способ лечения больных раком кожи, включающий локальное охлаждение опухоли до температуры замораживания тканей на границе опухоли и 247 здоровой ткани непосредственно перед каждым сеансом лучевого воздействия. Лучевая терапия проводилась с использованием электронов или фотонов разовой очаговой дозой 2 – 2,5 Гр до суммарной общей дозы 60-70 Гр. Разработка криолучевого метода была вызвана необходимостью решения сложных клинических задач, возникавших при лечении пациентов с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. В исследование были включены 462 больных базальноклеточным (391) и плоскоклеточным (71) раком кожи головы и шеи с различной распространенностью опухолевого процесса, во всех случаях диагноз был морфологически верифицирован. Первично-множественные злокачественные новообразования наблюдались у 15,5% больных, в том числе у 11% пациентов имелся первичномножественный рак кожи и в 4,5% наблюдений были диагностированы другие формы злокачественных новообразований. Распространенность новообразований была следующей. Рак кожи I стадии (T1) наблюдался у 119 (25,8%) больных, новообразования с символом Т2 были диагностированы у 121 (26,2%) пациента, Т3 – 50 (10,8%), Т4 – 62 (13,4%) и у 110 (23,8%) больных при поступлении в клинику имелись рецидивы рака кожи. Таким образом, у большинства больных имелись местно-распространенные и рецидивные формы базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Согласно принятым международным рекомендациям, данные новообразования относятся к группе высокого риска рецидива. Выбор метода лечения больных зависел от распространенности, локализации, клинической и морфологической формы опухоли. Крио-лучевой метод был применен для лечения 100 больных с местно-распространенными формами рака кожи высокого риска рецидива. Во всех случаях новообразования имели инфильтративную форму роста, локализовались в области головы и лица с поражением эстетически и функционально важных органов и анатомических образований. Новообразования с символом Т2 были у 16 пациентов, Т3 – 21, Т4 – 38 и у 25 больных имелись местно-распространенные рецидивы базальноклеточного (21) и плоскоклеточного (4) рака кожи. 248 Крио-лучевой способ лечения был применен у больных с местнораспространенными формами базальноклеточного (74) и плоскоклеточного (26) рака кожи. Показаниями к его применению явились распространенные инфильтративно растущие формы новообразований с поражением функционально и эстетически важных структур лица: периорбитальной области, губ, носа, ушной раковины. По распространенности новообразования распределялись следующим образом: Т2 – 16, Т3 – 21, Т4 – 38. Крио-лучевое лечение также использовалось для лечения больных с распространенными рецидивами рака кожи (25) при условии, что до этого по поводу данного заболевания не проводилась лучевая терапия, а также отсутствовала деструкция костной ткани, органов глазницы, структур основания черепа. При первичных формах рака кожи в результате крио-лучевого лечения удалось достичь полной регрессии опухоли у 98,7% пациентов. При последующем наблюдении рецидивы новообразований в данной группе больных возникли в 8% случаев (6). Регионарные метастазы возникли у 3 больных плоскоклеточным раком кожи, что составило 10,7% среди всех пациентов с плоскоклеточным раком кожи, получавших крио-лучевое лечение. При первичных формах базальноклеточного рака кожи метастазов не возникало. От прогрессирования заболевания умерли 3 (4%) больных. При крио-лучевом лечении больных с распространенными рецидивами рака кожи получены следующие результаты. Полная регрессия рецидивной опухоли в результате крио-лучевого лечения достигнута у 24 из 25 больных (96%). При последующем наблюдении рецидивы опухоли возникли у 3 больных (12%). Рак кожи явился причиной летального исхода у одной больной с распространенным рецидивом плоскоклеточного рака кожи вследствие гематогенного метастазирования опухоли в кости скелета и печень. Таким образом, в результате крио-лучевого лечения 100 больных удалось достичь полной регрессии опухоли у 97 пациентов (97%). В случаях частичной регрессии новообразования, имевшей место у 3 больных, выполнялось хирургическое удаление опухоли (2) или криодеструкция (1). При последующем наблю- 249 дении в сроки от 2 до 15 лет рецидивы рака кожи возникли у 9 (9%) больных, регионарные метастазы у 5 пациентов. После крио-лучевого лечения отмечалось сохранение анатомического рельефа и функций органов и анатомических образований лица, что способствовало оптимальной реабилитации пациентов. Использование крио-лучевого способа позволило создать новые возможности в лечении больных страдавших местно-распространенным базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и лица, как в плане достижения высоких показателей стойкого излечения, так и в плане эстетических и функциональных результатов, восстановления качества жизни больных после лечения. Благодаря низкой травматичности и хорошей переносимости разработанных лечебных методик не было отмечено осложнений со стороны общего состояния больных даже при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. Криодеструкция рака кожи была выполнена у 236 больных, в том числе при новообразованиях кожи, соответствовавших символу Т1 – у 100 пациентов, Т2 – 75, Т3 – 13, Т4 – 7 и у 41 больного имелись рецидивы рака кожи после различных ранее проведенных методов лечения. Среди больных было 96 мужчин и 140 женщин в возрасте от 29 до 107 лет. Базальноклеточный рак кожи был диагностирован в 222 случаях и в 14 – плоскоклеточный рак кожи. Показаниями к проведению криодеструкции являлись, как правило, ограниченные формы новообразований с экзофитным и поверхностным типами роста, четко определяемыми клиническими границами. Противопоказаниями к криодеструкции были инфильтративно растущие новообразования, распространенные рецидивы рака кожи, в особенности после неоднократного облучения опухоли, поражение костной ткани, тканей глазницы, больших слюнных желез, а также глубокое распространение опухоли с нечеткими клиническими границами и с признаками периневральной или мышечной инвазии. При последующем наблюдении рецидивы опухоли диагностированы у 26 больных (11%), в том числе при новообразованиях, соответствующих символу Т1 – у 3 (3%) больных, Т2 — 4 (5,3%); Т3 — 1 (7,7%); Т4 — 2 (28,6%) и при распространенных рецидивах рака кожи — у 16 из 41 больного (39%). При возникнове- 250 нии рецидивов рака кожи после криодеструкции больным, как правило, выполнялись операции удаления рецидивной опухоли и в результате было достигнуто излечение от заболевания. От прогрессирования рака кожи в данной группе умерли 4 (1,7%) больных, в том числе трое больных после криодеструкции рецидивов рака кожи и один больной с метатипической формой заболевания. Благодаря использованию криохирургического метода в соответствии с разработанными показаниями и научно-обоснованными лечебными методиками 95% больных в данной группе были излечены без использования хирургических вмешательств, причем в большинстве случаев новообразования располагались в эстетически и функционально важных зонах. У всех больных удалось сохранить индивидуальный анатомический рельеф лица с образованием эстетичных и малозаметных рубцов, проводить лечение без общей анестезии. Ни в одном из наблюдений не было отмечено серьезных осложнений со стороны общего состояния пациентов. Хирургический метод удаления рака кожи головы и шеи является наиболее эффективным в клинических ситуациях, когда форма и локализация опухоли позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований с одномоментной реконструкцией дефекта и восстановлением форм и функций органов лица. При сроках наблюдения за больными от 2 до 11 лет после удаления рака кожи I стадии рецидивов не отмечено, при большей распространенности опухолевого процесса, соответствующей символам Т2 и Т3, частота возникновения рецидивов составила до 6%, Т4 – 35,3%. Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи показано при новообразованиях с инфильтративным ростом, нечеткими границами и является единственно возможным способом радикального лечения больных с местно- распространенными рецидивами рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костей черепа или структур основания черепа. Частота возникновения повторных рецидивов рака кожи после хирургического удаления местнораспространенных рецидивных новообразований составила 38,6%. Регионарные 251 метастазы наблюдались у 14% больных с первичными и у 37,5% больных с рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи. Возникновение метастазов базальноклеточного рака кожи наблюдалось в 6,2% случаев – при распространенных рецидивах базальноклеточного рака. Установлено, что возникновение метастазов рака кожи достоверно ухудшало прогноз заболевания: общая пятилетняя выживаемость больных при возникновении регионарных метастазов составила 41% относительно 70% при отсутствии метастазов (p<0,05). Плоскоклеточный рак кожи характеризуется более агрессивным клиническим течением. Летальность от прогрессирования опухоли при плоскоклеточном раке кожи состаивла 11,3%, при базальноклеточном раке – 3% (p<0,05). Распространение опухоли за пределы кожных покровов также явилось достоверным прогностическим признаком. Частота возникновения рецидивов заболевания при первичных новообразованиях без распространения за пределы кожных покровов составила 4,5%, при поражении опухолью других анатомических структур – 19,3% (p<0,01). Всего из 462 наблюдавшихся нами больных с различной распространенностью заболевания рецидивы после лечения возникли в 60 случаях (13%), в том числе у 11 (15,5%) больных плоскоклеточным раком и у 49 (12,5%) базальноклеточным раком кожи. Регионарные метастазы рака кожи возникли у 11 (15,5%) больных плоскоклеточным раком кожи и у 8 (2%) больных базальноклеточным раком. Метастазирование базальноклеточного рака кожи наблюдалось при распространенных рецидивах заболевания. Результаты лечения зависели от распространенности опухоли и инфильтрации глубже расположенных тканей – мышечной, хрящевой, костной. При I стадии опухолевого процесса рецидивы возникли у 2,5% больных, при новообразованиях Т2 – 5%, Т3 – 6%, Т4 – 19,3% и при лечении больных с рецидивами рака кожи возникновение повторных рецидивов отмечалось в 32,7% случаев. Распространение первичной опухоли за пределы кожных покровов ухудшало прогноз заболевания. После лечения 290 больных с первичными формами новообразований различных размеров без поражения глубоких экстрадермальных 252 структур при последующем наблюдении рецидивы возникли в 12 (4,1%) случаев. При распространении опухоли за пределы кожи и подкожно-жировой клетчатки частота рецидивирования составила 19,3% (p < 0,05). От прогрессирования опухолевого процесса в сравниваемых группах умерли 0,3% и 11,3% больных (p<0,01). Для оценки эффективности нового крио-лучевого метода лечения было проведено сравнение результатов данного вида лечения с другими методами в группах пациентов с одинаковой распространенностью опухолевого процесса. При сравнении показателей частоты рецидивирования заболевания в группе больных с новообразованиями, соответствовашими сомволу Т4, получены следующие результаты. После хирургического и комбинированного удаления опухолей рецидивы рака кожи возникли у 6 (35,3%) из 17 больных. После крио-лучевого лечения рецидивы возникли у 4 (10,5%) из 38 больных, различие данных показателей статистически достоверно (р < 0,05). Выбор адекватного метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли позволил достичь оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила при новообразованиях с символом Т1 – 97,5+0,8%; Т2 – 94,7+1,3%; Т3 – 93,7+1,7% и Т4 – 79,3+3,2%. Общая пятилетняя выживаемость составила 81,6+1,8%, безрецидивная пятилетняя выживаемость – 77,8+2%. Использование криохирургического и крио-лучевого методов лечения по показаниям с соблюдением научно-обоснованных лечебных методик позволило достичь стойкого излечения больных с сохранением индивидуального рельефа лица, образованием малозаметных рубцов, хорошими эстетическими, функциональными и отдаленными результатами. 253 ВЫВОДЫ 1. Показаниями для криохирургического удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи головы и шеи являются новообразования с поверхностным, экзофитным и узелково-язвенным типами роста с четкими границами, что наблюдалось у 82% пациентов с I стадией заболевания. Частота возникновения рецидивов после криодеструкции новообразований с символом Т1 составила 3%, при Т2 – 5,3%. После криодеструкции рака кожи отмечены хорошие и отличные эстетические и функциональные результаты. 2. Экспериментальные исследования на культурах опухолевых клеток линии Hela показали, что сочетанное крио-лучевое воздействие приводит к достоверному увеличению гибели клеток, снижению скорости и эффективности репопуляции по сравнению с действием радиации и криогенного фактора в отдельности. Максимальное уменьшение доли клоногенных клеток в опухолевой популяции было достигнуто при сочетанном крио-лучевом воздействии – 4% в отличие от 55% и 10% после криогенного и лучевого воздействий. 3. На основании экспериментальных данных разработан новый крио-лучевой способ лечения больных раком кожи, включающий локальное охлаждение опухоли до достижения температуры замораживания на границе со здоровыми тканями непосредственно перед каждым сеансом лучевой терапии. Лучевое воздействие проводится с разовой очаговой дозой 2 – 2,5 Гр 5 дней в неделю до суммарной общей дозы 60 – 70 Гр. 4. Полная регрессия опухоли после крио-лучевого лечения отмечена у 97% больных с местно-распространенными формами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи. Показатели безрецидивной трехлетней и пятилетней выживаемости составили 90,5% и 77,6% соответственно. 5. Частота возникновения рецидивов заболевания после крио-лучевого лечения больных с местно-распространенными формами рака кожи составила 9%, в том числе при новообразованиях с символом Т2 – 6,2%; Т3 – 4,8%; Т4 – 10,5% 254 и при распространенных рецидивах рака кожи – 12%. Отмечены хорошие эстетические, функциональные и отдаленные результаты. 6. Крио-лучевой способ явился методом выбора при лечении больных с местнораспространенными формами рака кожи высокого риска рецидива. Частота возникновения рецидивов после крио-лучевого лечения при новообразованиях, распространявшихся за пределы кожных покровов, была достоверно ниже в сравнении с хирургическим удалением опухоли – 10,5% против 35,3% (p<0,05). 7. Хирургическое удаление рака кожи головы и шеи показано при новообразованиях с инфильтративным ростом, при поражении костной ткани, структур основания черепа, а также при возможности достаточно широкого, радикального иссечения опухоли с реконструкцией дефекта без эстетических и функциональных нарушений. После удаления рака кожи I стадии рецидивов не отмечено, при большей распространенности опухолевого процесса, соответствующей символам Т2 и Т3, частота возникновения рецидивов составила до 6%, Т4 – 35,3%. 8. Регионарные метастазы наблюдались у 14% больных с первичными и у 37,5% больных с рецидивными формами плоскоклеточного рака кожи. Возникновение метастазов базальноклеточного рака кожи наблюдалось в 6,2% случаев – у больных с распространенными рецидивами базальноклеточного рака. 9. Возникновение метастазов рака кожи достоверно ухудшает прогноз заболевания. Общая пятилетняя выживаемость больных при возникновении регионарных метастазов составила 41% относительно 70% при отсутствии метастазов (p<0,05). 10. Для плоскоклеточного рака кожи характерно более агрессивное клиническое течение по сравнению с базальноклеточным раком: летальность от прогрессирования заболевания при данной патологии составила 11,3%, при базальноклеточном раке – 3%. Частота возникновения рецидивов после удаления базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи с символами Т2 – Т4 не имела существенных различий и составила 12,3% и 15,5% соответственно. 255 11. Отдаленные результаты лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи зависят от распространенности опухоли. Частота возникновения рецидивов заболевания при первичных новообразованиях без распространения за пределы кожных покровов составила 4,5%, при поражении опухолью других анатомических структур – 19,3% (p<0,01). 12. Первично-множественные злокачественные новообразования наблюдались у 15,5% больных с базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи, в том числе у 11% больных имелся первично-множественный рак кожи и в 4,5% наблюдений диагностированы другие формы злокачественных новообразований, в связи с чем больным, получавшим лечение по поводу рака кожи, независимости от распространенности заболевания, показано регулярное диспансерное наблюдение. 13. Выбор адекватного метода лечения больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи головы и шеи в зависимости от клинических и морфологических характеристик опухоли позволил достичь оптимальных функциональных, эстетических и отдаленных результатов, о чем свидетельствуют данные пятилетней общей и безрецидивной выживаемости. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила при новообразованиях с символом Т1 97,5+0,8%; Т2 – 94,7+1,3%; Т3 – 93,7+1,7% и Т4 – 79,3+3,2%. Общая пятилетняя выживаемость составила 81,6+1,8%, безрецидивная пятилетняя выживаемость – 77,8+2%. 256 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Криодеструкция базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи показана при новообразованиях, соответствующих символам Т1 и Т2 с четкими границами, поверхностным, экзофитным или узелково-язвенным типами роста без распространения опухоли за пределы кожных покровов. 2. Криохирургическое лечение не показано при инфильтративном типе роста опухоли, нечетких границах поражения, а также при местно- распространенных рецидивах базальноклеточного рака и рецидивах плоскоклеточного рака кожи. 3. Использование крио-лучевого способа лечения показано при местнораспространенных формах базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи с поражением эстетически и функционально важных органов и анатомических образований головы и лица. Противопоказаниями к проведению радикального крио-лучевого лечения являются поражение опухолью костной ткани, структур основания черепа, а также рецидивы рака кожи после ранее проведенной лучевой терапии. 4. Хирургический метод лечения наиболее эффективен в клинических ситуациях, когда форма и локализация рака кожи позволяют выполнить достаточно широкое, радикальное иссечение опухоли без резекции эстетически и функционально важных анатомических образований с одномоментной реконструкцией дефекта и восстановлением форм и функций органов лица. 5. Хирургическое удаление опухоли является единственно возможным способом радикального лечения больных с местно-распространенными рецидивами рака кожи после лучевой терапии, при поражении опухолью костей черепа или структур основания черепа. 6. При лечении и последующем наблюдении больных с первичными формами плоскоклеточного рака кожи независимо от распространенности опухолево- 257 го процесса, а также у пациентов с распространенными рецидивами базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи необходимо обследование зон регионарного метастазирования с целью своевременного проведения лечебных мероприятий в случае возникновения метастазов. 7. После лечения больных по поводу базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи вне зависимости от размеров опухоли и стадии заболевания необходимо регулярное диспансерное наблюдение и обследование пациентов в связи с повышенным риском возникновения новообразований на других участках кожных покровов, а также опухолей других локализаций. 258 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Акимов, А.А. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований / А.А.Акимов, С.Д.Иванов, К.П.Хансон // Вопросы онкологии. . ̶ 2003. ̶ Т.49, №3. ̶ С.261-269. 2. Акимов, В.А. Комплексные методы лечения базалиом / В.А.Акимов // Пролиферативные заболевания кожи. ̶ М., 1998. ̶ С. 30-33. 3. Алиева, И.Г. Опыт близкофокусной рентгенотерапии рака кожи / И.Г.Алиева // Медицинская радиология. ̶ 1968. - № 5. ̶ С. 15-21. 4. Айвазов, А.Г. Совершенствование методов диагностики и лечения базальноклеточного рака кожи /А.Г.Айвазов: автореф. дис. канд. мед. наук. ̶ Тверь, 2002. ̶ 19 с. 5. Айрапетян, А.М. Оценка эффективности криогенного, хирургического и лучевого методов при лечении злокачественных новообразований кожи головы и шеи / А.М.Айрапетян: автореф. дис. канд. мед. наук. ̶ Ереван. ̶ 1989. ̶ 21 с. 6. Алиев, Д.А. Сравнительная оценка различных методов лечения рака кожи / Д.А.Алиев, Д.Б.Джамалов // Азерб. мед. Журнал. ̶ 1986. - №7. ̶ С.7-11. 7. Анализ предикторов эффективности фотодинамической терапии рака кожи / С.В.Гамаюнов, Р.Р.Калугина, Н.М.Шахова и др. // Российский биотерапевтический журнал. ̶ 2012. – Т.11. – №2. – С.12. 8. Анищенко, И.С. Плоскоклеточный рак кожи: клиника, диагностика, лечение / И.С.Анищенко, А.В. Важенин. ̶ Челябинск: Изд-во Урал, 2000. ̶ 141 с. 9. Апатенко, А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи / А.К.Апатенко. ̶ М. ̶ Медицина, 1973. ̶ 240 с. 10. Аргун, В.М. Некоторые вопросы выбора тактики лечения больных раком кожи / В.М.Аргун, Ю.Е.Щебетенко // Опухоли опорно-двигательного аппарата. Сборник научных трудов. ̶ М. ̶ 1984. – Вып.9. –С.169-174. 11. Ахмедов, Б.П. Скрининг рака кожи / Б.П.Ахмедов, З.М.Хасанова // Современная онкология. . ̶ 2002. – Т.4, №4. – С.50. 259 12. Базально-клеточный рак кожи / В.Н.Волгин, В.В.Мордовцева, М.С.Колбина, Н.Н.Кахишвили // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2012. – №3. – С.14-19. 13. Базально-клеточный рак кожи: проблемы лечения и современные аспекты фотодинамической терапии / Ю.С.Романко, М.А.Каплан, В.В.Попучиев и др. // Рос. журн. кожных и венерич. бол. ̶ 2004. ̶ №6. ̶ С.6-10. 14. Бардычев, М.С. Лечение местных лучевых повреждений с помощью активатора местного иммунитета / М.С.Бардычев // Российский медицинский журнал. . ̶ 2003. ̶ Т.11, №11. ̶ С.646-648. 15. Барышев, В.П. Опыт амбулаторной хирургии базальноклеточного рака кожи / В.П.Барышев // Лазерная медицина. ̶ 2002. ̶ Т.6. ̶ №4. ̶ С.10-12. 16. Баткаев, Э.А. Опыт лечения поверхностной формы базально-клеточного рака кожи гелем «Панавир» / Э.А.Баткаев, Д.В.Рюмин, И.Б.Мерцалова // Вестн. последипл. мед. образов. ̶ 2008. - №2. ̶ С.14-17. 17. Бахматов, В.И. Синхронный первично-множественный рак почки, желудка и кожи / В.И.Бахматов // Дальневост. мед. журн. – 2000. – №2. – С.73-74. 18. Беренбейн, Б.А. К вопросу о наружном лечении базалиом кожи проспидином / Б.А.Беренбейн, В.Ю.Уджуху // Вестн. дерматол. Вен. ̶ 1976. - №9. ̶ С.5559. 19. Беренгольц, А.С. Криовоздействия при опухолевых поражениях кожи / А.С.Беренгольц, А.И.Кац // Материалы науч.-практ. конф: «Актуальные вопросы развития здравоохранения и клинической медицины». ̶ Биробиджан. ̶ 1997. ̶ С.180-182. 20. Блохин, Н.Н. Пластические операции при злокачественных опухолях кожи / Н.Н.Блохин, Н.Н.Трапезников, Д.А.Алиев. ̶ М. ̶ Медицина, 1979. ̶ 207с. 21. Боженков, Ю.Г. Использование криогенного метода в клинической онкологии / Ю.Г.Боженков // Клинич. хирургия. ̶ 1980. -N 5. ̶ С.57-59. 260 22. Будяк, В.А. Эффективность некоторых методов лечения первичных злокачественных эпителиальных опухолей кожи / В.А.Будяк, П.Р.Залкинд, П.Ф.Соловей // Клинич. хирургия. ̶ 1989. -№5. ̶ С.21-24. 23. Буйко, A.C. Эпителиальные злокачественные опухоли кожи век стадии ТЗ-4: комбинированное лечение или скальпель? / А.С.Буйко, И.А.Сафроненкова, О.В.Питерова // Офтальмол. журн. ̶ 2002. ̶ №1. ̶ С.30-34. 24. Буйко, А.С. Криогенное лечение злокачественных эпителиальных опухолей кожи век стадий Т1-Т4 (15-летний опыт лечения) / А.С.Буйко, В.А.Елагина, И.А.Сафроненкова, И.Г.Кочергин // Медицинская криология, вып.4. ̶ Н.Новгород. ̶ 2003. ̶ С.51-54. 25. Бурлаков, А.С. Хирургическое лечение больных с запущенным базальноклеточным раком волосистой части головы / А.С.Бурлаков // Аналлы хирургии. . ̶ 1997. ̶ №1. ̶ С.77-80. 26. Вавилов, А.М. Опухоли кожи / А.М.Вавилов // Российский медицинский журнал. . ̶ 2001. ̶ Т9, №3-4. ̶ С.1-8. 27. Волгин, В. Н. Экономическая и клиническая оценка эффективности фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи / В.Н.Волгин, Т.В.Соколова // Российский журнал кожных и венерических болезней. ̶ 2009. - №2. ̶ С.15–18. 28. Воробьев, Ю.И. Лучевая терапия рака кожи (варианты фракционирования и методика) / Ю.И. Воробьев, И.В.Лимарова, А.И.Печурчик, Л.А.Сулаева // Вопросы онкологии. ̶ 1995. - №2. ̶ С.90-91. 29. Галил-Оглы, Г. Дерматоонкология / Г.Галил-Оглы, В.А.Молочков, Ю.В.Сергеев. ̶ М.: Медицина для всех. ̶ 2005. ̶ 872 с. 30. Ганцев, Ш.Х. Плоскоклеточный рак кожи / Ш.Х.Ганцев, А.С.Юсупов // Практическая онкология. – 2012. – Т.13. -№2. – С.80-91. 31. Гармонов, А.А. Метаболические и иммунные нарушения у больных базальноклеточным раком кожи и их лечение с помощью радиоволновой хирургии и 261 интерферона / А.А.Гарманов, В.В.Дубенский // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 2003. - №3. – С.8-13. 32. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика: учебное пособие. – М.: «Медицинское информационное агентство». – 2007. – 480 с. 33. Гигантская базалиома метатипического типа волосистой части головы с деструкцией костей черепа и метастазами / Г.Н.Тарасенко, В.М.Максимов, А.Р.Аванесян и др. // Рос. журн кожных и венерических болезней. – 2008. – №2. – С.4-7. 34. Гигантские базалиомы / В.И.Прохоренков, Ю.В.Карачева, Е.Н.Батухтин, А.Е.Побилат // Клин, дерматол. и венерол. – 2009. – №1. – С.37-40. 35. Гильмутдинова, В.Р. Оптимизация методов применения глицифоновой мази для лечения базальноклеточного рака кожи: Автореф. дис... канд. мед. наук. – Казань. – 2002. – 21 с. 36. Гладько, В.В. Исследование качества жизни пациентов с базально-клеточным раком кожи до, во время и после аппаратной криодеструкции / В.В.Гладько, В.В.Шафранов, А.В.Таганов // Клин, дерматол. и венерол. – 2005. – №1. – С.50-53. 37. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И.Давыдов, Е.М.Аксель // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. – 2011. – Т. 22, прил. 1. 38. Действие малой дозы ионизирующего излучения и химических загрязнений на человека и биоту. Программа «Оценка сочетанного действия радионуклидных и химических загрязнений» / Е.Б.Бурлакова, Г.П.Додина, Н.А.Зюзиков и др. // Атомная энергия. – 1998. – Т. 85, вып. 6. – С.457-462. 39. Джумаев, М. Г. Местнораспространенный рак кожи (частота, лечение и профилактика / М.Г.Джумаев // Онкологическая патология в Туркменской ССР. Сб. науч. трудов. – Ашхабад. 1989. – С.46-51. 40. Довжанский, С.И. Лечение базалиом фторофуровой мазью / С.И.Довжанский // Вестн. дермат. и венер. – 1992. - №2. – С.74-75. 262 41. Докур, А.С. Лечение распространенного базальноклеточного рака комбинированными методами / А.С.Докур // II съезд онкологов стран СНГ: матер. второго съезда. – Киев. – 2000. – С.123. 42. Дубенский, В.В. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога. Вопросы эпидемиологии, этиопатогенеза и диагностики / В.В.Дубенский, Вл.В.Дубенский, А.А.Гармонов // Вестник дерматологии и венерологии. – 2009. – №1. – С.18–26. 43. Дубенский, В.В. Некоторые аспекты патогенеза новообразований кожи и их комплексное лечение / В.В.Дубенский, А.А.Гармонов, Н.Н.Слюсарь // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2004. - №4. – С.4-7. 44. Дунаевский, В.А. Пластические операции при хирургическом лечении опухолей лица и челюстей. – Л.: Медицина. – 1976. 189 с. 45. Ежова, М.Н. Современные методы терапии различных форм базальноклеточного рака кожи / М.Н.Ежова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 1998. - №2. – С.8-12. 46. Журавель, В.Г. К вопросу о лечении больных базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи / В.Г.Журавель // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 1999. - №3. – С.4-7. 47. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. – М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехнологий. – 2009. – 244 с. 48. Ильин, И.И. Частота и причины поздней обращаемости больных раком кожи / И.И.Ильин, Е.И.Бехтерева, В.Г.Бивалькевич // Вестн. дерматол. и венерол. – 1988. - №2. – С.34-37. 49. Казанцева, И.А. Апоптоз и его роль в патологии кожи / И.А.Казанцева // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 2000. – №4. – С.17-22. 50. Календо, Г.С. О некоторых клеточных феноменах, позволяющих повысить эффективность лучевой терапии опухолей / Г.С.Календо // Мед. радиология. – 1977. – Т.22. – №2. – С.33-36. 263 51. Капинус, В.Н. Фотодинамическая терапия рака кожи головы и шеи / В.Н.Капинус, М.А.Каплан // Физическая медицина. – 2005. - №1. – С.23-31. 52. Каплан, М.А. Фотодинамическая терапия как новый радикальный метод лечения больных с рецидивирующими опухолями «неудобной» локализации / М.А.Каплан // Вопросы онкологии. – 2000. - №2. – С.238. 53. Капустина, О.Г. Диагностика и оптимизация лечения новообразований кожи в амбулаторной практике дерматолога. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. – М. – 2009. – 23 с. 54. Катунина, O.P. Этиология и эпидемиология базально-клеточного рака кожи / О.Р.Катунина, Е.В.Прядкина // Вестн. дерматол. и венерол. – 2009. – №5. – С.63-67. 55. Кацен, А.Д. Морфологические изменения поверхности опухолевых клеток при низкотемпературном воздействии. / А.Д.Кацен // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Харьков. – 1991. – 20 с. 56. Кирюшкина, М.С. Цитоморфологическая характеристика новообразований кожи (меланома, рак кожи, базалиома) / М.С.Кирюшкина // Дис. ... канд. мед. наук. – М., – 1977. – 192 с. 57. Клеппер, Л.Я. Вероятность излечения эпидермоидного рака кожи в зависимости от дозы и площади опухоли / Л.Я.Клеппер, Т.В.Юрьева, В.Л.Ушкова // Медицинская физика. – 2012. – №3. – С.20-26. 58. Клинико-тактические аспекты лечения базально-клеточного рака / А.С.Доможирова, А.В.Важенин, Л.Н.Важенина и др. // Вестн. последиплом. мед. Образования – 2002. – № 2. – С.41-42. 59. Клинические рекомендации по лечению опухолей головы и шеи Общенациональной онкологической сети (США). – М.: Графика. – 438 с. 60. Кнышевская, А.Г. Лучевое лечение рака кожи / А.Г.Кнышевская, В.И.Иваницкая, В.И.Шантырь. – Киев. – Здоров,я. 1985. – 86 с. 61. Ковалев, Ю.Н. Факторы риска развития рецидивов базально-клеточного рака кожи лица / Ю.Н.Ковалев, А.Е.Савельева, А.В.Важенин // Сиб. онкологический журн. – 2003. – №4. – С.6-8. 264 62. Кожевников, В.А. Криохирургия базальноклеточного рака кожи I – II стадии и ее влияние на некоторые показатели иммунитета / В.А.Кожевников, С.М.Гордиенко, Л.А.Чурилова // Вопр. онкологии. – 1987. – Т.33. – №3. – С.57-61. 63. Конопацкова, О.М. Заболеваемость базальноклеточным раком кожи в саратове / О.М.Конопацкова, Т.В.Гречишникова // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 2004. – №4. – С.12-15. 64. Королев, Ю.В. Криохирургическое лечение радиорезистентных рецидивных форм базальноклеточного рака кожи / Ю.В.Королев // Медицинский альманах. – 2010. – №2 (11). – С.294-296. 65. Королева, Л. П. К эффективности околоопухолевой и внутриопухолевой интерферонотерапии базалиом / Л.П.Королева, В.А.Молочков, А.Н.Хлебникова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2007. – №5. – С.54-58. 66. Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи / А.И.Пачес, В.В.Шенталь, Т.П.Птуха и др. – М. – Медицина. – 1978. – 168 с. 67. Кручинский, Г.В. Сложные трансплантаты в пластической хирургии лица / Г.В.Кручинский. – Минск, «Беларусь». – 1978. – 127 с. 68. Кубанова, A.A. Место злокачественных новообразований кожи в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации / А.А.Кубанова, А.А.Мартынов// Клин, дерматол. и венерол. – 2007. – №5. – С.10-23. 69. Кудрявцев, И.Ю. Рентгенотерапия рака кожи в сочетании с импульсными токами высокой частоты / И.Ю.Кудрявцев // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – М. – 2001. – №2, т.46. – С.58-61. 70. Кулагин, В.И. Заболеваемость базально-клеточным и плоскоклеточным раком кожи среди жителей Москвы / В.И.Кулагин, А.М.Сдвижков, М.Г.Умеренков // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 2001. – №6. – С.4-7. 71. Курдина, М.И. Рак кожи и предраковые дерматозы / М.И.Курдина // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 1999. – №6. – С.12-24. 265 72. Куценок, В.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей / В.В.Куценок, Н.Ф.Гамалея // Онкология. – 2003. – №1. – С.69-72. 73. Ламоткин, И.А. Опухоли и опухолеподобные поражения кожи: атлас / И.А.Ламоткин. – М.: БИНОМ. – 2006. – 166 с. 74. Ли, И.А. Криогенный метод лечения опухолей поджелудочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М. – 1989. – 22 с. 75. Линденбратен, Л.Д. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии) / Л.Д.Линденбратен, И.П.Королюк. – М.: Медицина. – 2000. – 544 с. 76. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф.Лушников, А.Ю.Абросимов. . – М.: Медицина. – 2001. – 192 с. 77. Малишевская, Н.П. Заболеваемость базальноклеточным раком кожи / Н.П.Малишевская, Е.Р.Стародубов, Е.Г.Малишевская // Росс. журнал кожных и вен. болезней. – 2000. – №2. – С.9-11. 78. Мардынский, Ю.С. Современные аспекты повышения эффективности лучевой терапии / Ю.С. Мардынский // Тезисы доклада IV российской онкологической конференции, 21-23 ноября 2000. – М. – 2000. – С.198. 79. Медведева, Е.П. Влияние облучения электронами высоких энергий в зоне низких температур на свойства опухолевых клеток и процессы перекисного окисления. Автореферат дисс… канд. биол. наук. – Харьков. – 1988. – 26 с. 80. Мерабишвили, В.М. Выживаемость онкологических больных. – С-П., «ИПК Бионт». – 2006. – 438 с. 81. Молочков, В.А. Рак кожи: диагностика, профилактика, лечение / В.А.Молочков, А.Н.Хлебникова // Вместе против рака. – 2005. - №2. – С.2327. 82. Молочков, В.А. К вопросу о метастазировании базально-клеточного и метатипического рака кожи / В.А.Молочков, Е.С.Снарская // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2009. – №1. – С.9–12. 266 83. Москалик, К.Г. Сравнительная оценка лечения рака кожи импульсным лазерным излучением, лучевым и хирургическим методами / К.Г.Москалик, А.П.Козлов // Мед. радиология. – 1980. – Т.25. – №4. – С.38-41. 84. Москалик, К.Г. Лазерное излучение в лечении рака кожи лица / К.Г.Москалик, А.П.Козлов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2005. - №3. – С.49-52. 85. Новиков, А.Г. Клинико-морфологическая характеристика, диагностика и лечение базально-клеточного рака кожи / А.Г.Новиков // Клиническая дерматология и венерология. – 2012. – Т.10. – №3. – С.106-108. 86. Овчинников, Д.В. Хирургическое и комбинированное лечение больных с местно-распространенными первичными и рецидивными злокачественными опухолями кожи и мягких тканей головы / Д.В.Овчинников, И.В.Залуцкий, А.Г.Жуковец // Российский онкологический журнал. – 2002. - №2. – С.14-17. 87. О применении фотодинамической терапии в лечении солитарных и множественных базалиом / А.Ф.Цыб, М.А.Каплан, В.А.Молочков и др. // Росс. журн. кожн. и венер. бол. – 2000. – № 4. – С.4-12. 88. Опыт лечения первично-множественного базальноклеточного рака кожи глицефоновой мазью / И.А.Студенцова, В.Р.Гильмутдинова, В.Т.Куклин и др. // Вопр. онкологии. – 2002. - №6. – С.714-715. 89. Особенности иммунологических нарушений при базалиомах кожи и их терапевтическая коррекция / М.Г.Коган, Б.А.Беренбейн, Л.В.Белецкая. и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1986. - №2. – С.14-18. 90. Остапенко, Л.А. Результаты современных методов лучевой терапии базалиом кожи / Л.А.Остапенко, Ю.С.Кочнова // Специализированная медицинская помощь и современные проблемы ее интеграции. – М. – 1986. – С.378-380. 91. Отдаленные результаты лечения больных базально-клеточным раком глицифоновой мазью / Р.С.Гараев, В.Р.Гильмутдинова, Л.Н.Залялютдинова, Р.Ш.Хасанов // Казанский медицинский журнал. . – 2010. – Т.91, №4. – С.511515. 267 92. Ошибки диагностики и лечебной тактики в хирургии базальноклеточного рака кожи / Л.Ф.Винник, В.И.Коваленко, П.И.Кураев, Е.А.Харитонов // Опухоли кожи и мягких тканей. Материалы всероссийской научно-практической конференции. ̶ СПб. ̶ 2009. ̶ С53-56. 93. Панова, А.Ю. Современные подходы к лечению первично-множественного рака кожи / А.Ю.Панова, Н.А.Огнерубов // Рос. биотерапевт, журн. – 2007. №6. – С.73-78. 94. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи. – М.: Практическая медицина. – 2013. – 478 с. 95. Петровичев, Н.Н. Прогностическое значение гистологических признаков при плоскоклеточном раке кожи туловища и конечностей / Н.Н.Петровичев, В.В.Яворский, В.М.Аргун, Н.А.Пирогова // Арх. патологии. – 1987. – Т.49, вып.1. – С.37-41. 96. Писклакова Т.П. Опыт лечения базалиом кожи методом криодеструкции // Пролиферативные заболевания кожи: сборник научных трудов. – М. – 1988. – С.39-42. 97. Писклакова, Т.П. Базально-клеточный рак кожи и его классификация / Т.П.Писклакова // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2003. - №6. – С.6-7. 98. Пластическая хирургия лица и шеи / В.И.Сергиенко, А.А.Кулаков, Н.Э.Петросян, Э.А.Петросян. . – М.: «ГЭОТАР-Медиа» – 2010. – 325 с. 99. Повышение радиочувствительности опухолевых клеток путем активации метаболизма непосредственно перед облучением или тотчас после него / Г.С.Календо, С.П.Ярмоненко, Т.Г.Николаева и др. // Радиочувствительность нормальной и опухолевой ткани. Сборник научных трудов. – Алма-Ата. – 1974. – С.92-97. 100. Позднякова, В.В. Комплексное лечение больных местно-распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи / В.В.Позднякова, И.Р.Дашкова // Сибирский онкологический журнал. – 2009. Прил. №1. – С.158–159. 268 101. Попович, В.И. Современные методы лечения больных раком орофарингеальной области, кожи и нижней губы. Автореф. дис. докт. мед. наук. – М. – 2000. – 48 с. 102. Приходько, С. Г. Криохирургия злокачественных опухолей полости рта и кожи / С.Г.Приходько, В.В.Мартынюк // Достижения криомедицины. Сборник научных трудов. – СПб.: изд-во «Наука». – 2001. – С. 50-52. 103. Приходько, С.Г. Нодулярная базалиома кожи / С.Г.Приходько, В.В.Мартынюк // Вестник дерматологии. – 1990. - №.3. – С.67-68. 104. Проскуряков, С.А. Опыт работы по восстановительной хирургии лица и ЛОРорганов / С.А.Проскуряков. ̶ Новосибирск. ̶ 1965. ̶ 198 с. 105. Результаты лучевого лечения рака кожи T2-3N0M0 с использованием радиомодификаторов / П.Ю.Поляков, О.А.Быченков, Д.А.Рогаткин, Н.Д.Олтаржевская // – Онкохирургия. – 2009. – Том 1. – №2. – С.28. 106. Рецидивирующий базально-клеточный рак кожи век (особенности клинического течения, лечение) / Д.А.Важенина, С.А.Васильев, С.Н.Дудник и др. // Рос. мед. журн. – 2006. –№11. – С.36-43. 107. Рукша, Т.Г. Сравнительная характеристика распространенности клинических вариантов базально-клеточного рака кожи в Красноярском крае / Т.Г.Рукша // Сиб. онкологический журн. – 2008. - №6. – С.62-65. 108. Рукша, Т.Г. Современные представления о этиопатогенезе базальноклеточной карциномы / Т.Г.Рукша // Сиб. журн. дерматологии и венерологии. – 2007. – №8. – С.34-39. 109. Рябов, М.В. Опыт фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи размерами, соответствующими символу Т2 / М.В.Рябов // Фотодинамическая терапия: материалы всеросс. симп. – М., 1999. – С.56-65. 110. Савельева, А.Е. Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения базально-клеточного рака кожи лица с учетом топографоанатомической локализации / А.Е.Савельева, Ю.Н.Ковалев // Росс. журн. кож. и вен. бол. – 2003. – № 6. – С.4-6. 269 111. Савельева, А.Е. Сравнительный анализ эффективности лечения базальноклеточного рака кожи различными методами / А.Е Савельева // Рос. журн. кож. и вен. болезней. – 2003. – №6. – С.4-7. 112. Светицкий, А.П. Лечение распространенных рецидивных форм рака кожи способом сочетанного термического воздействия / А.П.Светицкий // Медицинская криология. Сборник научных трудов под ред. В.И.Коченова. Выпуск 5. – 2004. – С.204-208. 113. Седова, Т.Г. Региональные особенности эпителиальных злокачественных новообразований кожи у жителей г.Перми / Т.Г.Седова, В.Д.Елькин, О.А.Орлов // Пермский медицинский журнал. – 2008. – №3. – С. 113. 114. Сепиашвили, Г.Г. Диагностика и практические аспекты лечения плоскоклеточного рака кожи / Г.Г.Сепиашвили: автореф. дис. канд. мед. наук. – Уфа. – 2002. – 22 с. 115. Скоропад, Ю.Д. Частота рецидивов рака кожи после лучевой терапии / Ю.Д.Скоропад // Мед. радиология. – 1980. - №8. – С.75-78. 116. Снарская, Е.С. Базалиома (современное представление о патогенезе, клиникоморфологической картине и лечении) / Е.С.Снарская // Медицинская помощь. – 2003. - №6. – С.16-21. 117. Снарская, Е.С. Лечение базальноклеточного и метатипического рака кожи внутритканевым введением препаратов интерферона / Е.С.Снарская // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2005. - №1. – С.8-16. 118. Снарская, Е.С. Метатипический рак кожи / Е.С.Снарская // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2002. – №2. – С.4-9. 119. Современные методы лечения плоскоклеточного рака кожи / С.А.Хатырев, А.А.Погосян, Т.К.Харатишвили, Д.В.Мартынков // Вестник дерматологии. – 2004. - №4. – С.13-15. 120. Современные возможности комплексной диагностики базально-клеточного рака кожи / Н.Н.Потекаев, Л.В.Червонная, С.Б.Ткаченко и др. // Эксперим. и клин, дерматокосметол. – 2010. – №2. – С.10-15. 270 121. Современные подходы к диспансеризации и профилактике рака кожи / Ю.В.Сергеев, С.В.Борисова, С.И.Шубина и др. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2000. – № 3. 122. Странадко, Е.Ф. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с применением фотогема / Е.Ф.Странадко, В.Н.Волгин, М.В.Рябов // Клинич. дерматология и венерология. – 2008. – №6. – С.28-33. 123. Студенцова, И.А. Опыт применения глицифоновой мази при раке и предраковых заболеваниях кожи / И.А.Студенцова, В.И.Романов, Р.С.Гараев // Вопросы онкологии. – 1999. – Т45, №4. – С.448-449. 124. Сухова, Т.Е. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным применением радахлорина / Т.Е.Сухова, Ю.С.Романко, О.В.Матвеева // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2008. -№4. – С.41-45. 125. Сухова, Т.Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапии базалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса / Т.Е.Сухова: автореф. дис. канд. мед. наук. – М. – 2001. – 25 с. 126. Трахтенберг, А.X. Метастаз базалиомы в легком у больного с первичномножественными злокачественными опухолями / А.X.Трахтенберг, О.В.Пикин, Р.В.Рудаков // Рос. онкологический журн. – 2003. - №4. – С.45-47. 127. Тырсина, Е.Г. Изучение феномена приобретенной радиорезистентности опухолевых клеток: дис. д-ра биол. наук / Е.Г.Тырсина . – М., 2002. – 303 с. 128. Тычинкина, А.К. Кожно-пластические операции / А.К.Тычинкина. – М.: Медицина. – 1972. – 152 с. 129. Уджуху, В.Ю. Наружное лечение базалиом кожи проспидином: методические рекомендации МЗ РФ / В.Ю.Уджуху. – М. – 1979. – 19 с. 130. Умеренков, М.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика заболеваемости немеланотическими злокачественными новообразованиями кожи в Москве: автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2002.-21 с. 271 131. Фадеева, Е.И. Опыт применения глицифоновой мази в терапии поверхностных форм базалиом кожи / Е.И.Фадеева, И.А.Студенцова, A.M.Вавилов // Казан, мед. журн. – 2001. – Т.82. – №1. – С.41-42. 132. Фотодинамическая терапия в самостоятельном и комбинированном лечении местнораспространенного базальноклеточного рака кожи / Е.В.ЯрославцеваИсаева, М.А.Каплан, В.Н.Капинус и др. // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. – 2012. – №1. – С.6-11. 133. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором фотолон плоскоклеточного рака кожи / В.Н.Капинус, М.А.Каплан, И.С.Спиченкова и др. // Лазерная медицина. . – 2012. – Т.16. – №2. – С.31-34. 134. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с фотосенсибилизатором фотодитазином / Е.Ф.Странадко, В.Н.Волгин, М.В.Рябов, М.В.Садовская // Рос. биотер. журн. – 2008. – №4. – С.7-12. 135. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с фотосенсибилизатором второго поколения фосканом / Е.Ф.Странадко, В.Н.Волгин, И.А.Ламоткин, М.В.Рябов // Российские медицинские вести. – 2009, том IV. – №1. – С.62 – 68. 136. Франциянц, Е.М. Лечение больных местно-распространенным и рецидивным плоскоклеточным раком кожи / Е.М.Франциянц, В.В.Позднякова, А.Н.Ирхина // Сибирское медицинское обозрение. . – 2010. – Т.63. – №3. – С.88-91. 137. Хлебникова, А.И. Базальноклеточный рак кожи у молодых / А.И.Хлебникова // Российский журнал кожных и венерических болезней. –2003. - №2. – С.6-8. 138. Хлебникова, А.Н. Гистологические варианты базальноклеточного рака кожи / А.Н.Хлебникова, И.А.Казанцева // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2000. - №2. – С.5-8. 139. Хлебникова, А.Н. Новые подходы к лечению базальноклеточного рака кожи на основе интерферонотерапии и криодеструкции // Клиническая дерматол. и венерол. – 2007. – №5. – С.49-54. 272 140. Холиков Т. Криолучевая терапия местнораспространенного рака поджелудочной железы. Автореферат дисс… канд. мед. наук. Москва. 1992. 25 с. 141. Хусейнов, З.Х. Особенности клинического течения и пути оптимизации лечения плоскоклеточного рака кожи головы и шеи. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – Душанбе. – 2004. – 22 с. 142. Челюканова, М. В. Поверхностная форма базальноклеточного рака кожи: клинико-морфологические особенности / М.В.Челюканова, В.А.Молочков, Е.С.Снарская // Рос. журн. и венерических болезней. – 2007. -№5. – С.48-53. 143. Чистяков, А.П. Реконструктивные операции при раке кожи носа / А.П.Чистяков, А.П.Клочихин // Вестник оториноларингологии. – 2010. – №1. – С.56-58. 144. Чурилова, Л.А. Криохирургическое лечение базальноклеточного рака кожи / Л.А.Чурилова, В.И.Игитов, С.А.Ходоренко // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. – 1989. – Т.142. – №3. – С.95-97. 145. Чурилова, Л.А. Сравнительная оценка эффективности применения физических методов при лечении базальноклеточного рака кожи / Л.А.Чурилова: дис. канд. мед. наук. – М. – 1990. – 192 с. 146. Шанин, А.П. Опухоли кожи, их происхождение, клиника и лечение / А.П.Шанин. – Л. – Медицина. – 1969. – 296 с. 147. Шаренко, В. Сравнительная характеристика хирургического и лучевого методов лечения при злокачественных опухолях кожи / В.Шаренко, Л.Н.Брындиков, Г.И.Дробнер, В.А.Разуваев // Клин. онкология. – 1989. – №9. – С.62-64. 148. Шафранов, В.В. Возможности криохирургии / В.В.Шафранов, Д.И.Цыганов, Ю.А.Поляев // Анналы хир. – 1996. – № 4. – С.4-9. 149. Шенталь, В.В. Выбор режимных параметров для прогнозируемых характеристик криовоздействия / В.В.Шенталь, Т.П.Птуха // Опухоли головы и шеи. Сб. науч. трудов. – Ташкент. – 1980. – №4. – С.95-98. 273 150. Шенталь, В.В. Лечение опухолей кожи лица и головы криогенным воздействием / В.В.Шенталь, Т.П.Птуха, А.В.Михайловский // Новые приборы и устройства в биологии и медицине. – Киев. – 1975. – С.11-12. 151. Шенталь, В.В. Метастазы базальноклеточного рака кожи области головы и шеи / В.В.Шенталь, И.Н.Пустынский, М.С.Кирюшкина // Опухоли головы и шеи: Сб. науч. трудов. – М. – 1993. – С.76-80. 152. Шерстобитова, К.Ю. Сравнительная характеристика неинвазивных методов лечения базально-клеточного рака кожи / К.Ю.Шерстобитова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2013. – Т.3. – №3. – С.807. 153. Эйдус, Л.Х. Мембранный механизм действия малых доз / Л.Х.Эйдус. – М.: «Типография ФНПР». – 2001. – 82 с. 154. Юдин, И.Ф. Эффективность близкофокусной рентгенотерапии больных раком кожи / И.Ф.Юдин, JI.A.Баран, В.М.Сухенко // Вестник дерматологии. – 1972. - №1. – С. 122-125. 155. Юрченко, А.И. Этиология и эпидемиология базально-клеточного рака кожи / А.И.Юрченко, Н.И.Индилова // Consilium medicum. Дерматология. 2009. – №1. – С.19-24. 156. Юсупов, Б.Ю. Локальная УВЧ-терапия, пневмогипертермия и криодеструкция в комплексном лечении местнораспространенных и рецидивных опухолей головы и шеи / Б.Ю.Юсупов. – Ташкент, «Издательство медицинской литературы им. Абу Али ибн Сино», 2003. – 109 с. 157. Ярмоненко, С.П. Радиобиология человека и животных / С.П.Ярмоненко, А.А.Вайнсон. – М.: Высш. шк., 2004. – 549 с.: ил. 158. Ярославцева-Исаева, Е.В. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным введением фотосенсибилизатора / Е.В.ЯрославцеваИсаева: автореф. дис. канд. мед. наук. – М. – 2005. – 24 с. 159. Ястребов В. В., Павлова И. В., Разнатовский И. М., Соколовский Е. В. Синдром Горлина-Гольца // Журн. дерматовенерологии и косметологии. – 1998. №2. – С.9-11. 274 160. Aggressive - growth basal cell carcinoma in young adults / D.J.Leffell, J.T.Headington, D.S.Wong, N.A.Swanson // Arch. Dermatol. – 1991. – Vol.127, №11. – P.1663-1667. 161. Aggressive basal cell carcinoma: presentation, pathogenesis, and management / Walling H.W., Fosko S.W., Geraminejad P.A. et al. // Cancer Metastasis Rev. – 2004. – Vol.23. – P.389-402. 162. Alan, M. Primary care: cutaneous squamous cell carcinoma / M.Alan, D.Ratner // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.344. – P.975-983. 163. Almahroos, M. Ultraviolet cancinogenesis in nonmelanoma skin cancer. Part 1: incidence rates in relation to geographic locations and in migrant populations / M.Almahroos // Skin med. – 2004. – Vol.3, №1. – P.29-36. 164. Al-Othman, M.O. Radiotherapy alone for clinical T4 skin carcinoma of the head and neck with surgery reserved for salvage / M.O.Al-Othman, W.M.Mendenhall, R.J.Amdur. // Am. J. Otolaryngol. – 2001. – Vol.22. – P.387-390. 165. Anatomic location and histopathologic subtype of basal cell carcinomas in adults younger than 40 or 90 and older: any difference? / R.Betti, G.Radaelli, F.Mussimo, S.Menni, C.Crosti // Derm. Surgery. – 2009. – Vol.35, №2. – P.201-206. 166. Arits, A.H. Photodynamic therapy versus topical imiquimod versus topical fluorouracil for treatment of superficial basal-cell carcinoma: a single blind, noninferiority, randomised controlled trial /A.H.Arits, K.Mosterd, B.A.Essers et. al. // Lancet Oncol. – 2013. – May 14. [Epub ahead of print]. 167. Association of Cryotherapy and Radiotherapy in NSCLC. / R.Jean-Francois, J.Agulnik, M.Gagnon, P.Del Vecchio // Second Congress of the International&European Societies of Cryosurgery. – London, UK, 11-12 September, – 2003. – P. 31. 168. Association of nonmelanoma skin cancer with second malignancy / C.A.Rosenberg, P.Greenland, J.Khandekar et al. // Cancer. – 2004. – Vol.100. – P.130-138. 275 169. Athas, W.F. Changes in nonmelanoma skin cancer incidence between 1977-1978 and 1998-1999 in Northcentral New Mexico / W.F.Athas, W.C.Hunt, C.R.Key // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2003. – Vol.12, №10. – P.1105-8. 170. August, P.J. Chemotherapy of non-melanoma skin cancer / P.J.August // Clinical Dermatology. – 1995. – №13. – P.589-592. 171. Bandeira, A.M. Basal cell carcinomas: anatomopathological and clinical study of 704 tumors / A.M.Bandeira, V.Bandeira, J.F.da Silva //An. Bras. Dermatol. – 2003. – Vol.78, №1. – P.23-34. 172. Basal cell carcinomas in elderly patients treated by cryotherapy / A.Chiriac, D.Mihaila, L.Foia, C.Solovan // Clin. Interv. Aging. – 2013. – №8. – P.341-344. 173. Basso Ricci, S. Sul trattamento terapeutico degli estesi epiteliomi cutanei / S.Basso Ricci, P.Salvatori, C.Bartoli // Minerva chir. – 1988. – Vol.43, №3. – P.149-156. 174. Batra, R.S. A risk scale for predicting extensive subclinical spread of nonmelanoma skin cancer / R.S.Batra, L.C.Kelley // J. Am. Acad. Dermatol. – 2002. – Vol.28. – P.107-112. 175. Bennett, R.G. Current concepts in Mohs micrographic surgery / R.G.Bennett // Dermatol. Clic. – 1991. – Vol.9, №4. – P.777-788. 176. Berman, B. Immunological strategies to fight skin cancer / B.Berman, O.A.Perez, D. Zell // Skin Therapy Lett. – 2006. – Vol.11, № 5. – P.1-7. 177. Blewitt, R.W. Why does basal cell carcinoma metastasize so rarely? / R.W.Blewitt // Int. J. Dermatol. – 1980. – Vol.19, №3. – P.144-146. 178. Borel, D.M. Cutaneous basosquamous carcinoma: review of the literature and report of 35 cases / D.M.Borel // Arch. Pathol. – 1973. – Vol.95, №5. – P.293-297. 179. Brodland, D.G. Surgical margins for excision of primary cutaneous squamous cell carcinoma / D.G.Brodland, J.A.Zitelli // J. Am. Acad. Dermatol. – 1992. – Vol.27, № 2. – P.241-248. 180. Browder, J.P. Basal cell epithelioma. Types, treatment methods, and prognosis / J.P.Browder, R.S.Tomsick // Postgrad. Med. – 1983. – V.73, №2. – P.161-168. 181. Bulliard, J. L. Epidemiology of epithelial skin cancers / J.L.Bulliard, R.G.Panizzon, F.Levi // Rev. Med. Suisse. – 2009. – V.5, №200. – P.884-888. 276 182. Buschmann, W. Cryotherapy and excision. Indications and limits in eyelid basalioma / W.Buschmann // Ophthalmologe. – 1992. – V.89, №.3. – P.237-242. 183. Carrol, D.M. Diagnosing basal cell carcinoma by dermatoscopy / D.M.Carrol, E.M.Billingsley, K.F.Helm // J. Cutan. Med. Surg. – 1998. – V.3, №2. – P.62-67. 184. Chilla R., Slacbetka K. Zum Stellenwert der Kryochirurgie in der Behandlung maligner Nasopharynhtumoren // Laryngol., Rhinol., Otol. – 1986. – Vol.65, №2. – P.62-64. 185. Clark, D. Cutaneous micrografic surgery / D.Clark // Otolaryngol. Clin. North. Am. – 1993. – V.26, №2. – P.185-202. 186. Cohen, P.R. Basal cell carcinoma with mixed histology: a possible pathogenesis for recurrent skin cancer / P.R.Cohen, K.E.Schulze, B.R.Nelson // J. Dermatol Surg. – 2006. – Vol.32, №4. – P.542-551. 187. Combined treatment of advanced stages of recurrent skin cancer of the head / A.Pompucci, G.Rea, E.Farallo et al. // J. Neurosurg. – 2004. – Vol.100, №4. – P.652-658. 188. Cooper, J.S. Radiation therapy for cancers of the skin / J.S.Cooper // Dermatol. Clin. – 1991. – Vol.9, №4. – P.683-687. 189. Cost of nonmelanoma skin cancer treatment in the United States / J.G.Chen, A.B.Fleischer, E.D.Smith et al. // Dermatol. Surg. – 2001. – Vol.27. – P.1035-1038. 190. Cox, N.H. Basal cell carcinoma in young adults / N.H.Cox // Br. J. Dermatol. – 1992. – Vol.127, №1. – P.26-29. 191. Craniofacial resection for nonmelanoma skin cancer of the head and neck / D.D.Backous, F.DeMonte, A.El-Naggar, P.Wolf, R.S.Weber // Laryngoscope. – 2005. – Vol.115, №6. – P.931-937. 192. Crowson, A.N. Basal cell carcinoma: biology, morphology and clinical implications / A.N.Crowson // Modern Pathogy. – 2006. – Vol.19, Suppl. 2. – P.127-147. 193. Domarus, von H. Metastatic basal cell carcinoma. Report of five cases and review of 170 cases in the literature / H. von Domarus, P. J. Stevens // J. Am. Acad. Dermatol. – 1984. – Vol.l0, №6. – P.1043-1060. 277 194. Dzubow, L.M. Risk factors for local recurrence of primary cutaneous squamous cell carcinmas. Treatment by microscopically controlled excision / L.M.Dzubow, D.S.Rigel, P.Robins // Arch. Dermatol. – 1982. – Vol.118, №11. – P.900-902. 195. Edgerton, M.T. Advanced basal cell cancer. Prognosis and treatment philosophy / M.T.Edgerton // Amer.J.Surg. – 1982. – Vol.144, №4. – P.392-400. 196. Efficacy of photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in the treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: an open-label trial / T. Surrenti, L.De Angelis, A.Di Cesare et al. // Eur. J. Dermatol. – 2007. – Vol. 17, №5. – P.412-415. 197. Electron beam therapy is not inferior to superficial X-ray therapy in the treatment of skin carcinoma / C.Griep, J.Davelaar, A.N.Scholten et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 1995. – Vol.32, №5. – P.1347-1350. 198. Emmett, A.J. Surgical analysis and biological behaviour of 2277 basal cell carcinomas / A.J.Emmett // Aust. N. Z. J. Surg. – 1990. – Vol.60, №11. – P.855863. 199. Epidemiology of skin tumors: data from the cutaneous cancer registry in Trentino, Italy / S.Boi, M.Cristofolini, R.Micciolo et al. // J. Cutan. Med. Surg. – 2003. – Vol.7, №4. – P.300-305. 200. Epithelial tumours, Basal cell carcinoma/ IAP, EORTIC & Department of Pathology // The WHO Classification of skin tumours Conference in Lyon, France, September 22-25, 2003// Pathology & Genetics skin tumours 2006, –P.13-19. 201. Facial basal cell carcinoma: analysis of recurrence and follow-up strategies / L.Sartore, L.Lancerotto, M.Salmaso et al.// Oncol. Rep. – 2011. – Vol.26, №6. – P.1423-9. 202. Fitzpatrick, P.J. Acute epithelioma - an aggressive squamous cell carcinoma of the skin / P.J.Fitzpatrick, A.A.Harwood // Amer. J. clin. Oncol. – 1985. – Vol.8, № 6. – P.468-471. 203. Friedman, Cary D. Association of basal cell skin cancer with other cancer / C.D.Friedman., J.S.Tekawa //Cancer Causes contr. – 2000. – Vol. 11, №10. – P.891-897. 278 204. Ganghof, O. Influence of cryotherapy on tumor defense mechanisms / O.Ganghof, C.Lersch, C.Hammer, G.Feifel // Immunobiology. – 1982. – Vol.162, № 4–5. – P.350-351. 205. Goncalves, J.C. Fractional cryosurgery for skin cancer / J.C.Goncalves // Dermatol. Surg. – 2009. – Vol.35, №11. – P.1788-96. 206. Graham, J.H. Metastatic basal cell carcinoma / J.H.Graham, F.Urbach, D.S.Alkek // Arch. Dermatol. – 1969. – Vol.99. – P.777-778. 207. Green, A. Squamous cell carcinoma of the skin (non-metastatic) / A.Green, R.Marks //Brit. Med. J. Clinical evidence handbook. – 2007. – P.506-507. 208. Guida, A. Efficacy, cosmesis and skin toxicity in a hypofractionated irradiation schedule for cutaneous basal cell carcinoma of the head and neck area / A.Guida, V.Kouloulias, J.Kouvaris // Head Neck Oncol. – 2012. – Vol.4, №5. – P.88. 209. Hacker, S.M. Basal cell carcinoma. Choosing the best method of treatment for a particular lesion / S.M.Hacker, J.F.Browder, F.A.Ramos-Caro // Postgrad. Med. – 1993. – V.93, №8. – P.101-104. 210. Haneke, E. Precancerous and early invasive carcinomas: non-surgical treatment of head and facial skin / E.Haneke // Head Neck Oncol. – 2009. – V.57, № 4. – P.315323. 211. Harrison, L.B. Head and Neck Cancer. A Multidisciplinary Approach. / L.B.Harrison, R.B.Session, W.K.Hong. – Philadelphia, USA. – 1999. – 1071 p. 212. Histologic features predictive of recurrence in basal cell carcinoma: A clinicopathologic study of six hundred -ten cases. / V.Mingioni, R.Moroni, N.Arena, L.Gaspa // Med. Biol. Euviron. – 1989. – Vol.17. – P.137-142. 213. Hussein, M.R. Ultraviolet radiation and skin cancer: molecular mechanisms / M.R.Hussein // J. Cutan. Pathol. – 2005. – Vol.32. – P.191-205. 214. Hulyalkar, R. The role of radiation therapy in the management of skin cancers./ R.Hulyalkar, T.Rakkhit, J.Garcia-Zuazaga // Dermatol. Clin. – 2011. – Vol.29, №2. – P.287-296. 279 215. Identifying high-risk patients before head and neck oncologic surgery / B.T.Pelczar, H.G.Weed, D.E.Schuller et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 1993. – Vol.119: – P.861. 216. Ionescu, D.N. Metastatic basal cell cercinoma: four case reports, review of literature, and immunohistochemical evaluation / D.N.Ionescu, M.Arida, D.M.Jukic // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2006. – Vol.130, №1. – P.45-51. 217. Jackson, R. Historical aspects of non-melanoma skin cancer / R.Jackson, H.Finkelstein // Clinical Dermatology. – 1995. – Vol.13. – P.517-525. 218. Jacobs, G.H. Prediction of aggressive behaviour in Basal cell carcinoma / G.H.Jacobs, J.J.Rippey, M.Altini // Cancer. – 1982. – Vol.49, №3. – P.533-537. 219. Jeli, F. Basal cell сarcinoma with lung metastases: a case report / F.Jeli // J. Surg. Oncol. – 1986. – Vol.33, №1. – P.57-66. 220. Increase in nonmelanoma skin cancer—the King's College Hospital experience / J.Hughes, E.M.Higgins, J.Smith, A.W.Du Viver // Clin. Exp. Dermatol. – 1995. – Vol.20, №4. – Р.304-307. 221. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind, randomized, vehicle-controlled study / J.K.Geisse, P.Rich, A.Panday et al. // J.Am.Acad.Dermatol. – 2002. – Vol.47. – P.390-398. 222. Kuflik, A.S. Basal cell carcinoma / A.S.Kuflik, C.K.Janniger // Am. Fam. Physician. – 1993. – Vol.48, №7. – P.1273-1276. 223. Lacour, J.P. Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular mechansisms / J.P.Lacour // Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol.146 (Suppl. 61). – P.1719. 224. Lawrence, C.M. Mohs surgery of basal cell carcinoma- a critical review / Lawrence C.M. // Br. J. Plast. Surg. – 1993. – Vol.46, № 7. – P.599-606. 225. Lawrence, N. Squamous cell carcinoma of skin with perineural invasion / N.Lawrence, W.I.Coffel // J. Am. Acad. Dermatol. – 1994. – Vol.31, №1. – Р.3033. 226. Lawson, V.G. Management of advanced and recurrent facial carcinoma / V.G.Lawson // Arch. Otolaryngol. – 1979. – Vol.105, №8. – P.471-474. 280 227. Lear, W. Basal cell carcinoma: review of epidemiology, pathogenesis, and associated risk factors / W.Lear, E.Dahlke, C.A.Murray // J. of Cutan. Med. and Surg. – 2007. – Vol.1. – P.19-30. 228. Limmer, B.L. Nonsurgical management of primary skin malignancies / B.L.Limmer, D.Clark // Otolaryngol. Clin. North. Am. – 1993. – Vol.26, №2. – P.167-183. 229. Madan, V. Non-melanoma skin cancer / V.Madan, J.T.Lear, R.M.Szeimies // Lancet. – 2010. – Vol.375. –P.673-685. 230. Malignant melanoma and nonmelanoma skin cancers in Northrhine-Westphalia, Germany: a patient – vs. diagnosis – based incidence approach / A.Stang, S.Ziegler, U.Buchner et al. // Int. J. Dermatol. – 2007. – Vol.46. –P.564-570. 231. Maloney, M. E. Pigmented basal cell carcinoma: investigation of 70 cases / M.E.Maloney, D.B.Jones, F.M.Sexton // J. Am. Acad. Dermatol. – 1992. – V.27, №1. – P.74-78. 232. Marcil, I. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer / I.Marcil, R.S.Stern // Arch. Dermatol. – 2000. – Vol.12. – P. 1524-1530. 233. Markey, A.C. Etiology and pathogenesis of squamous cell carcinoma / A.C.Markey // Clinical Dermatology. – 1995. – Vol.13. – P.537-543. 234. Marks, R. Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6-week dose-response trial / R.Marks // J.Am.Acad.Dermatol. – 2001. – Vol.44. – P.807-813. 235. Marks, R. Squamous cell carcinoma / R.Marks // Lancet. – 1996. – Vol.347. – P.735-738. 236. Metastatic basal cell carcinoma: Report of twelve cases with a review of the literature / J.S.Lo, S.N.Show, G.T.Reizner et al. // J. of the American Academy of Dermatology. – 1991. – Vol.24, №5. – Part 1. – P.715-719. 237. Metastatic basal cell carcinoma with squamous differentiation: Report of a case with response of cutaneous metastases to electrochemotherapy / F.Fantini, G.Gualdi, A.Cimitan et al. // Arch. Dermatol. – 2008. – V.144, №9. – P.1186-1188. 281 238. Metastatic basal cell carcinoma / E.F.Scanlon, D.D.Volkmer, M.A.Oviedo et al. // J. Surg. Oncol. – 1980. – Vol.15. – P.171-180. 239. Mohs, F.E. Chemosurgery: A microscopically controlled method of cancer excision / F.E.Mohs // Arch. Surg. – 1941. – Vol.42. – P.279-295. 240. Mohs, F.E. Chemosurgery: Microscopically controlled surgery for skin cancer past, present and future / F.E.Mohs // J. Dermatol. Surg. Oncol. – 1978. – №4. – P.41-54. 241. Mordick, T.G. Delayed reconstruction following Mohs chemosurgery for cancer of the head and neck / T.G.Mordick, R.Hamilton, L.M.Dzubow // Am. J. Surg. –1990. – V.160, №4. – P.447-449. 242. Olbricht, S.M. Treatment of malignant cutaneous tumors / S.M.Olbricht // Clin. Plast. Surg. – 1993. – Vol.20, №1. – P.167-180. 243. Pariser, D.M. Basal cell carcinoma: when to treat it yourself, and when to refer / D.M.Pariser, P.K.Phillips // Geriatrics. – 1994. – Vol.49, №3. – P.39-44. 244. Parotid and neck metastases from cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck / V.G.Khurana, D.H.Mentis, C.J.O'Brien et al. // Am. J. Surg. – 1995. – V.170, №5. – P.446-450. 245. Patient time costs associated with cancer care / K.R.Yabroff, W.W.Davis, E.B.Lamont et al. // J. Natl. Cancer Inst. – 2007. – Vol.1. – P.2-3. 246. Pearce, M.S. Skin cancer in children and young adults: 28 years' experience from the Northern Region Young Person's Malignant Disease Registry, UK / M.S.Pearce // Melanoma Res. – 2003. – Vol.13, №4. – P.421-426. 247. Perineural invasion in squamous cell skin carcinoma of head and neck / H.Goepfert, W.J.Dichitel, J.E.Medina et al. // Amer. J. Surg. – 1984. – Vol.148, №4. – P.542-547. 248. Perineural spread of cutaneous cell carcinoma via the orbit. Clinical features and outcome in 21 cases / A.A.McNab, I.C.Pransis, R.Benger, J.L.Crompton // Ophthalmology. – 1997. – Vol.104, №9. – P.1457-1462. 282 249. Perineural infiltration by cutaneous squamous cell carcinomas of the head and neck / C.Di-Gregorio, V.Gebbia, A.M.Florena et al. // Anticancer Res. – 1995. – Vol.15, №3. – P.1107-1115. 250. Poulsen, M. Preservation of form and function in the management of head and neck skin cancer / M.Poulsen, B.Burmeister, D.Kennedy // World J. Surg. – 2003. – Vol.27, №7. – P.868-874. 251. Pearl, D.K. The anatomical distribution of skin cancer / D.K.Pearl, E.L.Scott // Int. J. Epidemiol. – 1986. – Vol.15, №4. – P.502-506. 252. Preston, D.S. Nonmelanoma cancers of the skin / D.S.Preston, R.S.Stern // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol.327, №23. – P.1649-1662. 253. Raasch, B.A. Basal cell carcinoma: histological classification and body-site distribution / B.A.Raasch, P.G.Buettner, C.Garbe // Br. J. Dermatol. 2006. – V.155, №2. – P.401-407. 254. Ramani, M.L. High prevalence of skin cancer in world war II servicemen stationed in the Pacific theater / M.L.Ramani, R.G.Bennett // J. Am. Acad. Dermatol. – 1993. – Vol.28, №5, Pt.1. – P.733-737. 255. Rahimi, S. Squamous Cell Carcinoma of Skin: A brief review / S.Rahimi // Clin Ter. – 2013. – Vol.64. – №2. – Р.143-147. 256. Randle, H.W. Basal cell carcinoma: identification and treatment of the high-risk patient / H.W.Randle // Dermatol. Surg. – 1996. – Vol.22. – P.255-261. 257. Randle, H.W. Giant basal cell carcinoma (T3). Who is at risk? / H.W.Randle, K.K.Roenigk, D.G.Brodland // Cancer. – 1993. – V.72, № 5. – P.1624-30. 258. Rawashdeh, M.A. Basal cell carcinoma of the maxillofacial region: site distribution and incidence rates in Arab/Jordanians, 1991 to 2000 / M.A.Rawashdeh, I.Matalka // J. Oral Maxillofac. Surg. – 2004. – Vol.62, №2. – P.145-149. 259. Recurrence rates of treated basal cell carcinimas / M.K.Silverman A.W.Kopf, C.M.Grin et al.// J. Dermatol. Surg. Oncol. – 1991. – Vol17, №9. – P.713-718. 260. Recurrent BCC treated with radiation therapy / R.B.Wilder, D.S.Shimm, J.M.Kittelson et al // Arch. Dermatol. – 1991. – Vol.127, №11. – P.1668-1672. 283 261. Robert, C. Cancers of the skin relations to ultraviolet rays / C.Robert, L.Dubertret // Presse. Med. – 1995. – Vol.24, №34. – P.1610-1616. 262. Robinson, J.K. Basal cell carcinoma with pulmonary and lymph node metastasis causing death / J.K.Robinson, M.Dahiya // Arch. Dermatol. – 2003. – Vol.139. – P.643-648. 263. Rubin, A.I. Basal-cell carcinoma / A.I.Rubin, E.H.Chen, D.Ratner // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol.353 (21). – P.2262-2269. 264. Scrivener, Y. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histopathological subtype / Y.Scrivener, E.Grosshans, B.Cribier // Br. J. Dermatol. – 2002. – Vol.147, №1. – P.41-47. 265. Sexton, M Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasms / M.Sexton, D.B.Johnes, M.E.Maloney // J. Am. Acad. Dermatol. // – 1990. – Vol.23. – P.1118-1126. 266. Skin cancer / J.Amado, M.Oliveira, G.C.Velho et al. //Acta Med. Port. – 1998. – Vol.11. – №6. – P.529-532. 267. Skin cancer and quality of life: assessment with the Dermatology Life Quality Index / J.S.Rhee, B.A.Matthews, M.Neuburg et al. // Dermatol. Surg. – 2004. – Vol.30, № 4. - Pt.l. – P.525-529. 268. Snow, S.N. Metastatic basal cell carcinoma: report of 5 cases / S.N.Snow, W.J.Sahl, J.Lo // Cancer. – 1994. – Vol.73. – P.328-335. 269. Solan, Merill T. Skin / Merill T. Solan // Principles and practice of radiation oncology. – 2000. – №21. –P.726-736. 270. Staples, M.P. Non-melanoma skin cancer in Australia: the 2002 national survey and trends since 1985 / M.P.Staples, M.Elwood, R.C.Burton // Med. J. Australia. – 2006. – Vol.184. – P.6-10. 271. Stulberg, D.L. Diagnosis and treatment of basal cell and squamous cell carcinomas / D.L.Stulberg, B.Crandell, R.S.Fawcett // Am. Fam. Physician. – 2004. – Vol.70. – P.1481-1488. 284 272. Sexton, M. Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma. Study of a series of 1039 consecutive neoplasms / M.Sexton, D.B.Johnes, M.E.Maloney // J. Am. Acad. Dermatol. – 1990. – V.23. – P.1118-1126. 273. Schumann, K. Das Basiliom im Gesicht, Probleme der Behandlung und Rehabilitation / K.Schumann, K.Laniado // Laryngol., Rhinol., Otol. – 1979. –V.58, №8. – P.623-628. 274. Tavin, E. Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck region / E.Tavin, M.Persky // Laryngoscope. – 1996. – Vol.106, №2, Pt 1. – P.156158. 275. The burden of skin diseases: 2004 / D.R.Bickers, H.W.Lim, D.Margolis et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. – Vol.55. – P.490-500. 276. Ting, P. T. Metastatic basal cell carcinoma: report of two cases and literature review / P.T.Ting, R.Kasper, J.P.Arlette // J. Cutan. Med. Surg. – 2005. – Vol.9, №1. – P.10-15. 277. Treatment of basal cell carcinoma with intralesional interferon / H.T.Greenway et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. – Vol.15. – P.432-443. 278. Twice-a-day radiotherapy for squamous cell carcinoma of of the head and neck / J.T. Parson et al. // The University of Florida experience. – Head Neck. – 1993. – Vol.15. – P.87-96. 279. Westgate, S.J. Radiation therapy for skin tumors. Otolaryngol. Clin. North. Am. – 1993. – V.26, №2. – P.295-309. 280. Wideroc R. Tumor cell – killing with radiotherapy // Strahlentherapie. – 1980. – Vol.156, №10. – P.665-671. 281. Woods, J. Peripheral tissue examination for malignant lesions of the skin / J.Woods, G.Farrow // Mayo Clin. Proc. – 1991. – Vol.66, №2. – P.207-209.
