Александрова Е.Н. - Иммуновоспалительные заболевания
advertisement
ФГБУ “НИИР им. В.А. Насоновой” РАМН ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РОЛЬ АУТОИММУНИТЕТА И АУТОВОСПАЛЕНИЯ Е.Н. Александрова Москва 2013 Иммуновоспалительные заболевания (immune-mediated inflammatory diseases – IMID) Гетерогенная группа клинически разнородных заболеваний с общими механизмами патогенеза, характеризующимися сочетанием процессов аутовоспаления и аутоиммунитета, связанных с генетически детерминированными и индуцированными факторами внешней среды дефектами активации врожденного и приобретенного иммунного ответа. Гены Иммуновоспалительные болезни Тригерные факторы Иммунные нарушение •Этиология не известна •Общие триггерные факторы (курение, инфекции и др.) •Общие факторы генетической предрасположенности, семейная агрегация •Частое развития нескольких иммуновоспалительных заболеваний у одного больного •Высокая коморбидность (атеросклероз, инфекция, остеопороз, лимфопролиферативные заболевания) •Эффективность глюкокортикоидов Частота в популяции 5-7% (более 100 нозологических форм) Е.Л.Насонов, 2012 г. Аутовоспалительные заболевания Аутовоспалительно-аутоиммунный континиум Редкие моногенные аутовоспалительные заболевания •Семейная средиземноморская лихорадка (FMF) •Периодический синдром, ассоциированный с ФНО- рецептором (TRAPS) •Гипер IgD синдром (HIDS) •Пиогенный стерильный артрит (PAPA) •Хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит (CMRO) •Синдром Blau (увеит) Полигенные аутовоспалительные заболевания •Болезнь Крона, язвенный колит •Остеоартроз •Подагра/псевдоподагра/другие кристаллические артриты •Некоторый формы реактивного и псориатического артритов •Гигантоклеточный артериит, болезнь Такаясу •Идиопатический увеит •Угри и заболевания, ассоциированные с угрями •Некоторые неврологические заболевания: энцефаломиелит и др. •Узловатая эритема, саркоидоз Аутовоспалительноаутоиммунные заболевания (связанные с классом I ГКГ) •Анкилозирующий спондилит •Псориаз/псориатический артрит •Болезнь Бехчета •Системный ювенильный идиопатический артрит (болезнь Стилла) •Увеит (HLA-B27) •Рассеянный склероз •АТЕРОСКЛЕРОЗ? •Целиакия •Первичный биллиарный цирроз •ХАГ •Аутоиммунный гастрит/ •пернициозная анемия Аутоиммунные заболевания щитовидной железы •Болезнь Аддисона •Синдром Гудпасчера •Миастения гравис •Диабет типа I •Пузырчатка;Витилиго •Аутоиммунные цитопении Классические полигенные аутоиммунные заболевания (органонеспецифические и органоспецифические) •Ревматоидный артрит •Системная красная волчанка •Синдром Шегрена •АНЦА – васкулиты •Дерматомиозит Полимиозит •Системная склеродермия •Аутоиммунный увеит Редкие моногенные аутоиммунные заболевания Аутоиммунный пимфопролиферативный синдром (ALPS) Связанная с Х хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия (IPEX) Синдром аутоимунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии (APЕCED) Аутоиммунные заболевание D McGonagle и MF McDermott, 2006 Иммуновоспалительные заболевания: механизмы Аутоиммунитет – патологический процесс, связанный с активацией приобретенного иммунитета. Основан на аберрантном ответе дендритных клеток, В- и Т-лимфоцитов в первичных и вторичных иммунных органах, ведущему к нарушению толерантности и развитию иммунных реакций против нативных белков (аутантигенов) собственных тканей. Характеризуется образованием аутоантител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Пауль Эрлих «Horror autotoxicus» D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases. PLos Medicine 2006; 3:1242-1248 Аутоиммунитет Иммунный ответ против небольшого числа аутоантигенов, присутствующих в определенных тканях, приводит к локальному (органоспецифическому) воспалению, особенно характерному для аутоиммунных эндокринопатий и заболеваний нервной системы • • • • • • • • • • • Целиакия Первичный биллиарный цирроз ХАГ Аутоиммунный гастрит/ пернициозная анемия Аутоиммунные заболевания щитовидной железы Болезнь Аддисона Синдром Гудпасчера Миастения гравис Диабет типа I Пузырчатка;Витилиго Иммунный ответ против множества аутоантигенов, присутствующих во всех тканях (нуклеиновые кислоты, нуклеоротеиды, белки плазмы и др.), приводит к развитию генерализованного (системного) воспаления • • • • • • • • Ревматоидный артрит Системная красная волчанка Синдром Шегрена АНЦА – васкулиты Дерматомиозит Полимиозит Системная склеродермия Аутоиммунный увеит Е.Л.Насонов, 2001 г. СИСТЕМНЫЕ АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ CИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА CИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ Аутоантитела – основной иммунологический лабораторный маркер аутоиммунных заболеваний •Антинуклеарные (ядерные) антитела •Антитела при ревматических заболеваниях •Антинейтрофильные антитела •Антитела к биологическим факторам и структурам •Сердечные антитела •Эндокринные антитела •Желудочно-кишечные и печеночные антитела •Гематологические антитела •Почечные антитела •Неврологические антитела •Антитела при заболеваниях кожи •Антитела при аллергических заболеваниях В настоящее время идентифицировано более 100 видов аутоантител, многие из которых являются лабораторными критериями диагноза аутоиммунных заболеваний Генетические и иммунологические факторы при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях Тип заболевания Заболевание Ген/белок Патология Моногенные аутоиммунные APS-1 IPEX ALPS AIRE/AIRE FOXP3.FOXP3 FAS/FAS Негативная селекция Т клеток Регуляторные Т клетки/иммуномодуляция Регулятор апоптоза Полигенные аутоимунные СКВ, АЗЩЖ, Т1Д РА, СКВ,Т1Д Многие заб-ния CTLA-4/CTLA-4 PTPN22/PTPN22 Связанные с ГКГ Регуляция активации Т клеток Регуляция активации Т клеток Разнообразные функции Т и В клеток Моногенные аутовоспалительные FMF HIDS TRAPS FCAS, MWS,CINCA Нф, Мц, стром. кл./ /регуляция воспал. Биосинтез ХС, пренилирование ФНО-рецептор Мц, стром. кл./регуляция воспаления Синдром Blau MELF/пирин MVK/мевалонат киназа TNFRS1/TNFR1 CIAS1/NALP3/криопирин/ NALP3 PSTPIP1/PSTPIP1 LPIN2/? PSTPIP/MAYP NOD2/NOD2 Болезнь Крона NOD2/NOD2 Мф, Paneth клетки/чувствительность к бактериям PAPA CRMO Полигенные с аутовоспалительные Нф, Мц/регуляция воспаления ? Мф/регуляция воспаления Мф, Paneth клетки/чувствительность к бактериям Примечание: APS-аутоиммунный полиэндокринный синдром-1; IPEX – иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, свяязанная с Ххромосомой; ALPS-аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; FMF-семейная средиземноморская лихорадка; HIDS-гипер IgD синдром; TRAPSпериодический синдром, ассоциированный с ФНО-рецептором; MVS- синдром Muckle-Wells; CINCA- хронический детский неврологический, кожный, суставной синдром; PAPA-пиогенный стерильный артрит, гангренозная пиодермия, акне; CRMO-хронический мультифокальный рецидивирующий миелит Проблема концепции аутоиммунитета Патогенез многих иммунологических заболеваний, ассоциирующихся с развитием хронического воспаления, направленного против собственных клеток и тканей организма, не укладывается в рамки классических представлений о механизмах аутоиммунной патологии, связанных с активацией аутореактивных Т- и В-лимфоцитов и гиперпродукцией аутоантител. D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases. PLos Medicine 2006; 3:1242-1248 Иммуновоспалительные заболевания: механизмы Аутовоспаление – патологический процесс, связанный с локальными тканевыми факторами, ведущий к активации врожденного иммунитета (макрофагов, нейтрофилов) и развитию тканевого повреждения. В основе этого открытия лежат работы Мечникова о способности фагоцитирующих клеток вызывать воспалительные реакции в тканях в ответ на чужеродный антиген в отсутствие сывороточных факторов (аутоантител). Илья Мечников D McGonagle и MF McDermott. A proposed classification of the Immunological Diseases. PLos Medicine 2006; 3:1242-1248 РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОК ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА (PATTERN RECOGNITION RECEPTOR, PRR) ● Ключевую роль в развитии аутовоспалительных заболеваний играют •Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), экспрессирующиеся на наружной мембране клеток •NOD (“nucleotid oligomerisation domain”) – подобные рецепторы (NOD-like receptor, NLR), находящиеся в цитозоле клеток ● TLR и NLR распознают молекулярные последовательности, ассоциированные с экзогенными и эндогенными патогенами (pathogen associated molecular pattern, PAMP): микроорганизмы и их метаболиты; компоненты ядра, высвобождающиеся из апоптотических клеток; белки теплового шока; кристаллы мочевой кислоты и др. ● Активация и кооперативное взаимодействие TLR и NLR, запускает формирование и усиление функциональной активности инфламасом (внутриклеточных высокомолекулярных белковых комплексов) с последующим накоплением и выделением клеткой провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-18 и IL-33. Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42. TLR • • • • Cемейство из 11 протеиновых рецепторов (TLR1-11). Большинство TLR экспрессируются на наружной мембране клеток; TLR-3, 7, 8, 9 – на мембранах клеточных эндосом. Внеклеточный домен TLR содержит богатые лейцином остатки LRR для связывания с лигандами; внутриклеточный цитоплазматический участок TLR несет TIR (Toll/IL-1 receptor) домен, сходный с цитоплазматическими доменами рецепторов IL-1, IL-18 и IL-33. Стимуляция TLR при взаимодействии с патогенными лигандами приводит к активации промежуточных сигнальных молекул с накоплением в клетках факторов транскрипции NF-κB и АР-1 (активатор-протеин-1), которые запускают продукцию провоспалительных цитокинов (в том числе про-IL-1β, IL-18 и IL-33). Сигналы, передаваемые от TLR-3, 4, 7, 8 и 9 к ядру клетки, активируют IFN-регуляторный фактор-3 (IRF-3) и IRF-7, индуцирующие синтез IFNα и IFNβ. Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42. Кашкин К.П. Современная лаборатория 2011;1:9-27 NLR • • • • • Семейство из 22 мультидоменных рецепторов в цитозоле клеток (5 вариантов): NOD 1-5, NALP 1-14, IPAF (IL-1β converting enzyme-protease-activating factor), NAIP (neuronal apoptosis inhibitor factor) и CIITA (MHC class II transactivator). NLR имеют 3 домена: срединный нуклеотид-связывающий домен (NBD, NACHT или NAD), обеспечивающий олигомеризацию молекул NLR с образованием инфламасомы; С-терминальный домен (LRR) из 22-28 остатков лейцина, осуществляющий распознавание внутриклеточных лигандов; N-терминальный эффекторный домен – PYD (pirin domain), CARD (caspaserecruitment domain) и BIR (baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat). Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42. Кашкин К.П. Современная лаборатория 2011;1:9-27 Активация инфламасомы NALP3 Лиганды TLR TLR К+ эффлюкс Клеточная мембрана Бак. РНК, МП, кристаллы МУН/ПФ, токсины, кожные иританты ИЛ-1 или ИЛ-18 LRR АТФ ИЛ-1РА мАТ к ИЛ-1 Неактивный NALP3 NALP3 инфламмасома Процессинг CARDINAL Каспаза-1 Активация NF-B Каспаза-1 NALP3 активация активация Прокаспаза Синтез про-ИЛ-1 или про-ИЛ-18 Прокаспаза-1 ● Взаимодействие TLR с лигандами приводит к активации сигнального пути, опосредованного NF-κB, что индуцирует синтез про-IL-1 β, про-IL-18 и про -IL-33. ● NALP3 активируется (олигомеризуется в инфламасому) под влиянием микробных продуктов (РНК, мурамил дипептид, бактериальные токсины), кристаллов мочевой кислоты, УФО и внутриклеточных сигналов опасности (снижение уровня К+ в цитоплазме клеток, внеклеточное накопление АТФ). ●Инфламасома активирует фермент каспаза-1, конвертирующего неактивные предшественники провоспалительных цитокинов (про-IL-1 β, про-IL-18 и про -IL-33 в их активные формы. ● Мутантная форма NACHT домена NALP3/CIAS1 гена криопирин вызывает развитие генетически детерминированных аутовоспалительных синдромов (FCAS, cиндром Muckle-Weiss, CINCA), патогенез которых ассоциируется с гиперпродукцией IL-1, а положительный эффект терапии – с назначением IL-1ra. Church L.D., Cook G.P., McDermott M.F. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4(1):34-42. Генетические и иммунологические факторы при аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваниях Тип заболевания Заболевание Ген/белок Патология Моногенные аутоиммунные APS-1 IPEX ALPS AIRE/AIRE FOXP3.FOXP3 FAS/FAS Негативная селекция Т клеток Регуляторные Т клетки/иммуномодуляция Регулятор апоптоза Полигенные аутоимунные СКВ, АЗЩЖ, Т1Д РА, СКВ,Т1Д Многие заб-ния CTLA-4/CTLA-4 PTPN22/PTPN22 Связанные с ГКГ Регуляция активации Т клеток Регуляция активации Т клеток Разнообразные функции Т и В клеток Моногенные аутовоспалительные FMF HIDS TRAPS FCAS, MWS,CINCA Нф, Мц, стром. кл./ /регуляция воспал. Биосинтез ХС, пренилирование ФНО-рецептор Мц, стром. кл./регуляция воспаления Синдром Blau MELF/пирин MVK/мевалонат киназа TNFRS1/TNFR1 CIAS1/NALP3/криопирин/ NALP3 PSTPIP1/PSTPIP1 LPIN2/? PSTPIP/MAYP NOD2/NOD2 Болезнь Крона NOD2/NOD2 Мф, Paneth клетки/чувствительность к бактериям PAPA CRMO Полигенные с аутовоспалительные Нф, Мц/регуляция воспаления ? Мф/регуляция воспаления Мф, Paneth клетки/чувствительность к бактериям Примечание: APS-аутоиммунный полиэндокринный синдром-1; IPEX – иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, свяязанная с Ххромосомой; ALPS-аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; FMF-семейная средиземноморская лихорадка; HIDS-гипер IgD синдром; TRAPSпериодический синдром, ассоциированный с ФНО-рецептором; MVS- синдром Muckle-Wells; CINCA- хронический детский неврологический, кожный, суставной синдром; PAPA-пиогенный стерильный артрит, гангренозная пиодермия, акне; CRMO-хронический мультифокальный рецидивирующий миелит Иммунопатологический континуум: роль механизмов врожденного иммунитета (аутовоспаления) в развитии аутоиммунных заболеваний TLR7, TLR8 или TLR9 Аутоантитела Апоптозные фрагменты В клеточный рецептор Лиганды patternраспознающих рецепторов (TLR, NLR и др.) Системная красная волчанка Костимуляция В клеток ВКР и TLRs индуцирует синтез аутоантител Взаимодействие TLR-лиганд TLR Микроорганизмы и их продукты Аутоиммунные болезни Антигенпрезентирующие или дендритные клетки Фрагменты апоптозных клеток Цитокины Синтез цитокинов (интерферон-) Взаимодействие NLR-лиганд NOD2 Обломки клеток Нарушение активации NF-kB в кишечнике NALP инфламмасома ASC PK Gregersen. New Engl J Med 2007; 356:1263-1266 Каспаза-1 Каспаза-5 Активация генов ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33 и других провоспалительных цитокинов Болезнь Крона Аутоиммунные болезни Аутовоспалительные болезни Ревматоидный артрит (РА) – системное воспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани. МОДЕЛЬ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМОВ АУТОИММУНИТЕТА И ВОСПАЛЕНИЯ • Наиболее распространенное аутоиммунное заболевание человека. • Регистрируется во всех странах мира, климатогеографических зонах, возрастных, расовых и этнографических группах. • Поражает 0,5-2% населения в наиболее работоспособном возрасте 30-35 лет. • У 60-70% больных имеет тяжелое, неуклонно прогрессирующее течение. • В отсутствие эффективной терапии приводит к ранней инвалидизации и сокращению продолжительности жизни больных. Генетические дефекты, ассоциированные с развитием РА McInnes I.B., Schett G. N Engl J Med 2011;365 (23):2205-19. Патогенез ревматоидного артрита McInnes I.B., Schett G. N Engl J Med 2011;365 (23):2205-19. Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммунное воспалительное поражение внутренних органов • Чрезвычайное разнообразие клинических проявлений • Множество клиникоиммунологических (и иммуногенетических?) субтипов • Необходима агрессивная иммуносупрессивная терапия • Трудно достичь баланс между эффективностью и токсичностью • Очень высокая ко-морбидность • Соотношение женщин и мужчин 10:1 • Заболеваемость 4-250 случаев на 100000 населения в год • Пик заболеваемости приходится на возраст 15-25 лет. • Смертность в 3 раза выше, чем в популяции Патогенез системной красной волчанки: 2012 г. Иммунный ответ Генетическая Эпигенетическая предрасположенность модуляция Патология активации врожденного иммунитета Патология активации приобретенного иммунитета и иммунологической памяти Нейтрофил Субфенотип 1 NETosis •HLA-DRB1*0301 (DR3) •Люпус нефрит Субфенотип 2 Кумулятивный генетический риск и аДНК •Молодой возраст, гематологические нарушения, отсутствие язв в полости рта BLyS Синтез ИФН- Т клетка В клетка Субфенотип 3 Индекс генетического риска Нефрит Васкулит Пневмонит Дерматит Атеросклероз Цитопения Активация плазмацитоидных дендритных клеток ДНК комплексы •Отсуствие геновкандидатов •Кожная сыпь, фотосенсибилизация, нефрологические нарушения Ультрафиолет Половые гормоны Курение Инфекция Поражение внутренних органов BR3 Макрофаг Аутоантитела Иммунные комплексы Потребление комплемента Плазматические клетки клетка Миелоидные дендритные клетки T. Dorner Nat. Rev. Rheumatol. 2012; 8; 68-70 Генно-инженерные биологические препараты Мишень Заболевания Гибридный белок ФНО-FcР ФНО-, ЛТ РА, АС, Абатацепт Гибридный белок CTLA4-Fc CD80/86 РА, ЮРА Инфликсимаб Химерное мАТ ФНО- РА, АС, ПА. Ритуксимаб Химерное мАТ B клетка (CD20) РА; другие ФНО- РА, АС, ПА, Препараты Этанерцепт Адалимумаб Человеческое мАТ ПА,ЮРА аутоиммунные заболевания ЮРА Голимумаб Белимумаб Человеческие мАТ Человеческие мАТ ФНО- BLyS РА CКВ Цертолизумаб Гуманизированное мАТ ФНО- РА Тоцилизумаб Гуманизированное мАТ ИЛ-6Р РА Структура Фармакотерапия иммуновоспалительных заболеваний: XXI век Аутовоспалительные заболевания Ингибиторы ФНО- •Инфликсимаб •Этанерцепт •Адалимумаб Полигенные аутовоспалительные заболевания Аутовоспалительноаутоиммунные заболевания (связанные с классом I ГКГ) Классические полигенные аутоиммунные заболевания Антагонист ИЛ-1 •Анакинра Ингибиторы ИЛ-6 •Тоцилизумаб Блокаторы ко-стимуляции Т клеток •Абатацепт Анти-В клеточная терапия (органонеспецифические и органоспецифические) Аутоиммунные заболевание •Ритуксимаб Фармакологический континиум Аутовоспалительно-аутоиммунный континиум Редкие моногенные аутовоспалительные заболевания Иммуновоспалительные заболевания Полигенные аутовоспалительные заболевания Аутовоспалительноаутоиммунные заболевания Полигенные аутоиммунные заболевания ЦИТОКИНЫ •Доминантный цитокин •Вторичный цитокин КЛЕТКИ Генно-инженерные биологические препараты ИЛ-1 ФНО- ≥ ИЛ-6 ИЛ-6 > ФНО Макрофаги > Т клетки > В клетки ИФН, ИЛ-17, ИЛ12/23 Т клетки ≥ В клетки > макрофаги •Аутовоспалительные синдромы у детей •Подагра •Гигантоклеточный артериит •Болезнь Такаясу •Анкилозирующий спондилит •Псориаз •Псориатический артрит •Болезнь Бехчета •Болезнь Стилла •Увеит (HLA-B27) •Рецидивирующий полихондрит Ревматоидный артрит Анакинра (ИЛ-1) Канакимумаб (ИЛ-1) Тоцилизумаб (ИЛ-6) Ингибиторы ФНО- Ингибиторы ФНО Ритуксимаб (В кл) Белимумаб (BLyS) Тоцилизумаб (ИЛ-6) Абатацепт (Т кл) Устекимумаб (ИЛ-12/23) Иксекизумаб (ИЛ-17) Системная красная волчанка Синдром Шегрена АНЦА – васкулиты Воспалительные миопатии Системная склеродермия БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ
