1 003792 2 Данное изобретение относится к примене
advertisement
1 Данное изобретение относится к применению комбинации витаминов для лечения зуда и неинфекционных заболеваний, приводящих к зуду и/или воспалению. Более конкретно, данное изобретение относится к применению комбинации двух витаминных соединений, т.е. рибофлавина (также известного как витамин В2) и никотиновой кислоты (называемой также ниацином) и, в качестве альтернативы ей, соответствующего амида, т.е. никотинамида или ниацинамида (известного также как витамин РР) для системного лечения различных форм зуда, таких как, например, зуд, связанный с почечной недостаточностью или несостоятельностью, или форм зуда, этиология которого не связана с органическими поражениями или с другими первичными патологиями, а также для лечения ряда неинфекционных внутренних заболеваний по существу воспалительной природы. Как известно, кожное ощущение, называемое в настоящее время зудом, может рассматриваться как единообразная реакция на широкий ряд физических и химических раздражителей, которые могут быть эндогенной и экзогенной природы. Такие раздражители действуют на рецепторы свободных нервных окончаний, расположенных в дермо-эпидермальном соединении и вокруг волосяных фолликулов. В настоящее время полагают, что боль, температура и прикосновение - все являются ощущениями, передаваемыми по тем же самым путям немиелинированных свободных нервных волокон, иннервирующих человеческую кожу. Стимуляция таких волокон с низкой интенсивностью обычно вызывает зуд, тогда как более интенсивная стимуляция обычно превращается в реальное ощущение боли. При передаче по тем же самым чувствительным волокнам нервные импульсы зуда имеют частоту более низкую, чем болевые импульсы; однако, если в ответ на стимулы зуда следует почесывание, частота нервных импульсов повышается с интенсивностью расчесывания, и соответствующее ощущение превращается из зуда в болезненное. Как указано выше, зуд может быть вызван большим разнообразием обстоятельств, как физиологических, так и патологических. Особенно, когда он является генерализованным и связан с кожными повреждениями, такими как везикулы и папулы, зуд часто является эффектом первичного дерматологического заболевания, во многих случаях он представляет основной симптом диагноза. В отсутствие кожных повреждений, с другой стороны, зуд может возникать во многих случаях в результате системных заболеваний, таких как, например, опухолевые заболевания, метаболические или эндокринные заболевания, почечные, гематологические или заболевания печени, или также в результате аллергических реакций, или гиперчувствительности к некоторым лекарственным средствам. И, наконец, в других случаях зуд, по-видимому, является 003792 2 единственным доминантным хроническим симптомом без возможности какого-либо выяснения этиопатогенеза этого заболевания. В таких случаях зуд обычно называют беспричинным («sine materia») зудом, т.е. он представляет симптом неизвестного происхождения, который нельзя классифицировать в отсутствие идентифицируемых кожных или внекожных изменений. Объективные, хотя вторичные, признаки, имеющие отношение к заболеванию, ограничены следами расчесывания, такими как линейные ссадины и, если ситуация продолжается длительное время, небольшие папулы (т.е. папулы из-за расчесывания) и признаки лихенизации с гиперпигментацией в большинстве хронических случаев. Группа беспричинного зуда включает проявления зуда, происходящие без какой-либо связи с органическими поражениями или с системными или кожными заболеваниями в наружных областях гениталий (зуд в области наружных женских половых органов и мошонки) и перианальной области (научно называемый pruritis ani), а также зуд стареющей кожи (т.е. старческий зуд). Последний является генерализованным заболеванием, всецело распространенным среди лиц в возрасте 65 лет и более. В этом случае, когда возможное проявление кожных заболеваний, таких как чесотка, буллезный пемфигоид, красный плоский лишай и экзема, или проявление системных заболеваний, характеризующихся симптомологией зуда, таких как упомянутые выше, было исключено, ощущение зуда должно быть отнесено, фактически, к так называемому зуду состарившейся кожи. Такое состояние, как считают, является следствием сухости кожи. Обезвоженная кожа обычно связанная с воздействием окружающей среды таким как низкая влажность и температура, склонна к образованию мелких трещин и шелушению у пожилых лиц с последующим распространенным и постоянным зудом. Действительные метаболические пути, через которые проявляется реакция зуда, изучены в нескольких детальных исследованиях и к настоящему времени идентифицировано несколько химических медиаторов зуда, таких как гистамин, калликреин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов) и различные эндопептидазы (например, папаин, трипсин, эритроцитные протеазы, протеазы тучных клеток, лизосомные ферменты). Несмотря на это, механизм индукции зуда в настоящее время полностью не выяснен. По существу по этой причине одни вещества, успешно применяемые против некоторых форм зуда, такие, например, как антигистаминные или стероидные лекарственные средства, полностью не эффективны против других форм. Терапевтический подход, принятый для лечения беспричинных форм зуда, в частности, для лечения старческого зуда и зуда в анальной и генитальной областях, состоит из местного применения 3 кортикостероидных лекарств, антигистаминных препаратов и увлажняющих кожу средств. Однако ни одно из этих средств не стало достаточно эффективным в относящихся к этому случаях. Другим типом зуда, от которого в настоящее время не найдено эффективной терапии, несмотря на обширную доступную информацию о предполагаемых его причинах, является зуд, связанный с почечной недостаточностью, обычно называемый уремическим зудом. Последний является одним из наиболее мучительных симптомов почечной недостаточности, затрагивающих примерно 80% пациентов на гемодиализе, и, как считают в настоящее время, связанный с образованием в организме какого-то вызывающего зуд вещества. У пациентов с хронической почечной недостаточностью часто проявляются сухость кожи, анемия, дефекты гомеостаза, такие как гематомы и кровоподтеки, и вторичный гиперпаратиреоидизм (с зудом и повреждениями из-за расчесывания). Обильное применение смягчающих средств редко приводит к значительному облегчению. В некоторых случаях симптомы снижаются, когда пациенту проводится диализ, что наводит на мысль, что вызывающее зуд вещество было удалено. Однако во многих случаях зуд остается даже после диализа и устойчив ко всем попыткам терапии, как системной, так и местной. Терапевтические подходы в отношении таких типов зуда состоят в применении антигистаминных средств или кортикостероидов, большей частью без какоголибо существенного успеха. Одним из объектов данного изобретения является получение терапевтического лекарственного средства, эффективного для лечения беспричинных форм зуда, а также для лечения уремического зуда, который позволяет успешно устранять посредством фармакологической терапии, соответственно эффективной и без побочных эффектов, такие в прошлом неустранимые патологические состояния. Для достижения таких целей в рамках исследования, которое привело к данному изобретению, была рассмотрена особая комбинация витаминов, т.е. комбинация никотиновой кислоты, т.е. 3-пиридинкарбоновой кислоты, известной также как ниацин (или при альтернативе ей, соответствующего амида, т.е. никотинамида, также называемого витамином РР) и рибофлавина (также известного как витамин В2). Первый ингредиент вышеуказанной комбинации, т.е. никотиновая кислота, является хорошо известным витамином, встречающимся в природе в нескольких животных и растительных тканях, в частности, в пищевых источниках, таких как мясо, птица, рыба, печень, почки, яйца, орехи, масло, молоко и дрожжи. У людей никотиновая кислота может также синтезироваться из аминокислоты - триптофана, но последний источник в норме недостаточен для 003792 4 удовлетворения потребностей диеты в этом витамине. Фактически, альтернативное название витамина РР (или РР фактора, т.е. фактора предотвращающего пеллагру, под которым известно указанное средство) связано с его решающим действием в предупреждении пеллагры. Последнее является заболеванием, вызванным недостаточностью витамина, которая происходит при режимах питания, бедных триптофаном (или, соответственно, ниацином или никотинамидом), таком как диета по существу основанная на кукурузе и при недостаточном потреблении животных белков. Никотиновая кислота функционирует в организме только после превращения в одну из физиологически активных форм никотинамидадениндинуклеотид (НАД), или никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ). Эти соединения являются коэнзимами широкого ряда белков, которые катализируют реакции окисления-восстановления, существенные для тканевого дыхания. Такой биологический процесс является фактически результатом нескольких окислительно-восстановительных реакций, происходящих в клетках, в особенности в митохондриях, нацеленных на окисление этой части материала, достигающего клеток (через циркуляцию крови) с целью использования для продукции энергии. Среди разных ферментов, ответственных за процессы окисления (т.е. оксидоредуктаз), которые осуществляют свою функцию путем акцептования молекулы Н2 с субстрата, ферменты, называемые дегидрогеназами не могут использовать молекулярный кислород в качестве прямого акцептора водорода, взятого от субстрата, но должны использовать пиридиновые коэнзимы (т.е. НАД и НАДФ) в качестве акцепторов. Поэтому наличие указанных коэнзимов имеет решающее значение для правильного развития биохимических циклов, которые продуцируют энергию, например, из сахаров (т.е. гликолиза и цикла Кребса) или из жирных кислот (т.е. бета-окисление) и в метаболическом пути, приводящем к мочевине (орнитиновый цикл). Ввиду вышеизложенного присутствие соответствующих уровней никотиновой кислоты и/или ниацинамида (или триптофана) в организме является существенным требованием для здоровой кожи, для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта, для поддержания нервной системы, а также синтеза половых гормонов. Симптомами недостатка может быть мышечная слабость, генерализованная астения, потеря аппетита, кожные высыпания, стоматиты, бессонница, тошнота и мигрень. Как указано в изложенном выше, сильный дефицит приводит к пеллагре. Дозы никотиновой кислоты, никотинамида или подходящих производных (таких как метилникотинат), обычно применяемых для лечения пеллагры, составляют примерно 50 мг при пероральном 5 приеме, до десяти раз в день. В случае, когда пероральное введение невозможно, могут назначаться внутривенные инъекции 25 мг витамина два и более раз в сутки. Также известно, что никотиновая кислота и никотинамид эффективны для улучшения циркуляции крови и снижения уровней холестерина. Что касается первого упомянутого эффекта, доступны некоторые продукты для местного применения, содержащие никотиновую кислоту и обладающие действием, вызывающим местное покраснение, и анальгетическим, для облегчения мышечной боли и ревматизма. В этих продуктах ниацин, предположительно, выполняет функцию усиления периферического кровообращения, так как он расширяет подкожные кровеносные сосуды после проникновения в кожу. Что касается второго упомянутого выше эффекта, ниацин применяется для системного введения, т.е. пероральным или парентеральным путем в дозах до некоторой степени выше доз, необходимых для профилактики и терапии пеллагры (а именно, от 2 до 6 г в день) в препаратах, предназначенных для терапии гиперлипидемии, для снижения уровней холестерина в крови. Однако в больших дозах, необходимых по этим терапевтическим показаниям, как никотиновая кислота, так и никотинамид проявили ряд побочных эффектов, включающих желудочно-кишечные расстройства (такие как боль в области живота и тошнота), гепатотоксичность и, прежде всего, приливы крови к лицу (кожная эритема), часто сопровождаемые жаром, покалыванием и зудом. Чтобы снизить указанные эффекты, когда необходимо сохранение высоких доз для антилипидемической терапии, были предложены модификации молекулы никотиновой кислоты, дающие в результате её различные производные, а также комбинации ниацина или никотинамида с другими активными ингредиентами или вспомогательными веществами, специфические дозированные формы и препараты. Пример такой модификации раскрыт в ЕР-А-0349235 (и в соответствующем патенте США № 4965252), касающемся пероральной антигиперлипидемической композиции никотиновой кислоты, в которой активный ингредиент смешан с гуаровой камедью, необязательно, с органическими кислотами пищевой марки и/или фармацевтически приемлемыми минеральными солями, а также другими подходящими вспомогательными веществами. Комбинация с гуаровой камедью, по сообщениям, дает препарат для перорального применения, у которого устранены побочные эффекты высоких доз ниацина в виде нежелательных приливов и зуда при эффективном снижении уровней холестерина. Кроме того, предложенная комбинация, как указано, требует эффективной дозировки ниацина, равной только 1,2-1,5 г в день, ниже рекомендуемой суточной дозы ниацина, когда он применяется 003792 6 один в качестве противолипидемического средства. Другой системный препарат, в котором использована активность никотиновой кислоты для лечения гиперлипидемий с попыткой, в то же самое время, снизить её побочное действие, описан в международной патентной заявке WOA-9632942. В последней раскрыта комбинация гиполипидемического количества никотината с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (НПВС), предпочтительно в виде лекарственной формы с длительным высвобождением. В соответствии с этим описанием НПВС эффективно для снижения побочного эффекта прилива крови, связанного с использованием ниацина при применении в качестве антилипидемического средства. Несмотря на тот факт, что одним из наиболее обычных побочных эффектов высокой дозировки никотиновой кислоты и ниацинамида является зуд, имеющие отношение к делу средства также были предложены большей частью для местного применения, для использования при лечении кожных заболеваний, при которых зуд является одним из типичных симптомов. Например, в международной патентной заявке WO-A-9852297 раскрыты дерматологические и косметические композиции на основе никотинамида, ниацина или их эфирных производных (особенно предпочтительным является метилникотинат), которые применяются местно на кожу для лечения ряда патологических состояний кожи, включая акне, возрастные пятна, грибковые поражения, зуд, боли и зуд от укусов насекомых, целлюлит, варикозные вены, растяжки и ожоги. Перечень поражений, которые можно лечить заявленной композицией, кроме того, что он является слишком общим, не подкреплен какими-либо экспериментальными данными, а также не сообщается о каком-либо химическом испытании, которое может дать возможность оценить терапевтические эффекты, получаемые при использовании раскрытого препарата для местного применения. С другой стороны, использование никотинамида или никотиновой кислоты для лечения акне (acne vulgaris), путем как местного, так и системного введения, ранее было раскрыто в патенте США № 4505896. Что касается пероральной терапии, в указанном документе предлагается пероральное введение доз в интервале от 100 до 600 мг в сутки (в разделенных дозах, принимаемых от двух до четырех раз в сутки). Такие дозы ниацина/никотинамида фактически имеют тот же порядок величины дозы, необходимой для терапии или профилактики дефицита витамина РР, и проблема побочного эффекта приливов не актуальна при таких низких дозах. В рамках данных исследований, которые привели к настоящему изобретению, на первой стадии было установлено, что системное введение ниацина или ниацинамида в дозах значи- 7 тельно ниже, чем для терапии гиперхолестеринемии - а именно, в дозах, обычно применяемых при использовании некоторых средств для профилактики и терапии пеллагры - с одной стороны не приводит к нежелательным побочным эффектам приливов и зуда, о которых сообщалось в отношении высоких доз, но с другой стороны не является существенно эффективным в борьбе с формами зуда, указанными выше. На самом деле в соответствии с клиническим экспериментом, проведенным и частично представленным далее, не показано, что формы уремического зуда и зуда, возникающего у пациентов на гемодиализе, а также беспричинного зуда (такого как анальный зуд, зуд половых органов и старческий зуд) достаточно чувствительны к введению препаратов на основе одного никотинамида и одного ниацина. Было обнаружено, что желаемый эффект получают, когда ниацин или никотинамид вводят системно в комбинации с другим известным витаминным соединением, т.е. рибофлавином или витамином В2. В этой связи в патенте США № 5496827 описаны композиции для местного применения на кожу, в которых главный активный ингредиент, т.е. метилникотинат, может быть объединен с различными витаминами, минералами и другими веществами питания, включая, среди прочих, рибофлавин. Полученные композиции для местного применения предложены для использования при лечении различных состояний, которые можно лечить посредством местного нанесения на болезненные области, такие как области мышечной боли, акне, экземы, или для стимуляции роста волос, удаления старческих пигментных пятен (коричневых пятен) и усиления роста ногтей на руках. В этом случае, также, в предшествующем уровне указано, что избыточное повышение уровня метилникотината «имеет тенденцию вызывать достаточно выраженный зуд (кожный зуд)». В относящемся к этому документе упоминается, что рибофлавин, как один из многих витаминов и микроэлементов, может быть добавлен к метилникотинату, чтобы проходить через кожу путем трансдермальной доставки, так как заявляемая функция метилникотината состоит в стимуляции трансдермальной доставки. Обращаясь ко второму активному ингредиенту в данном изобретении, т.е. рибофлавину (7,8-диметил-10-(D-рибо-2,3,4,5-тетрагидроксипентил)изоаллоксазину), такое соединение также является фактором питания первейшего значения, который находится главным образом в молоке, яйцах, сыре, печени, сердце, почках и листовых овощах. Рибофлавин осуществляет свою биологическую функцию в организме в виде одного или другого из двух коэнзимов, т.е. рибофлавина фосфата, обычно называемого флавинмононуклеотидом (ФМН), и флавинадениндинуклеотида (ФАД). Подобно двум пири- 003792 8 диновым коэнзимам, названным в вышеизложенном (т.е., НАД и НАДФ), ФМН и ФАД действуют совместно с респираторными флавопротеинами при окислении субстрата путем акцептования водородной молекулы от субстрата. В противоположность НАД и НАДФ, однако, ФМН и ФАД могут отдавать указанный водород непосредственно молекуле кислорода. Кроме того, окислительно-восстановительный потенциал ФМН и ФАД является таким, что эти два соединения могут окислять восстановленные пиридиновые коэнзимы: фактически функция флавопротеинов (имеющих, как указано ранее, ФАД и ФМН в качестве коэнзимов) состоит, с одной стороны, в прямом окислении субстратов и, с другой стороны, в содействии функции пиридиновых ферментов путем нового их окисления, когда они уже стали восстановленными путем реакции с субстратом. Ввиду вышеизложенного, принимая во внимание, что на практике пиридиновые коэнзимы (НАД и НАДФ) могут осуществлять свою функцию только в присутствии флавопротеинов, и, таким образом, в присутствии рибофлавина, будет очевидно, что присутствие как ниацина, так и рибофлавина необходимо для эффективной работы биохимических механизмов, управляющих клеточным метаболизмом. Без желания быть связанным какой-либо конкретной теорией, касающейся механизма действия предложенной комбинации активных веществ, утверждается, что как ниацин, так и рибофлавин играют решающую роль в метаболизме тучных клеток. Дефицит любого из указанных веществ отрицательно влиял бы на стадию продукции энергии в метаболической цепи, приводящей к активации этих клеток, то есть наиболее ответственных за выделение биохимических медиаторов зуда и воспалительных реакций. Как известно, тучные клетки обнаружены в органах, богатых соединительной тканью, таких как кожа, и ткани дыхательного и желудочнокишечного трактов, и характеризуются наличием гранул, которые могут секретироваться тучными клетками в ответ на активацию последних, выделяя, таким образом, ряд вышеназванных медиаторов, включая гистамин. В соответствии с данным изобретением предполагается, что когда тучные клетки активируются с помощью ряда механизмов, включая связывания их мембран с иммуноглобулинами Е (IgE) и воздействие антигена на тучные клетки в тучных клетках происходит ряд ферментативных реакций, включающих энергопотребляющую стадию, и заканчивающихся дегрануляцией тучных клеток и выделением предварительно образованных вышеназванных медиаторов. Образовавшиеся ранее медиаторы, которые хранятся в вышеуказанных гранулах, включают гистамин (который, между прочим, вызывает сокращение гладкой мускулатуры и зуд, усиливает проницаемость венул и повышает устойчи- 9 вость дыхательных путей), тогда как другие не хранимые медиаторы, которые генерируются при активации тучных клеток и обладают способностью изменять проницаемость венул и вызывать сокращение гладких мышц в ряде органов, включают МРС-А (медленно реагирующая субстанция анафилаксии) и ФАТ (фактор активации тромбоцитов). Ввиду вышеизложенного, в свете результатов клинических испытаний, представленных далее, можно более или менее обоснованно утверждать, что как беспричинные формы зуда, которые не связаны с каким-либо первичным дерматологическим или внутренним заболеванием, так и уремический зуд, который является проявлением неизвестной этиологии, связанной с почечной недостаточностью, вызываются некоторыми энергоконтролируемыми изменениями в метаболических путях, приводящих к секреции биохимических медиаторов из тучных клеток, и что системное введение подходящей дозы ниацина или никотинамида и рибофлавина должно обеспечивать организму необходимые количества НАД/НАДФ и ФАД/ФМН, чтобы соответственно модулировать активность тучных клеток. В качестве дополнительного объекта данного изобретения были рассмотрены другие заболевания неинфекционной этиологии, характеризующимися зудом и/или воспалением (phlogosis), такие как, например, крапивница и ангионевротический отек (отек Квинке), бронхиальная астма, аллергический ринит и окулоринит, в свете вышеупомянутой этиопатогенетической теории, чтобы предоставить системную терапию с использованием той же комбинации активных ингредиентов. Как известно, крапивница является дерматозом с зудом, характеризующимся образованием ограниченных, выпуклых, с покраснением и обычно зудящих областей отека. Такие поражения имеют розово-красный вид с белой центральной областью и окружены ореолом покраснения. Одиночные волдыри могут иметь круглую, эллиптическую или различного очертания форму и могут развиться за несколько дней или недель (острая крапивница) или в течение нескольких недель или месяцев (хроническая крапивница). Когда процесс отека распространяется на дерму и/или подкожный или подслизистый слои соответственное заболевание представляет заболевание, известное как отек Квинке. Крапивница и отек Квинке может происходить в любом положении вместе или отдельно. Оба заболевания могут быть связаны с несколькими этиологическими факторами иммунологической природы (такой как, например, гиперчувствительность к пыльце, пище, лекарствам и т.д.) или неиммунологической природы (например, независимой от IgE непереносимости различных лечебных и диагностических средств, таких как хорошо известные реакции 003792 10 на аспирин и родственные нестероидные противовоспалительные средства). Однако в преобладающем большинстве случаев крапивница/ ангионевротический отек имеют неизвестную причину и в настоящее время называются идиопатической крапивницей. Астма является респираторным расстройством, характеризующимся повторяющимися эпизодами одышки, стрепторозного дыхания, кашля и вязким слизистым бронхиальным отделяемым, обусловленными обструкцией дыхательных путей избыточной продукцией слизи и отеком слизистой дыхательных путей. Эти реакции, как полагают, происходят из-за повышенной чувствительности бронхиального дерева к раздражителям различного происхождения, таким как физический и эмоциональный стресс, вдыхание порошков или загрязнителей, или контакт с аллергенами или с некоторыми лекарственными веществами. В этом случае также неясен патогенез заболевания и неизвестен действительный механизм, по которому развивается астма. Однако в соответствии с наиболее распространенным положением бронхиальную астму следует считать воспалительным заболеванием. В частности, аллергическая астма вызывается воздействием на слизистую бронхов вдыхаемого переносимого воздухом антигена. Последний является причиной продукции антител (IgE), которые связываются с тучными клетками, активируя тем самым такие клетки. Выделение гистамина активированными тучными клетками стимулирует сокращение гладких мышц бронхов и вызывает отек легких. Современная терапия астмы может включать устранение являющегося причиной вещества, аэрозольные или пероральные бронходилятаторы, бетаадренергические лекарственные средства, метилксантины, кромогликат натрия и краткосрочное применение кортикостероидов. Аллергический ринит является воспалением назальных проходов, обычно связанным с непроходимостью носовых проходов и выделениями, а также зудом носа, вызванным локализованной реакцией чувствительности к аллергену, подобному пыли, перхоти животных или такому антигену, как пыльца. Когда симптомы зуда распространяются на глаза, что сопровождается слезотечением, заболевание более правильно называть окулоринитом. Общепринятое лечение включает местное или системное применение антигистаминных препаратов, избегание антигена и гипосенсибилизацию инъекциями разбавленного антигена в постепенно повышающихся количествах. В соответствии с данным изобретением было обнаружено, что вышеуказанные заболевания, а также другие заболевания, характеризующиеся по существу воспалительной природой и часто сопровождающиеся симптомами зуда, можно успешно лечить посредством сис- 11 темного введения предложенной комбинации витаминов. Соответственно данное изобретение конкретно представляет использование комбинации никотиновой кислоты или никотинамида с рибофлавином для производства лекарственного препарата, не содержащего в качестве активных ингредиентов какого-либо другого противовоспалительного средства или какого-либо другого витаминного средства, кроме указанных никотиновой кислоты или никотинамида и указанного рибофлавина, причем указанный лекарственный препарат пригоден для системного введения для лечения и/или профилактики зуда и неинфекционных, неопухолевых, неревматических заболеваний, связанных с зудом и воспалением. А именно, формы зуда, против которых предложенная комбинация является особенно эффективной, включают зуд, связанный с почечной недостаточностью или несостоятельностью (т.е. уремический зуд), и формы зуда, которые не связаны с первичными органическими заболеваниями, такие как зуд старческой кожи (т.е. старческий зуд), зуд женских половых органов, зуд мошонки и анальный зуд. Что касается неинфекционных заболеваний, связанных с зудом и/или воспалением, предложенная комбинация особенно полезна для борьбы с крапивницей и/или ангионевротическим отеком, астмой, аллергическим ринитом и аллергическим окулоринитом. Что касается терапевтических показаний в соответствии с данным изобретением, два активных ингредиента нужно вводить системно в дозах от 0,5 до 750 мг/сутки ниацина или никотинамида и от 0,1 до 250 мг/сутки рибофлавина. Предпочтительно указанная комбинация состоит из никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина в весовом отношении от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или ниацинамид : рибофлавин), необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или основе, пригодных для системного введения. Предпочтительное отношение составляет 20:1 (ниацинамид : рибофлавин). В соответствии с особенно эффективной терапевтической методикой 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина назначают перорально дважды в день, и лечение продолжается до тех пор, пока зуд или воспалительное поражение полностью не исчезнет. После этого в некоторых случаях лечение продолжают половиной дозы комбинации витаминов в течение ещё примерно 15 дней. Соединения по данному изобретению можно вводить разными системными путями, например, перорально или парентерально. Что касается таких типов введения, активные ингредиенты могут быть включены в обычные фармацевтические препараты в твердых или жидких дозированных формах. Последние могут содержать вспомогательные вещества, обычные для фармацевтической технологии, такие как, 003792 12 например, подсластители, добавки, улучшающие вкус и запах, красители, покрытия и консерванты, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза и тальк, связывающие вещества, такие как крахмал, желатин и поливинилпирролидон, суспендирующие вещества, такие как метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и увлажняющие вещества, такие как лецитин, полиоксиэтилена стеарат и полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, восстанавливающие вещества, такие как аскорбиновая кислота и её соли. Препараты для парентерального введения (в частности, для внутривенных или внутримышечных инъекций) могут также содержать активные ингредиенты, растворенные или суспендированные в дистиллированной воде вместе с обычными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Особенно эффективной терапевтической методикой по данному изобретению для лечения всех форм зуда и воспаления, перечисленных выше, кроме уремического зуда, является следующая: 1-я фаза: 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в день путем перорального приема до полного исчезновения симптомов; затем продолжают с 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина один раз в сутки в течение 15 дней; 2-я фаза (необязательная): 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина один раз в сутки в течение 15 дней в месяц в профилактических целях. Целесообразно принимать лекарственный препарат перорально после основного приема пищи с большим количеством воды (по меньшей мере, половиной стакана). В случае, когда лечение прерывается, и симптомы возвращаются, необходимо начинать снова с первой фазы. Терапевтической методикой, пригодной для лечения уремического зуда (без диализа) является следующая: 1-ая фаза: 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в день, перорально, до исчезновения зуда; затем продолжают с 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина три раза в неделю; 2-я фаза (необязательная): 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина три раза в неделю в течение 15 дней в месяц. Так же, в этом случае предпочтительной формой введения является пероральная форма, а также в том случае, если терапию прерывают и зуд появляется опять, методика должна быть начата сначала. При лечении субъектов с уремией, которые в настоящее время проходят гемодиализ, методика является такой же, что и в 1-ой фазе, выше, но продолжение лечения половиной дозы будет происходить после каждого лечения диализом (также и в этом случае после еды и большим количеством воды). Как указано ранее, в качестве альтернативы пероральному введению может использоваться парентеральный путь с предпочтитель- 13 ной дозировкой 20 мг никотинамида и 1 мг рибофлавина один раз или дважды в сутки. В соответствии с другим аспектом данное изобретение представляет композицию для системного применения для лечения и/или профилактики зуда и неинфекционных, неопухолевых, неревматических заболеваний, связанных с зудом и/или воспалением, содержащую в качестве активных ингредиентов комбинацию никотиновой кислоты или никотинамида с рибофлавином, и не содержащую каких-либо других витаминных веществ и какого-либо противовоспалительного средства, кроме никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина. Особенно предпочтительные признаки указанных композиций изложены в зависимых пунктах. Очевидно, однако, что два активных ингредиента по данному изобретению не обязательно должны содержаться в одном препарате, так как их можно вводить отдельно при условии, что дозы и метод терапии являются такими, которые описаны выше. Некоторые экспериментальные результаты, полученные по данному изобретению, включая клинические данные, касающиеся действия предложенной комбинации в сравнении с использованием одной никотиновой кислоты или одного никотинамида, представлены ниже в иллюстративных целях. 1-я серия испытаний. Лечение комбинацией никотинамида-рибофлавина. 1-ый случай. Субъект - 67-летний мужчина на гемодиализе три раза в неделю. В начале испытания пациент находился на диализе три раза в неделю на протяжении примерно двух лет, причем каждая процедура продолжалась 4 ч. В течение примерно 4 лет пациент жаловался на диффузный зуд. Последний был более или менее умеренным вначале, но постепенно интенсивность его повышалась, и он стал совершенно непереносимым. После беседы со специалистами, ответственными за лечение почек, ему давали антигистаминные препараты в течение примерно шести месяцев без заметного результата. Как следствие, пациент прервал антигистаминное лечение. Затем пациента лечили 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки путем перорального приема. Через 5 дней от начала этой терапии зуд полностью исчез. Пациент продолжал ту же терапию в течение 15 дней, и затем дозировка была снижена наполовину, причем прием происходил после диализного лечения. Последующие проверки, выполнявшиеся каждый месяц, показали, что зуд полностью исчез. 2-й случай. Субъект - 65-летний мужчина с хронической почечной недостаточностью. Пациент страдал хронической почечной недостаточностью в течение примерно 4 лет. Уровень азота в его крови составлял 105 мг/дл, тогда как уровень его сывороточного креатинина состав- 003792 14 лял 3 мг/дл. Пациента лечил нефролог. Примерно 15 месяцев ранее он начал говорить о распространенном усиливающемся зуде, который стал невыносимым примерно 9 месяцев назад. Каждый из терапевтических подходов, предложенных и осуществленных специалистом по почечным болезням, не привел к заметному облегчению. Затем пациента лечили перорально 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. Через 6 дней зуд полностью исчезал, и лечение продолжали ещё в течение 10 дней. Затем дозу снижали наполовину, по-прежнему принимаемую перорально в течение 15 дней в месяц. При последующих проверках, проводимых каждый месяц, пациент говорил о полном отсутствии зуда. 3-ий случай. Субъект - 67-летняя женщина со старческим зудом. Пациентка в течение 3 лет жаловалась на распространенный зуд, который становился все более сильным. Сначала её консультировал её врач, который направил её к дерматологу. Так как никакой кожной патологии не выявлено, пациентку посетил специалист по внутренним болезням, который диагностировал старческий зуд и прописал некоторые гигиенические меры и антигистаминные препараты, от которых пациентка не получила никакого облегчения. Пациентку затем лечили пероральным приемом 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. Через 5 дней от начала этой терапии зуд полностью исчез, и терапию продолжали в течение ещё 10 дней. Затем дозу снижали наполовину, по-прежнему принимаемую перорально 15 дней в месяц. При каждой последующей проверке, пациентка не говорила ни о каком зуде. 4-й случай. Субъект - 46-летняя женщина с анальным зудом и с зудом в области половых органов. Локализованная симптомология стала достаточно тяжелой примерно два года назад. В качестве первой попытки по поводу анального зуда консультировал гастроэнтеролог, а затем консультировал гинеколог по поводу зуда половых органов. Ни один из специалистов не мог определить какого-либо объективного заболевания попадающего под их компетентность. Чтобы уменьшить беспокойство, было прописано разнообразное местное лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, кортикостероидами и противогрибковыми средствами, а также системное лечение антигистаминными препаратами. Никакое лечение не принесло никакого улучшения в состоянии пациентки. Пациентку затем лечили 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки путем перорального приема и через 7 дней зуд исчез. Лечение продолжали в течение ещё 12 дней и затем снижали дозу наполовину на 15 дней в месяц. При каждой последующей ежеме- 15 сячной проверке пациентка всегда сообщала о полном отсутствии зуда. 5-й случай. Субъект - 50-летний мужчина с острой крапивницей. После сбора грибов в лесу пациент жаловался в течение восьми дней на сильный зуд в области предплечий и торса. При клиническом обследовании пациент показал как на предплечьях, так и на передней и задней поверхности верхней части туловища очерченные эритематозные поражения, имеющие волнистые края, заметно возвышающиеся по отношению к остальной окружающей коже. Присутствовали следы поверхностных повреждений, по видимому из-за расчесывания. После того, как был поставлен диагноз острой крапивницы, пациента лечили системными антигистаминными препаратами и кортикостероидами, от которых он не смог получить облегчения. Пациента затем лечили перорально 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. Через 2 дня состояние пациента уже заметно улучшилось, и через 3 дня зуд полностью исчез, хотя некоторые умеренные области покраснения были ещё видны. В этом случае терапия продолжалась в течение ещё 10 дней и затем оно было окончательно прекращено. 6-й случай. Субъект - 46-летняя женщина с рецидивирующей крапивницей. Пациентка, которая живет в сельской местности жаловалась в течение 15 лет на фитодерматит, который проявлялся эпизодами крапивницы. Последняя проявлялась зудом и красноватыми волдырями диаметром 3-4 см, распространенными сначала только на частях тела, которые приходили в контакт с не идентифицированной травой, и прогрессивно распространялись на остальные части тела. Когда происходили такие эпизоды, обычно продолжавшиеся 12 дней, пациентка обычно принимала антигистаминные и кортикостероидные препараты, однако без заметного облегчения. Затем в начале одного из таких эпизодов крапивницы пациентке назначили путем перорального приема 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. В результате зуд исчез через 4-5 дней. Затем пациент продолжал принимать половину дозы вышеуказанных веществ в течение 15 дней в месяц, и последующие контакты с травой в её саду не приводили к какому-либо дискомфорту на коже. 7-й случай. Субъект - 28-летняя женщина с бронхиальной астмой. Пациентка страдала в течение примерно 10 лет от повторных эпизодов бронхиальной астмы в весенний период (т.е. с апреля по июнь). Во время каждого из указанных эпизодов у пациентки был кашель, одышка, чувство удушья. В конце указанных эпизодов, которые обычно продолжались примерно один час, у пациентки были густые и вязкие выделения. Обычно она принимала антигистаминные препараты регулярно весной, иногда в сочета- 003792 16 нии с теофиллином с довольно слабым облегчением. Начиная с середины марта, пациентку затем лечили 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки при пероральном приеме. Лечение продолжали, таким образом, в течение 4 месяцев до конца и затем прекращали. Никаких эпизодов бронхиальной астмы не происходило во время всего весеннего периода. 8-й случай. Субъект - 32-летний мужчина с бронхиальной астмой. Пациент начал страдать расстройствами дыхания (т.е. кашлем, одышкой) с 15 лет. Такие нарушения повлекли за собой диагноз бронхиальной астмы. Они появлялись поздней весной (т.е. в середине апреля) и продолжались до конца июня. Так как был поставлен указанный диагноз, пациента лечили антигистаминными препаратами. Кортикостероиды и теофиллин назначали во время острых эпизодов. Такая терапия постоянно приводила к частичным результатам. Затем пациента лечили перорально, начиная с середины апреля, 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки в течение 3 месяцев до конца. Во время указанного весеннего периода никаких эпизодов астмы не установлено. Затем терапию прекращали до следующей весны. 9-й эпизод. Субъект - 40-летний мужчина с аллергическим окулоринитом. Пациент страдал от аллергического окулоринита, который проявлялся чиханием, слезотечением, глоточной болью. У него также была аллергия на злаковые. Симптомы начинались в апреле и продолжались до июня. Его лечили антигистаминными препаратами во время опасного периода, но симптомы, несмотря на лечение, были только ослаблены. Затем пациента лечили, начиная с начала апреля, 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки путем перорального приема. Лечение продолжали в течение 15 дней и затем дозу снижали наполовину до конца июня. Во время этого периода не обнаружено симптомов аллергии. 10-й случай. Субъект - 12-летний мальчик с аллергическим ринитом. Пациент страдал в течение 6 лет аллергическим ринитом, симптомами которого были выделения из носа, чихание и заложенность носа. Такие симптомы присутствовали весной, и во время этого периода пациента лечили с недостаточными результатами антигистаминной терапией. Начиная с середины марта затем пациента лечили пероральным введением 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. Такие же дозы вводили в течение 10 дней и затем их снижали наполовину и продолжали лечение до конца июня. Во время всего периода пациент не сообщал ни о каких симптомах, которые могли быть приписаны аллергическому риниту. 17 2-я серия испытаний. Лечение в две фазы: первая только никотинамидом и комбинацией никотинамида-рибофлавина. 1-й случай. Субъект - 78-летний мужчина на гемодиализе три раза в неделю. Пациент находился на диализе три раза в неделю в течение примерно 3 лет, каждая процедура продолжалась 4 ч. В течение примерно двух с половиной лет пациент жаловался на распространенный зуд на торсе и на верхних и нижних конечностях. Чтобы постараться преодолеть эту проблему ему была прописана гипонатриевая диета, которая в дополнение к получению артериальной гипотензии с эпизодами обмороков не давала каких-либо благоприятных результатов, поскольку зуд беспокоил. Затем пациенту давали антигистаминные препараты разных типов, снова без заметных результатов. И наконец, ему проводили дополнительно 3-часовое диализное лечение каждую неделю с угольным фильтром в течение четырех недель. Эта попытка также была безуспешна. Вначале лечения никотинамидом зуд сохранялся и ночью и днем, не давая пациенту спать. При клиническом исследовании у пациента не выявлено каких-либо кожных изменений, которыми можно было бы объяснить такой зуд, но присутствовало несколько повреждений из-за расчесывания, распространенные по всему телу, состоящие из линейных ссадин. Некоторые из повреждений казалось появились ранее и имели шрамы вследствие кровотечения. Лечение начали с 50 мг никотинамида дважды в сутки, который принимали перорально после основного приема пищи. Через полтора месяца зуд значительно усилился. Пациент продолжал принимать 50 мг никотинамида после обеда в течение 15 дней и затем принимал 50 мг только этого агента в день проведения диализа. При последующем осмотре через один месяц, пациент жаловался на умеренный зуд. Затем пациента лечили комбинацией 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в сутки. Зуд исчез через 5 дней и больше не возвращался. 2-й случай. Субъект - 70-летний мужчина на гемодиализе по поводу почечной недостаточности. Пациент был на гемодиализе в течение примерно 18 месяцев для лечения терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Он жаловался на распространенный зуд, охватывающий все тело, который он чувствовал в течение дня, но еще сильнее ночью. После консультации со специалистами госпиталя, где он подвергался диализу, пациент не получал какого-либо лечения, которое могло бы облегчить зуд. После проведения перорального лечения 50 мг никотинамида дважды в сутки в течение 45 дней, у пациента достигнуто существенное снижение симптомов. Затем его лечили половиной дозы того же самого средства в течение ещё 003792 18 15 дней, и затем, наконец, лечение прервали. Через 15 дней снова начался зуд с постепенным усилением. Затем пациенту проводили терапию в соответствии с данным изобретением пероральным приемом 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в день. Через 6 дней зуд полностью исчез. Лечение продолжали в течение ещё 15 дней половиной дозы и затем его прекращали. При последующем осмотре через 2 месяца пациент не сообщал о каком-либо зуде. 3-ий случай. Субъект - 45-летняя женщина с постоянным зудом в области анального отверстия и половых органов. Имеющие отношение к делу симптомы персистировали в течение примерно 2 лет. После консультации сначала у гастроэнтеролога пациентке произвели ректоскопию с биопсией, которая не показала наличие какой-либо патологии, которой можно было бы объяснить зуд. Ректальная пена с кортизоном, прописанная в качестве возможного средства, не привела к какому-либо облегчению. В отношении зуда в области половых органов пациентка была проконсультирована гинекологом, который не определил какой-либо конкретной патологии. Затем ей прописали терапию вагинальным спринцеванием с легкими дезинфектантами и кортизоновыми кремами, которые совсем не снижали зуда. Затем пациентку лечили антигистаминными препаратами без существенной пользы. Так как она страдала аллергией к антибиотикам, ей также провели все необходимые аллергические тесты, но никакой конкретной аллергии не подтверждено. Позднее постоянный зуд появился на лице пациентки, хотя без повреждений кожи. Затем пациентка получала терапию 50 мг никотинамида дважды в день путем перорального приема после основного приема пищи. Через 60 дней зуд стал умеренным. Пациентка продолжала принимать 50 мг никотинамида ежедневно после обеда в течение 15 дней, и затем она прервала лечение. Через 15 дней зуд начал усиливаться снова, сначала довольно слабо, а затем более заметно. Затем пациентка начала лечение 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина, перорально дважды в день, и зуд полностью исчез через 15 дней. Затем лечение продолжали в течение 15 дней половиной дозы и затем окончательно прекращали. При последующей проверке через 2 месяца пациентка не жаловалась на какойлибо зуд. 4-й случай. Субъект - 65-летняя женщина со старческим зудом. Пациент страдал в течение примерно 2,5 лет от постоянного распространенного зуда на торсе и на верхних и нижних конечностях. Такой зуд становился иногда умереннее в течение одной недели, не исчезая полностью. Клинический анализ и рентгенологическое обследование не показали наличия какоголибо конкретного заболевания. После консуль- 19 тирования некоторыми врачами пациент получал лечение противогрибковыми, антигистаминными и кортикостероидными препаратами, хотя без заметного улучшения. Когда начали клинические испытания, обследование выявило отсутствие каких-либо кожных изменений, которыми можно было бы объяснить зуд, и был поставлен диагноз старческого зуда. Присутствовали распространенные повреждения из-за расчесывания. Пациента затем лечили пероральным приемом 50 мг никотинамида дважды в сутки после основного приема пищи, и через 40 дней зуд был совсем слабым. Лечение продолжали половиной дозы в течение ещё 15 дней, и затем оно было окончательно прекращено. Через примерно 10 дней зуд начал снова усиливаться. Затем пациента лечили 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в день путем перорального приема, и через 4 дня зуд исчез. Лечение половиной дозы продолжали в течение 15 дней, и затем оно было прекращено. При осмотре через 2 месяца пациент говорил, что больше не страдает от зуда. 5-й случай. Субъект - 63-летний мужчина с хронической почечной недостаточностью. Пациент страдал в течение примерно 5 лет хронической почечной недостаточностью, уровень сывороточного креатинина у него составлял 3 мг/дл в течение примерно полутора лет. Таким образом, пациент находился на гипопротеиновой диете. Примерно 2 года назад пациента начал беспокоить распространенный зуд средней тяжести. Нефрологами, которые его лечили, ему были прописаны антигистаминные препараты, и он продолжал такую терапию в течение некоторого времени без всякого облегчения. Затем пациента лечили 50 мг никотинамида дважды в день, принимаемого перорально после основного приема пищи, и через 35 дней он жаловался на умеренный зуд. Затем он прервал лечение. Примерно через 10 дней зуд начал снова усиливаться. Затем лечение меняли на 50 мг никотинамида + 2,5 мг рибофлавина дважды в день путем перорального приема, и через 5 дней зуд полностью исчез. При последующем осмотре через 2 месяца пациент не жаловался на какой-либо зуд. 3-я серия испытаний. Лечение одним никотинамидом. 1-й случай. Субъект - 68-летний мужчина на гемодиализе три раза в неделю. Пациент был на диализе три раза в неделю в течение примерно 15 месяцев, причем каждая процедура продолжалась 4 ч. У него была диагностирована хроническая почечная недостаточность в терминальной стадии. Он страдал от зуда в течение 3 лет, сначала на верхних конечностях, а затем постепенно по всему телу. Интенсивность зуда резко усиливалась и никакими наружными признаками нельзя было объяснить такое заболевание. Нефрологи, кото- 003792 20 рые лечили его, прописали сначала теплые ванны, чтобы увлажнить кожу, а затем, когда симптомы усиливались, антигистаминными препаратами. Однако пациент не мог получить никакого облегчения от такой терапии. Затем пациента лечили 50 мг никотинамида дважды в сутки пероральным путем, и через 65 дней зуд стал только слабее, но не исчез. Пациент продолжал принимать 50 мг никотинамида после каждой процедуры диализа. При каждом последующем осмотре каждые 2 месяца пациент жаловался на постоянный зуд сниженной интенсивности. 2-ой случай. Субъект - 61-летний мужчина с почечной недостаточностью. Пациент страдал в течение 3 лет почечной недостаточностью, которая становилась все более тяжелой, и лечился у нефролога. Уровень азота в его крови составлял 100 мг/дл, а уровень сывороточного креатинина был 2,8 мг/дл. Примерно 10 месяцев ранее он начал жаловаться на распространенный зуд высокой интенсивности, который не регрессировал при обычной терапии, назначенной специалистами. Затем пациента перорально лечили 50 мг никотинамида дважды в сутки. Через 50 дней зуд стал слабее, но полностью не исчез. Несмотря на тот факт, что терапию 50 мг/сутки никотинамида продолжали, при последующих периодических осмотрах пациент говорил об умеренном зуде, распространенном по всему телу. 3-ий случай. Субъект - 65-летняя женщина со старческим зудом. Пациентка страдала в течение примерно одного года от распространенного зуда. Сначала её консультировал дерматолог, который исключил наличие какой-либо кожной патологии. Затем пациента обследовал специалист по внутренним болезням, который после тщательного обследования не смог подтвердить какого-либо заболевания. Так как зуд усиливался по интенсивности пациент возвратился к дерматологу, который прописал сначала антигистаминные препараты, а затем тепловую терапию. Затем был поставлен диагноз старческого зуда. Затем пациентку лечили 50 мг никотинамида дважды в сутки путем перорального приема, а через 45 дней зуд лишь слегка уменьшался. Пациентка продолжала прописанное лечение и при последующих ежемесячных осмотрах говорила о наличии умеренного распространенного зуда. 4-й случай. Субъект - 48-летняя женщина с анальным зудом и зудом в области наружных половых органов. Пациентка жаловалась на имеющие отношение к делу симптомы в течение примерно 18 месяцев, причем интенсивность симптомов постепенно увеличивалась. После консультации гинеколога никакой вагинальной патологии не обнаружено. Однако ей прописали местную терапию кортизоном и про- 21 003792 тивогрибковыми препаратами, хотя без положительного эффекта. Гастроэнтеролог, консультировавший по поводу анального зуда, после проведенной ректоскопии не нашел какой-либо патологии, которой можно было бы объяснить симптомы зуда. Она получала местную терапию, основанную на применении кортизоновой пены, от которой она не смогла получить какого-либо облегчения. Затем проводили пероральное лечение 50 мг никотинамида дважды в сутки и через 2 месяца было отмечено снижение симптомов. При последующих ежемесячных осмотрах пациентка ещё жаловалась на умеренный зуд, несмотря на тот факт, что она ещё принимала 50 мг/сутки никотинамида. Предшествующий отчет об испытаниях явно показывает эффективность комбинации витаминов по данному изобретению при терапии нескольких форм зуда и неинфекционных воспалительных заболеваний в сравнении с подобным лечением, предложенным в прототипе, основанном на применении только никотинамида или ниацина. Данное изобретение было раскрыто с помощью частных ссылок на некоторые его конкретные осуществления, но должно быть понятно, что специалистами в данной области могут быть произведены изменения и модификации без выхода из объема изобретения, который определен в прилагаемой формуле изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение комбинации никотиновой кислоты или никотинамида с рибофлавином в качестве единственных активных агентов для производства лекарственного средства для системного введения для лечения и/или профилактики зуда и неинфекционных нарушений, связанных с зудом и/или воспалением. 2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики зуда, связанного с почечной недостаточностью или несостоятельностью (т.е. уремического зуда), и форм зуда, которые не связаны с первичными органическими заболеваниями. 3. Применение по п.2, где указанные формы зуда, которые не связаны с первичными органическими заболеваниями, выбираются из группы, состоящей из зуда стареющей кожи (т.е. старческого зуда), зуда наружных женских половых органов, зуда мошонки и анального зуда. 4. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из крапивницы и/или ангионевротического отека, астмы, аллергического ринита и аллергического окулоринита. 22 5. Применение по любому одному из пп.14, где указанная комбинация состоит из никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина в весовом соотношении от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или ниацинамид : рибофлавин), необязательно в фармацевтически приемлемом растворителе или носителе, пригодном для системного применения. 6. Применение по п.5, где указанная комбинация состоит из никотинамида и рибофлавина в весовом соотношении 20:1. 7. Применение по любому одному из пп.16 для производства лекарственного средства для перорального или парентерального введения. 8. Способ лечения и/или профилактики зуда и неинфекционных нарушений, связанных с зудом и/или воспалением у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий системное введение указанному субъекту эффективного количества никотиновой кислоты или никотинамида и эффективного количества рибофлавина в качестве единственных активных агентов. 9. Способ по п.8, в котором указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики зуда, связанного с почечной недостаточностью или несостоятельностью (т.е. уремического зуда) и форм зуда, которые не связаны с первичными органическими заболеваниями. 10. Способ по п.9, в котором указанные формы зуда, которые не связаны с первичными органическими заболеваниями, выбраны из группы, состоящей из зуда стареющей кожи (т.е. старческого зуда), зуда наружных женских половых органов, зуда мошонки и анального зуда. 11. Способ по п.8, в котором указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из крапивницы и/или ангионевротического отека, аллергического ринита и аллергического окулоринита. 12. Способ по любому одному из пп.8-11, включающий системное введение указанному субъекту эффективного количества комбинации никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина, необязательно в фармацевтически приемлемом растворителе или носителе, подходящем для системного введения. 13. Способ по п.12, в котором указанная комбинация состоит из никотиновой кислоты или никотинамида и рибофлавина в весовом соотношении от 40:1 до 10:1 (никотиновая кислота или ниацинамид:рибофлавин). 14. Способ по п.13, в котором указанная комбинация состоит из никотинамида и рибофлавина в весовом соотношении 20:1. 15. Способ по любому одному из пп.8-14, в котором указанное системное введение происходит пероральным путем или парентеральным путем. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
