Роль статинов в лечении больных с острым коронарным

Роль статинов в лечении больных с острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST.
Верткин А.Л., Прохорович Е.А., Кульниченко Т.В.
Кафедра клинической фармакологии МГМСУ, Москва
"Статины для атеросклероза— то же,
чем был пенициллин для
инфекционных болезней"
W.C.Roberts, 1996.
Острый коронарный синдром (ОКС) - термин, под которым понимают
любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить инфаркт
миокарда или нестабильную стенокардию, поскольку в первые часы, а
иногда и сутки, от начала заболевания бывает сложно дифференцировать два
этих обострения ИБС (1).
Различают два вида ОКС: с подъемом ST или остро возникшей блокадой
левой ножки пучка Гиса и без подъема сегмента ST(возможна депрессия
сегмента ST, сглаженность или псевдонормализация Т). Диагноз ОКС – это
диагноз первого контакта врача и пациента и основан на появлении болевого
синдрома (затяжной ангинозный приступ; впервые возникшая,
прогрессирующая стенокардия), изменений ЭКГ и наличия биохимических
маркеров некроза миокарда (повышения уровня тропонинов, миоглобина).
Морфологическим субстратом ОКС является осложненная
атеросклеротическая бляшка, которую отличает от обычной «подрытость»
контуров, пристеночный тромбоз, надрыв интимы. При этом выражена
местная воспалительная реакция с развитием либо пристеночного
(неокклюзирующего) тромба с рецидивирующей эмболией его мелких
фрагментов в дистальные отделы коронарного русла (как правило, при ОКС
без подъема сегмента ST), либо окклюзирующего тромба в пораженной
коронарной артерии (ОКС с подъемом сегмента ST).
В формировании атеросклеротической бляшки имеют значение многие
факторы: атерогенная дислипидемия, воспаление, гиперкоагуляция,
дисфунккция эндотелия и т.д. При этом первые два носят определяющий
характер.
- атерогенная дислипидемия. Определяющее влияние нарушений
липидного обмена на прогрессирование и развитие осложнений коронарного
атеросклероза доказано в многочисленных эпидемиологических,
клинических и экспериментальных исследованиях. Анализ результатов 190
аутопсий пациентов умерших в 2005 году от острых коронарных событий
показал, что у большинства умерших был стенозирующий атеросклероз
(28,24%) и кальциноз (57,65%) коронарных артерий. При этом повышение
уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой
плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) прямо коррелируют со степенью
выраженности атеросклероза коронарных артерий (рис.1). Однако у 14,11%
коронаросклероз был выражен незначительно (2). 80 – 90% инфарктов
миокарда обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, суживающий
просвет коронарной артерии менее, чем на 70% (3).
Атеросклеротическое поражение коронарных
сосудов у больных ИБС
Содержание липидов у пациентов со
стенозирующим кальцинозом
и атеросклерозом коронарных
14,11%
артерий:
Аретосклероз
не выражен
ХС = 8,8+0.91 ммоль/л
Стенозирующий
атеросклероз
ТГ = 3,2+0,39 ммоль/л
ЛПНП=4,5+0.95 ммоль/л
57,65%
Стенозирующий
кальциноз
28,24%
По данным 190 патологоанатомических
вскрытий, проведенных в 2005 году
А.Л. Верткин, О.В. Зайратьянц,2005
Рис. 1 Результаты 190 аутопсий пациентов.
- воспаление. Еще в 19 веке Р.Вирхов сказал, что «атероматоз интимы
аорты и артерий есть хроническое воспаление». Исследования последних
десятилетий подтвердили эту точку зрения. Липопротеины, содержащие
аполипопротеины с афизиологической конформацией (обычно апоВ-100,
реже апоЕ) инициируют развитие воспаления интимы. Модицицированные
липопротеины активируют макрофаги, которые синтезируют и выделяют в
межклеточную среду медиаторы воспалительной реакции (интерлейкины,
фактор некроза опухоли-α, интерфероны), которые, в свою очередь,
активируют синтез белков острой фазы, в частности С-реактивного белка
(СРБ), аполипопротеина (а) и др. (4, 5, 6). СРБ обладает прокоагулянтным
действием, его уровень выше у пациентов более старшего возраста и
курильщиков (7). Уровень СРБ повышается при осложненном, тяжелом
течении ИБС, в частности при ОКС. Показано погностическое значение
содержания СРБ при цереброваскулярных заболеваниях. Уровень СРБ,
превышающий 3 мг/л, является неблагоприятным прогностическим
признаком, связанным с риском сосудистых осложнений у практически
здоровых лиц и больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3, 26]
(табл. 1). В исследовании PROVE IT-TIMI 22, уровень ХС-ЛПНП не имел
независимой связи с кардиоваскулярными событиями, но пациенты с
повышенным содержанием СРБ имели высокий риск инсульта или
транзиторной ишемической атаки (8).
Таблица 1.
Риск кардиоваскулярных осложнений в зависимости от уровня СРБ
Концентрация СРБ (мг/л)
Риск развития инсульта, инфаркта
миокарда
<1
1,1 – 1,9
2,0 – 2,9
>3
Минимальный
Низкий
Умеренный
Высокий
Не существует единого мнения относительно роли СРБ
при
атеросклерозе. Он может быть симптомом и критерием воспаления при
атеросклеротическом процессе, или прямым фактором, влияющим на
развитие атеросклеротических изменений. По крайней мере, имеются факты,
свидетельствующие о роли СРБ в патогенезе атеросклероза. СРБ участвует в
процессах, происходящих в начальной стадии повреждения стенки сосудов:
активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул
адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина на поверхности эндотелия,
связывании и модификации липоротеидов низкой плотности, связывании
бактериального эндотоксина и др. (9,10,11).
Несмотря на то, что СРБ является независимым фактором риска
сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений, в проспективных
клинических исследованиях показана четкая зависимость между уровнем
СРБ и другими факторами риска (артериальная гипертония, курение,
ожирение, инсулинорезистентность) (12). Дозированные физические
нагрузки, нормализация массы тела приводят к снижение уровня СРБ и
кардиоваскулярного риска.
Лекарственная терапия может снижать уровень СРБ. Показано, что у
пациентов с исходно повышенным базовым уровнем СРБ прием статинов
достоверно снижает его содержание. С противовоспалительным действием
статинов связывают их благоприятный терапевтический эффект у пациентов
с нормальным уровнем холестерина (13,14). В исследовании Pravastatin
Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE) уровень СРБ на фоне приема
правастатина, достоверно снизился, тогда как в группе плацебо наблюдалось
дальнейшее повышение его уровня (р=0,004) (15).
У 70% больных нестабильной стенокардией повышен базовый уровень
СРБ, тогда как при стабильной стенокардии напряжения – только у 20%. У
98% пациентов с нестабильной стенокардией и развившемся острым инфаркт
миокарда, уровень СРБ был выше 3 мг/л (16). При оценке риска летальных
исходов в течение первых 2 недель у пациентов с нестабильной стенокардией
и острым инфарктом миокарда наибольшее прогностическое значение имеет
повышение уровня СРБ (более 1,55 мг/л) и тропонина Т (более 0,1 мг/л).
Уровни маркеров ниже указанных сочетаются с минимальным риском
развития летального исхода (17).
У кардиохирургических больных высокий базовый уровень СРБ
повышает риск осложнений и развития рестеноза после операции аортокоронарного шунтирования и стентирования коронарных артерий. Так
только у 12% пациентов с рестенозом коронарных артерий уровень СРБ был
менее 5 мг/л, при уровне СРБ более 9 мг/л у всех больных развился
коронарный рестеноз (18,19,20).
Американская Ассоциации Кардиологов (12) рекомендует следующие
критерии оценки соотношения уровня высокочувствительного СРБ (hsСРБ) и
кардиоваскулярного риска:
- hsСРБ менее 1 мг/л - риск низкий
- hsСРБ 1-3 мг/л - риск средний
- hsСРБ более 3 мг/л - риск высокий
Эксперты считают, что определение hsСРБ как независимого фактора риска
может быть использовано для оценки риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний у практически здоровых взрослых лиц и для выделения
пациентов, которым необходимо профилактическое лечении, а у пациентов
со стенокардией напряжения или острым коронарным синдромом
определение hsСРБ позволяет оценить риск развития летального исхода,
повторного инфаркта миокарда, рестеноза после ангиопластики, однако
для доказательства эффективности такого подхода необходимы
дополнительные исследования.
Статины при ОКС.
Проспективные плацебо-контролируемые исследования, включавшие
тысячи участников, проводившиеся на протяжении нескольких лет,
убедительно доказали, что терапия статинами не только значительно снижает
уровень атерогенных фракций липидов крови (ХС-ЛПНП на 25 – 35%), но и
достоверно уменьшает частоту коронарной смерти, инфарктов миокарда,
инсультов, при этом общая смертность в группе вмешательства не меняется
или даже снижается (21,22,23). Эти эффекты наблюдались не только у
пациентов с выраженной дислипидемией, но и невысоком уровне ХС-ЛПНП
(24). Результаты этих исследований кардинально изменили тактику ведения
больных с атеросклерозом и пациентов с факторами риска развития
кардиоваскулярных заболеваний. Сегодня назначение статинов этим
пациентов считается не столько желательным, сколько обязательным.
В некоторых исследованиях (WOSCOPS, LIPID), эффект статинов в
отношении предупреждения фатальных и нефатальных инфарктов миокарда
был выявлен уже в первые 6 – 7 месяцев лечения, что нельзя объяснить
только положительнм действием на липидный спектр крови. Столь
благоприятное влияние статинов на течение ИБС послужило основанием для
дальнейших исследований, изучавших их влияние на клинические исходы
обострения коронарной болезни, т.е. при ОКС. Целый ряд
фармакологических эффектов свойственных эти препаратам, позволил
обосновать их применение у этой категории пациентов.
Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - оказались не только
самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень
атерогенных фракций липидов крови, но и обладающими целым рядом
«нелипидных», так называемымых плеотропных эффектов. К последним
относятся: прямое действие на основные звенья воспаления: снижение
уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, подавление образования
молекул адгезии, торможение прилипания лейкоцитов к поверхности
эндотелия, снижение секреторной активности и пролиферации макрофагов в
атеросклеротической бляшке, блокирующее действие на миграцию и
пролиферацию гладкомышечных клеток, подавление накопления эфиров
холестерина в макрофагах и образования «пенистых» клеток, уменьшение
степени выраженности эндотелиальной дисфункции и сосудистого спазма,
уменьшение гиперкоагуляции и подавление тромбообразования (25,26,27).
Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной
атеросклеротической бляшки предотвращая развитие инфаркта миокарда,
инсульта, внезапной смерти (28, 29).
В исследовании Horne et al. (2000), больные с острым инфарктом
миокарда, были рандомизированы в две группы, получавшими плацебо или
симвастатин. Оказалось, что лечение статинами с первых дней поступления
больного в стационар оказывало ранний положительный эффект, что
выражалось в достоверном улучшении выживаемости больных уже через два
месяца. К концу четырехлетнего периода наблюдения эта разница была еще
более значительной. Наибольшие различия были выявлены у больных, у
которых при остром инфаркте миокарда уровень CРБ выше: в контрольной
группе смертность составила 18,5% в то время, как в группе вмешательства - 4,6%. В исследовании в котором приняли участие 58 клинических центров
Швеции, включавшем 20 000 больных острым инфарктом миокарда, было
установлено, что смертность за один год у пациентов, лечившихся
статинами, сократилась в два с лишним раза (4%) по сравнению с больными
группы плацебо (9,3%). При стандартизации по полу, возрасту, первичным
клиническим данным выявленная закономерность сохранялась.
Forros et al. (2005) оценили частоту развития как фатальных, так и
нефатальных осложнений ОКС у пациентов, получавших статины и
неполучавших их (рис.2). Было выявлено достоверное снижение частоты
госпитальных осложнений в группе больных, получавших статины.
госпитальные осложнения и исходы при ОКС в
зависимости от применения статинов
Смерть,
инсульт,ИМ
13,5
Смерть
7,5 *
3,4
Кардиогенный
шок
6,5 *
2,5
Отек легких
8,5 *
4
0
*Р<0,001
9*
2,1
Остановка
сердца
17,9 *
5
10
Статин в стационаре (+)
15
20
Статин никогда (-)
Fonorow GC et al. 2005
Рис 2. Госпитальные осложнения и исходы при ОКС в
зависимости от применения статинов.
В исследования MIRACL 3086 больных в первые 24-96 часов после
возникновения ОКС были рандомизированы в две группы: получавшие
аторвастатин в дозе 80 мг в сутки или плацебо. За период наблюдения 16
недель было установлено, что кумулятивная частота конечных точек (смерть
от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, реанимацию после
остановки сердца, прогрессирующую стенокардию, требовавшую повторной
госпитализации) и риск смерти в группе аторвастатина сократились на 16% и
составляли 14,8% против 17,4% в группе плацебо (р=0,048). Частота новых
случаев нестабильной стенокардии на снизилась на 40% в группе
аторвастатина. Фатальный и нефатальный инсульт развился у 12 пациентов в
группк аторвастатина и у 24 в группе плацебо (относительный риск 0,49,
р=0,04) (32).
В исследовании PROVE IT-TIMI 22 было включено 4162 пациентов с
ОКС. Оценивали эффект воздействия стандартной и агрессивной терапии
статинами на кардиоваскулярные события у пациентов с ОКС. Вторичная
цель – оценить влияние антибиотика гатифлоксацина на частоту кардиоваскулярных событий у этих пациентов. Больные были рандомизированы в
группы, получавшие аторвастатин по 80 мг/день в сочетании с
гатифлоксацином или плацебо, или правостатин по 40 мг/день.
Исследование длилось до 2 лет. Конечные точки (общая и сосудистая смерти,
случаи нестабильной стенокардии, требующие повторных госпитализаций,
операции реваскуляризации, нефатальные инфаркты миокарда и инсульты)
были зарегистрированы у 26,3% пациентов в группе правостатина и у 22,4%
в группе аторвастатина (р=0,005). Не было выявлено влияния приема
гатифлоксацина на течение ИБС (33). Эти данные свидетельствуют о
способности статинов, в частности аторвастатина, благоприятно влиять на
течение и прогноз ОКС, так же как и о безопасности его применения.
В то же время недавно были опубликованы результаты метаанализа
рандомизированных контролируемых испытаний статинов с целью
определения их краткосрочного влияния на значимые сердечно-сосудистые
события и смертность при назначении в первые 14 суток от начала ОКС. В
анализ были включены исследования, в которых проводилось сравнение
статинов с плацебо или обычной терапией при ОКС. Tерапия статином
начиналась в течение 14 дней от появления ОКС; длительность наблюдения
составила не менее 30 суток. Исключались испытания, сравнивающие два
различных препарата, а также исследование церивастатина, снятого с рынка в
2001 г. Первичной конечной точкой анализа была комбинация нефатального
ИМ, нефатального инсульта и общей смертности через 1 и 4 месяца
наблюдения. Вторичными точками служили: общая смертность, все случаи
инфаркта миокарда и инсультoв, сердечно-сосудистая смертность,
фатальный и нефатальный ИМ, реваскуляризации миокарда, рецидив
ишемии миокарда, потребовавший госпитализации. В данном мета-анализе
при раннем назначении статинов после ОКС не отмечено достоверного
снижения «твердых» клинических конечных точек (общей смертности, ИМ и
инсульта) на протяжении 1- и 4-месячного наблюдения. Из вторичных
конечных точек выявлена только редукция риска рецидивов ишемии
миокарда через 4 месяца терапии.
Во всей когорте участников отмечено 9 случаев (0,1%) миопатии
(повышение креатинкиназы, превышающее в 10 и более раз верхнюю
границу нормы) в группах статинов и 4 таких случая (0,06%) в группах
контроля. Из них только у 3 пациентов (0,05%) развился рабдомиолиз
(уровень креатинкиназы более 10 000 Е/л). Все случаи миопатии были
выявлены в течение первого месяца терапии и только у больных,
принимавших высокие дозы статина. Ни один из них не закончился летально.
Авторы анализа заключают, что полученные результаты расходятся с
данными испытания PROVE IT, в котором сравнивалась эффективность двух
статинов (аторвастатин 80 мг и правастатин 40 мг в сутки) и которое, по этой
причине было исключено из настоящего мета-анализа. Однако в PROVE IT
расхождения кривых первичной конечной точки в пользу аторвастатина
достигли достоверности только через 4–6 месяцев после ОКС, к тому же сама
первичная точка включала случаи нестабильной стенокардии, потребовавшие
госпитализации и реваскуляризации, и при их исключении статистическая
достоверность исчезала.
Тем не менее, исследователи считают, что, учитывая данные о
снижении риска повторных эпизодов ишемии миокарда уже через 4 месяца,
более высокую приверженность пациентов к долгосрочной терапии
статинами при их раннем назначении следует рекомендовать терапию
статинами до выписки больных из стационара. Согласно современным
данным, подтвержденным в мета-анализе, такое лечение достаточно
безопасно и должно снижать ХС- ЛПНП до уровня менее 100 мг/дл,
желательно менее 70 мг/дл (34).
Следует заключить, что имеющиеся на сегодняшний день данные
свидетельствуют о безопасности раннего начала терапии статинами при ОКС
(еще в период госпитализации) и о способности статинов, в частности
наиболее хорошо изученного у этих пациентов аторвастатина, благоприятно
влиять на прогноз непосредственно после развития ОКС. При
этом, показана большая эффективность агрессивной терапии статинами, в
частности рекомендуется назначение аторвастатина в дозе 80 мг/ сутки.
Это позволяет считать, что больным с острым коронарным синдромом,
перенесших хирургическое инвазивное или неинвазивное вмешательство на
коронарных артериях, требуется назначение статинов с первых дней
поступления в стационар, независимо от уровня холестеринемии. В новом
пересмотре Рекомендаций ВНОК по ведению пациентов с ОКС без подъема
сегмента SТ рекомендуется начинать терапию статинами в период
стационарной реабилитации (2006).
В России статины принимает только небольшая часть пациентов,
страдающих ИБС, при этом с одной стороны наблюдается слабая
приверженность больных к лечению, с другой стороны часто и сами врачи
настороженно относятся к статинам, преувеличивая опасность развития
нежелательных действий, назначают неадекватные дозы (рис.3). Следует так
же учитывать и стоимость патентованных статинов, что так же ограничивает
их применение. Сейчас более доступны статины-генерики. Однако
становится актуальным оценка их качества и не только в исследованиях по
биоэквивалентности, но и в клинических исследованиях.
Частота применения статинов у больных после ОИМ в
различных странах: VALIANT, 2002 г.
70
65
58,1
60
55
49,5
48,2
42,9
40
35
30
35,7
32,3
31,2
22,6
25
20
15
10
5
0
ия
Ро
сс
Ар
гБ
р
аз
ол
Ит
Ис
п
Че
хС
лВ
ен
П
ан
Но
р
Шв
Д
Ка
на
да
Го
л
Ге Бе л
рА
вс Фр
т
СШ
А
т.
со
д
р
0,6
Бр
%
50
45
Рис. 3. Частота применения статинов у больных, перенесших инфаркт
миокарда в разных странах
Липтонорм – генерик аторвастатина (производство российской
фармацевтической компании «Фармстандарт») широко используется в
последние годы у пациентов с атерогенной дислипидемией.
Фармакокинетические исследования, выполненные в 2004 году в
Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производств
и маркетингу лекарственных средств РАМН (Москва), показали, что
динамика концентрации аторвастатина в плазме крови при приеме
липтонорма соответствует оригинальному препарату, т.е. препараты
биоэквивалентны (рис.4).
концентрация аторвастатина в плазме (нг/мл)
30
25
20
Липтонорм
оригинальный аторвастатин
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
30
время (часы после приема)
Рис. 4. Фармакокинетические кривые липтонорма и оригинального
аторвастатина.
В исследовании Бубновой М.Г. (2004) сравнивалась эффективность и
безопасность оригинального аторвастатина и липтонорма у больных с ИБС,
атерогенной дислипидемией.Препараты использовались в одинаковых дозах.
Было показано, что после курса терапии отмечалось достоверное снижение
атерогенных фракций липидов в обеих группах. При этом различия по
группам не было, то есть липтонорм не отличался по эффективности от
оригинального препарата. В обеих группах нежелательные эффекты были
редки и относились к категории легких. Таким образом, по данным
клинических испытаний эффективность и безопасность липтонорма равна
эффективности и безопасности оригинального препарата.
Авторы проводят исследование по оценке эффективности и
безопасности липтонорма у больных с ОКС без подъема сегмента SТ.
Препарат назначается в первые 72 часа от развития ОКС при отсутствии
противопоказаний к приему статинов и получении информированного
согласия больного в дозе 80 мг в сутки на фоне стандартной терапии. Эффект
лечения оценивается по частоте развития кардиоваскулярных осложнений в
течение 6 месяцев, влиянию на показатели липидов крови и маркеры
воспаления, в частности СРБ. Первые результаты показали снижение
атерогенных фракций липидов и уровня СРБ уже в первый месяц приема
препарата (рис.5,6).
Динамика показателей липидов
крови (ммоль/л)
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
ОХС
ЛПНП-Х
ЛПОНП-Х
ЛПВП-Х
ИА (%)
До
лечения
Через 4
недели
Рис. 5. Динамика показателей липидов крови у больных ОКС на фоне приема
липтонорма
- различие показателей до и после лечения достоверно, р < 0,01
Динамика уровня СРБ (мг/л)
6
5
4
3
СРБ
2
1
0
Исходное
значение
Через 4
недели
Рис.6. Динамика уровня СРБ у больных ОКС на фоне приема липтонорма.
- различие до и после лечения достоверно, р < 0,01
Ни у одного пациента, включенного в исследование, не было сердечно сосудистых осложнений, однако малое число больных (15) не позволяет
делать какие-либо окончательные выводы. Нежелательных эффектов
зарегистрировано не было. Продолжение исследования позволит более
подробно оценить эффективность и безопасность отечественного генерика
липтонорма у больных с ОКС без подъема сегмента ST.
Список литературы
1. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного
синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ», обновление 2006 года Athero.ru
2. Верткин А.Л., Заратьянц О.В.
3. Falk E, Shah PK; Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation 1995;92:657-671
4. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных
кислот. Москва. 2003
5. Jones N.L., Saunders J.A., Mallory R.R. J.Lipid. Res. 2000; 41: 1823 – 1831
6. Ley K., Huo Y. J. Clin. Invest. 2001; 107: 1209 – 1210
7. Шевченко О. П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в
кардиологии. Лабораторная медицина. 2003; №3: 3-6.
8. Mega J. L., Morrow D. A., Cannon C. P., et all. J. Thromb. Thrombolysis. 2006; 22: 71 – 76
9. Pasceri V., Chang J., Willwrson J.T. et al. Circulation. 2001; 103: 2531-2534.
10. Torzewski M., Rist C., Mortensen R.F. et al. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20: 2094-2099
11. Zwaka T.P., Hombach V., Tozewski J. Circulation. 2001;103: 1194-1197
12. Peason T.A., Mensah G.A., Wayne A.R. et al. Circulation. 2003; 107: 499-511
13. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Москва, 2003.
14. Koening W., Sund M., Frohlich M. et al. Circulation. 1999; 99: 237-242.
15. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. JAMA. 2001; 286: 64-70.
16. Eisenberg M.S., Chen H.J., Warshofsky M.K. et al. Circulation. 2000; 102: 2100-2104. 12.
17. Heeschen C., Hamm C.W., Bruemmer J. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 1535-1542.
18. О.П. Шевченко, Д.В. Шумаков, Е.С. Киладзе и соавт. Вестник трансплантологии и искусственных
органов. 2001; №1: 26-31
19. Мазаев В.П., Шевченко А.О. Лаборатория. 2001; №4: 3-5
20. Walter D.H., Fichtlschere S., Sellwig M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37: 839-846
21. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients
with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:13831389
22. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators N
Engl J Med. 1996;335:1001-1009.
23. Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of
cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range
of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357.
24. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of
acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of
AFCAPS/TexCAPS. JAMA. 1998;279:1615-1622.
25. Rosenson RS, Tangney CC. JAMA. 1998; 279:1643–1650
26. Cohen JD, Drury JH, Ostdiek J et al. Am Heart J 2000; 139: 734–738.
27. Corsini A., Bernini F., Quarato P., et al. Cardiology 1996; 87: 458–468.
28. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Circulation 1998; 98: 839–844.
29. Plutzky J, Ridker PM. Circulation 2001; 103:348.
30. Аронов Д.М. Лечащий врач. 2003; № 6: 765 - 769
31. Schwartz G.G., Olsson A.G., Erekovitz H.F. et al. JAMA 2001 ; 285 : 1711 - 1718
32. Waters D. D., Schwarts G. G., Olsson A. G., et al. Circulathion. 2002 ; 106 : 1690 – 1695
33. Cannon C. P., Braunwald E., VcCfbe C. Y., et al. N Eng J Med 2005; 352: 1646 - 1654
34. Briel M., Schwartz G. G., Thompson P. L. JAMA. 2006; 295: 2046 - 2056