Диссертация Бадалян А. Г. - Российский онкологический
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМЕНИ Н.Н.БЛОХИНА» На правах рукописи Бадалян Арам Григорьевич Объѐм опухоли как фактор прогноза при химиолучевой терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки 14.01.12 — онкология Диссертация на соискание учѐной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н. Кропотов Михаил Алексеевич д.м.н., проф. Ткачев Сергей Иванович Москва, 2015 г. 2 Оглавление СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ...................................... 4 ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................. 5 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................... 10 1.1 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ГЛОТКИ И РЕГИОНАРНОМ МЕТАСТАЗИРОВАНИИ .................................................. 10 1.2 TАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ РОТО- И ГОРТАНОГЛОТКИ ................... 12 1.3 ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОБЪЁМА ОПУХОЛИ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ СРЕДНЕГО И НИЖНЕГО ОТДЕЛОВ ГЛОТКИ ... 20 1.4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................. 26 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ............................................................. 29 2.1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗУЧАЕМЫХ БОЛЬНЫХ ........................................ 29 2.2 МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ ГЛОТКИ ................................................. 29 2.3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ................................................. 33 2.4 ЛЕЧЕНИЕ ......................................................................................................... 37 2.4.1 Схемы химиотерапии ........................................................................... 37 2.4.2 Методика лучевой терапии ................................................................. 40 2.5 ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ КУРСА ЛЕЧЕНИЯ И ИНТЕНСИВНОСТЬ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ............................................................................................................... 43 2.6 ПАРАМЕТРЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ......................................... 44 2.7 ВЫЧИСЛЕНИЕ ОБЪЁМА ОПУХОЛИ................................................................... 46 2.7.1 Вычисление объѐма первичной опухоли............................................... 46 2.7.2 Вычисление объѐма наибольшего метастаза .................................... 54 2.8 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................... 60 ГЛАВА III. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ .......... 62 3.1 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ............................. 62 3.1.1 Эффективность индукционной химиотерапии первичной опухоли 62 3.1.2 Эффективность индукционной химиотерапии метастатически изменѐнных лимфатических узлов шеи ........................................................ 64 3 3.1.3 Непосредственные результаты химиолучевой терапии первичной опухоли ............................................................................................................. 68 3.1.4 Непосредственные результаты химиолучевой терапии регионарных метастазов ..................................................................................................... 70 3.2 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОБЪЁМА ОПУХОЛИ ................ 73 3.2.1 Определение порогового значения объѐма первичной опухоли и наибольшего регионарного метастаза........................................................ 73 3.2.2 Эффективность индукционной химиотерапии и химиолучевой терапии в зависимости от объѐма первичной опухоли ............................. 83 3.2.3 Эффективность индукционной химиотерапии и химиолучевой терапии в зависимости от объѐма наибольшего метастаза .................. 87 3.3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ ................................................................................ 92 ГЛАВА IV. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ........................... 94 4.1 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ РОТО- И ГОРТАНОГЛОТКИ .................................................................................................. 94 4.2 ОТДАЛЁННАЯ БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ .......................................... 98 4.3 ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ............................................................................. 103 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................. 109 ВЫВОДЫ ............................................................................................................ 126 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 127 4 Список использованных сокращений ХЛТ — химиолучевая терапия; ЛТ — лучевая терапия; БВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; ПО — первичная опухоль; МТС — метастаз; МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография; ПЭТ — позитронная эмиссионная томография; ТРТ — трансоральная роботизированная техника; ИХЛТ — индукционная химиолучевая терапия; ИОХЛТ — индукционно-одновременная химиолучевая терапия. 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы Злокачественные опухоли головы и шеи составляют 2-5% всех злокачественных новообразований, а рак глотки — 0,8-3% их общего числа (M. Lenz, 1999 г., A.Weber, 2003 г., F. Dammann, 2004 г., I. van der Waal, 2010г.). Опухоли глотки наблюдаются во всех возрастных группах, в том числе у детей до 14 лет, но наибольшие показатели заболеваемости зафиксированы в возрастной группе 60-69 лет. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, злокачественные опухоли ротоглотки развиваются в 30-35% случаев, гортаноглотки — в 20-25%. До 84% случаев составляют местнораспространенные гистологическую формы форму заболевания, плоскоклеточного из которых рака 90% различной имеют степени дифференцировки (Матякин Е.Г., 1998; Пачес А.И., 2013; Пробатова П.А., 1998). Клиническое течение опухолей различных отделов глотки в определѐнной мере определяется особенностью лимфатической системы организма. Из поверхностных и глубоких внутриорганных лимфатических сплетений в регионарные лимфоузлы оттекает лимфа из всех отделов глотки. Учитывая местнораспространенный характер заболевания, большую травматичность операций и чувствительность рака рото- и гортаноглотки к лучевому и лекарственному воздействию, основным методом лечения являются различные варианты химиолучевой терапии (ХЛТ). Для данных опухолей, вне зависимости от критерия T, наиболее распространѐнными методами лечения являются: индукционная ХЛТ, одновременная ХЛТ, индукционно-одновременная противоопухолевыми химиолучевая препаратами: терапия цисплатином, в комбинации с карбоплатином, капецитабином, 5-фторурацилом с препаратами из группы таксанов (доцетаксел, паклитаксел), цетуксимабом, а также различные методы гипертермии и гипоксические смеси (Гарин А.М., 2006; Тюляндин С.А., 1998; Горбунова В.А., 1998; Бычков М.Б., 2002; Личиницер М.Р., 1999; Переводчикова Н.И., 2005). С целью оценки эффективности этих вариантов 6 химиолучевой терапии применительно к плоскоклеточному раку головы и шеи, за последние 20 лет проведѐн целый ряд рандомизированных исследований (Merlano M. et al., 1996; Calais G. et al., 1998; Adelstein D.J. et al., 2000), подтвердивших несомненное преимущество химиолучевой терапии в сравнении с возможностями лучевой терапии в самостоятельном варианте. Проблемой остаѐтся довольно высокая токсичность с очень тяжѐлыми последствиями для больных, вплоть до летального исхода в процессе лечения (2-10%), причѐм у 30-40% больных в отдалѐнные сроки наблюдаются поздние осложнения в виде остеомиелита костей нижней челюсти, рубцовоиндуративных изменений мягких тканей шеи и зачелюстных областей, тризма, ксеростомии, потери вкуса и т.д. (Тюляндин С.А., 2001; Buentzel J., 2004). При этом 5-летняя выживаемость больных с опухолями глотки Т3-4, составляет 48±6% (Алиева С.Б., 2012 г.). Продолжается поиск оптимальных схем сочетания лучевой и лекарственной терапии, особое внимание обращается на лекарственных последовательность препаратов и их применения, рациональных схем поиск их новых сочетания с больных с усовершенствованием методик лучевой терапии. Использование хирургических методов лечения у остаточными и/или рецидивными опухолями после завершения курса химиолучевой терапии выявило дополнительные возможности в улучшении результатов лечения у этого тяжѐлого контингента больных, что позволило увеличить показатели 5-летней выживаемости до 60,2±10%. В немалой степени успехи в лечении опухолей глотки связаны с лучевыми методами диагностики, такими как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые в настоящее время являются ведущими методами в диагностике опухолей головы и шеи. Эти методы позволяют отчѐтливо визуализировать состояние костных структур, мягких тканей шеи и глотки, максимально точно оценить размеры и распространѐнность как первичного очага в глотке, так и регионарных 7 метастазов в лимфоузлах шеи, выявить связь опухоли с окружающими анатомическими образованиями (гортанью, пищеводом, трахеей и др.) и магистральными сосудами шеи (Васильев П.В., 2010). Для оптимизации результатов лечения необходимо чѐткое определение показаний к ХЛТ. Основным прогностическим фактором эффективности лечения длительное время являлась стадия по системе TNM. Однако на сегодняшний день этого оказалось недостаточно, так как стадии T3 и T4 не отражают полную картину опухолевого процесса. В последнее время целый ряд европейских авторов (Mukherji и др.,1999; Rutkowski и др., 2006; Joost L. Knegjens и др.., 2010), после проведѐнных многолетних исследований, сообщают о том, что объѐм первичной опухоли глотки является не менее важным независимым прогностическим фактором, чем стадия по системе TNM. Авторами установлено пороговое значение объѐма опухоли (30 см3). Опухоли большего или меньшего объѐма имеют различный прогноз. Значимость объѐма опухоли, как прогностического фактора, была уже признана ранее для новообразований других локализаций, включая рак шейки матки и лѐгкого (Brian M. Alexander и др., 2011; Lee P. и др., 2011). Таким образом, измерение объѐма может служить средством для прогнозирования эффективности лечения. Основными методами лучевой диагностики, используемыми для определения объѐма опухоли, являются МСКТ и МРТ. Данные исследования сначала оцифровываются, затем передаются на рабочую компьютерную станцию. Для трѐхмерного вычисления объѐма опухоли вся видимая первичная ткань опухоли вручную обрабатывается с помощью чертѐжных инструментов и программного обеспечения. Полученные данные сохраняются в рабочей базе (Vincent F. H. Chong, 2004). Одной из целей использования объѐма опухоли в качестве прогностического фактора является выявление пациентов с более или менее благоприятным прогнозом. В зависимости от объѐма опухоли, пациентам 8 могут быть рекомендованы различные по интенсивности и токсичности режимы ХЛТ, а иногда даже только лучевая терапия. С другой стороны, для пациентов с большим объѐмом опухоли и неблагоприятным прогнозом может быть рекомендована неоадъювантная, конкурентная или адъювантная последовательная химио-таргетная терапия. Это и обуславливает актуальность темы, избранной для диссертационного исследования. Цель работы Улучшение результатов химиолучевой терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки путѐм оптимизации режимов лечения с учѐтом объѐма первичной опухоли и регионарных метастазов. Задачи исследования 1. Определения объема первичной опухоли и регионарных метастазов у больных раком рото- и гортаноглотки. 2. Сопоставление данных объѐма опухоли и распространенности по системе ТNM и выявление их значения для прогноза заболевания. 3. Влияние объѐма первичной опухоли у больных раком рото- и гортаноглотки на непосредственную эффективность химиолучевой терапии и отдаленные результаты лечения. 4. Влияние объѐма регионарных метастазов у больных раком рото- и гортаноглотки на непосредственную эффективность химиолучевой терапии и отдаленные результаты лечения. Практическая значимость работы Для пациентов гортаноглотки, с местнораспространенным получающим современные методы раком рото- и комбинированного лечения, обычное TNM стадирование является недостаточным показателем для прогноза заболевания. При данной патологии именно объѐм первичной опухоли играет наиболее важную роль в прогнозе эффективности ХЛТ. 9 Использование сведений об объѐме опухоли при планировании вида терапии позволит улучшить результаты лечения не повышая его токсичности. Научная новизна 1. Впервые на большом клиническом материале с использованием современных возможностей лучевых методов диагностики проведено исследование, определяющее влияние объѐма первичной опухоли на эффективность химиолучевой терапии и прогноз при местно- распространенных опухолях рото- и гортаноглотки. 2. Сопоставлены значимость ТNM классификации и объѐма опухоли и определен значимый объѐм опухоли, влияющий на эффективность лечения и прогноз. 10 Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные 1.1 методы диагностики при опухолевых поражениях глотки и регионарном метастазировании Точная и своевременная диагностика рака рото- и гортаноглотки на ранних стадиях фактором заболевания эффективности клинические и является безусловным прогностическим последующего инструментальные методы лечения. Традиционные обследования не всегда способствуют проведению успешной диагностики, чем и обусловлена необходимость поиска новых методов, которые способствовали бы как своевременному выявлению поражения у первично обратившихся пациентов, так и выявлению остаточной опухоли после нехирургических методов лечения, либо рецидива заболевания [9, 30, 67, 69]. В настоящее время к традиционным методам диагностики, применяемым при подозрении на рак среднего и нижнего отделов глотки, относятся: непрямая и прямая ларингоскопия, эндофиброскопический осмотр верхних дыхательных путей, ультразвуковая компьютерная томография (УЗКТ), рентгеновское исследование гортаноглотки и пищевода с бариевой взвесью, линейная томография гортани и боковая рентгенография шеи, мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ). Результаты клинико-инструментального обследования не всегда позволяют выявить рак рото- и или гортаноглотки на ранних стадиях заболевания [78, 110, 133]. Эндоскопический метод исследования используется для визуальной диагностики патологии верхних дыхательных путей и получения материала для цитологического, гистологического и молекулярного исследований. Полный эндофиброскопический осмотр верхних дыхательных путей включает в себя переднюю и заднюю риноэпифарингоскопию и осмотр нижележащих отделов глотки и гортани [19, 22, 25]. В онкологической практике наиболее целесообразно использовать аппараты с наибольшим 11 биопсийным каналом. Это позволяет получить достаточное количество материала для морфологических и молекулярных исследований. Ультразвуковая компьютерная томография имеет большое значение в выявлении метастатического поражения регионарных лимфатических узлов шеи [37, 41, 42, 127]. Специфичность УЗКТ в выявлении и дифференциальной диагностике поражения лимфатических узлов колеблется от 30 до 100% и во многом зависит от качества аппаратуры и опыта исследователя [36, 40]. Ультразвуковая томография позволяет обнаружить даже непальпируемые метастазы в лимфатических узлах шеи. УЗКТ, в сочетании с трѐхмерной реконструкцией изображения (3D), позволяет уточнить взаимоотношения метастатических конгломератов с магистральными сосудами шеи с чувствительностью 77,8%, специфичностью 97,6% и точностью 91,8% [6]. В начале восьмидесятых годов прошлого столетия были предприняты первые попытки применения рентгеновской мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) у больных, страдающих раком гортани или гортаноглотки. Однако низкая разрешающая способность аппаратуры и отсутствие возможностей еѐ широкого применения являлись ограничениями, которые не позволили методу занять достойное место в алгоритме обследования этих мультиспиральная пациентов. рентгеновская Сегодня, спустя компьютерная тридцать томография лет, широко используется в различных областях медицины. В зарубежной литературе появились сообщения о возможностях применения МСКТ при раке гортани и гортаноглотки [67, 80, 101, 108, 113, 132]. Однако не во всех случаях использовалась компьютерная томография с внутривенным болюсным контрастированием. Малоизученным остаѐтся вопрос о возможностях МСКТ при обследовании больных раком рото- и гортаноглотки после проведѐнного лечения с целью оценки динамики резорбции опухоли либо выявления рецидива заболевания. В нашей стране практически не проводились 12 специальные исследования, посвящѐнные определению роли МСКТ в диагностике рака гортани и гортаноглотки. МСКТ-картина при раке рото- и гортаноглотки зависит от формы роста опухоли. При раке гортаноглотки опухоль характеризуется преимущественно инфильтративным или смешанным ростом и в 94,4% случаев активно накапливает контрастный препарат, что позволяет оценить протяжѐнность поражения. МСКТ с внутривенным болюсным контрастированием является также высокоинформативным методом лучевой диагностики метастатически изменѐнных региональных лимфатических узлов. Вышеописанные методы позволяют отчѐтливо визуализировать состояние костных структур, мягких тканей шеи и глотки, максимально точно оценить размеры и распространѐнность как первичного очага в глотке, так и регионарных метастазов в лимфоузлах шеи, выявить связь опухоли с окружающими анатомическими образованиями (гортанью, пищеводом, трахеей и др.) и магистральными сосудами шеи. 1.2 Тактика лечения больных раком рото- и гортаноглотки По распространѐнности и летальности плоскоклеточный рак глотки занимает 3-е место среди злокачественных опухолей головы и шеи. У большинства пациентов на момент выявления рак глотки является уже местнораспространенной и нерезектабельной формой болезни [18, 46, 101, 127]. Вопросам клиники, диагностики и лечения больных раком среднего и нижнего отделов глотки посвящено значительное количество как отечественных, так и зарубежных публикаций. Это одна из наиболее тяжѐлых и прогностически неблагоприятных форм рака, для которой характерны неспецифичность ранних клинических проявлений, сложность анатомического строения, распространѐнность поражения, высокая частота регионарного метастазирования, калечащий характер комбинированных операций [44]. На сегодняшний день общепринятым является комплексный метод лечения больных раком ротоглотки и гортаноглотки [12, 21]. Роль 13 химиолучевой терапии (ХЛТ) хорошо изучена и установлена, так что химиолучевая терапия стала важной и стандартной частью в лечении местнораспространенного рака глотки [26, 28, 31, 43]. В последнее десятилетие уделялось большое внимание поиску рациональных режимов сочетания лучевой и лекарственной терапии [10, 15, 33]. Многолетний опыт клинического применения химиотерапии при опухолях головы и шеи показал, что среди лекарственных препаратов наиболее эффективными являются: цисплатин, таксановые соединения, цетуксимаб, 5-ФУ в режиме одновременного или последовательного применения в сочетании с различными вариантами лучевой терапии [8, 10, 11, 17, 23, 33, 43, 46, 80, 86, 87]. Среди различных существующих вариантов химиолучевого лечения наибольшее клиническое признание получили индукционная, одновременная и индукционно-одновременная химиолучевая терапия [71, 75, 81, 96]. Результаты исследований показали, что 5-летняя выживаемость при индукционной и одновременной химиолучевой терапии статистически достоверно повышается на 2–8% по сравнению с возможностями стандартной лучевой терапии в самостоятельном варианте. В течение последних 20 лет проведѐн ещѐ целый ряд других рандомизированных исследований [45, 56, 60, 100, 131], подтвердивших несомненное преимущество химиолучевой терапии по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте. На основании этих исследований доказана высокая эффективность химиолучевой терапии при плоскоклеточном раке головы и шеи и перспективность дальнейших исследований в этом направлении. Однако многие аспекты этой весьма актуальной проблемы остаются до сих пор нерешѐнными. Это касается, прежде всего, возможности и эффективности использования каждого из этих вариантов химиолучевой терапии в отдельности и в комбинации. Известно, что существует много вариантов и модификаций применения лучевой и лекарственной терапии, однако до сих 14 пор не выработана определѐнная тактика эффективного лечения больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком глотки и объективно не оценены отдалѐнные результаты лечения. Проблемой остаѐтся также довольно высокая токсичность с очень тяжѐлыми последствиями для больных, вплоть до случаев со смертельным исходом (2-10%) в процессе лечения [89, 90, 129], причѐм у 30-40% больных в отдалѐнные сроки наблюдаются поздние осложнения в виде остеомиелита костей нижней челюсти, рубцово-индуративных изменений мягких тканей шеи и зачелюстных областей, тризм, ксеростомия, потеря вкуса и т.д. [34, 57, 66]. Несмотря на это, продолжается поиск оптимальных схем сочетания лучевой и лекарственной терапии с обращением особого внимания на последовательность их применения, поиск новых лекарственных препаратов и рациональных схем их сочетания с усовершенствованием методик проведения лучевой терапии [5]. При этом важно не забыть, что возможности лучевой терапии в плане комплексного лечения больных с местнораспространенными опухолями головы и шеи ещѐ не полностью исчерпаны. Наличие широкого арсенала гамма-фотонно-электронного излучений, современной радиационной аппаратуры, многочисленных методов и вариантов облучения, режимов фракционирования дозы, а также новых компьютерных технологий, позволяют динамично использовать эти преимущества и расширить возможности лучевой терапии. В частности, изменяя условия облучения по мере регрессии опухоли, можно добиться максимальной концентрации дозы излучения на уровне опухоли с минимальным облучением пограничных органов и тканевых структур. Важную роль при этом играет поэтапное топометрическое исследование с оценкой эффективности лечения и использованием современной компьютерной технологии (симуляторы, КТ, МРТ, и т.д.) с формированием рациональных дозных полей в трѐх сечениях тела на уровне центра опухоли [54, 56, 72, 73, 76, 112, 119]. Использование 15 этой технологии позволяет уже сегодня на 15–20% уменьшить объѐм облучаемых здоровых тканей, и, соответственно, снизить частоту и выраженность побочных реакций и осложнений и улучшить результаты лечения. Усовершенствование методов хирургического лечения, расширение возможностей реанимационной помощи и анестезиологии позволяют шире использовать хирургические методы лечения для оказания эффективной помощи больным с остаточными и рецидивными опухолями после завершения курса химиолучевой терапии, что открывает дополнительные возможности в улучшении результатов лечения больных раком глотки. Значительные сложности возникают при наличии остаточной или рецидивной опухоли после радикального курса лучевой терапии. Возможности лучевой терапии, как правило, исчерпаны, а химиотерапия в условиях нарушенного местного кровотока малоэффективна. Хирурги весьма неохотно берутся оперировать таких пациентов, так как вследствие нарушения репаративной способности тканей после облучения возрастает риск тяжѐлых местных осложнений [13]. Так, например, известно, что пациентам с I и II стадией рака гортаноглотки может быть проведена лучевая терапия или ХЛТ, которая позволит сохранить функцию гортани. Напротив, поражения III или IVа стадии неблагоприятны для схемы органосохранного лечения [39, 50, 68, 77]. Этим пациентам часто рекомендуют ларингэктомию с резекцией глотки и шейную лимфодиссекцию. ХЛТ с операцией — также принятый протокол. В случае неэффективной ХЛТ подавляющее большинство исследователей считают оправданным проведение операции на первичном очаге: ларингэктомию, круговую или субтотальную резекцию гортаноглотки с первичной или отсроченной реконструкцией органа [32, 38, 49, 74]. Следует подчеркнуть, что данная операция является весьма травматичным вмешательством, сопровождается утратой голоса, нередко обрекает больных на длительное зондовое питание, повторные пластические вмешательства, практически полностью инвалидизируют больных, что 16 является частой причиной отказа больных от операции. В доступной нам литературе данные об использовании органосохраняющих операций при распространѐнных злокачественных опухолях гортаноглотки носят характер единичных сообщений [27, 64, 103, 105]. Кроме того, вопрос о выборе метода восстановления просвета гортаноглотки после полного удаления данного органа в сочетании с ларингэктомией также далѐк от окончательного решения. Как правило, внутренняя выстилка при восстановлении просвета гортаноглотки создаѐтся из кожи, путѐм перемещения различного типа лоскутов, что приводит к высокой частоте послеоперационных раневых осложнений и неудач реконструкции [70, 84, 88, 97]. Бурное развитие микрохирургии в онкологии в последние годы [115] привело к улучшению функционального эффекта пластических операций, к созданию выстилки из слизистой оболочки органов брюшной полости (желудок, тонкая, толстая кишка), вплоть до создания неоэзофагуса из большой кривизны желудка у больных с первичным раком гортаноглотки при ларингофаринго-эзофагоэктомии [52]. Высокая частота нагноения послеоперационной раны у больных раком гортаноглотки — 40-47% [53] указывает на необходимость разработки комплекса мероприятий, направленных на улучшение заживления послеоперационных ран. В последние годы онкологических фасциальным для реконструкции операций лоскутам. предпочтение глоточного отдаѐтся Основные требования: дефекта после свободным кожно- доступность лоскута; одновременная работа двух команд хирургов, значительная сосудистая ножка для облегчения реконструкции и снижения риска некроза лоскута и свищей, минимальный рост волос на коже. Данным критериям соответствуют передний и латеральный бедренные лоскуты, радиальный лоскут и лопаточный лоскут [92, 106, 82]. Частота послеоперационных осложнений при этом намного меньше по сравнению с теми случаями, где были использованы другие лоскуты (до 13%). Но и они полностью не решают ключевых вопросов: адекватной мышечной перистальтики и 17 восстановления слизистого покрытия внутренней выстилки. Таким образом, лечение злокачественных опухолей гортаноглотки в плане улучшения непосредственных и отдалѐнных результатов, остаѐтся одной из самых трудных и в значительной степени нерешѐнных задач онкологии. До последнего времени пациенты с опухолями ротоглотки с локализацией в области корня языка считались группой с плохими прогностическими перспективами. Исключение составляли опухоли нѐбных миндалин стадии Т1-Т2 при N0-N1. При стадии Т3-Т4 ожидался ранний рецидив первичной опухоли [14]. Тем не менее, благодаря комбинации хирургического и лучевого методов лечения удалось повлиять на выживаемость в данной группе больных. Также следует отметить, что комбинация химиотерапии и лучевого лечения позволяет пойти по пути ―органосохраняющего подхода‖, то есть избежать инвалидизирующего вмешательства. В настоящее время современные методы визуализации позволяют гораздо более точно определить распространѐнность процесса, а комбинация лучевой терапии с последующей операцией — улучшить показатели выживаемости. В последнее время, в качестве оперативного доступа при новообразованиях задних локализаций орофарингеальной зоны, к которым относится задняя треть и корень языка, миндалины, передняя нѐбная дужка, боковая стенка ротоглотки, а также местнораспространенные опухоли полости рта с поражением ротоглотки, все шире используется срединная мандибулотомия [16, 24, 116, 117]. Большинство исследователей полагает, что данный доступ создаѐт наиболее адекватный обзор операционного поля для точной визуальной и пальпаторной оценки распространѐнности опухолевой инфильтрации, а также определения поражения близлежащих органов, удаления опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке. Кроме того, данный доступ в значительной степени облегчает одномоментное пластическое замещение образовавшегося дефекта [29, 35]. В ряде случаев, при ограниченном поражении возможно замещение дефекта за 18 счѐт местных тканей. Значительные же по объѐму дефекты нуждаются в пластическом замещении. реконструктивного этапа Для с целью выполнения возмещения одномоментного дефекта тканей, в клиническую практику внедрѐн целый ряд кожно-мышечных перемещѐнных лоскутов, включающий большую грудную мышцу, грудинно-ключичнососцевидную мышцу, передние длинные мышцы шеи, подкожную мышцу, фасциально-апоневротический височный лоскут. Одним из последних изобретений в сфере медицинских технологий является внедрение в практику трансоральной роботизированной техники (ТРТ) и применение хирургического робота — Da Vinci. Eric Moore в своѐм исследовании результатов лечения 32 пациентов с помощью роботизированной техники сообщает [102], что при использовании ТРТ не выявлено каких-либо значимых осложнений. Ни одному из пациентов при использовании ТРТ не понадобилось установки носопищеводного зонда с целью обеспечения адекватного питания в послеоперационном периоде так же, как и выполнения экстренной трахеостомии. Автор констатирует,что ТРТ является эффективным методом лечения плоскоклеточного рака рото- и гортаноглотки. Для выбранной группы пациентов с плоскоклеточным раком стадии T1-T3/N0-1, данный метод монотерапии является многообещающим. Специалисты, разрабатывающие роботизированную хирургию, продолжают улучшать показатели нахождения данной пациентов в методики, как–то: больнице, сокращение низкое сроков инфицирование послеоперационных ран, улучшение косметических результатов лечения. Безусловным минусом робот-ассистируемых методик является объѐмность медицинского оборудования и трудоѐмкость настройки навигационного оборудования. Однако данная роботизированная хирургия обладает возможностью более точного 3D-планирования по сравнению с обычными методами лучевой диагностики, что позволяет проводить более прицельные резекции en block. Помимо прочего, стоит отметить, что по данным некоторых исследований, показатели безрецидивной выживаемости оказываются выше 19 применении при робототехники, что является безусловным стимулом к более широкому внедрению данной хирургической системы в практику. Для распространѐнного рака глотки характерен высокий риск регионарного метастазирования. Появился ряд работ, посвящѐнных проблеме прогнозирования регионарных метастазов, так как пациенты с высокой вероятностью регионарного метастазирования нуждаются в проведении им профилактических мероприятий [7]. В настоящее время применяются хирургические методы в виде так называемых «спасательных» операций, позволяющих облегчить страдания больных и увеличить продолжительность их жизни [20, 47, 94, 95, 104, 123]. Такой метод используется как в качестве самостоятельного, так и как компонент комбинированного или комплексного лечения. При единичных смещаемых регионарных метастазах выполняется функциональная шейная диссекция (фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи). При ограниченно-смещаемых и несмещаемых или множественных поражениях лимфатических узлов шеи применяется радикальная шейная диссекция (операция Крайла). При двусторонних метастазах выполняется хирургическое вмешательство с обеих сторон [1-4]. «Спасительные» операции выполняются в разные сроки после окончания химиолучевой терапии и, в зависимости от характера неудач (остаточная, рецидивная опухоль), сроки операции колеблются от 1-2 до 25 и более месяцев. Таким образом, «спасительные» хирургические вмешательства после радикальной лучевой или химиолучевой терапии являются одним из важных компонентов в мультидисциплинарном подходе к планированию и лечению больных с местнораспространенными новообразованиями головы и шеи. Использование хирургических методов лечения больных с остаточными или рецидивными опухолями после радикальной химиолучевой терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака глотки позволило оказать эффективную помощь этому тяжѐлому контингенту больных и 20 дополнительно увеличить продолжительность их жизни, с допустимой частотой послеоперационных осложнений. Прогностическое 1.3 значение объѐма опухоли при местнораспространенном раке среднего и нижнего отделов глотки Для оптимизации локорегионарного контроля и повышения эффективности лечения необходим тщательный отбор пациентов, выявление больных с запущенными стадиями болезни [61, Основным 87]. прогностическим фактором эффективности лечения и продолжительности жизни длительное время являлось стадирование по системе TNM [118]. Однако на сегодняшний день этого оказалось недостаточно, так как стадии T3 и T4 не отражают полную картину опухолевого процесса. В поисках прогностических факторов, учѐные обратили внимание на размер и объѐм первичной опухоли и регионарных метастазов. Установлено, что увеличенный объѐм опухоли неблагоприятно влияет на степень местного контроля для пациентов, леченных ХЛТ. В обсуждении значения объѐма опухоли были затронуты и некоторые вопросы о слабости классификации TNM для опухолей головы и шеи [122]. Проведѐнные крупные рандомизированные исследования по изучению данного вопроса показали, что объѐм опухоли оказался более надѐжным фактором в прогнозировании выживаемости, чем стадия опухоли и классификация TNM. Планирование лечения больных раком головы и шеи основано на нескольких факторах, связанных с размером и распространѐнностью опухоли. Система стадирования TNM учитывает размер и распространѐнность первичной опухоли и регионарных метастазов, а также наличие или отсутствие отдалѐнных метастазов. Что касается размера, обычно опухоль измеряют по одной самой длинной оси, и, в некоторых случаях — по перпендикулярной оси. Уточнение размера опухоли возможно с помощью измерения еѐ объѐма. При выполнении объѐмного анализа поражений стадий T3 или T4, определяются значительные различия в распространѐнности опухолей, имеющих одинаковые линейные 21 характеристики [62]. Хотя вопросы, связанные с биологией опухоли, такие как экстракапсулярное распространение, возраст, пол, уровень гемоглобина, гаплоидный набор хромосом в клетке, морфология и глубина инвазии, также могут иметь значительное влияние на прогноз. Целью ряда исследований явилось определение прогностической ценности волюметрического анализа опухоли и регионарных метастазов для прогноза выживания и местного контроля при органосохранном лечении пациентов с III-IVA стадиями рака рото- и гортаноглотки. Необходимо было определить, является ли данный метод ценным инструментом для выявления пациентов с плохим прогнозом. Проблема изучения объѐма опухоли, как фактора прогноза, не новая. Важность объѐма опухоли, как прогностического фактора, ранее была уже признана для злокачественных новообразований других локализаций [51, 52, 107, 120]. Еще в 2004 г. Cangir A.K. et al. [60] на большом клиническом материале (n=550) показали значимость объѐма опухоли при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В результате исследования был определѐн пороговый объѐм опухоли, который влиял на общую выживаемость. У пациентов с объѐмом опухоли до 25 см3 общая выживаемость составила 45,9%, с объѐмом больше 25 см3 — 31,4%. Такие же данные получены в исследовании Hao Zhand et al. [133] у 104 пациентов. Исследовав 38 пациентов с локорегионарными рецидивами после хирургического лечения НМРЛ, N.K.Lee et al. [93] выявили следующую корреляцию между объѐмом опухоли и общей выживаемостью: все пациенты были разделены на 3 группы с объѐмами ≤ 20 см3, от 20 до 80 см3 и > 80 см3. Медиана общей выживаемости в этих группах составила 5, 2,7 и 1,5 года, соответственно. Можно также отметить аналогичные исследования B.Reymen et al. [110] по поводу радиотерапии мелкоклеточного рака легкого I-III стадии (МРЛ), исследования J.D. Bradley et al. и B.M.Alexander et al. [48, 55] при ХЛТ немелкоклеточного рака легкого III стадии. Из других локализаций отметим исследование H.Chung et al. [63] на 63 пациентах со II 22 стадией рака шейки матки. В результате было доказано, что опухоли с объѐмом ≥ 23,4 см3 имели более неблагоприятный прогноз по сравнению с остальной группой. За последние 10 лет проведено более 20 исследований по изучению объѐма опухоли, как прогностического фактора при местнораспространенном раке глотки, но лишь некоторые выявили роль первичного объѐма опухоли при ХЛТ. Режимы лучевого лечения часто связаны с высокой токсичностью и подразумевают тяжѐлую нагрузку для пациента. Но этих пациентов можно уберечь от интенсивных, токсичных режимов ХЛТ или для них могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения, такие как индукционная химиотерапия, гиперфракционированная радиотерапия, или комбинация радиотерапии с другими лекарствами, такими как антитела против рецептора фактора эпидермального роста или гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы. Для группы пациентов с хорошим прогнозом могут быть разработаны схемы лечения с меньшей токсичностью и меньшей частотой побочных эффектов. В одном из ранних сообщений Van Den Broek et al. [128], основанном на немногочисленном исследовании, на номограмме, которая включала первоначальный объѐм опухоли, были предложены критерии отбора пациентов для проведения ЛТ с одновременной ХТ. Настоящее исследование включало различные режимы ХЛТ, из которых для прогнозирования результата был использован только первоначальный объѐм опухоли. Предыдущие публикации, которые использовали первичный объѐм опухоли, как прогностический фактор при ХЛТ, демонстрируют огромное многообразие средних объѐмов. Исследовав 64 пациентов с запущенным раком головы и шеи, которым была проведена сочетанная химиолучевая терапия, Doweck et al. [65] определили, что первичный объѐм опухоли является единственным значимым параметром, имеющим отношение к показателям локального контроля и выживанию (выявленное пороговое значение объѐма —19,6 см3). Tsou с соавт. [124] в своѐм исследовании 23 выявили, что при местнораспространенном раке гортаноглотки самый большой риск неблагоприятного (местного) исхода наблюдается у пациентов с первичным объѐмом опухоли > 19,0 см3. Studer et al. [122] использовали объѐмы 15 и 70 см3 для определения различных прогностических подгрупп на примере 172 больных раком головы и шеи. Прогнозирование результатов лечения с помощью объѐма опухоли оказалось более точным, чем при использовании стадии TNM. В недавней публикации от Chen et al. [61] прогностическая ценность объѐма опухоли была доказана у 76 пациентов с запущенным гипофарингеальным раком, леченных ХЛТ. Средства формирования изображений на диагностической аппаратуре значительно прогрессировали за прошлые годы и сейчас можно точно определить объѐм опухоли. Для оценки объѐма опухоли многие авторы использовали сканограммы МРТ или МСКТ. В последние годы в литературе активно обсуждались возможности методов визуализации опухоли для определения объѐма опухоли. Одна из проблем состоит в том, что включение в измеряемый объѐм смежного, связанного с опухолью отѐка может быть источником ошибки. Как сообщают Mancuso et al. [98], устранение этого фактора сделает возможным более точное измерение объѐма. Приведѐнные данные могут быть использованы в двух целях. Во-первых, возможно предложить более точный метод измерения, когда обсуждается вопрос о необходимости хирургического вмешательства или схемы сохранения гортани. Во-вторых — помочь выявить пациентов с большими объѐмами опухоли, которые должны получить более агрессивную комбинированную терапию или более высокую дозу облучения. Самое крупное исследование в этом направлении было выполнено голландскими учѐными в 2010 г. [87] на 360 первичных больных с опухолью полости рта, ротоглотки и гортаноглотки, леченных разными режимами ХЛТ в период с 1997 по 2006 г. Стадия процесса была ограничена III и IV (М0) по TNM. Для исследования имелись сделанные до лечения МРТ и МСКТ 24 исследования, которые могли быть использованы для измерения объѐма опухоли. Лечение состояло из основанной на цисплатине химиотерапии и конкурентной дистанционной лучевой терапии. В исследование N1 (n=72) больные получали 4 курса внутриартериальной инфузии цисплатина (150 мг/м2) и ЛТ. Исследование N2 (n=189) проводилось со стандартным в/в введением цисплатина (100 мг/м2) на 1, 22 и 43 дни одновременно с ЛТ. Исследование N3 (n=44) — режим ежедневного низкодозного цисплатина (6 мг/м2) ежедневно в течение максимум 20 дней. Лечению сопутствовала либо стандартная радиотерапия (70 Гр/35 фракций/7 недель), либо ускоренная ЛТ с той же самой суммарной дозой и разбивкой. Остальных пациентов (n=56) лечили режимом ХЛТ, состоящим из 5-6 еженедельных курсов в/в цисплатина (40 мг/м2) и одновременной ускоренной ЛТ. Через 6-8 недель после окончания лечения последующие контрольные визиты осуществлялись в первый год каждые 2-3 месяца, на втором году — каждые 3-4 месяца, а после этого — 1 раз в 6 мес.. Оценка объёма опухоли Для первичной оценки объѐма опухоли были просмотрены исследования МСКТ, а также МРТ до начала лечения. Вся видимая первичная ткань опухоли была выделена на каждом из них. Не были включены патологические лимфоузлы. Объѐм опухоли колебался от 2,1 до 182,7 см3. Малые и средние объѐмы опухоли составляли 37,0 см3 и 28,7 см3. Наибольшие объѐмы найдены у больных с опухолями Т4, опухолями N3 и первичными опухолями полости рта. Общий уровень 5-летнего локального контроля составил 67,3%. У больных без полной ремиссии (n=56) средний объѐм опухоли составил 51,9 см3, Тогда как в группе достигших полной ремиссии —33,8 см3 (р=0001). Регрессионный анализ Кокса показал, что имелось выраженное влияние объѐма опухоли на локальный контроль. Частота локального рецидива увеличивается на 14% (ИД 95%, 8-21) при увеличении объѐма опухоли на 25 10 см . Влияние Т или N статуса на локальный контроль не было 3 статистически значимо. Объѐм опухоли значительно повлиял на общую выживаемость. Авторами отмечено снижение общей выживаемости на 14% при увеличении объѐма опухоли на 10 см3 (при 95% доверительном интервале (ДИ) 9–19%). В то же время безрецидивная выживаемость снижается на 13% при увеличении объѐма опухоли на 10 см3 (при 95% ДИ 8–18%), для отдалѐнных метастазов — на 14% на каждые 10 см3 увеличения объѐма опухоли (при 95% ДИ 5–24%). На основе всех наблюдений авторы предлагают включить объѐм опухоли в систему TNM для запущенных опухолей (статус T3-T4) и выбрать пороговым значением средний объѐм 30 см3. Этот объѐм близок к пороговому объѐму 29,7 см3, который обнаружили Doweck et al. [65] в своей подгруппе пациентов с орофарингеальным раком. Пятилетняя безрецидивная выживаемость для пациентов с опухолью T3 и объѐмом <30 см3 составляет 81,8%. Эти опухоли могут быть реклассифицированы как опухоли T3a, а большие (>30 см3) опухоли T3, с худшим прогнозом, могут быть реклассифицированы как T3b. Норма 5-летнего локального контроля для этих пациентов составляет 55,1%. Тем же способом может быть сделано разделение на T4a и T4b, с нормами 5-летнего локального контроля 74,9% (T4a) и 53,5% (T4b). В результате, больные раком T3-T4, с объѐмом опухоли меньше чем 30 см3, сформировали благоприятную группу, и ХЛТ со схемой сохранения гортани может быть подходящей для этих пациентов. Описанные результаты также показали, что большинство рецидивов были на месте первичной опухоли, а не в лимфоузлах. При многофакторном анализе не был установлен статус лимфоузлов, как независимый прогностический фактор выживания или рецидива опухоли. 26 1.4 Заключение За прошедшие годы стадия TNM была главным прогностическим фактором для оценки результата лечения при местнораспространенном раке рото- и гортаноглотки. При данной системе стадирования опухоли различного объѐма попадают в одну стадию [87,121]. Поскольку нехирургические органосохранные терапевтические подходы, такие как ХЛТ, получают признание и становятся стандартом для лечения многих типов опухолей, необходима более специализированная нестандартная оценка опухоли до лечения. Были сделаны попытки идентифицировать другие рентгенологические и клинические факторы, которые могут использоваться в качестве прогноза, но нет чѐткой уверенности относительно их точности, и немногие были протестированы в плане прогнозирования при ХЛТ. В стадии реализации находятся исследования по идентификации генетических и молекулярных маркеров, влияющих на прогноз заболевания [58,114]. Также идут поиски факторов, которые могут иметь, Такие факторы, как вирус папилломы человека, титрование аддукта ДНК-цисплатина также рассматриваются исследователями на предмет прогностической значимости при опухолях головы и шеи [82, 83, 125, 130]. Ещѐ не установлена клиническая ценность новых разработок и до настоящего времени не определены надѐжные методы выявления пациентов, у которых, вероятно, будет ответ на ХЛТ. В нашем сообщении первичный объѐм опухоли был значимым фактором, определяющим результат лечения в большой группе больных с запущенным раком глотки, леченных ХЛТ. Несмотря на успехи, учѐные признали некоторые слабые места в проведѐнных исследованиях. Во многих учреждениях лечение пациентов со стадией III-IVA рака глотки — комплексное и зависит от локализации опухоли и состояния пациента. В 2008 г., согласно протоколам NCCN (National Comprehersive Cancer Network) для рака гортаноглотки сообщалось, что ХЛТ с/без ―спасательной‖ операции могла быть методом лечения для больных с T2-T4a с или без регионарных 27 метастазов в лимфоузлах шеи. Однако многие врачи все ещѐ озабочены выбором критериев отбора пациентов на ХЛТ при схеме сохранения гортани. Клинические критерии, используемые для того, чтобы классифицировать опухоль по системе TNM, основываются как на локализации опухоли, так и на еѐ диаметре, и поэтому неудивительно, что объѐмы опухоли и статус T в некоторой степени коррелируются. Наличие поражения подслизистого слоя или невидимое глубокое распространение опухоли могут привести к погрешности при расчѐте объѐма опухоли. Кроме того, статус T не всегда правильно отражает картину при больших размерах опухолей из-за нечѐтких еѐ границ и несимметричной формы [61]. Эти факторы могут объяснить наличие большого разброса показателя объѐма опухоли в пределах одного значения символа T. Вероятность локального контроля опухоли уменьшается по мере увеличения еѐ объѐма, и исследования показали, что для лечения больших опухолей необходимы более высокие дозы радиотерапии. Результаты лечения могут быть оптимизированы, если данные об объѐме будут использоваться дополнительно при клиническом стадировании. Например, несмотря на то, что данные выживаемости для больных раком гортаноглотки в стадии III выше, чем в стадии IVA, в исследованиях местный рецидив наблюдался почти в половине случаев стадии III. Кроме того, обзор National Cancer Data Base продемонстрировал, что в середине 1990-х годов наблюдалось снижение выживаемости больных раком гортани, что могло быть связано с использованием менее агрессивной хирургии в этот период. Таким образом, измерение объѐма опухоли может служить средством для индивидуализации лечения. Дальнейшие исследования прогностической важности объѐма опухоли необходимы, чтобы утвердить этот метод в практике. Мы думаем, что при выборе тактики лечения должен быть принят во внимание объѐм опухоли до лечения. Первичный объѐм опухоли — важный прогностический фактор локального контроля болезни и выживаемости пациентов с запущенным 28 раком рото- и гортаноглотки. Для запущенных опухолей, обычное TNM стадирование — недостаточный прогностический показатель в результате применения новых многомодальных стратегий лечения. Эти факты могут использоваться при отборе пациентов на определѐнный вид лечения, тем самым улучшая его результаты и избегая ненужной токсичности. Таким образом, лечение злокачественных опухолей рото- и гортаноглотки, в плане улучшения непосредственных и отдалѐнных результатов, остаѐтся одной из самых трудных и в значительной степени нерешѐнных задач онкологии. 29 Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 2.1 Общая характеристика изучаемых больных Работа основана на анализе историй болезни 96 первичных больных, которые находились на обследовании и лечении в отделении опухолей головы и шеи ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2006 по 2013 гг. по поводу местнораспространенного плоскоклеточного рака ротоглотки (корень языка, боковая стенка ротоглотки, задняя стенка ротоглотки, мягкое небо) и гортаноглотки (грушевидный синус, позадиперстневидная область, задняя стенка гортаноглотки). Основным критерием включения в исследование являлось наличие исследования МСКТ или МРТ лицевого скелета и шеи с внутривенным контрастированием до начала лечения. Всем больным проводилась химиолучевая терапия (ХЛТ) как основной метод лечения. Непосредственные и ближайшие результаты лечения больных оценивались спустя 1,5–2 месяца после окончания ХЛТ, и отдалѐнные результаты — при последующих контрольных обследованиях в консультативно- диагностическом отделении нашего Центра, а также по сведениям, полученным из онкодиспансеров по месту жительства и центрального адресного бюро, которые регулярно посылались в отделение по изучению эффективности лечения онкологических больных Центра. Работа проводилась совместно с радиологическим отделением и отделением химиотерапии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2.2 Методы диагностики опухолей глотки При госпитализации все пациенты проходили комплексное обследование с тщательным изучением анамнеза заболевания и характера сопутствующих заболеваний, с проведением нижеследующих методов обследования: осмотр пациента, ороскопия, непрямая ларингоскопия, пальпация, рентгенологическое, эндоскопическое, ультразвуковое исследования, мультиспиральная компьютерная (МСКТ) или магнитнорезонансная томография (МРТ) с контрастным усилением, консультация 30 терапевта, невролога и офтальмолога с соответствующими рекомендациями по лечению сопутствующих патологий, которое пациенты получали при необходимости в процессе специфического лечения. Уточнялись исходная локализация опухоли в глотке, распространѐнность опухолевого процесса, состояние регионарных лимфатических узлов, наличие отдалѐнных метастазов. Особое внимание при этом уделялось морфологической верификации диагноза с тщательным изучением материалов цитологического и гистологического исследований. На сегодняшний день именно магнитно-резонансная томография (МРТ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) являются единственными методами диагностики, позволяющими детально оценить характер, границы и степень распространѐнности опухолевого поражения в глоточной области и поставить правильный диагноз в 90% случаев. МРТ исследование имеет определѐнные преимущества в визуализации опухолей данной локализации по сравнению с МСКТ. Так, МРТ обладает большей специфичностью в определении распространения мягкотканных опухолей, вовлечения в процесс соседних анатомических структур, уточнения границ опухолевого инфильтрата, а также в дифференциальной диагностике некоторых форм локализации. С дифференциальной новообразований целью нередко новообразований применяется парафарингеальной диагностики контрастное некоторых усиление с использованием препаратов гадолиния. Как правило, МРТ проводится в трѐх стандартных проекциях: аксиальной, фронтальной и сагиттальной. С целью визуализации магистральных сосудов проводится магнитно-резонансная ангиография. В нашей работе МРТ и МСКТ исследования проводились до начала лечения с целью выявления первичного очага, оценки характера и степени распространѐнности опухолевого процесса. Оба метода лучевой диагностики носили сопроводительный характер и проводились как до начала лечения, 31 так и после окончания химиолучевого этапа для оценки эффективности лечения, а также с целью выявления рецидивов после лечения. Основная задача нашей работы, решаемая с помощью МРТ и МСКТ визуализации при раке рото- и гортаноглотки — определить: - локализацию опухоли и регионарных метастазов; - характер новообразования; - распространенность процесса; - границы опухолевого инфильтрата; - размеры опухоли и регионарных метастазов; - объѐм опухоли и наибольшего регионарного метастаза по томограммам. В большинстве случаев мультиспиральное компьютерно- томографическое исследование являлось первичным методом визуализации новообразований в парафарингеальном пространстве. Благодаря широкой доступности, скорости проведения процедуры и простоте интерпретации результатов МСКТ-исследование было проведено 85 из 96 больных (88,5%). Остальным 11 пациентам выполнено МРТ исследование. МСКТ исследование проводилось на аппаратах Somatom Plus 6 (Siemens) при положении пациента лежа на спине, без откидывания подголовника. Спиральное сканирование проводилось в двух проекциях: аксиальной и фронтальной, с использованием мягкотканых и высокоразрешающих фильтров. Толщина томографического среза составила 3-5 мм, инкремент реконструкции 0,5 от толщины томографического среза, Pich 1,5. Зона исследования: от альвеолярного отростка верхней челюсти до ключицы. Все исследования выполнялись с контрастным усилением (препарат «Омнипак»). Скорость введения контрастного вещества составляла 1,5-3,5 мл/с, время — 20-50 с. В ряде случаев необходимо было выполнение МРТ дополнительно к уже ранее проведѐнному МСКТ-исследованию. Магнитно-резонансное томографическое исследование головы и шеи проводилось на аппарате 32 "Harmony" ("Siemens"). Всего было проведено 21 МРТ-исследование при положении пациента лежа на спине с головной катушкой, из которых 10 — дополнительно к МСКТ. Зона обследования: от альвеолярного отростка верхней челюсти до ключицы. МРТ исследование проводилось в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях (толщина среза составила 3 мм). Контрастное усиление с препаратами гадолиния применялось во всех случаях. Несмотря на то, что МСКТ-исследование способствовало получению достаточно чѐтких изображений, в некоторых случаях все же потребовалось сочетанное проведение обоих методов визуализации, что способствовало получению полной объективной картины состояния опухолевого процесса. Параметры опухоли оценивались с учѐтом интенсивности сигналов (Т1 и Т2), протонной плотности, времени возбуждения (TE) и релаксации (TR). Неоднородность TE и TR атомов в разных режимах позволила выявить различия между клетчаткой, опухолевой тканью и мышцами. Характерными признаками опухолевой ткани являлись короткие интервалы времени релаксации (TR) и времени возбуждения (TE) в режиме Т1 и длинные интервалы этих показателей в режиме Т2. Опухоль имела ту же интенсивность сигнала, что и мышцы в режиме короткого TR, но отличалась усилением интенсивности сигнала в режиме длинного TR. Основными МСКТ и МРТ признаками злокачественных новообразований являлись: нечѐткие контуры и неоднородность структуры опухолей за счѐт зон пониженной плотности, гиперинтенсивный МР-сигнал в режиме Т2 и наличие инфильтрации окружающих тканей. После полного клинико-инструментального обследования с уточнением диагноза заболевания, распространѐнности опухолевого процесса, а также получения всех клинико-лабораторных данных, больные консультировались специалистом по химиотерапии и лучевым терапевтом. При отсутствии противопоказаний и с согласия самих пациентов, последние включались в группу исследования. 33 2.3 Клиническая характеристика больных Для определения химиолучевом лечении влияния объѐма опухоли местнораспространенных на прогноз опухолей рото- при и гортаноглотки, больные были разделены по локализации на 2 клинические группы (табл. 1): Таблица 1 Клиническая характеристика больных Пол Локализация Число больных Мужчины Женщины Ротоглотка Гортаноглотка 49 (51%) 47 (49%) 43 42 6 5 Итого 96 (100%) 85 (88,5%) 11 (11,5%) Возраст, годы Медиана (квартили) 59 (53-64) 58 (52-65) 58,5 (53-64) Стадия заболевания III IVA IVB 10 36 3 5 35 7 15 (15,6%) 71 (74%) 10 (10,4%) Как видно из табл. 1, распределение пациентов по полу и возрасту было примерно одинаковым в обеих изучаемых группах исследования, с медианой возраста 58 лет, диапазоном от 30 до 77 лет. Женщин в нашем исследовании почти в 8 раз меньше, чем мужчин (р<0,05). По локализациям заболевания пациенты имели почти равное распределение: рак ротоглотки выявлен у 49, гортаноглотки — у 47 пациентов соответственно. По анатомическим структурам при поражении ротоглотки преобладает опухолевое поражение боковой стенки — у 30 пациентов (61,2% общего числа больных раком ротоглотки), корня языка — у 15 (30,6%), мягкого неба — у 4 пациентов (8,2%). Поражение задней стенки ротоглотки у пациентов, включѐнных в наше исследование, не наблюдалось. При поражении гортаноглотки в основном поражался грушевидный синус — 37 пациентов (78,8% больных раком гортаноглотки), позадиперстневидная область — 10 (21,2%). Морфологическая верификация диагноза заболевания и степень дифференцировки опухоли установлена у всех больных. Распределение 34 больных в зависимости от степени дифференцировки опухоли было неодинаковым в изучаемых высокодифференцированная форма группах, рака. Среди доминировала всего изучаемого контингента больных высокодифференцированные формы рака наблюдались у 60,4%, умереннодифференцированные — у 14,6% и низкодифференцированные формы плоскоклеточного рака — у 25% больных соответственно. В соответствии с условиями формирования изучаемых групп, в исследование включались только больные с местнораспространенными опухолями. Распределение больных по стадиям заболевания демонстрирует преобладание пациентов с IVА стадией заболевания (74%) (ТNM 7 [199]). Из них большинство имели распространѐнность Т3 (64,5%), а также Т2 — 13,5% и Т4а — 22%. Причѐм вовлечение регионарных лимфатических узлов выявлено у 89,6% пациентов, и только у 10,4% больных регионарные лимфатические узлы клинически были интактны. В группе больных с вовлечением регионарных лимфатических узлов распределение по символу N было следующим: N1 — 6,2% больных, N2 — 73%, N3 — 10,4%, то есть большинство пациентов составляли больные с N2 и N3. Во всех стадиях нет существенных различий между мужчинами и женщинами (р>0,05). В большинстве случаев регионарные метастазы были локализованы в верхней и средней трети шеи, а также имелись метастазы в нижней трети, в подчелюстной области, в переднем треугольнике шеи и в боковом треугольнике (задняя группа) шеи. Надо отметить, что поражение лимфоузлов I и II уровня метастазирования больше свойственно опухолям ротоглотки (75,5% общего числа метастазов ротоглотки), и наоборот, поражение лимфоузлов II и III уровня характерно для опухолей гортаноглотки (89,3% общего числа метастазов гортаноглотки) (рис. 1, p=0,3). 35 нет I II III IV 86,7% 90% 80% Частота 70% 60% 61,1% 60% 50% 50% 40% 33,3% 40% 30% 25% 30% 13,3% 20% 10% 25% 20% 30% 6,7% 0% 6,7% 0% 7% 0% 0% 2,8% 0% 0% 2,8% 0% 0% 0% корень языка боковая стенка ротоглотки мягкое небо грушевидный синус позадиперстневидная область Рисунок 1. Частота поражений регионарных лимфоузлов в зависимости от локализации опухоли. В исследовании установлена достоверная связь распространѐнности N со стадией заболевания (рис. 2, p<0,05), тогда так связь N с распространѐнностью Т была статистически недостоверной (рис. 4, p=0,2). 90% 90% N0 80% N1 N2a 70% N2b N2c N3 59,2% Частота (%) 60% 50% 40% 40% 30% 31,0% 27% 20,0% 20% 10% 6,7% 6,7% 0% 5,6% 2,8% 1,4% 0% 10,0% 0% 0% 0% 0% 0% III IVA IVB Рисунок 2. Частота поражения регионарных лимфоузлов в зависимости от стадии заболевания. 36 70% 61,5% Частота (%) 60% 48,4% 50% N0 33,3% 40% 30% 15,4% 10% 9,7% 6,5% 0,0% 7,7% 0% 0% 19,1% 12,9% 9,5% 4,8% N2b N2c 0% 0% Т2 T3 N1 N2a 22,6% 15,4% 20% 33,3% N3 T4a Рисунок 3. Частота поражения регионарных лимфоузлов в зависимости от размеров опухоли. На рис. 3 видно, что частота N0-N1 увеличивается при увеличении критерия Т. Более того, менее логично представлена частота N3 — снижается по мере увеличения критерия Т. То есть, при данной патологии есть группа больных, у которых связь N-T нарушается. Большинство таких больных имеют распространѐнность N0, N1 и N3, всего 26 больных (27,1%) из 96, то есть у каждого четвѐртого отсутствует связь статусов T-N. В группах рото– и гортаноглотки преобладали опухоли с распространѐнностью Т3 — по 31 пациенту в каждой локализации (64,5% в общей группе). Реже встречались с Т4а — 10 пациентов с ротоглоткой и 11 — с гортаноглоткой (22% в общей группе). С распространѐнностью Т2 выявлены 13 пациентов — 8 и 5 больных в каждой группе (13,5% в общей группе). Если рассматривать распространѐнность N по локализациям опухолей (табл. 2), то отметим, что при опухолях ротоглотки преобладали процессы со статусом N2b — 55,1% из общего числа больных раком ротоглотки, а при опухолях гортаноглотки можно выделить пациентов со статусом N2b — 38,3% из общего числа больных раком гортаноглотки, N2с — 31,9% и N3 — 12,8% (рис. 4). Следует также отметить преобладание N2c-N3 при 37 локализации опухоли в гортаноглотке (44,7%) против 24,5% при локализации в ротоглотке (р=0,2). Таблица 2 Степень поражения регионарных лимфоузлов в зависимости от локализации опухоли Локализация опухоли Ротоглотка Гортаноглотка Статус N N0 N1 N2a N2b N2c Итого N3 6 4 27 8 4 (12,2%) (8,2%) (55,1%) (16,3%) (8,2%) 4 2 2 18 15 6 (8,5%) (4,3%) (4,3%) (38,3%) (31,9%) (12,8%) 60% p 49 0,2 47 55,1% 50% 40% Частота (%) ротоглотка 38,3% гортаноглотка 31,9% 30% 16,3% 20% 10% 12,2% 8,5% 12,8% 8,2% 8,2% 4,3% 4,3% 0,0% 0% N0 N1 N2a N2b N2c N3 Рисунок 4. Статус N в зависимости от локализации опухоли. 2.4 Лечение 2.4.1 Схемы химиотерапии Индукционная (ИХЛТ) и индукционно-одновременная (ИОХЛТ) химиолучевая терапия проводилась в общепринятых дозах и схемах (рис. 5). 38 А Б Рисунок 5. Схемы индукционной химиотерапии: А) ИХЛТ; Б) ИОХЛТ Цисплатин вводился в дозе 100 мг/м², в/в капельно в первый день, 5фторурацил вводился в дозе 1000 мг/м² в режиме непрерывной 96 часовой инфузии с 1 по 4 дни при схеме PF (цисплатин+5-фторурацил). Первое введение химиопрепаратов допускалось при следующих значениях лабораторных показателей: гранулоциты ≥1,5х109/л, тромбоциты ≥ 100х109/л и сывороточный креатинин ≤132 мкм/л (или расчѐтный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин). Второе введение откладывалось на 1 неделю, если количество лейкоцитов было менее чем 3х109/л или тромбоцитов –менее чем 100х109/л. При нормализации показателей крови цисплатин вводился в дозе 100 мг/м², а в случае умеренной персистирующей цитопении (количество лейкоцитов 22,9х109/л или тромбоцитов 75-99х109/л) дозу препарата уменьшали до 50 мг/м², а при более низких показателях цисплатин вовсе отменялся. Если уровень креатинина превышал 132 мкм/л, второе введение цисплатина откладывалось для проведения дезинтоксикационной терапии, после чего этот показатель оценивался снова. Если при повторном определении уровень креатинина составлял 132 мкм/л и менее, цисплатин вводился в дозе 100 39 мг/м². При уровне креатинина от 141 до 167 мкм/л и клиренсе 35 мл/мин и менее, дозу препарата уменьшали до 50 мг/м², а при более высоких значениях креатинина цисплатин отменялся. Химиотерапия проводилась на фоне водной нагрузки и введения антиэметических препаратов, что позволило без серьѐзных осложнений провести несколько курсов индукционной химиотерапии. При схеме TPF, цисплатин вводился в дозе 75 мг/м², в/в капельно в первый день, 5-фторурацил вводился в дозе 750 мг/м² в режиме непрерывной 96 часовой инфузии с 1 по 4 дни, доцетаксел вводился по 75 мг/м² капельно в первый день. Через 24-48 часов после окончания ХТ проводилась первичная профилактика колониестимулирующими факторами (КСФ) сроком до 10 дней. При одновременной химиолучевой терапии применялся препарат карбоплатин в дозе AUC 1,5 еженедельно в течение всего курса лучевой терапии на одновременном этапе лечения. Количество циклов индукционной химиотерапии в каждом конкретном случае зависело от реакций и осложнений в процессе лечения, от клинического эффекта проведѐнной терапии. При более распространѐнных процессах количество циклов химиотерапии по возможности доводилось до 3. При такой интенсивной химиотерапии у некоторых больных наблюдался полный эффект со стороны первичного очага, а в ряде случаев — и регионарных метастазов. Количество проведѐнных циклов индукционной химиотерапии распределилось следующим образом: 64 пациентам (66,7%) проведено 2 курса и 32 пациентам (33,3%) — 3 курса соответственно. В нашем исследовании химиолучевая терапия проводилась по 2 схемам: 1) ИХЛТ — химиотерапия проводилась по схеме PF/TPF (2-3 курса) с лучевой терапией РОД 2 Гр в режиме непрерывного курса СОД 6870 Гр. 2) ИОХЛТ — химиотерапия проводилась по схеме PF/TPF (2-3 курса) с лучевой терапией РОД 2 Гр в режиме непрерывного курса СОД 68- 40 70 Гр с введением лекарственного препарата карбоплатин один раз в 3 недели. 63 больным (65,6%) проведено лечение по схеме ИХЛТ, 33 больным — ИOХЛТ (34,4%). 2.4.2 Методика лучевой терапии С внедрением в клиническую практику современной компьютерной технологии, методики трѐхмерного планирования программы облучения, новых методов и вариантов предлучевой топометрической подготовки, а также контроля эффективности лечения в процессе химиолучевой терапии, открываются широкие возможности дальнейшего улучшения результатов лечения этого тяжѐлого контингента больных [15, 38, 45]. Это особенно важно при плоскоклеточном раке глоточного отдела головы и шеи с небольшим объѐмом подлежащих нормальных тканевых структур, близким соседством жизненно важных органов и систем, существенно ограничивающих возможности формирования оптимальных дозных полей [88, 124, 150, 175]. Эффективность лучевой терапии применительно к злокачественным новообразованиям в значительной степени определяется качеством топометрической подготовки и, соответственно, выбором условий облучения с концентрацией максимальной дозы на уровне опухоли при минимальном повреждении пограничных органов и тканей [45]. С этой целью на первом этапе, в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации терапевтических радиологов и онкологов (ESTRO), с использованием современных возможностей топометрических методов исследования первоначально уточнялся макрообъѐм исходной опухоли в трѐхмерном изображении (GTV). После этого определялся клинический объѐм облучаемых тканей (CTV), в который входили первичная опухоль и зоны регионарного и субклинического распространения опухоли на расстоянии 1,5-2 см от макрограниц. Затем определялся планируемый объѐм 41 облучаемых тканей (PTV), в который входил GTV и CTV с небольшим запасом тканей на расстоянии 0,5 см от границ радиационного поля для нивелирования возможных погрешностей в процессе лучевой терапии за счѐт движения пациента при дыхании и неточностей при повторных укладах больного для сеанса лучевой терапии. Клинический объѐм тканей облучался до СОД 50 Гр. Далее проводилось повторное топометрическое исследование и, в соответствии со степенью регрессии опухоли, уменьшались размеры полей облучения. Лучевая терапия продолжалась до СОД 56-60 Гр. После этого проводилось повторное топометрическое исследование, уточнялись размеры и конфигурация остаточной опухоли, и СОД доводилась до 68-70 Гр на зону исходной локализации опухоли и 64-66 Гр — на лимфатические узлы шеи, если таковые определялись. Основным преимуществом такой тактики подготовки и лечения больных является создание достаточно высокой дозы радиации в патологически изменѐнных тканях при максимально возможном снижением еѐ в окружающих новообразование нормальных тканевых структурах. Выбор условий облучения при этом начинался с исследования больных на симуляторе в положении, идентичном положению при сеансе лучевой терапии. На данном этапе выбирались позиция и укладка пациента, размеры полей облучения, устанавливались кожные ориентиры для последующего сканирования зоны с указанием центра поля облучения. Затем проводилось сканирование выбранной зоны на компьютерном томографе, с получением срезов толщиной 0,25–0,5 см и последующей реконструкцией изображения [52]. Пациент при сканировании обычно находился в фиксированном состоянии в положении, идентичном сеансу лучевой терапии. Полученные срезы передавались в систему планирования, где обводился внешний контур тела, контур объѐмов-мишеней и критические органы. Эти объѐмы затем можно просмотреть как по отдельным сканам, так и со стороны пучка в трѐхмерном изображении с разных направлений с последующей 42 корректировкой. На основании этой информации с помощью программ планирования формировались различные варианты распределения доз в трѐх измерениях, с просмотром направления пучков. Для каждого больного выбирался наиболее благоприятный лечебный план с указанием в дозиметрической карте: Ф.И.О. пациента, СОД, количества фракций, технических условий для укладки и облучения больного, параметров их воспроизведения, расчѐтных условий программы на облучающей установке. Облучение проводилось на линейных ускорителях по 2 Гр ежедневно в режиме расщеплѐнного курса. После подведения к опухоли 40–50 Гр проводилось повторное терапевтический эффект топометрическое с исследование, соответствующей коррекцией оценивался программы облучения (уменьшение размеров и конфигурации полей, изменение направления пучка излучения, использование других источников излучения). Этот этап лучевой терапии обычно завершался подведением к опухоли СОД 56–60 Гр. Затем, с учѐтом степени регрессии опухоли, конфигурации и клинического состояния больного, проводилась повторная коррекция условий облучения и общая СОД на опухоль доводилась до 68–70 Гр. Регионарные лимфатические узлы с профилактической целью облучались только с одного поля, спереди, до СОД 46–50 Гр. При наличии крупных очагов поражения лучевая терапия проводилась с 2 противолежащих полей (спереди и со спины) с экранированием спинного мозга до СОД 46 Гр. Остаточные лимфатические узлы облучались дополнительно локально фотонами или электронами до СОД 64–66 Гр. При возникновении мукозитов, кожных реакций или лейкопении III-IV степени, допускались перерывы в лечении. Использование подобной тактики планирования, топометрической подготовки и усовершенствованного варианта лучевой терапии позволило всем больным подвести к опухоли СОД 66–75 Гр, у 63,4% из них — до 68– 70 Гр. 43 2.5 Продолжительность курса лечения и интенсивность химиолучевой терапии Важными клиническими параметрами при химиолучевой терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака нижних и средних отделов глотки, несомненно являются общая продолжительность и интенсивность курса лечения больных, которые складываются из суммы длительности и интенсивности индукционного и одновременного этапов лечения. Длительность индукционного этапа определяется количеством лекарственных препаратов, схемой их сочетания, количеством циклов химиотерапии, выраженностью побочных реакций, длительностью вынужденных перерывов и т.д. Длительность лучевого этапа лечения определяется методикой лучевой терапии, режимом фракционирования дозы (расщеплѐнный или непрерывный курс), величиной СОД, степенью выраженности побочных реакций и осложнений и т.д. К сожалению, не всегда удаѐтся при химиолучевой терапии в полном объѐме выполнить запланированную программу лечения из-за выраженности побочных реакций и осложнений. В связи с этим возникла необходимость уточнения этого параметра и введения среднего показателя (медианы) общей продолжительности (МПХЛТ) курса лечения при каждом варианте химиолучевой терапии. С этой целью для каждого больного в процессе лечения нами отдельно учитывалась продолжительность индукционного этапа лечения в зависимости от реально полученных циклов химиотерапии и реальной продолжительности курсов лучевой терапии. После окончания лечения эти данные сопоставлялись со стандартной длительности химиотерапии (21 день) и стандартной длительностью расщеплѐнного и непрерывного курсов лучевой терапии, (70 и 50 дней соответственно), при величине СОД 70 Гр. Результаты этих исследований показали, что подавляющее большинство больных (84%) завершают лечение, как правило, в соответствии с принятой программой исследования. Однако наблюдались отдельные случаи 44 длительных перерывов из-за продолжающихся реакций. Одновременно с этим наблюдались случаи, когда вследствие быстрого стихания реакций лечение начиналось спустя 2-2,5 недели. Подобных наблюдений было сравнительно немного, и они существенно не повлияли на выполнение общепринятой программы лечения. Общая продолжительность лечения при химиолучевой терапии складывается из суммы продолжительности индукционного и одновременного этапов лечения. В среднем общая продолжительность лечения при проведении 2 курсов индукционной ХТ составила 106 дней, а при 3 курсах — 113 дней. Другим важным клиническим параметром при химиолучевом лечении является интенсивность лечения. Интенсивность лечения на индукционном этапе определяется видом, количеством лекарственных препаратов и количеством циклов химиотерапии. Интенсивность лечения на одновременном этапе определяется видом, количеством лекарственных препаратов, схемой их сочетания с облучением, методикой лучевой терапии, величинами СОД. Усиление интенсивности химиолучевой терапии закономерно сопровождается повышением частоты нежелательных побочных реакций и осложнений, отягощающих течение основного заболевания, доставляющих больным дополнительные страдания, вплоть до их гибели. Основными осложнениями после ХЛТ в нашем исследовании являлись тошнота (29,4%), мукозит слизистой полости рта (23,1%), эзофагит (16,4%), кожные реакции (13,2%), метаболические нарушения (8%) и другие (12,7%). Более 60% больных перенесли лечение без выраженных осложнений. Медиана продолжительности всего лечения при отсутствии осложнений составила 3,9 месяца, а при наличии осложнений — 4,9 месяца. Эти показатели были одинаковы для обеих локализаций. 2.6 Параметры оценки эффективности лечения Эффективность лечения оценивалась по таким параметрам, как показатели клинического эффекта, локорегионарного рецидивирования, 45 отдалѐнного метастазирования, безрецидивной выживаемости, сохранения функциональной активности органа, общей продолжительности курса лечения, а также показатели трѐхлетней и пятилетней выживаемости. Для оценки объективного эффекта использовались критерии комитета экспертов ВОЗ для солидных опухолей (табл. 3). Таблица 3 Оценка эффекта лечения Эффективность Критерий Исчезновение всех опухолевых поражений на срок Полный эффект (ПЭ) не менее 4 недель Больше или равное 50% уменьшение размеров Частичный эффект (ЧЭ) опухолевых очагов Уменьшение размеров очагов менее 50% или Стабилизация процесса увеличение размеров опухолевых очагов менее (СТ) 25%. Появление новых очагов или увеличение Прогрессирование существующих более чем на 25% по сравнению с заболевания (ПР) наименьшим размером Больные с полным клиническим эффектом после завершения лечения подлежали динамическому наблюдению. Пациентам с остаточными опухолями, при резектабельных процессах и согласии больного, выполнялась операция по поводу удаления остаточной первичной опухоли и/или остаточного регионарного метастаза. При прогрессировании заболевания применение хирургического метода лечения зависело от резектабельности опухоли. Степень тяжести побочных эффектов определялась по критериям National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (версия 2.0), за исключением токсических проявлений со стороны слизистых оболочек, степень тяжести которых определялась по шкале Radiation Therapy Oncology Group Acute Radiation Morbidity Scoring Criteria. 46 2.7 Вычисление объѐма опухоли 2.7.1 Вычисление объёма первичной опухоли Как уже отмечалось, основным критерием отбора пациентов для нашей работы являлось наличие МСКТ или МРТ исследования до начала лечения. Сканограммы сначала были оцифрованы, затем на цифровом носителе перенесены на рабочую станцию AW Volume Share 5 (GE Healthcare, USA). Рабочая станция AW — это автономная рабочая станция со своей собственной компьютерной и графической базой данных. Она поддерживает функции отображения, управления и выборочной записи. К числу еѐ функциональных модулей относится программный пакет Volume Viewer — программное обеспечение для постановки диагноза, которое позволяет обрабатывать, просматривать, анализировать и передавать трѐхмерные реконструированные изображения и устанавливать связи с оригинальными изображениями, полученными методами МСКТ, МРТ и ПЭТ. Он включает в себя полный набор ―инструментов‖ для обработки, анализа и просмотра трѐхмерных (3D) наборов изображений на рабочей станции AW. Функция реформатирования позволяет выводить на экран сечения трѐхмерного объѐма, ориентация которых отличается от ориентации исходных изображений. Методы трѐхмерной визуализации дают возможность выделять из трѐхмерного объѐма область или анатомический участок, а также наклонять или поворачивать выделенный объѐмный объект на экране. Вычисление объѐма первичной опухоли (pGTV) и объѐма наибольшего поражѐнного лимфоузла (nGTV) выполнялось с помощью соответствующего инструментария, автоматически или вручную, в зависимости от качества изображения. На каждом срезе исследования, где имелись патологические изменения первичного очага или регионарных метастазов, область опухоли сначала выделялась автоматически, потом корректировалась вручную. Далее графическое приложение высчитывало объѐм выделенных тканей на всех срезах и передавало результат на рабочую станцию (рис. 6). Работа выполнялась совместно с врачами отдела лучевой диагностики нашего 47 Центра. При очерчивании видимых границ опухоли не всегда была возможность дифференцировать патологически изменѐнную ткань от прилежащего к опухоли отѐка. Объѐм первичной опухоли варьировал от 2 см3 до 68 см3 с медианой 24 см3 (табл. 4). Таблица 4 Объѐм первичной опухоли в зависимости от клинико-морфологических характеристик pGTV (см3) Группа Градация Общая Мужчины Женщины 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и более Ротоглотка Гортаноглотка Основание языка Боковая стенка Мягкое небо Грушевидный синус Позадиперстневидная обл. III IVА IVB Т2 Т3 Т4а N0 N1 N2a N2b N2c N3 высокая умеренная низкая Пол Возраст (лет) Локализация В ротоглотке В гортаноглотке Стадия Статус Т Статус N Степень дифференцировки N Медиана (квартили) 96 85 11 4 12 36 35 9 49 47 15 30 4 37 10 15 71 10 13 62 21 10 6 2 45 23 10 58 14 24 24 (14-32,5) 24 (12-33) 27 (14-32) 21 (8-29,5) 23,5 (14-40) 24 (14,5-34) 25 (12-32) 18 (14-27) 27 (17-33) 22 (12-32) 32 (18-35) 25 (16-31) 33 (18,5-39,5) 21,5 (12-33) 22,5 (10-25) 24 (14-31) 25 (14-34) 7,5 (4-31) 12 (4-19) 25 (12-32) 32 (24-37) 34 (25-41)* 23 (18-27) 22,5 (10-35) 22 (14-32) 26 (12-33) 16,5 (6-31) 24,5 (14-34) 24,5 (14-31) 22,5 (11-35) р 0,9 0,8 0,27 0,9 0,3 0,19 0,0001 * <0,05 0,6 48 Рисунок 6. Определение объёма опухоли с помощью программного обеспечения Volume Viewer (GE Healthcare, USA). 49 Дисперсионным анализом не установлено значимых различий pGTV в зависимости от пола пациента (p=0,9), его возраста (p=0,8) и локализации опухоли (p=0,27). Если разбирать по стадиям заболевания, то при II и III стадиях медиана pGTV была примерно одинакова — 24 см3 и 25 см3 соответственно. При IVА стадии медиана pGTV составила 7,5 см3. К этой группе можно отнести опухоли гортаноглотки с агрессивным ростом, которые при своѐм небольшом размере на момент первичного обращения имеют группы поражѐнных шейных лимфоузлов (рис. 7). В то же самое время объѐм первичной опухоли значимо связан со статусом Т (р<0,0001) (рис. 8, табл. 5). При Т2 медиана pGTV составила 12 см3, при Т3 — 25 см3, при Т4а — 32 см3. Установлена достоверная прямая корреляционная зависимость между объѐмом первичной опухоли и распространѐнностью Т (rs=0,45; p<0,0001). Рисунок 7. Больной раком гортаноглотки T2N3M0. 50 32 Медиана pGTV, см3 35 29 28 30 25 20 18 15,5 ротоглотка 15 10 гортаноглотка 4 5 0 Т2 Т3 Т4а Рисунок 8. Объѐм первичной опухоли в зависимости от распространѐнности и локализации первичной опухоли. Таблица 5 Объѐм первичной опухоли в зависимости от распространѐнности и локализации первичной опухоли Объѐм (см3) Группа До 10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Всего Т2 Общая абс. (%) 6 (46,2%) 4 (30,8%) 3 (23,1%) Т3 Г Р абс. 4 2 8 (12,9%) - 4 1 2 13 (100%) Общая абс. (%) 5 8 17 (27,4%) 15 (24,2%) 14 (22,6%) 6 (9,7%) 2 (3,2%) 62 (100%) Т4а Г Р абс. Общая абс. (%) Г Р абс. 4 4 - - - 12 5 2 (9,5%) 1 1 8 5 3 (38,1%) 6 4 10 2 4 (28,6%) 3 3 2 (9,5%) 2 0 - - 2 (9,5%) 1 1 1 1 1 (4,8%) - 1 21 31 31 11 10 (100%) 7 8 Итого 14 (14,6%) 23 (24,0%) 26 (27,1%) 20 (20,8%) 8 (8,3%) 2 (2,1%) 3 (3,1%) 96 (100%) Примечание: Г — гортаноглотка, Р — ротоглотка Но не всегда статус Т и pGTV взаимосвязаны. У 26% больных при одинаковой распространѐнности Т различия в объѐме опухоли составляли от 51 10 см до 60 см . Это указывает на тот факт, что нельзя предположить pGTV , 3 3 ссылаясь только на статус Т (рис. 9) А) Б) Рисунок 9. Два разных пациента с одинаковой распространѐнностью Т3, но разным объѐмом pGTV: A — 9 см3, Б — 42 см3. При изучении pGTV в зависимости от распространѐнности N, можно с уверенностью заявить, что у 76 пациентов (79%) нет корреляционной связи между этими факторами (rs=-0,2; p=0,07). При N1-N2c медиана pGTV варьировала от 22 см3 до 26 см3. Но имелись нетипичные группы пациентов, где при большом объѐме опухоли не было регионарных метастазов, группы Т3N0-T4aN0 (n=10) (рис. 10). И наоборот, при небольшом размере опухоли высокий статус N — T2N2c-T2N3 (n=4) (рис. 7, 11). Это объясняется различием в биологическом поведении опухоли. 52 Рисунок 10. Больной раком гортаноглотки T4aN0M0, pGTV 48 см3. 45 39 40 Медиана pGTV, см3 N0 35 35 N1 32 30 28 25 25 20 29 28 N2b 24 18 N2c 17,5 N3 19 15 10 10 8 5 3 0 Т2 N2a Т3 Т4а Рисунок 11. Объѐм первичной опухоли в зависимости от распространѐнности N и Т. 53 Если при распространѐнности Т3 ещѐ не видно связи роста количества метастазов по мере увеличения pGTV, то при Т4а уже виден пропорциональный рост количества метастазов по мере увеличения pGTV (за исключением распространѐнности N0). Таким образом, связь pGTV со статусом N нельзя исключить, но она характерна не для всех больных (рис. 12). Медиана pGTV, см3 40 36 31 ротоглотка 35 22,5 25,5 20 30 25 22,5 22 30,5 22 28 20 гортаноглотка 6,5 15 10 5 0 N0 N1 N2a N2b N2c N3 Рисунок 12. Объѐм первичной опухоли в зависимости от распространѐнности N и локализации опухоли. Также не выявлена взаимосвязь между объѐмом первичной опухоли и степенью дифференцировки опухоли (p>0,05). В общей группе больных медиана объѐма первичной опухоли умереннодифференцированным раком низкодифференцированным в подгруппе равнялась с высоко- 24,5 см3, и с — 22,5 см3. У больных раком рото- и гортаноглотки в группах с различной степенью дифференцировки опухоли различия объѐмов первичной опухоли также не превышали статистическую ошибку (р>0,05) (рис. 13). 54 Медиана pGTV, см3 30 28 27 23 25 23 22 18 20 ротоглотка гортаноглотка 15 10 5 0 высокая умеренная низкая Рисунок 13. Объѐм первичной опухоли в зависимости от степени дифференцировки и локализации опухоли 2.7.2 Вычисление объёма наибольшего метастаза Поражѐнные регионарные лимфоузлы измерялись отдельно. Внимание было уделено наибольшему по размеру метастазу, так как технически трудно было измерить все регионарные метастазы. Минимальный объѐм наибольшего метастаза (nGTV) составил 2 см3, максимальный — 615 см3. Медиана составила 34 см3. У 10 пациентов (10,4%) отсутствовали метастазы. В общей группе больных медиана nGTV у мужчин была больше по сравнению с женщинами (рис. 14). Медиана nGTV была значительно больше при локализации опухоли в гортаноглотке (42 см3), чем в ротоглотке (24 см3) (p<0,27) (рис. 15, 16, табл. 6). 55 34 35 27 Медиана (см3) 30 p>0,05 25 20 15 10 5 0 мужской женский Рисунок 14. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от пола пациента. 42 Медиана (см3) 45 40 p>0,05 35 30 24 25 20 ротоглотка гортаноглотка Рисунок 15. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от локализации первичной опухоли. 47,6% 50% ротоглотка гортаноглотка 40% Частота 30,2% 30% 20,9% 20,9% 20% 9,3% 10% 22,4% 16,2% 11,6% 10,6% 4,7% 0% <10см3 10-19см3 20-29см3 30-49см3 >50см3 Рисунок 16. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от локализации первичной опухоли. 56 Таблица 6 Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от клинико-морфологических характеристик nGTV(см3) Группа Градация Общая Мужчины Женщины 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и более Ротоглотка Гортаноглотка Основание языка Боковая стенка Мягкое небо Грушевидный синус Позадиперстневидная обл. III IVA IVB Т2 Т3 Т4а N0 N1 N2a N2b N2c N3 высокая умеренная низкая Пол Возраст (лет) Локализация В ротоглотке В гортаноглотке Стадия Статус Т Статус N Степень дифференц. N медиана (квартили) р 86 77 9 4 10 33 31 8 43 43 15 30 4 36 7 9 67 10 13 56 17 6 2 45 23 10 50 13 23 34 (17-88) 34 (17-88) 27 (17-74) 236 (28-418) 21 (15-91) 27 (18-74) 34 (14-96) 32,5 (20,5-64,5) 24 (17-53) 42 (15-113) 21 (16-46) 25,5 (19,5-85) 25 (15-34) 42 (5-193) 69 (28-82) 21 (14-74) 26 (16-57) 437 (413-544) 53 (34-108) 34 (17-96) 20 (12-39) 13,5 (4-18) 64 (20-108) 27 (17-71) 34 (418-544) 475 (6-31) 27 (16-74) 18 (14-49) 69 (20-193) 0,46 0,7 0,27 0,4 0,3 0,0001 0,026 <0,0001 0,1 Выявлено, что при увеличении статуса Т объѐм наибольшего метастаза значительно снижался, медианы и квартили объѐма метастаза при этом составили: в группе Т2–53 (34-108) см3, в группе Т3–34 (17-96) см3 и в группе 57 Т4а — 20 (12-39) см (р=0,026 непараметрический Kruskal-Wallis test для 3 множественных сравнений). При этом сравнение Т2-Т4а показало значимые различия р=0,019, сравнение Т2-Т3 показало недостоверные различия, сравнение Т3-Т4а показало тенденцию к различию р=0,13. То есть, размеры наибольшего метастаза у ¾ больных с очень крупными опухолями не превышали 39 см3, тогда как у ¾ больных с небольшими объѐмами первичной опухоли, напротив, были более 34 см3 (рис. 17). Aномалия связи Т и N может объясняться возрастными изменениями клеточного метаболизма. Это очень нетипичная закономерность (обратная), присущая данному заболеванию. 53 60 34 40 20 20 0 Т2 Т3 Т4а Рисунок 17. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от статуса Т. Так, в группе из 13 больных с Т2 у всех больных обнаружены метастазы, при этом все метастазы были более 10 см3, из них более половины — 53,8% с размерами более 50 см3. В наиболее многочисленной группе из 62 больных с Т3 метастазы не найдены у 9,7%, ещѐ у 11,3% размеры не превышали 10 см3, у трети выявлены крупные метастазы более 50 см3. В группе из 21 больного с Т4а метастазы не обнаружены у 19%, ещѐ у 19% выявлены метастазы не более 10 см3 и только у 14,3% выявлены крупные метастазы более 50 см3. Следует отметить, что частота выявления 58 наибольшего метастаза в пределах 20-29 см3 во всех 3 группах была сопоставима и равнялась 14,8%, 14,5% и 14,3% соответственно (рис. 18). 60% 53,8% 0 50% Частота <10 40% 10-19 33,9% 20-29 30% 23,1% 20% 17,7% 14,5% 12,9% 11,3% 14,8% 7,7% 10% 23,8% 19,0% 14,3% 14,3% 19,0% 9,5% 30-49 >50 9,7% 0% 0% 0% T2 T3 T4a Рисунок 18. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости распространѐнности Т и объѐма опухоли. Следует отметить, что крупные метастазы заметно чаще обнаруживались при низкодифференцированных (в 52,2%, 12 из 23), чем при высоко- и умереннодифференцированных опухолях (30,2%, 19 из 63), (р=0,06). В свою очередь, частота выявления низкодифференцированных опухолей составила при Т2 — 38,5% (5 из 13), при Т3 — 24,2% (15 из 62) и при Т4а — 19,1% (4 из 21), то есть данная выборка больных характеризовалась вдвое большей частотой выявления низкодифференцированных опухолей при их малых размерах. Отметим также, что наибольшая частота выявления крупных метастазов обнаружена в группе пациентов моложе 40 лет (75%), тогда как у больных старше 60 лет она была заметно ниже (29-25%%) независимо от распространѐнности Т и степени дифференцировки опухоли. Напротив, частота выявления крупных первичных опухолей (от 40 см3 и более) в группе больных моложе 40 лет равнялась 0%, а частота выявления опухоли размером менее 10 см3 была наибольшей (25%). Кроме того, у больных старше 70 лет не обнаружено низкодифференцированных опухолей, 59 преобладали высокодифференцированные опухоли (77,7%), Таким образом, качество связи T-N и pGTV-nGTV может объясняться возрастными особенностями клеточного метаболизма пациентов с данным заболеванием и частотой высокодифференцированных опухолей. Коэффициент корреляции между pGTV - nGTV в группе больных до 50 лет был незначим (rs=-0,1; p>0,05), но увеличивался в группе больных старше 60 лет (rs=-0,43; p=0,007) и особенно у больных старше 70 лет (rs=0,65; p=0,08). То есть у больных старше 70 лет с крупным опухолями (чаще высокодифференцированными) метастазы, как правило небольшие, тогда как у молодых пациентов даже при относительно небольших размерах первичной опухоли метастазы могут достигать довольно значительных размеров (рис. 19). Частота выявления nGTV >50 см3 80% 75% 70% 60% 50% 40% 40% 39% 29% 30% 25% 20% 10% 0% 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и более Рисунок 19. Объѐм наибольшего метастатического лимфоузла в зависимости от возраста больных. Критерий N высокозначимо отражал объѐм наибольшего метастаза nGTV (р=0,0001). Соответственно, с увеличением размеров метастазов увеличивается и стадия заболевания, что и подтверждают наши подсчѐты. Если при стадиях II и III медиана nGTV составляла 21 см3 и 26 см3, то при стадии IVA медиана nGTV достигала ―гигантских‖ размеров — 437 см3 (рис. 20). 60 437 450 400 nGTV, см3 350 300 250 200 150 21 100 26 50 0 III IV a IV b Рисунок 20. Соотношение размеров метастазов и стадии заболевания. Наблюдается тенденция увеличения nGTV со снижением степени дифференциации опухоли. Медиана nGTV при высокодифференцированной форме составила 27 см3, при умереннодифференцированной — 18 см3, а при низкодифференцированой форме медиана увеличилась в несколько раз и достигла 69 см3 (p=0,1) (рис. 21). 69 70 60 nGTV, см3 50 40 27 18 30 20 10 0 высокая умеренная низкая Рисунок 21. Соотношение размеров метастазов и степени дифференцировки опухоли. 2.8 Статистический анализ результатов исследования Анализ распределений числовых признаков проводился с помощью критерия согласия Колмогорова-Смирнова. Для выявления различий средних 61 значений применялся однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. Для малых выборок и для типа распределения, отличного от нормального, достоверность различия средних оценивалась с помощью непараметрических критериев — медианного, Колмогорова-Смирнова, Mann-Whitney U-test, Kruskal-Wallis test для множественных сравнений. Достоверность различий частот в изучаемых признаках оценивалась с помощью критерия -, для малых выборок рассчитывался непараметрический точный критерий Фишера. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Различия считались достоверными при р<0,05. При множественных сравнениях расчѐт уровня значимости проводился с учѐтом поправки Бонферрони. Построение кривых выживаемости проводили по методу Kaplan-Mayer, сравнения кривых выживаемости проводили по методу Log-Rank, с учѐтом поправки Бонферрони для множественных сравнений. Также рассчитывали таблицы дожития с вычислением функций рисков. Многофакторный анализ влияния признаков на безрецидивную и общую выживаемость проводился с использованием модели Cox hazard proportional regression. При выборе статистических Международного процедур конгресса учитывались по методологические гармонизации GGP требования «Статистические принципы для клинических исследований». Все вычисления были проведены с помощью пакета статистических программ «Statistica для Windows» и SPSS Statistics v22. 62 Глава III. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 3.1 Эффективность лечения первичной опухоли и регионарных метастазов в зависимости от клинических факторов 3.1.1 Эффективность индукционной химиотерапии первичной опухоли Первым этапом лечения в нашем исследовании являлась химиотерапия в двух вариантах — режим PF и TPF. Всем больным проведено 2 или 3 курса химиотерапии, в зависимости от переносимости и общего состояния пациента. Рассмотрим эффективность данного этапа лечения на первичный очаг. В общей группе у 10 (10,4%) из 96 больных выявлен полный клинический эффект первичной опухоли (ПЭ). Ещѐ у 75 (78,1%) больных отмечен частичный клинический эффект ЧЭ и у 11 (11,5%) больных — стабилизация процесса (рис. 22). 78,1% 11,5% полный эффект частичный эффект стабилизация 10,4% Рисунок 22. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХТ первичной опухоли. Эффективность 63 химиотерапии различалась в зависимости от клинических факторов: локализация опухоли, стадия заболевания, статус Т, дифференцировка опухоли и схема химиотерапии. Таблица 8 Эффективность индукционной химиотерапии первичной опухоли в зависимости от клинических факторов Эффективность ХТ Кол-во р ПЭ ЧЭ СТ пациентов ротоглотка 10,2% 85,7% 4,1% 49 Локализация 0,05 гортаноглотка 10,6% 70,2% 19,2% 47 T3 30,8% 69,2% 0% 13 T4a 8,1% 83,8% 8,1% 62 Статус Т 0,01 T4b 4,7% 66,7% 28,6% 21 Клинические факторы Как видно из таблицы 8, при сопоставимых процентах полного клинического эффекта (10,2% и 10,6%) частичный эффект был более выражен при раке ротоглотки, чем при раке гортаноглотки — 85,7% против 70,2% (р=0,05). Если рассматривать по анатомическим областям, опухоли корня языка и боковой стенки ротоглотки одинаково хорошо отвечают на химиотерапию по сравнению с опухолями мягкого неба. Так, полный и частичный эффекты опухолей корня языка и опухолей боковой стенки ротоглотки сопоставимы — 10-13,3%% и 83,3-86,7%%. В гортаноглотке опухоли грушевидного синуса и позадиперстневидной области одинаково ответили на индукционную химиотерапию — полный эффект отмечен у 11,1% и 10% пациентов, и частичный эффект — у 69,5% и 70% пациентов. Отсутствие статистически значимых различий в эффективности индукционной химиотерапии в зависимости от анатомической области (р=0,7) позволяет не учитывать эти данные в дальнейшем. Эффективность лечения первичной опухоли значимо связана с распространѐнностью процесса (р=0,01). Из таблицы 8 ясно, что с увеличением распространѐнности (символ T) уменьшается эффективность 64 индукционной химиотерапии. Если у 30,8% больных со статусом Т3 отмечается полный эффект на ХТ и у 69,2% — частичный эффект, то только у 5-8%% пациентов со статусом Т4а и Т4b отмечается полный эффект. У больных со статусом Т4a больше выражен частичный эффект от химиотерапии (83,8%), а при Т4b только у одного пациента (4,7%) из 21 получен полный ответ на проводимое лечение. У трети пациентов со статусом Т4b отмечен частичный эффект и у 28,6% — стабилизация процесса. Несомненно, эффективность химиотерапии зависит от препаратов, применяемых в разных комбинациях и от количества проведѐнных курсов индукционной химиотерапии. В нашем исследовании применялись 2 режима химиотерапии: PF и TPF. При сравнении, достоверная разница между ними не выявлена. В обеих группах получен полный эффект с одинаковой частотой — около 10% больных. Незначительно лучше показатели частичного эффекта при режиме TPF — 81,6% против 75,9% (р=0,67), и почти вдвое меньше частота стабилизации — 7,9% против 13,8% (табл. 8). При проведении 2 или 3 курсов химиотерапии наблюдается почти одинаковая эффективность лечения. У 9,4% и 12,5% — полный клинический эффект и у 12,5% и 9,4% — стабилизация процесса. Частичный эффект в обеих группах одинаковый — 78,1% больных. 3.1.2 Эффективность индукционной химиотерапии метастатически изменённых лимфатических узлов шеи Регионарные метастазы в лимфатических узлах шеи имели место у 86 пациентов. У большинства, а именно у 52 (60,5%), отмечался частичный эффект на проведѐнную индукционную химиотерапию. У 29 (33,7%) больных отмечена стабилизация процесса. И лишь у пяти больных (5,8%) получен полный ответ на проведѐнную химиотерапию (рис. 23). И в этом случае эффективность химиотерапии зависела от различных клинических факторов, таких как возраст пациента, локализация опухоли, стадия 65 заболевания, статус N, дифференцировка опухоли, схема ХТ и количество курсов индукционной ХТ. 33,7% 60,5% полный эффект 5,8% частичный эффект стабилизация Рисунок 23. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХТ регионарных метастазов. По данным нашего исследования (табл. 9) у относительно молодых пациентов в возрасте от 30 до 50 лет наблюдается недостаточный ответ со стороны регионарных метастазов на индукционную химиотерапию. В этой возрастной категории у четырѐх пациентов из 14 (28,6%) получен частичный эффект на проводимое лечение, у оставшихся десяти пациентов (71,4%) отмечена стабилизацией процесса (р=0,03). В группе пациентов от 50 до 80 лет частичный эффект отмечен у 48 больных из 72 (66,7%). Полный эффект отмечен у пяти пациентов в этой группе (7%), и стабилизация процесса — у 19 пациентов (26,3%). 66 Таблица 9 Эффективность индукционной химиотерапии регионарных метастазов в зависимости от клинических факторов. Эффективность лечения Клинические факторы ПЭ ЧЭ СТ 30-39 0% 50% 50% 40-49 0% 20% 80% Возраст, лет 50-59 11,8% 70,6% 17,6% 60-69 3,3% 60% 36,7% 70 и более 0% 75% 25% ротоглотка 9,3% 62,8% 27,9% Локализация в ротоглотке гортаноглотка 2,3% 58,2% 39,5% N1+ N2a 37,5% 37,5% 25% N2b 4,4% 66,7% 28,9% Статус N N2c 0% 65,2% 34,8% N3 0% 40% 60% PF 2,7% 54,1% 43,2% Режим ХТ TPF 8,2% 65,3% 26,5% Число пациентов 4 10 34 30 8 43 43 8 45 23 10 49 37 р 0,02 0,03 0,2 0,03 0,2 По локализациям: при относительно одинаковом частичном ответе регионарных метастазов (62,8% и 58,2%) при раке ротоглотки процент полного ответа в несколько раз выше по сравнению с метастазами рака гортаноглотки — 9,3% против 2,3%. Стабилизации процесса при раке ротоглотки составляет 27,9% и 39,5% — при гортаноглотке (табл. 9). Однако различия статистически недостоверны (р=0,2). Фактически почти у всех больных с данной локализацией после химиотерапевтического этапа остаются неизлеченные регионарные метастазы, в обязательном порядке требующие дальнейшего лечения. Установлена статистически достоверная связь эффективности ХТ регионарных метастазов с распространѐнностью метастазов (р=0,03). Вполне закономерно, что с увеличением количества и размеров поражѐнных лимфатических узлов снижается и эффективность химиотерапии. Так, если при небольших и единичных метастазах (N1-N2a) эффективность химиотерапии была относительно одинаковой — по 37,5% полного и 67 частичного эффекта и 25% стабилизации процесса, то с увеличением количества (N2b-N2c) и особенно размеров (N3) метастазов отсутствует полный эффект, снижается частота частичного эффекта с 66,7% до 40% и растѐт число больных со стабилизацией — 60%. Следует отметить, что лимфатические узлы шеи I уровня метастазирования лучше поддаются лечению, нежели II-IV уровней (рис. 24, табл. 9). 80% 60% 90% 34,8% 25,0% 100% 28,9% Cтабилизация Частичный эффект Полный эффект 20% 10% 65,2% 40% 30% 4,4% 40% Частота 50% 66,7% 60% 37,5% 37,5% 70% 0% N1+N2a N2b N2c N3 р=0,03 Рисунок 24. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХТ регионарных метастазов в зависимости от распространѐнности N. Режим химиотерапии PF уступал в эффективности режиму TPF. Если при режиме PF полный клинический эффект был отмечен у 2,7% пациентов, то при режиме TPF он был отмечен у 8,2% (р=0,2). Частота частичного эффекта и стабилизации процесса при PF были сопоставимы — 54,1% и 43,2% больных. Тогда как при TPF различия были существенные: у 65,4% больных отмечен частичный эффект и стабилизация процесса — у 26,9%. В итоге надо отметить, что индукционная химиотерапия при всех еѐ вариантах малоэффективна для регионарных метастазов, особенно при больших размерах. 68 3.1.3 Непосредственные результаты химиолучевой терапии первичной опухоли Вторым этапом лечения являлась лучевая терапия в двух вариантах: с или без проведения одновременной химиотерапии препаратом карбоплатин. Полный клинический ответ первичного очага на проводимое химиолучевое лечение получен у 85 пациентов из 96 (88,5%). Частичный эффект отмечен у семи (7,2%) больных, а у четырѐх пациентов (4,1%) — стабилизация процесса. Рассмотрим основные клинические факторы, которые повлияли на результаты лечения (рис. 25). 88,5% 7,2% 4,1% полный эффект частичный эффект стабилизация Рисунок 25. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХЛТ первичной опухоли. Очень важным фактором оказалась локализация опухоли (р=0,004). Хорошие результаты химиолучевого лечения получены при локализации опухоли в ротоглотке — у 98% больных был выявлен полный эффект на первичной опухоли. Лишь у одного пациента с опухолью боковой стенки ротоглотки отмечен частичный эффект на химиолучевую терапию. Конечно, при локализации опухоли в гортаноглотке частота полного эффекта немного 69 меньше и составляет 78,7%. В основном снижение эффективности химиолучевой происходит за счѐт опухолей позадиперстневидной области. Полный эффект при поражении этой анатомической области получен у 60% больных, тогда как при опухолях грушевидного синуса эта цифра достигает 83,3% (р=0,03) (табл. 10). Таблица 10 Эффективность химиолучевой терапии первичной опухоли в зависимости от клинических факторов Эффективность Кол-во лечения Клинические факторы р пациентов ПЭ ЧЭ СТ ротоглотка 98% 2% 0% 49 0,004 гортаноглотка 78,7% 12,8% 8,5% 47 Локализация в корень языка 100% 0% 0% 15 ротоглотке бок. стенка 96,7% 3,3% 0% 30 0,06 мягкое небо 100% 0% 0% 4 груш. синус 83,3% 11,1% 5,6% 37 Локализация в 0,03 гортаноглотке позад. обл. 60% 20% 20% 10 T3 100% 0% 0% 13 Статус Т T4a 92% 3,2% 4,8% 62 0,03 T4b 71,4% 23,8% 4,8% 21 1 (ИХЛТ) 87,3% 7,9% 4,8% 63 Схема ХЛТ 0,86 2 (ИОХЛТ) 90,9% 6,1% 3% 33 Распространѐнность опухолевого процесса закономерно влияет на эффективность химиолучевой терапии — у 100% пациентов со статусом Т2 получен полный клинический эффект на проводимое лечение. Для распространѐнности Т3 эта цифра была чуть меньше — 92% больных, а при статусе T4а — 71,4% больных (р=0,03). Говоря о химиолучевой терапии, необходимо обратить внимание на весь цикл лечения. Тут важна не только проводимая индукционная химиотерапия, а также лучевая терапия с/без применения конкурентной химиотерапии в процессе облучения. Различия эффективности двух схем ХЛТ статистически недостоверны (р=0,86). Полный эффект при схеме ИХЛТ отмечен у 87,3% больных, при схеме ИОХЛТ — 90,9%, а частичный эффект 70 у 7,9% и 6,1% больных соответственно. Таким образом, изучая все клинические факторы, которые влияли на непосредственные результаты химиолучевого лечения первичного очага, удалось установить, что наиболее важными из них являются локализация опухоли (р=0,004) и еѐ распространѐнность (р=0,03) (табл. 10). 3.1.4 Непосредственные результаты химиолучевой терапии регионарных метастазов Как уже говорилось ранее, лучевая терапия проводилась не только на первичный очаг, но также на регионарные лимфатические узлы с профилактической и лечебной целью. СОД в нашем исследовании достигала 62-66 Гр. Ответ регионарных метастазов на химиолучевое лечение был заметно ниже, чем ответ первичного очага. Из 86 больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах всего лишь у 48 больных (55,8%) отмечен полный клинический эффект. Ещѐ у 18 пациентов (21%) отмечен частичный эффект от проводимого лечения. Стабилизация процесса установлена у 20 больных (23,2%) (рис. 26). Возраст пациента является немаловажным фактором при обсуждении эффективности химиолучевой терапии. Как видно из таблицы 11, у молодых пациентов в возрасте до 50 лет очень низкая частота полного эффекта (21,4%) и высокая частота частичного эффекта (50%). Тогда как в группе 5059 лет частота полного эффекта доходит до 62,50%. У пациентов старше 70 лет отмечена 100% эффективность химиолучевого лечения (р=0,006). Скорее всего это связано с более агрессивным течением заболевания у молодых больных на фоне регенеративных возможностей организма. 71 21,0% 23,2% полный эффект частичный эффект стабилизация 55,8% Рисунок 26. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХЛТ регионарных метастазов. Таблица 11 Эффективность ХЛТ регионарных метастазов в зависимости от клинических факторов. Эффективность Число лечения Клинические факторы р пациентов ПЭ ЧЭ СТ 30-49 21,4% 50% 28,6% 14 50-59 60,6% 6,1% 33,3% 34 Возраст, лет 0,006 60-69 61,3% 19,4% 19,4% 30 70 и более 62,5% 37,5% 0% 8 ротоглотка 62,8% 16,3% 20,9% 43 Локализация в 0,3 ротоглотке гортаноглотка 46,5% 25,6% 27,9% 43 N1+N2а 87,5% 12,5% 0% 8 N2b 57,8% 20% 22,2% 45 Статус N 0,01 N2c 56,5% 26,1% 17,4% 23 N3 10% 20% 70% 10 ИХЛТ 60,7% 16,1% 23,2% 56 Схема ХЛТ 0,2 ИОХЛТ 43,3% 30% 26,7% 20 При локализации опухоли в ротоглотке полный клинический эффект регионарных метастазов отмечен у 62,8% больных, при локализации в 72 гортаноглотке — у 46,5% больных. Эффективность химиолучевого лечения относительно регионарных метастазов статистически достоверно связана со статусом N (р=0,01). Семь пациентов (87,5%) из наиболее благоприятной подгруппы (N1-N2a) достигли полного клинического эффекта. У пациентов с распространѐнностью N2b и N2c сопоставимые результаты — полный эффект выявлен у 56-58%% больных. Полный эффект при статусе N3 отмечен только у 10% больных и высокая частота стабилизации процесса — 70% больных. Как и после индукционного этапа, лучше поддавались лечению пациенты с метастазами в лимфатических узлах 1-го уровня метастазирования — 75% больных (подчелюстная зона), а у пациентов 2-го и 3-го уровня — 53 и 56% больных соответственно (рис. 27). Cтабилизация Частичный эффект Полный эффект 100% 12,5% 90% Частота 80% 17,4% 22,2% 87,5% 26,1% 20,0% 70% 70,0% 60% 57,8% 50% 40% 56,5% 30% 20,0% 20% 10% 10,0% 0% N1+N2a N2b N2c Статус N N3 р=0,01 Рисунок 27. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХЛТ регионарных метастазов в зависимости от статуса N. Анализ данных показал недостоверную связь эффективности лечения и схемы ХЛТ (р=0,2). Частота полного эффекта при схеме 1 составила 60,7% больных. Это оказалось на 17% выше, чем при схеме 2 с одномоментной химиолучевой терапией (43,3%). В тоже время терапевтический эффект в 73 обеих группах сопоставим — 77% и 73%. Таким образом, возраст пациента и распространѐнность N являются основными клиническими факторами, влияющими на непосредственные результаты химиолучевой терапии регионарных метастазов. 3.2 Непосредственные результаты лечения первичной опухоли и регионарных метастазов в зависимости от объѐма опухоли 3.2.1 Определение порогового значения объёма первичной опухоли и наибольшего регионарного метастаза Для более удобного подсчѐта результатов исследования необходимо распределение пациентов по группам. Учитывая данные нашего исследования (табл. 4, 5), наиболее оптимальным шагом pGTV для распределения по группам является объѐм 10 см3, соответственно получены 5 групп: I — pGTV≤10 см3, II — pGTV >10 и ≤ 20 см3, III — pGTV >20 и ≤ 30 см3 и IV — pGTV >30 и ≤ 40 см3, а также дополнительная группа pGTV > 40 см3. Распределение больных по объѐму первичной опухоли представлено в табл. 12. Таблица 12 Распределение пациентов на группы интервалов pGTV. Группы pGTV1 pGTV2 pGTV3 pGTV4 pGTV5 Итого Интервалы ≤ 10 см3 ≤ 20 см3 ≤ 30 см3 ≤ 40 см3 >40 см3 Абс. 14 23 26 20 13 96 % 14,6 24,0 27,1 20,8 13,5 100 Распределение больных по группам pGTV в зависимости от значения символа Т представлено в табл. 13. 74 Таблица 13 Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по объѐму первичного очага в зависимости от распространѐнности Т Статус Т Т2 Т3 Т4а Всего pGTV1 6 46,1% 8 12,9% 0 0% 14 Интервалы pGTV2 pGTV3 pGTV4 4 3 0 30,8% 23,1% 0% 17 15 14 27,4% 24,2% 22,6% 2 8 6 9,5% 38,1% 28,6% 23 26 20 pGTV5 0 0% 8 12,9% 5 23,8% 13 N 13 62 21 96 При анализе таблицы 13 выявлены определѐнные закономерности. При Т2 почти в половине случаев объѐм первичной опухоли не превышает 10 см3 (46,1%) и реже представлены объѐмы до 20 см3 (30,8%) и до 30 см3 (23%). Но в данной группе не представлены объѐмы опухоли выше 30 см3. При Т3 возможен любой объѐм первичной опухоли, что имеет важное клиническое значение, но преимущественно в интервале от 10 см3 до 40 см3 (74,2%). Также возможны и очень большие объѐмы опухоли более 40 см3 (12,9%). В то же время при Т4а не встречается объѐм менее 10 см3, редко до 20 см3 (9,5%), а объѐм первичной опухоли от 30 см3 и выше составляет больше половины наблюдений, больше 40 см3 — 23,8%. Данные таблицы ещѐ раз доказывают тот факт, что при распространѐнности опухоли Т2-Т4а встречаются опухоли с одинаковым pGTV, и, наоборот, разные по объѐму опухоли могут встречаться при одних и тех же стадиях. Так как при распространѐнности Т3 присутствуют все интервалы объѐмов, изучена эффективность индукционной химиотерапии при разных объѐмах первичной опухоли в данной стадии (табл. 14). Исходя из данных таблицы 14 отметим низкую эффективность лечения опухолей с объѐмом до 20 см3. У 8 пациентов с объѐмом до 10 см3 не выявлен полный эффект, частичный составил 87,5%. При pGTV2 полный эффект отмечен у одного пациента, у остальных только частичный эффект (94,1%). В 75 этой группе преимущественно пациенты сo стадией Т3N0 с агрессивной формой опухоли. Самая высокая эффективность отмечена в группе pGTV3: 26,7% больных с полным эффектом и 66,7% — с частичным. У пациентов с pGTV выше 30 см3 резко снижется эффективность ХТ. Полный эффект в этой группе также отсутствует, а у большинства пациентов достигнут частичный. Таблица 14 Эффективность индукционной химиотерапии при распространѐнности Т3 в зависимости от объѐма опухоли (р<0,05). Интервалы pGTV 1 pGTV 2 pGTV 3 pGTV 4 pGTV 5 Итого Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ 0% 87,5% 12,5% 5,9% 94,1% 0% 26,7% 66,7% 6,6% 0% 92,9% 7,1% 0% 75% 25% 5 52 5 N 8 17 15 14 8 62 При рассмотрении эффективности химиолучевой терапии первичного очага со статусом Т3 при разных интервалах pGTV, существенное снижение частоты полного эффекта наблюдали при объѐме до 10 см3 и >40 см3 (табл. 15). В обеих группах полный эффект составил 75% больных. У пациентов с объѐмом от 10 см3 до 40 см3 общая эффективность сопоставима и составляет 100% больных. Таблица 15 Эффективность ХЛТ при распространѐнности Т3 в зависимости от объѐма опухоли (р<0,05) Интервалы pGTV 1 pGTV 2 pGTV 3 pGTV 4 pGTV 5 Итого Эффективность ХЛТ ПЭ ЧЭ СТ 75% 0% 25% 100% 0% 0% 93,3% 6,7% 0% 100% 0% 0% 75% 12,5% 12,5% 5 52 5 N 8 17 15 14 8 62 Более подробно изучена 76 также эффективность индукционной химиотерапии при некоторых объѐмах первичной опухоли в общей группе. Таблица 16 Эффективность индукционной химиотерапии при pGTV от 26 см3 до 30 см3. pGTV <26 см3 ≥ 26 см3 < 27 см3 ≥ 27 см3 < 28 см3 ≥ 28 см3 < 29 см3 ≥ 29 см3 < 30 см3 ≥ 30 см3 Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ 13,5% 82,7% 3,8% 6,8% 72,7% 20,5% 14,8% 81,5% 3,7% 4,8% 73,8% 21,4% 15,8% 80,7% 3,5% 2,5% 74,4% 23,1% 15% 80% 5% 2,8% 75% 22,2% 14,3% 79,4% 6,3% 3% 75,8% 21,2% N 52 44 54 42 57 39 60 36 63 33 р 0,03 0,01 0,002 0,01 0,03 Таблица 17 Эффективность химиолучевой терапии при pGTV от 26 см3 до 30 см3. pGTV <26 см3 ≥ 26 см3 < 27 см3 ≥ 27 см3 < 28 см3 ≥ 28 см3 < 29 см3 ≥ 29 см3 < 30 см3 ≥ 30 см3 Эффективность ХЛТ ПЭ ЧЭ СТ 92,3% 1,9% 5,8% 84,1% 13,6% 2,3% 92,6% 1,8% 5,6% 83,3% 14,3% 2,4% 93% 1,7% 5,3% 82% 15,4% 2,6% 91,7% 3,3% 5% 83,3% 13,9% 2,8% 92% 3,2% 4,8% 81,8% 15,2% 3% N 52 44 54 42 57 39 60 36 63 33 р 0,06 0,06 0,03 0,1 0,1 77 25% Частота эффекта 20% 15% ПЭ нет превышения порога 10% ПЭ при превышении порога 5% СТ нет превышения порога 0% СТ при превышении порога 26 27 28 29 30 Пороговые уровни рGTV (см3) Рисунок 28. Выбор порогового значения рGTV больных раком рото- и гортаноглотки по наилучшему соотношению эффективности ХТ первичной опухоли. Если ориентироваться на данные таблиц 16, 17 и рис. 28, то наилучшее соотношение эффектов наблюдаем в пределах порога равного 28 см3. Так, при объѐме от 28 см3 и более, примерно в 6-6,6 раз снижается вероятность наступления полного эффекта (1 из 39 или 2,5% [95% CI=0-13,5%]) и повышается вероятность стабилизации (9 из 39 или 23,1% [95% CI=11,139,3%]). Одновременно с этим, внутри этих 2 групп можно выделить подгруппы, в которых увеличивается вероятность наступления полного эффекта (при пороге менее 10 см – 21,4% [95% CI=4,7-50,8%]) или возрастает вероятность отсутствия полного эффекта (при объѐме более 35 см3 вероятность наступления полного эффекта минимальна (0 из 17 или 0% [95% CI=0-19,5%]) (табл. 18, рис. 29). Таким образом, можно утверждать, что pGTV 28 см3 является пороговым значением для оценки эффективности лечения первичного очага больных раком рото- и гортаноглотки. 78 Таблица 18 Эффективность индукционной химиотерапии первичного очага при разных порогах pGTV. N < 10 см3 14 10-27 см3 43 3 <28 cм 57 28 см 3 39 3 28-34 см 22 35 cм3 17 Частота 100% 3,5% ПЭ 3 (21,4%) [95%CI=41,9-91,6%%] [95%CI=0,2-33,9%] 6 (14%) 36 (83,7%) 1 (2,3%) [95%CI=5,3-27,9%] [95%CI=69,3-93,2%%] [95%CI=0-12,3%] 15,8% 80,7% 3,5% [95%CI=7,5-27,9%] [95%CI=68,1-90%%] [95%CI=0,4-12,1%] 2,5% 74,4% 23,1% [95%CI=0-13,5%] [95%CI=57,9-87%%] [95%CI=11,1-39,3%] 1 (4,6%) 18 (81,8%) 3 (13,6%) [95%CI=0,1-22,8%] [95%CI=59,7-94,8%] [95%CI=2,9-34,9%] 0 11 (64,7%) 6 (35,3%) [95%CI=0-19,5%] [95%CI=38,3-85,8%] [95%CI=15,3-61,7%] стабилизация стабилизация частичный частичный полный полный 20% 100% 23,1% 80,7% 74,4% 40% 0% < 28см3 2,5% 7,2% 35,3% 80% 60% 71,4% 40% 20% 15,8% СТ 1 (7,2%) [95%CI=4,7-50,8%] 80% 60% Эффективность ХТ ЧЭ 10 (71,4%) Частота pGTV 64,7% 21,4% 0% < 10см3 28 см3 и более 0,0% 35 см3 и более Рисунок 29. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности индукционной ХТ по порогу 28 см3, менее 10 см3 и более 35 см3. Для наибольшего регионарного метастаза наиболее оптимальными определяются точки nGTV 20 см3, 40 см3, 80 см3, 120 см3, 180 см3 и более 79 (табл. 19). Соответственно, группы для наибольшего регионарного метастаза будут следующими: Таблица 19 Распределение пациентов на группы интервалов nGTV. Группы nGTV1 nGTV2 nGTV3 nGTV4 nGTV5 Итого Интервалы ≤ 20 см3 ≤ 40 см3 ≤ 80 см3 ≤120 см3 > 120 см3 N 28 22 12 10 14 86 Проценты 32,5% 25,6% 14% 11,6% 16,3% 100% Как видно из таблицы 19, налицо почти одинаковое количество пациентов с объѐмом наибольшего регионарного метастаза до 40 см3 (58,1%) и более 40 см3 (41,9%). В данном случае нельзя выделить основную группу пациентов. В то же время необходимо определить, какие интервалы nGTV присутствуют в группах с распространѐнностью N1, N2a, N2b, N2c и N3. Таблица 20 Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по объѐму наибольшего метастаза и распространѐнности N Статус N N1 N2a N2b N2c N3 Всего nGTV1 5 83,3% 1 50% 13 28,9% 9 39,2% 0 0% 28 nGTV2 1 16,7% 0 0% 16 35,5% 5 21,7% 0 0% 22 Интервалы nGTV3 nGTV4 0 0 0% 0% 0 1 0% 50% 7 7 15,6% 15,6% 5 2 21,7% 8,7% 0 0 0% 0% 12 10 nGTV5 0 0% 0 0% 2 4,4% 2 8,7% 10 100% 14 N 6 2 45 23 10 86 Анализ данных таблицы 20 показывает, что при распространѐнности N1 встречаются преимущественно пациенты с объѐмом наибольшего 80 метастаза до 20 см (83,3%). N3 — это крупные метастазы объѐмом более 3 120 см3. При распространѐнности N2b и N2c дольные распределены по всем интервалам, но преимущественно попадают в интервал до 40 см3 (63,2%). В данной группе имеются 4 пациента с крупными метастазами более 120 см3 (5,9%). Данные таблицы 18 также подтверждают тот факт, что при разной распространѐнности регионарных метастазов встречаются опухоли с одинаковым nGTV, и что разные по объѐму метастазы могут определяться при одинаковых стадиях. Изучена эффективность индукционной химиотерапии при разных интервалах nGTV. Следует отметить более низкую эффективность индукционной химиотерапии на регионарные метастазы по сравнению с первичным очагом и повышение частоты стабилизации процесса при больших объѐмах метастаза. Как следует из данных таблицы 21, основной эффект наблюдается при nGTV до 40 см3 — до 10,7% полного эффекта, и резкое снижение эффективности индукционной химиотерапии при объѐме выше 40 см3: отсутствует полный эффект, а проценты частичного эффекта и стабилизации процесса распределены в одинаковых количествах. Таблица 21 Эффективность индукционной химиотерапии регионарных метастазов в зависимости от nGTV (р=0,2) Интервалы nGTV 1 nGTV 2 nGTV 3 nGTV 4 nGTV 5 Итого При Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ 10,7% 67,9% 21,4% 9,1% 68,2% 22,7% 0% 58,3% 41,7% 0% 50% 50% 0% 42,9% 57,1% 5 52 29 рассмотрении эффективности химиолучевой N 28 22 12 10 14 86 терапии на регионарные метастазы, при разных интервалах nGTV данные сопоставимы с эффектом индукционной химиотерапии. Также отмечается резкое снижение 81 эффективности лечения при опухолях с nGTV >40 см3 с 25% полного эффекта до 7,1% при nGTV >120 см3. Основная часть полного эффекта выявляется при nGTV1 (85,7%) и nGTV2 (81,8%) (табл. 22). Таблица 22 Эффективность химиолучевой терапии регионарных метастазов в зависимости от nGTV (р<0,0001) Интервалы nGTV 1 nGTV 2 nGTV 3 nGTV 4 nGTV 5 Итого Эффективность ХЛТ лечения ПЭ ЧЭ СТ 85,7% 10,7% 3,6% 81,8% 9,1% 9,1% 25% 25% 50% 10% 60% 30% 7,1% 28,6% 64,3% 47 18 21 N 28 22 12 10 14 86 Предпринята попытка найти наилучшее пороговое значение nGTV. Для этого проведѐн анализ эффективности индукционной химиотерапии при некоторых объѐмах nGTV. При пороговых значениях с 25 см3 по 34 см3 эффективность лечения сопоставима (р=0,003). В то же время отмечается одинаковая эффективность при порогах 29 см3 и 34 см3 (р=0,003). После проведѐнного статистического анализа нами выбрано пороговое значение, равное 34 см3 (табл. 23, рис. 30). При оценке эффективности ХТ по рассчитанному пороговому значению у больных раком рото- и гортаноглотки, статистически значимых различий не получено. При объѐме наибольшего метастаза более 34 см3 эффективность индукционной химиотерапии достоверно ниже и составляет 52,3% по сравнению с объѐмами метастазов менее 34 см3, где общая эффективность химиотерапии составляет 81% при 11,9% полного эффекта (р=0,0032). Можно утверждать, что nGTV 34 см3 является пороговым значением для оценки эффективности лечения регионарных метастазов больных раком рото- и гортаноглотки. 82 Таблица 23 Эффективность индукционной химиотерапии при nGTV 24 см3, 25 см3, 29 см3, 34 см3, 35 см3 и 37 см3. Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ 13,9% 66,7% 19,4% 0% 56% 44% 13,2% 68,4% 18,4% 0% 54,2% 45,8% 11,9% 69,1% 19% 0% 52,3% 47,7% 11,9% 69,1% 19% 0% 52,3% 47,7% 10,6% 68,1% 21,3% 0% 51,3% 48,7% 10,4% 66,7% 22,9% 0% 52,6% 47,4% nGTV <24 см3 24 см3 <25 см3 25 см3 <29 см3 29 см3 <34 см3 34 см3 <35 см3 35 см3 <37 см3 37 см3 N 36 50 38 48 42 44 42 44 47 39 48 38 р 0,004 0,0028 0,0032 0,0032 0,007 0,01 60% Частота эффекта 50% ПЭ 40% СТ нет превышения порога 30% СТ при превышении порога 20% 10% 0% 24 25 29 34 35 37 Пороговые уровни nGTV (см3) Рисунок 30. Выбор порогового значения nGTV больных раком рото- и гортаноглотки по наилучшему соотношению эффективности ХТ регионарных метастазов. 83 3.2.2 Эффективность индукционной химиотерапии и химиолучевой терапии в зависимости от объёма первичной опухоли Для дальнейшего изучения значения порога 28 см3 рассмотрим эффективность индукционной химиотерапии в зависимости от локализации первичной опухоли. При локализации опухоли в ротоглотке частота полного эффекта при pGTV <28 см3 составила 19,2%, тогда как при больших размерах полный эффект отсутствовал. Кроме того, при небольших размерах все больные достигали либо полного, либо частичного (80,8%) эффекта, при крупных размерах первичной опухоли ротоглотки чаще наблюдается частичный эффект до 91,3% и небольшой процент стабилизации — 8,7%, то есть в 5 раз реже, чем при поражении гортаноглотки. При локализации опухоли в гортаноглотке — при больших объѐмах до 44% больных достигают стабилизации процесса, то есть в 6-7 раз чаще, чем при объѐме менее 28 см3 и только у половины больных этой группы наблюдался частичный эффект после ХТ первичного очага. То есть при больших размерах опухоли частота отсутствия эффекта статистически значимо зависит от локализации опухоли (р=0,015) (таб. 24). Таблица 24 Эффективность ХТ первичной опухоли по порогу 28 см3 в зависимости от локализации Эффективность ХТ N р ПЭ ЧЭ СТ < 28 см3 19,2% 80,8% 0% 26 Ротоглотка <0,05 3 91,3% 8,7% 23 0% 28 см < 28 см3 12,9% 80,6% 6,5% 31 Гортаноглотка <0,05 3 6,3% 50% 16 43,7% 28 см Следует отметить, что частота наступления полного эффекта у больных Локализация pGTV с сочетанием Т2+pGTV <28 см3 составила 30,8% (4 из 13), у всех остальных был частичный эффект. Напротив, частота отсутствия какого-либо эффекта была наибольшей у больных с сочетанием Т4а + pGTV от 28 см3 и более и равнялась 42,9% (6 из 14). Таким образом, при ведении больных раком рото- 84 и гортаноглотки необходимо учитывать не только статус Т, но и объѐм первичного очага. Оценим эффективность индукционной химиотерапии в зависимости от схемы лечения с учѐтом порогового значения объѐма опухоли. При раке ротоглотки режим TPF при любом объѐме оказался эффективнее по сравнению с режимом PF. Так, полный эффект при pGTV <28 см3 отмечен у 30% больных при режиме TPF, по сравнения с 12,5% при лечении по схеме PF. Менее выражена разница в эффективности при больших объѐмах. Если при TPF у всех больных отмечается положительный эффект, то при PF это только 85% больных. Аналогичная картина при раке гортаноглотки — при режиме TPF увеличивается частота полного эффекта на первичный очаг. Если при pGTV <28 см3 при TPF эффективность индукционной химиотерапии составляет 17,7%, то при PF эффективность в 2,5 раз меньше и составляет 7,1%. При pGTV 28 см3 положительный эффект при схемах PF/TPF сопоставим–60% и 54,6%. Но полный эффект наблюдается только при режиме TPF — около 9% больных. Можно сказать, что режим TPF предпочтительнее для общей группы пациентов (таб. 25). Таблица 25 Эффективность ХТ первичной опухоли по порогу 28 см3 в зависимости от режима химиотерапии Режимы ХТ PF TPF PF TPF pGTV <28 28 см3 <28 28 см3 <28 28 см3 <28 28 см3 Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ Ротоглотка 12,5% 87,5% 85,7% 14,3% 30,0% 70,0% 100% Гортаноглотка 7,1% 85,7% 7,1% 60% 40% 17,7% 76,5% 5,9% 9,1 45,5% 45,5% N 16 14 10 9 11 17 14 5 p >0,05 >0.05 0,05 >0,05 Терапевтический эффект 85 лечения первичного очага после химиолучевой терапии в общей группе у больных с pGTV менее 28 см3 составил 93%, тогда как у больных с pGTV 28 см3 — 82,1% (р=0,03) (рис. 31). 100% 90% стабилизация частичный полный 2,5% 15,4% 5,2% 1,8% 80% Частота 70% 60% 50% 40% 93,0% 82,1% 30% 20% 10% 0% <28 см3 >28 см3 Рисунок 31. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХЛТ первичного очага по порогу 28 см3 в зависимости от объѐма опухоли. Если рассмотреть по отдельным локализациям, то увидим, что подавляющее число пациентов с полным эффектом это больные раком ротоглотки, у которых 100% эффективность лечения при любом pGTV. У больных с опухолями гортаноглотки с pGTV менее 28 см3 получены хорошие результаты лечения — 87% больных с полным эффектом. В тоже время у пациентов с pGTV 28 см3 отмечается снижение эффективности на 30% по сравнению с аналогичными больными раком ротоглотки — 62,5% полного эффекта (табл. 26). 86 Таблица 26 Эффективность ХЛТ первичной опухоли по порогу 28 см3 в зависимости от локализации опухоли Локализация Ротоглотка Гортаноглотка pGTV < 28 см3 28 см3 < 28 см3 28 см3 Эффективность ХЛТ ПЭ ЧЭ СТ 100% 0% 0% 4,4% 0% 95,6% 87,1% 3,2% 9,7% 62,5% 31,3% 6,2% р N 26 23 31 16 >0,05 0,02 Для сравнения приведѐм данные эффективности химиолучевого лечения в зависимости от распространѐнности Т. При раке ротоглотки все пациенты с распространѐнностью Т2 и Т3 достигли полного эффекта (100%). Эту группу можно сравнить с пациентами с pGTV <28 см3. Данные эффективности при статусе Т4а сопоставимы с группой pGTV 28 см3 (90 и 95,7%%), в то же время терапевтический эффект одинаковый — 100%. Сопоставимая картина и у больных раком гортаноглотки. Группа Т2/Т3 сопоставима с группой pGTV <28 см3 — 84% и 87% больных с полным эффектом. Но при статусе Т4а частота полного эффекта несколько ниже (54%) по сравнению с группой pGTV 28 см3 (62,5%) (табл. 27). В целом, общая эффективность химиолучевого лечения первичного очага в зависимости от статуса Т и pGTV сопоставимы. Таблица 27 Эффективность ХЛТ первичной опухоли в зависимости от статуса Т Локализация Ротоглотка Гортаноглотка Статус Т2 Т3 Т4а Т2 Т3 Т4а Эффективность ХЛТ ПЭ 100% 100% 90% 100% 83,9% 54,6% ЧЭ 10% 6,5% 36,4% СТ 9,7% 9,1% N 8 31 10 5 31 11 р >0,05 0,04 87 Таким образом, при раке ротоглотки, вне зависимости от объѐма и распространѐнности первичной опухоли, терапевтический эффект лечения первичного очага составляет 100%. Учитывая этот факт, в дальнейшем анализирована эффективность лечения первичного очага больных раком гортаноглотки. У данной группы пациентов при pGTV <28 см3 результаты лучше при схеме 2 (ИОХЛТ) с одновременным введением препарата карбоплатин во время лучевой терапии — 100% полного эффекта, а при схеме 1 (ИХЛТ) — 82,6%. Для пациентов с pGTV 28 см3 схема 2 также оказалась эффективнее на 10% по сравнению со схемой 1 — 66,7% против 57,1% (табл. 28). Таблица 28 Эффективность ХЛТ первичного очага по порогу 28 см3 в зависимости от схемы лечения Схема лечения 1 2 pGTV <28 см3 28 см3 <28 см3 28 см3 Эффективность ХЛТ ПЭ ЧЭ СТ Гортаноглотка 82,6% 4,4% 13% 57,1% 42,9% 0% 100% 0% 0% 66,7% 22,2% 11,1% N 23 7 8 9 p >0,05 >0,05 3.2.3 Эффективность индукционной химиотерапии и химиолучевой терапии в зависимости от объёма наибольшего метастаза Терапевтический эффект индукционной химиотерапии относительно регионарных метастазов при nGTV <34 см3 составляет 83,3 и 77,8% для больных раком ротоглотки и гортаноглотки соответственно. При nGTV 34 см3 эти значения ниже — 57,9% и 60,4%. В то же время у больных раком ротоглотки с nGTV 34 см3 отсутствует полный эффект от лечения, тогда как при таком же объѐме у больных раком гортаноглотки полный эффект наблюдается у 2,3% больных (табл. 29). 88 Таблица 29 Эффективность индукционной химиотерапии регионарных метастазов по порогу 34 см3 при разных локализациях Локализация Ротоглотка Гортаноглотка Режим nGTV <34 см3 34 см3 <34 см3 34 см3 индукционной Эффективность ХТ ПЭ ЧЭ СТ 16,7% 66,6% 16,7% 0% 57,9% 42,1% 5,6% 72,2% 22,2% 2,3% 58,1% 39,6% химиотерапии TPF с р N 24 19 18 25 >0,05 >0,05 использованием доцетаксела показал более высокую эффективность в лечении регионарных метастазов рака рото- и гортаноглотки по сравнению с режимом PF. В то же время у больных раком ротоглотки с применением режима PF терапевтическая эффективность ХТ на регионарные метастазы при nGTV <34 см3 составила 91,7% по сравнению с 75% при режиме TPF. При объѐме nGTV 34 см3 полный эффект отсутствовал при любом режиме. В данном случае отмечен только частичный эффект — 42,9% при PF и 66,7% при TPF. Менее эффективной оказалась индукционная химиотерапия для регионарных метастазов у больных раком гортаноглотки. Режим PF оказался эффективнее, чем TPF, как для небольших объѐмов — 81,8% против 71,4%, так и для пациентов с nGTV 34 см3 — 53,8% против 41,7%. Отметим, что только при объѐме nGTV <34 см3 и при режиме PF отмечается полный эффект от лечения — 9,1%. В остальных случаях полный эффект отсутствует (табл. 30). Объѐм регионарных метастазов при раке рото- и гортаноглотки является важным прогностическим фактором эффективности химиолучевой терапии, так как при объѐме наибольшего метастаза менее 34 см3 полный эффект + частичный эффект отмечен у 92,8% больных. Тогда как при nGTV 34 см3 терапевтический эффект составляет 59,1% (р<0,0001) (рис. 32). 89 Таблица 30 Эффективность индукционной химиотерапии регионарных метастазов по порогу 34 см3 в зависимости от режимов ХТ. Схема ХТ PF TPF PF TPF nGTV ПЭ <34 34 см3 <34 34 см3 25% 8,3% - <34 34 см3 <34 34 см3 9,1% - Эффективность ХТ ЧЭ Ротоглотка 66,7% 42,9% 66,7% 66,7% Гортаноглотка 72,7% 53,8% 71,4% 41,7% СТ N 8,3% 57,1% 25% 33,3% 12 12 12 7 18,2% 46,2% 28,6% 58,3% 11 13 7 12 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 стабилизация частичный полный 100% 90% 7,1% 7,1% Частота 80% 40,9% 70% 60% 50% 40% 85,7% 34,1% 30% 20% 25,0% 10% 0% <34 см3 >34см3 Рисунок 32. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по эффективности ХЛТ регионарных метастазов по порогу 34см3 в зависимости от nGTV. Анализ эффективности ХЛТ по отдельным локализациям показал, что показатели терапевтического эффекта при nGTV <34 см3 сопоставимы — 91,7% и 94,4% для рака ротоглотки и гортаноглотки соответственно 90 (р<0,001). В то же время при больших объѐмах метастаза (34 см3 и более) терапевтический эффект лечения выше при раке ротоглотки — 63,2% по сравнению с 56% при раке гортаноглотки. Частота полного эффекта при nGTV 34 см3 значительно снижается и составляет 36,8% в группе рака ротоглотки тогда как при метастазах рака гортаноглотки количество таких больных значительно меньше — 16% (табл. 31). Таблица 31 Эффективность ХЛТ регионарных метастазов по порогу 34 см3 в зависимости от локализации Локализация nGTV <34 см3 Ротоглотка 34 см3 <34 см3 Гортаноглотка 34 см3 Эффективность ХЛТ MTC ПЭ ЧЭ СТ 83,3% 8,3% 8,3% 36,8% 26,3% 36,8% 88,9% 5,6% 5,6% 16% 40% 44% N р 24 <0,001 19 18 <0,001 25 Для сравнения рассмотрим также эффективность лечения регионарных метастазов в зависимости от статуса N. При раке ротоглотки у всех 4 пациентов с распространѐнностью N1 (100%) отмечен полный эффект после ХЛТ. У 35 пациентов с распространѐнностью N2b и N2с (основная группа) терапевтический эффект составил 81,5% и 87,5% соответственно. Отметим высокую частоту полного эффекта в группе N2с — 75%. В то же время при распространѐнности N3 полный эффект отсутствовал, и только у 25% больных отмечен частичный эффект. У больных раком гортаноглотки сопоставимые результаты при N1-N2a — 100% терапевтического эффекта. У 33 пациентов с распространѐнностью N2b–N2c (основная группа) общая эффективность лечения отмечена у 72,2% и 80% больных соответственно. При N3 — самая низкая эффективность лечения — по 16,7% больных с полным и частичным эффектом (табл. 32). Анализ используемых схем лечения не показал ощутимую разницу в эффективности лечения регионарных метастазов при объѐме наибольшего метастаза менее 34 см3 в обеих локализациях (до 100%). При nGTV 34 см3 91 эффективнее оказалась схема 1: у больных раком ротоглотки полный эффект отмечен у 55,6%, при гортаноглотке — 25% больных (табл. 33). Таблица 32 Эффективность ХЛТ регионарных метастазов в зависимости от статуса N Локализация Ротоглотка Гортаноглотка Статус N1 N2a N2b N2c N3 N1 N2a N2b N2c N3 Эффективность ХЛТ ПЭ 100% 63% 75% 2 1 50% 46,7% 16,7% ЧЭ 18,5% 12,5% 25% 1 22,2% 33,3% 16,7% СТ 18,5% 12,5% 75% 27,8% 20% 66,7% р N 4 0 27 8 4 2 2 18 15 6 0,078 0,068 Таблица 33 Эффективность ХЛТ регионарных метастазов по порогу 34 см3 в зависимости от схемы лечения Схема лечения 1 2 1 2 nGTV <34 см3 34 см3 <34 см3 34 см3 <34 см3 34 см3 <34 см3 34 см3 Эффективность ХЛТ ПЭ ЧЭ СТ Ротоглотка 90,9% 9,1% 55,6% 22,2% 22,2% 100% 50% 50% Гортаноглотка 100% 25% 50% 25% 100% 12,5% 12,5% 75% N 11 9 5 4 8 8 3 8 p <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 92 3.3. Анализ результатов химиолучевого лечения первичной опухоли и регионарных метастазов При проведении многофакторного анализа эффективности индукционной химиотерапии на первичный очаг, достоверно важен порог pGTV 28 см3 (р=0,047), статус T (р=0,03), в меньшей степени локализация опухоли (р=0,078). При анализе эффекта после химиолучевого лечения первичного очага основным достоверным фактором выявлена локализация опухоли (р=0,002). При многофакторном анализе эффективности лечения регионарных метастазов выявлено, что основными признаками положительного эффекта индукционной химиотерапии является порог nGTV 34 см3 (р=0,0004) и схемы лечения (р=0,07). Наиболее важным фактором непосредственной эффективности ХЛТ на регионарные метастазы был порог nGTV 34 см3 (р<0,0001) и схема лечения (р=0,01) (табл. 34). Таблица 34 Достоверность клинических факторов при анализе эффективности химиолучевого лечения больных раком рото- и гортаноглотки Фактор Локализация Схема ХЛТ Режим ХТ pGTV 28 см3 nGTV 34 см3 Статус Т Достоверность для первичного очага (р) Эффект. Эффект. ИХТ ХЛТ 0,078 0,002 0,35 0,62 0,047 0,32 0,032 0,1 Достоверность для регионарных метастазов (р) Эффект. Эффект. ИХТ ХЛТ 0,42 0,54 0,01 0,07 0,0004 <0,0001 - В результате, в числе основных факторов, влияющих на эффективность лечения, помимо объѐма опухоли и объѐма наибольшего регионарного метастаза выявлена схема лечения. Изучена частота применения различных схем лечения в зависимости от клинических факторов. Обе схемы одинаково часто применялись независимо от локализации опухоли. Можно утверждать, что схема 1 (ИХЛТ) применялась примерно у 68% больных, но достоверно 93 реже еѐ применяли больным со множественными метастазами. Напротив, схема 2 (ИОХЛТ) недостоверно чаще проводилась больным со множественными и крупными метастазами, а так же больным с pGTV более 28 см3 (табл. 35). Таблица 35 Схемы ХЛТ в зависимости от клинических факторов Фактор Локализация Статус Т Статус N pGTV nGTV Градация Ротоглотка n=49 Гортаноглотка n=47 Т2 (n=13) Т3 (n=62) Т4а (n=21) N0 (n=10) N1 (n=6) N2a (n=2) N2b (n=45) N2c (n=23) N3 (n=10) Менее 28 см3 (n=57) 28 см3 и более (n=39) Менее 34 см3 (n=42) 34 см3 и более (n=44) Схема ИХЛТ ИОХЛТ (n=63) (n=33) 67,4% 32,6% 63,8% 36,2% 61,5% 38,5% 64,5% 35,5% 71,4% 28,6% 70% 30% 83,4% 16,7% 100% 62,3% 37,7% 69,6% 30,4% 50% 50% 73,8% 26,2% 53,9% 46,1% 64,3% 35,7% 65,8% 34,2% р 0,05 0,05 <0,05 0,05 <0,05 94 ГЛАВА IV. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 4.1 Эффективность химиолучевого лечения больных раком ротои гортаноглотки В реализации терапевтического эффекта при химиолучевой терапии решающую роль сыграли использование высокоэффективных лекарственных препаратов и современных возможностей лучевой терапии, а также ряд прогностически значимых факторов, таких как распространѐнность и исходная локализация опухоли, объѐм опухоли, степень дифференцировки опухоли, схема лечения и т.д. Проведено исследование 96 больных, из которых 49 пациентов (51%) продолжали наблюдаться после достижения полного клинического эффекта лечения: 29 из них — это больные раком ротоглотки и 20 — раком гортаноглотки. Из 86 больных с регионарными метастазами при поступлении на момент окончания химиолучевого лечения у 31 пациента (32,3%) при инструментальном исследовании диагностирован метастатический процесс на шее при полном эффекте первичной опухоли. Им была выполнена лимфодиссекция различного объѐма. В результате морфологического исследования удалѐнных регионарных лимфоузлов больных раком ротоглотки у 13 из 16 был выявлен полный лечебный патоморфоз. При изучении удалѐнных регионарных лимфоузлов больных раком гортаноглотки полный лечебный патоморфоз отмечен у 6 больных. Из общей группы 4 пациента (4,2%) были прооперированы по поводу остаточной первичной опухоли — 1 больной раком ротоглотки и 3 — раком гортаноглотки. Прогрессирование основного заболевания в течение первого месяца после окончания лечения имело место у 12 больных (12,5%), девять из которых — это больные раком гортаноглотки. Семеро из них умерли на фоне прогрессирования основного заболевания в период наблюдения от 8 до 24 месяцев (схема 2). 95 Общая группа 96 (100%) ХЛТ Ротоглотка 49(51%) ПЭ ПО и МТС 29 (59,2%) Операция остат. ПО 1 (2%) Операция остат. МТС 16 (32,7%) Гортаноглотка 47(49%) Рецидив ПО 1 Рецидив МТС 4 Полный леч.патом. 13 Прогресс. 3 (6,1%) ПЭ ПО и МТС 20 (42,5%) Операция остат. ПО 3 (6,4%) Операция остат. МТС 15 (32%) Прогресс. 9 (19,1%) Рецидив ПО 8 Рецидив MТС 3 Рецидив ПО +МТС - 1 Рецидив ПО 1 Рецидив МТС 1 Полный леч.патом. 6 Операция 5 Жив 41 (83,7%) Паллиат. ХТ 3 Жив 23 (49%) Жив с рец. 3 (6,1%) Жив с рец. 5 (10,6%) Умер от основ. 3 (6,1%) Умер от основ. 12 (25,5%) Умер от сопут. 2 (4,1%) Умер от сопут. 6 (12,8%) Операция 10 Паллиат. ХТ 13 Другая причина смерти 1 (2,1%) Схема 2. Результаты лечения больных раком рото- и гортаноглотки в ближайшие и отдалѐнные сроки наблюдения после ХЛТ. 96 В отдалѐнные сроки наблюдения прогрессирование заболевания проявлялось в виде рецидива первичного очага, рецидива регионарных метастазов, рецидива первичного очага и метастазов одномоментно. В общей группе пациентов прогрессирование отмечено у 19 (19,8%), из которых 14 больных раком гортаноглотки. Виды прогрессирования представлены на рисунке 33. 5,3% рецидив ПО рецидив МТС 42,1% 52,6% рецидив ПО+МТС Рисунок 33. Распределение больных раком рото- и гортаноглотки по виду прогрессирования. У больных раком ротоглотки в основной группе выявлен 1 пациент с рецидивом первичной опухоли и 4 пациента с рецидивом регионарных метастазов. В основной группе больных раком гортаноглотки выявлено 9 пациентов с рецидивом первичного очага (64,3%), 4 пациента — с рецидивом регионарных метастазов (28,6%) и 1 — с рецидивом первичного очага вместе с метастазами (7,1%). Из 19 больных с прогрессированием в отдалѐнные сроки прооперировано всего 4 пациента с рецидивом первичного очага (21,1%) и 8 пациентов с рецидивом метастазов (42,1%). Одномоментное удаление рецидива первичного очага и метастазов выполнено у 1 больного раком гортаноглотки. Больные с прогрессированием при невозможности 97 хирургического лечения получали лечебную паллиативную химиотерапию – 16 больных (84,2%). Среди всех больных у 2 пациентов выявлены отдалѐнные метастазы и у 5 пациентов — вторая опухоль. Таким образом, учитывая непосредственные и отдалѐнные результаты химиолучевой терапии, общая эффективность лечения в общей группе больных составила 57,3%. Анализ данных исследования по локализациям показал высокую эффективность лечения больных раком ротоглотки 75,5%, и относительно низкую эффективность при раке гортаноглотки – 38,3%. В зависимости от объѐма опухоли и схемы лечения эффективность лечения выглядит следующим образом (табл. 36): Таблица 36 Эффективность лечения больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от клинических факторов Факторы Градация Ротоглотка Гортаноглотка Ротоглотка <28 см3 pGTV 28 см3 Гортаноглотка <28 см3 pGTV 28 см3 Ротоглотка <34 см3 nGTV 34 см3 Гортаноглотка <34 см3 nGTV 34 см3 Схема 1 Ротоглотка Схема 2 Схема 1 Гортаноглотка Схема 2 Локализация n 49 47 26 23 31 16 24 19 18 25 33 16 30 17 Эффект. лечения 75,5% 38,3% 77% 74% 38,7% 37,5% 100% 47,4% 61% 24% 69,7% 87,5% 40% 35,3% В зависимости от объѐма регионарных метастазов имеются различия в эффективности лечения, как при раке ротоглотки, так и гортаноглотки. При nGTV <34 см3 у больных раком ротоглотки лечение было эффективным у всех пациентов, а при nGTV 34 см3 — только у 47,4%. Эффективность у больных раком гортаноглотки при nGTV <34 см3 составила 61%, а при nGTV 98 34 см — 24%. Следовательно, разница в объѐмах первичной опухоли не 3 повлияла на эффективность химиолучевого лечения в обеих группах. В тоже время разница эффективности лечения в зависимости от объѐма наибольшего метастаза различалась больше чем в два раза. При опухолях ротоглотки выявлено преимущество схемы 2 (ИОХЛТ) — 87,5% против 69,7% при схеме 1 (ИХЛТ). У больных раком гортаноглотки иная картина: незначительное преимущество схемы 1 — 40% против 35,3% при схеме 2 (табл. 36). 4.2 Отдалѐнная безрецидивная выживаемость В отдалѐнные сроки после химиолучевого лечения риск прогрессирования заболевания был максимальным в первый год после окончания лечения. Это отображено на графике функции риска прогрессирования, который показывает, что после 2 лет риск рецидива минимален (рис. 34). LS Estimates of Hazard Function 0,030 0,025 Риск рецидива 0,020 0,015 0,010 0,005 0,000 0,000 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 34. Функция риска возникновения рецидива у больных раком рото- и гортаноглотки после химиолучевого лечения. Произведена больных, оценка вошедших в 99 безрецидивной выживаемости (БРВ) всех исследование. По видно, что графику прогрессирование в виде регионарных метастазов и местного рецидива выявляется в основном в первые 2 года. Одногодичная БРВ составляет 72,5±4,5% больных, 2-летняя —58,2±5,4%, 5-летняя — 40,1±9,3% (табл. 37, рис. 35). Таблица 37 Безрецидивная выживаемость больных после химиолучевого лечения Группа n общая 96 Безрецидивная выживаемость (%) 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 72,5±4,5% 58,2±5,4% 56,1±5,6% 40,1±9,3% Общая группа больных 110% 100% Безрецидивная выживаемость, (%) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 12 24 36 48 60 72 Сроки наблюдения, (мес.) Рисунок 35. Безрецидивная выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки после химиолучевого лечения. Для сравнения рассмотрим БРВ в зависимости от клинических факторов. Высокая безрецидивная выживаемость достоверно наблюдается при локализации опухоли в ротоглотке — 5-летняя БРВ составила 61±12,7%. 100 В то же время при раке гортаноглотки 5-летняя БРВ составила 16,2±12,1%. (табл. 38, рис. 36). Таблица 38 Безрецидивная выживаемость больных после химиолучевого лечения в зависимости от клинических факторов Фактор Градация n Рото- 49 Локализация Гортано- 47 Ротоглотка pGTV Гортаноглотка pGTV Ротоглотка nGTV Гортаноглотка nGTV <28 см3 26 3 28 см 23 <28 см3 31 3 28 см 16 <34 см3 24 34 см3 19 <34 см3 18 3 34 см 25 Схема 1 33 Схема 2 16 Ротоглотка Схема 1 30 Схема 2 17 Гортаноглотка Безрецидивная выживаемость (%) 1235летняя летняя летняя летняя 85,5± 78,1± 73,2± 61,0± 4,8 6,1 7,4 12,7 56,2± 36,4± 32,4± 16,2± 7,4 7,6 7,9 12,1 88,1± 78,3± 78,3± 58,7± 6,4 8,7 8,7 18,2 82,6± 78,2± 78,2± 67,1± 7,9 8,6 8,6 12,7 60,8± 43,0± 37,6± 18,8± 8,8 9,1 9,5 14,1 47,1± 44,2± 15,7± 11,6± 13,1 10,9 13,5 13,5 100% 100% 100% 100% 78,9± 62,3± 52,0± 26,0± 9,3 11,2 13,3 19,5 71,2± 58,3± 58,3± 58,3± 9,8 12,2 12,2 12,2 43,3± 23,1± 17,3± 17,3± 10,0 9,3 8,6 8,6 84,5± 73,1± 65,8± 52,6± 6,3 8,2 10,1 14,3 87,5± 87,5± 87,5± 87,5± 8,2 8,2 8,2 8,2 56,6± 45,4± 40,4± 20,2± 9,0 9,3 9,5 15,1 55,7± 19,9± 0 0 12,8 15,5 р 0,0004 >0,05 >0,05 <0,001 <0,05 <0,05 101 Общая группа (Kaplan-Meier) 100% Безрецидивная выживаемость (%) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 12 24 36 48 60 72 ротоглотка гортаноглотка Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 36. Безрецидивная выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от локализации. В зависимости от объѐма первичного очага (pGTV) у больных раком ротоглотки данные 1-летней БРВ при pGTV <28 см3 и 28 см3 сопоставимы 88,1±6,4% и 82,6±7,9% соответственно. 3-летняя БРВ в обеих группах находится на одном уровне (78,2±8,6%). Но 5-летняя БРВ отличается. При pGTV <28 см3 она составила 58,7±18,2%, а при pGTV 28 см3 — 67,1±12,7% (р<0,05). У больных раком гортаноглотки данные гораздо ниже. 5-летняя БРВ при pGTV <28 см3 составила 18,8±14,1%, а при pGTV 28 см3 к пятому году наблюдения БРВ снижается до 11,6±13,5% (табл. 38, рис. 37). У больных раком ротоглотки при объѐме наибольшего регионарного метастаза (nGTV) менее 34 см3 за все время наблюдения рецидивы не выявлены, БРВ=100%. В тоже время при nGTV 34 см3 5-летняя БРВ составила 26,0±19,5% (р<0,001). У больных раком гортаноглотки при nGTV <34 см3 однолетняя БРВ отмечена на уровне 71,2±9,8%, 2-летняя БРВ 102 составила 58,3±12,2%. Низкая 5-летняя БРВ отмечена в группе больных раком гортаноглотки при nGTV 34 см3 — 17,3±8,6% (табл. 38, рис. 38). Безрецидивная выживаемость (%) (Kaplan-Meier) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 12 24 36 48 60 72 ротоглотка, pGTV<28см ротоглотка, pGTV>28 см гортаноглотка, pGTV<28см гортаноглотка, pGTV>28 см Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 37. Безрецидивная выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от объѐма первичного очага. Безрецидивная выживаемость (%) (Kaplan-Meier) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 12 24 36 48 60 72 ------ротоглотка, nGTV<34см ротоглотка, nGTV>34см гортаноглотка, nGTV<34 см гортаноглотка, nGTV>34 см Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 38. Безрецидивная выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от объѐма наибольшего метастаза. 103 Повлияли на безрецидивную выживаемость и схемы лечения. При раке ротоглотки эффективнее оказалась схема 2. Пятилетняя БРВ составила 87,5% против 52,6% при схеме 1. При раке гортаноглотки за 26 месяцев наблюдения у всех больных, леченных схемой 2, отмечены рецидивы. При схеме 1 1-летняя БРВ составила 55,7% и снижалась до 20,2% на пятый год наблюдения (табл. 38, рис. 39). Больные раком гортаноглотки (Kaplan-Meier) 100% 100% 90% 90% 80% 80% Безрецидивная выживаемость (%) Безрецидивная выживаемость (%) Больные раком ротоглотки (Kaplan-Meier) 70% 60% 50% 40% 30% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0% 0 12 24 36 48 60 72 Схема 1 Схема 2 Сроки наблюдения (мес.) -10% 0 12 24 36 48 60 Схема 1 Схема 2 Сроки наблюдения (мес.) а) б) Рисунок 39. Безрецидивная выживаемость больных раком ротоглотки (а) и гортаноглотки (б) в зависимости от схемы лечения. 4.3 Общая выживаемость Риск смерти общей группы больных раком рото- и гортаноглотки после химиолучевого лечения увеличивался в первый год наблюдения, далее следовало снижение и вновь увеличивался к 4 году сохраняясь в дальнейшем (рис. 41). Произведѐн анализ общей выживаемости (ОВ) всех больных, вошедших в исследование. 1-летнее наблюдение выявило 94,8±2,3% общей выживаемости, которая к 5 годам наблюдения снизилась до 71,9±7,4%. Медиана выживаемости не достигнута (табл. 39, рис. 42). 104 Больные раком рото- и гортаноглотки Model: Exponential Note: Weights: 1=1., 2=1./V, 3=N(I)*H(I) 0,040 0,035 Риск смерти 0,030 0,025 0,020 0,015 0,010 0,005 0,000 0,000 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84,00 96,00 108,0 Время наблюдения от начала лечения (мес.) Рисунок 41. Функция риска смерти больных раком рото- и гортаноглотки после химиолучевого лечения. Таблица 39 Общая выживаемость больных после химиолучевого лечения Общая выживаемость (%) Группа n Общая 96 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 94,8±2,3 85,8±3,9 80,7±5,1 71,9±7,4 Больные раком рото- и гортаноглотки Умер Жив 120% Общая выживаемость (%) 110% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 42. Общая выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки после химиолучевой терапии. 105 Выполнен анализ ОВ в зависимости от клинических факторов. При локализации опухоли в ротоглотке 1-летняя ОВ составляет 98,0±2,0% и 91,5±4,0% при раке гортаноглотки. Наблюдения показали резкое снижение ОВ при раке гортаноглотки до 43,0±12,4% на 5-й год наблюдения, что не отмечается при раке ротоглотки — 94,0±2,0% (табл. 40, рис. 43). Таблица 40 Общая выживаемость больных после химиолучевого лечения в зависимости от клинических факторов Фактор Локализация Ротоглотка pGTV Градация n Ротоглотка 49 Гортаноглотка 47 <28 см3 28 см3 <28 см3 26 23 31 Гортаноглотка pGTV 28 см3 Ротоглотка nGTV <34 см3 34 см3 24 19 <34 см3 18 34 см3 25 Схема 1 33 Схема 2 Схема 1 16 30 Схема 2 17 Гортаноглотка nGTV 16 Ротоглотка Гортаноглотка Общая выживаемость (%) р 1235летняя летняя летняя летняя 98,0± 97,0± 95,6± 94,0± 2,0 2,0 2,0 2,0 0,0005 91,5± 71,4± 51,7± 43,0± 4,0 7,6 11,5 12,4 96,2± 96,2± 96,2± 96,2± 3,8 3,8 3,8 3,8 >0,05 100% 100% 100% 100% 93,6± 75,3± 67,7± 64,2± 4,4 9,2 11,0 11,0 <0,05 93,8± 64,0± 64,0± 34,0± 6,1 13,3 13,3 19,0 100% 100% 100% 100% 100% 95,0± 90,0± 90,0± >0,05 3,8 4,2 4,2 88,9± 69,2± 69,2± 69,2± 7,4 13,8 13,8 13,8 <0,05 88,0± 65,9± 54,9± 51,2± 6,5 10,9 13,5 15,6 96,9± 96,9± 96,9± 96,9± 3,0 3,0 3,0 3,0 >0,05 100% 100% 100% 100% 90,0± 74,0± 74,0± 59,2± 5,4 8,5 8,5 14,9 <0,05 88,2± 64,1± 32,0± 0 10,4 16,6 14,5 106 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% ротоглотка гортаноглотка 0 12 24 36 48 60 Рисунок 43. Общая выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от локализации. Как видно из таблицы 40, при анализе ОВ по отдельным локализациям отмечается высокая эффективность лечения в группе рака ротоглотки. При pGTV <28 см3 5-летняя ОВ составила 96,2±3,8% и 100% при pGTV 28см3. В тоже время более низкая эффективность выявлена в группе больных раком гортаноглотки. 5-летняя ОВ при pGTV <28 см3 почти в 2 раза выше по сравнению с pGTV 28 см3 — 64,2±15% и 34±19% соответственно. Достоверность различий этих показателей между группами рото- о Сотни гортаноглотки высокая (р<0,001) (табл. 40, рис. 44). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% ротоглотка,pGTV <28см3 20% ротоглотка, pGTV>28см3 10% гортаноглотка,pGTV <28см3 0% гортаноглотка,pGTV >28см3 0 12 24 36 48 60 Рисунок 44. Общая выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от объѐма первичного очага. 107 Объѐм наибольшего метастаза больше повлиял на ОВ больных раком гортаноглотки. 5-летняя ОВ составила 69,2% и 51,2% (р<0,05). У больных раком ротоглотки показатели 5-летней ОВ при разных объѐмах наибольшего метастаза составили 100% и 90%. В тоже время, за 2 года наблюдения ОВ больных раком гортаноглотки без регионарных метастазов составила 100%. Начиная со второго года их смертность резко увеличивается и 5-летняя ОВ снижается до 50%. 83% больных раком ротоглотки без регионарных метастазов живут 5 лет и более. Смертность в этой группе проявляется в Сотни первый год наблюдения (табл. 40, рис. 45). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% ротоглотка,nGTV <34см3 20% ротоглотка, nGTV>34см3 10% гортаноглотка, nGTV <34см3 0% гортаноглотка, nGTV >34см3 0 12 24 36 48 60 Рисунок 45.Общая выживаемость больных раком рото- и гортаноглотки в зависимости от объѐма наибольшего метастаза. Анализ общей выживаемости в зависимости от схемы ХЛТ показал, что для больных раком ротоглотки более эффективной оказалась схема 2 (ИОХЛТ) с конкурентной химиолучевой терапией на 2-ом этапе. Общая выживаемостью при этой схеме составила 100% за весь период наблюдений. При схеме 1 5-летняя ОВ составила 96,9%. Больные раком гортаноглотки, наоборот, лучше поддавались лечению по схеме 1 (ИХЛТ). При данном лечении 1-летняя ОВ составила 90% и на период 5-летнего наблюдения — 59,2%. При схеме 2 ОВ больных раком гортаноглотки в первый год наблюдений составила 88,2% и резко снижалась в течение 4 лет. К 5 годам 108 наблюдения умерли все больные, леченные по данной схеме (табл. 40, рис. 46) . Больные раком гортаноглотки (Kaplan-Meier) 100% 90% Общая выживаемость (%) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 0 12 24 36 48 60 72 Схема 1 Схема 2 Сроки наблюдения (мес.) Рисунок 46. Общая выживаемость больных раком гортаноглотки в зависимости от схемы лечения. 109 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лечение рака рото- и гортаноглотки — важная и одновременно сложная проблема современной онкологии. Это одна из наиболее тяжѐлых и прогностически неблагоприятных форм рака, для которой характерны неспецифичность ранних клинических проявлений, распространѐнность поражения, высокая эффективность частота применяемых регионарного методов метастазирования, лечения, калечащий низкая характер комбинированных операций. Учитывая местнораспространенный характер заболевания, большую травматичность операций и чувствительность рака рото- и гортаноглотки к лучевому и лекарственному воздействию, на сегодняшний день общепринят комплексный метод лечения данной группы больных. Для данных опухолей наибольшее признание клиницистов получила индукционная, одновременная, и индукционно-одновременная химиолучевая терапия в комбинации с противоопухолевыми препаратами цисплатином, карбоплатином, 5-фторурацилом, доцетакселом и цетуксимабом. Проблемой остаѐтся довольно высокая токсичность с очень тяжѐлыми последствиями для больных, вплоть до летального исхода в процессе лечения (2-10%). Но далеко не все пациенты могут быть излечены данным видом лечения. Пятилетняя выживаемость для опухолей глотки, относимых к категории Т3 и Т4, составляет 48±6%. Продолжается поиск оптимальных схем сочетания лучевой и лекарственной терапии. Использование хирургических методов лечения у больных с остаточными и/или рецидивными опухолями после завершения курса химиолучевой терапии выявило дополнительные возможности в улучшении результатов лечения у этого тяжѐлого контингента больных, что позволило увеличить показатели 5-летней выживаемости до 60,2±10%. В немалой степени успехи в лечении опухолей глотки связаны с лучевыми методами диагностики, такими как мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые в настоящее время являются ведущими методами в 110 диагностике опухолей головы и шеи. Для оптимизации результатов лечения необходимо улучшать принципы отбора пациентов для ХЛТ. Основным прогностическим фактором эффективности лечения и продолжительности жизни длительное время являлось стадирование по системе TNM. Однако на сегодняшний день этого оказалось недостаточно, так как стадии T3 и T4 не отражают полную картину опухолевого процесса, и в одной и той же стадии наблюдались больные с разными объѐмами опухоли. Нашей задачей было доказать, что объѐм опухоли рото- и гортаноглотки является не менее важным прогностическим фактором, чем стадирование по системе TNM. Цели настоящего исследования: улучшение результатов химиолучевой терапии местнораспространенного плоскоклеточного рака опухолей рото- о гортаноглотки путѐм оценки прогностической значимости объѐма первичной опухоли и регионарных метастазов, определение объѐма регионарных метастазов у больных раком рото- и гортаноглотки и выявление его влияния на непосредственную эффективность химиолучевого лечения и на прогноз, определение оптимальных режимов химиолучевой терапии в зависимости от объѐма первичной опухоли. Материалом для работы послужил анализ историй болезни 96 больных, которые находились на обследовании и лечении в отделении опухолей головы и шеи РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 2006 по 2012 г. по поводу местнораспространенного рака рото- и гортаноглотки. В исследование включены больные, которым проведена химиолучевая терапия в различных вариантах. Непосредственные и ближайшие результаты лечения больных определялись спустя 1,5–2 месяца после окончания ХЛТ, и отдалѐнные результаты при последующих контрольных обследованиях в консультативнодиагностическом отделении нашего Центра. При госпитализации все пациенты проходили комплексное обследование с тщательным изучением анамнеза заболевания и характера сопутствующих заболеваний, с проведением нижеследующих методов обследования: осмотр пациента, ороскопия, непрямая ларингоскопия, пальпация, рентгенологическое, эндоскопическое, 111 ультразвуковое исследования, мультиспиральная компьютерная (МСКТ) или магниторезонансная томография (МРТ) с контрастным усилением, консультация терапевта, невролога и офтальмолога с соответствующими рекомендациями, которые учитывались в процессе специфического лечения. Все больные были разделены на 2 клинические почти равные по численности группы: пациенты раком ротоглотки и гортаноглотки (49 и 47 пациентов соответственно). Распределение пациентов по полу и возрасту было примерно одинаковым в изучаемых группах, с медианой возраста 58 лет и диапазоном от 30 до 77 лет. Женщин в нашем исследовании почти в 8 раз меньше, чем мужчин (р<0,05). По анатомическим областям при поражении ротоглотки преобладает опухолевое поражение боковой стенки — у 30 пациентов (61,2% всего числа больных раком ротоглотки), корня языка — у 15 (30,6%), мягкого неба — у 4 пациентов (8,2%). Поражение задней стенки ротоглотки у пациентов, включѐнных в наше исследование, не наблюдалось. При поражении гортаноглотки в основном поражался грушевидный синус — 37 пациентов (78,8% больных раком гортаноглотки), позадиперстневидная область — 10 (21,2%). В соответствии с условиями формирования изучаемых групп, в исследование включались только больные с местнораспространенными опухолями. В нашем исследовании больным не определялся HPV статус (Human Papillomavirus). Распределение больных по стадиям заболевания демонстрирует преобладание пациентов с IVА стадией заболевания (74%). Из них большинство имели распространѐнность Т3 (64,5%), а также Т2 — 13,5% и Т4а — 22%. Причѐм вовлечение регионарных лимфатических узлов выявлено у 89,6% пациентов, и только у 10,4% больных регионарные лимфатические узлы клинически были интактны. В группе больных с вовлечением регионарных лимфатических узлов распределение по символу 112 N было следующим: N1 — 6,2% больных, N2 — 73%, N3 — 10,4%, то есть большинство пациентов составляли больные с N2 и N3. В нашем исследовании химиолучевая терапия проводилась по 2 схемам: ИХЛТ – химиотерапия проводилась по схеме PF/TPF (2-3 курса) с лучевой терапией РОД 2 Гр в режиме непрерывного курса до СОД 68-70 Гр; ИОХЛТ — химиотерапия проводилась по схеме PF/TPF (2-3 курса) с лучевой терапией РОД 2 Гр в режиме непрерывного курса до СОД 68-70 Гр с введением лекарственного препарата карбоплатин еженедельно. Цисплатин вводился в дозе 100 мг/м², в/в капельно в первый день, 5-фторурацил вводился в дозе 1000 мг/м² в режиме непрерывной 96 часовой инфузии с 1 по 4 дни при схеме PF (цисплатин+5-фторурацил). Первое введение химиопрепаратов допускалось при следующих значениях лабораторных показателей: ≥1,5х109/л, гранулоциты тромбоциты ≥ 100х109/л и сывороточный креатинин ≤132 мкм/л (или расчѐтный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин). Второе введение откладывалось на 1 неделю, если количество лейкоцитов было менее чем 3х109/л или тромбоцитов — менее чем 100х109/л. При нормализации показателей крови цисплатин вводился в дозе 100 мг/м², а в случае умеренной персистирующей цитопении (количество лейкоцитов 22,9х109/л или тромбоцитов 75-99х109/л) дозу препарата уменьшали до 50 мг/м², а при более низких показателях цисплатин вовсе отменялся. Химиотерапия проводилась на фоне водной нагрузки и введения антиэметических препаратов, что позволило без серьѐзных осложнений провести несколько курсов индукционной химиотерапии. При схеме TPF, цисплатин вводился в дозе 75 мг/м², в/в капельно в первый день, 5-фторурацил вводился в дозе 750 мг/м² в режиме непрерывной 96 часовой инфузии с 1-го по 4-й день, доцетаксел вводился по 75 мг/м² капельно в первый день. Через 24-48 часов после окончания ХТ проводилась первичная профилактика колониестимулирующими факторами (КСФ) сроком до 10 дней. При одновременной химиолучевой терапии применялся препарат карбоплатин в дозе AUC 1,5 в течение всего курса лучевой терапии на одновременном 113 этапе лечения. Количество проведѐнных циклов индукционной химиотерапии зависело от реакций и осложнений в процессе лечения, от клинического эффекта проведѐнной терапии. Распределение по группам лечения (1 и 2) в зависимости от клинических факторов были сопоставимы. Облучение проводилось на линейных ускорителях по 2 Гр ежедневно в режиме расщеплѐнного курса. После подведения к опухоли 40-50 Гр проводилось повторное терапевтический эффект топометрическое с исследование, соответствующей коррекцией оценивался программы облучения. Этот этап лучевой терапии обычно завершался подведением к опухоли СОД 56-60 Гр. Затем, с учѐтом степени регрессии опухоли, конфигурации и клинического состояния больного, проводилась повторная коррекция условий облучения и общая СОД на опухоль доводилась до 6870 Гр. Регионарные лимфатические узлы с профилактической целью облучались только с одного поля, спереди, до СОД 46-50 Гр. При наличии крупных очагов поражения лучевая терапия проводилась с 2 противолежащих полей (спереди и со спины) с экранированием спинного мозга до СОД 46 Гр. Остаточные лимфатические узлы облучались дополнительно локально фотонами или электронами до СОД 64-66 Гр. При возникновении мукозитов, кожных реакций или лейкопении III-IV степени, допускались перерывы в лечении. Использование подобной тактики планирования, топометрической подготовки и усовершенствованного варианта лучевой терапии позволило всем больным подвести к опухоли СОД 66-72 Гр, причѐм у 63,4% пациентов СОД достигала 68-70 Гр. Эффективность лечения оценивалась по таким параметрам, как показатели клинического эффекта, локо-регионарного рецидивирования, отдалѐнного метастазирования, безрецидивной выживаемости, сохранения функциональной активности органа, общей продолжительности курса лечения, а также показатели трѐхлетней и пятилетней общей выживаемости. 114 Для оценки объективного эффекта использовались критерии комитета экспертов ВОЗ для солидных опухолей. Больные с полным клиническим эффектом после завершения лечения подлежали динамическому наблюдению. Пациентам с остаточными опухолями, при резектабельных процессах и согласии больного, выполнялась операция по поводу удаления остаточной первичной опухоли и/или остаточного регионарного метастаза. При прогрессировании заболевания выбор хирургического метода лечения зависел от резектабельности опухолевого процесса. На сегодняшний день именно магнитно-резонансная томография (МРТ) и мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) являются единственными методами диагностики, позволяющими детально оценить характер, границы и степень распространенности опухолевого поражения в глоточной области и поставить правильный диагноз в 90% случаев. В нашей работе МРТ и МСКТ исследования проводились до начала лечения с целью выявления первичного очага, оценки характера и степени распространенности опухолевого процесса. Оба метода лучевой диагностики носили сопроводительный характер и проводились как до начала лечения, так и после окончания химиолучевого этапа для оценки эффективности лечения, а также с целью выявления рецидивов после лечения. Основная задача нашей работы, решаемая с помощью МРТ и МСКТ визуализации при раке рото- и гортаноглотки — определить: - локализацию опухоли и регионарных метастазов; - характер новообразования; - распространенность процесса; - границы опухолевого инфильтрата; - размеры опухоли и регионарных метастазов; - объѐм опухоли и наибольшего регионарного метастаза по томограммам. Как уже отмечалось, основным критерием отбора пациентов для нашей работы являлось наличие МСКТ или МРТ исследования до начала лечения. 115 Сканограммы сначала были оцифрованы, затем на цифровом носителе перенесены на рабочую станцию AW Volume Share 5 (GE Healthcare, USA). К числу его функциональных модулей относится программный пакет Volume Viewer – программное обеспечение для постановки диагноза, которое позволяет обрабатывать, просматривать, анализировать и передавать трѐхмерные реконструированные изображения и устанавливать связи с оригинальными изображениями, полученными методами МСКТ, МРТ. Вычисление объѐма первичной опухоли (pGTV) и объѐма наибольшего поражѐнного лимфоузла (nGTV) выполнялось с помощью соответствующего инструментария, автоматически или вручную, в зависимости от качества изображений. На каждом срезе исследования, где имелись патологические изменения первичного очага или регионарных метастазов, область опухоли сначала выделялась автоматически, потом корректировалась вручную. Далее графическое приложение высчитывало объѐм выделенных тканей на всех срезах и передавало данные на рабочую станцию. Работа выполнялась совместно с врачами отдела лучевой диагностики нашего Центра. При очерчивании видимых границ опухоли не всегда была возможность дифференцировать патологически изменѐнную ткань от прилежащего к опухоли отѐка. Объѐм первичной опухоли варьировал от 2 см3 до 68 см3 с медианой 24 см3. Дисперсионным анализом не установлено значимых различий pGTV в зависимости от пола пациента (p=0,9), его возраста (p=0,8) и локализации опухоли (p=0,27). Объѐм первичной опухоли значимо связан со статусом Т (р<0,0001). При Т2 медиана pGTV составила 12 см3, при Т3 – 25 см3, при Т4а – 32 см3. Установлена достоверная прямая корреляционная зависимость между объѐмом первичной опухоли и распространѐнностью Т (rs=0,45; p<0,0001). При изучении pGTV в зависимости от распространѐнности N, можно с уверенностью заявить, что у 76 пациентов (79%) нет корреляционной связи между этими факторами (rs=-0,2; p=0,07). При N1-N2c медиана pGTV варьировала от 22 см3 до 26 см3. Но имелись нетипичные 116 группы пациентов, где при большом объѐме опухоли не было регионарных метастазов, группы Т3N0-T4aN0. Это объясняется различием в биологическом поведении опухоли. Поражѐнные регионарные лимфоузлы измерялись отдельно. Внимание было уделено наибольшему по размеру метастазу, так как технически трудно было измерить все регионарные метастазы. Минимальный объѐм наибольшего метастаза (nGTV) составил 2 см3, максимальный – 615 см3. Медиана составила 34 см3. У 10 пациентов (10,4%) отсутствовали метастазы. В общей группе больных медиана nGTV у мужчин была больше по сравнению с женщинами. Медиана nGTV была значительно больше при локализации опухоли в гортаноглотке (42 см3), чем в ротоглотке (24 см3) (p<0,27). При многофакторном анализе связи nGTV с распространѐнностью Т, возрастом, степенью дифференцировки опухоли и еѐ локализацией не выявлено значимого фактора, что показывает, что рассматриваемая особенность взаимосвязи Т и nGTV не доказана. Однако следует отметить, что у молодых пациентов, независимо от статуса Т возможно обнаружение крупных метастазов. Критерий N высокозначимо отражал объѐм наибольшего метастаза nGTV (р=0,0001). Хочется отметить, что в общей группе больных, корреляционная зависимость между рGTV и nGTV была обратной и недостоверной (rs=-0,14; p=0,19). Частотный анализ показал отсутствие связи признаков, однако следует отметить, что при минимальном объѐме первичной опухоли менее 10 см3 у 35,7% пациентов выявляли наибольшие размеры метастазов от 121 см3 и более. Напротив, при крупных размерах первичного очага более 41 см3 у 31% больных метастазы отсутствовали, а у 23,1% не превышали 20 см3. При изучении эффективности химиотерапевтического этапа лечения в общей группе больных у 10 (10,4%) из 96 больных выявлен полный клинический эффект первичной опухоли (ПО). Ещѐ у 75 (78,1%) больных отмечен частичный клинический эффект ПО и у 11 (11,5%) больных - 117 стабилизация процесса. В нашем исследовании применялись 2 режима химиотерапии: PF и TPF. При сравнении, достоверная разница между ними не выявлена. В обеих группах получен полный эффект с одинаковой частотой — около 10% больных. Незначительно лучше показатели частичного эффекта при режиме TPF – 81,6% против 75,9% при PF (р=0,67), и почти вдвое меньше частота стабилизации – 7,9% против 13,8%. В исследование включено 86 пациентов с регионарными метастазами в лимфатических узлах шеи. У большинства, а именно у 52 (60,5%), отмечался частичный эффект на проведѐнную индукционную химиотерапию. У 29 (33,7%) больных отмечена стабилизация процесса. И лишь у пяти больных (5,8%) получен полный ответ на проведѐнную химиотерапию. По локализациям: при относительно одинаковом частичном ответе регионарных метастазов (62,8% и 58,2%) при раке ротоглотки процент полного ответа в несколько раз выше по сравнению с метастазами рака гортаноглотки – 9,3% против 2,3%. Стабилизации процесса при раке ротоглотки составляет 27,9% и 39,5% — при гортаноглотке. Установлена статистически достоверная связь эффективности ХТ регионарных метастазов с распространѐнностью метастазов (р=0,03). Вполне закономерно, что с увеличением количества и размеров поражѐнных лимфатических узлов снижается и эффективность химиотерапии. Так, если при небольших и единичных метастазах (N1-N2a) эффективность химиотерапии была относительно одинаковой - по 37,5% полного и частичного эффекта и 25% стабилизации процесса, то с увеличением количества (N2b-N2c) и особенно размеров (N3) метастазов отсутствует полный эффект, снижается частота частичного эффекта с 66,7% до 40% и растѐт число больных со стабилизацией – 60%. Вторым этапом лечения являлась лучевая терапия в двух вариантах: с или без проведения одновременной химиотерапии препаратом карбоплатин. У 85 пациентов из 96 (88,5%) отмечен полный клинический эффект на проводимое химиолучевое лечение первичного очага. Частичный эффект отмечен у семи (7,2%) больных, и у четырѐх пациентов (4,1%) — 118 стабилизация процесса. По сравнению с первичным очагом, не было отмечено столь высокой эффективности химиолучевого лечения регионарных метастазов. Из 86 больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах всего лишь у 48 больных (55,8%) отмечен полный клинический эффект. Ещѐ у 18 пациентов (21%) отмечен частичный эффект от проводимого лечения. Стабилизация процесса установлена у 20 больных (23,2%). Очень важным фактором, который повлиял на результаты лечения, оказалась локализация опухоли (р=0,004). По данным исследования хорошие результаты химиолучевого лечения получены при локализации опухоли в ротоглотке — у 98% больных был выявлен полный эффект первичной опухоли. Лишь у одного пациента с опухолью боковой стенки ротоглотки отмечен частичный эффект на химиолучевую терапию. Конечно, при локализации опухоли в гортаноглотке частота полного эффекта немного меньше и составляет 78,7%. В основном снижение эффективности химиолучевой терапии выражена при опухолях позадиперстневидной области. Полный эффект в данной анатомической области получен у 60% больных, тогда как при опухолях грушевидного синуса эта цифра достигает 83,3% (р=0,03). При локализации опухоли в ротоглотке полный клинический эффект регионарных метастазов отмечен у 62,8% больных, при локализации в гортаноглотке — у 46,5% больных. Эффективность химиолучевого лечения относительно регионарных метастазов статистически достоверно связана со статусом N (р=0,01). Семь пациентов (87,5%) из наиболее благоприятной подгруппы (N1-N2a) достигли полного клинического эффекта. У пациентов с распространѐнностью N2b и N2c эффективность ниже — полный эффект выявлен у 56-58%% больных. Полный эффект при статусе N3 отмечен только у 10% больных и высокая частота стабилизации процесса — 70% больных. Для определения точного объѐма первичной опухоли и регионарных метастазов, который может повлиять на эффективность лечения больных раком рото- и гортаноглотки, проведѐн подробный математический анализ 119 эффективности ХЛТ при разных объѐмах опухоли. Выявлены пороговые значения объѐма, влияющие на вероятность наступления полного эффекта. Для первичного очага пороговым значением является pGTV 28 см3, для регионарного метастаза — nGTV 34 см3. Общая эффективность лечения первичного очага после химиолучевой терапии в общей группе у больных с pGTV менее 28 см3 составила 93%, тогда как у больных с pGTV 28 см3 — 82,1%, различия статистически достоверны (р=0,03). Ещѐ заметнее эта разница в группе больных с опухолями гортаноглотки 87% и 62,5% полного эффекта соответственно (р<0,05). Для сравнения приведѐм данные эффективности химиолучевого лечения в зависимости от распространѐнности Т. При раке ротоглотки все пациенты с распространѐнностью Т2 и Т3 достигли полного эффекта (100%). Эту группу можно сравнить с пациентами с pGTV <28 см3. Данные эффективности при статусе Т4а сопоставимы с группой pGTV 28 см3 (90 и 95,7%%), в то же время общий эффект одинаковый – 100%. Сопоставимая картина и у больных раком гортаноглотки. Группа Т2/Т3 сопоставима с группой pGTV <28 см3 — 84% и 87% больных с полным эффектом. Но при статусе Т4а частота полного эффекта несколько ниже (54%) по сравнению с группой pGTV 28 см3 (62,5%). В целом, общая эффективность химиолучевого лечения первичного очага в зависимости от статуса Т и pGTV сопоставимы. Анализ эффективности ХЛТ в зависимости от nGTV по отдельным локализациям показал, что показатели терапевтического эффекта у больных раком рото- и гортаноглотки при nGTV <34 см3 сопоставимы – 91,7% и 94,4% соответственно (р<0,001). В то же время при больших объѐмах метастаза (34 см3 и более) терапевтический эффект лечения выше при раке ротоглотки — 63,2% по сравнению с 56% больных раком гортаноглотки. Частота полного эффекта при nGTV 34 см3 значительно снижается и 120 составляет 36,8% в группе рака ротоглотки, тогда как при метастазах рака гортаноглотки количество таких больных значительно меньше — 16%. Для сравнения рассмотрим также эффективность лечения регионарных метастазов в зависимости от статуса N. При раке ротоглотки у всех 4 пациентов с распространѐнностью N1 (100%) отмечен полный эффект после ХЛТ. У 35 пациентов с распространѐнностью N2b и N2с (основная группа) общий эффект составил 81,5% и 87,5% соответственно. Отметим высокую частоту полного эффекта в группе N2с — 75%. В то же время при распространѐнности N3 полный эффект отсутствовал, и только у 25% больных отмечен частичный эффект. У больных раком гортаноглотки сопоставимые результаты при N1-N2a — 100% терапевтического эффекта. У 33 пациентов с распространѐнностью N2b и N2c (основная группа) общая эффективность лечения отмечена у 72,2% и 80% больных соответственно. При N3 наблюдается самая низкая эффективность лечения — по 16,7% больных с полным и частичным эффектом. У всех больных раком ротоглотки, вне зависимости от объѐма и распространѐнности первичной опухоли терапевтический эффект лечения первичного очага составляет 100%. Учитывая этот факт, в дальнейшем анализирована эффективность лечения первичного очага в группе больных раком гортаноглотки. В данной группе пациентов при pGTV <28 см3 результаты лучше при схеме 2 (ИОХЛТ) с одновременным введением препарата карбоплатин во время лучевой терапии — 100% полного эффекта, а при схеме 1 (ИХЛТ) — 82,6%. Для пациентов с pGTV 28 см3 схема 2 также оказалась эффективнее на 10% по сравнению со схемой 1 — 66,7% против 57,1%. Анализ эффективности использ4уемых схем лечения в отношении регионарных метастазов в зависимости от локализации опухоли при объѐме наибольшего метастаза менее 34 см3 не выявил значимых различий. При nGTV 34 см3 эффективнее оказалась схема 1: у больных раком ротоглотки полный эффект отмечен у 55,6%, при гортаноглотке — у 121 25% больных. Схема 2 оказалась малоэффективна при nGTV 34 см3 в обеих локализациях. Проведено исследование 96 больных, из которых 49 пациентов (51%) продолжали наблюдаться после достижения полного клинического эффекта лечения: 29 из них — это больные раком ротоглотки и 20 — раком гортаноглотки. У 31 пациента (32,3%) (из 86 больных с регионарными метастазами при поступлении) на момент окончания химиолучевого лечения при инструментальном исследовании диагностирован метастатический процесс на шее при полном эффекте первичной опухоли. Им была выполнена лимфодиссекция различного объѐма. В результате морфологического исследования удалѐнных регионарных лимфоузлов больных раком ротоглотки у 13 из 16 был выявлен полный лечебный патоморфоз. При изучении удалѐнных регионарных лимфоузлов больных раком гортаноглотки полный лечебный патоморфоз отмечен у 6 больных. Из общей группы 4 пациента (4,2%) было прооперировано по поводу остаточной первичной опухоли — 1 больной раком ротоглотки и 3 — раком гортаноглотки. Прогрессирование основного заболевания в течение первого месяца после окончания лечения имело место у 12 больных (12,5%), девять из которых — это больные раком гортаноглотки. В отдалѐнные сроки наблюдения прогрессирование заболевания проявлялось в виде рецидива первичного очага, рецидива регионарных метастазов, рецидива первичного очага и метастазов одномоментно. В общей группе пациентов прогрессирование отмечено у 19 (19,8%), из которых 14 больных страдали раком гортаноглотки. Из 5 больных раком ротоглотки у 1 прогрессирование реализовалось рецидивом первичной опухоли (20%) и у 4 — рецидивом регионарных метастазов (80%). В группе больных раком гортаноглотки выявлено 9 пациентов с рецидивом первичного очага (64,3%), 4 пациента — с рецидивом регионарных метастазов (28,6%) и 1 — с рецидивом первичного очага вместе с метастазами (7,1%). Из 19 больных с прогрессированием в отдалѐнные сроки прооперировано всего 4 пациента с 122 рецидивом первичного очага (21,1%) и 8 пациентов с рецидивом метастазов (42,1%). Одномоментное удаление рецидива первичного очага и метастазов выполнено у 1 больного раком гортаноглотки. Основная часть пациентов получала адъювантную паллиативную химиотерапию – 16 больных (84,2%). Анализ данных исследования по локализациям показал высокую эффективность лечения больных раком ротоглотки — 75,5%, и относительно низкую эффективность при раке гортаноглотки — 38,3%. При локализации опухоли в ротоглотке эффективность лечения при объѐме pGTV <28 см3 и 28 см3 сопоставима — 77% и 74%. Так же сопоставима эффективность лечения при раке гортаноглотки — 38,7% и 37,5%. В зависимости от объѐма регионарных метастазов данные эффективности лечения различаются. При nGTV <34 см3 у больных раком ротоглотки лечение оказалось эффективным у всех пациентов, а при nGTV 34 см3 — только у 47,4%. В группе гортаноглотки эффективность при nGTV <34 см3 составила 61%, а при nGTV 34 см3 — 24%. Следовательно, разница в объѐмах первичной опухоли не повлияла на эффективность химиолучевого лечения в обеих группах. В тоже время разница эффективности лечения в зависимости от объѐма наибольшего метастаза различалась больше чем в два раза. В зависимости от схемы лечения при опухолях ротоглотки преимущество отмечается при схеме 2 (ИОХЛТ) – 87,5% против 69,6% при схеме 1 (ИХЛТ). У больных раком гортаноглотки иная картина, незначительное преимущество при схеме 1 – 40% против 35,3% при схеме 2. Анализ отдалѐнной БРВ в зависимости от клинических факторов показал, что достоверно более высокая безрецидивная выживаемость наблюдается при локализации опухоли в ротоглотке — 5-летняя БРВ составила 61±12,7%. В то же время при раке гортаноглотки 5-летняя БРВ составила 16,2±12,1%. В зависимости от объѐма первичного очага (pGTV) у больных раком ротоглотки данные 1–летней БРВ при pGTV <28 см3 и 28 см3 сопоставимы — 88,1±6,4% и 82,6±7,9% соответственно. 3-летняя БРВ в обех группах находится на одном уровне (78,2±8,6%). Но 5-летняя БРВ 123 отличается. При pGTV <28 см она составила 58,7±18,2%, а при pGTV 3 28 см3 БРВ — 67,1±12,7% (р<0,05). У больных раком гортаноглотки данные гораздо ниже. 5-летняя БРВ при pGTV <28 см3 составила 18,8±14,1%, а при pGTV 28 см3 — 11,6±13,5%. У больных раком ротоглотки при объѐме наибольшего регионарного метастаза (nGTV) менее 34 см3 за все время наблюдения рецидивы не наблюдались — БРВ=100%. В тоже время при nGTV 34 см3 5-летняя БРВ составила 26,0±19,5% (р<0,001). У больных раком гортаноглотки при nGTV <34 см3 БРВ отмечена на уровне 71,2±9,8%, которая ни имеет резких снижений и стабильно держится на одном уровне после 2-х лет наблюдений и составила 58,3±12,2%. Низкая 5-летняя БРВ отмечена у больных раком гортаноглотки при nGTV 34 см3 — 17,3±8,6%. Повлияли на безрецидивную выживаемость и схемы лечения. При раке ротоглотки в плане лечения эффективнее оказалась схема 2. 5-летняя БРВ составила 87,5%, тогда, как при схеме 1 — 52,6%. При раке гортаноглотки за 26 месяцев наблюдений у всех больных, леченных схемой 2, возникли рецидивы. При схеме 1 1-летняя БРВ составила 55,7% и снижалась до 20,2% на пятый год наблюдений. Выполнен анализ ОВ в зависимости от клинических факторов. При локализации опухоли в ротоглотке 1-летняя ОВ составляет 98,0±2,0% и 91,5±4,0% при раке гортаноглотки. Наблюдения показали резкое снижение 5летней ОВ при раке гортаноглотки до 43,0±12,4%, что не отмечается при раке ротоглотки — 94,0±2,0%. При анализе ОВ в зависимости от локализации отмечается высокая эффективность лечения в группе рака ротоглотки. При pGTV <28 см3 5-летняя ОВ составила 96,2±3,8% и 100% при pGTV 28 см3 (различия статистически недостоверны, р>0,05). В то же время более низкая эффективность выявлена в группе рака гортаноглотки. 5-летняя ОВ при pGTV <28 см3 почти в 2 раза выше по сравнению с pGTV 28 см3 64,2±15% и 34±19% соответственно (р<0,05). Объѐм наибольшего метастаза больше повлиял на ОВ больных раком гортаноглотки. 5-летняя ОВ составила 69,2% и 51,2% (р<0,05). У больных 124 раком ротоглотки показатели 5-летней ОВ при разных объѐмах наибольшего метастаза составили 100% и 90%. В тоже время, за 2 года наблюдения ОВ больных раком гортаноглотки без регионарных метастазов составила 100%. Начиная со второго года их смертность резко увеличивается и 5-летняя ОВ снижается до 50%. 83% больных раком ротоглотки без регионарных метастазов живут 5 лет и более. Смертность в этой группе проявляется в первый год наблюдения. Анализ общей выживаемости в зависимости от схемы ХЛТ показал, что для больных раком ротоглотки более эффективой оказалась схема 2 (ИОХЛТ) с конкурентной химиолучевой терапией на 2-ом этапе. Общая выживаемостью при этой схеме составила 100% за весь период наблюдений. При схеме 1 5-летняя ОВ составила 96,9%. Больные раком гортаноглотки, наоборот, лучше поддавались лечению по схеме 1 (ИХЛТ). При данном лечении 1-летняя ОВ составила 90% и на период 5-летнего наблюдения — 59,2%. При схеме 2 ОВ больных раком гортаноглотки в первый год наблюдений составила 88,2% и резко снижалась в течение 4 лет. К 5 годам наблюдения умерли все больные, леченные по данной схеме В целом оценивая результаты проведѐнных клинических исследований, следует подчеркнуть, что в реализации терапевтического эффекта при химиолучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи решающую роль сыграли ряд прогностически значимых факторов, такие как распространѐнность опухолевого процесса, объѐм первичной опухоли и регионарных метастазов, схема сочетания лучевой и лекарственной терапии, общая продолжительность курса лечения и т.д. Современные возможностями лучевой и лекарственной терапии позволили увеличить показатели 5-летней выживаемости этого тяжѐлого контингента больных, независимо от варианта химиолучевой терапии, до 71,9%. Анализ объѐма опухоли во всех группах показал, что прогностическое значение для безрецидивной выживаемости имеет объѐм наибольшего 125 регионарного метастаза. При nGTV 34 см3 5-летняя БРВ при обеих локализациях снижается до 4-х раз. Так же прогностическое значение на БРВ оказали осложнения в течение всего лечения. В этом случае 5-летняя БРВ снижалась более чем на 20%. Общая выживаемость больных раком ротоглотки существенно не менялась в зависимости от объѐма опухоли. А вот объѐм опухоли у больных раком гортаноглотки имел прогностическое значение. Так, при pGTV 28 см3 в группе гортаноглотки 5-летняя ОВ на 24% ниже по сравнению с pGTV <28 см3 (34,0±19,0% и 67,7±11,0%, р<0,05). Так же отмечается прогностическое значение nGTV для данной группы пациентов. 5-летняя ОВ при объѐме nGTV <34 см3 составила 69,2±13,8%, что на 18% выше, чем при nGTV 34 см3 (р<0,05). Схемы лечения имели прогностическое значение только для больных раком гортаноглотки. 126 ВЫВОДЫ 1. Объем первичной опухоли и объем наибольшего регионарного метастаза являются независимой характеристикой распространѐнности опухолевого процесса. При одной распространѐнности опухоли по системе TNM возможны различные показатели объѐма опухоли. 2. Пороговым значением объѐма первичной опухоли является 28 см3 (p=0,002), который оказывает влияние на непосредственную эффективность химиолучевой терапии: 100% и 95,6% (р>0,05) при раке ротоглотки, 87,1% и 62,5% – при раке гортаноглотки (р<0,05). 3. Пороговым значением объѐма наибольшего регионарного метастаза является 34 см3 (p=0,003), который оказывает влияние на непосредственную эффективность химиолучевой терапии: 83,3% и 36,8% (р<0,001) при раке ротоглотки, 88,9% и 16% – при раке гортаноглотки (р<0,001). 4. При раке гортаноглотки объѐм первичной опухоли более 28 см3 достоверно снижает показатели общей 5-летней выживаемости с 64,2% до 34% (р<0,05). 5. При раке ротоглотки объѐм наибольшего регионарного метастаза более 34 см3 достоверно снижает показатели безрецидивной 5-летней выживаемости со 100% до 26% (р<0,001). 6. При раке гортаноглотки объѐм наибольшего регионарного метастаза более 34 см3 достоверно снижает показатели безрецидивной 5-летней выживаемости с 58,3% до 17,3% (р<0,05), и общей 5-летней выживаемости с 69,2% до 51,2% (р<0,05) соответственно. 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Айдарбекова, А.А. Комбинированное лечение регионарных метастазов у больных раком гортаноглотки / А.А. Айдарбекова // Наука и новые технологии. — 2006. — № 3-4. — С. 152-154. 2. Айдарбекова, А.А., Тактические подходы к лечению регионарных метастазов у больных раком гортани, гортаноглотки, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / А.А. Айдарбекова, В.Л. Любаев, С.И. Ткачев и др. // Совр. онкол. — 2006. — Т. 8, № 3. — С. 21-27. 3. Айдарбекова, А.А. Эффективность хирургических вмешательств при лечении регионарных метастазов у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / А.А. Айдарбекова, В.Л. Любаев // Сибирский онкол. журнал. — 2006. — № 2. — С. 11-15. 4. Айдарбекова, А.А. Современная стратегия лечения регионарных метастазов при раке гортани, гортаноглотки, слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14 / Айдарбекова Айжана Азаматовна. — М., 2007. — 286 с. 5. Алиева, С.Б. Химиолучевая терапия местно-распространенного плоскоклеточного рака глотки: дис. … д-ра мед. наук: 14.00.13 / Алиева Севил Багатуровна. — М., 2013. — 169 с. 6. Аллахвердиева, томографии Г.Ф. в Возможности диагностике комплексной и оценке ультразвуковой эффективности противоопухолевого лечения метастазов в регионарных лимфатических узлах при опухолях головы и шеи: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Аллахвердиева Гонча Фарид кызы. — М., 2006. — 150 с. 7. Бойков, В.П. Лечебная тактика при раке гортаноглотки / В.П. Бойков, И.А. Гладилина, Д.Ю. Павлюк и др. // Практ. онкол. — 2003. — Т.4, № 1. — С. 51-55. 8. Бычков, М.Б. Гемцитабин в клинической практике / под ред. М.Б. Бычкова. — М.: АРТИНФО Паблишинг, 2002. — 192 с. 9. Васильев, П.В. 128 Мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография в диагностике рака гортани и гортаноглотки: дис. … д-ра мед. наук: 14.00.13 / Васильев Павел Васильевич. — М., 2010. — 228 с. 10. Гарин, А.М. Опухолевые заболевания / А.М. Гарин, М.Р. Личиницер, А.И. Воробьев // Спр-к практикующего врача. Т. 2. — М.: Эксмо, 2008. — С. 527-573. 11. Гладилина, И.А. Клинико-морфологический анализ отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения неоперабельного рака ротоглотки / И.А. Гладилина // Тихоокеанский мед. журнал. — 2000. — № 4. — С. 26-28. 12. Давыдов, М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2003 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. — М., 2004. — 279 с. 13. Жарков, О.А. Эффективность хирургического лечения больных раком полости рта и ротоглотки после радикальной лучевой терапии: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Жарков Олег Александрович. — М., 2007. — 133 с. 14. Илькаев, К. Д. Хирургическое лечение рецидивов рака ротоглотки. Обзор литературы / К.Д. Илькаев, М.А.Кропотов., А.Г. Бадалян // Рос. онкол. журнал. — 2014. — № 4. — С. 32-46. 15. Канаев, С.В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей / С.В. Канаев // Практ. онкол. — 2008. — Т. 9, № 1. — С. 1-8. 16. Кропотов, М. А. Рак ротоглотки: аспекты хирургического лечения / М.А. Кропотов, А.В. Епихина, Д.К. Удинцов и др. // Вестник оториноларингологии. — 2013. — № 6. — С.13-17. 17. Личиницер, М.Р. Перспективы повышения эффективности лекарственной терапии злокачественных опухолей / М.Р. Личиницер // Bсероссийский научный форум: Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы. — М., 1999. — 231c. 18. 129 Матякин, Е.Г. Химиотерапия опухолей головы и шеи / Е.Г. Матякин, В.С. Алферов // Мат. Второй Российской онкологической конференции "Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей" 8-10 декабря 1998 г. — М., 1998. — С. 54-56. 19. Михайлова, Н.А. Уточняющая диагностика рака носоглотки. дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Михайлова Надежда Анатольевна. — М., 2006. — 141 с. 20. Ольшанский, В.О. Методика распознавания и хирургического лечения рецидивов и остаточных опухолей слизистой оболочки органов полости рта после лучевой терапии / В.О. Ольшанский и др. // Метод. реком. МЗ и МПРФ. — М.: МНИОИ им. П.А.Герцена, 1995. — 6 с. 21. Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи / А.И. Пачес. — М.: Медицина, 2001. — 490 с. 22. Пачес, А.И. Фиброскопия в диагностике опухолей головы и шеи / А.И. Пачес, Е.С. Огольцова, Б.К. Поддубный и др. — ЖУНГБ, 1975. — № 5. — С. 82-83. 23. Переводчикова, Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова. — М., 2005. — 698 с. 24. Письменный, В.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей дистальных отделов языка и ротоглотки. Выбор оптимального реконструктивного материала / В.И. Письменный, В.Д. Архипов, О.В. Осокин // Сибирский онкол. журнал. — 2010. — № 3 (39). — С.72-73. 25. Поддубный, Б.К. Эндоскопическая диагностика опухолей верхних дыхательных путей. Монография / Б.К. Поддубный, М.А. Айтказин, Н.В. Белоусова. — Алма-Ата: Казахстан, 1988. — 256 с. 26. Расулов, Р.А. Химиолучевая терапия больных раком гортаноглотки IIIIV стадий: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Расулов Расул Арашевич. — Ростов-на-Дону, 2009. — 109 с. 27. Сметанин. И.Г. Пластика глоточно-пищеводных дефектов, возникших после операций по поводу злокачественных новообразований 130 гортаноглотки. Метод. реком. / И.Г. Сметанин. — Волгоград, 1993. — 3 с. 28. Сокуренко, В.П. Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком ротоглотки и полости рта III-IV стадии: дис. … д-ра. мед. наук: 14.00.13 / Сокуренко Валентина Петровна. — СПб., 2010. — 237 с. 29. Стадин, Г.И. Хирургическое лечение больных раком ротоглотки / Г.И. Стадин, З.Д. Кицманюк, Е.Л. Чайнозонов // Вестник оториноларингологии. — 1988. — №. 5. — С. 68-69. 30. Терновой, С.К. Томографические методы диагностики — лицо современной радиологии / С.К. Терновой, В.Е. Синицын // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов. — М., 2007. — С. 3-7. 31. Ткачев, С.И. Современные тенденции в развитии лучевой терапии злокачественных новообразований / С.И. Ткачев // III съезд онкологов и радиологов СНГ 25-28 мая 2004. — Минск, 2004. — С. 353-354. 32. Трофимов, Е.И. Хирургические аспекты лечения больных первичным раком гортаноглотки: дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14 / Трофимов Евгений Иванович. — М., 2003. — 318 с. 33. Тюляндин, С.А. Молекулярные мишени и результаты современной химиотерапии солидных опухолей / С.А. Тюляндин // Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы. 19-22 октября 1999. – М., 1999. — 231 c. 34. Тюляндин, С.А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленные химиотерапией / С.А. Тюляндин // Практ. онкол. — 2001. — № 1. — С. 49-53. 35. Уваров, А.А. Показания к хирургическому методу лечения при инфильтративных формах рака слизистой оболочки полости рта III и IY стадий. Опухоли головы и шеи / А.А. Уваров // Сборник научных трудов. — М., 1993. — С. 69-72. 36. Фазылов, A.A. 131 Комплексное ультразвуковое исследование при опухолях головы и шеи. Метод. реком. / A.A. Фазылов, Ф.Л. Аляви, A.M. Дусмуратов. — Ташкент, 1984. — 13 с. 37. Фазылов, A.A. Эхографические исследования при лимфагранулематозе / A.A. Фазылов, A.M. Дусмуратов, И.И. Карабаев // Клин. мед. — 1986. — № 63, 10. — С. 47-50. 38. Чернышов, В.А. Тотальная ларингофаринго-эзофагэктомия в хирургическом лечении больных раком гортаноглотки и шейного отдела пищевода / В.А. Чернышов, Е.И. Сигал, А.Р. Уткузов // Рос. онкол. журнал. — 2002. — № 1. — С. 26-28. 39. Чижевская, С.Ю. Современные возможности и перспективы комбинированного лечения рака гортани и гортаноглотки / С.Ю. Чижевская, Е.Л. Чойнзонов // Сибирский онкол. журнал. — 2007. — № 4 (24). — С.127-132. 40. Чиссов, В.И. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы / В.И. Чиссов, В.О. Ольшанский, Е.Ю. Трофимова и др. // Рос. онкол. журнал. — 1998. — № 1. — С. 27-29. 41. Чубарова, Н.В. Дифференциальная УЗ диагностика хемодектом (параганглиом) и других неорганных опухолей шеи / Н.В. Чубарова // Ультразвуковая диагностика в онкологии. Сб. мат. 4-ой Всес. Школы; под ред. С.А. Бальтера. — М., 1988. — С. 46-49. 42. Чубарова, Н.В. К вопросу об УЗ диагностике метастатически пораженных лимфатических узлов шеи / Н.В. Чубарова // УЗ диагностика в онкологии. Сб. мат. 4-ой Всес. Школы; под ред. С.А. Бальтера. — М., 1988. — С. 49-52. 43. Чуприк-Малиновская, Т.П. Рак носоглотки / Т.П. Чуприк-Малиновская // V Ежегодная Российская Онкологическая конференция 27-29 октября 2001 г. — М., 2001. — С. 12-14. 44. 132 Шарипов, А.А. Выбор лечебной тактики при раке гортаноглотки: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Шарипов Акмат Амирбекович. — Бишкек, 2008. — 112 с. 45. Adelstein, D.J. A phase III comparison of standard radiation therapy (RT) versus RT plus concurrent cisplatin (DDP) versus split-course RT plus concurrent DDP and 5-fluorouracil (5FU) in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer (SCHNC). An intergroup study. / D.J. Adelstein G.L. Adams, Y. Li et al. // Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19. — P. 411a. 46. Adelstein, D.J. Squamous Cell Head and Neck Cancer / J.D. Adelstein. — Totowa, New Jersey: Humana Press Int., 2005. — 358 p. 47. Agra J.M. Postoperative complications after en bloc salvage surgery for head and neck cancer / J.M. Agra, A.L. Carvalho, E. Pontes et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2003. — Vol. 129. — P.1317-1321. 48. Alexander, B.M. Tumor volume is a prognostic factor in non-small-cell lung cancer treated with chemoradiotherapy / B.M. Alexander, M. Othus, H.B. Caglar et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2011. — Vol. 79, N 5. — P.1381-1387. 49. Ariyan, S. Further experiences with the pectoralis major myocutaneous flap for the immediate repair of defects from excisions of head and neck cancers / S. Ariyan // Plast. Reconstr. Surg. — 1979. — Vol. 64, N 5. — P. 605-611. 50. Bahadur, S. Results of radiotherapy with, or without, salvage surgery versus combined surgery and radiotherapy in advanced carci- noma of the hypopharynx / S. Bahadur, A. Thakar, B.K. Mohanti et al. // J. Laryngol. Otol. — 2002. — Vol. 116, N 1. — P. 29-32. 51. Ball, D.L. The complex relationship between lung tumor volume and survival in patients with non-small cell lung cancer treated by definitive radiotherapy: a prospective, observational prognostic factor study of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG 99.05) / D.L. Ball, R.J. 133 Fisher, B.H. Burmeister et al. // Radiother. Oncol. — 2013. — Vol. 106, N 3. — P. 305-311. 52. Basaki, K. Prognostic factors for survival in stage III non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy: impact of tumor volume / K. Basaki, Y. Abe, M. Aoki et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2006. — Vol. 64, N 5. — P. 449-454. 53. Berthe, J.V. Do multiple consecutive head and neck reconstructions improve the patients functional outcome? / J.V. Berthe, P. Pelc, A. Jortay et al. // Acta Otorhinolaryngol. Belg. — 2002. — Vol. 56, N4. — P. 391-397. 54. Bourhis, J. Very accelerated radiotherapy in Hnscc: Results of the GORTEC 94-02 randomized trial / J. Bourhis, M. Lapeyre, M. Rives et al. // Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19. — P. 412 a. 55. Bradley, J.D. Gross tumor volume, critical prognostic factor in patients treated with three-dimensional conformal radiation therapy for non-smallcell lung carcinoma / J.D. Bradley, N. Ieumwananonthachai, J.A. Purdy et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2002. — Vol. 52, N 1. — P. 49-57. 56. Brizel, D.M. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer / D.M. Brizel, M.E. Albers, S.A. Fisher et al. // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338, N 4. — P. 1798-1804. 57. Buentzel, J. Late toxicities due to multimodal treatment of head and neck cancer (HNC) / J. Buentzel, M. Glatzel, D. Frohlidi et al. // Radiother. Oncol. — 2004. — Vol. 73, Suppl. 1, Abst. 716. 58. Buffa, F.M. Molecular marker pro- files predict locoregional control of head and neck squamous cell carcinoma in a randomized trial of continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy / F.M. Buffa, S.M. Bentzen, F.M. Daley et al. // Clin. Cancer. Res. — 2004. — Vol. 10. — P. 3745-3754. 59. Calais, G. Randomized study comparing radiation alone, versus concomitant chemotherapy in stages III and IV oropharynx carcinoma (ARCORO). Preliminary results of the 94.01 study from the French Group of radiation 134 oncology for head and neck cancer (GORTEC) / G. Calais, M. Alfonsi, E. Bardet et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 17, N 1. — P. 385 a. 60. Cangir, A.K. Prognostic value of tumor size in non-small cell lung cancer larger than five centimeters in diameter / A.K. Cangir, H. Kutlay, M. Akal et al. // Lung. Cancer. — 2004. — Vol. 46, N 3. — P. 325-331. 61. Chen, S.W. Prognostic impact of tumor volume in patients with stage iii–iva hypopharyngeal cancer without bulky lymph nodes treated with definitive concurrent chemoradiotherapy / S.W. Chen, S.N. Yang, J.A. et al. // Head. Neck. — 2009. — Vol. 31, N 6. — P. 709-716. 62. Chong, V.F. Tongue carcinoma: tumor volume measurement / V.F. Chong, J.Y. Zhou, J.B. Khoo et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 59, N 1. — P. 59-66. 63. Chung, H.H. Prognostic value of metabolic tumor volume measured by FDG-PET/CT in patients with cervical cancer / H.H. Chung, J.W. Kim, K.H. Han et al. // Gynecol. Oncol. — 2011. — Vol. 120, N 2. — P. 270-274. 64. Deleyiannis, F.W. Quality of life after laryngectomy: are functional disabilities important? / F.W. Deleyiannis, E.A. Jr Weymuller, M.D. Coltrera et al. // Head. Neck. — 1999. — Vol. 21, N 4. — P. 319-324. 65. Doweck, I. Tumor Volume Predicts Out- Come For Advanced Head And Neck Cancer Treated With Targeted Chemoradiotherapy / I. Doweck, D. Denys, K.T. Robbins // Laryngoscope. — 2002. — Vol. 112. — P. 17421749. 66. Dowling, E.R. Swallowing deficits in patients treated with combined chemoradiation (CRT) for locally advanced head and neck cancer (HNC) / E.R. Dowling, B.A. Murphy, A. Cmelak et al. // Proc. ASCO. — 2001. — Vol. 20, Abst. 907. 67. Dubrulle, F. Imaging of tumors of the larynx and hypopharynx / F. Dubrulle, R. Souillard, D. Chevalier et al. // J. Radiol. — 2008. — Vol. 89, N 7-8. — P. 998-1012. 68. 135 Elias, M.M. Carcinoma of the pyriform sinus: a retrospective analysis of treatment results over a 20-year period / M.M. Elias, F.J. Hilgers, R.B. Keus et al. // Clin. Otolaryngol. — 1995. — Vol. 20, N 3. — P. 249-253. 69. Fanney, D. Computed tomography of calcified synovial sarcoma of the hypopharynx / D. Fanney, M. Castillo, H.H. Lerner // J. Comput. Assisst. Tomogr. — 1988. — Vol. 12, N 4. — P. 687-689. 70. Fletcher, A.C. Reconstruction of cervical esophague by short colon segment following laryngoesophagestomy / A.C. Fletcher, A.N. Caikward // Surgery. — 1964. — Vol. 56. — P. 669-677. 71. Gaspar, C. Induction chemotherapy (ICT) followed by concomitant chemoradiotherapy (CT/RT) for advanced squamous cell carcinomas of head and neck (SCCHN) / C. Gaspar, C. Pesudo, L. Arribas et al. // 27th European Society of Medical Oncology Congress, 18-22 Oct. 2002. — Nice, France, 2002. — Abst. 560 p. 72. Geismar, D. Tumor volumetry as a useful prognostic factor of survival in head and neck cancer. Results from the German ARO 95-06 Trial / D. Geismar, L. Schlenger, M. Stuschke et al. // Radiother. Oncol. — 2004. — Vol. 73, Suppl. 1, Abst. 682. 73. George, L. A dose-volume histogram analysis of the PTV in patients with advanced head and neck cancer treated with concurrent chemoradiotherapy / L. George, M. Cozalet, L. Digue et al. // EJC. — 2005. — Vol. 3, N 2. — P. 1027. 74. Germain, M.A. U-shaped free jejunum transplant / M.A. Germain, M. Julieron, J. Trotoux et al. // Ann. Chir. — 1998. — Vol. 52, N 10. — P. 978982. 75. Ghi, M.G. Neoadjuvant docetaxel/cisplatin/fluorouracil (TPF) before concurrent chemo-radiotherapy (CT-RT) versus concomitant CT-RT alone in locally advanced squamous cell carcinoma (SCC) of head and neck. A phase II feasibility study / M.G. Ghi, A. Paccagnella, P. Damanzo et al. // 136 ECCO 12, 21-25 Sept., 2003. — Copenhagen, Denmark, 2003. — Abst. 149. 76. Giglio, R. Larynx preservation (LP) with concurrent chemoradiotherapy (CT) and hyperfractionated radiotherapy (RT) / R. Giglio, L. Califano, P. Saco et al // 3rd World Congress of International Federation of Head and Neck . Oncologic Societies. June 27 — July 1, 2006. — Prague, Czech. Republic, 2006. — P. 18. — Abst. 007. 77. Godballe, C. Hypo- pharyngeal cancer: results of treatment based on radiation therapy and salvage surgery / C. Godballe, K. Jorgensen, O. Hansen et al. // Larygoscope. — 2002. — Vol. 112. — P. 834-838. 78. Grabenbauer, G.G. Nodal CT density and total tumor volume as prognostic factors after radiation therapy of stage III/IV head and neck cancer / G.G. Grabenbauer, H. Steininger, M. Meyer et al. // Radiother. Oncol. — 1998. — Vol. 47. — P. 175-183. 79. Gullu, G. Organ preservation by induction chemotherapy in locally advanced larynx and hypopharynx cancer: preliminary results / G. Gullu, M.K. Altundag, S. Galcin et al. // Ann. Oncol. — 2000. — Vol. 11, Suppl. 4, Abst. 421. 80. Hamilton, S. Computed tomographic volumetric analysis as a predictor of local control in laryngeal cancers treated with conventional radiotherapy / S. Hamilton, V. Venkatesan, N. W. Matthews et al. // J. Otolaryngol. — 2004. — Vol. 33, N 5. — P. 289-294. 81. Harari, P.M. Head and neck cancer debate: does induction chemotherapy remain a worthy approach? / P.M. Harari // Am. Soc. Clin. Oncol. — 2003. — P. 292-293. 82. Hayden, R.E. Reconstruction of the Hypopharynx and Cervical Esophagus / R.E. Hayden // Otolaryngology–head and neck surgery. — St. Louis, 1993. — P. 7-9. 83. Hoebers, F.J. Prediction of treatment outcome by cisplatin-DNA adduct formation in patients with stage III/IV head and neck squamous cell 137 carcinoma, treated by concurrent cisplatin-radiation (RADPLAT) / F.J. Hoebers, D. Pluim, M. Verheij et al. // Cancer. — 2006. — Vol. 119, N 4. — P. 750-756. 84. Hoogsteen, I.J. Tumor microenvironment in head and neck squa- mous cell carcinomas: predictive value and clinical relevance of hypoxic markers. A review / I.J. Hoogsteen, H.A. Marres, J. Bussink et al. // Head. Neck. — 2007. — Vol. 29. — P. 591-604. 85. Ivan, L. Carotid artery resection and reconstruction in patients with squamous cell carcinomas of the neck / L. Ivan, R. Paczona, J. Czigner // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. — 1999. — Vol. 256, N 3. — P. 145-147. 86. Jacobs, J.R. 5-year results of cisplatin and ftorouracil infusion in head and neck cancer / J.R. Jacobs, K.K. Fu, L.D. Lowry et al. // Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 1991. — Vol. 117, N 1. — P. 288-291. 87. Kies, M.S. Sequential chemoradiation for squamous cell carcinoma of the head and neck / M.S. Kies, G.R. Blumenschein, D.G. Rosenthal // Am. Soc. Clinic. Oncol. — 2008. — P. 235-238. 88. Knegjens, J.L. Tumor Volume As Prognostic Factor In Chemoradiation For Advanced Head And Neck Cancer / J.L. Knegjens, M. Hauptmann, F.A. Pameijer et al. // Head. Neck. — 2011. — Vol. 33, N 3. — P. 375-382. 89. Krag, M.L. Reconstruction of upper esophagus after treatment of cancer in the larynx, hypopharynx and upper esophagus / M.L. Krag, M. Andersen, J. Kirkegaard // Ugeskr. Laeger. — 2001. — Vol. 163, N 2. — P. 160-164. 90. Kumar, S. Concomitant boost radiotherapy with concurrent weekly cisplatin in advanced head and neck cancers: a phase II trial / S. Kumar, M. Pandey, P. Lal et al. // Radiother. Oncol. — 2005. — Vol. 75, N 2. — P. 186-192. 91. Kutter, J. Full-dose chemotherapy (CT) with cisplatin /5-FU and concomitant boost accelerated radiotherapy (RT) for locally advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) / J. Kutter, M. Ozsahin, P. Pasche et al. // 27th European Society of Medical Oncology Congress, 18-22 Oct., 2002. — Nice, France, 2002, Abst. 566 . 92. 138 La, T.H. Le Metabolic tumor volume predicts for recurrence and death in head-and-neck cancer / T.H. La, E.J. Filion, B.B. Turnbull et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2009. — Vol. 74, N 5. — P. 1335-1341. 93. Lee, J.C. Elderly Patients with Laryngeal and Hypopharyngeal Cancer Undergoing Total Pharyngolaryngectomy with a Radial Forearm, Free FlapReconstructed Phonation Tube / J.C. Lee, S.H. Chang, C.C. Yang et al. // Int. J. Gerontol. — 2013. — Vol.7, N 1. — P. 36-40. 94. Lee, N.K. Prognostic value of gross tumor volume for definitive radiation therapy in patients with locoregionally recurrent non-small-cell lung cancer after surgical resection / N.K. Lee, S.H. Moon, T.H. Kim et al. // Clin. Lung. Cancer. — 2013. — Vol. 14, N 4. — P. 399-406. 95. Lee, W.T. Salvage surgery after chemotherapy squamous cell head and neck cancer / W.T. Lee // Squamous Cell Head and Neck cancer; ed. D.J. Adelstein. — Human Press., 2005. — P. 69-78. 96. Liao, C. Salvage therapy in relapsed squamous cell carcinoma of the oral cavity: How and when? / C. Liao, J. Chang, H. Wang et al. // Cancer. — 2008. — Vol. 112. — P. 94-103. 97. Licitra, L. Primary chemotherapy (pCT) followed by concomitant chemoradiotherapy (CT/RT) in advanced oropharyngeal and hypopharyngeal cancer / L. Licitra, L.D. Locati, C. Bereggi et al. // Ann. Oncol. — 2000. — Vol. 11, Suppl. 4, Abst. 405 PD. 98. Maisel, R.H. Complications of the pectoralis mayor myocutaneous flaps / R.H. Maisel, S.L. Liston // Laryngoscope. — 1983. — Vol. 93. — P. 928935. 99. Mancuso, A.A. Prera- Diotherapy Computed Tomography As A Predictor Of Local Control In Supraglottic Carcinoma / A.A. Mancuso, S.K. Mukherji, I. Schmalfuss et al. // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17. — P. 631-637. 100. Merlano, M. Five-year update of a randomized trial of alternating radiotherapy and chemotherapy compared with radiotherapy alone in 139 treatment of unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck / M. Merlano, M. Benasso, R. Corvo et al. // J. Nat. Cancer Inst. — 1996. — Vol. 88, N 2. — P. 583-589. 101. Merlano, M. Paclitaxel, cisplatin, fluorouracil and radiotherapy in the management of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase II trial / M. Merlano, E.G. Rosso, G. Numico et al. // Radiother. Oncol. — 2005. — Vol. 75. — P. 193-196. 102. Mikherji, S.K. Interobserver reliability of computed tomography-derived primary tumor volume measurement in patients with supraglottic carcinoma / S.K. Mikherji, A.Y. Toledano, C. Beldon et al. // Cancer. — 2005. — Vol. 103, N 12. — P. 2616-2622. 103. Moore, E.J. Transoral robotic surgery of the oropharynx: Clinical and anatomic considerations / E.J. Moore, J. Janus, J. Kasperbauer // Clin. Anat. — 2012. — Vol. 25, N 1. — P. 135-141. 104. Murakami, M. Contact Electrode Method Hydrogen Gas Clearance technique: a new method for determination of regional gastric Mucosal blood in animal and Humans / M. Murakami, M. Moriga, T. Miynke et al. // Gastroenterol. — 1975. — Vol. 84, N 3. — P. 457-467. 105. Nakamura, K. Chemoradiation therapy with or without salvage surgery for early squamous cell carcinoma of the hypopharynx / K. Nakamura, Y. Shioyama, T. Sasaki et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2005. — Vol. 62, N 3. — P. 680-683. 106. Nakatsuka, T. Prefabricated free jejunal transfer: a new reconstructive technique for high pharyngeal defects / T. Nakatsuka, K. Harii, A. Takushima et al. // Plast. Reconstr. Surg. — 1999. — Vol. 103, N 2. — P. 458-464. 107. Nao, E.E. Head and neck free-flap reconstruction in the elderly / E.E. Nao, O. Dassonvillea, E. Chamoreyb et al. // Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck. Dis. — 2011. — Vol. 128, N 2. — P. 47-51. 140 108. Narayan, K. Significance of tumor volume and corpus uteri invasion in cervical cancer patients treated by radiotherapy / K. Narayan, R. Fisher, D. Bernshaw // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2006. — Vol. 16, N 2. — P. 623630. 109. Nemec, S.F. Radiological normal anatomy of the larynx and pharynx and imaging techniques / S.F. Nemec, C.R. Krestan, I.M. Noebauer-Huhmann et al. // Radiol. — 2009. — Vol. 49, N 1. — P. 8-16. 110. Prokop, M. Spiral and multislice computed tomography of the body / M. Prokop. — Thieme, Berlin, 2003. — P. 109-160. 111. Reymen, B. Total gross tumor volume is an independent prognostic factor in patients treated with selective nodal irradiaiton for stage I to III small cell lung cancer / B. Reymen, J. Van Loon, A. van Baardwijk et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2013. — Vol. 85, N 5. — P. 1319-1324. 112. Ringash, J. Hyperfactionated, accelerated radiotherapy for locally advanced head and neck cancer: quality of life in a prospective Phase I/II trial / J. Ringash, G. Lackwood, B. Osullivan et al. // Radiother. Oncol. — 2008. — Vol. 87, N 1. — P. 181-187. 113. Rumboldt, Z. Imaging in head and neck cancer / Z. Rumboldt, L. Gordon, R. Bonsall et al. // Curr. Treat. Options Oncol. — 2006. — Vol. 7, N 1. — P. 23-34. 114. Salesiotis, A.N. Molecular markers predictive of response and prognosis in the patient with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: evolution of a model beyond TNM staging / A.N. Salesiotis, K.J. Cullen // Curr. Opin. Oncol. — 2000. — Vol. 12. — P. 229-239. 115. Sartoris, A. Reconstruction of the pharynx and cervical esophagus using ileocolic free autograft / A. Sartoris, G. Succo, P. Mioli et al. // Am. J. Surg. –1999. — Vol. 178, N 4. — P. 316-322. 116. Sastre, J. Straight midline mandibulotomy for approach to oropharyngeal and skull base tumours / J. Sastre, L. Naval, F.L. Rodrigues-Campo et al. // J. Craniomaxillofacial. Surg. — 2000. — Vol. 28, Suppl. 3. — P. 275-275. 141 117. Shah, J.P. Head and neck surgery and oncology / J.P. Shah, S.G. Pattel. — Mosby, New York, 2003. — 829 p. 118. Spiro, R.H. Mandibulotomy approach to oropharyngeal tumors / R.H. Spiro, F.P. Gerold, J.P. Shah et al. // Am. J. Surg. — 1985. — Vol. 150. — P. 466470. 119. Sobin, L.H. UICC TNM classification of malignant tumours / L.H. Sobin, Ch. Wittekind; 6th ed. — New York: Wiley-Liss Press, 2002. — 207 p. 120. Staar, S. Hyperfractionated (HF) accelerate (ACC) radiochemotherapy (RCT) versus HF (ACC) radiotherapy (RT) in advanced head and neck (HN) cancer. A multicentric randomized German trial / S. Staar, V. Rudat, A. Dietz et al. // Proc. ASCO. — 2000. — Vol. 19, Abst. 1628. 121. Stinchcombe, T.E. Induction chemotherapy with carboplatin, irinotecan, and paclitaxel followed by high dose three-dimension conformal thoracic radiotherapy (74 Gy) with concurrent carboplatin, paclitaxel, and gefitinib in unresectable stage IIIA and stage IIIB non-small cell lung cancer / T.E. Stinchcombe, D.E. Morris, D.T. Moore et al. // J. Thorac. Oncol. — 2008. — Vol. 3, N 3. — P. 250-257. 122. Strongin, A. Primary tumor volume is an important predictor of clinical outcomes among patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck treated with definitive chemoradiotherapy / A. Strongin, S. Yovino, R. Taylor et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2012. — Vol. 82, N 5. — P. 1823-1830. 123. Studer, G. Volumetric staging (VS) is superior to TNM and AJCC staging in predicting outcome of head and neck cancer treated with IMRT / G. Studer, U.M. Lutolf, M. El-Bassiouni et al. // Acta. Oncol. — 2007. — Vol. 46, N 3. — P. 386-394. 124. Temam, S. Salvage surgery after failure of very accelerated radiotherapy in advanced head and neck squamous cell cancer / S. Temam, E. Pape, F. Janot et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2005. — Vol. 62, N 4. — P.1078-1083. 142 125. Tsou, Y.A. Analysis Of Prognostic Fac- Tors Of Chemoradiation Therapy For Advanced Hypopharyngeal Cancer—Does Tumor Volume Correlate With Central Necrosis And Tumor Pathology? / Y.A. Tsou, J.H. Hua, M.H. Lin et al. // ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. — 2006. — Vol. 68, N 4. — P. 206-212. 126. Urba, S. Single-cycle induction chemo- therapy selects patients with advanced laryngeal cancer for com- bined chemoradiation: a new treatment paradigm / S. Urba, G. Wolf, A. Eisbruch et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 4. — P. 593-598. 127. Urba, S. Concurrent chemoradiation for head and neck cancer / S. Urba // Proc. ASCO, 2000. — P. 215-218. 128. Van den Brekel, M.W. Cervical lymph node metastasis: assessment of radiologic criteria / M.W. Van den Brekel, H.V. Stel, J.A. Castelijns et al. // Radiol. — 1990. — Vol. 177, N 2. — P. 379-384. 129. Van Den Broek, G.B. Pretreatment Probability Model For Predicting Outcome After Intraarterial Che- Moradiation For Advanced Head And Neck Carcinoma / G.B. Van Den Broek, C.R. Rasch, F.A. Pameijer // Cancer. — 2004. — Vol. 101, N 8. — P. 1809-1817. 130. Vokes, E.E. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionally advanced head and neck cancer / E.E. Vokes, M. Kies, D.J. Haraf et al. // Proc. ASCO, 2000. — P. 1808-1652. 131. Weinberger, P.M. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus–associated oropha- ryngeal cancers with favorable prognosis / P.M. Weinberger, Z. Yu, B.G. Haffty et al. // J. Clin. Oncol. — 2006. — Vol. 24, N 5. — P. 736-747. 132. Wendt, T.G. Simultaneous radiochemotherapy alone in advanced head and neck cancer. A randomized multicenter study / T.G. Wendt, C.C. Grabenbauer, C.M. Rodel et al. // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, N 4. — P. 1318-1324. 143 133. Wippold, F.J. Head and neck imaging: the role of CT and MRI / F.J. Wippold; 2nd. // J. Magn. Reson. Imaging. — 2007. — Vol. 25, N 3. — P. 453-465. 134. Zhang, H. Prognostic Value of Metabolic Tumor Burden from 18F-FDG PET in Surgical Patients with Non–small-cell Lung Cancer / H. Zhang, K.Wroblewski, S. Liao et al. // Academic. Radiol. — 2013. — Vol. 20, N 1. — P. 32-40. 135. Zhang, X. The application of multi-slice computed tomography in diagnosis and operation of hypopharyngeal carcinoma / X. Zhang, Y. Chen, J. Wang et al. // Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. — 2006. — Vol. 20, N 3. — P. 101-104.
