Изучение острой токсичности препаратов для обезболивания.

Изучение острой токсичности препаратов для обезболивания.
А. С. Артюшкевич, Л.В. Половинкин, Н. В. Насибянц
Качественная стоматологическая помощь в настоящее время немыслима без
адекватного обезболивания. Одним из требований к местноанестезирующим
препаратам является его эффективность и соотношение между
эффективностью и токсичностью. Наше внимание привлекли
фармакологические препараты, которые по химической структуре близки и
при смешивании образуют истинный раствор - прозрачный и стабильный во
времени. Предположительно, такое сочетание или комбинация препаратов
могло не только повысить эффективность местного анестетика – лидокаина,
но и придать ему качественно новые оттенки.
Целью настоящей работы явилось изучение токсических свойств следующих
препаратов:
1. Лидокаин гидрохлорид (амп. по 2 мл 2% раствора);
2. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и димедрола
(амп. по 1 мл 1% раствора) в равных соотношениях по объему;
3. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и трамадола
гидрохлорида (амп. по 2 мл - 100 мг препарата в ампуле) в равных
соотношениях по объему;
4. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и кетанова
(амп. по 1 мл, содержащие -- кеторолака трометамина USP 30 мг, хлорида
натрия 4,35 мг; спирта USP высшей очистки 10% и воды для инъекций q.s.) в
равных соотношениях по объему.
Методологические основы проведения токсикологических экспериментов
базировались на требованиях, предъявляемых "Правилами доклинической
оценки безопасности фармакологических средств (GLP)" - РД 64-126-91,
введенными в действие приказом Минмедпрома СССР от 17.05.91 года N
154 с 1 января 1992 года, а также Временных методических рекомендаций
"Требования к доклиническому изучению общетоксического действия
новых фармакологических веществ".- М.: МЗ СССР,1985. Основные
методические приемы токсикологических опытов выполнены на основании
Методических указаний МЗ Беларуси Nо 48-9405 "Постановка исследований
в объеме первичной токсикологической оценки веществ".
Оценка острой токсичности проведена на беспородных белых крысах
(масса 180-240 г.) и белых мышах (масса 18-30 г.), которым натощак
однократно внутрибрюшинно вводили нативные препараты (крысы) или их
50% водные растворы (мыши). Животные получены из питомника ГУ НИИ
санитарии и гигиены. Перед экспериментами животные прошли
двухнедельный карантин и содержались на стандартном рационе вивария.
Каждую дозу в острых опытах испытывали на 6 животных. Срок
последующего наблюдения составил 14 суток, в течение которых учитывали
характер и длительность симптомов интоксикации, сроки гибели и
количество павших животных от каждой введенной дозы.
Количественные параметры острой токсичности препаратов с уточнением
характеристик потенциальной опасности смертельного отравления
рассчитывали пробит-анализом по методу Литчфилда и Уилкоксона в
изложении М.Л.Беленького (Беленький М.Л. Элементы количественной
оценки фармакологического эффекта Л.: Медгиз, 1963.-152с.).
Сведения об испытанных дозах представлены в таблице 1
Таблица 1
Величины доз, испытанные при установлении острой
внутрибрюшинной
токсичности препаратов
Наименовани
е препарата
Вид
Животн
ых
Лидокаин гидрохлорид мыши
крысы
Лидокаин +димедрол мыши
(1:1)
крысы
Лидокаин + трамадол мыши
(1:1)
крысы
Лидокаин +кетанов мыши
(1:1)
крысы
Испытанные дозы, мг/кг
125, 150, 187,5 и 250
100, 125, 150, 175 и 200
112,5; 131,1; 168,8 и187,5
150, 172,5 и 187,5
109,3; 131,3 и 175
87,5; 109,3 и 131,3
187,5; 312,5 и 469
156,3; 187,5 и 218,8
Результаты испытаний
Установлено, что внутрибрюшинное введение препаратов вызывает
практически однотипную клиническую картину отравления, которая не
зависит от вида подопытных животных: через 3-4 минуты после воздействия
отмечается выраженное угнетение животных, боковое положение, урежение
дыхания, сон или кома в течение последующих 1-3 часов. При воздействии
смеси лидокаина гидрохлорида и трамадола (1:1) вначале имеет место
кратковременный компонент возбуждения животных (до 5 минут). Гибель
животных регистрируется в течение первых двух часов. В дальнейшем у
оставшихся в живых подопытных животных общее состояние
нормализуется.
Таблица 2
Параметры токсичности острой внутрибрюшинной препаратов
Наименован
ие
препарата
Вид Параметры токсичности по
животн Литчфилду и Уилкоксону,
ых
мг/кг
ЛД16
Лидокаин
гидрохлорид
мыши
крысы
126
112
ЛД50
ЛД84
154 (132
138 (120
178)
183
170
159)
Лидокаин
гидрохлорид+
димедрол (1:1)
мыши
крысы
135
134
159 (142
162 (144
178)
185
193
182)
Лидокаин
гидрохлорид+
трамадол (1:1)
мыши
крысы
105
86
125 (110
110 (97
141)
160
134
124)
Лидокаин
гидрохлорид+
кетанов (1:1)
мыши
крысы
210
154
300 (240
185 (163
375)
430
223
209)
Таблица 3 Показатели
потенциальной опасности острого внутрибрюшинного
отравлениями препаратами
Наименовани
е препарата
Лидокаин
гидрохлорид
Вид Показатели потенциальной
животн опасности
ых
S
R
КВЧ
мыши
крысы
1,25
1,25
1,16
1,15
0,89
Лидокаин
гидрохлорид+
димедрол (1:1)
мыши
крысы
1,17
1,20
1,12
1,12
1,02
Лидокаин
гидрохлорид+
трамадол (1:1)
мыши
крысы
1,20
1,20
1,13
1,13
0,88
Лидокаин
гидрохлорид+
кетанов (1:1)
мыши
крысы
1,44
1,20
1,25
1,13
0,62
Примечание: S - функция угла наклона прямой "доза-эффект";
R - размах смертельных доз; КВЧ - коэффициент видовой
чувствительности (крысы/мыши)
Выводы: исследуемые препараты относятся к малотоксичным
композициям (4 класс токсичности, по классификации К.К.Сидорова).
Видовая чувствительность к препаратам у животных не выражена (Ккум.< 3).
По величине ЛД50 наиболее предпочтительна смесь лидокаина гидрохлорида
и кетанова (1:1 по объему), значения, которых в 1,95 (мыши) и 1,34 (крысы)
раза превышают таковой показатель для лидокаина гидрохлорида. Смесь
лидокаина гидрохлорида и трамадола более токсична, чем лидокаина
гидрохлорид (ЛД50 смеси в 1,23 и 1,25 раза ниже чем у лидокаина
гидрохлорида соответственно для крыс и мышей). Показатели острой
внутрибрюшинной токсичности (ЛД16, ЛД50, ЛД84, S, R, КВЧ) лидокаина
гидрохлорида практически не отличаются от его смеси с димедролом. Для
клинического применения важным показателем является соотношение
токсичность\ эффективность, а значит изучение этой проблемы является
целью будущих исследований.
Литература:
1.Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии
промышленных ядов при однократном воздействии: справочник.- М.:
Медицина, 1977.- 240 с.
2.Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического
эффекта.-Л., 1963.
3.А.С. Захаревский, и другие, Фармакологические свойства новых
химических соединений и некоторых лекарственных препаратов, материалы
конференции, Минск, 1994.-36-42.