ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ “СЕВЕРО - ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
“СЕВЕРО - ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И. И. МЕЧНИКОВА”
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
СПИРИН Алексей Николаевич
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ
ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
14.01.17 – хирургия
Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
В.Е. Назаров
Санкт-Петербург – 2014
2
ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………...
5
Глава 1. НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)……………
10
1.1.
Эпидемиология острого панкреатита………………….
10
1.2.
Этиология и патогенез…………………………………..
11
1.2.1.
1.3.
Желчнокаменная болезнь и развитие билиарного
панкреатита…………………………………………..
13
1.2.2.
Алкогольный панкреатит………………………….
17
1.2.3.
Аллергическая теория ……………………………..
19
1.2.4.
Травма поджелудочной железы…………………....
20
1.2.5.
Редкие причины острого панкреатита…………….
21
Дифференциальная диагностика хронического панкреатита…………………………………………………..
1.4.
25
Консервативная терапия острого панкреатита легкой
степени.…………………………………………………… 28
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………..
33
2.1.
Общая характеристика больных………………………..
33
2.2.
Лабораторные и инструментальные методы исследований…………………………………………………..…..
2.3.
35
Статистическая обработка результатов исследования…………………………………………………………
38
Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ……………………………………………
3.1.
Этиопатогенетические варианты течения заболевания
и определение классифицирующих признаков остро-
40
3
3.2.
го панкреатита легкой степени…………………………
41
3.1.1.
Разведочный анализ………………………………
41
3.1.2.
Детальный предварительный анализ………..…...
48
3.1.3.
Основная процедура кластеризации……………..
52
3.1.4.
Описание полученных групп……………………..
57
Распределение основных этиологических факторов
по группам.………………………………………………
61
Глава 4. ПАТОГЕНЕЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСНОВНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ……..……………………............ 67
4.1
Критерии отбора больных в проспективное исследование и применение лапароскопии в условиях острого
панкреатита легкой степени……………………………... 67
4.2.
Дифференциально-диагностические критерии основных групп острого панкреатита легкой степени.……..
69
4.3.
Ведущие патогенетические сдвиги при ОПЛС………..
75
4.4.
Патогенетическое обоснование индивидуализированной терапии острого панкреатита легкой степени…….. 89
Глава 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ
ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ…..
5.1.
5.2.
95
Выбор критериев эффективности, проводимой консервативной антисекреторной терапии ……………………
95
5.1.1.
Анализ главных компонент (АГК)…………………
96
5.1.2.
Дискриминантный анализ…………………………..
99
Оценка выделенных индексов в общей массе пациентов в зависимости от проводимой антисекреторной терапии……………………………………………………… 101
5.3.
Оценка эффективности применения основных анти-
4
секреторных средств в зависимости от выделенных
информативных показателей……………………………
5.4.
105
Оценка влияния основных антисекреторных препаратов на патофизиологические изменения (ПФИ) у больных с ОПЛС………………………………………………
111
ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………….
121
ВЫВОДЫ …………………………………………………………..
128
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………...
129
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………...
131
СПИСОК ЛИТЕРАТУТЫ………………………….........................
132
5
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы
В настоящее время распространенность острого панкреатита на
1 млн. населения составляет 32 - 389 человек, смертность от этого заболевания колеблется от 6 до 12 человек (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003; Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Синенченко Г.И., 2009; Глобин А.В., 2009). В
статистике частоты заболеваний, проходящих по скорой помощи под маркой «острого живота», произошли значительные изменения. Острый панкреатит за последние десять лет переместился с третьего места по частоте
встречаемости на первое, обойдя острые аппендицит и холецистит (Шугаев
А.И. и соавт., 2009). Однако, с 2012 года по данным Бюро медицинской статистики СПб, рост заболеваемости острым панкреатитом остановился, а в
2013 году острый аппендицит занял лидирующие позиции. При этом в
структуре острого панкреатита до 80% - 85% составляют больные с отечными формами (Борисов А.Е., и соавт., 2000; Толстой А.Д. и соавт., 2003,
Гольцов В.Р., 2005; Богданов С.Н., 2008; Леванович В.В., Коханенко Н.Ю.,
2011). По данным Бюро медицинской статистики в Санкт-Петербурге ежегодно заболевают острым панкреатитом от 10 000 до 12 000 чел., что составляет от 41% до 45% от общего числа больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости (Яицкий Н.А. и соавт.,
2003). Средняя частота хронизации заболевания после первой атаки острого панкреатита составляет 66,5% (в различных группах от 28,1% до 92,8%).
В течение года до 10,2% больных отечным панкреатитом госпитализируются в хирургический стационар повторно (Мальцева Л.А. и соавт., 2005;
Кучерявый В.А., 2007; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009).
Вместе с тем, четкие критерии проведения дифференцированной
патогенетической фармакотерапии при ОПЛС отсутствуют, а имеющиеся
данные часто противоречивы, зачастую антисекреторные и антипротеазные препараты являются малоэффективными (Губергриц Н.Б., Христич
6
Т.Н., 2000; Lankisch P.G., LerchM.M., 2006), отсутствует четкая тактика
ведения больных в стационаре и на амбулаторном этапе реабилитации
(Губергриц Н.Б., 2006). Существующие принципы фармакотерапии острого панкреатита легкой степени унифицированы и не зависят ни от стадии
заболевания, ни от его этиологии и направлены только на снятие обострения, а не на профилактику его рецидивов (Назаров В.Е., 2011).
Степень разработанности темы исследования
В настоящее время сохраняется много спорных и дискутабельных
точек зрения на патогенез и течение острого панкреатита легкой степени.
Нет конкретных рекомендаций использования антисекреторных препаратов при тех или иных патогенетических сдвигах, а современные литературные данные противоречивы. Это послужило основанием для проведения диссертационного исследования.
Цель исследования
Оптимизировать принципы патогенетически обоснованного дифференцированного лечения острого панкреатита легкой степени и профилактики рецидивов заболевания.
Задачи исследования:
1.
Оценить степень однородности большой выборки пациентов с
острым панкреатитом легкой степени и, при наличии разделения на группы, найти классифицирующие признаки для каждой из них.
2.
Определить основные патогенетические синдромы, характер-
ные для каждой группы.
3.
Оценить влияние различных антисекреторных препаратов на
течение острого панкреатита легкой степени различных этиопатогенетических группах.
4.
Провести сравнительную оценку влияния на течение заболе-
вания одного из полиферментных препаратов, как альтернативу основным
антисекреторным средствам.
7
Научная новизна
На большом клиническом материале с применением методов многомерной статистики показано, что острый панкреатит легкой степени является полиэтиологичным заболеванием, при котором однородные этиологические факторы могут вызывать разнородную клиническую картину в
рамках четырех этиопатогенетических вариантов (групп) течения заболевания. При этом этиологический фактор, как правило, является пусковым и
при продолжении действия – поддерживающим патологический процесс.
С помощью статистического анализа установлено, что на вариант течения заболевания оказывает влияние не только конкретный этиологический фактор, но и сочетание ограниченного набора сходных патологических синдромов, что требует индивидуализированной терапии для успешного лечения острого панкреатита легкой степени и предупреждения его
рецидивов.
Разработаны показания и противопоказания к применению высоких
доз полиферментных препаратов для подавления секреции поджелудочной железы при остром панкреатите легкой степени.
Практическая значимость полученных результатов
Выделенные дифференцирующие критерии и патофизиологические
изменения (ПФИ) для каждой из четырех групп пациентов, основанные на
оценке доступных для стационара любого уровня, данных клинических,
инструментальных и лабораторных методов исследования, позволяют
практическому врачу уже с момента поступления больного в хирургический стационар проводить дифференцированную антисекреторную и полиферментную терапию, что влечет за собой укорочение сроков госпитализации и уменьшение частоты рецидивов заболевания.
8
Методология и методы исследования
Работа выполнялась в несколько этапов: ретроспективная оценка историй болезни за прошедший период (2002 г); проспективное исследование
с критической оценкой основных антисекреторных препаратов и внедрение
в лечение острого панкреатита легкой степени новых направлений, разработка показаний и противопоказаний для данного вида лечения. Использованы общедоступные для любого стационара клинические, лабораторные и
инструментальные методы исследования.
Положения, выносимые на защиту:
1. Острый панкреатит легкой степени по набору патогенетических
признаков является неоднородным заболеванием и четко делится на четыре основные этиопатогенетические группы.
2. В каждой из четырех групп имеются собственные дифференциально-диагностические критерии, использование которых позволяет проводить дифференцированную антисекреторную и полиферментную терапии.
3. Проведение дифференцированной антисекреторной и полиферментной терапии приводит к улучшению ближайших и отдаленных результатов и снижает частоту рецидивов заболевания.
Личное участие автора в проведении исследования
Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертационной работе, осуществлялось на всех этапах исследования. Автор проводил комплексное обследование и лечение 215 пациентов, участвовал в лапароскопических операциях, наблюдал пациентов и
после выписки из стационара. Все материалы, использованные в диссертационной работе, получены и обработаны автором лично. Работа является самостоятельным исследованием, как в научном, так и в методическом
плане.
9
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность выполненного исследования определяется формированием большой группы пациентов – 399 человек (184 пациента из ретроспективного анализа и 215 – проспективное исследование), наличием
групп сравнения, использованием современных диагностических методов
визуализации и обработкой материала методами математического многофакторного анализа.
Основные
материалы
диссертации
доложены
на
научно-
практической конференции «Gastro 2011» (Санкт – Петербург, 2011); на 1
Северо-Западной научно – практической конференции «Избранные вопросы
хирургической неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии» (Санкт – Петербург, 2013); на проблемной комиссии и ученом совете ГБУ «Санкт – Петербургский научно – исследовательский институт
скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (октябрь, 2014).
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ (из них 3 журнальные статьи). Результаты диссертационной работы внедрены в практику Северо-Западного государственного медицинского университета им.
И.И. Мечникова, СПб ГБУЗ «Николаевская больница». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре эндоскопии
СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения,
выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя.
Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрированных 23 таблицами и 32 рисунками. Список литературы включает 198
источников (141 отечественных и 57 иностранных авторов).
10
Глава 1
НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1.Эпидемиология острого панкреатита
Острый панкреатит стал наиболее распространенным ургентным заболеванием в российских хирургических стационарах, оставив позади во
многом решенные и прежде первоочередные лечебно – диагностические
проблемы острого аппендицита и холецистита (Багненко С.Ф. и соавт.,
2009; Недашковский Э.В., 2009).
Несмотря на многочисленные проводимые исследования, острый
панкреатит сохраняет свою актуальность как проблема; ежегодно защищаются кандидатские и докторские диссертации, посвященные острым
воспалительным заболеваниям поджелудочной железы (Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е., 2007). В России более 60 тыс. больных только хроническим панкреатитом, причем за последние 30 лет повсеместно зарегистрирован рост
заболеваемости острым и хроническим панкреатитом в 2 раза (Нестеренко
Ю.А., и соавт., 2000; Губергриц Н.Б., 2006; Панов В.П., 2006; Шабунин
А.В., и соавт., 2014).
По данным А.Н. Калягина и А.В. Пугаева, острый и хронический
панкреатиты, относятся к группе наиболее часто встречающихся в популяции заболеваний, а их распространенность достигает 5 – 12% среди
всех заболеваний органов пищеварения (Калягин А.Н., 2005; Пугаев А.В.
и соавт., 2007).
В Российской Федерации заболеваемость острым панкреатитом на
1000 населения составляет 2,08% в год (Шабунин А.В., и соавт., 2014).
По некоторым данным, за последние 30 лет отмечена общемировая
тенденция к увеличению заболеваемости ОП и ХП более чем в два раза
11
(Маев И.В. и соавт., 2005; Панов В.П., 2006; Шабунин А.В., и соавт., 2014;
Alexandre J.H. et al., 1981; Amurawaiye, E.O., 1991; Amboldi, A.,1999). Число больных, госпитализированных с острым панкреатитом в Санкт- Петербурге в 1991 году, составляло 2371, а в 1997 году достигло 4150 (Яицкий
Н.А. и соавт., 2003). Медицинское и социально - экономическое значение
проблемы заключается в том, что наблюдается неуклонное увеличение заболеваемости среди лиц работоспособного возраста (Вашетко Р.В. и соавт.,
2000; Панов В.П., 2006; Шабунин А.В., и соавт., 2014).
Почему происходит рост заболеваемости ОПЛС, почему сохраняются
неудовлетворительные результаты лечения и частые рецидивы заболевания?
В литературе это объясняется недостаточной эффективностью традиционных методов лекарственной терапии и оперативных вмешательств на
поджелудочной железе (Пугаев А.В. и соавт., 2007; Багненко С.Ф. и соавт.,
2009). Причину такого объяснения многие связывают с отсутствием единства взглядов на этиологию и патогенез острого панкреатита, на формы и
классификации острого панкреатита (Левановича В.В., Коханенко Н.Ю.,
2011; Шабунин А.В. и соавт., 2014; Bassi C. et al.,2001); с трудностями ранней диагностики заболевания и высокой частотой диагностических ошибок,
что в свою очередь ведет к несвоевременно начатым или неадекватно выбранным лечебным мероприятиям (Савельев В.С. и соавт., 2000; Beger H.G
et al., 2000). До сих пор нет единого мнения о тактике раннего лечения панкреатита, составе консервативного лечения. (Пугаев А.В. и соавт., 2007;
Мерзликин Н.В., 2014; Шабунин А.В., и соавт., 2014; Amurawaiye E.O.,
Brown R.A., 1991; Benchimol, D.,1996; Lankisch P.G. et al., 1996; Takeda K. et
al., 1998; Beger H.G., et al., 2000).
1.2. Этиология и патогенез
В настоящее время не существует единого мнения об этиологии и патогенезе острого панкреатита. «Главной путаницей в трактовке патогенеза
12
острого панкреатита является недостаточно ясное представление о различиях между этиологическими факторами и пусковыми механизмами развития
острого воспаления в поджелудочной железе» (Пугаев А.В. и соавт., 2007).
Острый панкреатит легкой степени (ОПЛС) является полиэтиологическим заболеванием (Толстой А.Д., 1997; Савельев В.С., 2000; Багненко
С.Ф., и соавт., 2009; Яицкий Н.А. и соавт., 2003; Пугаев А.В. и соавт.,
2007). В основном выделяют две причины - желчные камни и алкоголь
(Шабунин А.В., и соавт., 2014; Bradley E.L., 1991; Blomgren K.B., 2001).
По мнению многих авторов, в 45% случаев холелитиаз является причиной
развития заболевания, в 35% случаев – алкоголь (Савельев В.С. и соавт.,
2000; Данилов М.В., 2001; Глобин А.В., 2009; Мерзликин Н.В., 2014; Amboldi A., et al., 1999; WinsletM. C., et al., 1991; Beger H.G., et al., 2000;
Modlin I.M., et al., 2004).
Примерно, в 30% случаев определить причину заболевания не представляется возможным. В данном случае, панкреатиты являются идиопатическими (Решетников Е.А. и соавт. 2005; Мерзликин Н.В., 2014; Buchler
M. et al., 1993). Однако проведенные в последние годы исследования дают
основания предполагать, что в 30–75% случаев причиной панкреатита является билиарный сладж (Нестеренко Ю.А., и соавт., 2006; Neoptalemos
J.P., Gislason H., et al., 2004; Bhutani M.S., 2006). Более того, было показано,
что билиарная сфинктеротомия, как и лечение препаратами урсодезоксихолевой кислоты больных с рецидивирующим идиопатическим панкреатитом были эффективны в 92,5% случаев в течение длительного периода
времени (Нестеренко Ю.А., и соавт. 2006; Lee S.P. et al., 1992; Kuhlmann
H., 1999; Johnson C.D., 2004; Neoptalemos J.P., Bhutani M.S., 2006). В этой
связи предлагается не использовать термин "рецидивирующий идиопатический панкреатит", если не была проведена микроскопия желчи для выявления микрокристаллов в ней (Толстой А.Д., 1997; Костюченко А.Л. и со-
13
авт. 2000; Савельев В.С., 2000; Охлобыстин А.В., Ивашкин В.Т., 2000; Маев И.В., и соавт., 2005; Lankisch P.G. et al., 2006;).
Общепризнанным является положение, что любой этиологический
фактор, а чаще их сочетание в конечном итоге приводят к повреждению
ацинарной клетки, или же к ее секреторной гиперактивности. Вслед за
этим происходит выход активированных или самоактивирующихся ферментов поджелудочной железы в интерстициальное пространство (Савельев В.С., 2000; Яицкий Н.А. и соавт., 2003; Багненко С.Ф. и соавт., 2009;
Мерзликин Н.В., 2014; Morgenroth K., 1991; Norton S.A. et al., 2001).
В.И. Ковальчук выделяет три фактора, сочетание которых приводит
к развитию панкреатита: 1) внутрипротоковая гипертензия; 2) панкреатическая гиперсекреция; 3) активация панкреатических ферментов. А.Д.
Толстой к указанным факторам добавляет: 4) ишемию поджелудочной
железы; 5) повреждение органной паренхимы и стромы; 6) изменение физико-химических свойств панкреатического сока (Ковальчук В.И., 1970;
Толстой А.Д., 1997). Все этиологические формы острого панкреатита реализуются именно путём сочетания двух или более указанных синдромов.
Наличие одного из них, как правило, к панкреатиту не приводит.
Панкреатическая гиперсекреция является одним из наименее изученных аспектов острого панкреатита, а ее роль и связь с другими проявлениями острого панкреатита разработана явно недостаточно (Коротько
Г.Ф., 2002; Slaff J. et al., 1984; Planas M. et al., 1998; Werner J. et al., 2003).
1.2.1. Желчнокаменная болезнь и развитие билиарного панкреатита
До 70% случаев не алкогольный острый и хронический панкреатит,
сочетается с ЖКБ и калькулезным холециститом, печёночной коликой и
механической желтухой. В данном случае воспаление поджелудочной
железы возникает вторично, вследствие спазма сфинктера Одди и нарушения работы желчных путей при прохождении по ним камня из желчно-
14
го пузыря (Савельев В.С, 2000; Пугаев А.В. и соавт. 2007; Amboldi A., еt
al., 1999; Neoptalemos J.P., Bhutani M.S., 2006).
Анатомическая и функциональная общность панкреатобилиарной
системы обусловливает частое развитие острого панкреатита при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, при стенозе или спазме, отеке или
воспалении большого дуоденального сосочка (БДС), дискинезии желчных
путей различной природы (Маев И.В., и соавт., 2009). В этих условиях ведущим фактором патогенеза является нарушение оттока панкреатического секрета и развитие внутрипротоковой гипертензии (Костюченко А.Л.,
Филин В.И., 2000; Глобин А.В., 2009; Bredley E.L., еt al., 1991; Neoptalemos J.P., Bhutani M.S., 2006).
Микрохоледохолитиаз и мелкие камни желчного пузыря вызывают
папиллоспазм, папиллостеноз и, впоследствии, вторичный билиарный
панкреатит (Нестеренко Ю.А., и соавт. 2006; Лупальцев В.И., 2009;
Мерзликин Н.В., 2014; Jonson C.D., et al, 2004). Механизм аутолиза поджелудочной железы запускается при нарушении оттока панкреатического
сока и проявлении протоковой гипертензии по причине спазма и закупорки микролитами большого дуоденального соска (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Мальцева Л.А., 2005; Леванович В.В., Коханенко Н.Ю. 2011).
Помимо этого механизма, при билиарном панкреатите часто возникают
рефлюксы:
билиарно-панкреатический
или
дуоденально-
панкреатический, при этом активация ферментов происходит под влиянием желчи или энтерокиназы. Особенно часто это бывает при совместном
впадении панкреатического и общего желчного протока в ампулу БДС
(Яицкий и соавт., 2003; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009; Леванович
В.В., Коханенко Н.Ю. 2011).
По данным Beger H.G.и соавт., выявлена и доказана роль лизолецитина, как медиатора вторичного билиарного панкреатита (Beger H.G., et
al., 2000). Лизолецитин – это высокотоксичное вещество, которое образу-
15
ется из фосфосфолипидов желчи под влиянием панкреатической фосфолипазы А2 и липазы, данное вещество содержится в большом количестве
в желчном пузыре при хроническом билиарном холецистите. В случае
протоковой гипертензии, желчь попадает в протоковую систему поджелудочной железы, вступает во взаимодействие с липазой и фосфолипазой
А2, в результате этого образуется большое количество лизолецитина, который и вызывает глубокие повреждения в ацинусах (Amboldi A., еt al.,
1999).
Желчные кислоты могут активировать трипсиноген в протоках поджелудочной железы, что является пусковым механизмом возникновения
острого панкреатита (Леванович В.В., Коханенко Н.Ю. 2011; Birgisson H.,
et al., 2002; Layer P., et al., 2005). Попадание желчи в протоки поджелудочной железы способствует расстройству микроциркуляции в ней, в результате чего возникает некроз, а активного трипсина - развитию массивного геморрагического панкреатита (Chelase F., et al., 1997). Поступление желчи,
содержащей активную панкреатическую энтерокиназу, в протоки поджелудочной железы в некоторых случаях приводит к острому деструктивному
панкреатиту (Amboldi A., et al., 1999; Birgisson H.,et al., 2001).
В последние годы появились указания, что для развития панкреатита
необходимы патологические изменения самой желчи, которую М.И. Кузин
назвал токсичной, а В.А. Тарасов и соавт. – «агрессивной» (Кузин М.И. и
соавт., 1985, 2005; Тарасов В.А. и соавт., 1987; Мерзликин Н.В., 2014).
Токсичной желчь становится вследствие нарушения коллоидной стабильности и инфицирования при нарушении оттока в двенадцатиперстную
кишку (Мерзликин Н.В., 2014). Именно проникновение в панкреатический
проток такой желчи и является патологическим механизмом, поддерживающим воспалительный процесс в ПЖ и основной причиной развития билиарного панкреатита (Chelase F., et al., 1997). Однако, точные механизмы,
активирующие ферменты в клетках ацинусов при обструкции, до сих пор
16
не известны (Lee S.P., et al. 1992; Carter, C.R., et al., 2000; Norton S.A., et al.,
2001). Существует предположение, что при холелитиазе желчь содержит
значительные количества продуктов перекисного окисления липидов, что и
придает ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в панкреатические
протоки (Казюлин А.Н. и соавт., 2005; Мальцева Н.В., 2005; Norton S.A.,et
al., 2001).
Для любого воспаления характерно образование кининов, как продуктов распада белка (Шабунин А.В., и соавт., 2014). Особенностью воспаления в поджелудочной железе является присутствие большого количества
белка в тканях железы, поскольку доказано, что до 85 % энергии ацинарной клетки расходуется на синтез белка (ферментов) (Коротько Г.Ф., 2002).
С этим связан интенсивный выброс кининов при воспалении поджелудочной железы в лимфатическую и венозную системы с активацией кининовой системы плазмы крови за счет эластазы, фосфолипазы А2, цитокинов,
лизосомальных гидролаз, продуктов ПОЛ, что вызывает расстройства микроциркуляции в поджелудочной железе (Пугаев А.В. и соавт., 2007).
Микролиты в желчных путях и желчном пузыре обычно не обнаруживаются при банальном исследовании (УЗИ, эндоскопия). Однако они
могут выявляться при исследовании кала больных, перенесших приступ
острой панкреатической атаки. Кроме этого, их можно обнаружить при
эндоскопической ультрасонографии (Рыжих В.А., 2010). Больные, по
крайней мере, с одним камнем в желчном пузыре диаметром менее 5 мм
имеют более чем в 4 раза больший риск возникновения острого билиарного панкреатита (Мальцев Л.А. и соавт, 2005; Пугаев А.В. и соавт., 2007).
Существует мнение, что желчнокаменная болезнь в основном является причиной острого панкреатита и только в 4-8% случаев - хронического панкреатита (Sarles Н., et al., 1986), а злоупотребление алкоголем
наоборот приводит к развитию хронического панкреатита (Пугаев А.В. и
соавт., 2007).
17
1.2.2. Алкогольный панкреатит
Официальные статистические данные последних лет наглядно демонстрируют значительную для нашей страны проблему – рост злоупотребления алкоголем. Распространенность употребления алкоголя в России превышает средние европейские показатели на 50 % (Минушкин О.Н.
и соавт., 2005). По данным Госкомстата, начиная с 1998 г. отмечается
значительное увеличение всех параметров, характеризующих тяжесть алкогольной ситуации в России. (Минушкин О.Н. и соавт., 2005).
Злоупотребление алкоголем связано с развитием острого панкреатита. Необходимо указать механизмы развития острого панкреатита при
нем. Однако, точные механизмы, лежащие в основе развития алкогольного панкреатита, до сих пор не выяснены (Нестеренко Ю.А., и соавт., 2000;
Губергриц Н.Б., 2006).
Наиболее изученными и известными являются два. Во-первых, прием алкоголя и его суррогатов может привести к спазму сфинктера Одди, в
результате чего возникает длительная внутрипротоковая гипертензия и
стенки протоков могут стать проницаемыми для многих ферментов, которые активизируются под действием лизосомальных гидролаз и других цитокинов, «запуская» аутолиз ацинарных клеток (Мерзликин Н.В., 2014;
Modlin I.M., et al., 2004). Во-вторых, этанол является мощным стимулятором выработки гастрина и холецистокинин-панкреозимина, вследствие чего повышается синтез ферментов поджелудочной железы, а объем сока и
бикарбонатов остается на прежнем уровне (Шабунин А.В., и соавт., 2014).
Это приводит к росту концентрации ферментов в панкреатическом соке,
что ведет к преципитации белка с образованием «белковых пробок» в просвете ацинусов и мелких протоках поджелудочной железы (Sarles H., 1986;
Beger E.G. et al., 2008). Эти «пробки» кальцифицируются, нарушая отток
секрета, вследствие чего повышается внутрипротоковое давление (данный
18
механизм характерен в основном для развития хронического панкреатита)
(Beger E.G. et al., 2008).
В последнее время в литературе появилась еще одна – «альтернативная» теория патогенеза алкогольного панкреатита, которая свидетельствует
о том, что у тяжелых алкоголиков алкогольная интоксикация способствует
уменьшению концентрации литостатина в панкреатическом соке (достоверно известно, что этот протеин предотвращает камнеобразование), секретируемого протеина, который способствует растворению бикарбоната
кальция в панкреатических протоках (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009).
В последующем это также повышает давление в мелких протоках поджелудочной железы, что приводит к повреждению ацинарных клеток и попаданию панкреатических энзимов в преацинарное пространство. Уменьшение концентрации литостатина способствует формированию в протоках
поджелудочной железы микрокальцинатов, вплоть до образования крупных конкрементов в главном панкреатическом протоке с его расширением
и обструкцией (Пугаев А.В. и соавт., 2007; Johnson C.D., et al., 2004). Повидимому, этот процесс при алкогольном поражении поджелудочной железы вторичен, так как нельзя исключить, что повреждение базальных
мембран ацинарных клеток и клеток протокового эпителия впоследствии
приводят к нарушению секреции литостатина (Пугаев А.В. и соавт., 2007;
Beger E.G. et al., 2008).
Однако, по мнению Л.А. Мальцевой не у всех больных хроническим алкоголизмом развивается панкреатит, а только у 5-10% алкоголиков развивается клинически манифестное поражение поджелудочной железы (Мальцева Л.А., и соавт., 2005). Только изолированное злоупотребление алкоголем без наследственной предрасположенности к панкреатиту
дает менее 10% вероятности его развития. Если у пациента существует
мутация катионического трипсиногена R122H, то при злоупотреблении
19
алкоголем вероятность развития панкреатите равна 80%, в 40% возможна
хронизация процесса (Johnson C.D., et al., 2004).
1.2.3.Аллергическая теория
Аллергическая теория развития панкреатита является очень интересной
и дискутабельной. Эта теория основывается на аутоиммунном поражении
поджелудочной железы. Аутоиммунный механизм характерен в основном
для развития хронического панкреатита и отличается от прочих этиологических форм патогенезом, патоморфологией, диагностическими критериями,
подходами к терапии (Кучерявый Ю.А., 2007; Neoptalemos J.P., et al., 2006).
Данная форма панкреатита встречается достаточно редко (в Японии
частота составляет 0,71 на 100000 населения), однако с каждым годом количество заболевания аутоиммунным панкреатитом значительно увеличилось (Takeda K., et al., 1998).
Осложненное течение АИП (аутоиммунный панкреатит), имитирующее опухоли ПЖ приводит к необоснованной резекции ПЖ (до 2,5-5%
всех ПДР) (Кучерявый Ю.А., 2007). Механизмы и причины развития АИП
до настоящего времени точно не установлены (Маев И.В., и соавт., 2005).
Наличие взаимосвязи АИП и других аутоиммунных заболеваний предполагает, что, вероятно, существуют общие антигены в ПЖ и других экзокринных органах, таких как слюнные железы, печень, билиарный тракт,
канальцы почек (Маев И.В., и соавт., 2005; Johnson C.D., et al., 2004). Ряд
авторов изучили динамику титра антител к эндогенным антигенам (трипсин, тканевой антиген поджелудочной железы, инсулин, лактоферин, карбоангидраза). Было показано, что титр антител у некоторых больных острым деструктивным панкреатитом, рецидивирующим хроническим панкреатитом был выше, чем у контрольной группы (Губергриц Н.Б., 2006;
Кучерявый Ю.А., 2007; Takeda S, 1998; Uchiyama – Tanaka Y., et al., 2004;
Johnson C.D., et al., 2004).
20
Зачастую АИП ассоциируется со склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом, воспалительной псевдоопухолью печени,
синдромом Шегрена (системное аутоиммунное воспаление слюнных (экзокринных) желез), болезнью Крона и другими аутоиммунными заболеваниями (Маев И.В., и соавт., 2005). Лечение таких пациентов должно проводиться с использованием глюкокортикоидов, при этом минимально эффективная доза – 30 – 40 мг/сут (Кучерявый Ю.А., 2007). Однако А.Л. Костюченко считает, что аутоиммунный механизм развития панкреатита возможен и при других этиологических модификациях, особенно при затяжном и
рецидивирующем течениях заболевания (Костюченко А.Л., 2007). Это подтверждается уменьшением концентрации Т-лимфоцитов и возрастанием
содержания в крови иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.
По мнению ряда авторов, стероидная терапия имеет хороший и продолжительный эффект, хотя от заболевания полностью не излечивает (Кучерявый Ю.А., 2007; Neoptalemos J.P., et al., 2006).
1.2.4. Травма поджелудочной железы.
К развитию панкреатита приводят также травма поджелудочной
железы, закрытые и проникающие ранения. Удельный вес травмы среди
других этиологических факторов составляет 39% (Вашетко Р.В., и соавт.
2000). Острый панкреатит возникает приблизительно у 2% пострадавших
с сочетанными механическими повреждениями, даже при отсутствии у
них грубой травмы поджелудочной железы (Вашетко Р.В., и соавт., 2000).
В группу условно травматических можно отнести так же острый панкреатит после некоторых инструментальных и рентгенологических исследований в панкреатодуоденальной зоне, а также после некоторых инвазивных методов лечения (РХПГ, ЭПСТ, интраоперационная холангиография), когда введение контрастного вещества в протоки поджелудочной
21
железы сопровождается повышением давления в них (Костюченко А.Л. и
соавт., 2000; Губергриц Н.Б., 2006; Шугаев А.И., и соавт., 2009).
1.2.5.Редкие причины острого панкреатита
Шок различной этиологии (травматический, геморрагический, ожоговый септический, кардиогенный и т.д.) может быть причиной панкреатита, врожденные аномалии при аберрантной, удвоенной поджелудочной
железе. Существует большая группа панкреатитов, являющихся осложнением ряда заболеваний, сопровождающихся расстройством микроциркуляции (системной красной волчанки, узелкового периартериита и тромбоцитопенической пурпуры) (Вашетко Р.В. и соавт., 2000).
Панкреатит может возникать у беременных, что связано с дискинезией
желчных
протоков,
дуоденостазом,
рефлюксами:
билиарно-
панкреатическим или дуоденально-панкреатическим и нарушением гормонального баланса (Иванов И.П., и соавт., 1980). Однако, А.Л. Костюченко считает, что панкреатит беременных имеет аутоиммунный цитотоксический генез (Костюченко А.Л., 2000).
Существует гипотеза ишемического стресса, который приводит к
нарушению висцерального кровотока, ускорению перекисного окисления
липидов, накоплению свободных радикалов и разрушению мембранных
образований клеток, т.е. к их дестабилизации и, в конечном итоге, гибели
клетки и развитию внешнесекреторной недостаточности (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009). Данный механизм играет определенную роль в возникновении различных заболеваний внутренних органов. В частности, могут
развиться стрессовая язва, острый калькулезный холецистит, гепатит с
центролобулярным некрозом, острый панкреатит (Beger H.G., et al., 2000).
Острый панкреатит может развиться на фоне язвенной болезни, когда язва пенетрирует в поджелудочную железу (Толстой А.Д., и соавт.,
2003). В случае отсутствия пенетрации, при язвенной болезни, гастритах,
22
дуоденитах механизм развития острого панкреатита опосредованный через нарушение функции сфинктера Одди, нарушение моторноэвакуаторной функции ДПК и развитие дуоденостаза (Мерзликин Н.В.,
2014; Johnson C.D., et al., 2004). Патогенез панкреатита при дуоденостазе
сложный, сочетает несколько механизмов: дискоординацию сфинктерного аппарата БДС; периодически возникающую недостаточность БДС с
рефлюксом дуоденального содержимого, как в желчные, так и в панкреатические протоки; дуоденальную гипертензию со стазом в желчном и
панкреатическом протоках с инфицированием в них (Багненко С.Ф. и соавт., 2000).
Язвенная болезнь связана с высокой кислотообразующей функцией
желудка. Чрезмерная стимуляция соляной кислотой продукции секретина
приводит к повышению гидрокинетической функции поджелудочной железы с увеличением объема секрета, что также увеличивает давление в
протоках поджелудочной железы (Губергриц Н.Б., 2006).В последние годы рассматривается вопрос о значении инфекции Helicobacterpylori (Нр) в
этиологии и патогенезе гастрогенных панкреатитов. Доказано ингибирующее влияние вакуолизирующего токсина H.pylori на внешнюю секрецию
поджелудочной железы. Кроме того, аммоний, образующийся в процессе
жизнедеятельности H.pylori, всасываясь в кровь, прямо действует на ацинарные клетки, нарушая их функционирование (Neoptolemos J.P., et al.,
2006).
Панкреатит может развиться и при избыточном питании, особенно
при использовании продуктов, стимулирующих желчевыделение и усиленную панкреатическую секрецию, как правило – это обильная жирная
пища (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009). Систематическое употребление
жирной пищи и алкоголя приводит к чрезмерной продукции ХК – ПЗ и, следовательно, к усиленной выработке ферментов поджелудочной железы,
особенно липолитических, при прежнем объеме секрета. Далее формируются «белковые пробки» и кальцификация ткани поджелудочной железы (Леванович В.В., Коханенко Н.Ю., 2011).
Гиперкальциемия на фоне гиперпаратиреоза может привести к развитию острого панкреатита (Нестеренко Ю.А., и соавт., 2000). В этом случае
23
развитие панкреатита следует за образованием камней и кальцификатов
поджелудочной железы (Johnson C.D., et al., 2004).
Зачастую, после пересадки донорских органов может наблюдаться
посттрансплантационный и постперфузионный панкреатиты, что связано
с использованием некоторых цитостатиков, азатиоприна или глюкокортикоидов, которые являются панкреатотоксичными препаратами (Костюченко А.Л., Филин.В.И., 2000).
На поджелудочную железу повреждающее действие могут оказывать также 6-меркаптопурин, сульфаниламиды, тетрациклин, метронидазол, гипотиазид, фуросемид, нестероидные противовоспалительные средства, органические растворители и т.д. Известно более 70 лекарственных
средств, способных спровоцировать панкреатит, однако диагноз лекарственного панкреатита сложен (Губергриц Н.Б., 2006).
Изучается роль инфекционного и вирусного агентов в развитии острого панкреатита. При хроническом, либо остром холецистите желчь может
инфицироваться бактериями, нарушающими нормальный слизистый барьер
протоков поджелудочной железы, что способствует проникновению инфицированной жидкости в протоки и интерстициальное пространство поджелудочной железы (Губергриц Н.Б., 2006). Доказана связь в развитии панкреатита при вирусном гепатите, особенно «В», инфекционном паротите,
иерсиниозе и псевдотуберкулезе, вирусами Коксаки и Экхо, цитомегаловирусами и вирусами герпеса (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009; Lindholt J.
et al., 1985; Leino R., et al., 1987). Доказано поражение поджелудочной железы вирусом СПИДа (Губергриц Н.Б., 2006). Паразитарные поражения органов пищеварения (описторхоз, лямблиоз, закупорка БДС аскаридами)
также могут вызвать острый панкреатит, по закономерностям, которые характерны для самостоятельного заболевания (Костюченко А.Л., Филин В.И.,
2000).
24
В настоящее время в литературе появилось много работ, посвященных патогенезу панкреатита и изменениям со стороны антиоксидантной
системы (Молокова Н.Н., 2003; Мальгина Н.В., 2005; Богненко С.Ф., и соавт., 2009 и т.д.). Следует отметить, что наиболее ранними изменениями со
стороны антиоксидантной системы (АОС) при панкреатите является снижение уровня глутатиона и других сульфгидрильных групп на фоне общей
активации процессов ПОЛ. Более того, в последнее время установлена
принципиальная возможность формирования секреторного блока ткани
поджелудочной железы за счет ранней активации процессов генерирования
свободных радикалов, причем соотношение окисленный/восстановленный
глутатион имеет в данном случае ключевое значение. Возможно, более
ранняя коррекция процессов АОС у больных панкреатитом может способствовать успешному исходу заболевания (Молокова Н.Н., 2003). А по мнению В.И. Лупальцева и соавт., проведение при остром панкреатите антиоксидантной терапии α-токоферолом ацетатом повышает защитный антиоксидантный потенциал, предупреждая мембрано - деструктивные процессы
в поджелудочной железе и паренхиме печени (Лупальцева В.И., и соавт.,
2009).
Исходя из выше сказанного, по этиологическому принципу можно
выделить следующие этиологические модификации заболевания (Вашетко Р.В., Толстой А.Д., 2000):
 алкогольный панкреатит: развитие заболевания после запоя либо
злоупотребления алкоголем;
 билиарный панкреатит: в анамнезе ЖКБ, операции на желчевыводящих путях;
 алиментарный панкреатит: после приема ранее здоровым человеком
большого количества острой, жирной или необычной пищи;
25
 гастрогенный панкреатит: заболевание развилось у пациента с известной гастродуоденальной язвой или гастритом (хроническим гиперацидным или острым медикаментозным);
 ишемический панкреатит: у стариков со стойкой артериальной гипертензией, ишемической болезнью, абдоминальным ишемическим
синдромом;
 панкреатит беременных: беременность или недавние роды в
анамнезе;
 токсикоинфекционный панкреатит: перенесенные инфекционные
заболевания (свинка, ОРВИ, сальмонеллез и т.д.);
 травматический панкреатит: травма живота, недавно перенесенное
хирургическое (эндоскопическое) вмешательство.
1.3.Дифференциальная диагностика хронического панкреатита
Нам представляется интересным обсуждать дифференциальную диагностику именно с обострением хронического панкреатита, так как дифференцировка с другими хирургическими заболеваниями брюшной полости широко представлена в литературе. Хронический панкреатит часто
является пограничным состоянием и его обострение не всегда можно отличить от острого панкреатита, а провести четкую грань между этими заболеваниями в условиях стационара зачастую трудно, но необходимо,
особенно в условиях страховой медицины. Куда госпитализировать больного – хирургическое или терапевтическое отделение? (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009). Какова тактика ведения данного пациента и каков объем лечебно – диагностических мероприятий? Однако, в современной литературе освещение этого вопроса не совсем полное.
H. Sarles, указывает, что представляет трудности дифференцировать
обострение хронического панкреатита на ранних стадиях от обратимого
26
острого панкреатита, поскольку функциональные тесты не позволяют зафиксировать начальные признаки необратимого поражения поджелудочной
железы (Sarles H., 1986). Существует тесная связь между острым и хроническим алкогольным панкреатитом. Прогрессирование хронического панкреатита зависит от частоты и тяжести приступов острого (Мерзликин Н.В.,
2014).
По мнению некоторых отечественных авторов, острый и хронический панкреатиты представляют собой единый патологический процесс
воспалительно - дегенеративного характера, протекающий с периодами
обострения и деструкцией паренхимы, которые сменяются периодом относительного благополучия, когда погибшая ткань замещается соединительной тканью (Кузин Н.И. и соавт., 1985; Данилов М.Ф., Федоров В.Д.,
1995; Багненко С.Ф. и соавт., 2009; Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009).
Хронический панкреатит является продолжением острого панкреатита, а приступы острого панкреатита можно рассматривать как обострение хронического панкреатита с отеком ткани, очаговыми кровоизлияниями и некрозом паренхимы поджелудочной железы (Нестеренко Ю.А. и
соавт., 2000). Очаги некроза секвестрируются либо замещаются соединительной тканью, либо на их месте образуются псевдокисты (Мерзликин
Н.В., 2014). Отечный панкреатит сопровождается развитием и прогрессированием фиброза ткани железы, то есть, такой панкреатит является хроническим рецидивирующим (Кузин М.И. и соавт.1985; Данилов М.В.,
Федоров В.Д., 1995; Нестеренко Ю.А. и соавт., 2000).
Острый отечный панкреатит начинается остро и заканчивается полным выздоровлением (Губергриц Н.Б., 2006). Хронический панкреатит
течет длительно, зачастую годами, с периодами обострения и регресса заболевания (Нестеренко Ю.А. и соавт., 2000). Как правило, хронический
панкреатит в морфологическом плане приводит к склерозу поджелудочной железы, а острый отечный заканчивается бесследно (Губергриц Н.Б.,
27
2006). Острый панкреатит имеет четкую фазность, с определенной эволюцией заболевания (Вашетко Р.В. и соавт., 2000). А хронический панкреатит протекает волнообразно с нарушением функции органа. Это проявляется экзокринной либо эндокринной недостаточностью, а иногда и то
и другое, с соответствующими клиническими проявлениями (Нестеренко
Ю.А. и соавт., 2000; Губергриц Н.Б., 2006). Боли, тошнота, рвота, метеоризм одинаково характерны для обеих форм заболевания, а потеря массы
тела на протяжении длительного времени является более характерным
симптомом для хронического панкреатита. Данное явление обусловлено
расстройствами внешней панкреатической секреции и нарушениями всасывания жиров, белков и витаминов (Нестеренко Ю.А. и соавт., 2000).
Однако, потеря массы тела может наблюдаться и у больных с тяжелыми
формами панкреатита в случае развития полиорганной недостаточности и
глубокого дисметаболического синдрома (WernerJ.,еt al., 2003).
По мнению H. Sarles, хронический панкреатит - это повторяющиеся
атаки воспаления поджелудочной железы, обычно алкогольного генеза,
ведущие к прогрессирующему анатомическому и функциональному повреждению, при этом функция органа частично утрачивается и полностью
не восстанавливается (Sarles H., 1986). Это связано с тем, что после каждой атаки имеет место формирование очагов фиброза. Однако, по мнению
В.В. Левановича и Н.Ю. Коханенко, у больных острым панкреатитом
вместе с острыми изменениями (массивный панкреонекроз, нагноение),
нередко выявляются элементы хронического воспаления и фиброза,
предшествовавшие
острому заболеванию (Леванович В.В., Коханенко
Н.Ю., 2011).
Принципиальными отличиями хронического панкреатита от острых
форм являются атрофия ацинусов и островков Лангерганса, мощное разрастание соединительной ткани. Клинически и лабораторно это соответствует частоте болевых атак при прогрессировании внешне - и, в меньшей
28
степени, внутрисекреторной недостаточности поджелудочной железы.
Патоморфологически в поджелудочной железе определяются кальцинаты,
которые свидетельствуют о длительности и тяжести панкреатита (Нестеренко Ю.А. и соавт., 2000).
Таким образом, в настоящее время не существует однозначных и
типичных дифференциально – диагностических критериев, позволяющих
дифференцировать пациентов в ту или иную категорию заболевания. Как
это не парадоксально, общепринятое и клинически целесообразное подразделение панкреатита на острый и хронический не имеет под собой четкого патогенетического основания для подавляющего большинства случаев болезни (Левановича В.В., Коханенко Н.Ю., 2011).
1.4. Консервативная терапия острого панкреатита легкой степени.
Наиболее важным в лечении острого панкреатита является ранняя
госпитализация пациента в стационар и проведение диагностического поиска, с целью выявления причины развития заболевания, его тяжести и
распространенности процесса (Толстой А.Д., 1997).
Во многих руководствах, монографиях и методических рекомендациях указано, что консервативное лечение начинают с проведения базисной терапии, которая включает в себя: голод, назогастральное дренирование, местную гипотермию, анальгетики, спазмолитики, внутривенные
инфузии, проводимые в режиме форсированного диуреза (Легос А.А. и
соавт., 2000; Недашковский Э.В., 2009; Шабунин А.В. и соавт., 2014 и
др.). Базисную терапию целесообразно усиливать антисекреторной и антиферментной терапией (Толстой А.Д., 2005, Багненко С.Ф., 2009).
Что касается проведения консервативной антисекреторной и антипротеазной терапии - в настоящее время в современной литературе можно
встретить много спорных и неоднозначных точек зрения на применение тех
или иных препаратов данной группы (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009).
29
Список антисекреторных и антиферментных препаратов хорошо известен практикующему врачу. Основные антисекреторные препараты –
это октреотид (сандостатин), H2-гистаминоблокаторы и блокаторы протонной помпы, 5-фторурацил. В «Протоколах диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости» (2005) сказано, что для проведения антисекреторной терапии препаратом выбора является сандостатин (октреотид).
Соматостатин и его синтетический аналог – октреотида ацетат (сандостатин) являются сильнейшими препаратами, угнетающими базальную и
стимулированную секреции поджелудочной железы, желудка и тонкой
кишки. Данные лекарства активно регулируют иммунную систему, цитогенез и спланхнотический кровоток большинства внутренних органов ЖКТ
(Савельев В.С. и соавт., 2000; Демидов В.М и соавт., 2001; Яицкий Н.А. и
соавт., 2003; Толстой А.Д., 2005; Мерзликин Н.В., 2014; Шабунин А.В., и
соавт., 2014). М.Б.Фишман и соавт., считают, что сандостатин эффективно
купирует явления панкреатической токсемии и тем самым осуществляет
профилактику полиорганной дисфункции (Фишман М.Б., и соавт. 2001). В
то же время, имеются противоречивые данные об эффективности препаратов соматостатина при панкреатите (Маев И.В., Кучерявый Ю.А., 2009; Murauama K.M., et al., 1990; Mc Kay C., et al., 1997; Sanchez Manuel J., et al.,
1997). G. Cavallini еt al. при исследовании октреотида в эксперименте и в
клинике не обнаружили снижения летальности и гнойных осложнений при
остром панкреатите (Cavallini G., еt al., 2001).
Идея о том, что лекарственное подавление экзокринной панкреатической секреции могло бы служить специфическим лечением при остром
панкреатите является темой дискуссий на протяжении последних трех десятилетий. Активные панкреатические ферменты казались единственной
и основной ветвью патогенеза данного заболевания и прогрессирования
осложнений этой «самопереваривающей» патологии, поэтому столь за-
30
манчивой и стала мысль, что назначение сандостатина или его аналога
октреотида может остановить прогрессирование болезни. Однако, ни одно
исследование, ни один препарат (ингибиторы протеаз (типа апротинина и
габексата), гормоны (типа кальцитонина и глюкагона), и атропин, направленный на подавление секреции поджелудочной железы при уже развившемся остром панкреатите не дал положительного эффекта. Сегодня стало очевидно, что медикаментозное подавление экзокринной панкреатической секреции – это тупиковый путь терапии у больных с острым панкреатитом (Бобров О.Е. и соавт., 2000).
H2-гистаминоблокаторы (фамотидин) и блокаторы протонной
помпы являются препаратами резерва (Протоколы диагностики и лечения
острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, СПб,
2007).
Механизм
их
действия
реализуется
опосредованно
через
подавление секреции соляной кислоты обкладочными клетками желудка.
По
мнению
эффективно
В.А.
при
Кулишкина
применение
алкогольно-алиментарном
фамотидина
панкреатите
наиболее
легкой
и,
несколько в меньшей мере, средней степени тяжести (Кулишкина В.А.,
2007). Именно при легком (отечном) панкреатите он вызывает наиболее
выраженное уменьшение воспалительного отека железы, благодаря
эффективному подавлению секреции и уменьшению объема секрета
поджелудочной железы, приводит к регрессии протоковой (билиарнопанкреатической)
снижению
гипертензии.
билиарной
Фамотидин
гипертензии,
так
же
вызванной
способствует
воспалением
и
интоксикаций. Вместе с тем, фамотидин мало влияет на динамику
биохимических показателей крови при всех формах заболевания. Так же
В.А.
Кулишкин
указывает,
что
применение
фамотидина
более
эффективно при гастрогенном панкреатите (Кулишкина В.А., 2007).
По данным С.Ф. Багненко и соавт. (2002) при лечении панкреатитов
средней тяжести эффективность сандостатина и фамотидина (кваматела)
31
приблизительно одинакова, а применение фамотидина (кваматела)
оказывается экономически более выгодным (Багненко С.Ф. и соавт. 2002).
5-фторурацил – этот препарат также относится к резервным и имеет
в своем применении как сильные, так и слабые позиции. С одной стороны
- это мощный ингибитор секреции поджелудочной железы, но с другой применение
препарата
ограничено
выраженной
иммуносупрессией
и
его
побочными
высоким
риском
эффектами:
кровотечения
(Толстой А.Д. и соавт, 1997).
По мнению В.А. Кулишкина применение 5–фторурацила в терапии
легкого (отечного) панкреатита можно считать малообоснованным, так
как он хоть и несколько снижает протоковую гипертензию, но
практически не оказывает влияние на динамику отека поджелудочной
железы и лишь в незначительной степени способствует уменьшению
интоксикации (Кулишкина В.А., 2007).
Аналогичная ситуация с применением антиферментных препаратов.
По мнению Н.Б. Губергриц, ингибиторы протеаз (контрикал, гордокс по
стандартным схемам) можно использовать лишь в первые три дня. Данные препараты в большей мере являются антикининовыми, чем антитрипсиновыми средствами. Антиферментные препараты быстро выводятся из
кровеносного русла, практически не проникают в ткань поджелудочной
железы и поэтому не могут подавлять ферментативный дисбаланс и ограничивать очаги аутолиза. Кроме того, выше перечисленные средства не
влияют на активность фосфолипазы А2, которая играет важную роль в патогенезе заболевания (Губергриц Н.Б., 2006). А, по мнению Н.А. Яицкого
и соавт., в настоящее время нет оснований рекомендовать к применению
традиционные ингибиторы протеаз (Яицкий Н.А., и соавт., 2003).
Очевидно, актуальны поиски новых средств с направленным, ингибирующим активность протеолитических и других ферментов поджелудочной железы действием (Яицкий Н.А. и соавт., 2003).
32
***
Таким образом, известно, что острый панкреатит является полиэтиологическим заболеванием. На развитие заболевания может повлиять
несколько причин, однако по какому пути, по какому механизму и в какую форму будет развиваться заболевание остается неизвестным. Так же
остается многочисленной группа идиопатических панкреатитов, когда
выяснить причину заболевания не возможно.
Остается не выясненным вопрос о проведении дифференциального
диагноза между острым панкреатитом и хроническими формами заболевания – отсутствуют четкие критерии хронизации процесса, и только при
далеко запущенной форме хронического заболевания возникает картина
склероза поджелудочной железы и нарушение экзокринной и эндокринной функций. Возможно, это течение одного и того же процесса. Однако
этот вопрос остается спорным и дискутабельным.
Патогенетические сдвиги и механизмы развития ОПЛС практическим врачам необходимо знать с целью подбора и проведения патогенетической терапии, однако, до сих пор нет четких и однозначных позиций
в отношении патогенеза острого панкреатита.
В настоящий момент проведение консервативной антисекреторной
терапии имеет стандартизованные подходы и зачастую носит формальный характер. Терапия не учитывает патофизиологические сдвиги и
нарушения, на которые необходимо воздействовать теми или иными
средствами. В связи с этим, зачастую положительный эффект от лечения
носит краткосрочный характер и приводит к частым рецидивам заболевания. Современная консервативная терапия не всегда эффективна, а в некоторых случаях может ухудшить течение заболевания. Назначение тех
или иных антисекреторных препаратов не всегда обосновано в связи с отсутствием четких критериев проведения патогенетической терапии, что
может привести к хронизации процесса и частым рецидивам заболевания.
33
Глава 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика больных
Работа проводилась двумя путями – ретроспективный анализ и проспективное исследование.
Ретроспективный анализ включал в себя изучение историй болезни
182 больных с ОПЛС, находящихся в 2002 г на стационарном лечении в
СПб ГБУЗ «Николаевская больница». Пациенты с тяжелым ОП из исследования были исключены. По полу больных распределили следующим образом - женщин -73 (41%), мужчин – 109 (59%). По возрасту (согласно классификации ВОЗ) было выделено 5 групп:
1) 17-23 года – 6 (3%) человек;
2) 24-44 года – 59 (35%) человек;
3) 45-59 лет – 56 (33%) человек;
4) 60-75 лет – 27 (15%) человек;
5) старше 75 лет - 24(14%) человека.
Вторая и третья группы были наибольшие, причем чаще болели
мужчины трудоспособного возраста, а в группах старшего возраста преобладали женщины (рис.1).
43
%;
2002 год
16
37
19
23
22
14
2 4
17 - 23
2
24 - 44
45 - 59
60 - 75
женщины
мужчины
старше 75
Рис.1.Распределение больных по полу и возрастным группам в ретроспективном исследовании
Проспективный анализ включал в себя изучение 215 пациентов острым панкреатитом, находившихся на стационарном лечении в СПб ГБУЗ
34
«Николаевская больница» в период с 2008г по 2011 г. Больных с острым
панкреатитом, поступающих в хирургическое отделение, мы дифференцировали на легкий и тяжелый, согласно классификации, принятой на
международном симпозиуме в Атланте в 1992 г. Критериями включения в
исследование были следующие: наличие ферментемии, характерной клинической картины (включая триаду Мондора), наличие при объективных
методах исследования структурных изменений в поджелудочной железе
(отек, фиброз, кисты, кальцификаты, признаки протоковой панкреатобилиарной гипертензии и т.д.); характерной лапароскопической картины.
Степень тяжести оценивали по критериям тяжести, описанных в «Протоколах диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов
брюшной полости (2007)». Пациенты с тяжелым острым панкреатитом в
исследование включены не были. Распределение по полу: женщин- 97
(45,2%), мужчин – 118 (54,8%). По возрасту выделено 5 групп (рис.2):
1) 17 -23 года: 19 (9%) человек;
2) 24 – 44 года: 77 (36%);
3) 45-59 лет: 59 (28%);
4) 60 – 75 лет: 44 (20%);
5) 75 лет и старше: 16 (7%).
51
%
2008г. - 2011г.
33
26
26
16
29
15
4
3
17 - 23
12
24 - 44
45 - 59
женщины
60 - 75
старше 75
мужчины
Рис.2.Распределение больных по полу и возрастным группам в проспективном исследовании
35
На данной диаграмме отображено распределение больных в проспективном исследовании по полу и возрасту. Необходимо отметить, что
2 и 3 группы были самые многочисленные, чаще болеют мужчины трудоспособного возраста.
2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследований
Среди лабораторных методов выполняли общеклинические анализы
крови, которые оценивались в динамике при поступлении, и на 7 сутки
госпитализации. Также в динамике (при поступлении и на 7 сутки) оценивались биохимические показатели крови: - уровень α-амилазы – метод
Каравея; уровень билирубина – метод Ендрашека-Клеггорна-Грофа; уровень общего белка –методом по биуретовой реакции; аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза –методом Райтмана-Френкеля.
Кроме того, всем больным в проспективном исследовании проводилось исследование кала (методом ПЦР) и крови (РА и РНГА) для диагностики Yersinia enterocolitiсa and Yersinia pseudotuberculosis, как этиологических факторов инфекционного панкреатита.
УЗИ органов брюшной полости
Ультразвуковое обследование проводили всем больным, поступающим в хирургическое отделение СПБГБУЗ «Николаевская больница» с
диагнозом «острый панкреатит легкой степени», причем УЗИ в динамике
проводили на 7-е сутки госпитализации. Оценивались следующие параметры: увеличение размеров головки, тела и хвоста поджелудочной железы (отек), неоднородность или однородность структуры, нечеткость и
смазанность контуров, снижение эхогенности, а также наличие свободной
жидкости в брюшной полости и скопления жидкости около поджелудочной железы. Кроме того, при УЗИ определяли наличие желчнокаменной
36
болезни, количество и локализация камней, холедохолитиаза либо стриктура холедоха, наличие признаков билиарной гипертензии.
Исследование проводили у всех больных на аппарате «Logik400MD» в режиме «реального времени» с помощью секторального датчика с частотой излучения 3,5 МГц.
Фиброгастродуоденоскопия
Фиброгастродуоденоскопию выполняли по обычной методике. В
ходе эндоскопического осмотра проводили оценку изменений слизистой
оболочки желудка и ДПК, отдельно оценивали большой дуоденальный
сосочек (исключались дивертикулы, вклиненный конкремент или стриктуру) и наличие желчи в двенадцатиперстной кишке. Так же при эндоскопии исключались другие заболевания желудочно – кишечного тракта:
эрозивный эзофагит, язвенная болезнь, наличие рубцов желудка или рубцовой деформации луковицы ДПК, острые язвы и эрозии, наличие рефлюксов, косвенные признаки дуоденостаза.
Компьютерная томография
Показаниями к проведению компьютерной томографии являлись:
- индуративные изменения паренхимы головки поджелудочной
железы для исключения возможного новообразования, дифференцировки
структурных изменений в поджелудочной железе по плотности и
взаимоотношению с окружающими тканями;
- исключение блока билиарной системы выше бифуркации
гепатикохоледоха.
КТ была выполнена 23 пациентам. Проводили анализ размеров головки, тела, хвоста поджелудочной железы, плотности ткани, наличие неоднородности структуры железы, наличие фиброза, кальцификатов, образований в паренхиме железы. Помимо этого, измеряли диаметр главного
37
панкреатического протока, его равномерность на протяжении, а также
толщину стенки желчного пузыря, количество и размер конкрементов в
просвете желчного пузыря, дилятации холедоха на протяжении, обнаружение конкрементов в просвете холедоха.
Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС)
Эндоскопическая ультрасонография выполнялась 8 больным. В
результате исследований, в большинстве случаев, применение данной
методики позволило установить точный топический, функциональный и
морфологический
диагнозы
заболеваний
поджелудочной
железы,
билиарного тракта и других органов гепатопанкреатодуоденальной зоны.
Был использован эндоскопический ультразвуковой комплекс фирмы
Olympus UM-20 (Япония), с частотой сканирования 7,5 - 12 МГЦ, позволяющий рассматривать получаемое изображение с высокой четкостью на
мониторе 25 дюймов, а функция «замораживание» изображения предоставляет возможность для фотографирования или видеозаписи, а также
возможность анализа изображения на разных глубинах сканирования.
Включение электронного измерительного устройства позволяет быстро и
с точностью до 0,1 мм измерить интересующую зону эхограммы. Имеющаяся алфавитно – цифровая панель используется для записи необходимых данных о пациенте и переноса их на термочувствительный материал
вместе с получаемым изображением.
При эндосонографии оценивались следующие показатели: размеры
головки, тела, хвоста поджелудочной железы, эхогенность ткани, наличие
неоднородности структуры железы, наличие фиброза, кальцификатов, образований в паренхиме железы, также измеряли диаметр главного панкреатического протока, его равномерность на протяжении, а также толщину
стенки желчного пузыря, количество и размер конкрементов в просвете
желчного пузыря, наличие холестероза стенок и билиарного сладжа в
38
просвете желчного пузыря, дилятации холедоха на протяжении, обнаружение микролитов и сладжа в просвете холедоха.
Лапароскопия
С дифференциально - диагностической и лечебной целями некоторым больным, была использована лапароскопия (как правило, в первые
сутки госпитализации). Лапароскопию выполняли по общепризнанной
методике под эндотрахеальным наркозом. Порты устанавливались в типичных точках. Во время лапароскопии диагноз острого панкреатита либо
подтверждался, либо исключался. Оценивались следующие моменты:
наличие отека и инфильтрации корня брыжейки толстой кишки; наличие
выпота с высокой активностью ферментов поджелудочной железы; наличие стеатонекрозов; пропитывание, чаще геморрагическое, забрюшинной
клетчатки по боковым карманам, выходящее за пределы зоны поджелудочной железы. Всего за период с 2008г. по 2011г. лапароскопия выполнена 22 пациентам из 215 человек, включенных в исследование. Однако, в
ходе наблюдения и лечения данные пациенты были исключены из исследования, т.к. заболевание развивалось по сценарию тяжелого панкреатита.
2.3. Статистическая обработка результатов исследования
Статистическую обработку полученных результатов проводили с
использованием пакета пpогpамм статистического анализа Statistica for
Windows v.7.0. При первичном статистическом анализе использовались
методы описательной статистики и разведочного анализа.
Для оценки однородности клинического контингента использовался
анализ главных компонент. Для выделения подгрупп пациентов применяли
кластерный анализ с последующим построением классифицирующих процедур с помощью линейного дискриминантного анализа.
Для оценки межгрупповых различий применяли однофакторный
дисперсионный анализ с последующим использованием метода множественных сравнений Шеффе. Для сравнения парных выборок (динамика
наблюдения за больными) использовали паpный tкpитеpий Стьюдента.
39
При сравнении качественных, дискретных показателей пользовались
2критерием Пирсона, а также точным методом Фишеpа.
Кpитический уpовень статистической значимости при одиночных
сравнениях пpинимали pавным 0,05. В случае одновременного сравнения
нескольких показателей в соответствии с принципом Бонферрони
критический уровень снижался до значения 0,01.
Более подробно статистические процедуры изложены
соответствующих разделах диссертационного исследования.
в
40
Глава 3
ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
Для проведения адекватной дифференцированной консервативной
терапии при ОПЛС пациентов необходимо разделять на этиопатогенетические группы. Согласно проведенным работам А.Д. Толстого и соавт.
выделяются следующие основные группы: билиарный панкреатит, алкогольно-алиментарный, гастрогенный, другие (инфекционный, ишемический, послеродовый, аутоиммунный и т.д.) (Толстой А.Д. и соавт., 1997).
Учитывая большое разнообразие этиологических форм ОПЛС, необходимость проведения дифференцированной терапии очевидна. Для того, чтобы отнести пациента в ту или иную этиопатогенетическую группу необходимо выделить классифицирующие признаки, или сочетание таких признаков.
Для поиска классифицирующих признаков нами проведена ретроспективная оценка большой выборки пациентов с панкреатитом легкой
степени. Использовали методы многофакторного анализа. Были изучены
результаты обследования 182 больных острым панкреатитом легкой степени, поступившим в хирургическое отделение ГУЗ «Николаевская больница» в 2002 г., из которых - 109 мужчин и 73 женщины. У каждого пациента изучали 57 качественных и количественных показателей – это данные анамнеза, времени заболевания, клинической картины, данные лабораторного и инструментального исследований и т.д. При этом показатели
оценивались при поступлении и в динамике. Перед нами стояла нестандартная задача найти и выделить группы из большого количества пациентов, различающихся по совокупности показателей и определить характер
различий между группами, определить диагностические критерии (при-
41
знаки) для каждой группы, наличие корреляционных связей между данными критериями.
В «стандартном» медицинском исследовании статистические методы используются для подтверждения различия между уже сформированными группами пациентов и оценки силы корреляционных связей между
показателями. В этой связи для решения поставленной задачи нами были
использованы методы многофакторного анализа, причем работу проводили в несколько этапов, с многократным использованием кластерного и
факторного анализов.
3.1. Этиопатогенетические варианты течения заболевания и определение классифицирующих признаков острого панкреатита легкой степени
Для проведения этиопатогенетической классификации и выделения
классифицирующих признаков работу проводили в несколько этапов: 1)
разведочный анализ первичных статистических данных; 2) детальный
предварительный анализ; 3) основная процедура кластеризации; 4) описание выделенных этиопатогенетических групп; 5) определение классифицирующих признаков.
3.1.1.Разведочный анализ
Для начала, были отобраны только количественные показатели без
каких-либо преобразований. Для количественных данных вычислялись
стандартные первичные статистические показатели: минимальное и максимальное значения, разные варианты средних (медиана, среднее арифметическое, среднее геометрическое, мода), стандартное отклонение, квартили, коэффициенты асимметрии и эксцесса, строились гистограммы. Всё
вместе это позволяет увидеть характер распределения каждого показателя, степень близости этого распределения к нормальному (нормальность
распределения сильно упрощает многие статистические процедуры и облегчает интерпретацию их результатов), подсказать способы преобразо-
42
вания показателя, чтобы сделать распределение более похожим на нормальное. При этом также можно увидеть аномальные значения и попытаться их исправить. Изучение гистограмм может помочь обнаружить
внутреннюю неоднородность исходной совокупности (наличие очевидных подгрупп в данных или явных выбросов).
Критерии качества распределения на данном этапе: а) близость друг
другу трех характеристик положения (среднего арифметического, геометрического и медианы); б) близость к нулю коэффициентов асимметрии и эксцесса; в) форма гистограммы распределения. Несколько показателей оказались малоинформативны, т.к. имели отличные от нуля значения только у нескольких пациентов. Это означает, что они имеют малую вариабельность, а,
следовательно, не могут быть использованы при решении задачи исходного
распределения совокупности пациентов на подгруппы.
Далее был проведен корреляционный анализ – вычисление коэффициентов корреляции Пирсона для исходных непреобразованных показателей. После вычисления коэффициентов корреляции Пирсона для исходных непреобразованных показателей были проведены факторный (анализ
главных компонент) и кластерный анализы.
Кластерный анализ - совокупность математических методов, предназначенных для формирования относительно «отдаленных» друг от друга групп «близких» между собой объектов по информации о расстояниях
или связях (мерах близости) между ними. Фактически «кластерный анализ» - это обобщенное название достаточно большого набора алгоритмов,
используемых при создании классификации. В ряде изданий используются и такие синонимы кластерного анализа, как классификация и разбиение
(Ким Дж.-О. и соавт., 1989).
Проведение кластерного анализа предполагает следующие этапы:
отбор пациентов для кластеризации, определение множества переменных,
по которым будут оцениваться объекты в выборке, вычисление значений
43
той или иной меры сходства между объектами, применение метода кластерного анализа для создания групп сходных объектов, проверка достоверности результатов кластерного решения (Ким Дж.-О. и соавт., 1989).
Кластерный анализ предъявляет следующие требования к данным: вопервых - показатели не должны коррелировать между собой; во-вторых показатели должны быть безразмерными; в-третьих - их распределение
должно быть близко к нормальному; в-четвёртых - показатели должны отвечать требованию «устойчивости», под которой понимается отсутствие
влияния на их значения случайных факторов; в-пятых - выборка должна
быть однородна, не содержать «выбросов» (Шуметов В.Г. и соавт, 2000).
Если кластерному анализу предшествует факторный анализ, то выборка не
нуждается в «изменении» – изложенные требования выполняются автоматически самой процедурой факторного моделирования (Шуметов В.Г. и
соавт, 2000).
Главными целями факторного анализа являются: 1) сокращение числа
переменных (редукция данных) и 2) определение структуры взаимосвязей
между переменными, т.е. классификация переменных. Поэтому факторный
анализ используется или как метод сокращения данных или как метод классификации. Факторный анализ позволяет решить две важные проблемы: описать объект измерения всесторонне и, в то же время компактно. С помощью
факторного анализа возможно выявление скрытых переменных факторов, отвечающих за наличие линейных статистических связей корреляций между
наблюдаемыми переменными (Ким Дж.-О. и соавт., 1989).
Сущностью факторного анализа является процедура вращения факторов, то есть перераспределения дисперсии по определённому методу.
Вращение бывает ортогональным и косоугольным. При первом виде вращения каждый последующий фактор определяется так, чтобы максимизировать изменчивость, оставшуюся от предыдущих, поэтому факторы оказываются независимыми, некоррелированными друг от друга (к этому ти-
44
пу так же относится АГК – анализ главных компонент). Второй вид – это
преобразование, при котором факторы коррелируют друг с другом (Ким
Дж.-О. и соавт., 1989).
Процедуры статистического обнаружения выбросов, порождаемых
сочетаниями одновременно нескольких показателей, основаны на рассмотрении структуры попарных корреляционных связей всей системы исходных показателей. Одним из основных методов выявления таких «системных», многомерных выбросов является вариант факторного анализа,
называемый анализом главных компонент (АГК). Этот метод на основе
математического преобразования таблицы парных коэффициентов корреляции (корреляционной матрицы) позволяет построить новые показатели,
концентрирующие в себе всю основную вариабельность исходной совокупности. При этом такие новые показатели позволяют проводить далее
их визуальное изучение, чтобы понять, с чем связана их вариабельность: с
концентрацией естественной вариабельности исходных показателей или с
неблагоприятным экстремальным сочетанием одновременно нескольких
показателей, образующим так называемый «многомерный выброс».
В нашем исследовании АГК был проведен трижды с целью оценки
однородности всей совокупности пациентов и оценки возможных ошибок
и описок. Сначала в анализ было включено максимальное количество показателей, как количественных, так и большинство качественных, всего
52 показателя. Выделились две четверки наиболее информативных главных компонент, включающие соответственно 26,7% и 17,4% общей информации (всего 44,1%). После исключения из анализа не информативных показателей АГК был выполнен еще дважды - результатом такого
анализа можно считать подтверждение структуры наиболее информативных ГК: первые две четверки ГК остались устойчивыми во всех трех вычислениях; при этом их общая информативность возросла сначала до
55,2%, а затем и до 56,6%. Поскольку главные компоненты имеют смысл
45
новых показателей, индексов, содержащих в себе максимум информации
об исходных показателях, можно «посмотреть» значения этих показателей
для всех индивидов в четырех плоскостях, определяемых последовательными парами ГК (1–2, 3–4, 5–6 и 7–8).Наиболее выразительным является
изображение 3-й и 4-й ГК (рис.3).
169
4
28
39
85
154109
4 главная компонента
2
40
-2
22
158
162
-4
-5
123
5
179
34
173
172
93
26 101
79 69
110
71 35
138
143
166
7
45
62
63
103
98
121
112
19
78
50
155
141 126 47
176
8
140
95 74
13165 132 38
135
44
49
11125 163
17
151 6618
175
56
90
57
159
116
486 32 80
134
67
165
144
89
36
104
130
72
182
181
150
97
146
10213124
164
6
14910
8114
202723
99
136 68
55
92
106
52
48
129
9
107
61
118
127 133 46
119
142
42 128 75
33
76
43 108 174
58
53
139
178
1
37100 117
16
177
96
83
115 25
122 5973
1112
31
94
70 30
3
168156 167
51120
77
152
82
88
84
60 157
147
18012
54
170
91
114
29
161
171
21
105
160
15
113
64
153
24
41
148
0
145
137
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
3 главная компонента
87
Рис.3.Расположение показателей для всей выборки пациентов на
плоскости 3-й и 4-й главных компонент
Этот рисунок позволяет сделать выводы, что исходный набор показателей достаточно хорошо согласован, отсутствуют грубые ошибки (или
описки) в данных. Данные не «распадаются» на четкие подгруппы, но
можно предположить, что некоторая внутренняя неоднородность может
быть выявлена при более тщательном анализе.
Для исходных данных, без какого-либо отбора и преобразований
основных показателей проведены три варианта кластерного анализа: а) по
переменным; б) по индивидам без задания числа групп; в) с разбиением
на фиксированное число групп.
46
а) Для кластерного анализа по переменным был использован метод
Ward, с использованием в качестве меры близости величины, равной 1
минус величина коэффициента корреляции Пирсона. Результаты кластерного анализа по переменным во многом дублируют результаты анализа
корреляций, но позволяют наглядно увидеть пары и группы показателей,
наиболее сильно статистически связанных между собой (рис. 4).
койко ден
амилаза2
билирубин2
АлТ 1
АсТ 1
АлТ 2
АсТ 2
возраст
холедох,мм
билирубин1
головка П
тело
хвост
размер печени
моноциты1
моноциты2
палочкояд1
СОЭ1
СОЭ2
амилаза1
толщина стенки жп
сегментояд1
Le1
Le2
сегментояд2
Hb1
Er1
Hb2
Er2
лимфоциты1
лимфоциты2
белок1
белок2
0,0 0,0 0,5
0,5 1,0
1,0
1,5
1,5
2,0
2,52,0
2,5
расстояние между кластерами
расстояние между кластерами
Рис.4.Результат кластерного анализа по переменным
На представленном рисунке наглядно видна «сильная» связь между
размерами поджелудочной железы, показателями гемоглобина и уровня
эритроцитов.
б) Для кластерного анализа по индивидам использован метод Ward,
в качестве меры близости было выбрано евклидово расстояние, соответ-
47
ствующее обычно используемому для точек на плоскости или в пространстве. Результат кластерного анализа по индивидам демонстрирует, что
выделяется группа из 20 пациентов, очень далеко отстоящая от всех
остальных; при этом все остальные пациенты разделяются на две довольно близкие группы. В принципе эти выделенные большие группы могут
быть разбиты на более мелкие подгруппы (рис. 5).
расстояние между кластерами
2000
1500
1000
500
C_12
C_72
C_120
C_8
C_18
C_61
C_16
C_150
C_89
C_124
C_35
C_103
C_10
C_86
C_170
C_43
C_114
C_39
C_28
0
номера пациентов
номера пациентов
Рис.5.Результат кластерного анализа по индивидам. Номера пациентов соответствуют их номерам в основной базе данных; для легкости восприятия показан каждый десятый пациент
Результат кластерного анализа по индивидам демонстрирует, что
выделяется группа из 20 пациентов, очень далеко отстоящая от всех
остальных; при этом все остальные пациенты разделяются на две довольно близкие группы. В принципе, эти выделенные большие группы могут
быть разбиты на более мелкие подгруппы.
в) Третий вариант кластерного анализа проводился в предположении,
что уже известно о разбиении пациентов на три группы. Программа выдели-
48
ла группы по 63, 12 и 107 пациентов, причем во вторую группу вошли 12 из
20 пациентов, выделенных предыдущим анализом как самые далеко отстоящие от остальных. Для того, чтобы более наглядно представить различие
между группами, использовали процедуру дискриминантного анализа, позволяющую изобразить пациентов не вдоль линии (как в процедурах кластерного анализа), а на плоскости, что представлено на рис. 6.
6
5
4
3
ДФ2
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
кластер 1
кластер 2
кластер 3
ДФ1
Рис.6.Результат кластерного анализа с разбиением на фиксированное число групп. ДФ1 и ДФ2 — условные координаты, сформированные программой дискриминантного анализа
Необходимо подчеркнуть, что все эти результаты получены для первичных показателей, большинство из которых имеет сильно асимметричное распределение. Но разведочный анализ подтвердил, что данные однородны, не имеют грубых ошибок и имеют внутреннюю структуру.
3.1.2. Детальный предварительный анализ
Для проведения детального анализа необходимо выполнить симметризацию показателей с помощью логарифмирования. Термин «сим-
49
метризация» был введен в статистику в 1836 г. Я. Штейнером (J.Steiner)
для доказательства изопериметрического неравенства (Хадвигер Г., 1966).
Основная причина преобразования показателей - логарифмирование, является стремление сделать распределение значений показателя как можно
более «нормальным», т.е. симметричным и одномодальным. Нормальность распределения является во многом формальным требованием традиционной статистики, поскольку многие статистические методы надежнее работают для нормально распределенных показателей, либо просто
это требование написано в руководствах по биостатистике (Реброва О.Ю.,
2002; Гланц С., 1999; Ланг Т.А., и соавт., 2010). Реально имеет смысл требовать, чтобы распределение было «похоже на нормальное», что означает
требование однородности и типичности изучаемой совокупности (большинство индивидов похожи друг на друга, а отклонения от некоего
«среднего», типичного индивида тем реже, чем больше величина отклонения, без различия, в какую-либо сторону).
Во многих медицинских исследованиях используется логарифмирование значений, например, рН (логарифм концентрации ионов водорода в
растворе), закон Вебера – Фехнера в психологии и т.д.
В нашем исследовании повторный анализ распределений прологарифмированных показателей показал, что логарифмирование существенно улучшило их. После этого был проведен АГК по всей совокупности
непрерывных показателей, в которой показатели с асимметричными распределениями были заменены на их логарифмы. После логарифмирования структура главных компонент сохранилась: основная информация,
54,8%, содержится в первых 8 ГК, и они группируются в две четверки.
Однако пространственное распределение точек-пациентов в этих новых
ГК несколько меняется. Большинство точек, выделявшихся при первичном анализе, после логарифмирования слились с основной группой. Это
достаточно наглядно видно на диаграмме рассеяния, построенной по зна-
50
чениям наиболее
114 информативных первых двух главных компонент
(рис.7).
6
2 ГК: информативность - 8,79%
144
143
4
145
172
29
2
40
78
0
113
156
-2
139
17 142
59
158 42
83
41 101
96
65
108
9091 88
51
102
134
122 176
140
99 46 85 89
73111
161
87
52 64
128117 81
35
21
70 127
115
8412 132 177
10
112
178
138
56
109
171 133
32
169 62
33
55 146
130
149
168
39
116
682
86
126
22 82
182
79
136
155
97 159
157
95
162
98
15
361 60 152
141
76 74 118
5857
180
167
124
106
69181
170174 47 5338
9467
18
27
23
44151
92
165
123
50
164
129
105
77
2834 14160
104 80
100 148
175
179
10363
154 166 93
163
107
119
131
120
49 75
45
7 54
16
13
147
66
1104872
5
11
135
8 6
71
150
1
30
9 153 25 37
20
24
43
26
36
137
4
31
19
125
173
-4
121
-6
-6
-4
-2
0
2
4
1 ГК: информативность - 10,78%
Рис.7.Пространственное распределение пациентов на плоскости
первых двух главных компонент
Приведенный ниже рисунок 8 подтверждает, что после необходимых преобразований показателей отсутствуют аномальные значения, но в
то же время в распределении точек имеются сгущения, которые могут
рассматриваться как потенциальные «ядра» кластеров.
Далее был проведен повторный кластерный анализ, который показал, что структура совокупности пациентов в новой системе показателей
тоже несколько изменилась. Теперь все пациенты распадаются на 4 группы, не так сильно отличные друг от друга, как при первичном анализе.
Численности кластеров: 42, 48, 87 и 5 пациентов. Как и в случае с предварительным разбиением, для иллюстрации результата использована процедура дискриминантного анализа по полному набору показателей; при
51
этом диаграмма рассеяния изображена на плоскости 1-й и 2-й дискриминантных функций, ДФ, содержащих 92,2% информации о разбиении, что
продемонстрировано на рисунке 8.
5
4
3
ДФ2
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-4
-2
0
2
4
6
8
кластер 1
кластер 2
кластер 3
кластер 4
ДФ1
Рис.8. Результат повторного кластерного анализа. Пространственное распределение пациентов на плоскости 1 и 2 дискриминантных
функций, ДФ1 и ДФ2. Для каждого кластера изображены также 95%
доверительные эллипсы
Дискриминантный анализ, проведенный для сформированных с помощью кластерного анализа четырех групп пациентов, подтвердил, что
такое разбиение может иметь место. Пошаговый отбор информативных
показателей, проведенный двумя разными методами, дал 17 (метод последовательного включения и метод последовательного исключения) информативных показателей. Визуальный анализ результатов дискриминантного анализа показал, что четвертая группа достаточно далеко отстоит от трех первых. Также проведен анализ связи выделенных четырех
групп с дискретными показателями, который подтвердил, что такое раз-
52
биение может быть оправдано. Полученные данные позволили приступить к следующему этапу исследования.
3.1.3. Основная процедура кластеризации
В результате первичного анализа для попытки разбиения всей исследуемой группы из 182 пациентов на кластеры было отобрано 17 первичных количественных показателей: возраст, размер печени, гемоглобин
при поступлении, эритроциты при поступлении, сегментоядерные лейкоциты, логарифм эозинофилов, СОЭ, логарифм головки ПЖ, логарифм тела ПЖ, логарифм хвоста ПЖ, логарифм холедоха, логарифм толщины
стенки желчного пузыря, логарифм содержания палочкоядерных лейкоцитов, логарифм лимфоцитов в динамике, логарифм моноцитов.
Поскольку все эти показатели измерены в самых различных единицах, для кластерного анализа была выполнена их стандартизация (из значений каждого показателя было вычтено его среднее значение и результат
разделен на величину стандартного отклонения). Для того чтобы приступить к основному этапу кластеризации в начале был выполнен АГК для
полученного массива 17 стандартизированных показателей (табл.1).
Таблица 1
АГК для 17 стандартизированных показателей
Собств.
% общей
Накопленный %
ГК
число
вариации
1
2,64
15,53
15,53
2
2,27
13,36
28,89
3
1,99
11,71
40,60
4
1,70
9,99
50,59
5
1,22
7,18
57,77
6
1,02
5,98
63,74
7
0,96
5,66
69,40
8
0,92
5,44
74,84
53
Комментируя данную таблицу, отмечаем, что первые 4 главных
компоненты содержат более 50% всей вариации, первые 6 - почти 2/3 вариации, а первые 8 - почти 75%.
В первую ГК входят с наибольшим весом логарифмы размеров головки, тела и хвоста ПЖ, а также значение СОЭ и логарифм количества
лимфоцитов. Во вторую - другие показатели крови. Если обратить внимание на расположение показателей на плоскости 1-й и 2-й ГК (рис.9), то
видно, что при повороте рисунка на 45º по часовой стрелке интерпретация
компоненты становится более четкой.
2 ГК: информативность - 13,36%
1,0
plim1s
pgols
pkhvs
ptels
peoz1s
0,5
prot1s
Er1s pmon1s slev_s
Hb1s
0,0
phols
age_s
ptols
SOE1s
seg1s
ppal1s
plei1s
-0,5
-1,0
-1,0
-0,5
0,0
0,5
1,0
1 ГК: информативность - 15,53%
Рис. 9.Расположение векторов основных показателей на плоскости
1-й и 2-й главных компонент
Первая ГК будет определяться исключительно тремя размерами
поджелудочной железы, а вторая ГК будет определяться показателями
крови (СОЭ, количеством сегментоядерных нейтрофилов и логарифмами
количеств лейкоцитов, лимфоцитов, палочкоядерных нейтрофилов и
эозинофилов), при этом количество лимфоцитов является ведущим показателем 2-й ГК.
54
Кроме того, результаты анализа ГК позволили проверить внутреннюю однородность совокупности. Очень больших выбросов, аналогичных
тем, что были выявлены при первичном анализе всех количественных показателей, обнаружено не было. Однако следует все же отметить наличие
нескольких пациентов, первичные показатели которых в совокупности
достаточно далеко отстояли от остальной группы. На плоскости 1–2 ГК
такими пациентами оказались № 87 и № 144, на плоскости 3-4 ГК – пациент № 62 и на плоскости 5-6 ГК – пациенты № 71, 138, 148. Эта информация была использована при кластерном анализе. Третья ГК полностью
определялась парой связанных между собой показателей – количествами
гемоглобина и эритроцитов, а четвертая – балансом между сегментоядерными и палочкоядерными нейтрофилами (т.к. они входят в 4-ю ГК с разными знаками), а также возрастом пациента. Пятую ГК определяли логарифмы размеров холедоха и толщины стенки желчного пузыря. В 6-й и
7-й ГК ведущими показателями являются уровень белка и размеры печени, а в 8-й ГК – логарифм количества моноцитов.
Таким образом, все 17 показателей оказались в разной степени информативными при описании разнообразия в группе из 182 пациентов.
Полученные данные позволили приступить к окончательному проведению кластеризации.
Кластерный анализ предназначен для разбиения внешне однородной совокупности пациентов на подгруппы, схожих между собой, но различающихся между подгруппами по тем или иным показателям. Уже по
самой исходной формулировке понятно, что метод не может (и не должен) предлагать единственного решения задачи, поскольку критериев
сходства и различия может быть предложено как угодно много. Имеется
несколько подходов, дающих решение, которое может быть положено в
основу дальнейшего анализа. Первым шагом в таком подходе обычно является построение «дерева» близости объектов при разных критериях
55
близости. Поскольку весь предыдущий анализ был направлен на формирование максимально однородной, шарообразной совокупности объектов
(пациентов), естественным является выбор в качестве расстояния - евклидова расстояния (соответствующего естественным геометрическим представлениям). Методом построения «дерева» расстояний целесообразно
выбирать метод Ворда (Ward), формирующий такое дерево максимально
последовательно и структурировано. Результат этого шага анализа показал, что из всей совокупности довольно четко может быть выделена группа из 55 пациентов (левая ветвь дерева), которая в принципе может быть
разбита на две примерно равные по численности подгруппы. В оставшейся группе пациентов опять выделяется относительно небольшая подгруппа из 24 пациентов, а остальная часть группы, скорее всего, может быть
разбита на две или три подгруппы (рис. 10).
расстояние между кластерами
50
40
30
20
10
12
134
10
89
117
130
112
114
50
49
84
145
34
86
60
158
36
9
156
0
номера пациентов
Рис.10.Основной этап кластеризации 182 пациентов, «дерево», построенное методом Ворда на основе евклидова расстояния
56
Этот анализ послужил основой для выбора числа подгрупп в следующем методе – методе k-средних. Этот метод ориентируется на заранее заданное число k подгрупп, но формирование подгрупп может происходить с
помощью двух несколько различных процедур. Таким образом, было проанализировано 6 вариантов: по паре вариантов для 3-х, 4-х и 5-ти групп, а
также два варианта, построенных непосредственно по «дереву» расстояний
– из 4-х и 6-ти групп. Попарное сравнение вариантов показало, что они довольно хорошо согласуются между собой. При этом чаще всего варианты с
большим числом групп «получались расщеплением» более крупных групп
в вариантах с меньшим числом групп. Наилучшее соответствие между собой показали три варианта из 4-х групп. Они и были взяты за основу разбиения, классификации больных. Поскольку ни в одной из пар вариантов
группы не совпадали полностью, были выделены пациенты, входящие одновременно в две из аналогичных групп разных вариантов.
Таким образом, в 1-ю группу попали пациенты из самой первой, левой ветви «дерева разбиений» (их оказалось 42 человека), во 2-ю – пациенты из следующей - (их оказалось 23 человека), в 3-ю – из следующей,
средней ветви (их оказалось 27 человек) и в 4-ю – из самой правой ветви
(их оказалось 46 человек). Осталось 44 пациента, которые остались как бы
«между группами», т.е. которых нельзя было с уверенностью отнести к
одной из 4-х основных групп. Их назвали «пятым» кластером, или «группой 0».
После такого формирования групп была оценена информативность
каждого из 17 исходных показателей относительно этого разбиения. Малоинформативными оказались только три показателя: размер печени (он «работает» только при разбиении на 5 групп, но в таком разбиении хуже работают другие показатели), логарифм количества моноцитов и уровень белка.
Проверили информативность разбиения относительно 10 качественных показателей (в основном, получаемых в анамнезе). Значимыми оказа-
57
лись только три показателя: пол (р=0,03), наличие сердечно-сосудистых заболеваний (р=0,0001) и употребление алкоголя (р=0,03).
3.1.4. Описание полученных групп
В ходе проведенного исследования с использованием методов многофакторного анализа большую выборку пациентов (182 человека) с
ОПЛС разделилась на 4 группы (табл.2).
Таблица 2
Значимость различий между группами по количественным показателям
Показатель
Возраст
F
p
Различия в 4 группах
7,66 <0,0001
1v2, 1v3, 3v4
Данные УЗИ при поступлении
Головка П.Ж.
37,51
<0,0001
1v2, 1v3, 1v4, 2v3, 2v4
Тело П.Ж.
Хвост П.Ж.
Холедох
Толщина стенки Ж.П.
18,08 <0,0001
1v2, 1v3, 1v4, 2v3, 2v4
30,91 <0,0001
1v2, 1v3, 1v4, 2v3, 2v4
7,50 <0,0001
1v2, 1v3, 2v4, 3v4
2,47
0,05
—
Показатели крови при поступлении (1)
Гемоглобин (Hb)
11,89 <0,0001
1v3, 2v3, 3v4
Эритроциты (Er)
13,81 <0,0001
1v3, 2v3, 3v4
Лейкоциты (Le)
9,06 <0,0001
1v2, 1v3, 2v4, 3v4
Палочкоядерные
10,69 <0,0001
1v4, 2v4, 3v4
Сегментоядерные
7,26 <0,0001
1v3, 1v4, 2v3, 2v4
Лимфоциты
25,64 <0,0001
1v3, 1v4, 2v3, 2v4
СОЭ
10,80 <0,0001
1v4, 2v4
Показатели крови на 5-7 сутки (2)
Гемоглобин (Hb)
2,37
0,06
—
Эритроциты (Er)
2,82
0,03
3v4
Лейкоциты (Le)
СОЭ
3,20
8,01
0,02
<0,0001
—
1v4, 2v4
Анализ результатов этого исследования показывает, что у количественных показателей объективного обследования при поступлении различий между группами нет только по нескольким признакам: размеру печени (р=0,34), числу моноцитов (р=0,12), биохимическим показателям
58
(кроме уровня билирубина). Значимые попарные различия по критерию
Шеффе выявлены у 13 показателей. Дополнительно было проанализировано, проявляется ли различие между группами на изменениях количественных показателей между объективным обследованием при поступлении и данными обследования в динамике (табл.3).
Таблица 3
Значимость различий между группами по изменениям количественных показателей
Изменения
F
p
Различие
Лейкоциты
3,63
0,007
2v3
Палочкоядерные
6,49
<0,0001
1v4, 2v4, 3v4
Лимфоциты
12,52
<0,0001
1v4, 2v3, 2v4
Моноциты
1,64
0,17
—
СОЭ
0,37
0,83
—
Амилаза
1,46
0,21
—
АЛТ
2,61
0,04
—
АСТ
1,33
0,26
—
Билирубин
3,84
0,005
3v4
Белок
2,42
0,05
—
Анализ показал, что различие между группами относительно изменений проявляется у 5 показателей: лейкоцитов (р=0,007), лимфоцитов
(<0,0001), палочкоядерных (<0,0001), билирубина (р=0,005) и АЛТ (р=0,04).
Однако, различие между группами оказывается не настолько сильным, чтобы можно было относить пациентов к той или иной группе на
основании значений одного-двух показателей. В то же время можно, используя разработанные механизмы дискриминантного анализа, отобрать
наиболее информативные (с точки зрения различения групп) показатели и
построить из них новые показатели, дискриминантные индексы, исполь-
59
зуя которые можно довольно легко относить пациентов к той или иной
группе (табл.4).
Таблица 4
Коэффициенты дискриминантных функций, позволяющих отнести
пациента к одной из 4 групп
Показатель
ДФ1
ДФ2
ДФ3
p
Головка ПЖ
14,6
–3,02
14,7
<0,0001
Лимфоциты
–6,8
–2,24
6,48
<0,0001
Эритроциты
–6,2
192,6
14,6
<0,0001
Возраст
–1,94
–2,71
–1,94
<0,0001
СОЭ
1,93
–3,26
–2,9
0,004
Холедох
–17,9
–12,4
–26,7
0,0009
Хвост ПЖ
13
–7,37
7,25
0,01
Лейкоциты
0,47
3,15
–16,7
0,006
Сегментоядерные
–0,42
2,89
1,12
0,05
Тело
2,27
—
—
0,19
Константа
2,672
1,938
–4,703
Для вычисления индекса необходимо значения показателей умножить на соответствующие коэффициенты, сложить и добавить константу.
Формулы для вычисления значений дискриминантных функций:
Df1 = –1,94 × возраст + 14,6× головка + 2,27 × тело + 13 × хвост – 17,9×
холедох – 6,2×эритроциты + 1,93×СОЭ – 6,8× лимфоциты + 0,47× лейкоциты – 0,42×сегментоядерные – 367,56.
Df2 = –2,71 × возраст – 3,02 × головка – 7,37 × хвост – 12,4 × холедох +
192,6 × эритроциты – 3,26 × СОЭ – 2,24 ×лимфоциты + 3,15 × лейкоциты
+ 2,89 × сегментоядерные – 375,01.
Df3 = –1,94 × возраст + 14,7×головка + 7,25 × хвост – 26,7 × холедох +
14,6 × эритроциты – 2,9 ×СОЭ + 6,48×лимфоциты – 16,7 × лейкоциты +
1,12×сегментоядерные – 215,12.
60
Для определения принадлежности пациента к группе, оказалось, необходимым использовать 10 показателей и три дискриминантных функции (индекса). Для вычисления значения индекса значения показателей
умножаются на соответствующие коэффициенты, складываются, и добавляется константа. Последующий алгоритм прост:
если Df1<0, то это 1-я группа, иначе:
если Df2<0, то это 3-я группа, иначе:
если Df3<0, то это 2-я группа, иначе - это 4-я группа.
Тестирование этого алгоритма на исходных данных показало, что он
дает только 5,3% ошибочных решений (табл.5). При этом алгоритм распределяет по 4 группам и пациентов нулевого кластера. Пациенты 0 кластера
распределены между группами и являются спорадическими наблюдениями.
Для чистоты исследования данную группу было решено не учитывать.
Таблица 5
Результаты тестирования алгоритма диагностики
Группа
Кл 0
Кл 1
Кл 2
Кл 3
Кл 4
Сумма
1
2
14
15
40
0
0
22
2
1
0
0
56
38
3
4
7
8
0
2
1
0
23
1
1
45
32
56
Сумма
44
42
23
27
46
182
Анализ таблиц сопряженности с оценкой статистической связи показателей с номером группы показал, что группы значимо различаются по
полу, наличию ЖКБ, сердечно-сосудистых заболеваний, наличию рвоты и
УЗИ-структуре поджелудочной железы.
61
3.2. Распределение основных этиологических факторов по группам
В ходе дальнейшего многоступенчатого статистического анализа
мы проверили, как распределяются основные этиологические факторы в
выделенных группах. Полученные данные представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Распределение этиологических факторов в выделенных группах
Этиология
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
(n=51)
(n=35)
(n=40)
(n=56)
Алкогольный
27(53%)
3(8%)
5(12%)
33(59%)
Билиарный
10(20%)
19(54%)
25(63%)
7(13%)
10(20%)
7(21%)
8 (20%)
13(23%)
4(7%)
6(17%)
2(5%)
3(5%)
Гастрогенноалиментарный
Другие
В представленных данных отчетливо заметна следующая тенденция: 1 и 4 группы похожи друг на друга – в них чаще встречаются пациенты с алкогольными (23% и 28% против 5% и 17%) либо гастрогенными
(21% против 7% и 8%) панкреатитами. Аналогичное сходство характерно
и для больных 2 и 3 группы - в основном, это пациенты с билиарным панкреатитом (10% и 16% против 8% и 7%). В этих же 2 и 3 группах чаще
(9% и 13% против 4% и 5%) встречаются и другие причины заболевания
(инфекционные, ишемические, идиопатические, аллергические и т.д.).
Не менее интересным является и распределение групп больных в
структуре основных этиологических факторов (рис.11). Как видно из этого рисунка, два ведущих этиологических фактора неоднородны и встречаются во всех четырех группах, но их распределение имеет отчетливо
выраженные тенденции: 89% больных с алкогольным панкреатитом распределяются в 1 и 4 группах (41% и 48% соответственно), а 73% пациен-
62
тов с билиарным панкреатитом – во 2 и 3 группах (32% и 41% соответственно).
11%
41%
48%
16%
32%
7%
4%
алкоголь
41%
20%
27%
34%
билиарный
27%
13%
21%
18%
гастрогенный
40%
1 группа
3 группа
другие
2 группа
4 группа
Рис.11.Распределение групп больных в структуре основных этиологических факторов
В отличие от двух предыдущих факторов, распределение пациентов
с гастрогенным панкреатитом более-менее равномерное (27%, 18%, 21% и
34% соответственно), что может быть обусловлено многообразием действующего этиологического фактора (поражения желудка и ДПК могут
быть от катаральных до эрозивно-язвенных, сопровождающиеся как гипер- так и гипосекрецией соляной кислоты, различными двигательноэвакуаторными расстройствами и т.д.). Среди прочих факторов (травматические, ишемические, идиопатические, аллергические и т.д.) явно преобладают пациенты второй группы (40%).
Таким образом, мы видим, что основные этиологические факторы в
различных соотношениях встречаются во всех группах. При этом, один и
63
тот же фактор может оказывать разнонаправленное действие и вызывать
развитие заболевания не по одному, а по нескольким «сценариям», в рамках выделенных 4 вариантов течения заболевания. С одной стороны, это
может быть обусловлено разнообразием воздействия одного этиологического фактора, например: действие алкоголя при злоупотреблении и спорадическом употреблении, по-видимому – различно, как различными могут быть и причины, приведшие к развитию билиарного панкреатита
(ЖКБ, холедохолитиаз, стеноз или спазм, отек или воспаление большого
дуоденального сосочка и т.д.). С другой стороны, - особенностями организма конкретного пациента. Если это так, то выявление, устранение,
ослабление или нейтрализация действия этиологического фактора является не столько способом лечения острого панкреатита легкой степени,
сколько профилактикой рецидивов заболевания.
Для подтверждения или исключения этой гипотезы, мы решили
проверить, каким образом распределяются по группам пациенты, у которых острый панкреатит вызван однотипным этиологическим фактором, не
имеющим существенных вариаций. В качестве модели выбраны острые
панкреатиты иерсиниозной этиологии, которые вызываются Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculоsis. В развитии иерсиниозных панкреатитов важную патогенетическую роль играют антигенные связи иерсиний с некоторыми тканевыми антигенами человека (поджелудочная
железа, щитовидная железа, эритроциты, печень, почки, лимфатические
узлы, кишка и аппендикс, синовиальные оболочки суставов и т.д.)
(Economou M., Zissis M., 2000).
Данное наблюдение было выполнено в ходе проспективного исследования. Проанализированы результаты обследования 193 пациентов с
острым панкреатитом легкой степени, поступивших в хирургический стационар СПб ГБУЗ «Николаевская больница». 102 больным, в качестве
скриниг – теста проводили исследование кала для диагностики Y. Entero-
64
colitiсa и Y. Pseudotuberculоsis методом ПЦР. Поскольку результаты анализа всех 102 проб были отрицательны, то в дальнейшем признали исследование кала не целесообразным.
Помимо этого, у всех 193 больных изучали сыворотку крови в реакции агглютинации с иерсиниозными антигенами (РА) для выявления
специфических антител и полученные результаты в 50 случаях сопоставляли с результатами традиционной для лабораторной диагностики иерсиниозов реакции непрямой гемагглютинации (РНГА). В результате проведенного скринингового исследования иерсиниозная инфекция была обнаружена в реакции агглютинации (РА) у 21 (10,9%) из 193 пациентов. Полученные данные представлены в таблице 7.
Таблица 7
Частота диагностики Y. Enterocolitiсa иY. pseudotuberculоsis у
больных острым панкреатитом легкой степени
Результаты проб
Вид исследования
Итого
Положительно Отрицательно
ДНК Yersinia в кале
(ПЦР)
Антителак Yersinia в
сыворотке (РНГА)
-
-
102
102
50
50
172
193
Антитела к Yersinia в
сыворотке (в РА)
 Y.enterocolitiсa
10
 Y.pseudotuberculоsis
11
Неэффективным оказалось исследование сыворотки крови методом
РНГА, традиционно применяемой для диагностики иерсиниозов: у всех
больных пробы имели отрицательный ответ, в том числе и у 21 из 193 об-
65
следуемых пациентов с положительными ответами в реакции агглютинации с иерсиниозными антигенами (РА).
Далее, мы решили посмотреть, как распределился инфекционный
компонент в выделенных 4 группах (рис.12). Оказалось, что из 21 пациента, иерсиниозная инфекция диагностирована у 10 (47,6%) больных острым панкреатитом в первой группе, у 3 (14,3%) – в третьей и у 8 (38,1%) в четвертой группе (р=0,23). Во второй группе инфекции обнаружено не
было.
38%
48%
14%
1 группа
2 группа
0%
3 группа
другие
4 группа
Рис.12. Распределение инфекционного агента в основных группах
Подобное распределение по трем основным группам однотипного
этиологического фактора, которым является инфекция, вызываемая Y. Enterocolitiсa и Y. Pseudotuberculоsis, свидетельствует о том, что при остром
панкреатите легкой степени, как и при деструктивном, этиологические
факторы являются преимущественно «пусковыми» для патологического
процесса, а дальше заболевание протекает по своим механизмам.
66
* * *
Таким образом, мы выяснили, что острый панкреатит легкой степени
является полиэтиологичным заболеванием, имеет 4 варианта (группы) течения заболевания. При этом основные известные этиологические факторы
могут встречаться в разных группах с различной частотой. Это говорит о
том, что однородные этиологические факторы могут вызывать разнородную клиническую картину. Причины, вызвавшие заболевание могут быть
разные, их действие может быть одномоментным (например, спорадическое употребление алкоголя), или продолжительным (например, регулярное употребление алкоголя), что обусловливает острый или рецидивирующий характер течения заболевания. При этом этиологический фактор, как
правило, является пусковым и при продолжении действия – поддерживающим патологический процесс фактором, а дальше заболевание развивается по своим законам и механизмам. Примерно, такая же ситуация и при деструктивных тяжелых панкреатитах – этиологический фактор является
пусковым, а дальше характер заболевания и патогенез зависят от объема
некроза ткани поджелудочной железы.
Однако следует учесть, что при остром панкреатите легкой степени
устранение или ослабление действия этиологического фактора, должно
приводить к снижению и частоты рецидивов заболевания (как, например,
с инфекционными панкреатитами, или при билиарном панкреатите, обусловленном холедохолитиазом).
67
Глава 4
ПАТОГЕНЕЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСНОВНЫХ
ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
4.1. Критерии отбора больных в проспективное исследование и применение лапароскопии в условиях острого панкреатита легкой степени
Согласно «Протоколам диагностики и лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости» (2007) основанием для
установления диагноза острого панкреатита (при исключении другой хирургической патологии) является сочетание минимум двух из следующих
признаков: 1) типичная клиническая картина; 2) УЗИ изменения (увеличение размеров ПЖ, снижение эхогенности, размытые контуры ПЖ и
т.д.); 3) ферментемия в лабораторных показателях крови и моче; 4) высокая активность ферментов экссудата из брюшной полости, полученного
при лапароцентезе или лапароскопии; 5) характерная лапароскопическая
картина. В лечебном процессе, как и во многих стационарах Санкт – Петербурга, мы пользуемся Атлантовской классификацией, принятой в 1992
году на международном симпозиуме хирургов-панкреатологов. В данной
классификации острый панкреатит делится на две формы: легкий (нетяжелый) и тяжелый. Тяжелые формы панкреатита из нашего исследования
необходимо было исключить. Для этого мы использовали 10 критериев
тяжести панкреатита, которые прописаны так же в «Протоколах»: перитонеальный синдром; изменения на ЭКГ; нестабильная гемодинамика
(либо тахи –, либо брадикардия), снижение систолического АД ниже 100
мм.рт.ст.; энцефалопатия; повышение уровня мочевины более 12ммоль/л
и креатинина; гипергемоглобинемия более 160 г/л; лейкоцитоз выше
14х109; гипергликемия более 10 ммоль/л; олигурия; кожные симптомы.
Наличие хотя бы двух положительных критериев из десяти позволяет диагностировать тяжелое течение заболевания. Используя критерии тяже-
68
сти, мы ранжировали пациентов и исключили из исследования больных с
тяжелым течением.
Таким образом, в период с 2008 по 2011 г. в проспективный анализ
попало 215 пациентов с острым панкреатитом легкой степени, согласно
описанным выше критериям. У 22 пациентов с диагностической и лечебной целями была использована лапароскопия. В основном, это больные, у
которых перитонеальный синдром (один из 10 критериев тяжести) был
сомнительный при наличии других отрицательных критериев. Лапароскопия выполнена по стандартной методике под эндотрахеальным наркозом с использованием типичных точек для введения портов. У 3 пациентов диагностированы признаки тяжелого панкреатита – наличие геморрагического выпота по типу ферментативного перитонита, диффузные стеатонекрозы, инфильтрация и отек по ходу корня брыжейки толстой кишки
и большого сальника. Операция закончилась санацией и дренированием
брюшной полости, забрюшинного пространства и сальниковой сумки.
Данные больные из исследования были исключены сразу. У остальных 19
пациентов были выявлены минимальные изменения в виде скудного серозного выпота в брюшной полости (однако, уровень активности амилазы
и липазы в выпоте был высокий, что подтверждало острый панкреатит и
исключало другие острые хирургические заболевания), эта категория пациентов была включена в исследование. Однако, впоследствии у данных
больных заболевание развивалось по сценарию тяжелого панкреатита с
формированием оментобурсита и перипанкреатического инфильтрата.
Данные 19 пациентов были также исключены из исследования. Таким образом, в проспективном анализе осталось 193 пациента.
69
4.2. Дифференциально-диагностические критерии основных групп
острого панкреатита легкой степени
В результате проведенного детального многоступенчатого статистического анализа оказалось, что ОПЛС – это неоднородное и полиэтиологическое заболевание, разбивающееся по совокупности клинических
признаков и данных инструментальных и лабораторных исследований на
4 больших этиопатогенетических группы.
В ходе проведения пошагового многофакторного анализа для каждой из 4 основных этиопатогенетических групп были определены дифференцирующие критерии. Частота встречаемости дифференцирующих признаков в различных группах представлена в таблице 8.
Таблица 8
Общие
1 группа
2 группа
Мужчины
67,9%
60,5%
65,6%
66,1%
Женщины
32,1%
39,5%
34,4%
33,9%
до 45 лет
60–65 лет
60-65 лет
до 45лет
0,001
Алкоголь
60,7%
21,1%
18,8%
60,7%
0,06
ЖКБ
14,5%
23,7%
56,3%
17,9%
0,01
Рвота
много-
много-
многократ-
одно-
кратная
кратная
ная
кратная
Структура
неодно-
неодно-
однород-
неодно-
ПЖ
родная
родная
ная
родная
Холедох
4-5мм
6-7мм
8-9мм
4-5мм
признаки
3 группа 4 группа
р
Пол
Возраст
Изменения
БДС
Нет
83,5%
Встречает- Встречается часто
ся часто
34,2%
37,2%
Нет
96,5%
0,001
0,007
0,009
0,03
0,05
70
продолжение таблицы 8
Общие при-
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
р
11,5%
3,2%
3,2%
10,4%
0,007
Гемоглобин
155-160
↑ 160
110-120
130-140
0,01
Лейкоцитоз
12,5тыс.
12-14тыс.
8-9тыс.
8-9тыс.
0,02
↑ 40
↑40
15-20
15-20
0,04
знаки
ГиперсекрецияHCI
СОЭ
1. В 1 группе чаще встречаются мужчины (67,9%) более молодого
возраста (до 45 лет), злоупотребляющие алкоголем (60,7%), без ЖКБ
(85,7% против 14,5%), с многократной рвотой. При УЗИ структура ПЖ
неоднородная, имеется отек всей железы (головка-35 мм, тело-27 мм,
хвост-30 мм), при этом холедох имеет нормальные значения (4 – 5 мм).
При ФГДС чаще определяются гиперсекреторные изменения (эрозии различной локализации и язвы) (11,5%), БДС изменен редко (16,1%). В ОАК
имеется картина выраженной гемоконцентрации (Нb – 155-160 г\л) и воспалительного синдрома: лейкоцитоз (12,5х109/л), ↑СОЭ до 40 мм/час и
палочкоядерный сдвиг. В биохимических показателях, в основном, определяются нормальные значения билирубина, амилазы и трансаминаз.
2. Во 2 группе также чаще встречаются мужчины (60,5%), более
преклонного возраста (60–65 лет), не злоупотребляющие алкоголем
(78,9% против 21,1%), чаще страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями (55,3% против 44,7%), ЖКБ не характерно (76,3% против 23,7%),
с многократной рвотой. При УЗИ структура ПЖ неоднородная (63,2%),
однако размеры ПЖ нормальные (головка– 18 – 20мм, тело–13 – 15 мм,
хвост – 15 мм), при этом определяется умеренно увеличенный холедох (6
– 7 мм). При ФГДС гиперсекреторные изменения минимальные (3,2%),
71
часто определяются изменения БДС (34,2%). В ОАК наблюдается максимальная гемоконцентрация (Hb↑ 160 г\л), выраженный воспалительный
синдром: лейкоцитоз 12-14 х109/л, ↑СОЭ до 40 мм/час и палочкоядерный
сдвиг. В биохимических показателях определяется умеренная билирубинемия, при нормальных значениях амилазы и трансамилаз.
3. В 3 группе чаще встречаются женщины (65,6% против 34,4%),
более преклонного возраста (60–65 лет), не употребляющие алкоголь
(81,3% против 18,8%), чаще сочетается с ЖКБ(56,3% против 43,8%), часто страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями (53,1% против
46,9%). При УЗИ часто структура ПЖ однородная, при умеренном увеличении всех размеров (головка–25 мм, тело–23 мм, хвост–25 мм). В данной
группе определяется резкое увеличение холедоха (8–9 мм). При ФГДС
гиперсекреторные изменения самые минимальные (до 3,2%), а изменения
в БДС были самыми частыми (37,5%). В ОАК наблюдается минимальная
гемоконцентрация (Hb 110–120 г\л), воспалительный синдром не выражен. В биохимических показателях крови определяются максимальные
цифры билирубина, амилазы и трансаминаз.
4. В 4 группе чаще встречаются мужчины (66,1% против 33,9%) более молодого возраста (до 45 лет), употребление алкоголя носит спорадический характер (60,7% против 33,%), ЖКБ (82,1% против 17,9%) и сердечно-сосудистые заболевания не характерны (78,6% против 21,4%), часто
определяется многократная рвота. При УЗИ более характерна неоднородная структура (62,5% против 37,5%), при нормальных размерах ПЖ. Холедох так же определяется нормальным (4–5 мм). При ФГДС гиперсекреторные изменения умеренные (до 10,4%), при минимальных изменениях БДС.
В ОАК определяется умеренная склонность к гемоконцентрации (Hb 130–
140 г\л). В биохимических показателях в основном определяются нормальные показатели амилазы, трансаминаз и билирубина.
72
Приступая к описанию выделенных групп, можно отметить некоторые особенности. Первая и четвертая группы заметно схожи между собой,
но есть и существенные отличия, а вторая более схожая с третьей.
Так, среди пациентов первой и четвертой групп преобладали мужчины среднего возраста, у которых приступ развивался, как правило, на фоне
употребления алкоголя или погрешностей в диете. При этом среди пациентов первой группы преобладали лица, злоупотребляющие алкоголем, а в
четвертой – употребление алкоголя чаще носило спорадический характер.
Для обеих групп было характерно редкое сочетание панкреатита с ЖКБ
(14,3% и 17,9% соответственно) или сердечно-сосудистыми заболеваниями
(17,9% и 21,4% соответственно), УЗ-структура железы, как правило, была
неоднородной (76,8% и 62,5%), размеры холедоха – нормальными, без признаков билиарной гипертензии. Изменения БДС наблюдались редко
(16,1%) в первой группе и крайне редко (10,7%) – в четвертой.
Отличия между пациентами первой и четвертой групп заключались
в том, что у больных первой группы крайне редко (5,4%) встречалась однократная рвота, наиболее часто (28,6%) по сравнению с другими группами это были пациенты после холецистэктомии. При УЗИ у них часто
отмечался отек железы и увеличение ее размеров (в четвертой группе
размеры поджелудочной железы были преимущественно нормальными)
на фоне выраженного повышения СОЭ и амилаземии. Заметно выделяется отек всей железы у пациентов первой группы. У больных четвертой
группы все эти изменения были минимальны (за исключением склонности к гемоконцентрации) или отсутствовали вовсе.
Между больными второй и третьей групп оказалось больше различий, чем сходных признаков. Вместе с тем, это были пациенты преимущественно старшей возрастной группы (60–65 лет), у которых приступ
развивался чаще после погрешностей в диете, чем после употребления алкоголя (21,1% и 18,8% соответственно). У них достаточно часто диагно-
73
стировались сердечно-сосудистые заболевания (44,7% и 53,1%) и изменения БДС (34,2% и 37,5%), а в желчном пузыре чаще, чем в первой и четвертой группах обнаруживались мелкие конкременты (18,4% и 21,9%).
Для обеих групп было характерно повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.
Отличия заключались в том, что во второй группе преобладали
мужчины (60,5%), а в третьей – женщины (65,6%). Во второй группе реже
наблюдалась однократная рвота (18,4% против 34,4%) и наличие ЖКБ
(23,7% и 43,8%). При УЗИ чаще наблюдалась неоднородность структуры
поджелудочной железы (63,2% и 40,6%), размеры железы были нормальными или даже уменьшенными на фоне ее атрофии и фиброза, а билиарная гипертензия отсутствовала или была незначительной (диаметр холедоха был преимущественно 5–6 мм). В третьей группе билиарная гипертензия максимально выражена (диаметр холедоха 8–9мм), а изменения
БДС самые частые (37,5%). Во второй группе чаще отмечались гемоконцентрация, лейкоцитоз и увеличение СОЭ, а амилаземия была незначительной. В третьей группе, напротив – при нормальных показателях периферической крови наблюдалась выраженная амилаземия.
В схематическом виде дифференцирующие критерии выделенных
групп с учетом клинико-этиологических факторов представлены в таблице 9. В ней показаны дифференциально – диагностические критерии для
каждой из 4 выделенных групп пациентов. Данные критерии позволяют
на основании анамнеза, жалоб, лабораторных исследований, УЗИ и ФГДС
легко относить пациента уже в приемном покое в ту или иную группу.
74
Таблица 9.
Дифференцирующие критерии выделенных групп с учетом клиникоэтиологических факторов
1
2
3
4
группа
группа
группа
группа
Средний возраст
45
60
65
50
0,001
ЖКБ (анамнез)
нет
да; нет
да
нет
0,001
Критерии
p
спорадиАлкоголь(анамнез)
да
нет
нет
ческие
0,06
случаи
неодно-
неодно-
одно-
неодно-
родная
родная
родная
родная
УЗИ размеры ПЖ
↑
N или ↓
N
N
0,006
Размер холедоха
4–5
5–6
5–8
4–5
0,003
да
нет
нет
да
0,007
нет
да
да
нет
0,05
Гемоглобин
140
160
125
140
0,01
Лейкоциты
↑
↑↑
N
N
0,02
СОЭ
35
30
25
15–20
0,04
Амилаза
↑↑
↑
↑↑
N
0,05
Билирубин
N
↑
↑
N
0,001
АЛТ, АСТ
N
↑
↑
N
0,007
УЗИ структураПЖ
0,009
ФГДС(гиперсекре
торные изменения)
ФГДС(изменения
БДС)
где: N – норма; ↑ - выше нормы; ↑↑- значительно выше нормы.
Таким образом, при ретроспективном исследовании с применением
методов многофакторного анализа оказалось, что ОПЛС является неодно-
75
родным заболеванием и включает в себя 4 основные этиопатогенетические группы. В каждой группе заболевание развивается по своим механизмам, что определяет наличие патофизиологических изменений (ПФИ),
характеризующих каждую группу в отдельности. Выделение и описание
таких патофизиологических изменений позволит нам дифференцированно
подходить к терапии данного заболевания.
4.3. Ведущие патогенетические сдвиги при ОПЛС
На основании ретроспективного исследования мы доказали, что
ОПЛС является неоднородным и универсальным заболеванием, может
иметь множество этиологических факторов, но делится на четыре основные этиопатогенетические группы и реализуется через небольшое количество патофизиологических механизмов (синдромов). Далее, мы решили
изучить - по каким патофизиологическим механизмам развивается ОПЛС
в каждой из выделенных групп и как часто встречаются те или иные патофизиологические изменения (ПФИ) в данных группах. В ходе проведенного ретроспективного и проспективного исследований, анализируя
данные клинических и инструментальных методов обследования, мы выделили следующие ПФИ у больных с ОПЛС:
1. Отек (при УЗИ): увеличение всех размеров ПЖ и гипоэхогенность или неоднородность структуры.
2. Застой: изолированное увеличение размеров хвоста ПЖ (≥ 25 мм)
или размеры хвоста превышают размеры головки ПЖ.
3. Гиперэхогенность: изолированное увеличение размеров головки в
сочетании с ее уплотнением, или неоднородностью, или наличием очагового образования.
4. Атрофия: уменьшение всех размеров ПЖ в сочетании с ее гиперэхогенностью или неоднородностью.
76
5. Протоковая гипертензия (при УЗИ): расширение Вирсунга (более
2 мм), его неоднородность, или изменения сфинктера Одди (папиллит при
ФГДС), наличие вирсунголитиаза.
6. Билиарная гипертензия (диаметр холедоха 6 – 7 мм – легкая ст.,
8-10 мм – средняя ст., 11 мм и более - выраженная).
7. Уклонение ферментов (гиперферментемия: амилаза, липаза).
8. Токсический гепатит (повышение уровня трансаминаз, билирубинемия, характерные изменения печени при УЗИ).
9. Синдром воспаления (лейкоцитоз со сдвигом формулы влево –
характерно для небольших очагов панкреонекроза, либо для какого-то
инфекционного процесса; лимфоцитоз – напряжение иммунитета).
10. Гиперсекреция НСl: изменения слизистой желудка и ДПК, обусловленные гиперсекрецией соляной кислоты (язвы, эрозии, выраженный
гастрит, дуоденит).
Для решения поставленной задачи было проведено проспективное
исследование в условиях хирургического отделения СПб ГБУЗ «Николаевская больница» с 2008 по 2011гг. Анализировалось 87 качественных и
количественных показателей – данные анамнеза, особенности клинической картины, биохимические и общеклинические показатели (на 1,3 и 7
сутки), данные УЗИ (1 и 3 сутки), картина ФГДС. По показаниям выполняли КТ и эндоУЗИ. Всем больным провели скрининговое количественное определение антител к Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis методами РА и РНГА. В исследование вошли 101 мужчина и 92
женщины, из них пациенты трудоспособного возраста (от 24 до 60 лет)
составили 103(62,4%) больных. Больные с деструктивными формами
панкреатита в исследование не включались. Распределение больных по
полу и возрасту в основных группах представлено в таблице 10.
Используя ранее выделенную формулу и три дискриминантные
функции, мы разделили всех пациентов на четыре основные группы, что
представлено на рисунке 13.
77
Таблица 10
Распределение больных по полу и возрасту в основных группах
1
2
3
4
группа
группа
группа
группа
Мужчины
52(65%) 12(48%)
6(37%)
31(46%) 101(52%)
Женщины
28(35%) 13(52%) 12(66%) 39(54%)
признак
Трудоспособные
65
10
(81%)
(40%)
7(39%)
54
(77%)
Всего
способные
0,02
92(48%)
136(70%)
(19 – 60 лет)
Нетрудо-
р
<0,001
15
15
11
16
(19%)
(60%)
(61%)
(23%)
57(30%)
(от 60 и >)
1 группа
80пациентов
4 группа
70пациентов
1 группа
3 группа
18пациентов
2 группа
3 группа
2 группа
25пациентов
4 группа
Рис.13. Распределение пациентов по группам в проспективном
исследовании
На данном рисунке представлено распределение 193 пациентов в
проспективном исследовании: 1 группа – 80 пациентов; 2 группа – 25;
3группа – 18; 4 группа – 70 пациентов.
В ретроспективном исследовании изучались данные историй болезни 182 пациентов, используя описанную формулу в 3 главе, пациенты
78
были разделены на 4 группы:1 группа – 56 пациентов, 2 группа – 38 пациентов, 3 группа - 32 пациента, 4 группа–56 пациентов. На рисунке 14
представлена сравнительная картинка основных групп пациентов в 2–х
исследованиях.
%
80
70
56
56
38
25
32
18
1группа
2группа
3группа
4группа
Рис.14. Распределение пациентов в двух исследованиях
Cравнивая пациентов полученных групп в ретроспективном (материал историй болезни набран в 2002г.) и проспективном исследовании
(материал набран с 2008 по 2011гг.), мы пришли к выводу, что группы
очень похожи и близки по клиническим проявлениям, выделенным патофизиологическим изменениям (ПФИ) и половой принадлежности - это
позволило нам объединить группы и провести анализ укрупненных 4
этиопатогенетических групп.
В таблице 11 представлено, как распределились ПФИ в основных
укрупненных (данные объединенного исследования) этиопатогенетических группах. В ней приведены результаты сравнения 4-х групп по частоте проявления ПФИ методом χ2. Этот метод, в отличие от дисперсионного
анализа, где имеются методы попарных сравнений (метод Шефе и др.), не
допускает попарные сравнения. Можно сравнить только, сопоставляя вычисленные частоты и указать группы, в которых ПФИ встречается наиболее часто (или наиболее редко) если различие в совокупности оказалось
статистически значимым.
79
Таблица 11
Распределение пациентов по группам в зависимости от выделенных ПФИ
Группа (общее кол-во пациентов)
р
ПФИ
1
2
3
4
(136 чел)
(63)
(50)
(126)
Распределение пациентов по данным УЗИ
Отек
44(32,4%)
0(0%)
2(4%)
4(3,2%) <0,001
Застой
14(10,3%)
3(4,8%)
1(2%)
7(5,6%)
0,01
Гиперэхогенность 22(16,2%) 7(11,1%)
7(14%)
15(11,9)
0,03
Атрофия
4(2,9%)
32(50,8%) 26(52%) 26(20,6%) <0,001
Протоковая ги10(7,4%)
2(3,2%)
0(0%)
4(3,2%)
0,025
пертензия
Билиарная гипертензия
Легкая
19(14%) 22(34,9%) 14(28%) 28(2,2%) 0,0005
Средняя
5(3,7%)
9(14,3%) 10(20%)
5(4%)
0,0002
Выраженная
2(1,5%)
2(3,2%)
5(10%)
1(0,8%)
0,15
Общая
26(19,1%) 33(52,4%) 28(56%) 34(27%) 0,006
Распределение пациентов по данным общеклинических и биохимических анализов
Уклонение фер97(71,3%) 32(50,8%) 22(44%) 61(8,4%) <0,001
ментов
Токсический ге21(8,1%)
2(3,2%)
7(4%)
5(4%)
0,01
патит
Воспаление
Лейкоцитоз
29(21,3%) 30(47,6%)
7(14%) 10(7,9%) <0,001
Лимфоцитоз
0(0%)
0(0%)
6(12%) 13(10,3%) 0,01
ЛИИ высокий
57(42%) 13(20,6%) 12(24%) 39(31%)
0,05
(>2,4)
ЛИИ низкий
5(3,7%)
5(7,9%)
0(0%)
4(3,2%)
(<1,1)
Распределение пациентов по данным ФГДС, изучением инфекционного компонента и анамнестических данных.
Гиперсекрец. HCI 50(36,8%) 16(25,4%) 13(26%) 36(28,6%) 0,11
Инфекции
8(10%)
0(0%)
2(11%)
6(9%)
0,43
Диарея
60(44,1%) 20(31,7%) 19(38%) 59(46,8%) 0,50
Лихорадка
47(34,6%) 16(25,4%) 19(38%) 24(19%)
0,01
Алкоголь
68(50%)
17(27%)
9(18%) 46(6,5%) 0,002
(анамнез)
80
продолжение таблицы 11.
ПФИ
ЖКБ (анамнез)
Острый процесс
Хронический
процесс
Рвота
Холецистэктомия (анамнез)
Группа (общее кол-во пациентов)
р
1
2
3
4
(136 чел)
(63)
(50)
(126)
23(16,9%) 20(31,7%) 23(46%) 32(25,4%) 0,01
41(30%)
20(31%)
5(10%) 22(17,%) <0,001
39(8%)
112(82%)
5(3,7%)
5(7,9%)
13(26%)
48(38%)
<0,001
53(84,1%) 39(78%) 93(73,8%)
0,05
8(12,7%)
0,01
16(32%)
12(9,5%)
Если частоты в двух или трех группах оказываются близкими, можно объединить группы, чтобы повысить надежность сравнений. В этом
случае оказывается возможным применение точного критерия Фишера.
В следующей таблице приведены результаты вычисления для
укрупненных групп, когда оказалось возможным провести слияния двух
или трех групп. Приведено пять возможных вариантов укрупнения (каждый вариант представлен отдельной строкой перед результатами), что
представлено в таблице 12.
Таблица 12.
Распределение пациентов по укрупненным группам в зависимости от выделенных ПФИ (точный критерий Фишера)
ПФИ
Укрупненная группа
(общее количество пациентов)
Вариант 1
1 (136)
2+3+4 (239)
Отек
44(32,4%)
6(3%)
Атрофия
4(2,9%)
84(35%)
Протоковая гипертензия
10 (7,4%)
6(2,5%)
Вариант 2
1+4 (262)
2+3 (113)
Гиперэхогенность
37(14%)
14(12,3%)
Билиарная гипертензия
средняя
15(5,7%)
14(12,3%)
выраженная
3(1,1%)
7(9%)
общая
50(33%)
61(63%)
ЖКБ (анамнез)
55(21%)
43(38%)
р
<0,001
0,02
0,05
0,05
0,02
0,04
<0,001
0,05
81
продолжение таблицы 12
Вариант 3
Билиарная гипертензия
(легкая степень)
Лейкоцитоз
Инфекции
Диарея
Рвота
Вариант 4
Токсический гепатит
Лихорадка
Вариант 5
Лимфоцитоз
Гиперсекреция HCI
1+3+4 (312)
2 (63)
42(19,5%)
22(35%)
0,15
46(14,7%)
16(10%)
138(37%)
244(78%)
1+3 (186)
28(15%)
66(35%)
1+2 (199)
0(0%)
34(33%)
30(47,6%)
0(0%)
20(32%)
53(84%)
2+4 (189)
7(3,7%)
40(21%)
3+4 (176)
19(11%)
49(28%)
<0,001
0,23
0,18
0,02
0,01
0,001
<0,001
0,02
С помощью выше перечисленных расчетов сформировали следующее распределение ПФИ в группах.
1 группа (рис.15) - это пациенты молодого возраста (81%, р=0,02),
чаще мужского пола (65%,р=0,05), наиболее часто встречаются пациенты
после злоупотребления алкоголя (50%, р=0,002).
71%
50%
37%
гиперсекреция HCI
токсический
гепатит
уклонение
ферментов
ЛИИ ↑
алкоголь
протоковая
гипертензия
37%
8%
7%
отек
35%
воспаление
32%
лихорадка
42%
Рис. 15. Распределение основных ПФИ в 1 группе
У данной группы больных ярко выражен синдром отека поджелудочной железы (32,4%, р=0,001), умеренно выраженная протоковая гипертензия (7,4%, р=0,025), ЖКБ и синдром билиарной гипертензии не характерны (16,9%, р=0,03%), ярко выражен феномен уклонения ферментов
82
(71,3%, р=0,001), умеренновыражен синдром токсического гепатита
(8,1%, р=0,01), часто заболевание протекает с субфебрильной лихорадкой
(34,6%, р=0,001), хотя воспаление и лейкоцитоз не характерны (21,3%,
р=0,001), однако ЛИИ выражены значительно (42%,р=0,05), для данной
группы характерны гиперсекреторные изменения слизистой желудка и
ДПК в виде язв и эрозий (36,8%,р=0,11).
Таким образом, 1 группа - это пациенты молодого возраста, чаще
мужского пола; заболевание связано, как правило, со злоупотреблением
алкоголем, при УЗИ ярко выражен синдром отека поджелудочной железы, заболевание сопровождается синдромом уклонения ферментов в кровь
и картиной токсического гепатита, зачастую в клинической картине присутствует субфебрильная лихорадка и многократная рвота, что связано с
выраженной эндогенной интоксикацией, при ФГДС выявляются гиперсекреторные изменения слизистой желудка в виде язв и эрозий.
Во 2 группе (рис.16) чаще встречаются женщины (52 %, р =0,01), в
возрасте
от
60
лет
и
старше
(60%,
р=0,001).
50%
48%
33%
31%
27%
25%
острота
заболевания
гиперсекреция
HCI
воспаление
лихорадка
токсический
гепатит
уклонение
ферментов
ЖКБ, билиарная
гипертензия
3%
алкоголь
3%
протоковая
гипертензия
отек
0%
25%
Рис. 16.Распределение основных ПФИ во 2 группе
Отек поджелудочной железы не характерен (0%, р=0,001), синдром
протоковой гипертензии не выражен (3,2%, р=0,025), ярко выражен синдром
83
билиарной гипертензии (33%, р=0,06), особенно в легкой степени и ЖКБ в
анамнезе (31,7%, р=0,01), прием алкоголя носит спорадический характер
(27%, р=0,002), синдром токсического гепатита выражен слабо (3,2%,
р=0,01), ярко выражен синдром уклонения ферментов в кровь (50,8%,
р=0,001), синдром воспаления и лейкоцитоз так же ярко выражены (47,6%,
р=0,001), однако ЛИИ выражен умеренно (20,6%, р=0,05), умеренно выражен синдром гиперсекреции НСI (25,4%, р=0,11) и лихорадка (25,4%,
р=0,001), заболевание часто протекает как острый процесс (31%, р=0,001).
Таким образом, 2 группа пациентов –женщины старшего возраста, у
которых имеется ЖКБ в анамнезе, заболевание чаще протекает как острый процесс, ярко выражен синдром билиарной гипертензии, часто в легкой степени, значительно выражен синдром уклонения ферментов, воспалительный синдром и лейкоцитоз, ЛИИ также имеют высокое значение,
что свидетельствует о выраженной эндогенной интоксикации.
3 группа (рис.17). В данной группе чаще встречаются женщины
(66%, р= 0,02), в возрасте 63 лет и старше (61%, р= 0,001).
46%
44%
38%
38%
32%
26% 26%
14%
12%
Рис.17. Распределение основных ПФИ в 3 группе
холецистэктомия
гиперсекреция
HCI
хронизация
диарея
лимфоцитоз
лихорадка
алкоголь
фиброзирование
ЖКБ, билиарная
гипертензия
уклонение
ферментов
токсический
гепатит
4%
0%
протоковая
гипертензия
отек
4%
18%
84
Отек поджелудочной железы не характерен (4%, р=0,001), протоковая гипертензия также не характерна (0%, р=0,11), умеренно выражен
синдром фиброзирования поджелудочной железы (14%, р=0,08), прием
алкоголя не характерен (18%, р=0,002), достаточно часто встречается
ЖКБ в анамнезе (46%, р=0,01) и билиарная гипертензия высокой степени
(20%, р=0,002), значительно чаще чем в других группа встречается холецистэктомия в анамнезе (32%, р=0,01), синдром уклонения ферментов
выражен умеренно (44%, р=0,001), синдром токсического гепатита встречается редко (4%, р=0,24), умеренно выражен синдром лихорадки (38%,
р=0,01), умеренно выражен лимфоцитоз (12%, р=0,001) в отличие от двух
предыдущих групп, часто заболевание протекает с диареей (38%, р=0,18)
и ярко выражена хронизация процесса (26%, р=0,001), синдром гиперсекреции HCI выражен умеренно (26%, р=0,02).
Таким образом, третья группа пациентов – это в основном пожилые
женщины, перенесшие в анамнезе холецистэктомию, с ярко выраженной
хронизацией процесса, при УЗИ имеется билиарная гипертензия высокой
степени, что характерно для холедохолитиаза или резидуального камня
холедоха, а так же характерно гиперэхогенность поджелудочной железы
(преимущественно в головке ПЖ) с умеренным синдромом лимфоцитоза
и феноменом уклонения ферментов в кровь, ЛИИ низкий, что свидетельствует о незначительной интоксикации, так же у данной группы пациентов определяется умеренно выраженный синдром токсического гепатита,
который очевидно носит холестатический характер.
4 группа (рис.18). В 4 группе примерно одинаково часто встречаются мужчины и женщины (55% и 45% соответственно, р=0,02), чаще молодого, трудоспособного возраста (77%, р= 0,001). Отек поджелудочной железы для данной группы больных не характерен (3,2%, р=0,001), более
выражена при УЗИ атрофия ПЖ (20,6%, р=0,03), протоковая гипертензия
также не характерна (3,2 %, р=0,11), ЖКБ (в анамнезе) и билиарная гипертензия умеренно выражена в легкой степени (25,4%, р=0,01), часто заболевание протекает на фоне приема алкоголя (46%, р=0,002), однако
85
синдром токсического гепатита выражен умеренно (4%, р=0,01), ярко выражен синдром уклонения ферментов в кровь (48,4%, р=0,001), умеренно
выражена лихорадка (19%, р=0,01), часто заболевание протекает с лимфоцитозом (10,3%, р=0,01), а воспаление и лейкоцитоз не характерны
(7,9%, р=0,001), однако ЛИИ выражены значительно (31%, р = 0,01), гиперсекреция HCI выражена также умеренно (28,6%, р= 0,11), ярко выражена хронизация процесса (38%, р=0,001).
46% 48%
38%
28%
25%
21%
31%
19%
10%
ЛИИ ↑
гиперсекреция
HCl
хронизация
лимфоцитоз
лихорадка
уклонение
ферментов
алкоголь
ЖКБ,билиарная
гипертензия
протоковая
гипертензия
токсический
гепатит
4%
3%
атрофия
отек
3%
Рис.18. Распределение основных ПФИ в 4 группе
Таким образом, в 4 группе пациентов одинаково часто встречаются
мужчины и женщины молодого возраста, злоупотребляющие алкоголем,
заболевание протекает чаще как хронический процесс, при УЗИ характерна картина атрофии ПЖ, отек не выражен, умеренно выражена билиарная гипертензия в легкой степени, что возможно связано с атрофией
поджелудочной железы, значительно выражен феномен уклонения ферментов в кровь и синдром эндогенной интоксикации.
86
Далее мы оценили, как произошло распределение в выделенных
группах по основным патогенетическим синдромам поражения поджелудочной железы (рис.19), затем печени и желчевыводящих путей (рис.20),
и, дополнительно - синдром воспаления (рис.21).
71%
51%
51%
33%
16%
протоковая
гипертензия
группа2
фиброзирование
ПЖ
атрофия
ПЖ
группа1
группа3
группа4
уклонение
ферментов
7%
3%
застой
ПЖ
отек
ПЖ
10%
Рис.19. Распределение по основным патогенетическим изменениям ПЖ
На представленном рисунке отчетливо видно, что отек ПЖ в основном характерен для 1 группы; атрофия ПЖ характеризует 2 и 3 группы, а
в 1 группе атрофия, практически не встречается; развитие фиброзирования ПЖ может встречаться во всех группах, примерно в 10% случаев; застой и протоковая гипертензия не характерны ни в одной из групп; синдром уклонения ферментов ярко выражен в 1 группе и умеренно – в
остальных группах.
Далее, мы решили оценить характерные поражения печени и желчевыводящих путей (рис.20).
87
35%
28
20%
14%
группа 2
группа 3
8%
токсический
гепатит
билиарная
гипертензия
средней степени
группа 1
4% 3%
4%
3% 1,5 4%
билиарная
гипертензия
выраженной
степени
1%
14%
билиарная
гипертензия
легкой степени
10%
22%
группа 4
Рис. 20.Распределение по группам в зависимости от поражения печени и желчевыводящих путей
На представленном рисунке видно, что явления токсического гепатита более выражены в 1 группе, что очевидно связано с приемом алкоголя; билиарная гипертензия легкой степени чаще встречается во 2,3 и 4
группах; средней и выраженной степени - более характерна для 2 и 3
группы, что связано с наличием ЖКБ и билиарной этиологией заболевания. Кроме того, в 3 группе значительно чаще встречаются пациенты после холецистэктомии (32%, р=0,01), что возможно связано с холедохолитиазом и резидуальным камнем холедоха.
Синдром воспаления мы оценивали по следующим критериям:
наличие лихорадки, лейкоцитоз, лимфоцитоз, лейкоцитарные индекс интоксикации (ЛИИ), рассчитанные по формуле Островского:
ЛИИ =
С% + П% + Ме% + Пл%
Мо% + Ли% + Э%
где: С% - сегментоядерные, П% - палочкоядерные, Ме% - метамиелоциты, Пл% - плазматические клетки, Мо% - моноциты, Ли% - лимфоциты,
Э% - эозинофилы.
88
Кроме того, в анализ данного синдрома, мы решили включить и характер течения заболевания (острое или хроническое течение) (рис.21).
47%
42%
35%
38%
38%
31%
31%
21%
19%
группа 1
группа 2
17%
8%
группа 3
хроническое
течение
3%
острое
течение
ЛИИ↓
ЛИИ ↑
4%
лихорадка
12%
лимфоцитоз
лейкоцитоз
14%
8%
28%
группа 4
Рис. 21.Распределение по группам в зависимости от синдрома воспаления и характеру проявления заболевания
На представленном рисунке видно, что лейкоцитоз ярко выражен во
2 и 1 группах, где течение заболевания чаще острое, однако лейкоцитоз
может встречаться и в 3 и в 4 группах; лимфоцитоз более характерен для
3 и 4 групп, где течение заболевания чаще хроническое. Высокие ЛИИ,
свидетельствующие о выраженности эндогенной интоксикации, больше
характерны для 1 и 4 групп, а во 2и 3 группах эндогенная интоксикация
выражена умеренно. Лихорадка встречается во всех группах, однако чаще
в 1 и в 3 группе.
Таким образом, согласно приведенным данным, можно сделать следующие обобщающие заключения.
1. Несмотря на воздействие различных этиологических факторов,
которые запускают патологический процесс, патогенез заболевания огра-
89
ничен небольшим набором сходных патологических синдромов в рамках
четырех основных вариантов (групп) течения заболевания.
2. На вариант течения заболевания оказывает влияние не только
конкретный этиологический фактор, но и сочетание формирующихся патологических синдромов, что требует индивидуализированной терапии
для успешного лечения острого панкреатита легкой степени и предупреждения его рецидивов.
4.4. Патогенетическое обоснование индивидуализированной терапии
острого панкреатита легкой степени
Согласно современным представлениям, в основе развития острого
панкреатита лежит сочетание панкреатической гиперсекреции и панкреатической гипертензии с токсическими воздействиями на поджелудочную
железу, ее ишемией или травмой которые могут протекать на фоне некоторых эндогенных факторов (стриктура протоков, ряд наследственных заболеваний и т.д.).
Панкреатическая протоковая гипертензия может быть вызвана: спазмом большого дуоденального сосочка ДПК или его отёком при гастродуодените любого происхождения, увеличением или снижением секреции соляной кислоты, желчными камнями (спазмы и отёк БДС при их прохождении, папиллит, острая блокада БДС с желчно-панкреатическим рефлюксом),
околососочковыми дивертикулами ДПК, повышением внутридуоденального
давления при дуоденостазе, парезе кишечника, перитоните, травме кишки.
Панкреатическая гиперсекреция наблюдается при: частом и обильном
употреблении алкоголя, сокогонной, жирной и острой пищи, медикаментозной стимуляции (прозерин, ацетилхолин и т.д.), ряде заболеваний, сопровождающихся гиперсекрецией соляной кислоты (язвенная болезнь, гастродуоденит, пищевая токсикоинфекция и т.д.).
90
Поэтому лечебно-диагностический алгоритм при остром панкреатите
легкой степени включает в себя выявление ведущего этиологического фактора для последующего устранения, ослабления или нейтрализации его
действия на пациента. Так, при алкогольном панкреатите исключают прием алкоголя, при ЖКБ, холедохолитиазе, либо стриктуре терминального
отдела холедоха - используют хирургические методы лечения (ЭПСТ, холецистэктомия, дренирующие операции). Острый панкреатит, вызванный
инфекционным заболеванием, требует проведения этиотропной антибактериальной терапии, а при гастрогенном панкреатите – применения антисекреторных средств.
Основными механизмами стимуляции панкреатической секреции считаются секретиновый (обеспечивает преимущественно увеличение объема
панкреатического сока) и холецистокинин-панкреозиминовый (регулирует
преимущественно ферментный состав секрета). Поэтому основными направлениями антисекреторной терапии считаются: уменьшение объема панкреатического сока (достигается введением ингибиторов протонной помпы, Н2гистаминоблокаторов, октреотида); подавление высвобождения панкреатических ферментов (октреотид, трипсин и панкреатин интрадуоденально); блокада синтеза ферментов, антиметаболический эффект (цитостатики: 5фторурацил, фторафур). В качестве препаратов, снижающих секрецию поджелудочной железы в повседневной практике используется довольно ограниченный набор лекарственных средств (ингибиторы протонной помпы, Н2гистаминоблокаторы, октреотид и цитостатики), хотя их спектр достаточно
широк (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Губергриц Н.Б., 2006).
Изучая механизмы обратного торможения панкреатической секреции, многие исследователи указывают на тормозные эффекты основных
панкреатических ферментов: амилазы, липазы и протеаз по принципу отрицательной обратной связи (ООС). При этом отмечается влияние дозы
вводимого фермента на скорость и селективность панкреатического тор-
91
можения – чем выше доза вводимого интрадуоденально фермента (до
определенного предела), тем быстрее происходило снижение секреции
поджелудочной железы, а эффект был более генерализованный (Восканян
С.Э. и соавт., 2001).
О принципах ООС известно давно. Еще в лаборатории И.И.Павлова
были проведены опыты с фистульными собаками и выявлено, что при потере у них сока поджелудочной железы наблюдалась гиперсекреция железы, а интрадуоденальное введение сока тормозило ее секрецию. Это явление нашло подтверждение и в последующих опытах на крысах, собаках,
кошках у зарубежных исследователей (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н.,
2000; Губергриц Н.Б., 2006). Далее была выявлена прямая зависимость –
возврат секрета в двенадцатиперстную кишку тормозит секрецию поджелудочной железы, а выраженность этого торможения зависит от объема
возвращаемого в кишку сока (Восканян С.Э. и соавт., 2001; Коротько
Г.Ф., 2002). A.Yasui и Y. Nmiura в своих опытах показали, что введение
панкреатического сока в дистальный отдел тонкой кишки и толстую кишку торможения панкреатической секреции не вызывает, следовательно,
обратное торможение панкреатической секреции обеспечивается из двенадцатиперстной кишки и является компонентом дуоденальной фазы секреции поджелудочной железы, которая меняется в зависимости от количества поступающего в кишку собственного сока (A.Yasui и Y. Nmiura,
1988)
Механизмы ООС изучены не до конца (Губергриц Н.Б., 2006). В
начале, полагали, что в основе обратного торможения лежит секретиновый механизм (Губергриц Н.Б., 2006). Однако, проведенный эксперимент
с прокипяченным панкреатическим соком (в результате кипячения инактивируются ферменты поджелудочной железы), который вводили интрадуоденально, торможения панкреатической секреции не вызывал. Из это-
92
го сделали вывод, что обратное торможение панкреатической секреции
вызывается ферментами секрета (Оноприев В.И. и соавт., 2001).
J.Slaff, D.Jacobson и C.R. Tillman (1984) доказали следующее: эффект торможения панкреатической секреции вызывает интрадуоденальное введение протеаз поджелудочной железы (трипсин и химотрипсин), а
это торможение снимает ингибитор трипсина. Поэтому трипсин назвали
селективным ингибитором секреции протеаз. В дальнейшем были получены данные о торможении секреции интрадуоденальным введением
амилазы и липазы.
Вышеперечисленные факты создают предпосылки для применения
высоких доз полиферментных препаратов в условиях острого панкреатита
легкой степени. Механизм возникновения болевого синдрома при остром
панкреатите многогранный, и связан с обструкцией протоков поджелудочной железы, ишемией органа, отеком железы, при этом повышается
давление в протоковой системе поджелудочной железы при сохраненной
секреции панкреатического сока (мало ферментов, много сока) (AndrenSandberg A., Ihsе I., 1983). В нормальных условиях в ответ на прием пищи
слизистой оболочкой ДПК вырабатывается холецистокинин – релизинг пептид (ХЦК - РП), который индуцирует продукцию и выделение Iклетками холецистокинина, являющегося основным стимулятором выделения желчи и сока поджелудочной железы, богатого пищеварительными
ферментами. Физиологическими инактиваторами ХЦК – РП являются
протеазы панкреатического сока, в основном трипсин. Во время приема
пищи белок, поступая в ДПК, начинает связываться с трипсином, что
приводит к росту ХЦК – РП в просвете ДПК, экспрессии холецистокинина и усилении секреции поджелудочной железы.
У больных в условиях острого панкреатита легкой степени данный
механизм приводит к усилению болевого синдрома. На фоне низкой концентрции пищеварительных ферментов инактивация ХЦК – РП не проис-
93
ходит. В этих условиях стимуляция секреции поджелудочной железы холецистокинином ведет к усугублению протоковой гипертензии и усилению болевого синдрома. При интрадуоденальном введении высоких доз
полиферментных препаратов наступает угнетение секреции поджелудочной железы, возникает функциональный покой железы (Li P.et al., 1989).
Значимым моментом в терапии острого панкреатита легкой степени с помощью высоких доз полиферментных препаратов является коррекция избыточной закисленности и поддержание в просвете рН на уровне 5,5 и
выше с помощью антисекреторных средств (Губергриц Н.Б., 2006).
Данные факты легли в основу проведенного нами пилотного исследования по изучению использования полиферментных препаратов в высоких дозах для лечения острого панкреатита легкой степени, которое
проводилось с 2008 года по март 2011. Исследование было проведено при
соблюдении международных и российских нормативных актов, регламентирующих правоотношения по проведению клинических исследований.
Каждому пациенту были разъяснены цели, задачи исследования, необходимость применения используемых лекарственных препаратов.
В качестве полиферментного препарата нами был выбран «Эрмиталь 36 000 Ед» потому, что на момент начала исследования это был
единственный зарегистрированный в России современный препарат панкреатина, содержащий высокие дозы ферментов (липаза 36 000 Ед, амилаза – 18 000 Ед, протеазы – 1 200 Ед) в видемикротаблетированной лекарственной формы, которая способствует равномерному распределению по
всему объему пищи в желудке. При этом каждая микротаблетка покрыта
энтеросолюбильной оболочкой, что гарантирует высокую кислотоустойчивость ферментов в желудке и быстрое высвобождение ферментов в
двенадцатиперстной кишке.
Дизайн пилотного исследования и применение полиферментного
препарата Эрмиталь 36 000 Ед на основании приведенных выше экспе-
94
риментальных данных о физиологических механизмах отрицательной обратной связи были рассмотрены и утверждены на заседании ЛЭК СПбГУЗ
«Николаевская больница».
Помимо дифференцированного применения антисекреторных и полиферментных препаратов в составе комплексного лечения осуществляли
проведение противовоспалительной, противоотечной и дезинтоксикационной терапии, проводили назначение спазмолитиков или прокинетиков
для коррекции двигательно-эвакуаторных нарушений, при выявлении
токсического гепатита - назначение гепатотропной терапии и т.д.
Анализ эффективности и результатов подобного индивидуализированного лечения, а также проведенного пилотного исследования с применением полиферментных препаратов в высоких дозах для лечения острого
панкреатита легкой степени изложены в следующей главе.
95
Глава 5
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ
ТЕРАПИЯ
ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ
5.1. Выбор критериев эффективности проводимой консервативной
антисекреторной терапии
На основании проведенного проспективного исследования мы изучили влияние на течение заболевания основных антисекреторных препаратов: октреотид, октрид, омепразол, фамотидин и 5-фторурацил (5ФТУ). Действие данных препаратов изучали в общей массе пациентов с
попыткой смоделировать индексы эффективности проводимой терапии.
Далее, мы решили оценить действие антисекреторных препаратов в зависимости от выделенных информативных количественных показателей и,
впоследствии, мы оценили влияние основных препаратов на ПФИ, выделенные ранее и описанные в 4 главе. Cравнивали с пациентами, получавшими базисную терапию.
Эффективность проводимой терапии оценивали по двум интегральным критериям.
1. Объективное улучшение (ОУ) (только объективные данные): это результат лечения,
характеризующий динамику лабораторных данных (об-
щеклинических и биохимических показателей сыворотки крови при поступлении, на 3 и 7 сутки) и инструментальных – УЗИ при поступлении и на 7
сутки (нормализация или уменьшение УЗИ-размеров головки, тела и хвоста
поджелудочной железы и размеров холедоха, изменения ее эхогенности).
2. Субъективное улучшение (СУ) (субъективные данные): это результат лечения, получаемый на основании специально адаптированного
опросника по скорости регресса болевого синдрома, исчезновения диспепсических жалоб, положительной динамики клинической картины,
времени возобновления питания.
Кроме того, в качестве эксперимента, имея под собой теоретическое
и экспериментальное обоснования, мы назначали пациентам полифер-
96
ментную терапию в высоких дозах (ПФВД) в виде препарата панкреатина
(Эрмиталь 36 000 ЕД.) и сравнили эффект его применения с действием
основных антисекреторных средств.
Для выбора объективных критериев эффективности были использованы методы многофакторного анализа – АГК (анализ главных компонент) и дискриминантный анализ.
5.1.1. Анализ главных компонент (АГК)
В начале исследования для построения индексов эффективности
проводимой консервативной антисекреторной терапии были взяты все
информативные качественные показатели, полученные из анамнеза и результаты обследования: данные УЗИ при поступлении и в динамике на 7е
сутки (оценивали (увеличение либо уменьшение) размеры головки, тела и
хвоста ПЖ; как менялась структура, контуры, эхогенность ПЖ, наличие
метеоризма, изучали в динамике размер холедоха и т.д.), данные ФГДС, а
так же показатели эффективности лечения – всего 20 показателей. Все показатели были приведены к бинарному коду (0 - 1, да - нет, хорошо – плохо и т.д.) и выполнен АГК (анализ главных компонент). Результаты расчетов представлены на рисунке22.
3,5
14,88%
информативность ГК
3,0
12,31%
2,5
2,0
8,43%
7,57%
1,5
6,53%
5,57%5,39%
4,80%
4,38%
4,09%
3,80%
3,54%3,42%
2,94%
2,70%
2,26%2,24%2,03%
1,80%
1,32%
1,0
0,5
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
номер ГК
Рис. 22. Результаты АГК 20 качественных показателей в бинарном коде
97
На данном рисунке видно, что основная информация – почти 50%
информативных показателей находится в первых 5 ГК (главных компонентах). Кроме того, оказалось, что в этом наборе из 20 показателей практически нет неинформативных показателей (т.к. диаграмма собственных
чисел не приближается близко к оси абсцисс).
В таблице13приведены факторные веса основных 7 главных компонент.
Таблица 13
Распределение ГК по выделенным качественным признакам
Показатель
ГК 1 ГК 2
Пол
-0,65 -0,23
Объективное
улучшение
Субъективное
улучшение
Боли
ГК 3
ГК 4
ГК 5 ГК 6 ГК 7
0,16
0,57
0,43
-0,45
0,29
0,56
0,46
-0,46
0,27
-0,61
0,46
Рвота
0,24
-0,28
-0,47
Лихорадка
0,46
-0,35
-0,16
-0,40
-0,57
-0,22
0,25
Диарея
Жирная пища
-0,59 -0,22
Алкоголь (анамнез)
0,74
ЖКБ (анамнез)
-0,71
Язвенный анамнез
-0,65
ЖКБ при УЗИ
-0,62
0,35 0,25
0,22
0,31
-0,22
0,33
ССЗ
-0,22
0,19
0,16
0,16
0,46
-0,36
0,29
0,19 0,31
0,22
0,37
Язвенная болезнь
0,36
0,43
-0,35 -0,20 0,15
Эрозии
0,63
0,21
0,29
Симптом«манной крупы» -0,24 0,64
Рефлюкс - эзофагит
Измения БДС
Дуоденостаз
-0,28
0,26
0,30
0,55
-0,43
0,22
0,19
0,24
0,43
0,22
0,71
0,20
98
Каждый столбец данной таблицы – это главная компонента, т.е. новый показатель, построенный из исходных данных так, чтобы учитывая
корреляции между ними получить наиболее информативный (вариабельный) показатель. При этом все ГК выстраиваются при условии, чтобы
между ними не было корреляций. Цифры в таблице трактуются как коэффициенты корреляции между каждым из исходных показателей и построенными ГК, цифры рассматриваются как «веса» или вклады этого показателя в формирование соответствующей ГК. «Сильные» факторные
нагрузки или «веса» выделены жирным шрифтом, а очень «слабые» вообще удалены. В первых ГК обычно берется порог выше, в последующих
– ниже. Знаки у данных цифр соответствуют разным корреляциям.
Из таблицы видно, что 1ГК характеризует не эффективность лечения, а факт развития панкреатита и указывает на анамнестические данные
и возможные причины развития заболевания – пусковые механизмы: прием алкоголя, жирной пищи, наличие ЖКБ и ССЗ (сердечно – сосудистые
заболевания) в анамнезе. 1ГК мало связана с результатами лечения – эффективностью проводимой терапии. Эффективность лечения оказалась
распределена по следующим трем главным компонентам, причем данный
показатель связан во 2ГК с изменениями при ФГДС (гиперсекреторные
эрозивно – язвенные состояния желудка и ДПК) и синдромом интоксикации и лихорадки. В 3ГК эффективность лечения связана с болевым синдромом и диареей, что характеризует клиническую картину заболевания.
4ГК и 5ГК больше оказались связанными с наличием язвенной болезни
при ФГДС и язвенным анамнезом. Остальные ГК тоже имеют свое значение, но в меньшей степени и не связаны с результатами лечения.
Таким образом, результаты анализа главных компонент указывают
на то, что этиологические факторы являются преимущественно пусковыми для патологического процесса, а эффективность лечения обусловлена
имеющимися патологическими изменениями.
99
5.1.2.Дискриминантный анализ
Для дальнейшего вычисления индексов эффективности мы провели
дискриминантный анализ по выделенным выше качественным показателям и изменениям в динамике на фоне консервативной антисекреторной
терапии качественных показателей (в анализ вошло всего 25 показателей)
по отношению к объективному и субъективному улучшеням в бинарном
коде (1 – хорошо; 2 – плохо). Причем дискриминантный анализ был проведен нами дважды - как для оценки объективных показателей улучшения, так и для оценки признаков субъективного улучшения.
При расчете индексов объективного улучшения (ИОУ): в ходе дискриминантного анализа пошаговый отбор оставил 5 наиболее информативных показателей, которые представленных в таблице 14.
Таблица 14
Основные информативные показатели для определения индексов объективного улучшения (ИОУ), р=0,001
Информативные показатели
р
Изменения размеров головки ПЖ
0,02
Изменения липазы в динамике
0,006
Изменения АЛТ в динамике
0,002
Наличие рвоты
0,003
Эрозии при ФГДС
0,002
Аналогичная картина получилась и при расчете индексов субъективного улучшения (ИСУ): в ходе дискриминантного анализа пошаговый
отбор оставил так же 5 наиболее информативных показателей (табл.15).
100
Таблица 15
Основные информативные показатели для определения индексов субъективного улучшения (ИСУ), р=0,0003
Информативные показатели
р
Изменения размеров тела ПЖ
0,008
Наличие рвоты
0,03
Информативные показатели
р
Изменения АЛТ в динамике
0,009
Наличие диареи
0,03
Эрозии при ФГДС
0,02
На основании выделенных 5 информативных показателей, используя формулу, полученную при дискриминантом анализе:
ИОУ = 4,878 * lg(головки) – 1,416 * lg(липазы) + 1,25 * lg(АЛТ) –
1,499 (если есть рвота) – 1,327 (если есть эрозии) – 6,124.
ИСУ = –0,146 * тело + 1,275 * lg(АЛТ) – 1,33 (если есть рвота) –
1,173 (если есть эрозии) + 0,992 (если есть диарея) + 1,009.
мы высчитали оптимальные дискриминантные индексы объективного
(ИОУ) и субъективного (ИСУ) улучшения. Оказалось, что они имеют достаточно высокую корреляцию (r= 0,69), но не дублируют друг друга. На
следующем рисунке 23 представлена диаграмма рассеяния на плоскости
индексов объективного и субъективного улучшений.
101
3
2
итог. эфф.
1
0
-1
-2
-3
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
эфф
разл
не эфф
клин.эфф.
Рис. 23. Распределение пациентов на плоскости по вычисленным
индексам объективного и субъективного улучшений
На данном рисунке красными кружками отмечены пациенты, у которых не было зарегистрировано ни объективного, ни субъективного
улучшения, зелеными треугольниками – больные, у которых зарегистрировано только одно из улучшений и прозрачными ромбиками – пациенты,
у которых лечение было эффективно как по объективной, так и по субъективной оценкам. Видно, что точки пациентов с неэффективным лечением сосредоточены в основном в левом нижнем углу, а точки пациентов с
разными оценками эффективности распределены почти по всей диаграмме. Данный факт свидетельствует о том, что проводимые базисная и антисекреторная терапии примерно одинаково хорошо оказывают влияние в
общей массе пациентов, однако есть группа пациентов с отрицательным
эффектом. В связи с этим необходим более детальный дифференцированный анализ проводимой антисекреторной терапии.
5.2. Оценка выделенных индексов в общей массе пациентов в зависимости от проводимой антисекреторной терапии
Далее была проанализирована связь построенных индексов эффективности с типом антисекреторной терапии, причем с целью улучшения
102
статистических показателей мы укрупнили группы пациентов, объединив
больных принимавших сходные по механизму действия антисекреторные
средства: октреотид и октрид, квамател и омепразол. Кроме того, в анализ
сравнения основных антисекреторных препаратов вошел Эрмиталь 36 000
ЕД, как представитель ПФВД. В нашем исследовании из 193 больных 22
пациента
получали
только
базисную
терапию,
5-ФТУ
(Лэнс-
Фарма/Верофарм ЗАО, Россия) – 32 пациента, Октреотид (ЗАО «Фарм синтез», Россия) или Октрид (SanPharmaceuticalIndustriesLtd, Индия) – 51
пациент, фамотидин в виде инфузионной формы – Квамател («GedeonRichter», Венгрия) или омепразол в капсулированной форме («Вектор –
Медика», Россия) – 88 пациентов и панкреатин в высоких дозах в виде
Эрмиталь 36 000ЕД(«NordmarkArzneimittelGmbH&Co.KG», Германия) –
87 пациентов. Результаты анализа представлены в таблице16.
Таблица 16
Распределение индексов эффективности в проведенном исследовании
(р=0,064)
Антисекреторные
Объективное
n
ИОУ
средства
улучше-
Субъективное
ИСУ
ние(%)
улучшение(%)
Базис
22
3,81±0,74
72,7
4,13±0,79
72,7
5 ФТУ
32
4,10±1,17
75,0
4.06±1,27
65,6
Октреотид
51
3,87±1,23
72,6
3,66±1,12
54,9
88
4,09±0,94
83,0
4,15±1,00
72,7
87
4,22±0,98
77,0
4,27±1,10
78,2
Фамотидин или
омепразол
Панкреатин
В данной таблице приведены средние значения индексов и стандартные отклонения для проведенных вариантов антисекреторной тера-
103
пии, а также частота положительного эффекта терапии. По построению
индексов эффективности их значения тем больше, чем больше вероятность успешного лечения. Для пациентов, лечение которых успешно, индексы в среднем равны 4,5; для тех, у кого успеха не было, среднее значение индексов равно 3,5. Как видно из представленных данных перечисленные препараты оказывают эффект. При этом, использование в качестве антисекреторной терапии кваматела и/или омепразола либо панкреатина 36 000ЕД более эффективно, чем применение других антисекреторных средств. Однако, четких и ярких различий, показывающих эффективность антисекреторных средств, при этом нет.
Следующим этапом, мы решили оценить – как работают данные
индексы эффективности в выделенных 4 группах пациентов. Результаты
расчетов ИОУ и ИСУ представлены в таблицах 17 и 18.
Таблица 17
Индекс объективного улучшения (ИОУ)
Препарат
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
n
ИОУ
n
ИОУ
n
ИОУ
n
ИОУ
Базис
6
3,8±0,5
2
3,9±0,1
3
4,0±0,3
11
3,7±1,0
5-ФТУ
18
4,1±13
3
4,9±1,4
3
3,4±0,8
8
4,0±0,7
Октрид и
Октреотид
25
3,9±12
11
3,5±0,9
3
3,4±09
12
4,2±1,6
Фамотидини омепразол
31
3,9±0,9
9
4,1±0,9
9
4,4±0,7
39
4,2±1,0
Панкреатин
36
4,1±1,0
8
3,9±1,2
11
4,3±0,6
32
4,4±1,0
104
Таблица 18
Индекс субъективного улучшения (ИСУ)
Препарат
1 группа
2 группа
3 группа
4 группа
n
ИСУ
n
ИСУ
n
ИСУ
n
ИСУ
Базис
6
4,0±0,7
2
4,2±0,1
3
4,3±0,2
11
4,1±1,0
5-ФТУ
18
4,2±1,4
3
4,7±1,9
3
2,7±0,3
8
4,0±0,6
Октриди
Октреотид
25
3,5±0,9
11
3,4±1,1
3
3,3±0,5
12
4,3±1,5
Фамотидин 31
и омепразол
4,0±0,9
9
3,5±1,2
9
4,9±0,6
39
4,3±1,0
Панкреатин
4,0±1,0
8
3,8±1,5
11
4,4±0,9
32
4,6±1,1
36
На таблицах 17 и 18 отображены данные выделенных индексов эффективности проводимой консервативной терапии в 4 группах пациентов.
Данные индексы объективной и субъективной эффективностей нормированы на градацию (0–8), т.е. 0 – минимальная эффективность; 8 –
максимальная. Здесь, отчетливо прослеживается тенденция, что в 1 группе лучше работает 5 – ФТУ, хуже октреотид; во 2 группе аналогичная ситуация, для 3 группы лучше использовать фамотидин, а 5 – ФТУ хуже; в 4
группе лучше работает панкреатин в высоких дозах, а 5 – ФТУ и базисные средства работают хуже. Однако, эти различия оказались не значимы.
Таким образом, исход лечения и его эффективность при недифференцированном назначении данных препаратов не зависят от вариантов
течения заболевания. На формирование того или иного варианта течения
заболевания влияют только этиологический фактор и формирующиеся патологические синдромы. Поэтому, критерием выбора того или иного препарата должен быть не вариант течения заболевания, а сочетание этиологических и патофизиологических изменений. В этой связи, мы решили
оценить антисекреторные препараты в зависимости от информативных
количественных показателей.
105
5.3. Оценка эффективности применения основных антисекреторных
средств в зависимости от выделенных информативных показателей
В ходе проведенного дискриминантного анализа и АГК были выделены основные количественные информативные показатели: АЛТ, липаза,
размеры головки и тела ПЖ при УЗИ. Кроме перечисленных показателей
мы решили учитывать и размеры холедоха, вычисленные при УЗИ в момент поступления и в динамике. Размер холедоха является показателем
наличия или отсутствия билиарной гипертензии. Поскольку, данный патогенетический механизм является значимым в развитии панкреатита, а
других индикаторов билиарной гипертензии, кроме размера холедоха нет,
мы решили учесть этот показатель в дальнейшем анализе.
Мы проанализировали изменения информативных показателей и
скорость их нормализации в ходе проводимой антисекреторной терапии.
В таблице 19 указана частота нормальных информативных показателей в
начале проведения антисекреторной терапии. Стоит отметить, что исследование было не рандомизированное и назначение тех или иных препаратов происходило согласно существующей практической деятельности
(как правило - из субъективного ощущения врача).
Таблица 19
Частота нормальных показателей в первый день от проведения
антисекреторной терапии (%)
Головка
Тело
Холе-
ПЖ
ПЖ
дох
45,5
4,6
86,4
50,0
31,3
-
12,5
53,1
90,6
Октреотид
29,4
7,8
23,5
52,9
41,2
Фамотидин
51,1
27,3
15,9
73,9
62,5
Панкреатин
46,1
19,7
7,9
67,1
59,2
Препараты
АЛТ
Липаза
Базис
63,6
5-ФТУ
106
В данной таблице отчетливо прослеживаются следующие тенденции: базисная – терапия назначается пациентам с более легким течением
заболевания, а основные антисекреторные препараты назначаются пациентам с более тяжелым течением. Панкреатин в высоких дозах («Эрмиталь 36 000 Ед») мы назначали пациентам путем случайной выборки на 1
сутки заболевания, когда пациент голодал. Далее, мы решили оценить динамику и скорость нормализации основных информативных показателей,
в ходе проводимой антисекреторной терапии и сравнить антисекреторные
средства с базисной терапией. Расчеты проводились в 1, 3 и на 7 сутки с
момента поступления пациента в хирургическое отделение.
Оценку динамики и скорости нормализации основных информативных показателей мы начали с АЛТ (рис. 24).
р=0,001 - 0,07
90,9
81,8
%
63,6
68,8
59,4
81,8
80,3
64,7
67,1
41,2
60,5
46,1
31,3
29,4
51,1
7 день
3 день
1 день
Рис. 24. Динамика нормализации АЛТ в ходе терапии основными
антисекреторными препаратами при ОПЛС
На данном рисунке приведена динамика АЛТ и скорость нормализации данного показателя в ходе проводимой терапии. Отчетливо заметна
тенденция: на фоне базис – терапии нормализация показателя наступает
заметно быстрее, чем на фоне других препаратов. Очевидно, это связано с
107
тем, что базис – терапия назначается тем пациентам, у которых данный
показатель высоко не изменен, т.е. данный вид терапии назначается пациентам с более легким течением заболевания. На фоне использования фамотидина и панкреатина нормализация АЛТ наступает быстрее, чем при
применении других антисекреторных средств. Хуже всего, в плане нормализации АЛТ работает октреотид и 5-ФТУ.
Далее, мы оценили динамику и скорость нормализации липазы, что
представлено на рисунке 25.
р=0,001 - 0,08
81,8
%
73,9
72,7
61,8
37,5
45,5
29,4 45,5
31,6
12,5
9,8
0
27,3
7,8
19,7
7 день
3 день
1 день
Рис. 25. Динамика нормализации липазы в ходе терапии основными
антисекреторными препаратами при ОПЛС
На рисунке отчетливо прослеживается следующая тенденция быстрее и эффективнее наступает нормализация данного показателя на
фоне терапии фамотидином, панкреатином и использованием базисных
средств, а 5-ФТУ и октреотид уступают в скорости нормализации липазы.
108
Вслед за этим, мы проанализировали динамику и скорость нормализации размеров головки поджелудочной железы при УЗИ, выполненном
при поступлении и на 7 сутки стационарного лечения (рис. 26).
р=0,001 - 0,06
27,5
21,9
%
9,1
25
23,5
18,4
12,5
15,9
4,6
7,9
7 день
1 день
Рис.26. Динамика нормализации размеров головки ПЖ в ходе терапии основными антисекреторными препаратами при ОПЛС
На данном рисунке приведены данные нормализации размеров головки поджелудочной железы на фоне проводимой антисекреторной терапии. Отчетливо заметно что нормализация размеров головки ПЖ
наступает быстрее на фоне применения панкреатина, фамотидина и
5-ФТУ, а на фоне октреотида и базисных средств – медленнее.
Далее, мы оценили динамику и скорость нормализации размеров
тела поджелудочной железы. Необходимо понимать, что размер тела ПЖ,
в сочетании с другими параметрами, как правило, характеризует не локальные изменения, а отек всей поверхности поджелудочной железы.
Данные расчеты приведены на рисунке 27.
109
р=0,008 - 0,045
90,9
%
86,4
71,9
53,1
74,5
52,9
77,3
73,9
81,6
67,1
7 день
1 день
Рис.27. Динамика нормализации размеров тела ПЖ в ходе терапии
основными антисекреторными препаратами при ОПЛС
На данном рисунке показана визуальная динамика нормализации
размеров тела ПЖ. На данный процесс отчетливо влияет 5-ФТУ и октреотид, хуже - панкреатин, практически на данный процесс не оказывают
влияние фамотидин и базисные средства.
В последнюю очередь мы оценили динамику и скорость нормализации размеров холедоха при УЗИ на фоне проводимой антисекреторной
терапии (рис. 28).
110
р=0,001 - 0,005
95,5
%
93,8
90,6
85,2
82,4
62,5
50
89,5
59,2
41,2
7 день
1 день
Рис.28. Динамика нормализации размеров холедоха в ходе терапии
основными антисекреторными препаратами при ОПЛС
На рисунке представлена визуальная динамика нормализации размеров холедоха, где отчетливо видно, что хорошо влияет на данный процесс октреотид и базисные средства, хуже фамотидин и панкреатин, а 5ФТУ не оказывает влияния на размер холедоха, т.е. на регресс билиарной
гипертензии.
Подводя итог выше сказанному, мы отмечаем следующее: выше перечисленные антисекреторные препараты и базисные средства так или иначе
оказывают влияние на положительные изменения качественных показателей, однако яркого и универсального препарата, как например блокатор
протонной помпы при язвенной болезни, который бы оказывал 100% положительное влияние на данные показатели, нет. Учитывая данный факт, мы
решили оценить влияние антисекреторных препаратов на патофизиологические изменения (ПФИ) у больных с ОПЛС, что подробно описано нами в 4
главе, с целью подбора дифференцированной терапии.
111
5.4. Оценка влияния основных антисекреторных препаратов на патофизиологические изменения (ПФИ) у больных с ОПЛС
Для проведения оценки влияния основных антисекреторных препаратов в проводимом проспективном исследовании, на первоначальном
этапе мы решили оценить частоту встречаемости основных ПФИ. Данные
расчетов представлены (табл. 20).
Таблица 20
Частота встречаемости ПФИ в проспективном исследовании
Основные патофизиологические изменения
Отек
Фиброз
Протоковая панкреатическая гипертензия
Билиарная гипертензия
Цитолиз (уклонение ферментов)
Токсический гепатит
Гиперсекреция HCl
Воспаление
Частота,
%
76
40
14
40
83
75
56
79
В таблице 20 отчетливо видно, что лидирующие позиции занимает
синдром уклонения ферментов, отек ПЖ, синдром воспаления и токсического гепатита. Синдром фиброза, билиарной гипертензии и гиперсекреции HCl выражены умеренно, редко встречается синдром панкреатической протоковой гипертензии. Далее мы решили оценить влияние основных антисекреторных препаратов на течение выделенных ПФИ и, соответственно, эффективность проводимой терапии. Эффективность оценивалась так же по двум интегральным критериям: объективное улучшение
и субъективное улучшение. Данные расчеты приведены (табл.21 и 22).
112
Таблица 21
Распределение объективного улучшения по основным ПФИ в зависимости от проведения антисекреторной терапии
ПФИ
Базис
(%)
5ФТУ Октрео(%) тид и октрид(%)
Панкреатин(%)
р
71,8
95,2
Фамотидин и
омепразол (%)
84,6
81,8
Отек
Фиброз
Протоковая
гипертензия
Билиарная
гипертензия
Цитолиз
Токсический
гепатит
Воспаление
ГиперсекрецияHCl
77,8
70
72
78,6
77,4
77,8
0,01
0,01
-
87,5
76,9
66,7
69,2
0,005
81,8
100
73,3
87,9
77,4
0,03
75
100
71,4
83,6
74,2
0,03
75
75
78,6
88,1
78,2
0,01
76,5
81,5
73,3
87,3
83,1
0,005
55,6
75
71,4
78,1
73,3
0,07
Таблица 22
Распределение субъективного улучшения по основным ПФИ в зависимости от проведения антисекреторной терапии
ПФИ
Базис
(%)
5ФТУ Октрео(%) тид и октрид(%)
Панкреатин (%)
р
48,7
76,2
Фамотидин и
омепразол (%)
72,3
81,8
Отек
Фиброз
Протоковая
гипертензия
Билиарная
гипертензия
Токсический
гепатит
77,8
70
64
71,4
75,8
83,3
0,02
0,01
-
75
53,9
66,7
69,2
0,005
81,8
66,7
60
72,7
77,4
0,02
75
64
59,5
74,6
78,2
0,01
113
продолжение таблицы 22.
ПФИ
Цитолиз
Воспаление
ГиперсекрецияHCl
Базис
(%)
5ФТУ Октрео(%) тид и октрид(%)
75
76,5
70,4
55,1
55,6
Фамотидин и
омепразол (%)
73,1
76,2
55,6
70,8
51,4
68,3
Панкреатин (%)
р
74,2
84,8
0,03
0,006
73,3
0,07
В таблицах 21 и 22 показано влияние основных антисекреторных
препаратов на патофизиологические изменения при ОПЛС. Так, на отек
поджелудочной железы лучше всего действует фамотидин, панкреатин и
базисные средства, а октреотид и 5-ФТУ – хуже. При фиброзе поджелудочной железы лучше всего оказывают влияние октреотид и фамотидин, а
5-ФТУ и панкреатин – умеренное влияние. Синдром протоковой гипертензии лучше всего купировать с помощью 5-ФТУ, а остальные антисекреторные препараты и базисные средства оказывают минимальное значение.При синдроме билиарной гипертензии лучше всего работает 5-ФТУ,
фамотидин и базисные средства, а остальные препараты – хуже. При синдроме цитолиза лучше назначать 5-ФТУ и фамотидин, а остальные препараты работают хуже. При синдроме токсического гепатита лучше назначать фамотидин, панкреатин и октреотид, а 5-ФТУ и базисные препараты
работают хуже. При воспалении лучше работают фамотидин, панкреатин
и 5-ФТУ, а октреотид и базисные средства – хуже. При синдроме гиперсекреции HCI средствами выбора являются фамотидин и омепразол, умеренное влияние оказывают октреотид и 5-ФТУ. Схематически все данные
в итоговой таблице 23.
114
Таблица 23
Эффективность антисекреторных препаратов в зависимости от выделенных ПФИ
ПФИ
Отек
Фиброз
Протоковая гипертензия
Билиарная гипертензия
Цитолиз
Токсический
гепатит
Воспаление
Гиперсекреция
HCl
Базис
5-ФТУ
Октреотидиоктрид
Фамотидин
Пани омепразол креатин
+
-
+
+
-
+
+
-
+
-
+
+
-
+
-
-
+
-
+
+
+
+
-
+
-
+
+
+
+
+
В итоговой таблице показана эффективность основных антисекреторных препаратов при тех или иных патофизиологических сдвигах в
условиях острого панкреатита легкой степени. Хорошо видно, что при
отеке поджелудочной железы лучше сочетать базис, фамотидин и панкреатин; при фиброзе – октреотид и фамотидин; при протоковой гипертензии
лучше работает 5-ФТУ; при билиарной гипертензии необходимо назначать базисные средства, фамотидин и 5-ФТУ; при цитолитическом синдроме лучше сочетать фамотидин и 5-ФТУ; при синдроме токсического
гепатита – октреотид, фамотидин и панкреатин; при воспалении – панкреатин, фамотидин и 5-ФТУ; при гиперсекреции НСI – фамотидин, октреотид и панкреатин.
Таким образом, на тот или иной синдром оказывают влияние все выше перечисленные препараты в зависимости от механизма действия и действие их разнонаправленное (что - то больше уменьшает отек, что - то лучше нормализует биохимические показатели и т.д.). Дифференцированная
115
антисекреторная терапия проводится с учетом имеющихся у конкретного
больного патофизиологических изменений и особенностей действия препаратов.
Так, фамотидин и омепразол, снижая преимущественно секрецию
соляной кислоты, корректируют связанные с гиперсекрецией нарушения:
отек, воспаление, цитолиз, фиброз, токсический гепатит и билиарную гипертензию.
Октреотид, обладая более мощным и универсальным антисекреторным и трофическим действием, может применяться как при фиброзе и развитии токсического гепатита, так и при поражениях, связанных с гиперсекрецией соляной кислоты, но при отсутствии билиарной гипертензии.
5-фторурацил, являясь антиметаболитом, подавляет синтез и активацию ферментов, что приводит к снижению, преимущественно, цитолиза,
воспаления, протоковой и билиарной гипертензии.
Мы проводили дифференцированную антисекреторную терапию,
исходя из выделенных патофизиологических изменений, и назначали тот
или иной (либо их сочетание) антисекреторный препарат и получили удовлетворительные результаты – быстрее регрессировал болевой синдром,
нормализация биохимических сдвигов так же наступала быстрее.
Кроме того оказалось, что эффективность применения панкреатина
в высокой дозе не уступает действию основных антисекреторных средств,
а иногда и лучше корректирует те или иные синдромы (например, при
воспалении или токсическом гепатите). Для оценки эффективности полиферментной терапии высокими дозами мы провели дополнительные расчеты субъективной и объективной эффективности данных препаратов и
сравнили их с базисными средствами и антисекреторными препаратами
(рис. 29 и 30).
116
%
80,2
79,4
54,5
36,4
17,6
4,8
9,1
15,8
2,2
Улучшение Без эффекта Ухудшение
Базисная
Антисекреторные
Эрмиталь
Рис.29. Результаты оценки субъективной эффективности проводимой антисекреторной терапии и ПФВД
77,8
%
57,1
44,5
37,4
39,6
9,1
4,8
Улучшение
Базисная
Без эффекта
17,5
3,3
Ухудшение
Антисекреторные
Эрмиталь
Рис.30. Результаты оценки объективной эффективности проводимой
антисекреторной терапии и ПФВД
Как видно из представленных данных, применение Панкреатина
36000 Ед в составе консервативной терапии при остром панкреатите легкой степени по своей эффективности не уступало дифференцированному
применению основных антисекреторных препаратов, используемых при
этом заболевании: улучшение отмечали 79,4% и 80,2% пациентов, соответственно. Вместе с тем, 15,8% (против 2,2%) больных на фоне проводимой терапии отметили ухудшение.
117
При оценке результатов объективной эффективности проводимой
антисекреторной терапии (рис.30) картина была сходной, однако имела ряд
отличий. Так, положительная динамика данных лабораторных и инструментальных исследований наблюдалась статистически значимо чаще
(р<0,05) при назначении Панкреатина 36 000 Ед, чем при использовании
традиционных антисекреторных препаратов (77,8% и 57,1% соответственно), однако при этом относительно чаще наблюдали и ухудшение клинических показателей (17,5% против 3,3%). Ухудшение клинической и лабораторной картины у некоторых больных, очевидно, связано с фактом неоднородности острого панкреатита и разными механизмами развития заболевания в тех или иных вариантах течения. В этой связи, мы решили проверить
– как «работает» Панкреатин 36000 Ед по сравнению с основными антисекреторными препаратами в выделенных 4 группах пациентов, что соответствует 4 вариантам течения острого панкреатита легкой степени.
Данный анализ результатов применения препарата Панкреатин
36 000 Ед в зависимости от распределения пациентов в выделенных 4
группах показал различную его эффективность (рис.31).
%
81,5 80
73,3
50
33,3
20
14,8
20
16,7
3,7 0
Улучшение
Группа 1
Без эффекта
Группа 2
6,7
Ухудшение
Группа 3
Группа 4
Рис. 31. Результаты оценки клинической эффективности проводимой антисекреторной терапии в различных группах больных острым панкреатитом легкой степени
118
Как видно из рисунка, максимальная эффективность от назначения
Панкреатина 36 000 Ед достигается в первой и второй группах: улучшение наблюдается у 81,5% и 80,0% больных (соответственно), чуть меньше
(73,3%) – в четвертой группе. Наименее эффективным оказалось применение Панкреатина 36 000 Ед в третьей группе: улучшение наблюдалось
лишь у 50,0% больных, эффект отсутствовал у 33,3% и ухудшение было у
16,7% пациентов.
Проанализировав представленные выше данные, мы определили
показания и противопоказания для проведения полиферментной терапии
высокими дозами при остром панкреатите легкой степени:
- применение полиферментных препаратов в высоких дозах в составе комплексной терапии показано большинству больных с острым
панкреатитом легкой степени, особенно алкогольного генеза. При этом
ПФВД назначают натощак 3 раза в день во время обострения и перед едой
- при расширении диеты. В последующем, после выписки из стационара,
целесообразно продолжить полиферментную терапию в стандартных дозировках, согласно инструкции по применению.
- применение полиферментных препаратов в высоких дозах малоэффективно у пожилых больных (преимущественно женщин) с острым
билиарным панкреатитом (при повышении уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови или наличии ЖКБ), у которых обострение заболевания протекает с выраженной амилаземией при нормальных показателях периферической крови на фоне билиарной гипертензии и при отсутствии увеличения УЗИ-размеров поджелудочной железы.
Таким образом, полиферментные препараты в высоких дозах
(ПФВД) можно и нужно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими антисекреторными препаратами в зависимости от преобладания тех или иных ПФИ и этиопатогенетического варианта течения
острого панкреатита легкой степени.
119
* * *
Говоря о результатах дифференцированного применения антисекреторных средств, хотелось бы отметить одну особенность СПб ГБУЗ «Николаевская больница» - она является центральной районной больницей
г.Петродворца и повторные госпитализации пациентов происходят, как
правило, в этот же стационар. Поэтому нам удалось проследить частоту
повторных госпитализаций больных с острым панкреатитом легкой степени в хирургический стационар (рис.32).
%
10,5
8,3
5,7
2002
2003
2004
6,4
4,5
2005
2006
2,4
2,3
2007
2008
2,1
2009
1,6
2010
1,6
2011
Рис.32. Частота повторных госпитализаций больных с острым панкреатитом легкой степени на фоне антисекреторной терапии в условиях СПб ГБУЗ «Николаевская больница»
Комментируя этот рисунок, следует выделить следующие периоды.
До 2002 года включительно лечение острого панкреатита легкой степени
ограничивалось лишь применением стандартной базисной терапии. С 2003
по 2006 гг. началось активное использование антисекреторных препаратов,
которое было недифференцированным, а выбор определялся лишь предпочтениями врача, организационными и экономическими причинами. С 2007
по 2009 гг. антисекреторные препараты стали применяться дифференцированно, согласно определенным критериям с рекомендациями продолжить
120
поддерживающее лечение после выписки из стационара (антисекреторные
и полиферментные препараты, спазмолитики).
В 2011 году мы выполнили основную часть данного исследования.
Как видно из представленного рисунка, дифференцированная антисекреторная терапия и применение полиферментных препаратов, позволили нам
на фоне ежегодного роста общей заболеваемости острым панкреатитом
снизить частоту повторных госпитализаций в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).
121
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный нами ретроспективный анализ 184 историй болезни
пациентов, находящихся на стационарном лечении в Николаевской больницы в 2002 году показал несколько особенностей острого панкреатита
легкой степени: это заболевание неоднородное, по патофизиологическим
и этиологическим механизмам состоящее из 4 групп (вариантов течения).
Для этого мы использовали методы многомерного статистического анализа: факторный, дискриминантный, анализ главной компоненты и кластерный анализ. Мы изучили более 50 количественных и качественных показателей. Оказалось, что для каждой группы характерен свой набор классифицирующих признаков, зная которых можно легко относить пациента
к той или иной группе. Это важно для определения дальнейшей тактики
ведения пациента в хирургическом стационаре и выборе метода проведения дифференцированной антисекреторной терапии либо малоинвазивного вмешательства.
Таким образом, мы видим, что острый панкреатит легкой степени является полиэтиологичным заболеванием, имеет 4 варианта (группы) течения
заболевания. При этом основные известные этиологические факторы могут
встречаться в разных группах с различной частотой. Это говорит о том, что
однородные этиологические факторы могут вызывать разнородную клиническую картину. Кроме того, причины, вызвавшие заболевание могут быть
разные, их действие может быть одномоментным (например, спорадическое
употребление алкоголя), или продолжительным (например, регулярное употребление алкоголя), что обусловливает острый или рецидивирующий характер течения заболевания. При этом этиологический фактор, как правило,
является пусковым и при продолжении действия – поддерживающим патологический процесс фактором, а дальше заболевание развивается по своим
законам и механизмам. Следует учесть, что при остром панкреатите легкой
степени устранение или ослабление действия этиологического фактора,
122
должно приводить к снижению и частоты рецидивов заболевания (как,
например, с инфекционными панкреатитами, или при билиарном панкреатите, обусловленном холедохолитиазом).
Таким образом, мы видим, что основные этиологические факторы в
различных соотношениях встречаются во всех группах. При этом, один и
тот же фактор может оказывать разнонаправленное действие и вызывать
развитие заболевания не по одному, а по нескольким «сценариям», в рамках выделенных 4 вариантов течения заболевания. С одной стороны, это
может быть обусловлено разнообразием воздействия одного этиологического фактора, например: действие алкоголя при злоупотреблении и спорадическом употреблении, по-видимому – различно, как различными могут быть и причины, приведшие к развитию билиарного панкреатита
(ЖКБ, холедохолитиаз, стеноз или спазм, отек или воспаление большого
дуоденального сосочка и т.д.). С другой стороны, - особенностями организма конкретного пациента. Если это так, то выявление, устранение,
ослабление или нейтрализация действия этиологического фактора является не столько способом лечения острого панкреатита легкой степени,
сколько профилактикой рецидивов заболевания.
Для подтверждения или исключения этой гипотезы, мы решили
проверить, каким образом распределяются по группам пациенты, у которых острый панкреатит вызван однотипным этиологическим фактором, не
имеющим существенных вариаций. В качестве модели выбраны острые
панкреатиты иерсиниозной этиологии, которые вызываются YersiniaenterocoliticaиYersiniapseudotuberculоsis.В развитии иерсиниозных панкреатитов важную патогенетическую роль играют антигенные связи иерсиний с
некоторыми тканевыми антигенами человека (поджелудочная железа,
щитовидная железа, эритроциты, печень, почки, лимфатические узлы,
кишка и аппендикс, синовиальные оболочки суставов и т.д.) (Economou
M., Zissis M., 2000).
123
Данное наблюдение было выполнено в ходе проспективного исследования. Проанализированы результаты обследования 193 пациентов с
острым панкреатитом легкой степени, поступивших в хирургический стационар СПб ГБУЗ «Николаевская больница». В результате проведенного
скринингового исследования иерсиниозная инфекция была обнаружена в
реакции агглютинации (РА) у 21 (10,9%) из 193 пациентов. Следует отметить, что исследование сыворотки крови методом РНГА, традиционно
применяемой для диагностики иерсиниозов, оказалось неэффективным: у
всех больных пробы имели отрицательный ответ, в том числе и у 21 из 193
обследуемых пациента с положительными ответами в реакции агглютинации с иерсиниозными антигенами (РА). При этом, иерсиниозная инфекция
диагностирована у 10 (47,6%) больных острым панкреатитом в первой
группе, у 3 (14,3%) – в третьей и у 8 (38,1%) – в четвертой группах
(р=0,23). Во второй группе инфекции обнаружено не было.
Подобное распределение по трем основным группам однотипного
этиологического фактора, которым является инфекция, вызываемая Y. Enterocolitiсa и Y. Pseudotuberculоsis, свидетельствует о том, что при остром
панкреатите легкой степени, как и при деструктивном, этиологические
факторы являются преимущественно «пусковыми» для патологического
процесса, а дальше заболевание протекает по своим механизмам.
При проведении ретроспективного и проспективного исследования
нам удалось показать, что острый панкреатит легкой степени развивается
и реализуется через определенный набор патофизиологических изменений (ПФИ) или синдромов: отек, застой, гиперэхогенность, атрофия, протоковая гипертензия, билиарная гипертензия (по данным УЗИ), синдром
уклонения ферментов в кровь, синдром токсического гепатита, синдром
воспаления и синдром гиперсекреции соляной кислоты. Как показало
дальнейшее исследование - для каждой выделенной группы характерен
124
свой уникальный набор патофизиологических изменений или сдвигов, через которое реализуется заболевание.
В ходе проведенного исследования определены основные ПФИ для
всех групп: для первой группы характерен отек, уклонение ферментов, токсический гепатит, протоковая гипертензия, гиперсекреция HCI; для второй –
синдром билиарной гипертензии, особенно легкой степени, уклонение ферментов, воспалительный синдром; для третьей – характерен синдром билиарной гипертензии, особенно высокой степени, синдром фиброзирования
поджелудочной железы, синдром уклонения ферментов и токсический гепатит, возможно холестатического генеза; для четвертой – атрофия, синдром
уклонения ферментов, гиперсекреция HCI.
В проспективном исследовании, мы также изучали влияние основных антисекреторных препаратов (октреотид, фамотидин, омепразол, 5ФТУ) на течение ОПЛС. Оценку данных препаратов проводили по двум
интегральным критериям: объективное улучшение и субъективное улучшение. Для более точной оценки эффективности антисекреторных препаратов, нам необходимо было выделить и определить критерии эффективности. Для решения поставленной задачи мы использовали АГК (анализ
главной компоненты) и из 20 качественных показателей, были выделены
5 значимых показателей: УЗИ размеры головки и тела; УЗИ размеры холедоха; АЛТ и липаза (р=0,002). После этого, используя дискриминантный анализ и стандартные формулы, мы высчитали оптимальные дискриминантные индексы для объективного и субъективного улучшения в общей массе пациентов. Было определено, что изучаемые препараты оказывают положительный эффект на течение заболевания, а использование в
качестве антисекреторной терапии фамотидина и омепразола либо панкреатина 36 000ЕД более эффективно, чем применение других антисекреторных средств. Однако, действие это не универсально, без ярко выраженного положительного эффекта.
125
Далее, мы решили оценить, как работают препараты в выделенных
4 группах. Используя вышеописанные дискриминантные индексы объективного и субъективного улучшений, были определены следующие тенденции: в 1 группе лучше работает 5 – ФТУ, хуже октреотид; во 2 группе
аналогичная ситуация; для 3 лучше использовать фамотидин, а 5 – ФТУ
хуже; в 4 группе лучше работает панкреатин в высоких дозах, а 5 – ФТУ и
базисные средства работают хуже. Однако, как и в предыдущем случае,
положительный эффект выражен не достаточно ярко.
Учитывая отсутствие значимых различий в выше перечисленных
расчетах, мы решили оценить действие антисекреторных препаратов по
скорости нормализации 5 выделенных значимых показателей: размеры головки, тела и холедоха при УЗИ, АЛТ и липазу и сравнить с базисными
средствами. Проведенные расчеты показали: что лучше и быстрее нормализация размеров головки происходит под влиянием фамотидина, панкреатина и 5-ФТУ; размеры тела поджелудочной железы быстрее нормализуются на фоне применения октреотида, панкреатина и 5-ФТУ. Базисные
средства на этот процесс, практически не оказывали влияние. Нормализация размеров холедоха происходила заметно быстрее на фоне применения
октреотида и, как ни странно, базисных средств, медленнее – на фоне применения панкреатина и фамотидина, а 5-ФТУ не оказывал влияния на данный процесс. Показатели липазы быстрее приходили в норму под влиянием фамотидина, панкреатина и базисных средств, медленнее нормализация
наступала на фоне применения 5-ФТУ и октреотида. АЛТ быстрее нормализовался при применении фамотидина, панкреатина и базисных средств, а
5-ФТУ и октреотид уступалипо скорости нормализации липазы.
Таким образом, на нормализацию значимых показателей все изучаемые препараты, так или иначе, оказывали положительное влияние, однако яркого и универсального препарата, который бы оказывал 100% поло-
126
жительное влияние на данные показатели,как например блокаторы протонной помпы при язвенной болезни - нет.
Учитывая данный факт, для подбора дифференцированной терапии
в условиях ОПЛС, мы провели дополнительные расчеты по основным патофизиологическим изменениям (ПФИ). Оказалось, что при синдроме
отека лучше сочетать базисные средства, фамотидин и панкреатин; при
фиброзе – октреотид и фамотидин; при протоковой гипертензии лучше
работает 5-ФТУ; при билиарной гипертензии – базисные средства, фамотидин и 5-ФТУ; при цитолитическом синдроме – фамотидин и 5-ФТУ;
при синдроме токсического гепатита – октреотид, фамотидин и панкреатин; при воспалительном синдроме – фамотидин, панкреатин и 5-ФТУ;
при синдроме гиперсекреции HCI – фамотидин, октреотид и панкреатин.
В ходе проведения исследования, имея теоретическое и экспериментальное обоснование, мы использовали полиферментные препараты
высокими дозами. Панкреатин в высоких дозах («Эрмиталь 36 000Ед»)
назначали пациентам путем случайной выборки на 1 сутки заболевания,
когда пациент голодал. Были выяснены основные показания и противопоказания к проведению данной терапии:
- применение полиферментных препаратов в высоких дозах в составе комплексной терапии показано большинству больных с острым
панкреатитом легкой степени, особенно алкогольного генеза. При этом
ПФВД назначают натощак 3 раза в день во время обострения и перед
едой - при расширении диеты. В последующем, после выписки из стационара, целесообразно продолжить полиферментную терапию в стандартных дозировках, согласно инструкции по применению;
- применение полиферментных препаратов в высоких дозах малоэффективно у пожилых больных (преимущественно женщин) с острым
билиарным панкреатитом (при повышении уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови или наличии ЖКБ), у которых обострение за-
127
болевания протекает с выраженной амилаземией при нормальных показателях периферической крови на фоне билиарной гипертензии и при отсутствии увеличения УЗИ-размеров поджелудочной железы.
Дифференцированная антисекреторная терапия и применение полиферментных препаратов в условиях стационара и после выписки пациента
в амбулаторное звено долечивания, позволило нам на фоне ежегодного роста общей заболеваемости острым панкреатитом снизить частоту повторных госпитализаций в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).
128
ВЫВОДЫ
1. Острый панкреатит легкой степени является полиэтиологичным заболеванием, при котором однородные этиологические факторы, являясь
пусковыми, могут вызывать разнородную клиническую картину, оказывать
разнонаправленное действие и вызывать развитие заболевания не по одному, а по нескольким «сценариям», в рамках выделенных 4 вариантов
течения заболевания.
2. Развитие и реализация острого панкреатита легкой степени зависит
не столько от этиологического фактора, сколько от определенного набора
однотипных патофизиологических изменений или синдромов: отека, застоя, протоковой и билиарной гипертензии, уклонения ферментов, токсического гепатита, воспаления и вызванных гиперсекрецией соляной кислоты изменений.
3. Эффективность применяемых в лечении острого панкреатита легкой степени антисекреторных средств (фамотидин и омепразол, октреотид и 5 - фторурацил) зависит не от этиологического варианта течения
заболевания, а от имеющихся у конкретного больного патофизиологических изменений.
4. Применение высоких доз полиферментных препаратов (панкреатина)
для купирования панкреатита легкой степени по своей эффективности не
уступает основным антисекреторным средствам и может быть использовано
в лечении панкреатита. Дифференцированное применение антисекреторных
препаратов в сочетании с панкреатином в высоких дозах, позволило добиться стойкой ремиссии и снизить частоту рецидивов заболевания и повторных
госпитализаций в 6,6 раз (с 10,5% до 1,6%).
129
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При поступлении больных с клиникой острого панкреатита легкой
степени по результатам первичного обследования, всех пациентов необходимо
разделять
на
группу
со
сформировавшимся
тактико-
диагностическим и лечебным планом ведения пациента в хирургическом
стационаре, и группу больных, нуждающихся в использовании дополнительных диагностических методов (эндосонографии, компьютерной либо
магнитно-резонансной томографии с холангиографией и т.д.) для проведения дифференциальной диагностики.
2. Лапароскопию целесообразно проводить в неясных случаях для
подтверждения диагноза острого панкреатита, а также при сомнительном
перитонеальном синдроме с целью дифференцировки на тяжелое и легкое
течение, что определяет дальнейшую тактику.
3. Основной задачей диагностического поиска, помимо установления
диагноза, следует считать определение ведущего этиологического (пускового) фактора и развившихся патофизиологических изменений у конкретного
больного.
4. При наличии клинических признаков инфекционного процесса
(диарея, рвота и лихорадка, лимфоаденопатия, гепато-, спленомегалия и
т.д.), а также при часто рецидивирующем течении (без явных причин),
необходимо дополнительное исследование сыворотки крови в реакции агглютинации с антигенами Y.enterocolitiсa и Y.pseudotuberculоsis для определения необходимости проведения этиотропной антибактериальной терапии.
5. В основе патогенетической терапии, лежит дифференцированная
антисекреторная терапия (фамотидин и омепразол, октреотид и 5фторурацил), которая проводится с учетом имеющихся у конкретного больного патофизиологических изменений и особенностями действия препара-
130
тов, в сочетании с применением высоких доз полиферментных препаратов
(панкреатина) (не менее 36 000 Ед на прием, натощак 3 раза в день во время
обострения и перед едой - при расширении диеты). В последующем, после
выписки из стационара, целесообразно продолжить антисекреторную и полиферментную терапию в стандартных дозировках, согласно инструкции по
применению, не менее четырех недель.
6. Применение полиферментных препаратов панкреатина в высоких дозах малоэффективно у пожилых больных (преимущественно женщин) с острым билиарным панкреатитом (при повышении уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови или наличии ЖКБ), у которых обострение заболевания протекает с выраженной амилаземией при нормальных показателях
периферической крови на фоне билиарной гипертензии и при отсутствии
увеличения УЗИ-размеров поджелудочной железы.
7. Выписанные из хирургического стационара больные нуждаются в
диспансерном наблюдении и лечении у гастроэнтеролога или, при его отсутствии - у терапевта по месту жительства.
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
Используя методы многофакторного математического анализа, мы
доказали, что острый панкреатит лёгкой степени – это заболевание неоднородное и имеет 4 варианта течения (или 4 этиопатогеннетические группы). Перед нами не стояло задачи дать название этим группам, однако в
будущем, стоит более детально изучить каждый вариант течения заболевания и подвести клиническую классификацию, что, несомненно, является возможностью перспективного изучения данной темы.
131
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГК
–
анализ главных компонент
АЛТ
–
аланинаминотрансфераза
АСТ
–
аспартатаминотрансфераза
АОС
–
антиоксидантная система
АИП
–
аутоиммунный панкреатит
ВИП
–
вазоактивный интестинальный полипептид
ДПК
–
двенадцатиперстная кишка
ЗП
–
забрюшинное пространство
ЖКБ
–
желчнокаменная болезнь
ЖП
–
желчный пузырь
КТ
–
компьютерная томография
ЛИИ
–
лейкоцитарный индекс интоксикации
МРТ
–
магнитно-резонансная томография
НЛфК
–
нейтрофильно-лимфоцитарный коэффициент
ОП
–
острый панкреатит
ОПЛС
–
острый панкреатит легкой степени
ПЖ
–
поджелудочная железа
ПОЛ
–
перекисное окисление липидов
ПФИ
–
патофизиологические изменения
ПФВД
–
полиферментная терапия высокими дозами
УЗИ
–
ультразвуковое исследование
ФЭГДС
–
фиброэзофагогастродуоденоскопия
ХП
–
хронический панкреатит
ХЦК-ПЗ
–
холецистокинин-панкреозимин
ХЦК-РП
–
холецистокинин-релизинг-пептид
ЭВХ
–
эндовидеохирургия
ЭУС
–
эндоскопическое ультразвуковое сканирование
132
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Аверьянов, Д.А. Комплексное лечение деструктивного панкреатита
тяжелой степени на ранней стадии заболевания: дис….канд.
мед.наук: 14.01.17 / Аверьянов Дмитрий Анатольевич. – СПб, 2004. –
179 с.
2.
Агжигитов, Г.Н. Острый панкреатит / Г.Н. Агжигитов. – М.: Медицина,
1974. – 215c.
3.
Альперович, Б.И. Причины летальности при остром панкреатите и
пути ее снижения / Б.И. Альперович., Н.И. Казанцев., Н.В. Мерзликин // Сов.медицина. – 1991. – №.8. – С.61–63.
4.
Айвазян, С.А. Прикладная статистика. Классификация и снижение
размерности / С.А. Айвазян, В.М. Буштабер, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. - М.: Финансы и статистика, 1989. – 607 с.
5.
Атанов, Ю.П. Клинико-морфологические признаки различных форм
деструктивного панкреатита / Ю.П. Атанов // Хирургия. – 1991. –
№.11. – С.62–69.
6.
Ачкасов Е. Е. Постнекротические осложнения острого панкреатита:
клиника, диагностика, профилактика, лечение.: дис.... д-ра медицинских наук: 14.01.17/ Ачкасов Евгений Евгеньевич. - Москва, 2000.–
283с.
7.
Багненко, С.Ф. Хронический панкреатит: руководство для врачей /
С.Ф. Багненко, А.А. Курыгин, Н.В. Рухляда. - СПб.: - Питер, 2000. –
416с.
8.
Багненко, С.Ф. Хирургическая панкреатология / С.Ф. Багненко, А.А.
Курыгин, Г.И. Синенченко. - СПб.: Речь, 2009. – 608с.
9.
Багненко, С.Ф. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: лекция для слушателей факультетов подготовки врачей и
руководящего медицинского состава, клинических ординаторов, хи-
133
рургов, врачей скорой помощи / С.Ф. Багненко, Н.В. Рухляда, А.Д.
Толстой, В.Р. Гольцов. – СПб., 2002. - 24с.
10. Багненко, С.Ф., Гольцов В.Р. Профилактика и лечение острого панкреатита / С.Ф. Багненко, В.Р. Гольцов //Анналы хирургической гепатологии. ВИДАР. – 2010. – №.1. – С. 57–61.
11. Багратуни, Б.Е. Опыт консервативного лечения панкреатита / Б.Е.
Багратуни // Клиническая медицина. – 1988. – Т.66, №.4. – С.74–76.
12. Байбекова, Г.Д. Роль ферментов поджелудочной железы в саморегуляции ее секреции: автореф. дис…. канд. мед.наук: 14.01.17/ Байбекова
Гульфия Джиганшаевна. - Казань, 1988. – 22 с.
13. Батвинков, Н.И. Активность ферментов липолиза и возможность их
ингибирования в комплексном лечении острого панкреатита / Н.И.
Батвинков, П.В. Горелик // Вестник хирургии. – 1983. – № 6. –
С.40–43.
14. Бобров, О.Е. Острый послеоперационный панкреатит / О.Е. Бобров. –
К.: Феникс, 2000. – 172с.
15. Богданов, С.Н. Деструктивный панкреатит / С.Н. Богданов.- Н. Новгород: Издательство «Пламя», 2008. – 272 с.
16. Богер, М.М. Панкреатиты (физиологический и патофизиологический
аспекты) / М.М. Богер. – Новосибирск: Наука, 1984. – 250 с.
17. Бондарев, В.И. Клинико-морфологическая характеристика острого
панкреатита и его осложнений / В.И. Бондарев, Л.Д. Тараненко, Н.П.
Аблицов, А.П. Базяк // Клин.хирургия. – 1991. – № 11. – С.27 – 29.
18. Боровиков, В.П. Популярное введение в программу STATISTICA /
В.П. Боровиков. – М.: Компьютер Пресс, 1998. – 267 с.
19. Борисова, М.А. Висцеральная патология, патогенез, диагностика и
лечение псевдотуберкулеза (дальневосточной скарлатиноподобной
лихорадки): автореф. дис….д-ра мед.наук: 14.01.09 / Борисова Муза
134
Александровна. - М., 1971. – 28 с.
20. Бэнкс, П.А. Панкреатит / П.А. Бэнкс.: Пер. с англ. – М.: Медицина,
1982. – 208 с.
21. Бехтерева, М.К. Особенности течения псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза у детей и тактика иммуноориентированной терапии /
М.К. Бехтерева // Ежегодная междисциплинарная научно – практическая конференция стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии», посвященная 120–летию Общества детских врачей России, 2006. - С.27.
22. Вашетко, Р.В. Морфология местных и общих патологических процессов при остром панкреатите: дис....д-ра мед.наук: 14.01.17/ Вашетко Ростислав Вадимович. – СПб, 1993. – 310 с.
23. Вашетко, Р.В. Острый панкреатит и травма поджелудочной железы /
Р.В. Вашетко, А.Д. Толстой, А.А. Курыгин,
Ю.М. Стойко, В.Б.
Краснорогов. - СПб.: Питер, 2000. – 320с.
24. Веронский, Г.И. Лечение и профилактика послеоперационного панкреатита / Г.И Веронский // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. –
1995. – Т.154, № 2. – С.20 – 23.
25. Винник, Ю.С. Острый панкреатит: вопросы патогенеза, клиники и
лечения / Ю.С. Винник, М.И. Гульман, В.О. Попов. – Красноярск,
1997. – 208 с.
26. Виноградов, В.В. Кисты поджелудочной железы / В.В. Виноградов,
У.А. Арипов, М.В. Данилов. – Ташкент: Медицина, 1975. – 132с.
27. Гельфанд, Б.Р. Препараты соматостатина в неотложной панкреатологии: состояние и перспектива / Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, К.Л.
Гройзик // Вестник интенсивной терапии. – 1998. – №3. – С.19-24.
28. Гланц, С. Медико – биологическая статистика / С. Гланц: Пер с англ.
- Москва, Практика, 1999. – 459с.
135
29. Глобин А.В. Диагностика и лечебная тактика при остром билиарном
панкреатите, вызванном обструкцией дистального отдела холедоха:
дис….канд. мед.наук: 14.01.17 / Глобин Антон Владиленович. – СПб,
2009. – 130 с.
30. Гольцов, В.Р. «Обрывающее» лечение острого деструктивного панкреатита: дис….канд. мед.наук: 14.01.17 / Гольцов Валерий Ремирович. – СПб, 2000. – 146 с.
31. Гольцов, В.Р. Диагностика и лечение острого панкреатита в ферментативной фазе заболевания: дис.…д - ра мед.наук: 14.01.17 / Гольцов
Валерий Ремирович. – СПб, 2005. – 398 с.
32. Гостищев, В.К. Активная тактика лечения деструктивного панкреатита в современных условиях / В.К. Гостищев, Н.М. Федоровский,
В.А. Глушко //Анналы хирургии. – 1997. – №4. – С.11–17.
33. Григорян, Р.А. Современные принципы лечения острого панкреатита
и панкреатогенного перитонита / Р.А. Григорян, Ф.С. Дрампян //
Журн. эксперим. и клин.медицины. – 1988. – Т. 28, .№ 4. – С.343 –
347.
34. Гриневич, В.Б. Динамика некоторых метаболических изменений на
фоне терапии с использованием селективного м-холинолитика (гиосцина бутилбромида) у больных с хроническим панкреатитом / В.Б.
Гриневич, Е.И. Сас, Ф.А. Карев //Фарматека. – 2010.- №.2. – С.88-93.
35. Губергриц, Н.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б. Губергриц, Т.Н.
Христич. – Донецк: ООО «Лебедь», 2000. – 416 с.
36. Губергриц, Н.Б. Практическая панкреатология / Н.Б. Губергриц. Донецк: ООО «Лебедь», 2006. – 318с.
37. Губергриц, Н.Б. Лечение панкреатитов. Ферментные препараты в гастроэнтерологии / Н.Б. Губергриц. - М.:Медпрактика - М, 2003. –
100с.
136
38. Данилов, М.В. Хирургия поджелудочной железы – руководство для
врачей / М.В. Данилов, В.Д. Федоров. – М.: Медицина, 1995. – 512с.
39. Данилов, М.В. Панкреатит: основные принципы диагностики и
лечения / Данилов М.В // РМЖ. – 2001. – Т.9 – С.13 – 14.
40. Двойнов, В.Г. Афферентная терапия в комплексном лечении острого
панкреатита: дис….канд. мед.наук: 14.01.17 / Двойнов Виталий
Геннадьевич. – СПб. 2001. – 122 с.
41. Демидов, В.М. Сандостатин для профилактики осложнений после
операций на поджелудочной железе / В.М. Демидов, Ю.С. Спирин,
А.В. Левицкий // Вестник морской медицины. – 2001. – №.2 – С.14.
42. Диагностика и тактика лечения острого панкреатита / Н.А. Баулин [и
др.] //Материалы 1-го Московского международного конгресса хирургов. – М., 1995. – C.177–178.
43. Демин, Д.Б. Прогностическое значение содержания продуктов липопероксидации в тканях при панкреонкрозе / Д.Б. Демин, В.С. Тарасенко, Д.В. Волков // Вестник хирургии имени И.И.Грекова. – 2003.
Т.162, №.5. – С.47-50.
44. Елецкая, О.И. Острый панкреатит / О.И. Елецкая. – Л.: Медицина,
1971. – 184 с.
45. Заривчацкий, М.Ф. Острый панкреатит / М.Ф. Заривчацкий, С.А. Блинов. – Пермь: ГОУ ВПО «ПГМА Минздрава России», 2002.–103с.
46. Закономерности развития гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита и пути их профилактики / С.В. Васильев [и др.] //
Нерешенные проблемы неотложной хирургии и эндовидеохирургии:
Тез.докл. – СПб,1998. – С. 24–26.
47. Значение и возможности эндовидеохирургии в диагностике и комплексном
лечении
острого
панкреатита
/
А.Е.
Борисов
//Эндоскопическая хирургия. – 1997. – Т.3, № 1. – С.52.
и
[др.]
137
48. Ермаков,
Е.А.
каменной
Лечение
болезни,
магистральных
малоинвазивными
осложненной
методами
нарушенной
желчевыводящих
желчно-
проходимостью
протоков:
автореф.
дис….канд.мед.наук: 14.01.17 / Ермаков Евгений Алексеевич. Краснодар, 2003. – 17с.
49. Иванов, Ю.А. Современные аспекты хирургического лечения острого
панкреатита / Ю.А. Иванов, А.Г. Мозгалин // Анналы хирургии.–1999.–
№.3.– С.9–12.
50. Иванов, Ю.В. Эндоскопический метод лечения острого деструктивного панкреатита / Ю.В. Иванов // Эндоскопическая хирургия. – 1999. –
№.2. – С.24.
51. Иванов, Ю.В. Новые подходы к фармакотерапии острого панкреатита
/ Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, М.П. Ерохин, Е.П. Тувина // Лечащий
врач. – 2000. –№.4.– С.1–4.
52. Ивануса, Я.М. Неотложная хирургия / Я.М. Ивануса. - М.: Военное
издательство. – 1993. – 192 с.
53. Ивашкин, В.Т. Новое время – новые задачи гастроэнтерологии / В.Т.
Ивашкин, С.И. Рапопорт // Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. – 2003. – Т.12, №.1. – С. 10–14.
54. Казюлин, А.Н. Хронический билиарнозависимый панкреатит: учебно-методическое пособие / А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый. - ГОУ
ВУНМЦ МЗиСР РФ, 2005. – 72с.
55. Кальф-Калиф, Я.Я. О ЛИИ и его практическое значение / Я.Я. КальфКалиф // Врачебное дело. 1941. – С.31–33.
56. Калягин, А.Н. Современный взгляд на применение кваматела при
панкреатитах / А.Н. Калягин // Терапевт.–2005.–Т.06, №.7.– С. 44–
47.
57. Кармазановский, Г.Г. Возможности и перспективы использования
138
компьютерной томографии в диагностике острого панкреатита / Г.Г.
Кармазановский // Рос.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1999.–№.3. – С.147.
58. Кириллов, Ю.Б. Диагностика и лечение острого панкреатита / Ю.Б.
Кириллов // Хирургия. – 1991. – №.11. – С.53–56.
59. Ким, Дж.- О., Мьюллер Ч. У. Факторный анализ: статистические
методы и практические вопросы / Дж.-О. Ким, Ч. У. Мьюллер: - Пер.
с англ. – М.: Финансы и статистика, 1989. – 215 с.
60. Коротько, Г.Ф. Секреция поджелудочной железы / Г.Ф. Коротько. Москва, 2002. «Триада - Х». – 223с.
61. Кобзарь, А. И. Прикладная математическая статистика / А.И. Кобзарь. - М.: Физматлит, 2006. - 816 с.
62. Ковальчук, В. И. Применение форсированного диуреза при тяжелых
формах острого панкреатита в эксперименте и клинике / В. И. Ковальчук // Тез. докл. ХХХ науч. конф. аспирантов и клин. ординаторов ЛСГМИ. – Л., 1970. – С. 66 – 67.
63. Костюченко, А.Л. Неотложная панкреатология: справочник для
врачей / А.Л. Костюченко, В.И. Филин. – СПб.: Изд-во Деан, 2000. –
480 с.
64. Краснорогов, В.Б. Острый деструктивный панкреатит и парапанкреатит: автореф. дис....д-ра мед.наук: 14.01.17/ Краснорогов
Владимир Борисович. – Л., 1990. – 33 с.
65. Кузин, М.И. Хронический панкреатит / М.И. Кузин, М.В. Данилов,
Д.В. Благовидов. – М.: Медицина, 1985. – 368с.
66. Кузин, М.И. Хирургические болезни / М.И. Кузин. - М.: Медицина,
2005. – 784 с.
67. Кулишкин, В.А. Дифференцированная антисекреторная терапия
острого панкреатита: дис….канд. мед.наук: 14.01.17 / Кулишкин Ви-
139
талий Анатольевич. – СПб, 2007.–145с.
68. Кучерявый, Ю.А. Внепанкреатические изменения при аутоиммуном
панкреатите / Ю.А. Кучерявый // Consilium-medicum. – 2007. – Т.9,
№.1. - С.12-16.
69. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине / Т.А. Ланг, М. Сесик: Пер. с англ.- Москва, 2010. –480 с.
70. Легос, А.А. К вопросу о консервативном лечении острого панкреатита / А.А. Легос, В.В. Соседова, Л.Т. Фатихова // Материалы VII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. – СПб, 2000. –
С.152.
71. Леванович, В.В. Избранные лекции по факультетской хирургии: учебное пособие. / В.В. Леванович, Н.Ю. Коханенко. Издательство Н-Л. –
СПб, 2011. -463с.
72. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: лекция
для слушателей факультетов подготовки врачей и руководящего медицинского состава, клинических ординаторов, хирургов, врачей
скорой помощи / С.Ф. Багненко [и др.]. – СПб, 2002. – 24с.
73. Лупальцев, В.И. Антиоксидантная система при остром панкреатите /
В.И. Лупальцев, М.А. Селезнев, С.С. Мирошниченко // Украинский
журнал хирургии. – 2009. - №.3. - С. 99–102.
74. Маев, И.В. Хронический панкреатит / И.В. Маев, А.Н. Казюлин,
Ю.А. Кучерявый. – М.: Медицина, 2005. – 507с.
75. Маев, И.В. Болезни поджелудочной железы. / И.В. Маев., Ю.А. Кучерявый. - Москва. «ГЕОТАР - Медиа». 2009. – 730с.
76. Майстренко, Н.А. Организационные аспекты становления эндовидеохирургии в неотложной абдоминальной хирургии / Н.А. Майстренко, Ю.Н. Сухопара // Мат. научн. конф. «Неотложная хирургия:
организация и передовые технологии». – Финляндия, 1997. – С.37-38.
140
77. Майстренко, Н.А. Программа применения лапароскопических методик в неотложной абдоминальной хирургии / Н.А. Майстренко, Ю.Н.
Сухопара // Эндоскопическая хирургия. – 1999. – №.1. – С.8-12.
78. Мальцева, Л.А. Острые панкреатиты / Л.А. Мальцева [и др.]. – Донецк, 2005. – 137 с.
79. Мальгина, Н.В. Возможности антиоксидантной терапии в комплексном лечении больных с острым панкреатитом: дис….канд. мед.наук:
14.01.17 / Мальгина Наталья Владимировна. – Москва, 2005. – 135 с.
80. Мамакеев, М.М. Хирургическое лечение обширного панкреонекроза
/ М.М. Мамакеев, А.А. Сопуев, Б.М. Иманов // Хирургия. – 1998. –
№.7. – С.31–33.
81. Мерзликин, Н.В. Панкреатит / Н.В. Мерзликин. - Москва, ГЭОТАР Медиа, 2014. – 522с.
82. Минимизация функциональной активности поджелудочной железы в
хирургической гастроэнтерологии / С.Э. Восканян и [др.]: Материалы
VII Российской гастроэнтерологической недели. // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Москва, 2001.- Т.11,
№5 (прил.№15). – С.142.
83. Минушкин, О.Н. Этиологические аспекты терапии хронических панкреатитов / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский // Consilium-medicum.
– 2005. – Т.7, №.6. - С.444–447.
84. Молитвословов, А.Б. Современные принципы консервативного лечения острого панкреатита: обзор / А.Б. Молитвословов, Ю.Т. Кадощук, М.В. Гасс // Хирургия. – 1994. – №.6. – С.38–41.
85. Молокова, Н.Н. Состояние антиоксидантной системы крови у больных острым панкреатитом в динамике инфракрасной лазерной терапии: дис....канд. биол. наук: 03.00.04 / Молокова Наталья Николаевна. - Красноярск, 2003.- 142 c.
141
86. Назаров, В.Е. Применение высоких доз полиферментных препаратов
для лечения острого отечного панкреатита / В.Е. Назаров, А.Н.
Спирин// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.
- 2012. - №3. - С.35 - 42.
87. Недошковский, Э.В. Острый панкреатит / Э.В. Недошковский. – М.
ГЭОТАР – Медиа, 2009. – 266с.
88. Неотложные
состояния.
Диагностика
и
лечение:
справочное
руководство / под ред. Е.И. Чазова. – М.: Медицина. – 2002. – 704 с.
89. Неотложная хирургическая гастроэнтерология: руководство для врачей / под ред. А.А. Курыгина, Ю.М. Стойко, С.Ф. Багненко. – СПб.:
Питер, 2001. – 480 с.
90. Неотложная хирургия груди и живота: руководство для врачей. / Л.Н.
Бисенков [и др.] // – СПб.: Гиппократ, 2002. – 512 с.
91. Нестеренко, Ю.А. Хронический панкреатит / Ю.А. Нестеренко, В.П.
Глобай, С.Г. Шаповальянц. - Москва, 2000. – 181 с.
92. Нестеренко, Ю.А. Актуальные вопросы микрохоледохолитиаза / Ю.А.
Нестеренко [ и д. р.] //Анналы хирургической гепатологии. ВИДАР. –
2006.- Т.11, №.3. – С.105.
93. Острый панкреатит (протоколы диагностики и лечения) / А.Д. Толстой [и др.] // Хирургия. – 2005. - №.7. – С.19-23.
94. Острый панкреатит и беременность / И.П. Иванов [и др.] //
Акушерство и гинекология. - 1980. - №.12.- С.57.
95. Островский, В.К. Лейкоцитарный индекс интоксикации при острых
гнойных и воспалительных заболеваниях легких / В.К. Островский, Ю.Н.
Свитич, В.Р. Вебер // Вестник хирургии им. И.И.Грекова.–1983.–Т.131.–
№.11.–С.21-24
96. Охлобыстин,
А.В.
Алгоритмы
ведения
больных
хроническим панкреатитом / А.В. Охлобыстин, В.Т.
острым
и
Ивашкин //
142
Consilium-medicum. – 2000. – Т.2. –№.7. – С.27–36.
97. Ошибки, осложнения и летальность у больных
хирургическими
заболеваниями
органов
с острыми
брюшной
полости
(Современные подходы к диагностике и лечению) / А.Е. Борисов [и
др.] // Острый панкреатит. – СПб.: Издание предприятия «Эфа», 2000.
– С.89 – 119.
98. Павлов, В.В. Лечение острого панкреатита / В.В. Павлов //Тезисы науч.
–
практ.
конф.
«Вопросы
организации
оказания
неотложной
медицинской помощи в условиях крупного промышленного центра». –
Омск, 1996. – С.72–73.
99. Павлов, И.П. Полное собрание сочинений / И.П. Павлов. – М. – Л.:
Изд. Ан СССР, 1951. – Т.2. кн. 2. – 592 с.
100. Павлова , Л.А. Иерсиниозы у детей: этиология, эпидемиология, клинические особенности, диагностика и тактика терапии / Л.А. Павлова, Л.Н. Мазанкова, Н.В. Матюнина // Consilium medicum. – 2010
Приложение. Педиатрия №1. - С.107–109.
101. Панов, В.П. Диагностика и комплексное лечение острого панкреатита: автореф. дис….д – ра мед.наук: 14.01.17 / Панов Виктор Петрович. – СПб., 2006. – 33с.
102. Пугаев А.В. Острый панкреатит / А.В. Пугаев., Е.Е. Ачкасов. Москва, 2007. – 355 с.
103. Применение сандостатина в комплексе лечения острого панкреатита
и его осложнений / Саенко В.Ф. [и др.] // Клин.хирургия. – 1999. №.10. С.5-7.
104. Реброва,
О.Ю.
Статистический
анализ
медицинских
данных.
Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю.
Реброва. - М. Медиа Сфера, 2002. –278 с.
105. Решетников, Е.А. Клиника и лечение деструктивного панкреатита /
143
Е.А. Решетников // Хирургия. – 1998. – №.6. – С.81–84.
106. Решетников, Е.А. Клиника и лечение деструктивного панкреатита /
Е.А. Решетников, В.П. Башилов, Н.И. Малиновский, И.П. Агафонов
// Хирургия. -2005. - №.8. – С.45-51.
107. Решетников,
Е.А. Диагностика и дифференцированное лечение
острого панкреатита билиарной этиологии / Е.А. Решетников, А.В.
Миронов, Ю.А. Малов // Хирургия. – 2005.- №.11. – С.25-27.
108. Решина, И.В. Факторы риска, влияющие на прогрессирование хронического панкреатита / И.В. Решина, А.Н. Калягин // Сибирский медицинский журнал.- 2007. – Т.68, №.1. – С.25-27.
109. Решетников, Е.А., Башилов В.П., Ляликов В.А.Дифференцированное
лечение острого панкреатита / Е.А. Решетников, В.П. Башилов, В.А.
Ляликов // Хирургия. – 2005.–№.8. – С.45-51.
110. Рольщиков, И.М. Хирургия абдоминального иерсиниоза / И.М.
Рольщиков, В.И. Антонов. - Владивосток, «Издательство дальневосточного университета», 1984. – 96 с.
111. Русаков, В.И. Применение ферментов антирадикальной защиты в лечении острого экспериментального панкреатита / В.И. Русаков, А.П.
Шепелев, Л.В. Свечникова, В.И. Бубнова., Л.Н. Фурс // Клиническая
хирургия. – 1993. – №.5. – С.45–47.
112. Рыбаков, Г.С. Панкреонекроз: диагностика и лечение: автореф.
дис....д-ра мед.наук: 14.01.17/ Рыбаков Геннадий Сергеевич. – М.,
1994. – 32 с.
113. Рыжих, В.А Возможности метода УЗ - сонографии в визуализации
структурно – морфологических изменений при хроническом панкреатите: дис….канд. мед.наук: 14.01.17 / Рыжих Вадим Анатольевич. –
СПб, 2010. – 123 с.
114. Савельев, В.С. Руководство по клинической эндоскопии / В.С. Саве-
144
льев, В.М. Буянов, Г.И. Лукомский. – М.: Медицина, 1985. – 543 с.
115. Савельев,
В.С. Комплексное лечение больных панкреонекрозом /
В.С. Савельев, Б.Р. Гельфанд, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы хирургии. – 1999. – №.1. – С.18–22.
116. Савельев, В.С. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и
интенсивной терапии / В.С. Савельев // Consilium-medicum..– 2000.– Т.2,
№.9.- С.302–306.
117. Савельев, В.С. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / В.С. Савельев. – М.: Триада – Х, 2004. – 640с.
118. Семенов, Д.Ю. Выбор метода хирургического лечения острого деструктивного панкреатита / Д.Ю. Семенов // Вестник хирургии. –
2004. – Т. 163, №.6. – С.39-42.
119. Сомов, Г.П. Псевдотуберкулез / Г.П. Сомов, В.И. Покровский, Н.Н.
Беседнова. - М.: Медицина, 1990. – 240 с.
120. Тарасов, В.А. О феномене «агрессивности» желчи / В.А. Тарасов,
С.А. Куценко // Сборник материалов научной конференции. – Л.:
ВМедА, 1987. – С.23–24.
121. Толстой, А.Д. Лечение травм поджелудочной железы и острого травматического панкреатита / А.Д. Толстой // Республиканский сборник
научных трудов. – СПб, 1993, С.88-93.
122. Толстой,
спективы
А.Д. Острый панкреатит: трудности, возможности, пер/
А.Д.
Толстой.
-
СПб.:
Предприятие
Санкт-
Петербургского Союза художников, 1997. - 139 с.
123. Толстой, А.Д. Парапанкреатит / А.Д. Толстой, В.П. Панов, В.Б. Краснорогов [и др] . – СПб.: Ясный свет, 2003. – 256с.
124. Филин, В.И. Острые заболевания и повреждения поджелудочной
железы / В.И. Филин.- Л.: Медицина, 1982. – 246с.
125. Филин, В.И. Острый панкреатит и его осложнения / В.И. Филин,
145
Г.П. Гидирим. – Кишинев.: ШТИИНЦА, 1982. – 146с.
126. Филин, В.И. Неотложная панкреатология / В.И. Филин, А.Л.
Костюченко. – СПб.: Питер,1994. – 416 с.
127. Филин, В.И. Энциклопедия боли – о возникновении боли, ее
причинах и избавлении от нее / В.И. Филин, А.Д. Толстой. С.Петербург: Издательство «Фламинго», 1996.– 479 с.
128. Фишман, М.Б. Эффективность октреотида в лечении острого
панкреатита / М.Б Фишман., В.М. Седов, В.В.
Юрлов //Сборник
тезисов юбилейной научно-практической конференции, посвященной
100-летию кафедры госпитальной хирургии СПбГМУ им. акад.
И.П.Павлова «Актуальные вопросы грудной, сердечно-сосудистой и
абдоминальной хирургии». – СПб., 2001. – С.159–160.
129. Хадвигер,
Г.
Лекции
об
объеме,
площади
поверхности
и
изопериметрии / Г. Хадвигер. Пер с нем. - Москва, 1966. – 415 с.
130. Царева, Н.И. Хирургическое лечение острых заболеваний брюшной
полости: пособие врачу – хирургу / Н.И. Царева, Г.Ф. Григоренко. ВГМУ, медицинская служба ТОФ. – Владивосток, 1987. – 139 с.
131. Ценева, Г.Я. Иерсинии и иерсиниозы / Г.Я. Ценева. - СПб, 2006. –
168 с.
132. Ценева, Г.Я. Псевдотуберкулез и иерсиниоз (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия) / Г.Я. Ценева, Г.И. Кокорина, Е.А. Воскресенская, О.А. Шендерович. - СПб:. ВМедА, 2005. – 52 с.
133. Шабунин, А.В. Панкреонекроз диагностика и лечение / А.В.
Шабунин, А.В. Араблинский, А.Ю. Лукин. – Москва: «ГЭОТАР Медиа», 2014. – 89с.
134. Шалимов, А.А. Хирургия поджелудочной железы / А.А. Шалимов, С.А.
Шалимов, М.Е. Нечитайло, А.П. Радзиховский. – Симферополь:
Таврида, 1997.– 438с.
146
135. Шугаев, А.И. Острый панкреатит /А.И.Шугаев., И.Н. Гера., С.С. Мосоян.
- Санкт- Петербург., Издательство СПбМАПО., 2009. – 87с.
136. Шуметов, В.Г. Кластерный анализ: подход с применением ЭВМ /
В.Г. Шуметов. – Орел ГТУ, Орел 2000. – 87 с.
137. Эндоскопически ассистированная дуоденальная энзимоингибиция
секреции поджелудочной железы при остром панкреатите / Оноприев
[и др.] // Материалы V Моск. Международного коногр. по эндоскоп.
хирургии. - Москва, 2001.- С.322. – 324.
138. Эпидемиологический надзор и профилактика псевдотуберкулеза и
кишечного иерсиниоза / Методические рекомендации. – Москва,
2009. – 61с.
139. Юдин, В.А. Диагностика, комплексное лечение острого панкреатита
и его осложнённых форм: автореф. дис....д-ра. мед.наук: 14.01.17 /
Юдин Владимир Александрович. – Рязань, 1993. – 36 с.
140. Яицкий, Н.А. Острый панкреатит / Н.А. Яицкий, В.М. Седов, Р.А.
Сопия. - Москва «Медпрес - информ», 2003. – 222с.
141. Ярема, И.В. Патогенетическая классификация острого панкреатита /
И.В. Ярема // Анналы хир. гепатологии. – Тула, 1996. – Т.1. – С.156–
158.
142. Abu-Eshy, S.A. Pattern of acute pancreatitis / S.A. Abu-Eshy //Saudi
Med. J. – 2001. – Vol.22, № 3. – P.215–218.
143. Adler, G. Experimental models and concepts of acute pancreatitis / G.
Adler, H.F. Kern, G.A. Scheele // The exocrine pancreas : ed. V.Go et al. New York: Raven Press, 1986. – P.407–421.
144. Alexandre, J.H., Guerrieri M.T. Role of total pancreatectomy in the
treatment of necrotizing pancreatitis / J.H. Alexandre, M.T. Guerrieri //
World J. Surg. – 1981. – Vol.5. – Р.369–367.
145. Amurawaiye, E.O. Acute pancreatitis– 30 years experience at a teaching
147
hospital / E.O. Amurawaiye, R.A. Brown // Can. J. Surg. – 1991. – Vol.34,
№ 2. – Р.137–143.
146. Amboldi, A. Acute pancreatitis. Our experience during 20 years / A.
Amboldi [et al] // Minerva Chir. –1999. – Vol.54, № 5. – Р. 305–312.
147. Andren – Sandberg, A. Regulatory effects on the pancreas of
intraduodenal pancreatic juice and trypsin in the Syrian golden hamster /
A. Andren – Sandberg, I. Ihse // Scand. J. Gastroenterol. – 1983. – Vol.18,
№ 5. – P.697 – 706.
148. Baillargeon, J.D. Hemoconcentration as an early risk factor for necrotizing
pancreatitis / J.D Baillargeon [ et al] // Am. J. Gastroenterol. – 1998. –
Vol.93, № 11. – P.2130–2134.
149. Bassi, C. Prophylaxis for septic complications in acute necrotizing
pancreatitis / C. Bassi [et al] // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2001. –
Vol.8, № 3. – Р.211–215.
150. Beger, H.G. Surgical therapy of acute pancreatitis / H.G. Beger, W. Uhl,
D. Berger // Helv. Chir. Acta. – 1992. – Vol.59, № 1. – P.47–60.
151. Beger, H.G. Necrosectomy or anatomically guided resection in acute
pancreatitis / H.G. Beger, B. Rau, R. Insenmann // Chirurg. – 2000. - Vol.71,
№ 3. – P.274–280.
152. Benchimol, D. Acute pancreatitis treated in a surgery ward. A propos of
57 cases / Benchimol D [et al] // J. Chir. – 1996. – Vol.133, № 5. – P.208–
213.
153. Birgisson, H. Acute pancreatitis: a prospective study of its incidence,
aetiology, severity, and mortality in Iceland / H. Birgisson [et al] // Eur.
J. Surg. – 2002. – Vol.168, № 5. – P.278–282.
154. Blomgren, K.B. A Swedish case-control network for studies of druginduced morbidity-acute pancreatitis / K.B. Blomgren [et al] // Eur. J.
Clin. Pharmacol. – 2002. – Vol.58, № 4. – P.275–283.
148
155. Bosscha, K. Fulminant acute pancreatitis and infected necrosis: results of open
management of the abdomen and "planned" reoperations / K. Bosscha [et al]
//J. Am. Coll. Surg. – 1998. – Vol.187, № 3. – Р.255–262.
156. Bradley, E.L. Surgery in acute pancreatitis. The United States experience /
E.L. Bradley, E.P. Steinhaus // Int. J. Pancreatol. – 1991. – Vol.17, № 9. –
P.67–73.
157. Branum, G. Pancreatic necrosis: results of necrosectomy, packing, and
ultimate closure over drains / G. Branum [et al] // Ann. Surg. – 1998. –
Vol.227, № 6. – P.870–877.
158. Buchler, M. Inhibition of pancreatic secretion to prevent postoperative
complications following pancreatic resection / M. Buchler, H. Friess //
Acta. Gastroenterol. Belg. – 1993. – Vol.56, №.4. – P.271–278.
159. Cavallini, G. Somatostatin and octreotide in acute pancreatitis: The never –
ending story / G. Cavallini, L. Frulloni // Di. Dis. Sci. – 2001. – Vol. 33, №
2. – P. 192 – 201.
160. Chelase, F. Severe acute pancreatitis. Its management and experience / F.
Chelase [et al] // Chirurgia. – 1997. – Vol.92, № 5. – P.299–308.
161. Carter, C.R. Percutaneous necrosectomy and sinus tract endoscopy in the
management of infected pancreatic necrosis: an initial experience / C.R.
Carter, C.J. McKay, C.W. Imrie // Ann. Surg. – 2000. – Vol.232, № 7. –
P.175–180.
162. Chen, D.Z. Prognostic factors and treatment of severe acute pancreatitis /
D.Z. Chen, S.Q.Wan, X.Y. Zhang // Chung. Hua. Nei. Ko. Tsa. Chih. –
1991. – Vol.30, № 2. – P.82–85.
163. Diseases of the pancreas / eds. E.G. Beger, S. Matsuno, J.L. Cameron.
Berlin: Springer - Verlag, 2008. - 949 p.
164. Gislason, H. Acute pancreatitis in Bergen, Norway. A study on incidence,
etiology and severity / H. Gislason [et al] // Scand. J. Surg. – 2004. – Vol.93,
149
№ 1. – Р.29–33.
165. Economou, M. Infectious cases of acute pancreatitis / M. Economou, M.
Zissis //Annals of Gastroenterology. - 2000. - Vol.13, № 2. – P. 98–101.
166. Johnson, C.D. Pancreatic disease: Basic science and clinical management /
C.D. Johnson, C.W. Imrie. – London.: Springer, 2004. – 490p.
167. Kuhlmann, H. The Magic Potions in the Belly Gland / H. Kuhlmann. –
Hannover (Germany): Solvay Arzneimttel GmbH, 1999. – 182 p.
168. Lankisch, P.G. Morbidity and mortality in 602 patients with acute pancreatitis seen between the years 1980– 1994/ P.G. Lankisch [et al] // Z. Gastroenterol. – 1996. – Vol.34, № 6. – P.371–377.
169. Lankisch, P.G. No strict correlation between necrosis and organ failure in
acute pancreatitis / P.G. Lankisch [et al] // Pancreas. – 2000. – Vol.20, №
3. – P.319–322.
170. Lankisch, P.G. The APACHE II score is unreliable to diagnose necrotizing pancreatitis on ad admission to hospital / P.G. Lankisch [et al] // Pancreas. – 2002. – Vol.24. – № 3. – Р.217–222.
171. Lankisch, P.G. The natural course of acute idiopathic pancreatitis/ P.G.
Lankisch [et al] //Abstracts of European Pancreatic Club Tampere. 2006. – 121p.
172. Layer, P. Lipase supplementation therapy: standards, alternatives and perspectives / P. Layer, J. Keller // Pancreas. – 2005. – Vol.26, № 7.–P.1–7.
173. Lee, S.P. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis / S.P. Lee, H.Z.
Park, J.F. Nichols // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol.326, № 9. – P.589–
593.
174. Leino, R. Yersiniosis as a gastrointestinal disease/ R. Leino [et al] // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. – 1987. - Vol. 19, № 1. – P.63–
68.
175. Li, P. A cholecystokinin releasing peptide mediates feedback regulation of
150
pancreas secretion / P. Li, L. Dexter, O. Chung // Am. J. Physiol. – 1989.
– Vol. 256, № 2.- P. 430 – 435.
176. Lindholt, J. Yersiniosis as a possible cause of acute pancreatitis / J. Lindholt, H.P. Teglgaard //Acta Chir Scand. – 1985. – Vol. 151, № 8. – P. 703.
177. Mc. Kay, C. A randomized, controlled trial of octreotide in the management of patients with acute pancreatitis / C. Mc. Kay, J. Baxter, C. Imrie.
// Int. J. Pancreatol. – 1997. – Vol.21, № 1. – P.13–19.
178. Minguez, M. Acute pancreatitis. A prospective epidemiological study in
the province of Alicante / M. Minguez, A. Garcia, V. Boix // Rev. Esp.
Enferm. Dig. –1995. – Vol.87, № 12. – P.869–873.
179. Modlin I.M. The Paradox of the Pancreas: from Wirsung to Whipple /
I.M. Modlin, M. Kidd. - Hannover: Politzki Print Productions, 2004. –
430 p.
180. Morgenroth, K. Pancreatitis / K. Morgenroth, W. Kozuschek. – Berlin;
New York: Walter de Gruyter, 1991. – 120 p.
181. Muraama, K.M. Does somatostatin analogue prevent experimental acute
pancreatitis? / K.M. Muraama, R.J. Joehl //Arch. Surg. – 1990. – Vol.125,
№ 12. – P.1570–1572.
182. Neoptalemos, J.P. Fast fact: Diseases of the pancreas and biliary tract /
J.P. Neoptalemos, M.S. Bhutani. – Oxford: Health press, 2006. – 128p.
183. Norton, S.A. An assessment of clinical guidelines for the management of
acute pancreatitis / S.A. Norton [et al] //Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 2001.
– Vol.83, № 6. – P.399–405.
184. Planas, M. Severe acute pancreatitis: treatment with somatostatin / M.
Planas [et al] // Intensive. Care. Med. – 1998. – Vol.24, № 1. – P.37–39.
185. Sanchez Manuel, J. Octreotide: effects in experimental severe acute pancreatitis. Analysis of survival, biochemical findings and histomorphometry
/ J. Sanchez Manuel [et al] // Rev. Esp. Enferm. Dig. – 1997. – P.101–115.
151
186. Sarles, H. Alcohol and the pancreas / H. Sarles //Acta med. Scand. – 1986.
– Supl. 703. – P.235–249.
187. Saebre, A. Acute and chronic pancreatic disease associated with Yersinia
enterocolitica infection: a Norwegian 10-year follow- up study of 458
hospitalized patients / A. Saebre, J. Lassen // Journal of International Medicine. – 1992. – Vol.231, № 5. – P.537–541.
188. Schulz, T.B. Association of pancreas affection and Yersiniosis / T.B.
Schulz // Acta Med Scand. – 1979. – Vol.205, № 3. – P.225–256.
189. Slaff, J. Protease – specific suppression pancreatic exocrine secretion / J.
Slaff [et al] // Gastroenterology. - 1984. – Vol.87, № 1. – P.44–52.
190. Takeda, K. Surgical aspects and management of acute necrotizing pancreatitis: recent results of a cooperative national survey in Japan / K. Takeda,
S. Matsuno, M. Sunamura, M. Kobari // Pancreas. – 1998. – Vol. 16, № 3.
– P.316–322.
191. Uchiyama-Tanaka, Y. Acute tubulointerstitial nephritis associated with
autoimmune-related pancreatitis / Y. Uchiyama-Tanaka [et al] // Am. J.
Kidney Dis. - 2004. - № 43. - P.18—25.
192. Verran, D.J. Pancreatitis in adult orthotopic liver allograft recipients: risk factors and outcome / D.J. Verran [et al] // Liver Transpl. – 2000. – Vol. 6, №
3. – P.362–366.
193. Watanabe, S. Acute pancreatitis: overview of medical aspects / S.
Watanabe // Pancreas. – 1998. – Vol.16, № 3. – P.307–311.
194. Werner, J. Useful markers for predicting severity and monitoring progression of acute pancreatitis / J. Werner [et al] // Pancreatology. – 2003. –
Vol. 3, № 2. – Р.115–127.
195. Winslet, M.C. Biliary acute pancreatitis / M.C. Winslet, J.P. Neoptolemos,
C. Imray // Hepatogastroenterology. – 1991. – Vol.38, № 2. – P.120–123.
196. Wollschlager, S. Effect of selenium administration on various laboratory
152
parameters in patients with acute pancreatitis / S. Wollschlager [et al] //
Med. Klin. – 1997. – Vol.92, P.22–24.
197. Yasui, A. Feedback regulation of basal pancreatic secretion in humens / A.
Yasui, Y. Nmiura, O. Sugita // Pancreas, 1988. – Vol.3. - P.31–39.
198. Zelck, U. The mechanism of action of selenium substitution in inflammatory diseases. Modification of the activity of antioxidative enzymes in patients with acute pancreatitis / U. Zelck., U. Karnstedt // Z. Gesamte. Inn.
Med. – 1993. – Vol.48, № 2. – P.78–81.