Консерванты и вторичный синдром сухого глаза при длительной
advertisement
ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ УДК 617.7-007.681-085:617.713 Консерванты и вторичный синдром сухого глаза при длительной местной медикаментозной терапии первичной открытоугольной глаукомы В.П. Еричев, К.Г. Амбарцумян1 Учреждение Российской академии медицинских наук НИИ глазных болезней РАМН, Москва; 1 Национальный институт здравоохранения МЗ РА, кафедра офтальмологии, Ереван Резюме Abstract Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) требует длительного местного лечения гипотензивными препаратами. Активные ингредиенты и консерванты, входящие в их состав, могут иметь негативные побочные эффекты. Наиболее распространенным среди консервантов является бензалкония хлорид, токсические эффекты которого на глазную поверхность в последнее время широко обсуждаются. В обзоре представлены глазные изменения при использовании антиглаукомных препаратов, а также данные о снижении их отрицательного влияния при переводе больных на капли без консерванта или с альтернативными консервантами с низкой токсичностью, что может значительно улучшить приверженность больных лечению. Ключевые слова: глаукома, синдром сухого глаза, консерванты, бензалкония хлорид, цитотоксичность. V.P. Erichev, K.H. Ambartsumyan Статистика Синдром сухого глаза (ССГ) – состояние, которое стало предметом пристального внимания офтальмологов, особенно в последнее десятилетие, и интерес к которому неуклонно растет. Если вначале ССГ рассматривался как часть болезни Sj gren, то в дальнейшем он стал полиэтиологическим и неоднородным заболеванием. В связи с отсутствием единых критериев диагностики распространенность ССГ в различных странах мира различна, но в среднем среди взрослого населения старше 50 лет она составляет 5-30% [55]. В последние годы все более широкое распространение в офтальмологии получает термин «ятрогенный сухой глаз» The preservatives and secondary dry eye syndrome at topical long-term open-angle glaucoma therapy Open-angle glaucoma requires chronic topical treatment whose active ingredients and preservatives can have some adverse side effects. Among all the preservatives, benzalkonium chloride is the most common and its toxic effects on the ocular surface are well known. The purpose of this article is to investigate the ocular changes caused by preserved antiglaucoma drugs. The shift from preservativecontaining to preservative-free drugs, or the use of alternative preservatives with a lighter toxicity could be useful to decrease the negative impact of glaucoma medications on ocular tissues and to improve the patient’s compliance. Keywords: glaucoma, dry eye syndrome, preservatives, benzalkonium chloride, cytotoxicity. (в российской литературе более употребим «вторичный ССГ») [4, 35]. Спектр состояний, приводящих к нему, широкий. А.И. Еременко с соавт. при вторичном ССГ выделяют медицинские индивидуальные факторы риска, включающие прием медикаментов, вызывающих сухость слизистых, и перенесенные ранее операции на глазах [3]. К последним относят трансплантации и реконструктивные операции на так называемой «передней поверхности глаза», LASIK, ФЭК и антиглаукомные операции, требующие интенсивных инстилляций в послеоперационном периоде [35, 56, 60]. Одним из заболеваний, ассоциированных с ССГ при длительной местной гипотензивной терапии, является первичная Для корреспонденции: Еричев Валерий Петрович – доктор медицинских наук, профессор, зам. директора института по научной работе. Тел.: раб. +7 (499) 248 7443. Е-mail: postmaster@glaucomajournal.ru Амбарцумян К.Г. – Адрес: Республика Армения, г. Ереван, М. Аветисяна 2-я ул, д. 13А, кв. 12. Тел.: (37410) 24 3659; (37491) 54 9172. E-mail: rms1763@mail.ru ГЛАУКОМА 2/2011 59 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ открытоугольная глаукома (ПОУГ) [5]. Распространенность глаукомы, необходимость длительной терапии с использованием готовых лекарственных форм делает актуальным изучение взаимосвязи между частотой развития ССГ и длительностью местного гипотензивного лечения ПОУГ. Но при этом необходимо учитывать случаи уже имеющегося ССГ и его развитие вследствие медикаментозной терапии глаукомы. Вне зависимости от причинноследственных связей, эпидемиология сочетанных состояний (глаукома и ССГ), по данным разных авторов, различна. C. Erb et al., проведя крупномасштабное исследование в 900 центрах Германии с участием более 20 тысяч больных глаукомой, получили следующие данные: у женщин, страдающих ПОУГ, ССГ встречается чаще, чем у мужчин (56,9% против 45,7%); частота ССГ зависит от клинической разновидности ПОУГ (псевдоэксфолиативная > обычно протекающая > пигментная); распространенность ССГ у больных глаукомой растет с возрастом; ССГ чаще встречается при использовании 3 и более инстилляционных препаратов гипотензивного действия; тяжесть ССГ прямо связана с длительностью глаукомы [29]. E.W. Leung et al. среди пациентов ПОУГ обнаружили ССГ в 59-61% (в зависимости от использованных методов диагностики) и показали, что капли, содержащие консервант, в 2 раза чаще вызывают изменения роговицы [41]. Е.А. Егоров с соавт. в 80,1% отмечают появление признаков ССГ у больных, получавших -блокаторы [2]. Для изучения патофизиологии и патогенеза ССГ и воздействия новых методов лечения проводят эксперименты in vivo на лабораторных животных, in vitro на клеточных культурах человека и клинические исследования. Но признать их полностью корректными нельзя по следующим соображениям: в реальной жизни длительность терапии несопоставимо дольше; на практике часто применяют несколько препаратов одновременно; в клинических исследованиях высокая степень соблюдения пациентами назначений продиктована протоколами этих исследований [55]. Недостатки моделирования ССГ на животных и клеточных культурах связаны с отличием их от ССГ у пациентов. Так, некоторые авторы считают модели человеческих роговичных эпителиальных клеточных культур неподходящими для оценки цитотоксичности глазных капель из-за слабой дифференциации этих клеток. Ограничение использования модели ССГ на кроликах связано как с отсутствием единых стандартов оценки, так и с тем, что у кроликов очень редкие моргательные движения, роговица тоньше и чувствительнее человеческой, и раздражение остается на более длительное время [48, 54]. Глаукома, как хроническое пожизненное заболевание, требует длительного, иногда в течение многих лет, гипотензивного лечения. Для эффективной терапии необходимо, чтобы побочные дей60 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ ствия препаратов были минимальными (это способствует соблюдению пациентом назначений, непрерывности применения медикаментов и успеху в случае возможного хирургического лечения глаукомы в будущем). Как известно, большинство глазных капель, кроме активных агентов, содержат вспомогательные вещества и консерванты. Все они могут иметь местные и системные побочные эффекты, являющиеся, по признанию не только врачей, одним из главных барьеров на пути приверженности лечению [10]. Многочисленные исследования показали, что длительное использование антиглаукомных капель может привести к токсическим реакциям, изменениям передней поверхности глаза и вызвать дискомфорт. Еще в 1983 г. F.M. Wilson представил следующие данные: из всех побочных эффектов глазных капель около 13% являются реакциями на консервант и около 80% из них носят токсический характер [58]. Наиболее распространенным среди консервантов является бензалкония хлорид (БХ). Он входит в состав большинства готовых лекарственных форм, применяемых для местной терапии глаукомы, включая аналоги простагландинов, -блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, -адреномиметики. БХ в растворах многоразового пользования обычно используется в концентрации 0,01% (от 0,004 до 0,02%). Наличие консерванта в глазных каплях, несомненно, играет положительную роль: предотвращает распад активного компонента и сохраняет стерильность и стабильность содержимого флакона. При использовании не содержащих антибиотиков капель без консерванта бактериальная загрязненность контейнера уже через неделю составляет 19%, и из содержимого чаще высевают золотистый стафилококк [53]. По статистике, 84% глаукомных больных используют глазные капли с консервантами (БХ+), 13% – без консервантов (БХ–), и 3% – комбинацию капель (БХ+ и БХ–). Субъективные и объективные признаки ССГ при использовании капель, содержащих БХ, встречаются более чем в 2 раза чаще, а при переводе больных на капли без БХ состояние передней поверхности глаза значительно улучшается [52]. Для выявления реакции на БХ Rhee предлагает использовать провокационный «Challenge Test»: в течение 1 мес. инстиллировать в один глаз БХ-содержащие капли искусственной слезы, а второй глаз использовать в качестве контроля. Но этот тест невозможно применить у больных глаукомой, так как это может привести к прогрессированию болезни из-за отсутствия гипотензивного лечения [47]. Негативные эффекты БХ складываются из трех основных действий, приводящих к появлению субъективных и объективных признаков ССГ: 1) он обладает свойствами детергента, вступающего в реакцию с липидами слезной пленки; 2) непосредственно повреждает эпителий роговицы и конъюнктивы; 3) вызывает иммуноаллергические реакции [59]. 2/2011 ГЛАУКОМА Эмульсифицируя липиды мембран, БХ разрушает клетки и межклеточные соединения, а так как он всасывается всей глазной поверхностью, и липиды являются одним из основных компонентов клеточной оболочки, становится понятным обширность токсического действия консерванта [25]. В сравнительном клиническом исследовании эффективности и побочных действий латанопроста, травопроста и тафлупроста, содержащих соответственно 0,02; 0,015 и 0,005% БХ, травопрост оказал наибольший гипотензивный эффект, но наименьшее число жалоб было при использовании тафлупроста [1]. У больных, получавших латанопрост, выявлено больше субъективных и объективных признаков изменения передней поверхности глаза, чем при применении тимолола, что может быть связано как с большей концентрацией БХ в нем, так и с необходимостью закапывания его перед сном, что усиливает его токсичность [24]. Влияние БХ на слезную пленку, конъюнктиву и роговицу Слезная пленка (СП) выполняет важную функцию защиты, увлажнения и трофики роговицы, а ее гомеостаз обеспечивается гормональными и нейрональными механизмами. Любые нарушения регуляции или изменения в составе СП могут привести к запуску механизмов, приводящих к нарушению функции слезопродукции в целом, к воспалительным реакциям, а в дальнейшем – к деструкции добавочных слезных желез и эпителия конъюнктивы [11]. БХ имеет прямое (непосредственное) и непрямое (опосредованное) влияние на СП. Непосредственное влияние на липидный слой прекорнеальной пленки проявляется детергентным эффектом БХ и является прямой причиной усиления эвапорации и, как следствие, нестабильности слезной пленки. Этот эффект был описан в 1985 г., а в дальнейшем подтвержден другими исследованиями [21]. На здоровых добровольцах было показано значительное укорочение неинвазивного времени разрушения слезной пленки (ВРСП) через 30 мин после инстилляции тимолола, содержащего БХ, в то время как тимолол без консерванта не имел такого эффекта [36]. Но консерванту присущи не только эти непосредственные влияния, но и те, которые длительное время не имеют яркой манифестации, поэтому могут быть упущены и вовремя не выявлены. К такому опосредованному воздействию относят снижение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы, что является наиболее важным параметром, отражающим состояние глазной поверхности в целом. M.K. Arıcı et al. у больных ПОУГ, длительно получавших гипотензивное лечение, выявили значительное снижение данных теста Ширмера и ВРСП (недостаточность водного и липидного компонента), ГЛАУКОМА 2/2011 а проведенная ими импрессионная цитология показала снижение плотности бокаловидных клеток, что проявлялось вторичной недостаточностью муцинового слоя [9]. У пациентов с вторичным ССГ на фоне длительных инстилляций -блокаторов, содержащих БХ, морфологические изменения конъюнктивы глазной поверхности, кроме уменьшения количества бокаловидных клеток, включали: изменение формы клеток на полигональную, снижение количества несекреторных эпителиоцитов, увеличение количества клеток с признаками альтерации в 2,1 раза, снижение в цитоплазме ШИК-положительных веществ. А гистологические и ультраструктурные изменения роговицы выражались в утончении эпителия, отеке стромы и наличии в ней большого количества эозинофилов [6, 7]. Токсические эффекты БХ являются дозо- и времязависимыми. Влияние различных концентраций БХ на жизнеспособность клеток в культуре показало следующее: 0,05% и 0,1% БХ вызывают немедленный лизис и гибель клетки, в то время как 0,01% БХ и его различные разведения приводят к пролонгированной запрограммированной клеточной гибели, т.е. к апоптозу со всеми характерными его признаками: сморщиванием и фрагментацией ядра и самой клетки, конденсацией хроматина по периферии ядра, выработкой апоптотических маркеров Apo 2,7 и др. Эти изменения происходят в течение 24-72 ч. и являются дозозависимыми [27]. Исследования по воздействию на культуру клеток конъюнктивы in vitro четырех аналогов простагландина F2 (БХ+латанопроста, БХ+травопроста, БХ+бриматопроста и БХ–тафлупроста) обнаружили очень низкие проапоптозные, пронекротические и прооксидативные эффекты БХ–тафлупроста в сравнении с остальными препаратами [2]. H. Liang et al., используя импрессионную цитологию, иммуногистологические методы и конфокальную микроскопию, при сравнении конъюнктивальной и роговичной реакции кроликов на частые (15 раз с интервалом в 5 мин) инстилляции латанапроста, содержащего БХ, тафлупроста без БХ, чистого 0,02% БХ и изотонического раствора, выявил, что латанопрост и БХ обладают большей токсичностью, в то время как тафлупрост и изотонический тестовый раствор показали почти нормальную реакцию. Латанопрост индуцировал меньше воспалительных маркеров, чем чистый БХ [42]. В клинической практике длительное одновременное использование нескольких антиглаукомных препаратов вызывает конъюнктивальную метаплазию, степень которой достоверно зависит от их количества [17]. БХ разрушает роговичный эпителиальный барьер, увеличивает проницаемость роговицы и проникает в глубокие слои глаза. По данным M. G bbels, M. Spitznas, роговичный эпителий у больных ССГ находится под воздействием двух факторов одновременно: недостаточности слезной пленки и частого 61 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ закапывания глазных капель. Проницаемость роговичного эпителия у них в 2,8 раз больше, чем у лиц без ССГ, а у пациентов, использующих искусственные слезы с БХ, она увеличивается в 3,1 раз [30]. Эти данные согласуются с данными C. De Jong об уменьшении роговичной проницаемости на 27% и увеличении аутофлуоресценции на 6% после перевода пациентов с БХ+тимолола на БХ–тимолол [26]. БХ-индуцированные биохимические процессы и иммунологические реакции БХ влияет на состояние клетки не только как липофильное соединение, приводящее к нарушению целостности мембран, а затем и к гибели клетки. Он включается и в биохимические процессы, нарушая обмен веществ, приводя к определенным патогенетическим сдвигам. На модели генной экспрессии у крыс уже через 30-60 мин после местного воздействия капель тимолола, ксалатана, рескулы, содержащих БХ, и различных концентраций БХ, в роговичных и конъюнктивальных эпителиальных клетках обнаруживается матричная РНК ранних генов c-Fos и c-Jun, которые представляют собой факторы транскрипции, участвующие в пролиферации и росте клеток и являющиеся клеточными протоонкогенами. В то же время воздействие тимолола и БХ, в отличие от ксалатана и рескулы, не приводит к индукции циклооксигеназы (ЦОГ-2), являющейся ключевым энзимом в биосинтезе простагландинов и запуске воспаления [49]. Но БХ способствует активации липооксигеназы, запускающей второй путь метаболизма арахидоновой кислоты (липооксигеназный) с синтезом лейкотриенов, образующих медленно реагирующую субстанцию анафилаксии [27]. Известно, что Са2+-зависимые каналы выполняют важные функции в регуляции объема жидкости, трансмембранном транспорте ионов и стабилизации мембранных потенциалов, участвуют в поддержании рН клеток. БХ ингибирует эти каналы и транспорт ионов через них, тем самым нарушая стабильность мембраны и осморегуляцию клетки [32]. АТФ-опосредованные пуринергические сигнальные пути играют значительную роль в механизмах, ответственных за повышение уровня циркулирующих цитокинов и гибель клеток. БХ является одним из агонистов P2X7 пуриновых рецепторов конъюнктивального и роговичного эпителия, активация которых повышает проницаемость клетки для Са2+, Mg2+ и крупных органических ионов, приводит к высвобождению цитокинов (IL-1, TNF , IL-8), тем самым проявляя воспалительный и токсический эффекты [28, 40]. Уровень интерлейкинов, за исключением IL-8, вне зависимости от наличия БХ в каплях, высок у всех пациентов, страдающих глаукомой. А IL-8 повышается у больных, получающих несколько препаратов с БХ [12]. БХ изменяет и клеточный иммунитет. A. Pauly et al. при исследо62 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ вании влияния антигистаминных глазных капель с консервантом на выработку стимулированной -интерфероном молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 выявили, что присутствие БХ приводит не к уменьшению, что подразумевается при применении противоаллергических средств, а даже к увеличению экспрессии ICAM-1, проявляет токсические и прооксидативные эффекты и модулирует иммунновоспалительный ответ конъюнктивальных клеток [50]. Как известно, HLA-DR (антиген лейкоцитов человека) является главным комплексом гистосовместимости, или трансплантационным антигеном, с помощью которого осуществляется презентация чужеродного антигена для последующего распознавания лимфоцитарным рецептором, является маркером иммунной стимуляции, показывающим уровень воспаления. Чистый БХ в 0,02% концентрации вызывает большую индукцию HLA-DR и ICAM-1, чем латанопрост и тимолол, содержащие БХ. Подобных изменений при использовании тимолола без консерванта выявлено не было [51]. C. Baudouin et al. нашли повышение HLA-DR как при монотерапии, так, особенно, при политерапии глаукомы, а также, независимо от вида лечения, значительное повышение количества хемокинов CCR4 и CCR5, являющихся стимуляторами T-helper 1 и T-helper 2 лимфоцитов [13]. Эти исследования показывают, что воспалительные механизмы в комбинации с аллергией и токсичностью свидетельствуют о комплексной реакции поверхности глаза у больных глаукомой, получающих консервативное лечение. Влияние длительного применения капель, содержащих БХ, на течение послеоперационного периода При исследовании биоптатов конъюнктивы пациентов, получавших длительные (более 3 лет) инстилляции нескольких гипотензивных препаратов, получены противоречивые данные. Одни авторы не находят достоверных изменений по сравнению с контролем и считают, что антиглаукомные капли не приводят к появлению воспалительных клеток и фиброзу конъюнктивы [15]. Другие указывают на то, что консервантам присущи различная степень кератинизации и воспалительной инфильтрации в области лимба, в строме и эпителии конъюнктивы (значительное увеличение количества фибробластов, макрофагов, тучных клеток и лимфоцитов), что является картиной субклинического воспаления и влияет на течение послеоперационного периода, приводя к рубцовым реакциям и снижению успеха операции [19]. Например, закапывание в течение 6 мес. неселективного -блокатора метипранолола, содержащего БХ, приводит к увеличению количества активных субэпителиальных фибробластов конъюнктивы, накоплению коллагена 2/2011 ГЛАУКОМА и утолщению базальной мембраны. Эти эффекты отсутствуют при использовании метипранолола без консерванта [43]. Третьи авторы на культуре фибробластов теноновой капсулы выявили лишь ингибирующее влияние БХ на рост и пролиферацию клеток, которое сохранялось даже после их промывания, что указывало на необратимость подавления. А увеличение количества фибробластов и воспалительных клеток после длительной антиглаукомной терапии авторы связывали не с прямой стимуляцией пролиферации, а с хроническим воспалением после раздражающего воздействия лекарств [57]. Для выяснения вопроса, является ли длительное использование гипотензивных капель с консервантом фактором риска послеоперационного рубцевания и нужно ли сразу оперировать впервые выявленную ПОУГ, M.J. Lavin et al. провели ретроспективный анализ результатов хирургии глаукомы. Оказалось, что у больных, более 1 года получавших инстилляции двух и более антиглаукомных капель, успех операции был значительно ниже, чем в группе оперированных сразу же или леченных в течение 2 недель [38]. Так, непродолжительная монотерапия ( -блокатор), а также впервые выявленная ПОУГ имели наилучший успех трабекулэктомии (около 90%), при применении 2 препаратов ( -блокатор и миотик) результаты были хуже (72%), а при использовании 3 препаратов ( -блокатор, миотик и симпатомиметик) – наихудшими: лишь 45% [20]. Некоторые авторы предлагают для улучшения исхода фистулизирующих операций уменьшить предоперационное воспаление путем инстилляций противовоспалительных средств. В рандомизированном многоцентровом исследовании показана высокая терапевтическая эффективность предоперационного применения как стероидов (флуорометолона 1%) с консервантом, так и НПВС (индометацина 0,1%) без консерванта, достоверно снижающих количество HLA-DR-позитивных клеток конъюнктивы. Но наличие БХ выявило плохую переносимость стероида из-за более частых случаев поверхностного точечного кератита [14]. Влияние БХ на другие структуры глаза Разумеется, цитотоксичность БХ не может ограничиться лишь поверхностными структурами, а распространяется и на глублежащие ткани глаза. Работы по этой теме немногочисленны, а полученные данные дискутабельны. Так, у больных глаукомой с длительным применением гипотензивных капель изучение удаленной во время операции трабекулярной сети (ТС) обнаружило значительное изменение трабекулярной и юкстаканаликулярной ткани, а также уплотнение и организацию внеклеточного матрикса в виде фибриллярных полос, но достоверного утолщения ТС не выявило [34]. БХ обладает эффектом ингибирования пролиферации ГЛАУКОМА 2/2011 клеток ТС. Короткая экспозиция 0,01% БХ даже в разведении 1:100 (т.е. 0,0001% р-р) вызывает значительный апоптоз трабекулярных клеток, тогда как та же концентрация БХ в составе бетаксолола приводит к меньшим изменениям, что может быть связано с взаимодействием консерванта с активным компонентом [33]. Долгое время офтальмологов интересовал вопрос, влияет ли гипотензивная терапия при глаукоме на прогрессирование катаракты. Есть данные, что экстракция катаракты у больных ПОУГ до 50 лет проводится в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции [16]. Местное применение антиглаукомных препаратов повышает риск развития ядерных катаракт, но не приводит к достоверному учащению кортикальных и задних чашеобразных помутнений [22]. Для выяснения участия БХ в этих изменениях проведено исследование in vitro на культуре эпителиальных клеток хрусталика. Оно показало, что БХ является сильным повреждающим агентом для них, т.к. приводит к блокированию их удлинения и пролиферации, к выбросу химических медиаторов стресса (PGE2, IL-la и IL-6), а затем и к гибели клеток даже в большом разведении консерванта (0,0002% раствор). Влияние же активных веществ латанопроста и тимолола в том же разведении не привело к каким-либо отрицательным изменениям клеток хрусталика [31]. После хирургии катаракты у некоторых больных глаукомой, использующих гипотензивные капли, может появиться кистозный макулярный отек (КМО). Это состояние наблюдается как при осложнениях во время экстракции катаракты, например, разрыве задней капсулы хрусталика и передней витрэктомии, так и при гладком течении операции, как в псевдофакичных, так и в афакичных глазах. Вопрос, является ли БХ одной из причин появления КМО, является весьма дискутабельным. Одни авторы указывают на появление или значительное клиническое проявление КМО при использовании не только известных своим действием на макулу аналогов простагландинов, но и -блокаторов, содержащих БХ, и даже предлагают ввести новый термин «pseudophakic preservative maculopathy» [44]. Другие же доказывают, что нет достоверно значимой разницы в частоте развития КМО после факоэмульсификации катаракты у глаукомных и неглаукомных больных [39]. Влияние гипотензивных капель с БХ на хориоретинальные структуры представлено в исследовании A. Chou et al. [23]. Кроликам-альбиносам и пигментированным кроликам ежедневно субконъюнктивально вводили стерильный раствор глазных капель БХ+Тимолола, а также его коммерческого аналога без консерванта. У пигментированных кроликов через неделю по данным ЭРГ отмечена редукция a- и b-волн, а через две недели выявлены отслойка сетчатки и атрофия пигментного 63 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ эпителия сетчатки и хориоидеи. У альбиносов, а также у всех кроликов, получивших инъекции не содержащих БХ растворов, ЭРГ и гистологическое исследование показали незначительные изменения. Полученные данные указывают на то, что БХ, возможно, аккумулируется в пигментных клетках заднего отдела глаза. Пути уменьшения побочных эффектов консервантов В последнее время для уменьшения побочных действий консервантов и улучшения качества жизни больных глаукомой чаще используют комбинированные препараты. По мнению клиницистов, снижение частоты инстилляций положительно сказывается как на приверженности лечению, так и на состоянии глазной поверхности в связи с уменьшением вредного влияния консерванта. Но дозозависимый токсичный эффект БХ все же сохраняется. Исследование in vitro фиксированных комбинаций тимолол 0,5% + бримонидин 0,2% с 0,005% БХ и тимолол 0,5% + дорзоламид 2% с 0,075% БХ показало значительное снижение жизнеспособности роговичных и конъюнктивальных клеток при воздействии обоих препаратов, хотя комбинация тимолол 0,5% и бримонидин 0,2% проявила меньший цитотоксичный эффект [8]. В связи с накопившимися данными о значительном вредном влиянии длительного воздействия БХ появилось новое поколение консервантов с очень низкой токсичностью, но лишь два из них входят в состав антиглаукомных глазных капель. Стабилизированный оксихлоро комплекс (Purite) – оксидативный консервант, внедренный в офтальмологию в 1996 г., является компонентом гипотензивного препарата Alphagan-P с действующим веществом бримонидин. Purite – это смесь из 99,5% хлорита и 0,5% хлората, которые при попадании в конъюнктивальный мешок превращаются в ионы натрия и хлора, кислород и воду, т.е. нормальные компоненты слезы. При сравнении двух препаратов бримонидина (БХ+Альфагана и Альфагана-Р) первый значительно чаще вызывал субъективные жалобы и раздражение, и 85% больных, получивших последовательно оба препарата, предпочли Альфаган-P [45]. Использование лекарств с БХ приводит к большим роговичным изменениям и конъюнктивальной клеточной инфильтрации: диффузной потере микроворсинок, изменению гексагональной формы и ороговению клеток роговицы, лимфоцитарной инфильтрации поверхностных слоев склеры и др. Purite и очень низкие концентрации БХ вызывают меньшие изменения [46]. SofZia представляет собой уникальную ионную буферную систему, состоящую из бората, сорбитола, пропилен гликоля и цинка. Входит в состав только одного препарата – Траватан Z (Alcon, Texas), 64 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ выпущенного в 2006 г. Он индуцирует меньшую цитотоксичность по сравнению с другими консервантами. После длительного закапывания белым кроликам один раз в день латанопроста с 0,02% БХ, травопроста с консервантом sofZia и искусственной слезы без консерванта изменения роговичного эпителия и конъюнктивальное воспаление, индуцированные травопростом с sofZia, оказались наименьшими и были сравнимы с действием искусственной слезы без консерванта [37]. Обобщая, хочется отметить, что необходимость в местной гипотензивной терапии глаукомы очевидна, но эта терапия нередко еще и длительна. Поэтому понятны усилия ученых, направленные на поиск решений по минимизации возможных побочных эффектов, связанных, в том числе, и с наличием в глазных каплях консервантов и стабилизаторов. Внедрение в офтальмологическую практику препаратов, не содержащих консерванты или с альтернативными консервантами, еще недостаточно распространено, что сказывается на качестве жизни глаукомных больных, их приверженности лечению и, следовательно, эффективности терапии. Литература 1. Алексеев В.Н., Левко М.А., Муса А.М. Сравнение эффективности применения Ксалатана, Траватана и Тафлупроста при лечении первичной глаукомы // KOFT, Нейропротекция в офтальмологии. – 2008. – T. 9. – № 3. – C. 108-109. 2. Егоров Е.А., Бржевский В.В., Муратова Н.В. Нежелательные эффекты офтальмогипотензивной терапии: синдром «сухого глаза» // Новости глаукомы. – 2009. – 3 [11]. – C. 3-5. 3. Ерёменко А.И., Янченко С.В. Классификация факторов риска при вторичном сухом глазе // Фундаментальные исследования. – 2006. – № 7. – C. 34-35. 4. Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Исследование эффективности применения препарата Офтолик в лечении болезни сухого глаза // KOFT, Заболевания заднего отдела глаза. – 2009. – Т. 10. – № 1. – С. 33-35. 5. Муратова Н.В. Влияние бета-блокаторов на синдром «сухого глаза» и его коррекция: Дис. … канд. мед. наук. – Самара, 2005. – 180 с. 6. Янченко С.В., Еременко А.И. Особенности морфологического статуса конъюнктивы «глазной поверхности» у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции -блокаторов с консервантом, в условиях вторичного синдрома «сухого глаза» // KOFT, Глаукома. – 2008. – T. 9. – № 4. – C. 133-134. 7. Albietz J.M., Bruce A.S. The conjunctival epithelium in dry eye subtypes: Effect of preserved and non-preserved topical treatments // Curr. Eye Res. – 2001. – Vol. 22. – No. 1. – P. 8-18. 8. Ammar D.A., Kahook M.Y. The effects of combination glaucoma medications on ocular surface epithelial cells // Adv. Ther. – 2009. – Vol. 26. – No. 10. – P. 970-975. 9. Arıcı M.K., Arıcı D.S., Topalkara A. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma drugs on the ocular surface // Clin. Exp. Ophthalmol. – 2000. – Vol. 28. – No. 2. – P. 113-117. 2/2011 ГЛАУКОМА 10. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma // Acta Ophthalmol. – 2008. – Vol. 86. – No. 7. – P. 716-726. 11. Baudouin C. The pathology of dry eye // Surv. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 45. – No. 2. – S. 211-220. 12. Baudouin C., Hamard P., Liang H. et al. Conjunctival epithelial cell expression of interleukins and inflammatory markers in glaucoma patients treated over the longterm // Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. – No. 12. – P. 2186-2192. 13. Baudouin C., Liang H., Hamard P. et al. The ocular surface of glaucoma patients treated over the long term expresses inflammatory markers related to both T-helper 1 and T-helper 2 pathways // Ophthalmology. – 2008. – Vol. 115. – No. 1. – P. 109-115. 14. Baudouin C., Nordmann J.P., Denis P. et al. Efficacy of indomethacin 0.1% and fluorometholone 0.1% on conjunctival inflammation following chronic application of antiglaucomatous drugs // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2002. – Vol. 240. – No. 11. – P. 929-935. 15. Baun O., Heegaard S., Kessing S.V. et al. The morphology of conjunctiva after long-term topical anti-glaucoma treatment. A quantitative analysis // Acta Ophthalmol. Scand. – 1995. – Vol. 73. – No. 3. – P. 242-245. 16. Bernth-Petersen P., Bach E. Epidemiologic aspects of cataract surgery. III: Frequencies of diabetes and glaucoma in a cataract population // Acta Ophthalmol. – 1983. – Vol. 61. – No. 3. – P. 406-416. 17. Brandt J.D., Wittpenn J.R., Katz L.J. et al. Conjunctival impression cytology in patients with glaucoma using long term topical medication // Am. J. Ophthalmol. – 1991. – Vol. 112. – P. 297-301. 18. Brasnu E., Brignole-Baudouin F., Riancho L. et al. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line // Curr. Eye Res. – 2008 Apr. – Vol. 33. – No. 4. – P. 303-312. 19. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. I. The conjunctival cell profile // Arch. Ophthalmol. – 1994. – Vol. 112. – No. 11. – P. 1437-1445. 20. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery // Arch. Ophthalmol. –1994. – Vol. 112. – No. 11. – P. 1446-1454. 21. Burstein N.L. The effects of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epithelium in dry eye // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. – 1985. – Vol. 104. – Pt. 4. – P. 402-409. 22. Chandrasekaran S., Cumming R.G., Rochtchina E. et al. Associations between elevated intraocular pressure and glaucoma, use of glaucoma medications, and 5-year incident cataract: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. – 2006. – Vol. 113. – No. 3. – P. 417-424. 23. Chou A., Hori S., Takase M. Ocular toxicity of beta-blockers and benzalkonium chloride in pigmented rabbits: electrophysiological and morphological studies // Jpn. J. Ophthalmol. – 1985. – Vol. 29. – No. 1. – P. 13-23. 24. Costagliola C., Prete A.D., Incorvaia C. et al. Ocular surface changes induced by topical application of latanoprost and timolol: a short-term study in glaucomatous patients with and without allergic conjunctivitis // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 239. – No. 11. – P. 809-814. ГЛАУКОМА 2/2011 25. Dart J. Corneal toxicity: the epithelium and stroma in iatrogenic and factitious disease // Eye. – 2003. – Vol. 17. – No. 8. – P. 886–892. 26. De Jong C., Stolwijk T., Kuppens E. et al. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescence of the cornea in glaucoma // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1994. – Vol. 232. – No. 4. – P. 221-224. 27. De Saint Jean M., Brignole F., Bringuier A.F. et al. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1999. – Vol. 40. – No. 3. – P. 619-630. 28. Dutot M., Liang H., Pauloin T. et al. Effects of toxic cellular stresses and divalent cations on the human P2X7 cell death receptor // Mol. Vis. – 2008. – Vol. 19. – No. 14. – P. 89-97. 29. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2008. – Vol. 246. – No. 11. – P. 1593-1601. 30. G bbels M., Spitznas M. Influence of artificial tears on corneal epithelium in dry-eye syndrome // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1989. – Vol. 227. – P. 139-141. 31. Goto Y., Ibaraki N., Miyake K. Human lens epithelial cell damage and stimulation of their secretion of chemical mediators by benzalkonium chloride rather than latanoprost and timolol // Arch. Ophthalmol. – 2003. – Vol. 121. – No. 6. – P. 835–839. 32. Haijie Yu, Cuiju Xiong, Silinag Chen et al. Anion secretion evoked by ATP in rabbit cornea and its suppression in dry eye model // FASEB J. – 2009. – Vol. 23. – P. 998.30 33. Hamard P., Debbasch C., Blondin C. et al. Human trabecular cells and apoptosis: in vitro evaluation of the effect of betaxolol with or without preservative // J. Fr. Ophtalmol. – 2002. – Vol. 25. – No. 8. – P. 777-784. 34. Hamard P., Valtot F., Sourdille P. et al. Confocal microscopic examination of trabecular meshwork removed during ab externo trabeculectomy // Br. J. Ophthalmol. – 2002. – Vol. 86. – No. 9. – P. 1046–1052. 35. Holly F.J. The iatrogenic dry eye and its management // CLES Meeting. – USA, Orlando, 2003. 36. Ishibashi T., Yokoi N., Kinoshita S. Comparison of the short-term effects on the human corneal surface of topical timolol maleate with and without benzalkonium chloride // J. Glaucoma. – 2003. – Vol. 12. – No. 6. – P. 486490. 37. Kahook M.Y., Noecker R.J. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of Travoprost preserved with sofZia, Latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears // Cornea. – 2008. – Vol. 27. – No. 3. – P. 339-343. 38. Lavin M.J., Wormald R.P., Migdal C.S. et al. The influence of prior therapy on the success of trabeculectomy // Arch. Ophthalmol. – 1990. – Vol. 108. – No. 11. – P. 1543-1548. 39. Law S.K., Kim E., Yu F. et al. Clinical cystoid macular edema after cataract surgery in glaucoma patients // J. Glaucoma. – 2010. – Vol. 19. – No. 2. – P. 100-104. 40. Le Feuvre R., Brough D., Rothwell N. Extracellular ATP and P2X7 receptors in neurodegeneration // Eur. J. Pharmacol. – 2002. – Vol. 447. – No. 2-3. – P. 261-269. 41. Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients // J. Glaucoma. – 2008. – Vol. 17. – No. 5. – P. 350-355. 65 ОБЗОР ЛИТЕРАТ УРЫ 42. Liang H., Baudouin C., Pauly A. et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride // Br. J. Ophthalmol. – 2008. – Vol. 92. – No. 9. – P. 1275-1282. 43. Mietz H., Schl tzer-Schrehardt U., Lemke J.H. et al. Early conjunctival changes following treatment with metipranolol and preservatives are not reversible with dexamethasone // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1997. – Vol. 235. – No. 7. – P. 452-459. 44. Miyake K., Ibaraki N., Goto Y. et al. ESCRS Binkhorst Lecture 2002. Pseudophakic preservative maculopathy // J. Cataract Refract. Surg. – 2003. – Vol. 29. – No. 9. – P. 1800–1810. 45. Mundorf T., Wilcox K.A., Ousler G.W. et al. Evaluation of the comfort of Alphagan® P compared with Alphagan® in irritated eyes // Adv. Ther. – 2003. – Vol. 20. – No. 6. – P. 329-336. 46. Noecker R.J., Herrygers L.A., Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications // Cornea. – 2004. – Vol. 23. – No. 5. – P. 490–496. 47. O’Brien T.P. Ocular surface changes BAK-induced in patients with glaucoma; new evidence, new management, strategies // Ophthalmology Times. – 2006. – Vol. 31. – No. 15. – P. 8-9. 48. Ojeda J.L., Ventosa J.A., Piedra S. The three-dimensional microanatomy of the rabbit and human cornea. A chemical and mechanical microdissection-SEM approach // J. Anat. – 2001. – Vol. 199. – No. 5. – P. 567-576. 49. Okada Yuka Effects of topical antiglaucoma medications on corneal epithelium as evaluated by gene expression patterns // Cornea. – 2007. – Vol. 26. – S. 46-54. 50. Pauly A., Brignole-Baudouin F., Guenoun J.M. et al. Comparative study of topical anti-allergic eye drops on human conjunctiva-derived cells: responses to histamine and IFN gamma and toxicological profiles // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 2007. – Vol. 245. – No. 4. – P. 534-546. 66 51. Pisella P.J., Debbasch C., Hamard P. et al. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2004. – Vol. 45. – No. 5. – P. 1360–1368. 52. Pisella P.J., Pouliquen P., Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication // Br. J. Ophthalmol. – 2002. – Vol. 86. – No. 4. – P. 418-423. 53. Rahman M.Q., Tejwani D., Wilson J.A. et al. Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers // Br. J. Ophthalmol. – 2006. – Vol. 90. – No. 2. – P. 139-141. 54. Su Khoh-Reiter, Bart A.J. Evaluation of the cytotoxic effects of ophthalmic solutions containing benzalkonium chloride on corneal epithelium using an organotypic 3-D Model // BMC Ophthalmol. – 2009. – Vol. 28. – No. 9. – P. 5. 55. The Epidemiology of Dry Eye Disease: Report of the epidemiology subcommittee of the International Dry Eye Work Shop (DEWS), 2007. – P. 93-107. 56. Wang Y., Ogawa Y., Dogru M. Ocular surface and tear functions after topical cyclosporine treatment in dry eye patients with chronic graft-versus-host disease // Bone Marrow Transplant. – 2008. – Vol. 41. – No. 3. – P. 293-302. 57. Williams D.E., Nguyen K.D., Shapourifar-Tehrani S. et al. Effects of timolol, betaxolol, and levobunolol on human tenon's fibroblasts in tissue culture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 1992. – Vol. 33. – No. 7. – P. 2233-2241. 58. Wilson F.M. Adverse external ocular effects of topical ophthalmic therapy: an epidemiologic, laboratory, and clinical study // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. – 1983. – Vol. 81. – P. 854–965. 59. Yee R.W. The effect of drop vehicle on the efficacy and side effects of topical glaucoma therapy: a review // Curr. Opin. Ophthalmol. – 2007. – Vol. 18. – No. 2. – P. 134-139. 60. Zabel R.W., Mintsioulis G., MacDonald I.M. et al. Corneal toxic changes after cataract extraction // Can. J. Ophthalmol. – 1989. – Vol. 24. – No. 7. – P. 311-316. Поступила в печать 26.01.2011 2/2011 ГЛАУКОМА
