Диссертация Трофимова О. П. - Российский онкологический
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИМЕНИ Н.Н.БЛОХИНА» На правах рукописи ТРОФИМОВА ОКСАНА ПЕТРОВНА СТРАТЕГИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук Научный консультант: профессор, доктор медицинских наук С.И.Ткачёв Москва – 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ _____________________________________________________ 4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ________________________________ 22 1.1.Факторы прогноза у больных раком молочной железы ______________ 23 1.2. Определение локального рецидива заболевания ___________________ 31 1.3. Методы лечения больных раком молочной железы ________________ 33 1.4. Лучевые повреждения нормальных тканей _______________________ 72 1.5. Косметические результаты лечения _____________________________ 88 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ____________________________ 94 2.1. Клиническая характеристика больных раком молочной железы, включённых в исследование _______________________________________ 96 2.2. Методы лечения больных раком молочной железы, включённых в исследование ______________________________________ 109 2.3. Статистическая обработка данных _____________________________ 143 ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ _____________________ 145 3.1. Влияние послеоперационной лучевой терапии на результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы ________________________________________________________ 145 3.2. Результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза ________ 151 3.3. Влияние лечебных факторов на результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы __________________________ 170 3.4. Клинико-дозиметрические параметры проведения лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания у больных раком молочной железы ________ 198 3.5. Результаты лечения больных ранним раком молочной железы по методике ускоренного частичного облучения молочной железы ________ 201 3 ГЛАВА 4. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ________________________________ 205 4.1. Отдалённые результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий _________ 205 4.2. Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000г. и после 2001г. _____________ 211 ГЛАВА 5. ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ_______ 219 5.1. Лучевые повреждения кожи и мягких тканей ____________________ 219 5.2. Лучевые повреждения лёгких _________________________________ 224 ГЛАВА 6. КОСМЕТИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ________________________________________ 231 ЗАКЛЮЧЕНИЕ _______________________________________________ 239 ВЫВОДЫ _____________________________________________________ 256 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ___________________________ 260 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ______________________________________ 262 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ _________________ 264 ВВЕДЕНИЕ Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости у женщин в экономически развитых странах на протяжении нескольких десятилетий. Число новых случаев заболевания РМЖ в мире превышает 1,4 миллиона в год. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России доля этой формы рака в 2012г. составила 20,7%, за этот же год зарегистрировано 59 538 новых случаев РМЖ, при этом прирост по сравнению с 2007 годом составил 13,8%. Смертность женщин от РМЖ в мире в 2012 г. составила 458 000. В России наблюдается небольшое снижение абсолютного числа умерших от рака молочной железы за период с 2009г. по 2012г. – с 23,5 тысяч до 23,2 тысяч женщин. По мере улучшения диагностики растет доля ранних форм заболевания - в 2012г. больные с I-II стадией заболевания составили 64,5% среди пациенток с впервые выявленным диагнозом РМЖ [1, 9, 16]. Будучи генетически разнородным заболеванием, имеющим множество форм клинического течения, рак молочной железы считается одним из наиболее сложных заболеваний при выборе рационального лечения, когда приходится учитывать множество факторов, каждый из которых может быть решающим не только в прогнозе заболевания, но и в судьбе пациентки [35]. Течение и возможности лечения РМЖ в настоящее время определяются клиническими, морфологическими и биологическими особенностями опухоли: содержанием рецепторов стероидных гормонов; экспрессией HER2neu (мембранного белка из семейства рецептора эпидермального фактора роста); степенью злокачественности, зависящей от пролиферативного индекса; наличием признаков сосудистой инвазии опухоли, а также распространённостью процесса; возрастом больной [12, 13, 39, 44, 145]. Рост выявления ранних форм РМЖ и связанное с этим улучшение показателей выживаемости, а также повышение требований пациенток и врачей к 5 эстетическим результатам лечения повлекли за собой изменение подходов к лечению данной патологии и позволили начать широкое применение органосберегающего лечения РМЖ. Отход от устоявшейся в течение долгого времени агрессивной хирургической тактики объясняется следующими причинами: совершенствованием инструментальной диагностики; увеличением числа больных с ранними стадиями заболевания; созданием эффективной комбинации оперативного воздействием; пересмотром вмешательства с лучевым клинико-биологических и лекарственным концепций течения опухолевого процесса. Основной разрабатываемых подходов к лечению ранних форм РМЖ является выполнение органосохраняющих операций в комбинации с лучевой и лекарственной терапией. Целью проведения комплексного органосберегающего лечения является, безусловно, успешное излечение от рака с одновременным сохранением максимального объема, внешнего вида и структуры тканей молочной железы. Органосохраняющие хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией (ЛТ), являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. Результаты многочисленных рандомизированных исследований демонстрируют сходные показатели выживаемости после этих видов лечения [102, 184, 186]. Однако проблема локорегионарного контроля остается "зоной повышенного интереса" онкологов, поскольку сроки возникновения рецидивов простираются за 10-летний период наблюдения после окончания первичного лечения. Метаанализ 36 рандомизированных исследований показал, что проведение адъювантной ЛТ после различных видов органосохраняющих операций у больных ранними стадиями РМЖ достоверно снижает частоту развития локальных рецидивов в течение 5 лет на 18,6%-20% в сравнении с результатами только органосберегающего хирургического лечения, а риск смертности от заболевания в течение 15 лет уменьшается в 1,14 раза (EBCTCG-2002г., EBCTCG-2005г.). 6 По объединённым данным 17 крупнейших исследований, объединённых в обновлённый метаанализ EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist`s Collaborative Group), опубликованный в 2011г. и включивший 10801 больную РМЖ, добавление послеоперационной ЛТ в план лечения привело к снижению абсолютного риска прогрессирования (локальные, локорегионарные рецидивы, отдалённые метастазы) за 10 лет на 15,7% (с 35% до 19,3%, 2р<0,00001), а также к снижению риска смертности от РМЖ на 3,8% за 15 лет (p=0,00005). В целом, на каждые 4 предотвращённых за 5 лет локальных рецидива приходится жизнь 1 больной, перешагнувшей 15-летний рубеж выживаемости. Но абсолютное снижение частоты локальных рецидивов за счёт проведения лучевой терапии после органосохраняющих операций варьирует в зависимости от возраста больной, статуса лимфатических узлов, степени злокачественности G, уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, проведения гормональной терапии [115, 184]. Несколько необычно интерпретируют данные собственного рандомизированного исследования с 20-летней прослеженностью Wickberg A., Holmberg L., Adami H-O. с соавт. (2014). В исследование была включена 381 пациентка с РМЖ pT1N0M0, с рандомизацией в две группы – с проведением ЛТ после органосохраняющих операций и без. По мнению авторов ЛТ снижает риск локального рецидива в первые пять лет наблюдения, и это указывает на то, что она преимущественно устраняет невыявленные при первичном лечении опухолевые очаги. Схожая же частота рецидивов после 5 лет (31% в группе больных РМЖ с проведенной ЛТ после операции и 45% в группе без её проведения, отношение рисков ОР=0,58 (95%-й ДИ:0,41-0,82; р=0,004) наблюдения указывает на то, что поздние рецидивы представляют собой новые опухоли [193]. По данным патоморфологических исследований и клинических наблюдений было показано, что не менее 75-90% ипсилатеральных рецидивов находятся 7 вблизи от хирургического края резекции [31, 32, 187]. Поэтому вполне обоснованным было предложение радиационных онкологов снизить частоту местных рецидивов путём проведения дополнительного облучения ложа удалённой опухоли, которую можно назвать зоной повышенного риска их возникновения. Идея оправдала себя. Так, в исследовании EORTC 22881–10882 trial при почти 11-летнем наблюдении за 5319 больными было продемонстрировано небольшое (с 10,2% до 6,2%), но статистически значимое (р=0,0001) снижение показателей частоты появления локальных рецидивов в группе с дополнительным облучением ложа удалённой опухоли в дозе 16Гр. В отдельно же исследованной подгруппе молодых больных моложе 40 лет (‘‘Young boost trial’’, n=800) выигрыш в cнижении частоты возникновения локальных рецидивов был более значительным – с 23,9% до 13,5% (р=0,0014) [61, 62, 169]. Целесообразность дополнительного воздействия на ложе опухоли более высокими дозами (26Гр) для улучшения локального контроля у очень молодых больных является предметом дальнейшего изучения в нескольких исследованиях. Большое внимание уделяется развитию методик 3D конформной ЛТ при подведении дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу опухоли. В России лечение с увеличением суммарной дозы на ложе опухоли проводится в очень небольшом по числу радиологических отделениях; изучить методики проведения такого лечения, проанализировать его результаты, на наш взгляд представляется важным в практическом отношении вопросом. Высокая вероятность развития рецидива РМЖ именно в зоне первичной опухоли, стремление больных к сокращению длительности курса ЛТ подтолкнуло специалистов к изучению возможностей частичного облучения молочной железы (Аccelerated Partial Breast Irradiation – APBI) после органосохраняющих операций у тщательно отобранной группы больных с ранними стадиями РМЖ и благоприятными гистологическими характеристиками опухоли. 8 Существует ряд убедительных клинических исследований, предварительные результаты которых свидетельствуют о равной частоте локальных рецидивов опухоли у больных после облучения всего объёма молочной железы и частичного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли с соответствующими отступами у тщательно отобранной группы пациенток с сугубо благоприятным прогнозом [143, 166, 200]. Частичное облучение молочной железы различными методами (интраоперационная ЛТ с помощью мобильных линейных ускорителей электронов; интраоперационная ЛТ с использованием баллонных катетеров «MammoSite», «Contura»; брахитерапия; дистанционная ЛТ с использованием современных технологий (3D конформная ЛТ, лучевая терапия с модуляцией интенсивности IMRT, протонная терапия) не только уменьшает время проведения ЛТ с 5 недель до 1-5 дней, но и снижает риск развития ранних и поздних лучевых повреждений, улучшает качество жизни пациенток. 3D конформная ЛТ является неинвазивной альтернативой хирургическим технологиями проведения APBI. Основными критериями отбора больных для проведения APBI являются: возраст больных более 45 лет; наличие одного очага не более 3см., непоражённые края резекции >2 мм, гистологическая форма - протоковый рак, отсутствие поражения лимфатических узлов, рецепторо-положительный статус опухоли [164, 178]. Но косметические результаты некоторых исследований указывают на высокий процент больных с «посредственными» и «плохими» оценками проведенного лечения, что можно объяснить высокими разовыми и курсовыми дозами ЛТ – 3,85Гр и 38,5Гр (68иГр). Поэтому разработка новой 3D конформной методики проведения ускоренного частичного облучения молочной железы является насущной проблемой. Если лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы является обязательным и доказанным положением, то целесообразность его проведения на зоны регионарного метастазирования не всегда чётко определёна. В настоящее 9 время считается, что при выполнении адекватной лимфаденэктомии до II уровня при раннем РМЖ проведение адъювантной ЛТ c включением в её объём зон регионарного метастазирования лимфатических узлов; показано нецелесообразно при при поражении 4-х и более отсутствии метастазов в лимфатических узлах. Назначение адъювантной ЛТ на зоны лимфооттока пациенткам с поражением 1-3 лимфатических узлов определяется индивидуально, так как в этой группе риск местного рецидивирования невысок. Обосновано её применение при наличии дополнительно факторов риска (молодой возраст, степень злокачественности G3, сосудистая инвазия) [114, 188]. С учетом наличия факторов риска развития локального рецидива, выявления молекулярного подтипа опухоли определяется и целесообразность проведения системного лечения. Оксфордский международный обзор испытаний при раннем РМЖ, проводимый группой EBCTCG, определённо продемонстрировал, что химиотерапия способна сократить частоту рецидива заболевания на 30% и снизить смертность от рака молочной железы на 20% безотносительно лимфатических возраста узлов, пациентки, степени размеров злокачественности и опухоли, состояния статуса рецепторов стероидных гормонов. Но многие члены Панели экспертов St.Gallen 2011г. и 2013 не согласны с такой трактовкой эффективности адъювантной химиотерапии и предлагают вырабатывать показания к системному лечению у больных РМЖ, основываясь на представлениях о биологических подтипах РМЖ, отличающихся по прогнозу и ответу на системное лечение [38, 44, 114]. Временной интервал между хирургическим и консервативным этапами лечения, последовательность применения лучевой и лекарственной терапии после органосберегающих операций у больных РМЖ в настоящее время чётко не определены. Данные отдельных центров, где накоплен многолетний клинический опыт, и многочисленных ретроспективных исследований, включающих большое число пациенток ранними стадиями РМЖ, показали, что вынужденная задержка в 10 проведении адъювантной ЛТ, связанная с длительным заживлением раны или ожиданием очереди на лечение, не влечёт за собой увеличения частоты локорегионарных рецидивов [45, 123]. Более остро вопрос последовательности применения ЛТ и лекарственной терапии в адъювантном лечении больных ранним РМЖ стал звучать в связи с широким внедрением более токсичных и трудно переносимых схем химиотерапии, содержащих антрациклины, таксаны. Разногласия среди хирургов, лучевых терапевтов и химиотерапевтов о сроках начала послеоперационной ЛТ в случае назначения адъювантной ПХТ или без неё обосновало необходимость в проведении тщательного анализа влияния сроков начала послеоперационной лучевой терапии на результаты лечения. Сегодня радиационные онкологи обладают широким спектром современных технологий – 3D конформная лучевая терапия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), объёмно-модулированная лучевая терапия арками (VMAT), разновидностью которой является RapidArc; лучевая терапия с контролем по изображению (IGRT), лучевая терапия, синхронизированная с дыханием (Respiratory gating). С одной стороны, применение новых методик современной лучевой терапии вместе с усовершенствованными вариантами хирургического лечения, современными возможностями лекарственной терапии позволяет рассчитывать на полное или длительное излечение больных РМЖ. С другой стороны, близость жизненно важных органов наряду с необходимостью подведения высоких очаговых доз к значительному объёму тканей делают проблему постлучевых повреждений при лечении больных РМЖ чрезвычайно актуальной. К ним относятся – кардиальная токсичность, повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки, лимфостазы верхних конечностей, плекситы, лучевые пульмониты и фиброзы. Каждая из современных технологий облучения, основанных на 3D-планировании, предполагает снижение риска переоблучения здоровых тканей. 11 Актуальным является анализ дозиметрических параметров лечебных планов при проведении современной 3D конформной ЛТ в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ. Необходимо оценить частоту и выраженность лучевых повреждений нормальных тканей при использовании этих технологий. Сохранение высокого уровня качества жизни, достижение хороших косметических результатов у больных ранним РМЖ после комплексного органосберегающего лечения является не менее актуальной проблемой. Оценка косметического эффекта лечения больных должна направить усилия хирургов и лучевых терапевтов на совершенствование методов сохранного лечения и улучшение качества жизни больных РМЖ. В доступной нам отечественной литературе работ, оценивающих косметический эффект, крайне мало; в них прослежены косметические результаты лечения, составной частью которого была конвенциональная ЛТ. Детальная оценка косметических результатов комплексного современного органосберегающего лечения является актуальной. [24, 176]. Таким образом, несмотря на большое число ретроспективных и проспективных исследований среди больных ранними стадиями рака молочной железы, получающих комплексное органосберегающее лечение, показатели местного и отдалённого прогрессирования болезни и негативные побочные эффекты лечения остаются на значительном уровне. В представленной работе будет изучена возможность улучшения результатов лечения больных РМЖ за счёт совершенствования техники и технологии радиотерапии, использования новых схем лекарственных препаратов, учёта факторов прогноза и, особенно, использования комплекса средств и методов, составляющих органосберегающего лечения. современное понимание комплексного 12 ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Основной целью работы является улучшение результатов лечения и качества жизни больных ранними формами рака молочной железы за счёт совершенствования стратегии и тактики лучевой терапии как важной составной части органосберегающего лечения. Для достижения указанной цели необходимо решить следующие задачи: 1. Изучить влияние лучевой терапии на результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий. 2. Проанализировать зависимость результатов комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий от клинико-морфологических факторов прогноза и от методов лечения. 3. Провести сравнительный анализ дозиметрических параметров лечебных планов 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии больных раком молочной железы. Изучить зависимость результатов комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы от технологии проведения лучевой терапии. 4. Разработать методику ускоренного частичного облучения молочной железы как части органосберегающего лечения у больных ранним раком молочной железы и провести анализ результатов её использования. 5. Провести сравнительный анализ дозиметрических параметров лечебных планов у больных с левосторонней локализацией РМЖ с проведением ЛТ на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания. 6. Оценить косметический эффект у больных раком молочной железы после комплексного органосберегающего лечения. 7. Проанализировать частоту и степень выраженности лучевых повреждений кожи, мягких тканей и лёгких у больных раком молочной железы после комплексного органосберегающего лечения. 13 НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые на большом клиническом материале, включающем 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, показано, что проведение современной 3D конформной лучевой терапии, как составной части органосберегающего лечения больных РМЖ, достоверно улучшает показатели локального контроля по сравнению с 2D конвенциональной лучевой терапией. В исследовании проанализированы частота местного и отдалённого прогрессирования, 5-ти и 8-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от 12 клинико-морфологических факторов прогноза (возраст, стадия по классификации TNM, размеры и тип роста первичной опухоли, метастазы в лимфатических узлах, гистологический тип, степень дифференцировки опухоли, перитуморальная сосудистая инвазия, наличие опухолевых клеток в краях резекции, уровни экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста Her2neu, молекулярный подтип опухоли) и от лечебных факторов (последовательность проведения лекарственной и лучевой терапии после органосохраняющих операций, сроки начала лучевой терапии от момента выполнения операции, технология лучевой терапии, суммарная доза лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли). Проанализирована зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфооттока и частотой локальных и локорегионарных рецидивов (ЛРР) у больных РМЖ после органосберегающих операций с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами с учётом наличия факторов неблагоприятного прогноза. Использование 3D конформной лучевой терапии позволило разработать и внедрить в практику методику ускоренного частичного облучения молочной 14 железы у больных РМЖ ранних стадий (получен патент на изобретение № 2452536). Проанализированы результаты её применения. Впервые проведен подробный сравнительный анализ дозовых нагрузок на органы риска, молочную железу, зоны лимфооттока при проведении 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии. Впервые всесторонне проанализированы дозиметрические параметры радиотерапевтических планов при проведении адъювантной лучевой терапии на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания (с задержкой его на глубоком вдохе) у 115 больных РМЖ с левосторонней локализацией процесса. Впервые проведено сравнение двух методик подведения дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу удалённой опухоли («буста») – последовательного и интегрированного. Проведена комплексная оценка косметического результата органосберегающего лечения у 130 больных РМЖ в зависимости от возраста, дозы лучевого воздействия, локализации опухоли, лекарственного лечения, объёма удалённых во время операции тканей. Выполнен детальный анализ частоты и выраженности лучевых повреждений лёгочной ткани у 513 больных РМЖ при проведении 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии, выявлены закономерности между рентгенологическими и клиническими проявлениями радиационноиндуцированных повреждений лёгких и дозовыми нагрузками на лёгкое, объёмом лучевого воздействия, возрастом пациенток, объёмом лёгкого. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Теоретическая значимость работы заключается в том, что на большом репрезентативном материале из ведущего онкологического учреждения России получены данные, касающиеся локального контроля и отдаленных 15 онкологических результатов дифференцированного подхода к проведению лучевого этапа комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы Т1-2N0-2M0. Изучено прогностическое значение целого спектра клинико- морфологических факторов прогноза, выявлены факторы риска возникновения местного прогрессирования заболевания. К ним относятся: возраст больных моложе 50 лет (ОР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01); категория рТ (при размере опухоли более 1,1см частота ЛРР увеличивается с 2,7% до 7% (р=0,0001); гистологическое строение опухоли - инвазивный дольковый рак и смешанные опухоли (р=0,001), степень злокачественности опухоли выше G1 (р=0,01); мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли (ОР=4,67 (95% ДИ:3,27- 6,05;р=0,001); наличие опухолевых клеток в краях резекции (ОР=3,25 (95% ДИ:2,3-4,2;р=0,04); наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии (ОР=5,48 (95% ДИ:2,86-7,68;р=0,001), отрицательный уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ОР=2,56 (95% ДИ:0,77-4,35;р=0,01). Подробно изучено влияние методов лечения. Установлено, что включение ЛТ в комплексное органосберегающее лечение достоверно снижает число ЛРР (р=0,001) и увеличивает показатели 8-летней общей (р=0,005) и безрецидивной выживаемости (р<0,05). Изучена зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфооттока и частоту ЛРР у больных РМЖ при наличии 1-3 поражённых лимфатических узлов с учётом числа факторов риска возникновения ЛРР. Установлено, что применение 3D конформной ЛТ как этапа комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ позволило достоверно снизить частоту ЛРР. Изучено влияние дополнительного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли. 16 Исследование не выявило достоверных различий в частоте локального и отдалённого прогрессирования, показателях общей выживаемости больных РМЖ Т1-2N0-2M0 стадий после комплексного органосберегающего лечения в зависимости от последовательности проведения химио- и лучевой терапии в адъювантном периоде, от величины временного интервала (от 3-х до 12 недель) между операцией и началом лучевого этапа лечения. Разработанная и внедрённая в практику методика ускоренного частичного облучения больных ранними стадиями рака молочной железы позволила сократить сроки адъювантной лучевой терапии с 5 до 1,5 недель без увеличения частоты и степени выраженности ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей, продемонстрировала высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости больных. При сравнении клинических параметров лечебных планов послеоперационной 3D конформной ЛТ у больных с левосторонней локализацией РМЖ выявлено статистически значимое преимущество методики проведения лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания по сравнению с лечением на свободном дыхании в виде значительного снижения дозовых нагрузок на сердце без увеличения лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое. Проанализированы частота и степень выраженности лучевых повреждений лёгочной ткани у больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения. Выявлена их зависимость от возраста больных, объёма лучевого воздействия, дозовых нагрузок на лёгкое, исходного объёма лёгких. Выраженная практическая направленность исследования заключается в том, что полученные данные позволяют выработать научно-обоснованные рекомендации по срокам, объёму, методикам и дозам проведения лучевой терапии у больных раком молочной железы после органосохраняющих операций. Это в свою очередь будет способствовать улучшению результатов лечения и качества жизни больных РМЖ. 17 Полученные в исследовании данные имеют огромное практическое значение, поскольку на их основании сформулирована современная стратегия лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы. Большое число больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за ними, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследование включены данные 1190 больных с клиническим диагнозом рак молочной железы T1-2N0-2M0, получивших комплексное органосберегающее лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 1996 по 2013гг. Для облегчения анализа материала все пациенты разделены на группы в зависимости от включения лучевой терапии в комплекс органосберегающего лечения (1148 ( 96,5%) больных с её проведением и 42 (3,5%) больные без него), от проведенной технологии ЛТ (870 (76%) больных с проведенной 2D конвенциональной ЛТ и 278 (24%) больных - с 3D конформной ЛТ), от дозы на ложе удалённой опухоли (760 больных с суммарной дозой 50Гр и 212 – с дозой 60-66Гр). Для всей выборки пациенток, а также в подгруппах больных, указанных выше, оценивались частота ЛРР, отдалённых метастазов, показатели общей и безрецидивной выживаемости. В рамках исследования осуществлено выделение сопоставимых когорт больных ранним РМЖ T1-2N0-micM0, которым ЛТ в плане комплексного органосберегающего лечения была проведена по методике частичного облучения молочной железы (62 пациентки) ускоренного и с лучевым воздействием на всю оставшуюся молочную железу (58 больных). Проведен сравнительный анализ непосредственных, отдаленных результатов в группах. 18 Клинические параметры радиотерапевтических планов были оценены у 35 пациенток, которым расчёты лечебных планов были выполнены для 2D конвенциональной ЛТ и 3D конформной ЛТ; в подгруппе из 115 больных с проведенной послеоперационной ЛТ на свободном дыхании (60 пациенток) и в оптимальной фазе дыхания (55 больных). Отдельно были выделены подгруппы больных для определения косметического результата лечения в зависимости от различных факторов (130 пациенток) и для определения частоты и степени выраженности радиационноиндуцированных повреждений лёгочной ткани (513 больных). Статистический анализ полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS и программы STATISTIKA7 (США). Продолжительность жизни рассчитывали от даты начала любого противоопухолевого лечения до последнего дня наблюдения или смерти. Безрецидивную выживаемость противоопухолевого лечения рассчитывали до даты с момента наступления начала любого прогрессирования, возникновения метахронной опухоли (кроме рака кожи). Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table", рекомендованный для применения Международным противораковым Союзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Для оценки различий групп с нормальным распределением признака использовали критерий Стьюдента, для оценки различий между группами в отсутствие нормального распределения признака — критерий Манна—Уитни [20, 47, 59]. В анализе результатов лечения использованы действующие классификация стадий РМЖ по системе TNM (Международный противораковый союз, UICC, 7-й пересмотр, 2009 г.), международная шкала Исследовательской группы по лучевой терапии RTOG/EORTC (1995), международные рекомендации ICRU-62. 19 ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Установлено, что лучевая терапия является важным составным компонентом органосберегающего лечения больных раком молочной железы. Проведение её после органосохраняющих операций у 1148 больных РМЖ T12N0-2M0 позволило достоверно и убедительно снизить частоту локальных рецидивов с 28,6% у больных без выполнения лучевого этапа лечения до 6,1%. Та же закономерность прослеживается и при сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости. Статистически значимые различия в результатах лечения подтвердили необходимость проведения ЛТ при органосохраняющем лечении больных РМЖ. 2. Выявлено, что проведение лучевого воздействия на зоны лимфооттока у больных РМЖ гистологического с поражением исследования) 1-3 лимфатических достоверно снижает узлов (по частоту данным локальных рецидивов при наличии 1 и более факторов неблагоприятного прогноза – возрасте больной моложе 50 лет, наличии перитуморальной сосудистой инвазии, степени злокачественности опухоли G3. 3. Показано, что последовательность проведения лекарственного и лучевого компонентов после органосохраняющих операций у больных РМЖ достоверно не влияет на частоту возникновения локальных рецидивов и отдалённых метастазов. 4. Не выявлено достоверных различий в частоте локальных и локорегионарных рецидивов, отдалённых метастазов и показателях 10-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от сроков начала ЛТ после операции в пределах 3-12 недель при отсутствии показаний к проведению системной полихимиотерапии. 5. Показано, что повышение дозы лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли достоверно снижает частоту ЛРР и улучшает показатели общей и 20 берецидивной выживаемости у больных РМЖ моложе 50 лет, при наличии факторов неблагоприятного прогноза. 6. Установлено, что применение 3D конформной ЛТ, как этапа комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ достоверно снижает частоту ЛРР, оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекторы, уменьшает гетерогенность дозы, снижает её на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав. 7. Установлено, что внедрение новой технологии 3D конформной ЛТ лечение в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе - у больных с левосторонней локализацией РМЖ позволяет снизить дозовую нагрузку на сердце и лёгкие. 8. Показано, что проведение лучевого воздействия после органосберегающих операций у больных ранними стадиями РМЖ старше 55 лет с отсутствием неблагоприятных факторов прогноза по разработанной и внедрённой методике ускоренного частичного облучения молочной железы позволяет сократить время лечения с 5 недель до 1,5 недель при отличных онкологических результатах лечения. 9. Установлено, что «отличный» и «хороший» косметические результаты проведенного органосберегающего лечения у больных РМЖ определяются объёмом удалённых тканей менее трети молочной железы и локализаций опухоли в верхних или наружных квадрантах. 10. Выявлено, что радиационно-индуцированные повреждения лёгочной ткани у больных РМЖ после проведенного органосберегающего лечения достоверно чаще (до 40%) встречаются при увеличении объёма лучевого воздействия не зависимо от технологии проведения ЛТ. Риск развития лучевых пульмонитов значительно возрастает при значении V20 для ипсилатерального лёгкого более 25%, средней дозы на ипсилатеральное лёгкое свыше 15Гр и при 21 исходно небольшом объёме лёгких (менее 1100см3), возрасте больных старше 55 лет. 11. Доказано, что проведение современной 3D конформной ЛТ и её новых методик, совершенствование методов хирургического вмешательства, в сочетании с разработкой новых схем лекарственного лечения у больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение, позволило за последние 10 лет значительно улучшить его результаты и повысить качество жизни пациенток. СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Репрезентативная выборка, достаточный для анализа выживаемости период наблюдения за больными, детальный анализ результатов лечения наряду с применением адекватных методов статистической обработки данных свидетельствуют о достоверности полученных результатов. Разработанная стратегия лучевой терапии в комплексном органосохраняющем лечении больных РМЖ апробирована и внедрена в практику в радиологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». Основные положения диссертации представлены на научных конференциях в России и за рубежом. Апробация диссертации состоялась 19 декабря 2014 г. на совместной научной конференции с участием сотрудников радиологического отделения, отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии, отделения радиохирургии, отделения диагностики опухолей, отделения опухолей молочных желёз, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения восстановительного лечения НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина», кафедры онкологии ГБОУ ДПО РМА ПО МЗ РФ. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости у женщин в экономически развитых странах на протяжении нескольких десятилетий. Число новых случаев заболевания РМЖ в мире превышает 1,4 миллиона в год. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России доля этой формы рака в 2012г. составила 20,7%, за этот же год зарегистрировано 59 500 новых случаев РМЖ, при этом прирост по сравнению с 2007 годом составил 8,4%. Высокие показатели заболеваемости РМЖ в России в 2012г. зафиксированы в Камчатской, Магаданской, Саратовской, Оренбургских областях, в Чукотском автономном округе. Смертность женщин от РМЖ в мире в 2012 г. составила 458 000. В России же эта цифра достигла 23,2 тысяч, нужно отметить, что наблюдается небольшое снижение абсолютного числа умерших от рака молочной железы в период с 2009г. по 2012г. – с 23,5 тысяч до 23,2 тысяч. По мере улучшения диагностики растет доля ранних форм заболевания - в 2012г. больные с I-II стадией заболевания составили 64,5% среди пациенток с впервые выявленным диагнозом РМЖ [1, 9, 16]. Рак молочной железы является одной из самых изученных и изучаемых форм рака. Древнейшее из известных описаний рака молочной железы (хотя сам термин «рак» ещё не был известен и не использовался) было найдено в Египте и датируется примерно 1600 годом до н. э. В так называемом «Папирусе Эдвина Смита» (папирус назван в честь американского археолога Эдвина Смита) описаны 8 случаев опухолей или изъязвлений молочной железы, которые были подвергнуты лечению прижиганием огнём. Текст папируса гласит: «…от этой болезни нет лечения; она всегда приводит к смерти» [74]. Достижения современной медицины, демонстрирующие высокие результаты лечения больных РМЖ в наши дни, опровергают этот постулат древности. 23 Будучи генетически разнородным заболеванием, имеющим множество форм клинического течения, рак молочной железы считается одним из наиболее сложных заболеваний при выборе рационального лечения, когда приходится учитывать множество факторов, каждый из которых может быть решающим не только в прогнозе заболевания, но и в судьбе пациентки [22, 35]. Течение и возможности лечения РМЖ в настоящее время определяются клиническими, морфологическими и биологическими особенностями опухоли: содержанием рецепторов стероидных гормонов, экспрессией HER2neu (мембранного белка из семейства рецептора эпидермального фактора роста), степенью злокачественности, зависящей от пролиферативного индекса, наличием признаков сосудистой инвазии опухоли, а также распространённостью процесса (стадией заболевания), возрастом больной [12, 13, 26]. 1.1. Факторы прогноза у больных раком молочной железы Отсутствие обеспечивают местного высокие и отдалённого показатели прогрессирования выживаемости болезни. болезни Различные исследователи называют множество факторов неблагоприятного прогноза для повышенного риска возникновения местного прогрессирования, которые часто являются взаимоисключающими. Но наиболее часто в числе этих грозных признаков повышенного риска прогрессирования болезни упоминаются сосудистая инвазия, возраст больных, размер опухоли и число поражённых лимфатических узлов, «чистота» хирургических краев, внутрипротоковый компонент, при котором наблюдается большая частота мультицентричного роста, гистологический вариант строения опухоли, степень злокачественности, экспрессия рецепторов стероидных гормонов, Her-2/neu статус [18, 25, 26, 82, 98]. Значение молодого возраста как прогностического фактора развития рецидива РМЖ по-прежнему широко обсуждается при проведении 24 консервативной терапии. На сегодняшний день нет точного объяснения увеличения риска рецидива в молочной железе у молодых женщин, подвергшихся консервативному лечению. Возраст больной необходимо отнести к одному из важных критериев прогноза развития местного рецидива РМЖ, что обусловлено особенностями функционально-обменных процессов в тканях молочной железы у пациенток репродуктивного периода. По данным некоторых авторов выявлена прямая корреляция между молодым возрастом и более частым выявлением обширного перитуморального интрадуктального компонента, перитуморальной лимфоидной инфильтрацией [93]. Clemente C. описал влияние лимфоваскулярной инвазии на риск развития локальных рецидивов РМЖ. Как и другие факторы риска развития локального рецидива перитуморальная сосудистая инвазия часто сочетается с метастазами в лимфоузлах, что в свою очередь сказывается на неблагоприятном течении заболевания и прогнозе для жизни пациентов [85]. Viale G. с соавторами (2010) при анализе результатов лечения 2754 больных РМЖ с медианой наблюдения более 9 лет установили, что перитуморальная сосудистая инвазия была выявлена у 23% больных, ассоциировалась с высокой степенью злокачественности опухоли и большими её размерами. Наличие перитуморальной сосудистой инвазии достоверно увеличивало частоту ЛРР и отдалённых метастазов, снижало показатели безрецидивной выживаемости [189]. Freedman G. с соавторами из Fox Chase Cancer Center проанализировали влияние перитуморальной сосудистой инвазии на результаты лечения у 1478 больных РМЖ Т1-2. При медиане наблюдения 68 месяцев 5-ти и 10-летняя частота ЛРР была 4,5% и 9,6% у больных с лимфоваскулярной инвазией против 1,6% и 5,6% у пациенток без неё (р=0,0001). Показатели 5-ти и 10-летней общей выживаемости составили 83% и 68% при наличии сосудистой инвазии опухоли и 91% и 80% без неё (р=0,0001). Но многофакторный анализ показал, что сосудистая инвазия не является независимым фактором, влияющим на частоту 25 ЛРР (p=0,0697) или выживаемость (p=0,1184), в сочетании с другими неблагоприятными прогностическими факторами она оказывает влияние на результаты лечения [105]. По мнению В.В. Вишняковой, имеется значительное влияние размера первичной опухоли на риск развития местного рецидива и генерализации заболевания. Так, при размере опухоли до 1 см 7-летний риск развития рецидива составил 2,6%, а генерализации — 16%, а уже при размере опухоли 3 см и более — 16,4 и 36%, соответственно [6]. Важным прогностическим фактором развития местного прогрессирования РМЖ является гистологический тип опухоли. Анализ большого числа наблюдений показал, что гистоструктура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания. Однако об индивидуальном прогнозе на основании гистологической формы РМЖ высказаться не представляется возможным, хотя по данным немногочисленных авторов отмечена недостоверно большая частота возникновения локорегиональных рецидивов у пациенток с инфильтративным дольковым раком по сравнению с протоковой карциномой (11 и 6% соответственно) [14, 98]. Выявлено так же, что мультицентрический характер роста опухоли встречается чаще при инвазивном дольковом раке – в 50% случаев, чем при инвазивном протоковом – в 20% [118]. Еще в 50-е годы ХХ-го века была разработана балльная система оценки РМЖ по степени злокачественности, которую использовали эксперты ВОЗ. Данная система градации по степеням злокачественности (СЗ) опирается на степень структурного и клеточного атипизма, а также на выраженность пролиферативных процессов, определяемую по числу фигур митоза в 10 полях зрения при увеличении х40. Выделены: I-СЗ (высокодифференцированные РМЖ), при которой 5- и 10-летняя выживаемость составляет 75% и 45%, соответственно. II-СЗ (умереннодифференцированные РМЖ), показатели 5-ти и 10-летней выживаемости составляют 53% и 27%. III-СЗ (низкодифференцированные РМЖ) 26 с выживаемостью в 31% и 18%. Таким образом, степень злокачественности более четко связана с прогностическими аспектами РМЖ, чем гистологическая форма [14, 71]. Немаловажную роль в возникновении рецидива РМЖ играет наличие внутрипротокового компонента (Extensive Intraductal Component, EIC) в опухоли. Основным фактором местного рецидивирования заболевания после органосберегающего лечения являются оставшиеся в молочной железе очаги опухоли, основным источником которых является EIC. Мультицентричность очагов опухолевого роста наблюдается в 80% случаев при наличии EIC [118]. Одной из потенциальных причин развития локального рецидива является наличие опухолевых клеток в краях резекции опухоли. По словам Wood W.C. (2013) при наличии опухолевых клеток в краях резекции невозможно определить истинный объём опухоли, который может остаться не удалённым Результаты ретроспективного анализа показывают 2-3-кратное увеличение локальных рецидивов опухоли молочной железы при наличии опухолевых клеток в краях резекции опухоли [198]. Veronesi U. и Fisher В. с соавторами показали, что чем более широким является «чистый» край резекции, тем более низкой впоследствии будет частота местных рецидивов. Минимальным безопасным расстоянием от опухоли до краёв резекции молочной железы следует считать 10мм; допустимое минимальное расстояние от границы опухоли до переднего (кожа) и заднего (фасциальная поверхность) краёв резекции может составлять 2мм, т.к. эти структуры являются анатомическими барьерами [19, 94, 101, 187]. При «позитивных» краях резекции по данным Meric F. с соавторами не только увеличивается частота локальных рецидивов, но и в 3,7 раз увеличивается относительный риск развития отдаленных метастазов [153]. Важным прогностическим фактором течения РМЖ служит наличие метастазов в аксиллярных ЛУ и степень их поражения. Одними из первых 27 влияние этого фактора на частоту местных рецидивов установили G. Bonadonna и U. Veronesi выявив положительную корреляцию между размером опухоли, степенью поражения регионарных ЛУ и риском развития местного рецидива и отрицательную корреляцию этих факторов с общей выживаемостью больных [186, 187]. Интересны данные Albert J.M. с соавторами, проанализировавших результаты лечения 756 больных ранними стадиями РМЖ (T1a,b N0), 62% из них были выполнены органосохраняющие операции, адъювантное системное лечение проведено 63%, медиана наблюдения составила 6 лет. Мультивариантный анализ локорегионарных рецидивов показал, что достоверно увеличивают частоту их развития «положительные» края резекции в сравнении с «чистыми» (р=0,001), рецептороотрицательный статус опухоли в сравнении с РЭ+ и/или РП+ (р=0,046), гистологическая форма дольковый рак в сравнении с другими гистологическими подтипами (р=0,004), Неr2neu+ в сравнении с Her2neu- (р=0,016) [53]. Канадские коллеги Lupe K., Truong P.T. и Alexander C. приводят анализ результатов лечения 2264 пациенток с pT1-3 любые N M0 инвазивного РМЖ после органосберегающего лечения, включающего органосохраняющие операции, послеоперационную ЛТ ± дополнительное облучение ложа удалённой опухоли (у 92% больных с позитивными или близкими краями резекции). Частота локальных рецидивов, развившихся в течение 5 лет после завершения лечения, составила при негативных краях резекции 1,3%, при близких – 4% и при позитивных -5,2% (р=0,001). Общая выживаемость не различалась в этих трёх подгруппах. В подгруппе больных с позитивными или близкими краями резекции частота ЛРР составила 10,2% у молодых женщин (моложе 45 лет); 11,8% - с G3; 11,3% - с признаками сосудистой инвазии и 26,3% при поражении 4 и более лимфатических узлов. В подгруппе больных с негативными краями резекции эти показатели составили 2.3%, 2.4%, 1.0% и 2.4%, соответственно. 28 Был сделан вывод о том, что близкие или позитивные края резекции в сочетании с молодым возрастом, G3 степенью злокачественности, поражением 4х и более лимфатических узлов и отсутствием системного адъювантного лечения ассоциируются с высоким риском развития ЛРР. В течение первых 5 лет после лечения он составляет более 10%. [146]. Рецепторный статус первичной опухоли является важным как предсказательным, так и прогностическим критерием при раке молочной железы и сопряжен с вероятностью возникновения локальных рецидивов [60]. По данным J.P. Crowe с соавторами в отсутствие адъювантной гормонотерапии показатели 5летней безрецидивной выживаемости у больных с РЭ-положительными опухолями при наличии метастазов в аксиллярных лимфатических узлах на 20 % выше, чем у пациентов с рецепторнегативными опухолями. Риск рецидива у больных РЭ+РП– на 25 %, а у больных с РЭ+РП+ на 53 % ниже, чем у больных с фенотипом опухоли РЭ–РП– [90]. Е.М. Погодина (2001г.) отметила, что возникновение местных рецидивов наиболее характерно для опухолей, не содержащих рецепторов к эстрогенам. Известно, что опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов, имеют более благоприятное течение и послеоперационный прогноз. У больных с такими опухолями независимо от проводимого адъювантного лечения, отдаленный результат лучше, чем у пациенток с рецепторотрицательными опухолями. Наиболее важной в практическом отношении областью использования результатов определения рецепторов эстрогенов и прогестерона является отбор больных, чувствительных к эндокринной терапии [30]. Высокие показатели результатов лечения у больных РМЖ с высоким уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам можно объяснить тем, что эстрогены способствуют значительному сокращению продолжительности перехода от пресинтетической G1 фазы клеточного цикла к 29 фазе синтеза, и клетки с повреждениями в структуре ДНК не успевают репарировать до начала репликации ДНК, что индуцирует их последующий апоптоз [11]. Важнейшим прогностическим признаком является также гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста Her-2/neu. Несмотря на значительный по объёму накопленный материал, единого мнения о прогностической ценности Her-2/neu пока нет. Некоторые авторы отмечают его неблагоприятное влияние на безрецидивную выживаемость больных с ранними стадиями РМЖ, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей [132, 136, 144, 180]. Jia H, Jia W, Yang Y (2014г.), проанализировав результаты органосберегающего лечения 1032 больных, пришли к выводу, что «положительные края» резекции чаще определяются у больных с наличием гиперэкспрессии HER-2neu. Именно этот фактор, по мнению авторов, является независимым прогностическим фактором для возникновения ЛРР (р=0,001) [130]. Сегодня решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики рака молочной железы связывают также с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря чему появилась возможность выявить гены предрасположенности, которые вовлекаются в процесс канцерогенеза Фундаментальные исследования существенно изменили и конкретизировали представления о структуре и функции генов, взаимоотношениях ген-белок, генпризнак, что имеет огромное прикладное значение для трактовки клинического фенотипа РМЖ, а также для прогнозирования развития, доклинической диагностики и профилактики наследственных вариантов этих заболеваний. По данным Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC 1999), мутации гена BRCA1 обусловливают 56-87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50% - возрасте 50-ти лет. Риск развития контралатерального РМЖ составляет 64. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95% риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20% [23]. 30 Имеются противоречивые данные о радиочувствительности больных РМЖ – носителей мутаций генов BRCA1/2. Так, по данным Lee E.H. с соавторами (2010) на основании проведенного тщательного анализа результатов лечения больных РМЖ, изложенных в 11 статьях, показатели 5-ти и 10-летней общей и 5летней безрецидивной выживаемости были достоверно ниже у пациентокносителей мутации гена BRCA1 в сравнении с контрольной группой (HR-1,92 (95% CI=1,45-2,53), HR-1,33 (95% CI=1,12-1,58) и HR-1,54(95% CI=1,12-2,12). У носителей мутации BRCA2 в сравнении с контрольной группой различий в показателях выживаемости выявлено не было [142]. По данным французских коллег из института Кюри при анализе результатов лечения 161 больной РМЖ с отягощённым семейным анамнезом по РМЖ или раку яичников было установлено, что мутации генов BRCA1/2 были выявлены у 20,6% больных; в большинстве случаев опухоли имели степень злокачественности G3 и рецептороотрицательный по рецепторам эстрогенов статус опухоли. Результаты лечения сравнивались с 261 пациентками со спорадическим РМЖ. При медиане наблюдения 160 месяцев не было выявлено достоверных различий в частоте локальных рецидивов у больных трёх групп (носительниц мутаций генов, больных с отягощённым семейным анамнезом без мутаций и больных со спорадическим РМЖ), а рак в контрлатеральной молочной железе был зарегистрирован достоверно чаще у женщин с семейным анамнезом – 40,7% (у носительниц мутаций) и у 20% (без мутаций) в сравнении с 11% у больных контрольной группы [134]. Безусловно, онкоморфология играет решающую роль в диагностике РМЖ и его характеристике. Патолог должен быть равноправным членом команды, которая занимается проблемой РМЖ как с клинических позиций, так и в исследованиях общебиологического плана. 31 1.2. Определение локального рецидива заболевания В современной литературе выделены понятия локального, регионарного и локорегионарного рецидивов при РМЖ. Эти определения отражают не только локализацию рецидивной опухоли, но и исторические аспекты формирования самого понятия «рецидив» [171]. В 1964г. Б.Т.Былинский и в 1980г. Л.Ю.Дымарский выделили понятие рецидива РМЖ как опухоли, возникшей после выполнения радикальной мастэктомии (РМЭ) в месте операции и аналогичной по морфологической структуре удалённой [31]. Долгое время в нашей стране стандартом было определение рецидива, данное И.П.Качановым, как опухоли, возникшей на расстоянии не более 3см от послеоперационного рубца после РМЭ, все остальные локализации рецидивной опухоли трактовались как метастазы [32]. Причиной ЛРР, как единственного проявления возврата заболевания одни онкологи считают нерадикальность хирургического лечения первичной опухоли, другие расценивают его появление как признак системного прогрессирования местного процесса. Большая часть локальных рецидивов – 60-79% - реализуется в первые 5 лет наблюдения [4, 7, 18, 47]. Регионарные рецидивы – метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. Их разделяют на аксиллярные (axilla recurrence); подключичные (infraclavicular lymph nodes recurrence); рецидив в области надключичной ямки интрамаммарные (supraclavicular рецидивы (internal fossa mammary lymph lymph nodes nodes recurrence); recurrence). Локорегионарный рецидив – это сочетание локального рецидива с поражением регионарных лимфатических узлов. [12, 18, 31, 48, 64, 107, 194]. Согласно последней классификации злокачественных опухолей по системе TNM локальный рецидив (Ipsilateral breast cancer recurrence) – это опухоль, аналогичная по морфологическому строению первичной, возникшая после радикальной операции в оставшейся части молочной железы (после 32 органосберегающего лечения), в области послеоперационного рубца или мягких тканях вне рубца на одноименной поверхности грудной клетки (после мастэктомии) и не ассоциированная с поражением регионарных лимфатических узлов. J. Horiguchi с коллегами полагают, что локальные рецидивы бывают истинными (“true local recurrences”) – это рецидивы, возникшие на расстоянии менее 3 см от первичной опухоли; и вновь возникшими опухолями (“new primary tumors”), находящимися на расстоянии более 3 см от первичной опухоли. Считается, что вновь возникшие опухоли появляются намного позже, чем локальные рецидивы. Показатели 10 летней выживаемости, по мнению авторов, для вновь возникших опухолей составляют 87,5%, для локальных рецидивов – 61,9% [125]. Как указывали Fisher B. с соавторами: «Связь между местным рецидивом и отдаленным метастазированием не является причинной. Отдаленные метастазы возникают с равной частотой как у больных с органосохраняющей операцией, так и с мастэктомией. Местный рецидив – предсказатель риска, а не причина отдаленных метастазов» [101]. В зависимости от сроков возникновения локальные рецидивы могут быть ранними (рецидивы возникают в течение 30 месяцев с момента операции, характеризуются неблагоприятными клиническими и морфологическими особенностями и имеют неблагоприятный прогноз); рецидивы со средним сроком возникновения (диагностируют спустя 30 - 60 месяцев с момента операции, имеют относительно благоприятный прогноз) и поздние рецидивы, возникающие спустя 60 месяцев с момента операции. [18, 101]. Срок возникновения рецидивов характеризует биологические свойства опухоли. Ранние рецидивы опасны высоким риском метастазирования и смерти от прогрессирования болезни [190]. отдаленного 33 В литературе описываются локальные рецидивы с моноцентричным характером роста, или так называемые единичные локальные рецидивы, и рецидивы с мультицентричным характером роста, так называемые множественные рецидивы [25, 26, 32]. Множественные рецидивы часто представлены местно-распространёнными, первично-неоперабельными формами заболевания и сочетаются с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, часто приводят к диссеминированию опухолевого процесса. Нередко встречаются множественные внутрикожные рецидивы. Их появление связано с распространением опухолевых клеток по лимфатическим сосудам кожи (раковый лимфангоит). 1.3. Методы лечения больных раком молочной железы 1.3.1. Хирургический метод Первое проведение оперативного лечения приписывается греческому врачу Леонидису, жившему в I столетии н.э. Его метод заключался в первоначальном надрезе кожи в невовлеченной части молочной железы с последующим прижиганием ее тканей с целью остановки кровотечения. Повторные надрезы и прижигания продолжались до тех пор, пока молочная железа не удалялась вместе с подлежащими тканями. Гиппократ упоминает об опухолях молочной железы, но не советует прибегать к их хирургическому лечению. Крупнейшим греческим врачом после Гиппократа был Гален (131–201 гг.) – создатель гуморальной теории возникновения опухолей, просуществовавшей почти 1000 лет. Он впервые описал форму опухолей молочной железы в виде краба, введя понятие «карцинома» [56]. В арабских странах великий целитель Авиценна (980–1037 гг.), служивший главным врачом госпиталя в Багдаде, рекомендовал больным с опухолями молочной желёз придерживаться молочной диеты, а также выполнять эксцизию 34 «поверхностных» опухолей каленым железом. В Европе со времен Галена и вплоть до ХVI века не прослеживается какого-либо прогресса в лечении РМЖ. В средние века Амбруас Паре вновь возвращается к хирургическому удалению опухолей, не изъязвляющих кожу над молочной железой. Изъязвленные же опухоли он рекомендует лечить консервативно: применением мазевых повязок, уксуса и сладкого молока. Паре впервые обратил внимание на связь между первичной опухолью молочной железы и увеличением узлов в подмышечной области. Весалий (1514–1554 гг.) впервые подверг критике гуморальную «теорию» Галена, рекомендуя широкое хирургическое иссечение опухолей с наложением сосудистых лигатур для уменьшения кровопотери. Он же является создателем «новой анатомии человека». Жан Луи Пети (1674–1750 гг.) также полагал целесообразным широкое иссечение опухоли, но с минимальным удалением кожи и даже сохранением соска. Он же считал необходимым «осторожное» удаление подмышечных лимфатических узлов [41, 70]. Оценивая результаты лечения по имеющимся историческим документам за все тысячелетия, можно сказать, что на протяжении многих столетий оно было фактически неэффективным и, как правило, носило симптоматический характер, т.е. было направлено на облегчение страданий (уменьшение боли, обработка опухолевых язв) больных, но не продлевало их жизнь. Эволюция хирургического лечения рака молочной железы прошла путь от расширения объема удаления ткани молочной железы и регионарных лимфатических узлов до постепенного уменьшения объемов хирургического вмешательства. представлениями Такое направление хирургов о научных возможности поисков с было помощью обосновано оперативного вмешательства вылечить данную патологию и о поэтапном развитии рака молочной железы: от опухоли - до метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов. Основоположником такой концепции был В. Холстед, который в 1894 г. обосновал объемы хирургического вмешательства для 35 радикального лечения рака молочной железы. Операция предусматривала моноблочное удаление молочной железы с большой и малой грудными мышцами с клетчаткой и лимфоузлами подмышечной, подлопаточной и подключичной областей. Таким образом, мастэктомия при отсутствии отдаленных метастазов рассматривалась как радикальная операция, которая предусматривает полное выздоровление и длительную выживаемость. Длительное время такой вид хирургического вмешательства был общепризнанным стандартом. Однако оценка результатов выживаемости больных была неутешительной - общая 5-летняя выживаемость составляла 30-40%. Это свидетельствовало о необходимости поисков новых, более эффективных оперативных вмешательств. Существенным недостатком мастэктомии оставался постмастэктомический синдром. Частота развития лимфостазов и контрактур плечевого сустава достигала 60%. В 1932 г. D.Patey в первый раз выполнил модифицированную радикальную мастэктомию, которая благодаря сохранению большой грудной мышцы характеризовалась снижением частоты развития послеоперационных осложнений. Но качество жизни прооперированных больных на то время не очень волновало хирургов, преимущество отдавалось качеству операций и выживаемости больных. В 80-х гг. XX ст. функционально-щадящее направление в хирургии рака молочной железы было обновлено широким внедрением мастэктомии по Ж. Маддену (1973г.). Согласно названной методике предусматривалось удалять молочную железу с лимфоузлами подмышечной ямки и межгрудными лимфатическими узлами при условии сохранения большой и малой грудных мышц. Сохранение малой грудной мышцы способствовало уменьшению послеоперационной полости в подмышечной области, благодаря чему серомы и лимфорея развивались реже. 36 Параллельно с направлением функционально-щадящего лечения рака молочной железы развивается направление органосберегающего лечения. Все большее признание приобретает концепция американского онколога Фишера, в которой говорится, что для лечения ранних стадий РМЖ радикальной может быть правильно проведенная органосохраняющая операция, а выживаемость в первую очередь зависит от наличия или отсутствия отдаленных субклинических метастазов. Рост выявления ранних форм РМЖ и связанное с этим улучшение показателей выживаемости, а также повышение требований пациенток и врачей к эстетическим результатам лечения повлекли за собой изменение подходов к лечению данной патологии и позволили начать широкое применение органосберегающего лечения РМЖ. Отход от устоявшейся в течение долгого времени агрессивной хирургической тактики объясняется следующими причинами: совершенствованием инструментальной диагностики; увеличением числа больных с ранними стадиями заболевания; созданием эффективной комбинации воздействием; оперативного пересмотром вмешательства с лучевым клинико-биологических и лекарственным концепций течения опухолевого процесса [41, 49]. В настоящее время в США и Европе в 60-80% случаев при лечении I-II стадии рака молочной железы выполняются оганосохраняющие операции. Различают несколько вариантов оганосохраняющих операций: квадрантэктомия (широкое иссечение опухоли), туморэктомия (лампэктомия). Целью этих операций является достижение хорошего косметического эффекта одновременно с радикальным объемом операции. Недостатком квадрантэктомии сравнительно с лампэктомией является худший косметический эффект и необходимость в отдельных случаях проводить реконструкцию железы оставленными тканями. 37 В настоящее время принято обязательное срочное гистологическое исследование хирургических краев, особенно при наличии опухолей размером более 2 см. Гистологическое заключение о состоянии хирургических краев имеет важное прогностическое значение, о чём мы уже говорили выше. В то же время с уменьшением объемов удаления тканей молочной железы развивается направление уменьшения объема подмышечной лимфаденэктомии до удаления лимфоузлов 1-2 уровня по Бергу и эксцизионной биопсии сторожевого лимфоузла. Уменьшение объемов лимфаденэктомии обусловлено отсутствием метастазов в лимфатических узлах на ранних стадиях рака молочной железы у 88-97% больных, уменьшением послеоперационных осложнений, которые прямо пропорционально зависят от объема лимфаденэктомии. Образование послеоперационных сером, контрактур в плечевом суставе со стороны операции, боль в плече, парестезия кожи и лимфостазы верхней конечности - это симптомы, связанные с подмышечной лимфодиссекцией, травмой межреберноплечевых кожных нервов; они развиваются у 70% больных после хирургического лечения рака молочной железы, которое сопровождается подмышечной лимфаденэктомией [185]. Информация о состоянии лимфатических узлов является прогностически весомой. Потому удаление этих узлов имеет и диагностическое значение для определения стадии заболевания и выбора тактики химио-гормонотерапии. В то же время увеличение возможностей ранней диагностики рака молочной железы способствует увеличению количества больных с опухолями небольших размеров, особенно до 1см. У таких больных метастазы в подмышечных лимфатических узлах обнаруживаются в 10-20%. Таким образом, у 80-90% женщин выполнение подмышечной лимфаденэктомии приводит к удалению здоровых лимфатических узлов. Сравнительный анализ выживаемости больных после органосохраняющих операций показал лучшие результаты у женщин, которым во время 38 лимфаденэктомии удаляли более 10-15 лимфоузлов. Такой эффект можно объяснить удалением лимфоузлов с микрометастазами [36, 54]. Важным и не до конца изученным моментом является временной интервал между выполнением органосохраняющей операции и началом лучевого этапа лечения у больных при отсутствии показаний к проведению ПХТ. Rajan R. (2000г.) проанализировал значение сроков проведения ЛТ с точки зрения риска возникновения местных рецидивов РМЖ. Была произведена ретроспективная оценка результатов лечения 3843 больных с I—II стадией, получавших лечение в 1991-1995 гг. Средний срок наблюдения составил 4,1 года; средний интервал между лампэктомией и ЛТ - 12,9 (2,6 - 52,3) нед. Частота местных рецидивов — 8,2% (n=315). Многофакторный анализ показал, что интервал между хирургическим лечением и началом ЛТ не влиял на частоту возникновения местных рецидивов. Эти результаты хотя и являются ретроспективными, весьма значимы в клинической практике [172]. В исследовании Vuyovic O. (Канада, 2006) исследовалась зависимость частоты рецидивов у больных РМЖ Т1-2N0M0 от времени между операцией и ЛТ. В исследование включены 568 больных, медиана прослеженности – 11,2 года. Все больные не получали полихимиотерапию в адъювантном периоде, в зависимости от сроков начала послеоперационной лучевой терапии пациентки были распределены на 4 группы – начало лучевой терапии через 0-8 недель после операции (n =201), 8-12 недель (n = 235), 12-16 недель (n = 91) и 16-27 недель (n =41). Группы были однородны по стадии и по возрасту. Оценивались частота рецидивов и показатели 10-летней безрецидивной выживаемости. При сроках начала проведения ЛТ 0-12 недель и 12-27 недель рецидивы зарегистрированы у 10,1% и 12,1% больных, (р=0,521), показатели 10-летней безрецидивной выживаемости различались также не достоверно – 64% и 67% (р=0,222) [191]. На основании многих международных рекомендаций у пациенток без адъювантной ХТ лучевая терапия должна быть начата в течение 4-12 недель 39 после операции при условии полного заживления послеоперационной раны [10, 40, 139]. Нужно отметить, что этот вопрос еще не окончательно определён среди онкологов нашей страны, во многих клиниках до сих пор придерживаются мнения о необходимости раннего начала лучевой терапии (до 4 недель после операции). 1.3.2. Лекарственная терапия Возраст больных, клиническая стадия заболевания, совокупность клиникоморфологических и биологических особенностей опухоли определяют целесообразность проведения системного лечения. Режим CMF был одним из первых режимов ПХТ и чаще всего проводился последовательно с ЛТ. Аrcangeli G. с соавт продемонстрировали результаты III фазы рандомизированного исследования, в котором сравнивались одновременное и последовательное проведение химио- и лучевой терапии после органосохраняющих операций. Показатели 5-летней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости у 206 пациенток достоверно не различались в этих двух группах. Не зафиксировано различий в токсичности, и одновременное проведение ХЛТ (с CMF) было признано безопасным [57]. В исследовании, проведенном Bull J.M. и соавт. в 1978 г. [77], сравнивались режимы лекарственного лечения CMF и CAF. Снижение числа ЛРР при лечении по схеме CMF было в 62% случаев, а при лечении по схеме CAF – у 82% пациенток. С другой стороны, уровни гематологической и гастроинтестинальной токсичности были выше при CAF режиме, хотя и в приемлемом диапазоне. Проведение 4х циклов режима AC было также эффективным. Из побочных эффектов отмечены – аменорея, аллопеция почти у 100% пациентов (в сравнении 40 с 40% при использовании схемы CMF), тошнота и рвота также были отмечены чаще, чем при проведении схемы CMF [83]. В случаях лечения рака левой молочной железы доксорубицином в дозе 450 мг/м2 Shapiro C. с соавторами (1998г.) выявили случаи кардиотоксичности при проведении ЛТ в 3,6% случаев (при отсутствии облучения – 0,9%) [175]. Последовательность применения ЛТ и ХТ по схеме АС у 244 больных РМЖ после органосохраняющих операций была проанализирована в исследовании JCRT. В исследовании Rhecth A. и соавторов [172] медиана наблюдения за больными составила 58 месяцев, а в анализе Bellon J.R. с соавт. – 135 месяцев. При ранних результатах отдаленные метастазы за 5 лет были выявлены у 36% пациентов при начале адъювантного лечения с лучевой терапии и у 25% - с ХТ (p=0,05). Авторы рекомендуют начинать лечение с ХТ у больных с высоким риском развития отдалённых метастазов. В более поздних результатах не было отмечено статистических различий в выживаемости и смертности. Более того, нейтропеническая лихорадка (17% в сравнении с 7%) и инфекционная пневмония (5% против 1%), были выявлены в большей степени при лечении, начавшемся с ЛТ [66, 172]. В ретроспективных исследованиях изучалось применение ЛТ после третьего из 6 курсов ХТ (CMF или FAC) – «сэндвич»-режима. Такой режим показал достоверно худшие отдалённые результаты в сравнении с последовательным применением ХТ и ЛТ [78]. Таксаны – недавно изученная группа химиотерапевтических агентов, которая включает паклитаксел и доцетаксел, как триггеры клеточной гибели в G2M фазах. Этот эффект интересен при взаимодействии с ЛТ, так как летальный эффект ионизирующего излучения выше именно в этих фазах клеточного цикла. Клетки с мутацией p53 более чувствительны к цитотоксическому эффекту паклитаксела. Первое исследование использования таксанов в адъювантном режиме при раке молочной железы было проведено как часть исследования 41 CALGB 9334. Henderson I. с коллегами в своём анализе, опубликованном в № 6 журнала «Clinical Oncology» в 2003г. (с.976-983), показали, что в случаях РМЖ с позитивными лимфатическими узлами 4 курса АС с последующим использованием паклитаксела показало снижение частоты ЛРР на 22% и смерти от РМЖ на 26%. Ellerbroek N. и Hanna Y.M. с соавторами отметили увеличение степени повреждений кожи при одновременном использовании ЛТ и таксанов; кроме повышенной кожной токсичности отмечено и повышение риска развития пневмонии до 15-30%. В настоящее время последовательное применение ЛТ и таксанов является предпочтительным при лечении рака молочной железы. Проведение 4 курсов AC и 4 циклов паклитаксела снижают число ЛРР на 17% при приемлемом уровне токсичности. Этот режим сейчас стал стандартом для лечения пациенток группы высокого риска с позитивными лимфатическими узлами [97, 120]. Последовательность проведения химиотерапии и лучевого лечения в адъювантном периоде у больных РМЖ Т1-3N0-1M0 изучалась Hickey B.E, Fransis D., Lehman M.N. (2006). Авторы проанализировали 126 статей, посвящённых различной последовательности лучевого и лекарственного лечения в адъювантном периоде. Были отобраны 853 больных из 9 исследований, полностью отвечающих критериям отбора. Варианты проведения хирургического лечения - радикальная резекция, лампэктомия, квадрантэктомия, мастэктомия. Химиотерапия включала стандартные дозы циклофосфана, 5-ФУ, антрациклинов, таксанов и других цитостатиков. Лучевая терапия проводилась с РОД 1.8-3.0 Гр, СОД на молочную железу, грудную стенку, надключичные и подмышечные лимфатические узлы составила 40-61Гр, по показаниям подводился «буст» на ложе удалённой опухоли. Все больные были распределены на три группы в зависимости от последовательности проведения двух видов адъювантной терапии после 42 оперативного лечения: химиотерапия с последующей лучевой терапией, одновременное проведение химиолучевого лечения и лучевая терапия с последующей химиотерапией. Медиана прослеженности составила 45 мес. При анализе результатов лечения частота рецидивов и метастазов, а также общая 5-летняя выживаемость не зависела от последовательности химио- и лучевой терапии. Так, показатели общей 5-летней выживаемости составили 94,7% в группе с одновременной химиолучевой терапией и 93,9% в группе с последовательным применением химио- и лучевой терапии (р>0,05), частота локальных рецидивов и отдалённых метастазов также достоверно не различались и составила 6% и 8% (р=0,71) и 35% и 33% (р=0,44) [123]. В исследовании этих же авторов, выполненном в 2011г. и опубликованном в Cochrane Breast Cancer Group в 2013г., при анализе результатов лечения 1166 больных РМЖ в зависимости от последовательности проведения химио- и лучевой терапии в адъювантном периоде также не выявлено достоверных различий в показателях 15-летней общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости. Но авторами отмечено повышение частоты анемии (OR=1.54; 95% confidence interval (CI) 1.10 to 2.15), телеангиоэктазий (OR=3.85; 95% CI 1.37 to 10.87), пигментации кожи (OR=15.96; 95% CI 2.06 to 123.68) и ухудшение косметического результата лечения (OR=1.14; 95% CI 0.42 to 3.07) при одновременном проведении химиолучевой терапии в сравнении с последовательным. В одном из исследований (n=244), вошедших в анализ, проведение ЛТ до ПХТ было ассоциировано с повышением риском разития нейтропенического сепсиса (OR 2.96; 95% CI 1.26 to 6.98) в сравнении с группой больных с проведенной ХТ до ЛТ. В заключении Hickey B.E. и Fransis D. утверждают, что последовательность проведения лучевого и лекарственного этапов лечения после хирургического вмешательства не имеет решающего влияния на общую выживаемость и частоту локальных рецидивов, если лучевой этап лечения был начат не позднее 7 месяцев от даты операции. 43 Заслуживают внимания данные исследования ARCOSEIN по изучению адъювантной химиолучевой терапии у больных РМЖ. Изучалась токсичность лечения. Эзофагиты III степени выраженности при одновременном и последовательном проведении химиолучевого лечения были зафиксированы у 6% и 0% больных, соответственно (р=0,0001), кожная токсичность III-IV степени выраженности – у 10% и 0% (p=0,06), лейкопения III-IV степени – у 17% и 9% (р=0,001). Поздние повреждения - подкожный фиброз, телеангиоэктазии, изменение пигментации кожи и атрофия тканей молочной железы – также развивались достоверно чаще в группе с одновременной химиолучевой терапией [79]. Одновременное использование антрациклинов или таксанов с ЛТ не рекомендуется в связи с увеличением частоты и выраженности лучевых повреждений, принято последовательное их применение, кроме определенных особенных обстоятельств. На 13-й международной конференции в St. Gallen по выработке рекомендаций по лечению раннего РМЖ (2013г.) участники дискуссии не пришли к общему мнению относительно того, как проводить ХТ и ЛТ в случаях необходимости длительной ХТ. По данным многих международных рекомендаций определен следующий порядок проведения ХТ и ЛТ после оперативных вмешательств у больных РМЖ - лучевая терапия проводится через 4 недели после завершения химиотерапии в случае её назначения, но не позже 6 месяцев после даты хирургического вмешательства [65, 114, 156]. 1.3.3. Лучевая терапия В ноябре 1895 года немецкий физик Вильгельм Конрад Рентген открыл Хлучи, беспрепятственно проникающие сквозь предметы и живую плоть. Уже в 1896 году началось использование этих неизвестных лучей для лечения вначале кожных заболеваний, а потом и злокачественных опухолей. 44 За время своего существования лучевая терапия пережила много этапов развития – периоды застоя сменялись периодами расцвета. В суждениях различных авторов относительно ценности лучевой терапии не обошлось без крайностей. Одни считали ионизирующее излучение единственным средством, могущим разрешить проблему лечения больных со злокачественными новообразованиями; другие отводили ему ничтожную роль. Одной из первых попыток рентгенотерапии рака молочной железы считают работу физика Эмиля Груббе по проведению рентгенотерапии больной Роуз Ли с неоперабельным раком молочной железы, первый сеанс лечения состоялся 29 января 1896 года. Физик использовал для этого трубку Крукса, непосредственно контактирующую с молочной железой, а остальные части тела пациентки учёный защищал, укрывая их свинцовыми листами от китайских чайных коробок, создавая, таким образом, прообраз современных фигурных полей. [11, 116]. Целью проведения комплексного органосберегающего лечения является, безусловно, успешное излечение от рака с одновременным сохранением максимального объема, внешнего вида и структуры тканей молочной железы. Органосохраняющие хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией (ЛТ), являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. Результаты многочисленных рандомизированных исследований демонстрируют сходные показатели выживаемости после этих видов лечения. Крупнейшие метаанализы – EBCTCG2002 и EBCTCG-2005 [84, 95], работы российских и зарубежных онкологов подтверждают, что добавление послеоперационной лучевой терапии в план лечения приводит к снижению абсолютного риска локального рецидива, а также к снижению риска смертности от рака молочной железы [4, 7, 8, 21, 37, 102, 104, 184, 186]. Darby S. с соавторами на основании данных обновлённого мета-анализа, включающего 10 801 больную из 17 рандомизированных исследований, был 45 сделан вывод о том, что ЛТ, проведенная после органосохраняющих операций у больных ранним РМЖ, достоверно снижает 10-летний риск локорегионарных рецидивов на 15,7% (с 35% до 19,3%, 2р<0,00001) и 15-летний показатель смертности от РМЖ на 3,8% (с 25,2% до 21,4%, 2р=0,00005). У больных с pN0 статусом (7287 больных) ЛТ снижает эти риски на 14,4% (с 31% до 15,6%, 2р<0,00001) и 3,3% (с 20,5% до 17,2%, 2р=0,005), соответственно. У пациенток со статусом рN+ (1050 больных) проведение ЛТ снижает 10-летний риск возникновения локорегионарных рецидивов на 21,2% (с 63,7% до 42,5%, 2р<0,00001) и 15-летний показатель смертности на 8,5% (с 51,3% до 42,8% (2р=0,01). В целом, на каждые 4 предотвращённых за 5 лет локальных рецидива приходится жизнь 1 больной, перешагнувшей 15-летний рубеж выживаемости. Но абсолютное снижение частоты локальных рецидивов за счёт лучевой терапии варьирует в зависимости от возраста больной, степени злокачественности G, уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, проведения гормональной терапии, статуса лимфатических узлов [92, 115]. Несколько необычно интерпретируют данные собственного рандо- мизированного исследования с 20-летней прослеженностью Wickberg A. с соавт. В исследование была включена 381 пациентка РМЖ pT1N0M0 c рандомизацией в две группы – с проведением ЛТ после органосохраняющих операций и без. По мнению авторов ЛТ снижает риск локального рецидива в первые пять лет наблюдения, что указывает на то, что она преимущественно устраняет невыявленные при первичном лечении опухолевые очаги. Схожая же частота рецидивов после 5 лет наблюдения (31% в группе больных РМЖ с проведенной ЛТ после операции и 45% в группе без её проведения, ОР=0,58 (95%-й (ДИ): 0,410,82) указывает на то, что поздние рецидивы представляют собой новые опухоли [193]. 46 В сентябре 2014г. в журнале «Radiation and Oncology» были опубликованы результаты исследования по значению роли адъювантной ЛТ у больных ранним РМЖ после органосохраняющих операций, выполненного в Германии. В работе были проанализированы результаты лечения 30 811 больных, проводившегося в 1998-2012гг. Получены достоверные различия в показателях 10-летней общей выживаемости в группе с проведенной ЛТ по сравнению с результатами органосберегающего лечения без лучевого этапа – 82,2% и 55,2% (p<0.001). Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости также были выше в группе больных РМЖ с проведенной ЛТ – 90,8% в сравнении с 77,6% без неё (p <0.001) [87]. На сегодняшний день анализ результатов лечения нескольких исследований (GALB и PRIME II) позволил выделить небольшую подгруппу пациенток старше 65-70 лет ранним РМЖ T1N0M0 с рецептороположительным статусом опухоли и последующей эндокринотерапией тамоксифеном, которым лучевую терапию в послеоперационном периоде можно не проводить. Так, Hughes K.S. с соавторами сообщают о результатах исследования GALB. В исследование были включены 636 больных РМЖ стадии T1N0M0 в возрасте ≥ 70 лет с РЭ-позитивным статусом опухоли. Лечение включало лампэктомию с последующим приемом тамоксифена (319 больных), у части больных проводилась послеоперационная ЛТ (317 больных). Медиана прослеженности составила 12,6 лет. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости составили 90% в группе с проведенным оперативным лечением и гормонотерапией тамоксифеном и 98% - в группе с дополнением к этому лечению лучевой терапии (р>0,05). Не было выявлено различий во времени до РМЭ, до выявления отдалённых метастазов. Показатели 10-летней общей выживаемости у пациенток обеих групп составили 66% и 67%, соответственно. Учитывая, что больные в исследовании были старше 70 лет, скорее всего, имели сопутствующие заболевания, и в силу этих причин 47 продолжительность их жизни была и так ограничена, то полученные результаты органосберегающего лечения даже без добавления лучевой терапии, можно считать хорошими [126]. Международное рандомизированное исследование PRIME II показало похожие результаты. Возраст 1326 пациенток ранним раком молочной железы (T1-2N0M0), вошедших в исследование, был старше 65 лет. Больные после выполнения органосохраняющих операций были рандомизированы в 2 группы – с проведением послеоперационной ЛТ и гормонотерапии тамоксифеном или только с проведением гормональной терапии. Показатели 5-летней общей выживаемости статистически не отличались и составили 97% и 96,4%, соответственно, локальные рецидивы отмечены у 0,5% и 0,8% больных [138]. Больные в обоих исследованиях относились к люминальному А опухолевому подтипу. Высокую радиочувствительность этих опухолей авторы связывают с их зависимостью от эстрогенов, которые способствуют резкому сокращению продолжительности перехода от пресинтетической G1 фазы клеточного цикла к фазе синтеза. Вследствие этого, клетки с повреждениями в структуре ДНК, возникшими в радиочувствительную фазу митоза, не успевают репарировать до начала процесса репликации ДНК, что индуцирует их последующий апоптоз [11]. На 13-й Конференции по выработке рекомендаций по лечению больных ранними стадиями рака молочной железы в St. Gallen (март 2013г.) 68,2% международных экспертов поддержали предложение о том, что больным старше 70 лет с ранним РМЖ, при РЭ+ статусе опухоли и при дальнейшей терапии тамоксифеном после выполнения органосохраняющих операций можно не проводить ЛТ [114]. Органосберегающее лечение при современных технологиях радиотерапии приводит к минимальным поздним осложнениям, хорошему косметическому 48 результату, снижению психологической травмы у пациенток, создаёт благоприятные условия для социальной и трудовой реабилитации. Режимы подведения дозы В большинстве клиник ЛТ больным РМЖ после органосохраняющих операций проводится 5 раз в неделю в дозе 1,8-2Гр за фракцию, суммарная доза на оставшуюся часть молочной железы составляет 50Гр, на зоны регионарного лимфооттока – 46-50Гр. Но в 2002-2010гг. в двух британских (START A и START B) анализах и в канадском исследовании ONTARIO были предложены другие режимы проведения послеоперационной лучевой терапии. В исследованиях ONTARIO (1234 больных, медиана прослеженности 12 лет, T1-2N0) и START B (2215 больных, медиана прослеженности 9,9лет; pT1-3apN0-1M0) сравнивались два режима фракционирования - 25 фракций с разовой дозой 2Гр и 15-16 фракций с разовой дозой 2,65-2,67Гр. B исследовании ONTARIO было отмечено, что у больных со степенью злокачественности G3 гипофракционированный режим оказался менее эффективным. Суммарная частота местных рецидивов за 10 лет составила 4,7% в группе со стандартным фракционированием и 15,6% в группе с гипофракционированным режимом подведения дозы (р = 0,01), что может быть связано с другой злокачественности. радиочувствительностью У опухолей высокой степени остальных больных 10-летняя частота ЛРР была сопоставимой и составила 6,7% и 6,2% (р>0,05)[195]. При анализе результатов лечения в исследовании START B 6-летняя частота локорегионарных рецидивов составила 3,3% в группе стандартного фракционирования и 2,2% в группе гипофракционирования (р=0,21). Отдалённые метастазы достоверно чаще были зарегистрированы в группе стандартного фракционирования – 10,2% и 7,6% (р=0,01). Показатели 6-летней общей выживаемости достоверно не различались. (START Trialist`s Group Lancet). 49 Необходимо отметить, что при лечении больных в этих исследованиях тщательно выполнялись определённые условия – гомогенность дозы была в пределах +7%, толщина легкого на центральном срезе - не более 2-3см, проведение еженедельных контрольных портальных снимков, дозиметрическое подтверждение протоколов лечения на 2D и 3D фантомах, проведение дозиметрии еженедельной дозиметрии с помощью термолюминесцентных детекторов [67, 68, 199]. В 2010г. совет из нескольких признанных экспертов ASTRO проанализировал результаты четырёх крупнейших проспективных исследований с использованием режимов гипофракционирования ЛТ, опубликованных за последние 5 лет и продемонстрировавших схожие показатели локального контроля и примерно равное число поздних повреждений. Экспертами были тщательно проанализированы все истории болезней, схемы дозного распределения, даны оценки результатам лечения и в 2011г. ими были опубликованы рекомендации по использованию режима гипофракционирования дозы у больных РМЖ при проведении курса послеоперационной ЛТ. В марте 2013г. на 13-й конференции по принятию рекомендаций по лечению больных ранним РМЖ в St. Gallen эти рекомендации были дополнены, согласно им гипофракционированный курс ЛТ на молочную железу (40Гр за 15 фракций или 42,5Гр за 16 фракций) может быть применен у больных РМЖ после органосохраняющих операций при выполнении определённых условий: 1) возраст пациентки > 50 лет, 2) выполнение органосохраняющих операций;, 3) полное исключение сердца из зоны облучения; 4) при планировании гомогенность дозы в пределах молочной железы должны составлять < 7%; 5) не исключается проведение дополнительного облучения ложа удалённой опухоли - 4 фракции по 2,5Гр [114, 178]. В целях сокращения очерёдности в отделениях лучевой терапии радиологи некоторых клиник предлагают, на наш взгляд, очень смелые режимы подведения 50 дозы ионизирующего излучения. Так, греческие авторы Koukourakis M.I. с соавторами (2009) провели 92 больным РМЖ с выполненными органосохраняющими операциями укороченные курсы облучения: 10 фракций по 3,5 Гр на молочную железу и/или подмышечную и надподключичную области с последующим «бустом» - 2 фракции по 4Гр - на ложе опухоли, на фоне радиопротекции амифостином (подкожное введение). Минимальный период наблюдения составил 2,5 года, была показана хорошая переносимость данного режима, хотя, без сомнения, для оценки частоты возникновения поздних осложнений требуется более длительный срок [137]. С нетерпением ожидаются отдалённые результаты британского рандомизированного исследования UK FAST Trial по гипофракционированным режимам проведения лучевой терапии в послеоперационном периоде у 915 больных РМЖ старше 50 лет с размерами опухоли менее 3см, с отсутствием поражённых лимфатических узлов, с «чистыми» краями резекции. Больные после органосохраняющих операций были рандомизированы в 3 группы – стандартный режим фракционирования – 2Гр 25 фракций, СОД-50Гр; гипофракционированный режим с разовой дозой 6Гр, 1 фракция в неделю, 5 фракций, СОД-30Гр; режим с разовой дозой 5,7Гр, 1 фракция в неделю, 5 фракций, СОД-28,5Гр. При медиане наблюдения 37 месяцев зарегистрированы 2 локальных рецидива и 23 смерти пациенток (авторы не указывают причины смертельных исходов). Через 3года лучевые повреждения мягких тканей средней степени отмечены у 17,3% (р <0,001) в группе с суммарной дозой 30Гр, 11,1% (р = 0,18) в группе с суммарной дозой 28,5Гр в сравнении с 9,5% в группе с суммарной дозой 50Гр [100]. Лучевое воздействие на зоны лимфооттока Если с объёмами и дозами лучевого воздействия на молочную железу есть чёткая определённость, то целесообразность проведения облучения зон лимфооттока является темой для бурных дискуссий на протяжении многих лет. 51 Считается, что при выполнении адекватной лимфаденэктомии до II уровня (традиционно считается, что не менее 8-10 удалённых л/узлов должно быть подвергнуто гистологическому исследованию) при раннем РМЖ проведение адъювантной ЛТ на зоны регионарного метастазирования показано при поражении 4-х и более лимфатических узлов; нецелесообразно при отсутствии метастазов в них. Назначение адъювантной ЛТ пациенткам с поражением 1-3 лимфатических узлов определяется индивидуально, т.к. в этой группе риск ЛРР невысок. Лучевое воздействие обосновано у пациенток моложе 40 лет, G3 степени злокачественности опухоли, признаках сосудистой инвазии. Нужно отметить, что на 13-й Международной конференции по лечению раннего рака молочной железы в St. Gallen (март 2013г.) было принято решение, что у больных с наличием микрометастазов в 1-2 сигнальных лимфатических узлах можно не проводить аксиллярную лимфодиссекцию (основываясь на результатах исследования [109, 114] В сентябре 2014г. Viani G.A. с соавторами провели ретроспективный анализ результатов лечения 767 больных РМЖ с поражением 1-3 лимфатических узлов. Всем больным были выполнены органосохраняющие операции с последующей лучевой терапией на всю молочную железу (50Гр) и ложе удалённой опухоли (16Гр). Пронализированы показатели 5-летней выживаемости без рецидивов в ипсилатеральных надключичных лимфатических узлах в зависимости от наличия факторов неблагоприятного прогноза (сосудистая инвазия, экстракапсулярное распространение, высокая cтепень злокачественности, число поражённых лимфатических узлов, размер опухоли, РЭ). Самые высокие показатели 5-летней выживаемости без ЛРР отмечены при отсутствии или наличии 1 фактора риска – 97,7%; при наличии 2-х факторов риска показатель снижался до 91,1% и самым низким – 44,1% он был при наличии более 3-х факторов риска (р=0,001) [188]. Целесообразность проведения лучевой терапии на зону парастернальных лимфатических узлов вызывает споры уже более 20 лет. Несмотря на то, что основным 52 путем лимфогенного метастазирования при раке молочной железы является подмышечный, принимающий до 97% лимфы от ткани молочной железы, подключичный и парастернальный пути имеют не меньшую важность. Именно парастернальные лимфатические узлы представляют наибольшую трудность для диагностики их состояния при РМЖ. Это обусловлено их анатомическим расположением: спереди цепочка лимфатических узлов ограничена реберными хрящами и межреберными мышцами, выстланными фасциальной пластиной, а сзади – внутренней грудной фасцией и париетальной плеврой. На сегодняшний день современные инструментальные диагностические методы: радиоизотопная лимфосцинтиграфия, ретростерноскопия, чрезгрудинная флебография, магнитно-резонансная, достоверно не компьютерная раскрывают и истинного позитронно-эмиссионная состояния томография лимфатических узлов парастернального лимфоколлектора. Даже комплекс диагностических мероприятий не всегда позволяет правильно оценить стадию заболевания. В целом чувствительность и специфичность современных методов диагностики не превышает 85%. В наиболее крупной из опубликованных работ C.Wang и соавторы провели пересмотр компьютерных томограмм 1259 больных и в 110 (9%) нашли признаки метастатического поражения внутренних грудных лимфоузлов. Из 110 больных 25 были подвергнуты пункции под ультразвуковой навигацией и у 20 больных (80%) были верифицированы метастазы в парастернальные лимфоузлы [192]. В другой проспективной работе J. Choi выполнял ПЭТ/КТ 36 больным раком молочной железы (у 24 больных опухоль была выявлена впервые, у 12 пациенток – рецидив заболевания). У 19 из 24 (79,2%) больных первичным РМЖ удалось верифицировать метастазы при помощи биопсии, при этом по данным авторов уровень метаболической активности (SUV) статистически не отличался в метастатически пораженных и интактных лимфоузлах, что затрудняло предоперационную диагностику (SUV = 3,50+/-2,51 и 3,72+/-3,55, соответственно, p=0,291) [15]. 53 Таким образом, в настоящее время неинвазивных методик определения состояния парастернального лимфоколлектора с достаточной чувствительностью и специфичностью не разработано. Очевидно, что биопсия внутренних грудных лимфоузлов остается оптимальным вариантом диагностики их метастатического поражения, критически важным элементом стадирования, планирования лечения и определения прогноза болезни. Но проведение биопсии парастернальных лимфатических узлов технически достаточно сложно, возможны осложнения в виде повреждения плевры и внутренних грудных частота их достигает 5% [54, 58]. Не во всех клиниках возможно выполнение этой процедуры. По данным литературы метастатическое поражение этого коллектора выявляется у 15,7 – 55% радикально оперированных больных (Veronesi U. 1963), а в 4-8 % случаев это поражение встречается при отсутствии метастазов в аксиллярные лимфоузлы. В исследовании, проведенном Зайцевой А.А. (ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина»), проанализированы результаты лечения 1736 больных РМЖ (19882009гг.). Результаты анализа показали, что при поражении подмышечных лимфатических узлов вероятность обнаружения метастазов в парастернальных лимфатических узлах повышается с увеличением размеров опухоли, так при рТ1 одномоментное поражение двух лимфоколлекторов встречается у 6,8%, при рТ2 у 13,9%, а при рТ3 - у 21,6%. Выживаемость без прогрессирования больных с метастатическим поражением парастернальных лимфатических узлов достоверно хуже, чем у больных без их поражения: у пациенток без метастазов в лимфоузлы медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,4 лет, с метастазами только в аксиллярные лимфоузлы – 6,64 лет, с метастазами только в парастернальные лимфоузлы – 5,02 лет, а с метастазами в аксиллярные и парастернальные лимфоузлы – 4,37 года (р<0,001). Данные по общей выживаемости не имели статистически значимых различий между группами и составляли 13,2 лет, 11,5 лет, 8,9 лет и 8,2 лет соответственно (p=0,184). 54 Лучевое воздействие на лимфатические узлы парастернальной зоны достоверно улучшает выживаемость без прогрессирования у больных с их поражением, в то время как у больных без метастазов в парастернальные узлы не обладает протективным эффектом и даже может ухудшать показатели выживаемости [15]. До сегодняшнего дня во многих случаях показанием к проведению ЛТ на эту зону являются стадия и расположение опухоли в центральных и внутренних квадрантах молочной железы. Хотя многие авторы (V.Vinh-Hung, W.A.Woodward, D. Promish, 2007) не рекомендуют проводить облучение парастернальной зоны в связи с высоким риском развития кардиальных повреждений в отсутствии преимуществ в показателях выживаемости у этих пациенток [15, 58]. Многие ретроспективные исследования показали, что рецидив во внутренних грудных лимфатических узлах крайне редок после лечения первичного рака молочной железы, что заставило задуматься о необходимости воздействия на этот лимфатический коллектор [63, 81, 106]. Возможным объяснением низкой частоты рецидивов в этой зоне может служить тот факт, что микроокружение внутренних грудных лимфоузлов менее располагает к росту метастатических клеток, по сравнению с другими лимфоузлами. В результате опухолевые клетки в парастернальных лимфоузлах могут остаться неактивными даже без воздействия на них. В 2013 году были опубликованы результаты так долго ожидаемых исследований EORTC 22922 (в него были включены 4004 пациентки I, II и III стадиями РМЖ) и схожего по дизайну канадского исследования NCI (протокол МА 20 с включением 1835 больных). Больным были выполнены оперативные вмешательства в объёме РМЭ или радикальных резекций, в исследование были включены больные с поражением 4 и более лимфатических узлов; без поражённых лимфоузлов, но с центральной или медиальной локализацией и пациентки с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами при наличии факторов неблагоприят- 55 ного прогноза. Все больные были рандомизированы в 2 группы – с облучением ипсилатеральной цепочки парастернальных и надключичных лимфатических узлов и без этого лечебного этапа. Показатели 10-летней общей выживаемости пациенток обеих групп в исследовании EORTC 22922 достоверно различались на 1,6%; показатели 5-летней общей выживаемости в канадском исследовании достоверно различались на 1,5%. Нам кажется, что эти данные внесут еще больше неопределённости в решение о целесообразности проведения лучевого воздействия на парастернальные лимфатические узлы с учётом высокого риска развития кардиальных повреждений и небольшим, увы, числом клиник в России с возможностью проведения 3D конформной ЛТ [76, 148, 167]. Подходы к лучевой терапии на парастернальную зону до сих пор вызывают споры в научном мире. Стандартов проведения лучевого воздействия на эту зону нет. При выборе программы облучения необходимо учитывать вклад дозы от тангенциальных полей при облучении молочной железы. Не желательно использовать прямые поля любого излучения в связи с достаточно большой дозой радиации, приходящейся на сердце, особенно у больных с левосторонней локализацией болезни. Проведение дополнительного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли Данные патоморфологических исследований указывают на высокую частоту опухолевых клеток вблизи от хирургического края резекции и высокую вероятность рецидивов в непосредственной близости от удалённой опухоли, достигающую 90% [18, 186]. По данным РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН при изучении локализаций первичной и рецидивной опухолей выявлено, что у больных ранним РМЖ в 82% случаев локализация опухоли и ЛРР совпадала [18, 32]. Поэтому онкологов вполне снизить обоснованным частоту было местных предложение рецидивов путём радиационных проведения 56 дополнительного облучения области ложа удалённой опухоли, которую можно назвать зоной повышенного риска их возникновения. Идея оправдала себя. Рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность дополнительного облучения ложа удалённой опухоли в сочетании с облучением оставшейся части молочной железы при ранних стадиях инвазивного РМЖ для снижения частоты возникновения ЛРР. Так, в исследовании EORTC 22881–10882 trial при почти 11-летнем сроке наблюдении за 5318 больными было продемонстрировано статистически значимое снижение показателей частоты появления локальных рецидивов в группе с дополнительным облучением ложа удалённой опухоли в дозе 16Гр (с 10,2% до 6,2%, р=0,0001), таким образом, подведение дополнительного лучевого воздействия снижает частоту локальных рецидивов на 40%. В отдельно же исследованной подгруппе больных моложе 40 лет (n=800) выигрыш в уменьшении частоты возникновения локальных рецидивов был более значительным – с 23,9% до 13,5% (р=0,0014). Частота локальных рецидивов в подгруппе больных в возрасте 41-50 лет была достоверно ниже при подведении локальной дозы лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли – 8,7% в сравнении с 12,5% при облучении только всей молочной железы, в группе больных в возрасте 51-60 лет эти показатели составили 4,9% и 7,8%, соответственно, а у больных в возрасте старше 60 лет 3,8% и 7,3% [61, 168, 169]. В последнем номере журнала Lancet (2015г.) известные голландские радиологи Bartelink Н, Maingon Ph. и Portmans P. демонстрируют 20-летние сравнительные результаты лечения больных РМЖ с увеличением суммарной дозы на ложе опухоли и без него у 2661 пациентки РМЖ. Отмечено достоверное снижение 20 -летней частоты ЛРР с 13% в группе без дополнительного облучения до 9% в группе с его проведением (р=0,0001). Показатели 20 - летней общей выживаемости достоверно не различались и составляли 59,7% и 61,1%, соответственно (р=0,323). Частота выраженных 57 фиброзов достоверно различалась и составляла 1,8% и 5,8%, соответственно (р=0,01). Авторы этого крупного анализа делают вывод о преимущественном выигрыше в числе ЛРР от дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли, в основном, у молодых женщин; большинству женщин старше 60 лет дозу на ложе опухоли можно не увеличивать [62]. Повышение дозы лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли у пациенток с DCIS также привело к улучшению показателей локального контроля, что было продемонстрировано в исследовании Omlin A. с соавторами. В это исследование были включены 373 пациентки из 18 клиник, отвечающих следующим критериям включения: статус опухоли Tis, отсутствие поражённых лимфатических узлов (рN0), возраст на момент установления диагноза 45 лет и моложе, проведенное органосберегающее хирургическое лечение. Не проводилась ЛТ в адъювантном периоде у 57 (15%) пациенток, 166 (45%) больным проведена ЛТ на оставшуюся часть молочной железы с медианой суммарной очаговой дозы (СОД) - 50 Гр [диапазон 40-60], 150 (40%) больным ЛТ проведена с подведением дополнительной дозы на ложе удалённой опухоли (медиана - 10Гр [диапазон 13-26Гр]). Медиана наблюдения составила 72 месяца. Местные рецидивы были выявлены у 55 (15%) пациенток. Показатели 10-летней безрецидивной выживаемости составили 46% для пациенток, не получавших ЛТ; 72% для больных с объёмом ЛТ на всю молочную железу и 86% - в группе с дополнительным облучением ложа опухоли (р<0,0001 в сравнении с показателями всех других групп) [159]. По рекомендациям GEC-ESTRO (в июне 2001г. Европейское общество брахитерапевтов организовало митинг среди специалистов-маммологов для ответа на вопрос ”To boost or not to boost and how to do it”), ABS (Американское общество брахитерапевтов), DEGRO (германское общество радиационных онкологов) абсолютными показаниями для подведения дополнительной дозы облучения к ложу удалённой опухоли являются: 58 молодой возраст больных (до 50 лет); «положительные» или неисследованные края резекции опухоли; выраженный внутрипротоковый компонент [110, 119, 154, 155]. В рекомендациях Общества радиационных онкологов Франции подведение «буста» к ложу удалённой органосохраняющих осторожностью опухоли операций. относиться к показано всем Авторы его пациенткам рекомендаций подведению у после предлагают пожилых больных с с выраженными сопутствующими заболеваниями [65]. Проведение дополнительного облучения ложа удалённой опухоли в других группах пациенток с низким риском развития локальных рецидивов считается необязательным, но часто применяется в клинической практике. Показания для проведения дополнительного облучения ложа удалённой опухоли должны рассматриваться для каждой пациентки индивидуально с учётом возможного развития ранних и поздних лучевых повреждений тканей молочной железы и органов риска. Вариантами проведения дополнительного облучения ложа удалённой опухоли сегодня являются: брахитерапия, интраоперационное облучение электронным пучком или рентгеновским излучением, лучевое воздействие с помощью введения специальных баллонов с источниками излучения, дистанционной лучевой терапии фотонным и электронным пучком. Выбор варианта проведения лучевой терапии, объём лучевого воздействия, поглощённая доза радиации являются переменными и зависят от индивидуальных особенностей пациентки, нюансов анатомического строения, выявленных при объёмном планировании. Чёткими ориентирами для выбора объёма дополнительного облучения являются послеоперационная серома, которая с течением времени, увы, рассасывается, и рентгеноконтрастные клипсы, устанавливаемые хирургами во время операции. Эти клипсы изготавливаются из титановой проволоки определенного профиля. Титан, применяемый для 59 производства хирургических клипс, является биологически инертным, рентгеноконтрастным и немагнитным материалом. Частота развития ЛРР после дополнительного облучения ложа удалённой опухоли в дозе 16Гр по данным исследования EORTC 22881/10882 (n=2661) не зависят от способа подведения дозы и составляют при дистанционной ЛТ с использованием электронного пучка - 6,3%, при фотонном облучения - 5,3%, брахитерапии - 3,7% (прослеженность 10,8 лет, р>0,05) [169]. Нам кажется интересным анализ результатов лечения 3186 пациенток, получавших лечение в 1970-2008гг. в Fox Chase Cancer Center. Органосберегающее лечение включало экономные операции, ЛТ на оставшуюся часть молочной железы (50Гр) и дополнительное облучение ложа удалённой опухоли (10-16Гр). При сроке наблюдения 10 лет «отличный» косметический эффект зарегистрирован у 66% пациенток, локальный фиброз мягких тканей – у 8,4%. Независимыми прогностическими факторами возникновения фиброза были большой размер молочных желёз, наличие значительных максимумов дозы. Показатель 10-летней частоты локального рецидивов составил 6,3%. На этот показатель не влияли дозы, методики подведения дополнительной дозы к ложу удалённой опухоли [154]. По данным наших коллег из НИИ Онкологии г. Томска - профессора Мусабаевой Л.И. и соавторов - после проведения интраоперационной электронной лучевой терапии в дозе 10Гр с последующей дистанционной гамматерапией на оставшуюся часть молочной железы в дозе 46-50Гр у 181 больным ранним РМЖ T1-2N0-1M0 3-летняя частота местных рецидивов составила 1,7%, что достоверно ниже показателей в группе с одной дистанционной лучевой терапией - 7,6% (р=0,03). Всем больным были выполнены органосохраняющие операции [27, 42]. Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли в дозе 10-16 Гр проводится либо последовательно после лучевого воздействия на всю молочную 60 железу, либо с использованием методики интегрированного «буста» («поле в поле»), когда ежедневно после облучения оставшейся части молочной железы дозой 2Гр на ложе удалённой опухоли подводится доза 0,3-0,4Гр. СОД за 25 фракций облучения на ложе опухоли составляет 64-66иГр. Технологии лучевой терапии Дистанционную лучевую терапию, при которой размеры полей облучения определяются на основании анатомических ориентиров по рентгеновским изображениями, а не по реальным размерам опухоли, органов; с дозиметрическим планированием дозы радиации в одной горизонтальной плоскости (2D); проведением лучевой терапии с применением прямоугольной коллимации; возможностью создания фигурных полей с помощью специальных блоков, устанавливаемых на подставку, принято называть 2D конвенциональной дистанционной лучевой терапией. Современная лучевая терапия – высокотехнологичная цепь последовательного использования сложных технических приборов, математических расчетов для разрушения опухоли без негативного влияния на окружающие нормальные ткани. В настоящее время все большее число радиологических клиник в России оснащаются современным оборудованием для проведения 3D конформной лучевой терапии. При подготовке к конформной лучевой терапии используется объемное (трехмерное) 3D планирование (от «dimensional» - размерное), позволяющее увидеть опухоль и критические органы в объёме, создать необходимое распределение дозы по всему объему мишени с максимумом в зоне опухоли и резким снижением до минимума дозовых нагрузок в окружающих опухоль здоровых параллельных тканях. компьютерных При 3D планировании томографических используется сканов. серия Анатомические структуры и планируемый объем мишени определяются на каждом из сканов 61 вручную или с помощью автоматической математической программы, основанной на знании диапазона чисел Хаунсфилда для каждого из критических органов и других анатомических структур (объемов интереса). Планирование осуществляется с учетом не только компьютерной томографической информации, но и всех данных о больном, имеющихся в истории болезни [2, 3].` Проведение лучевого этапа лечения выполняется согласно международным стандартам - рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям ICRU-50, ICRU-62, которые вводят определения лечебных объемов, методы нормировки и предписания дозы, принципы разработки лечебного плана, необходимого для выполнения предписаний. Основные концепции, связанные с выделением объемов облучения: GTV (Gross Tumor Volume) — макроскопический объем опухоли — представляет собой пальпируемый или визуализируемый инструментально объем опухоли. Макроскопический объем может состоять из первичной опухоли, метастазов в лимфатических узлах или других метастазов. Обычно он соответствует той части опухоли, где концентрация опухолевых клеток наибольшая. Если опухоль была удалена хирургически, определить данный объем невозможно. CTV (Clinical Target Volume) — клинический объем мишени — включает все объемы, в которых необходимо ликвидировать макроскопические и/или микроскопические проявления злокачественной опухоли: макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии (часто толщина такой области составляет 1 см). Если проводится послеоперационный курс лучевой терапии, то может быть задан только объем CTV. PTV (Planning Target Volume) — планируемый объем мишени — включает клинический объем с добавлением (для надежности) дополнительного отступа, что связано с возможным изменением положения органов при дыхании больного, 62 подвижностью определенных органов (желудок и др.), особенностями оборудования (в частности, отсутствием возможности жесткой фиксации больного) и с учетом погрешностей при укладках пациента. Это геометрическое понятие определяется для того, чтобы, приняв во внимание суммарный эффект всех возможных геометрических неточностей, выбрать наиболее подходящие размеры и конфигурацию полей облучения и быть уверенным в том, что назначенная доза действительно поглотилась в объеме клинической мишени. TV (Treated Volume) — объем, подвергаемый лечебному воздействию, — определяется как объем, ограниченный изодозной кривой, выбранной радиологом как наиболее подходящей для достижения цели лечения. В идеале TV должен быть идентичен PTV. IV (Irradiated Volume) — облучаемый объем — объем тканей, к которому подводится доза, способная повлиять на толерантность нормальных тканей. Расчет дозного распределения в объеме тканей, подвергаемых облучению, необходим для определения дозы, получаемой в процессе лечения окружающими опухоль здоровыми тканями и критическими органами. Выбор параметров облучения проводится с учетом уровней толерантности окружающих нормальных тканей [127, 128]. В соответствии с рекомендациями ASTRO (American Society for Radiation Oncology) и ААРМ (Американская ассоциация медицинских физиков) 2012 года использование 3D конформной ЛТ требует выполнения ряда условий: наличия корректного изображения первичной опухоли и окружающих ее структур/ложа удаленной опухоли, полученного с помощью современных методов лучевой диагностики; учета возможного физиологического движения мишени и других органов; жесткой иммобилизация пациента на лечебном столе радиотерапевтического аппарата. При подготовке к лечению – на этапе оконтуривания, выборе программ для лучевой терапии врачи–радиологи руководствуются международными 63 рекомендациями. Так, планирование мишени и органов риска у больных РМЖ проводится в соответствии с Breast Cancer Atlas for Radiation Therapy Planning: Consensus Definitions RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) [73], FALCON (Fellowship in Anatomic deLineation@CONtouring); дозиметрическое планирование - в чётком соответствии с рекомендациями ICRU-50 и ICRU-62; с 2010г толерантные дозы определяются в соответствии с рекомендациями QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) [149], ранее при выборе лучевых планой радиационные онкологи руководствовались таблицами Emami [99]. Следующим этапом является расчёт дозного распределения с помощью специальных математических программ прямого и инверсного 3D и 4D планирования на компьютерных станциях. Процедура планирования состоит из выбора оптимального набора полей облучения с учетом веса каждого, использования устройств формирования полей (клиновидные фильтры, блоки). Дополнительным средством оценки качества плана облучения обязательным является использование гистограмм доза—объем (DVH — Dose Volume Histogram). DVH представляет собой график распределения дозы в облучаемом объеме [17]. Сегодня радиационные онкологи обладают широким спектром современных технологий – 3D–конформная лучевая терапия, лучевая терапия с контролем по изображению (IGRT), лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), лучевая терапия с контролем по дыханию (Respiratory gating), объёмномодулированная лучевая терапия арками (VMAT), разновидностью которой является RapidArc. При всех разновидностях конформной радиотерапии имеется возможность коррекции положения пациента с верификацией объема облучения для точного подведения планируемой дозы и уменьшения нагрузки на здоровые ткани. Для этого используется возможность комьютерной томографии в коническом пучке (CBCT- Cone Beam CT). 64 3D конформная ЛТ проводится на линейных ускорителях электронов с интегрированным многолепестковым коллиматором диафрагмы. Конформная лучевая терапия за счёт чёткой визуализации мишени для облучения, органов риска оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекторы, уменьшает гетерогенность дозы, снижает её на сердце, лёгкие, щитовидную железу, плечевой сустав, уменьшая впоследствии частоту и выраженность ранних и поздних лучевых повреждений [117]. Методика ускоренного частичного облучения молочной железы Часть больных РМЖ при выборе варианта лечения отказывается от выполнения сохранных операций, узнав о необходимости продолжительного курса послеоперационной ЛТ [55]. Нельзя забывать и о длительной очереди на этот вид лечения во всех странах вследствие нехватки аппаратов и медицинских кадров для проведения лучевой терапии [135]. Риск развития ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей является одним из сдерживающих факторов в попытке сократить длительность адъювантной ЛТ за счёт повышения разовых очаговых доз. Безусловно, их частота и выраженность зависят от объёма тканей молочной железы, лёгких и сердца, входящих в зону лучевого воздействия, наличия современного оборудования для ЛТ, использованных методик радиотерапии. Логично думать о более безопасном сокращении длительности курса адъювантной ЛТ за счёт повышении дозы за фракцию в том случае, когда объём нормальных тканей, включённых в зону облучения, будет значительно минимизирован. Как уже показывалось ранее, локальные рецидивы в 73-95% случаев располагаются в зоне первичной опухоли. Все эти факты и стали предпосылками к возникновению нового направления ЛТ у больных ранним РМЖ – методики ускоренного частичного облучении молочной железы (APBI – Аccelereited Рartial Вreast Irradiation), когда в 65 адъювантном периоде после органосберегающих операций при этой методике объём лучевого воздействия ограничивается только ложем удалённой опухоли с добавлением определённых отступов. APBI подразумевает: Облучение ограниченного объёма ткани железы Увеличение разовой дозы облучения Сокращение сроков ЛТ (полное лечение за одну неделю после операции вместо 6-7 недель) Снижение риска развития ранних и поздних лучевых повреждений, улучшение качества жизни пациенток. В клиниках в настоящее время используются, в основном, следующие методики проведения ускоренного частичного облучения молочной железы: - интраоперационная ЛТ на ложе удалённой опухоли с подведениием дозы 15-17-21Гр за один сеанс. Для её проведения используются аппараты с применением электронного пучка излучения энергией 3, 5, 7 и 9 МВ (мобильный линейный ускоритель с роботизированной рукой и аппликаторами 4-10см в диаметре «NOVAK 7»), потока фотонов энергией 50 кВ («INTRABEAM»), внутриполостная брахитерапия с использованием балонных катетеров Contura®, Axxent®, SAVI ®, MammoSite®; брахитерапия (LDR и HDR); - дистанционная ЛТ с использованием современных технологий (3D CRT, IMRT); - протонная лучевая терапия [143, 157, 165, 200]. Критерии тщательного отбора больных ранним РМЖ для проведения ЛТ после органосохраняющих операций по методике APBI были разработаны европейскими коллегами и окончательно доработаны американскими экспертами после тщательного анализа данных 645 статей, 4 рандомизированных и 38 проспективных исследований. Выводы оформлены как «Рекомендации консенсуса ASTRO по проведению 66 АРВI» - «Accelerated Partial Breast Irradiation Consensus Statement From the American Society for Radiation Oncology (ASTRO)» и рекомендации Groupe Européen de Curiethérapie - European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group, опубликованы в 2009г. Экспертная группа не рекомендовала носителям BRCA1 или BRCA2 мутаций, пациенткам с семейным анамнезом применять методику APBI в связи с отсутствием данных литературы по её использованию у этой категории больных. По этой же причине пока исключаются из исследований больные с DCIS. Нужно отметить, что экспертная группа ASTRO выделила критерии для больных, абсолютно подходящих для лечения по методике APBI, относительно подходящих и неподходящих для лечения по этой методике. Критериями для возможного проведения ускоренного частичного облучения молочной железы у больных ранним РМЖ после органосохраняющих операций являются: немолодой возраст больных (в рекомендациях Италии – старше 55 лет, в рекомендациях США - старше 60 лет); наличие только одного опухолевого узла размерами не более 2см (в Европе не более 3см); отсутствие поражённых лимфатических узлов pN0; отсутствие признаков сосудистой инвазии; отсутствие выраженного внутрипротокового компонента; отсутствие опухолевых клеток в краях резекции на расстоянии не менее 2мм; гистологическая форма – не дольковый рак; опухоли, положительные по рецепторам эстрогенов; не допускается проведение неоадъювантной полихимиотерапии (в рекомендациях ASTRO) [164, 177]. Отступление от вышеизложенных критериев включения может привести к 67 снижению показателей локального контроля, развитию поздних токсических эффектов и достижению неудовлетворительных косметических результатов. Проанализировав результаты 5 исследований (IRMA, IMPORT-Low, Danish Breast Cancer Group, NSABPB-39, RTOG 0413), Kirby A.M. с соавторами пришли к выводу, что оптимальным вариантом при выборе ложа удаленной опухоли являются определяемые на КТ-срезах хирургические клипсы (от 3 до 12); серома, видимая на КТ- срезах (но она со временем может уменьшаться в размерах); анатомически изменённые структуры на КТ-срезах; Oпределение CTV как «ложе опухоли + отступ 15мм» основано на анатомическом расположении мультифокального и мультицентрического заболевания вокруг первичной опухоли по результатам гистологического исследования после мастэктомии и клинического расположения локальных рецидивов после органосохраняющих операций; отступ CTV - PTV, равный 10 мм, является адекватным также по результатам многих исследований. Однако, он может быть не приемлемым у следующих пациенток: у женщин с большой грудью (объем груди более1500 см3), у которых ткань молочной железы движется независимо от грудной клетки; у пациенток с большой по объёму серомой, которая смещается не по геометрическим законам; в тех случаях, когда нет клипс, а серома подверглась рассасыванию Большинство авторов делают вывод о необходимости отступа 5мм между PTV и кожей, PTV и грудной стенкой [133]. Stroom J. с соавт. утверждают, что отступ от ложа опухоли для CTV может отличаться в различных направлениях и зависеть от ширины краёв резекции – в случае узкого края резекции отступ должен быть больше [181]. Для проведения APBI рекомендации ASTRO, NSABP B39/RTOG-0413 предписывают в случае применения брахитерапии использовать дозу лучевого воздействия 3,4Гр дважды в день до суммарной дозы 34Гр (10 фракций). 68 В случае проведения дистанционной конформной ЛТ использовать разовую дозу 3,85Гр дважды в день до суммарной дозы 38,5Гр (10 фракций). Методика проведения APBI с помощью дистанционной 3D конформной ЛТ является неинвазивной, доступной для многих радиологических клиник, её отличает создание более гомогенного распределения дозы в сравнении с брахитерапией. Дозы, подводимые при однофракционной интраоперационной ЛТ (ИОЛТ), колеблются от 17 до 21Гр в различных клиниках. В целом, по данным литературы, к спорным моментам, связанным с проведением ИОЛТ при раке молочной железы, исследования относятся: краев резекции; проведение выполнение ИОЛТ до ИОЛТ гистологического до исследования лимфатических узлов. В своём докладе Bentzen S.M. и Yarnold J. «Reports of unexpected late sideeffects of accelerated partial breast irradiation – radiobiological considerations» тщательно проанализировали методики подведения дозы в различных клиниках при применении ускоренного частичного облучения молочной железы и результаты проведенного лечения. Авторами были сделаны выводы о том, что: при расчёте доз при лучевом воздействии на молочную железу целесообразно применять коэффициент α/β=3,4Гр для прогнозирования возникновения фиброза мягких тканей; посредственный и плохой косметический результат после оперативного вмешательства коррелирует с развитием более выраженного фиброза мягких тканей после ЛТ; проведение химиотерапии и гормонотерапии может индуцировать фиброз мягких тканей; на частоту и степень лучевых повреждений также влияют объём удаленных тканей, соотношение объёма облученных тканей ко всему объёму молочной железы, объём тканей, получивший 50 и 100% предписанной дозы 69 (желательно, чтобы эти объёмы были менее 40% и в пределах 13-16%, соответственно); возможно, доза 38,5Гр (65-68иГр) является несколько завышенной для этой группы больных с очень низким риском возникновения рецидива опухоли [69]. Необходимо тщательно оценивать риск от подведения доз, отличных от рекомендованных, в связи с возможностью возникновения выраженных лучевых повреждений. Так, в исследовании итальянских радиологов Pinnaro P., Arcangeli S. и Giordano C. из Regina Elena National Cancer Institute (Италия) ускоренное частичное облучение больных РМЖ проводилось 3D CRT за одну фракцию РОД 18-21Гр. В этом исследовании выраженный фиброз тканей молочной железы (2-3 степень по классификации RTOG/EORTC) отмечен при медиане наблюдения 3 года у 44% больных. «Посредственный» и «плохой» косметический эффект зарегистрирован у 41% пациенток [163]. Хотя применяемые в настоящее время методики APBI различаются по поглощённым дозам ЛТ, объёму нормальных тканей, подвергшихся лучевому воздействию, способам подведения дозы, их всех объединяет стремление к сокращению сроков послеоперационной лучевой терапии с 5-8 недель до 1-1,5 недель или даже меньшему сроку. Длительный срок наблюдения за пациентками показал, что частота возникновения локальных рецидивов при APBI не отличается от таковой при лучевом воздействии на всю оставшуюся часть молочной железы при обязательном соблюдении критериев тщательного отбора больных для проведения ЛТ по методике АРВI и составляет от 1,5 до 6,1% по данным различных клиник [143, 165, 200]. Так, Leonardi M.C. с коллегами проанализировали результаты лечения более 1800 больных ранним РМЖ, которым после органосохраняющих операций проводилась интраоперационная ЛТ электронным пучком, вошедших в 70 исследование Milan III ELIOT trial. В соответствии с критериями ASTRO отбора больных для проведения ЛТ по методике APBI все больные были разделены на подгруппы – полностью соответствующие критериям отбора (294 больных), частично соответствующие (691 больная) и не соответствующие (812 больных). 5-летняя частота локорегионарных неудач составила 1,5%; 4,4% и 8,8%, соответственно (р=0,0003) [143]. Wobb J. с коллегами из Willam Beamont Gospital (США) на ASCO-2013 представили результаты лечения 3009 больных ранним РМЖ T1-2N0M0. Пациенткам было проведено органосберегающее лечение, в комплекс которого входила ЛТ: по методике APBI у 481 больной (интерстициальная брахитерапия и однокатетерная брахитерапия (MammoSite), ЛТ на всю молочную железу проведена 2528 больным. При медиане наблюдения 8,1 года не было зафиксировано различий в показателях безрецидивной выживаемости, частоте локальных рецидивов, отдалённых метастазов у больных обеих групп. 10-летние показатели ОВ составили 83% при облучении всей молочной железы и 75% - в группе с APBI (p=0,34) [197]. Jagsi R, Ben-David M.A. и Moran J.M из отдела радиационной онкологии Мичиганского университета (Ann Arbor, USA) привели данные о проведении APBI 34 больным ранним РМЖ, медиана наблюдения составила 2,5 года, лечение проводилось с использованием методики IMRT, РОД-3,85Гр, суточная доза – 7,7Гр, доза за весь курс лечения – 38,5Гр. У 7 больных в этом исследовании развились неприемлемые косметические результаты, в связи с чем произошло раннее закрытие исcледования. При анализе выяснилось, что хороший косметический эффект был зарегистрирован у больных с меньшим объёмом молочной железы, получившим предписанную дозу 38,5Гр (15,5% против 23%, р=0,02). Объём молочной железы, получившей 19,25Гр (50% предписанной дозы, V50) также влиял на косметический результат. В случае, если 34,6% тканей молочной железы получали 19,25Гр – отмечен хороший космети-ческий 71 результат, при 46,1% - плохой (р=0,02). Авторами сделан вывод о необходимости снижения объёмов молочной железы, получивших 50% и 100% предписанной дозы при проведении APBI [129]. К не очень благоприятному выводу пришли Olivotto I., Whelan Th., Parpia S., оценив косметические результаты и лучевые повреждения у 2135 больных РМЖ (промежуточные данные рандомизированного исследования RAPID). Все пациентки были рандомизированы в 2 группы: с проведениемAPBI с помощью 3D CRT или с облучением всей молочной железы. При медиане наблюдения 36 месяцев число нежелательных косметических результатов в группе с ускоренной частичной ЛТ было достоверно выше по оценке медицинскими сёстрами (29% против 17% у пациенток с облучением всей молочной железы, р=0,001), при самооценке больными (26% против 18%, р=0,0022) и по оценке врачей при просмотре фотографий (35% против 17%, р=0,001). Лучевые повреждения III степени и выше встречались редко в обеих группах (1,8% и 0%). Авторы статьи предостерегают врачей и пациенток от использования данной методики вне контролируемого исследования [158]. Нам кажется, что стоит начать исследования с использованием более низких разовых и суммарных доз лучевого воздействия у этой категории больных РМЖ с очень благоприятным прогнозом. 72 1.4. Лучевые повреждения нормальных тканей Применение новых методик современной ЛТ вместе с усовершенствованными вариантами хирургического лечения, современными возможностями химиотерапии позволяет рассчитывать на полное или во всяком случае длительное излечение больных РМЖ. Именно поэтому необходимо обращать внимание на риск возникновения поздних повреждений, особенно со стороны легочной и сердечной тканей, что может привести к значительному снижению качества жизни пациентки. Расширяя показания к лучевой терапии у больных РМЖ нельзя забывать о весах, чаша которых может качнуться как в сторону улучшения результатов лечения, так и в сторону развития серьёзных лучевых повреждений. 1.4.1. Лучевые повреждения кожи Канадские радиологи Pignol и соавт. в своём исследовании Canadian MultiCenter Trial проанализировали частоту лучевых повреждений кожи у 331 больной РМЖ при проведении 2D лучевой терапии и 3D конформной ЛТ. Всем больным были выполнены органосохраняющие операции, в послеоперационном периоде всем проведена лучевая терапия на молочную железу (2Гр/50Гр) и «буст» на ложе удалённой опухоли в дозе 16Гр. Нужно отметить, что у 30% больных были большие размеры молочных желез. При 2D лучевой терапии планирование проводилось по одному центральному срезу, использовались компенсирующие клинья. При 3D CRT лечение проводилось с использованием 5-7 полей («поле в поле»). Частота влажного эпидермита в и повреждений кожи 3 степени по RTOG были достоверно выше в группе 2D лучевой терапии (р=0,002 и р=0,06) [162]. Donovan E.M. с соавторами в своей работе “An investigation into methods of IMRT planning applied to breast radiotherapy”, опубликованной в апреле 2008г. в Brithish Journal of Radioilogy, показали достоверное улучшение косметических 73 результатов лечения через 1, 2 и 5 лет наблюдения при проведении 3D конформной ЛТ в сравнении с 2D лучевой терапией (р=0,008). Были проанализированы результаты лечения 306 больных РМЖ, средний объём молочных желёз составил 1046см3. В работе Collette S. (2008г.) представлены данные о 5178 больных с проведенным дополнительным облучением ложа удалённой опухоли (n=1797) или без него (n=1827). Медиана наблюдения составила 10,7 лет. Авторы отмечают, что риск фиброза был значительно чаще (р=0,01) у больных с наличием максимумов дозы при лучевом воздействии на всю молочную железу; при одновременном проведении ПХТ и ЛТ; при наличии в послеоперационном периоде выраженного отёка или гематомы молочной железы (р=0,01). Риск возникновения фиброза мягких тканей был ниже у больных при использовании в лечении энергии фотонов более 6 МэВ (р=0,01) и не зависел от возраста больных [86]. Verbelen H. (2014г.) с соавторами проанализировали причины развития отёка молочной железы, возникающего после органосохраняющих операций и последующей лучевой терапии. Для этого они проанализировали данные о 4011 пациентках. Были выявлены большие различия в частоте отека молочной железы (от 0% до 90,4%); определены несколько возможных причин его возникновения: большой объём молочной железы, большой размер опухоли и как следствие большой объём дополнительного облучения ложа опухоли, индивидуальная высокая плотность ткани молочной железы, нагноения операционной раны, сахарный диабет. Однако их прогностическое значение остается неясным и требует дальнейшего исследования [185]. 74 1.4.2. Лучевые повреждения лёгочной ткани Впервые местную лучевую реакцию на облучение лёгочной ткани при проведении рентгенотерапии больных туберкулёзом отметили J.Bergonie и R.Tessier ещё в 1898 г. Исследователи описали типичную картину пневмонита и привлекли внимание клиницистов и исследователей к побочному эффекту лучевой терапии. Известный отечественный терапевт Д.Ф. Решетило в 1906 г. при обобщении накопившегося к тому времени опыта лучевого лечения РМЖ, отмечая наблюдавшиеся довольно частые лучевые повреждения легких и плевры, писал: «...если бы рентгенотерапевту в будущем при лечении рака грудной железы удалось каким-либо образом избежать действия рентгеновских лучей на легкие и плевру, то этим самым он обеспечил бы полный успех раковой терапии грудной железы». В 1922 году Wintz G. описал индурацию легочной ткани, возникшую в связи с систематическим облучением. В дальнейшем аналогичные наблюдения были опубликованы рядом авторов. Вероятность возникновения и степень выраженности ранних и поздних индуцированных лучевой терапией повреждений легких зависят от: факторов, связанных с пациенткой (курение и возраст); факторов, связанных с лечением (облучение зон лимфоттока; одновременный прием тамоксифена и последовательность ХТ и ЛТ); дозиметрических параметров (подведенной дозы, V20 и MLD) [140]. Точная толерантная доза для нормальной легочной ткани окончательно не установлена, но результаты многих исследований определяют ее в интервале 2030 Гр [112]. По мнению Kimsey FC. с соавт. (1994) повреждение легкого увеличивается по мере того, как возрастает объем легочной ткани, подвергшейся облучению, и лучевое воздействие по крайней мере на 10 % легкого приводит к 75 его лучевому повреждению. Основным патогенетическим механизмом лучевых повреждений является, по мнению Бардычева М.С. и соавт. (1978 г.), нарушение тканевой и регионарной микроциркуляции, подавление репаративных процессов, а также изменение функционального состояния системы гемостаза [5, 50, 131, 141]. В настоящее время лучевые терапевты при планировании программ лучевого воздействия ориентируются на данные QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) [149], согласно которым объём легких, получивший дозу 20Гр (V20), не должен превышать 30%. В таком случае вероятность развития пульмонит с клиническими симптомами будет менее 20%. Существует и другой взгляд на генез возникновения радиационноиндуцированных повреждений легких. Так, Gibson P.G и Bryant D.H. с соавторами в своей работе продемонстрировали симметричное повышенное накопления цитрата галлия в обоих легких (на облученной и необлученной сторонах) у больных РМЖ после лучевой терапии, увеличение процента лимфоцитов в жидкости брохоальвеолярного лаважа было зафиксировано также с обеих сторон. Это противоречит гипотезе развития повреждений легких, связанных только с лучевым воздействием, а предполагает наличие иммунологически опосредованного механизма, такого как гиперчувствительность к пульмониту [111]. Сходные данные получены и в работе Smith J.C. (1964) [179]. В настоящее время сложно утверждать о том, существует ли линейно/экспоненциальная зависимость между облученным объемом легких и выраженностью токсичности или существует определённое пороговое значение дозы лучевого воздействия для развития лучевых повреждений легочной ткани. Клиницисты и радиобиологи продолжают изучать влияние многих факторов на развитие индуцированного лучевого повреждения легких, таких как: возраст, привычка к курению, наличие хронических лёгочных заболеваний, 76 последовательность проведения химиотерапия, эндокринотерапия тамоксифеном [5, 29, 50]. Побочные эффекты, оказываемые лекарственными препаратами на дыхательную систему в настоящее время являются важной проблемой пульмонологии. Первые упоминания о токсическом воздействии на легкие некоторых лекарственных препаратов относятся к 1920 – 1930 гг., когда было установлено, что аспирин может вызывать приступы бронхиальной астмы вплоть до летального исхода. Известно, что такие химиотерапевтические препараты, как актиномицин D, адриамицин, блеомицин, и бусульфан самостоятельно вызывают альвеолиты, паренхиматозные фиброзы и интерстициальные изменения в лёгких, а также могут потенцировать развитие радиационно-индуцированных повреждений лёгких [29]. Лучевые повреждения лёгких подразделяются на ранние, которыеразвиваются в процессе ЛТ или в ближайшие 3 месяца после неё, и поздние - они наблюдаются в зоне полей облучения спустя 3 и более месяцев после ЛТ или комбинированного лечения. Такое ограничение установлено в соответствии с результатами радиобиологического исследования, показавшего, что 90 дней - это крайний срок восстановления сублетально повреждённых клеток. Ранние лучевые повреждения легких - пульмониты (пневмониты) - могут быть с клиническими симптомами или без них. Пульмониты, как правило, проявляются в виде острого воспаления легочного сегмента или доли легкого, объем которых часто превышает применявшееся поле облучения. Остаточные стабильные лучевые изменения в лёгких называются пневмофиброзами. Лучевые пневмофиброзы всегда топографически соответствуют применявшимся полям облучения и характеризуются хроническим течением. Большинство исследователей полагают, что основной механизм развития поздних изменений заключается в повреждении сосудов (кровеносных, лимфатических) с последующей вторичной гибелью клеток паренхимы органа. 77 Нарушения лимфатических сосудов проявляются через 9–12 мес., кровеносных — чуть позже. Следствием циркуляторных расстройств являются гипоксия тканей, частичная их гибель, развитие фиброза и склероза, которые, в свою очередь, еще более нарушают микроциркуляцию, создавая замкнутый порочный круг. Проведение ПЭТ с ФДГ18 позволяет дифференцировать метаболически активную опухоль от метаболически неактивного фиброза после лучевой терапии. Лучевой пульмонит и фиброз легких представляют собой различные этапы в клиническом течении одного патологического процесса. В развитии легочных повреждений после ЛТ выделяют несколько этапов: немедленная фаза (длится от нескольких часов до нескольких дней); латентая фаза; экссудативная острая фаза (клинический пульмонит – развивается в течение 4-12 недель после ЛТ); заключительная фаза с формированием фиброза (развивается обычно через 6-12 месяцев после ЛT). Американская онкологическая группа по радиационной терапии (RTOG) в 1995г. разработала критерии острых лучевых повреждений лёгких, а совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению онкологических заболеваний (EORTC) и основные принципы характеристики поздних лучевых повреждений нормальных тканей. Согласно этой шкале лучевые пульмониты с клиническими симптомами имеют 5 степеней выраженности: 0 степень – отсутствие клинических проявлений; 1 степень - умеренный кашель или одышка при физической нагрузке 2 степень - постоянный кашель, требующий применения наркотических анальгетиков и противокашлевых средств, одышка при минимальном усилии, но отсутствует в покое; 78 3 степень - выраженный кашель, не снимающийся при лечении вышеуказанными препаратами, или одышка в покое; по клиническим и рентгенологическим данным — лучевой пневмонит; 4 степень - острая дыхательная недостаточность, требующая постоянного вдыхания кислорода, искусственной вентиляции легких [89]. Для определения рентгенологических изменений лёгочной ткани клиницисты и лучевые диагносты используют классификацию Arriagada: 0 – отсутствие изменений; 1 – линейные помутнения, усиление лёгочного рисунка; 2 – очаговые помутнения; 3 – сливные помутнения. По данным различных авторов частота лучвого пульмонита у больных РМЖ колеблется в достаточно больших пределах – от 11 до 100%. Так, McDonald с соавт. в 1995 году сообщили на основании 2 крупных исследований о частоте рентгенологического пульмонита после 2D RT у женщин с заболеванием молочной железы в диапазоне 27 - 40 %, клинические симптомы при этом проявлялись всего у 0-10% больных [152]. Представляет несоменную научную ценность опубликованный в ноябре 2013г. мета-анализ результатов 10 исследований (1995-2011гг.), посвящённый изучению частоты лучевых повреждений легких у больных РМЖ после 3D CRT, представленных авторами из онкологических центров Malaysia, Singapore, Australia [112]. В исследования включены больные РМЖ I-III стадий с проведением 3D конформной ЛТ (с подведением очаговой дозы 50-60Гр/иГр) после хирургического лечения. Изучены DVH; объёмы легких, получающих дозу 20 Гр (V20); средние дозы на легкое (MLD); определено влияние на развитие радиационно-индуцированных повреждений лёгочной ткани лучевого воздействия на шейно-надподключичную и парастернальную зоны; возраста больных; проведения ПХТ; терапии тамоксифеном. Общая частота лучевого пульмонита, определённого на основании данных рентгенологического исследования и КТ, в представленном мета-анализе 79 составляет 42% (95% ДИ:22-62%) с большой гетерогенностью в исследуемых работах. Так, в исследовании Марко Кренгли с соавторами высокий уровень выявления ЛП (85%) может быть связан с использованием КТ для контрольных исследований легких. При анализе лёгочных повреждений по данным рентгенологических исследований частота лучевого пульмонита была низкой и составляла, как сообщает в своем исследовании Акико Кубо и соавт., 22%. Общая частота лучевого пульмонита с клиническими проявлениями составляет 14% также с высокой долей гетерогенности в представленных исследованиях. На основании анализа данных исследований были сделаны выводы, позволяющие определять группы больных с повышенным риском развития радиационно-индуцированных повреждений лёгочной ткани: включение в зону лучевого воздействия шейно-надподключичной области значительно увеличивает частоту лёгочных повреждений. Отношение шансов развития их в этой группе больных - 5,07 (95% ДИ:1.95-13.22); объём ипсилатерального лёгкого, получивший дозу 20Гр для снижения частоты лучевого пульмонита должен быть <24% (но при адекватной дозе на PTV). Онкологи из Швеции Ulla Goldman с соавторами (2005г.) продемонстрировали достоверный рост частоты лучевых пульмонитов при увеличении V20 для ипсилатерального лёгкого с 24% до 30% (р=0,02). Исследование Акико Кубо с соавторами показало, что снижение V20 ниже 20% не привело к уменьшению частоты пульмонитов; средняя доза на лёгкое (МLD) также достоверно коррелировала с частотой развития и степенью выраженности лучевого пульмонита. Не рекомендуется превышать значение MLD выше 12-15 Гр; возраст больных старше 55 лет является фактором риска для развития лучевых пульмонитов у больных РМЖ при проведении 3D конформной ЛT. Влияние одновременного проведения химиолучевой терапии на частоту развития лучевых пульмонитов не анализировалось в данной работе, т.к. такой 80 режим редко используется в настоящее время. Адъювантное применение препаратов из группы таксанов и циклофосфамидов или таргетных препаратов (бевацизумаб) увеличивает риск развития ЛП. Антрациклины и таксаны являются мощными радиосенсибилизаторами, а циклофосфамид может привести к повреждению легких и без сочетания с лучевой терапией. В мета-анализе выявлен защитный эффект курения в развитии лучевых пульмонитов. Этот вывод озадачивает, потому что логично было бы ожидать, что курильщики с уже поврежденными легкими должны быть более восприимчивы к лучевой терапии. Возможными объяснениями этому может быть то, что курильщики, вероятно, имеют более высокий порог для развития клинических симптомов из-за уже поврежденного эпителия; местная иммунная реакция может быть не так сильна, как у некурящих из-за повреждения иммунных клеток, таких как тканевые макрофаги в эпителии легких, что вызывает уменьшение секреции антител; тканевая гипоксия у курильщиков может иметь радиозащитный эффект; рубцовые изменения легких у курильщиков могут маскировать проявления лучевых пульмонитов на КТ [112]. 1.4.3. Радиационно-индуцированные повреждения сердца Использование кардиотоксичных химиопрепаратов и проведение ЛТ с определёнными погрешностями могут привести к значительному снижению качества жизни пациенток с левосторонним РМЖ из-за развития серьёзных кардиальных осложнений [28, 33, 52]. Радиационно-индуцированные кардиоваскулярные повреждения могут быть ранними и поздними. Ранние повреждения чаще всего проявляются острым перикардитом, который может в ряде случаев переходить в хронический. Поздние повреждения имеют большую клиническую значимость и часто проявляются через несколько месяцев или лет после проведенной ЛТ в виде хронической 81 сердечной недостаточности с нарушением кровообращения, ишемической болезни сердца (ИБС), кардиосклероза или инфаркта миокарда (ИМ). Число и выраженность поздних радиационно-индуцированных кардиальных повреждений возрастает с течением времени после окончания лечения. Длительность латентного периода может составлять 15-20 лет. Частота радиоиндуцированных повреждений сердца составляет 10% - 30% в течение 5-10 лет после лечения. До 50-88% пациентов имеют бессимптомное поражение сердечной мышцы, клапанов сердца, перикарда, проводящей системы. [33, 80, 108]. В некоторых случаях повышение риска сердечных заболеваний после ЛТ может свести к минимуму положительное влияние лучевого воздействия на улучшение показателей безрецидивной выживаемости и другие специфические показатели результатов лечения [84]. Факторы, влияющие на развитие кардиоваскулярных повреждений подразделяются на факторы, связанные с самой пациенткой и факторы, связанные с проведенным лечением. Факторы, связанные с пациенткой (модели риска Framingham и Reynolds) – это возраст, пол, наличие сахарного диабета, гиперхолестеринемии, гипер- липидемии, гипертонической болезни, привычки к курению, ранний ИМ у родителей больной в возрасте моложе 60 лет [173]. Курение - в нескольких межцентровых исследованиях у больных РМЖ, проживших более 10 лет после лечения, было отмечено, что курение и ЛТ синергически увеличивают частоту фатальных ИМ (HR=3,04) по сравнению с некурившими больными, получившими ЛТ [124]. Возраст - влияние возраста остается неясным, но в некоторых исследованиях указывается, что у больных старше 60 лет ИМ после ЛТ возникают чаще в сравнении с более молодыми пациентками [161]. Гипертоническая болезнь – было определено, что у больных с гипертонической болезнью и левосторонней локализацией опухоли заболевания коронарных 82 сосудов развиваются в 11,4 раза чаще, чем у больных с правосторонней локализацией и без ГБ [121]. Факторы риска, связанные с лечением. Применение препаратов антрациклинового ряда увеличило показатели выживаемости больных РМЖ. Наряду с этим зафиксированы многочисленные свидетельства кардиотоксического эффекта антрациклинов у больных, проживших долгое время после лечения - изменения размеров левого желудочка и его функции (оцениваемые неинвазивными методами) и\или застойная сердечная недостаточность. Определены следующие факторы риска для возникновения кардиальной токсичности при приеме препаратов антрациклинового ряда – молодой возраст (моложе 18) и возраст более 65 лет на момент начала лечения; гипертоническая болезнь; заболевания сердца (заболевание коронарных артерий, дисфункция левого желудочка); значительная нагрузка на сердце (занятия экстремальными видами спорта); комбинация химиотерапевтических препаратов (трастузумаб, циклофосфамид, этопозид, мельфолан, паклитаксел, митоксантрон, идарубицин). Риск развития кардиотоксичности обычно связан с общей кумулятивной дозой доксорубицина (частота кардиальных осложнений составляет 1-5% при дозе до 550 мг\м2, 30% при дозе до 600 мг\м2, 50% при дозе от 1 г\м2 или выше) с некоторой индивидуальной вариацией. Риск возрастает нелинейно пропорционально общей аккумулированной дозе, поэтому нет безопасной дозы доксорубицина, отмечено, что кардиальные осложнения могут быть и при более низкой кумулятивной дозе, чем сообщалось раньше. Исследовано влияние количества циклов ХТ (сравнивались 5 и 10 курсов) по схеме - доксорубицин + циклофосфамид (АС) - у больных РМЖ, получавших затем ЛТ. При наблюдении с медианой в 6 лет показано значительное увеличение сердечно-сосудистых заболеваний в группе пациентов, получивших 83 10 циклов ПХТ и ЛТ. Очень небольшое количество исследований посвящено рискам, возникающим при ХЛТ, включающей антрациклины. Одновременное применение доксорубицина и ЛТ приводит к значительному числу случаев хронической сердечной недостаточности при левосторонней локализации опухоли [28, 33, 145, 182]. Лучевая терапия Сердце является радиочувствительной структурой. Чаще всего в литературе, посвящённой кардиоваскулярной токсичности, в числе других рассматриваются 3 основных осложнения: перикардит, ИБС и нарушение кровоснабжения миокарда [52, 75, 170]. Поражение перикарда. Острый перикардит, возникающий в процессе курса ЛТ у больных РМЖ, встречается редко. Перикардит может развиться через несколько месяцев или лет после ЛТ. Перикардит может быть с наличием выпота в полости перикарда, констриктивным и экссудативно-констриктивным. В большинстве случаев заболевание не требует вмешательства и проходит самостоятельно. В 20% случаев развивается хронический перикардит, в том числе констриктивный, требующий оперативного вмешательства. Примерно у 20-25% пациентов с поздним перикардитом последний приводит к хроническому нарушению сократимости или острой тампонаде сердца спустя 5-10 лет после лечения. В работах многих исследователей показана взаимосвязь между дозообъемны-ми параметрами и риском развития перикардита; доказано, что снижение дозы на область левого желудочка уменьшает риск развития перикардита. Важным параметром при прогнозировании вероятности развития выпотного перикардита является показатель V30=46%. При V30<46% (или значении средней дозы на перикард <26 Гр) риск составляет 13%, при V30> 46% (или значение средней дозы >26 Гр), то риск резко возрастает до 73% [194]. 84 Ишемическая болезнь сердца. Доказательства того, что частота развития ИБС коррелирует с ЛТ, получены в исследовании группы по изучению раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) при метаанализе рандомизированных клинических испытаний. В нем показано повышение риска смертности от сердечных заболеваний у женщин, получавших ЛТ, по сравнению с не получавшими (ОР=1,27) [84]. В ретроспективных исследованиях были получены данные об увеличении опасности развития летальных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышение частоты развития острого ИМ и атеросклеротического кардиосклероза также было связано с проведением ЛТ и со стороной поражения. До внедрения современных технологий ЛТ (в так называему эру «старой» лучевой терапии – до 1985г.) достаточно высокие дозы излучения попадали на большие объёмы сердца, что приводило к высокой частоте кардиальных осложнений. Это продемонстрировал в своей работе около 25 лет назад Cuzick J. с соавторами – ими были проанализированы причины смертности у 8 тысяч пациенток, включённых в 8 клинических исследований до 1975 года. Авторами был сделан вывод о том, что первой причиной повышенной смертности в группе больных, получивших ЛТ, являлись кардиоваскулярные осложнения [91]. Нарушение кровоснабжения миокарда. В своем исследовании, включившем 73 пациентов, Marks L.B. с соавторами показали, что субклиническое нарушение кровоснабжения миокарда проявлялось в зависимости от облученного объема левого желудочка. Так, при попадании в зону облучения <5% объема левого желудочка нарушения возникали менее чем у 20% пациентов, а при превышении этого значения – более чем у 50% пациентов [150]. Авторы многих статей, посвящённых радиационно-индуцированным кардиальным повреждениям, единодушно отмечают снижение их частоты примерно с 1985 года. Лечение, проведенное после этого года, представляет 85 начало так называемой «современной эпохи» ЛТ или эпохи лечения с использованием новейших технологий. Под ними подразумеваются конформные методики, лечение под контролем изображения, в оптимальной фазе дыхания. Современные мета-анализы свидетельствуют о практически одинаковой частоте сердечно-сосудистых поражений при лечении опухолей молочной железы правосторонней и левосторонней локализаций РМЖ при использовании современной техники, с тенденцией к снижению риска по сравнению с отсутствием ЛТ [124]. Анализ результатов из базы данных US SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) по 8363 паценткам с левосторонним РМЖ и 7907 пациенткам с правосторонним РМЖ, получавшим лечение в 1986-1993 годах в адъювантном режиме с медианой наблюдения 9,5 лет (0-15 лет), показал отсутствие разницы в частоте развития ИБС (9,8%), поражения клапанов (2,9%) и нарушений проводимости (9,7%) при право- и левосторонней локализации РМЖ [75, 92, 160]. Определение объемов сердца при оконтуривании с использованием КТ вызывает трудности и не может быть точным, т.к. с одной стороны, стенку сердца сложно четко отграничить от печени и/или диафрагмы, с другой – определение краниальной границы в области отхождения крупных сосудов может вызывать еще большие трудности. Применение МРТ может помочь в определении сердечных субструктур, однако ее применение при планировании ЛТ все еще носит ограниченный характер. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений зависит от дозы, подведенной к сердцу; от облученного объема сердца. При клиническом применении дозо-объемных ограничений необходимо учитывать анатомический и функциональный принципы выделения органа риска или его части (например, сердце, коронарные сосуды, перикард). Все еще не ясно, какая же из структур сердца является наиболее значимой с точки зрения оценки лучевых осложнений. Одни исследователи особое внимание уделяют средней 86 дозе на сердце, другие – дозе, приходящейся на левую нисходящую ветвь венечной артерии (LAD). Точность расчета дозы может различаться в зависимости от используемой системы планирования, от тщательности проведения расчёта программы лечения. Если при расчёте не учтена низкая плотность легочной ткани, то доза, получаемая сердцем, не дооценивается, и это, безусловно, ведет к искажению дозиметрических прогностических факторов. Различия в точности укладки на протяжении курса ЛТ также могут вести к изменению фактической дозы, полученной сердцем. Объем сердца, получающий высокую дозу лучевого воздействия, должен быть ограничен до минимально возможного значения, но без компромисса для лечебных объемов. Предложенные различными авторами дозо-объёмные ограничения могут быть использованы только как рекомендации при планировании у больных РМЖ. В настоящее время принято считать, что если объём сердца, получивший 25Гр составляет менее 10% (V25<10%) при классическом фракционировании, то 15-ти-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составит менее 1% [75, 80, 108]. Разработка и внедрение в практику современных методик дистанционной ЛТ, одной из которых является конформная лучевая терапия в оптимальной фазе дыхания (Respiratory gating), позволяют уменьшить лучевую нагрузку на критические органы (сердце и легкие) и, следовательно, снизить частоту и выраженность кардиальных повреждений или вообще избежать их. Так, в исследование Утехиной О. с соавторами были включены 66 больных РМЖ pT1-2pN0-1M0 (стадия установлена после аксиллярной лимфодиссекции или биопсии сторожевого лимфоузла) после проведенной органосохраняющей операции. Одной группе больных послеоперационная ЛТ проводилась с контролем по дыханию, второй группе пациенток - на свободном дыхании. РОД2Гр, СОД -50Гр. Средняя доза на сердце при лечении на вдохе составила - 2,1 Гр, на свободном дыхании - 4,4 Гр. Риск возникновения осложнений со стороны 87 сердца и лёгких в группе при лечении на вдохе - 0,4%, на свободном дыхании – 1,1% [183]. В 2013г. в New England Journal of Medicine был опубликован большой анализ, посвящённый кардиоваскулярным осложнениям (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, смерть от ишемической болезни сердца), связанных с проведением лучевой терапией у больных РМЖ. В исследовании тщательно проанализированы данные о 2168 больных, получавших лечение в 1958-2001гг. Почти у половины пациенток – у 963 – обнаружились различные кардиоваскулярные повреждения. Для всех больных были определены дозы, приходящиеся на всё сердце и на левую переднюю нисходящую коронарную артерию. Диапазон дозовых нагрузок оказался достаточно широким – от 0,03Гр до 27,72Гр, медиана 4,9Гр. Авторами сделан важный вывод о линейной зависимости между увеличением дозы на сердце и риском серьёзных осложнений – каждый «лишний» 1 Гр средней дозы на сердце увеличивал риск осложнений на 7,4% (не зависимо от того, имели или нет пациентки сопутствующую кардиальную патологию до начала лучевого лечения). И сейчас в эру широкого использования 3D конформной лучевой терапии не всегда удаётся полностью избежать радиационного воздействия на сердце. Средние дозы на него варьируют по данным разных авторов от 1 до 7Гр [117]. Поэтому разработка и внедрение в повседневную практику химиотерапевтических препаратов с низким индексом кардиотоксичности, новых методик конформной лучевой терапии, позволяющих снизить дозовые нагрузки на сердце у больных с левосторонним раком молочной железы, безусловно, очень актуальны. 1.5. Косметические результаты лечения Помимо частоты локальных неудач одним из показателей хорошо проведенного органосберегающего косметический результат. лечения больных РМЖ является его Ведь именно стремление женщины сохранить привлекательную и красивую молочную железу мобилизовало умы хирургов к разработке методик органосохраняющих операций, а женщин – к согласию на проведение курса послеоперационной ЛТ. Сохранение высокого уровня качества жизни, достижение хороших косметических результатов у больных ранним РМЖ после комплексного органосберегающего лечения является актуальной проблемой. Это необходимо учитывать тем более, что возраст женщин, больных РМЖ, в настоящее время становится всё моложе. Для косметической оценки проведенного лечения чаще всего используют методы, представленные в обзоре Sharif K. с соавт. Их подразделяют на методы экспертной оценки (качественный), оценка по фотографиям, метод объективной оценки (количественный) и метод самооценки больной косметического состояния молочных желез [176]: Экспертная оценка осуществляется при клиническом осмотре обученным наблюдателем (хирург, онколог, радиолог, медсестра маммологического кабинета). Наиболее часто используемые критерии косметического эффекта предложены Harris E. и др. в 1979 г. [122]. 1. Превосходный - оперированная грудь внешне почти идентична неоперированной. 2. Хороший - оперированная грудь внешне немного отличается от неоперированной груди. 89 3. Посредственный - имеется очевидные различия между двумя молочными железами без выраженной деформации оперированной груди. 4. Плохой - грудь после проведенного лечения значительно изменена. Достаточно часто косметический эффект оценивается по четырехступенчатой шкале, принятой в Joint Center for Radiation Therapy [96]: 1. Прекрасный - это полная симметричность молочных желез, отсутствие поздних лучевых повреждений кожи и/или подкожно жировой клетчатки (ПЖК). 2. Хороший - незначительная асимметрия молочных желёз, вызванная послеоперационными рубцовыми изменениями кожи и/или ПЖК 1 степени. 3. Удовлетворительный молочной железы, – выраженная вызванная асимметрия, послеоперационными деформация рубцовыми изменениями и/или поздними лучевыми повреждениями кожи и/или ПЖК 2 степени. 4. Плохой - значительная асимметрия и деформация молочных желёз, вызванная послеоперационными рубцовыми изменениями и поздними лучевыми повреждениями кожи и/или ПЖК 3 и 4 степени, а также отсутствие сосково-ареолярного комплекса, обусловленное объемом удаленного сектора молочной железы. Для более детальной оценки косметического результата лечения могут быть учтены и другие признаки, такие как: симметрия желез, отек ткани, толщина кожи, уровни сосков, фиброз ткани, деформация железы, наличие телеангиоэктазий, внешний вид послеоперационного рубца. Однако эти качественные характеристики остаются субъективными и недостаточно точными, что, возможно, и объясняет значительные колебания в 90 частоте превосходных и хороших результатов (60 - 90%), которые представлены в различных статьях. Оценка косметического результата по фотографиям ценна тем, что независимая группа специалистов проводит оценку фотографий, полученных при осмотрах в различные сроки наблюдения, с использованием стандартных условий и позиций, по четырехбальной системе (отлично, хорошо, посредственно, плохо). Использование фотосъемки для субъективной косметической оценки критиковалось в некоторых работах, т.к. количество информации, доступной специалиту-эксперту ограничено, и сложно вычленить каждое факторное воздействие на косметический результат. Однако фотографии обеспечивают хорошую оценку полного косметического результата с приемлемым соглашением между оценкой фотографий обученным и необученным исследователем, и представляют собой отчеты, которые могут быть рассмотрены в любое время. Частота превосходного/хорошего эффекта лечения при фотографической оценке колеблется в пределах 66 - 89%. Объективная оценка косметического эффекта основана на количественных показателях, полученных при измерении тех или иных изменений, которые возникают в результате определенного метода лечения, или их комбинации. Наиболее значимым является отклонение соска от средней линии тела, деформация контура молочной железы, изменение кожи и внешний вид послеоперационного рубца. Методами оценки косметического эффекта проведенной лучевой терапии являются также оценка пигментации с измерением коэффициента отражения (определяется с помощью спектрометрии) или подсчет числа телеангиоэктазий на площади в 1 квадрантный сантиметр. Самооценка больными косметического эффекта проведенного лечения обычно проводится с помощью анкеты с вопросами о том как пациентки 91 оценивают различия между пролеченной и здоровой молочными железами, насколько они удовлетворены результатами проведенного лечения. Превосходный/хороший результаты косметического эффекта при самооценке больных были зарегистрированы в пределах 81 - 95% по данным разных авторов. Было отмечено, что сами пациентки имеют тенденцию оценивать косметические результаты лечения более высоко, чем медицинские сотрудники, и косметические неудачи обычно лучше переносятся пациентками. Это можно объяснить тем, что для пациенток часто важен сам факт сохранения части молочной железы; часто больные не всегда хотят критиковать косметический результат лечения в присутствии лечащих врачей. Относительным недостатком этого метода является то, что используемые оценки косметического эффекта превосходный, хороший, посредственный и плохой – не совсем объективно могут отразить при самооценке больным различия между молочными железами. Комбинация всех четырех методов оценки косметического эффекта должна повысить их объективность и достоверность, направить усилия специалистов на совершенствование методов лечения и улучшение качества жизни больных. На косметический результат лечения влияют следующие факторы: факторы, связанные с самой пациенткой (возраст, размер молочной железы, индекс массы тела); факторы, связанные с опухолью (размеры и локализация первичной опухоли, наличие метастазов в подмышечных узлах); факторы, связанные с лечением, (главным образом влияют на окончательный результат косметического эффекта). При хирургическом хирургического лечении вмешательства, особое внимание повторные заслуживают операции, объем ориентация и протяженность послеоперационного рубца, характер заживления операционной раны, достаточность кожного лоскута. 92 Результаты хирургического лечения определяют: 1) деформацию и отклонение соска; 2) размер и симметрию груди; 3) состояние послеоперационного рубца. При лучевой терапии широко обсуждаются факторы, влияющие на косметические результаты сохранного лечения: суммарные дозы на всю молочную железу; влияние дозы дополнительного локального лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли; фракционирование дозы; градиент дозы в тканях; применение тканеэквивалентных болюсов; длительность лечения; энергия источника излучения; объем облученных регионарных зон. Для поздних лучевых повреждений кожи характерны гиперпигментация, телеангиоэктазии и атрофия. Поздним лучевым повреждением подкожножировой клетчатки и мягких тканей является фиброз, он развивается между 6 и 18 месяцами после лечения и хорошо формируется к 3-летнему сроку после окончания лучевой терапии. Фиброз может усиливать деформацию железы, нарушать её контур, но эти эффекты достаточно сложно отделить от последствий оперативного лечения. Указанные изменения значительно зависят от условий проведения ЛТ [174]. Играет определённое значение и последовательность проведения лекарственного и лучевого этапов у больных в послеоперационном периоде. Как правило, превосходные косметические результаты чаще наблюдаются при лучевом воздействии только на оставшуюся часть молочной железы, при одновременном облучении регионарных зон возникает проблема стыковки полей, вероятность возникновения зон максимумов дозы, что может привести к худшим косметическим результатам. В работе Мeгали Я., Михиной З.П. с соавторами (2001г.) был оценен косметический эффект проведенного органосберегающего лечения у 298 больных ранними стадиями РМЖ. Из них 259 больным хирургическое лечение было дополнено лучевой терапией. Авторами были пересмотрены данные 93 маммографических исследований. На основании трех основных маммографических признаков - деформации, отличии молочных желез и наличия фиброза - была разработана таблица оценки косметического эффекта по четырехбальной системе. По данным маммографического исследования очень хороший/хороший косметический эффект был определен у 67% больных с послеоперационной ЛТ и в 77,3% случаев в группе без облучения. Сравнительный анализ изменений молочных желез и косметического эффекта у больных без ЛТ и с её проведением убедительно показал, что такие показатели как деформация, отличие желез, отечность ткани и кожи являются следствием операции. Однако без ЛТ часть этих изменений, особенно отечность тканей и кожи, со временем уменьшается использовании и у значительного лучевого метода числа после больных операции нормализуется. указанные При процессы стабилизируются, их разрешение значительно замедляется [24]. Таким образом, лучевая терапия, несомненно, является важной составной частью органосберегающего лечения больных РМЖ. При РМЖ выделено большое число факторов прогноза, многие из которых определяют риск развития местного и отдалённого прогрессирования и применяются врачами-онкологами в клинической практике для разработки показаний к проведению лекарственной терапии, лучевому воздействию на оставшуюся часть молочной железы, зоны лимфооттока, ложе удалённой опухоли. Развитие технологий лучевой терапии – появление 3D конформной ЛТпозволяет разрабатывать и внедрять в ежедневную практику новые методики лучевого воздействия с целью снижения риска развития лучевых повреждений, укорочения длительности курса лучевой терапии при обязательном условии достижения высоких показателей отдалённых результатов лечения и хороших косметических результатах. Высокая выживаемость и большое число больных РМЖ с низким риском прогрессирования ставят на повестку дня вопросы безопасности и отдаленных последствий адъювантной лучевой терапии. 94 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Клинической базой для изучения результатов комплексного органосберегающего лечения послужили данные историй болезни, амбулаторных и лучевых карт 1190 больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий, получавших лечение в радиологическом отделении ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 1996 по 2013гг. До начала лечения диагноз «Рак молочной железы» у всех больных был подтверждён на морфологических метастазов, основании данных исследований. вторых опухолей Для всем клинических, исключения пациенткам ретгенологических и наличия отдалённых проведено комплексное клиническое обследование: рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и органов малого таза, радиоизотопное исследование костной системы. При наличии неврологических жалоб больные направлялись на консультацию к неврологу, окулисту, при наличии показаний проводилась компьютерная томография головного мозга с введением контрастного вещества или магнитно-резонансная томография. Из исследования были исключены больные, имевшие в анамнезе другие злокачественные новообразования, пациентки с синхронным раком иной локализации, с наличием отдалённых метастазов на момент установления диагноза. Всем 1190 больным РМЖ, включённым в исследование, были выполнены органосберегающие операции в объёме радикальной резекции и при наличии показаний проведена химиотерапия и\или гормонотерапия, таргетная терапия. Лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы и по показаниям на зоны регионарного метастазирования и\или ложе удалённой опухоли после органосберегающих операций было проведено 1148 больным. По 95 различным причинам лучевая терапия в послеоперационном периоде не была выполнена 42 пациенткам. Из 1148 больных в соответствии со строгими критериями отбора была сформирована исследовательская подгруппа, включающая 62 пациентки РМЖ, которым было проведено ускоренное частичное облучение молочной железы. Всем 1148 больным РМЖ, включённым в исследование, лучевая терапия проводилась дистанционным методом на аппаратах РОКУС-АМ, линейных ускорителях электронов (ЛУЭ) фирмы Phillips SL-75-5, Phillips-МТ, с 2001г. – на ЛУЭ “PRIMUS” фирмы Siemens, с 2009-2010г. - на линейных ускорителях электронов модели Clinac 2300 CD, Clinac iX, Clinac 600C и Clinac 600EX (Varian Medical Systems), с интегрированным многолепестковым коллиматором MLC 120. Для проведения исследования нами были сформированы 4 кодификатора. Основной регистр состоял из 65 граф, сгруппированных в 4 блока (идентификация больных, сведения о сопутствующих заболеваниях, клинические, рентгенологические и морфологические характеристики опухоли, лечебные воздействия и результаты наблюдения за больными). В каждую графу информация заносилась из стационарных, лучевых и амбулаторных карт пациенток. Для решения задач исследования нами были созданы еще 3 отдельных регистра. Для определения косметического эффекта проведенного лечения у 130 больных представленный регистр был дополнен графами – объём удаленного сектора, экспертная оценка косметического эффекта, самооценка больными косметического эффекта лечения, оценка косметического эффекта независимым экспертом по представленным фотографиям, итоговая оценка косметического эффекта проведенного лечения. При определении дозовых нагрузок на сердце и ипсилатеральное лёгкое у 115 больных с левосторонней локализацией РМЖ, которым была проведена лучевая терапия в оптимальной фазе дыхания, регистр был дополнен графами – 96 объём сердца; объём сердца, получивший дозу 25Гр; средняя доза на сердце; объём ипсилатерального легкого; объём псилатерального легкого, получивший дозу 20Гр; средняя доза на ипсилатеральное лёгкое. Для сравнения подведенных доз на планируемый лечебный объём (PTV), органы риска при 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапией 35 пациенткам проведены дополнительные расчёты 70 радиотерапевтических планов. Регистр был дополнен графами – объём PTV (%) молочной железы, получивший 95% запланированной дозы; объём PTV (%) зон лимфооттока, получивший 95% запланированной дозы; средняя доза на аксиллярные лимфатические узлы I, II, III уровней; средняя доза на надключичные лимфатические узлы; средняя доза на щитовидную железу и плечевой сустав. Все больные наблюдались в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН от 1 до 18 лет (медиана прослеженности 84 месяца, средний срок прослеженности - 94,2 + 0,8 месяца). Срок наблюдения 1 год был в подгруппе 115 больных с левосторонним РМЖ с проведением ЛТ в оптимальной фазе дыхания, т.к. результатами исследования в этой подгруппе являлись только математические расчёты снижения уровня дозовых нагрузок на сердце и лёгкие. 2.1. Клиническая характеристика больных раком молочной железы, включённых в исследование Средний возраст больных, включённых в исследование, составил 49,2±0,3 лет. Возраст больных в общей выборке был в пределах 24 - 84 лет. Моложе 40 лет были 214 (18%) больных, наиболее многочисленной была группа больных в возрасте от 41 до 50 лет - 445 (37,4 %) больных, чуть меньше больных было в возрасте от 51 до 60 лет - 364 (30,6%) больных, от 61 до 70 лет 140 (11,8%) больных и старше 71 года – 27 (2,2%) пациенток. Самой молодой 97 пациентке в нашем исследовании было 24 года, самой пожилой - 84 года. Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 1. 61-70 лет 11,8% старше 71г.2,2% 51-60 лет 30,6% До 40 лет 18% 41-50 лет 37,4% Рисунок 1 - Распределение 1190 больных РМЖ по возрасту Как видно из проведенного анализа, большая часть пациенток в исследовании была моложе 50 лет – 659 (55,3%) больных. Менструальная функция на момент начала лечения была сохранена у 642 больных (54%). По частоте локализации опухоли в правой и левой молочных железах в нашем исследовании достоверных различий не получено - у 599 больных (50,3%) и у 590 (49,6%) больных, соответственно. У 1 пациентки было выявлено синхронное поражение обеих молочных желёз. Мы изучили локализацию первичной опухоли в ткани молочной железы. У большинства пациенток опухоль локализовалась в верхне-наружном квадранте – 649 больных (54,5%), второй по частоте локализации был верхне-внутренний квадрант 125 больных (10,5%), на границе верхних квадрантов опухоль располагалась у 114 больных (9,6%), на границе-наружных – у 99 больных (8,3%), в нижнее-наружном - у 73 (6,1%) больных, в нижнее-внутреннем – у 43 (3,6%) больных, в центральном – у 33 (2,8%) больных, на границе нижних квадрантов – у 30 (2,5%) больных, на границе внутренних – у 24 (2,0%) больных. Распределение больных РМЖ в зависимости от локализации первичной опухоли представлено на рисунке 2. 98 границы квадрантов 22,5% центральный отдел 2,8% верхне-наружные 54,5% нижне-наружные 6,1 нижневнутренние 3,6% верхневнутренние 10,5% Рисунок 2 - Распределение больных РМЖ в зависимости от локализации первичной опухоли. Патоморфологическое исследование играет ключевую роль в оценке прогноза и планировании терапии и, согласно современным международным требованиям, даёт распространённости информацию опухолевого лимфатических узлов, наличие операционного материала, о размерах процесса сосудистой опухолевого (состояние инвазии), гистологическом типе узла, подмышечных состоянии опухоли, краёв степени злокачественности, рецепторном статусе опухоли, индексе пролиферативной активности Ki67 и экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста Her2neu. В своей работе мы не использовали клинические и рентгенологические размеры опухоли, а опирались только на размеры, полученные из данных морфологического исследования операционного материала. В общей популяции больных средний размер опухоли составил 1,8±1,6см. Мы определили, что среди больных в нашем исследовании связанный с размером критерий Т был распределен следующим образом: T1 (опухоли до 2 см в диаметре) – у 811 больных (68,2%), T2 (опухоли 2,1 – 5см в диаметре) – у 379 (31,8%) пациенток. Распределение больных в зависимости от критерия Т представлено на рисунке 3. 99 T2 32% T1 68% Рисунок 3 - Распределение 1190 больных раком молочной железы в зависимости от критерия Т. У всех больных объём органосохраняющих операций включал удаление первичной опухоли и регионарную лимфодиссекцию с удалением от 3–х до 28 лимфатических узлов, медиана удалённых и исследованных лимфатических узлов составила 7. Следует отметить, что при проведенном лечении в период до 2000г. медиана удалённых лимфатических узлов составляла 6, а, начиная с 2001года - 9 лимфатических узлов. По данным гистологического заключения показатель N, отражающий вовлечение регионарных лимфатических узлов, был распределен в группе анализируемых пациенток следующим образом: -pN0 (интактные лимфатические узлы) – у 825 (69,4%) больных, -рN1 – у 298 (25%) больных, -pN2 – у 67 (5,6%) больных. Такие признаки, как полное замещение ткани лимфатического узла опухолью, экстракапсулярное её распространение было отмечено у 134 (11,3%) пациенток. Распределение больных РМЖ по признаку N представлено на рисунке 4. 100 100% 5,6 90% N2 25 80% 70% N1 60% 50% 40% 69,4 30% N0 20% 10% 0% N критерий Рисунок 4 - Распределение 1190 больных РМЖ в зависимости от поражения регионарных лимфоузлов. Для определения стадий РМЖ у больных, включенных в исследование, была применена TNM Классификация злокачественных опухолей 7-го пересмотра (UICC, 2009г.) (представлена в таблицах 1, 2) [43]. Таблица 1. Стадии РМЖ по TNM Классификации злокачественных опухолей (UICC, 7-й пересмотр, 2009г.) Символ Описание ТХ Недостаточно данных для оценки первичной опухоли Т0 Первичная опухоль не определяется Tis преинвазивная карцинома Tlmic Микроинвазия Т1а До 0,5 см в наибольшем измерении T1b До 1 см в наибольшем измерении T1c До 2 см в наибольшем измерении Т2 Опухоль до 5 см в наибольшем измерении ТЗ Опухоль более 5 см в наибольшем измерении Т4 Опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку или кожу 101 Таблица 1. Продолжение pNх pN0 pNlmiс Недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов (узлы не удалены для исследования) Нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов Микрометастазы (>0,2 мм, но <2 мм в наибольшем измерении) pN3 Метастазы в 1—3 подмышечных л/узлах на стороне поражения и/или во внутренних л/узлах молочной железы на стороне поражения с микроскопическими метастазами, определяемыми при иссечении сторожевого л/узла, но не клинически Метастазы в 4—9 подмышечных л/узлах на стороне поражения или в клинически определяемых внутренних л/узлах молочной железы при отсутствии метастазов в подмышечных л/узлах Метастазы в 10 и более подмышечных л/узлах на стороне поражения; или подключичных л/узлах на стороне поражения; или в клинически определяемых внутренних л/ узлах молочной железы на стороне поражения; при наличии одного или более пораженных метастазами подмышечных л/узлов; или поражение более 3 подмышечных л/узлов с клинически негативными, но микроскопически доказанными метастазами во внутренних л/узлах молочной железы; или метастазы в надключичных л/узлах на стороне поражения МХ Недостаточно данных для определения отдаленных метастазов М0 Нет признаков отдаленных метастазов Ml Имеются отдаленные метастазы pNl pN2 Таблица 2. Стадии РМЖ по TNM Классификации злокачественных опухолей (UICC, 7-й пересмотр, 2009г.) Стадия 0 Tis N0 МО Стадия I Т1N0 МО Стадия IIА ТОN1 МО, Т1 N1 МО, Т2 N0 МО Стадия IIВ Т2 N1 МО, ТЗ N0 МО 102 Таблица 2. Продолжение Стадия IIIА ТОN2МО, Т1N2МО, Т2N2МО, ТЗN1N2МО Стадия IIIВ Т4 N0, N1, N2 МО, Любая Т N3 МО Стадия IV Любая Т Любая N М1 Распределение 1190 больных РМЖ, включённых в исследование, в зависимости от стадий в соответствии с TNM Классификацией злокачественных опухолей 7-го пересмотра (UICC, 2009 г.) представлено в таблицe 3. Таблица 3. Распределение 1190 больных РМЖ по стадиям (UICC TNM, 7-е издание, 2009г.) Больные Стадии по TNM абс. % Т1N0 580 48,7 T2N0 245 20,6 T1N1 189 15,9 T2N1 121 10,2 Т1N2 20 1,7 Т2N2 35 2,9 Всего 1190 100,0 Распределение 1190 больных, включённых в исследование, по клиническим стадиям было следующим: 48,7% (580 больных) составила I стадия; IIА стадия была зарегистрирована у 36,5% (434 пациентки), у 121 (10,2%) больной стадия опухолевого процесса расценивалась как II В и у 55 (4,6%) больных стадия расценивалась как III A. Эти данные представлены на рисунке 5. 103 100% 4,6 90% 10,2 80% 70% IIIA IIB 36,5 60% IIA 50% 40% 30% 20% 48,7 I 10% 0% стадия Рисунок 5 - Распределение 1190 больных РМЖ в зависимости от клинической стадии заболевания. Таким образом, большинство больных - 1014 (85,3%) - в нашем исследовании имели ранние стадии рака молочной железы. При определении гистологического типа опухоли в ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН используется гистологическая классификация опухолей молочной железы ВОЗ 2012г. [141]. Наиболее частой формой рака молочной железы в нашем исследовании был инвазивный протоковый рак (переименован в инвазивный рак неспецифического типа, изменение названия обусловлено отсутствием в настоящее время прямых доказательств возникновения данного типа опухоли из определённого отдела терминальной протоково-дольковой единицы железы), который составил 70% (833 больных) от всех случаев инвазивного рака в нашем исследовании; следующий по распространённости тип РМЖ – дольковый – выявлен у 236 (19,8%) больных, смешанный рак – у 53 (4,5%), остальные варианты, относящиеся к редким формам, отмечены у 68 (5,7%) больных. Распределение больных РМЖ в зависимости от гистологического типа опухоли представлено на рисунке 6. 104 смешанный рак 4,5% инвазивный дольковый 19,8% Рисунок 6 - редкие формы 5,7% Распределение инвазивный протоковый рак 70% больных РМЖ в зависимости от гистологического строения опухоли Степень злокачественности является важной биологической характеристикой опухоли и отражает выраженность отличий опухолевых клеток от нормальной ткани. Данный показатель имеет три градации – низкая степень злокачественности (grade 1) соответствует высокой дифференцировке; умеренная степень злокачественности (grade 2) соответствует промежуточной дифференцировке; высокая степень злокачественности (grade 3) соответствует низкой дифференцировке опухоли. Для определения степени злокачественности в нашей клинике используется Ноттингемская комбинированная гистологическая шкала в модификации Elston и Ellis. Степень злокачественности в нашем исследовании была определена у 763 больных, распределение её произошло в таком порядке: G1 – определена у 88 (11,5%), G2 – у 568 (74,5%) и G3 – у 107 (14%) пациенток. Распределение больных РМЖ, включённых в исследование, по степени злокачественности представлено на рисунке 7. 105 G1 G2 больные с определённой G 11,5 (n=763) 0% G3 74,4 20% 40% 14 60% 80% 100% Рисунок 7 - Распределение больных РМЖ, включённых в исследование, в зависимости от степени злокачественности опухоли. Состояние краёв резекции молочной железы при РМЖ служит одним из основных прогностических факторов развития местного рецидива. Края резекции молочной железы были исследованы у 591 (49,7%) больной в нашей работе, из них «положительные» края были отмечены у 17 больных. У 599 пациенток, лечившихся, в основном, до 2000г. края резекции опухоли не были изучены. Признаком распространённости опухолевого процесса являются также перитуморальная лимфоваскулярная инвазия, наличие выраженного внутрипротокового компонента. Эти признаки были исследованы у 1099 больных (92,6%) из нашего исследования, их наличие отмечено у 344 больных, они не изучались – у 91 (7,4%) больной. Определение экспрессии стероидных гормонов в опухолевых клетках в настоящее время является обязательной частью морфоиммуногистохимического исследования и позволяет выделить опухоли, чувствительные к гормональному лечению. В начале нашего исследования для определения уровня экспрессии опухолью рецепторов стероидных гормонов использовались биохимические методы, в последнее время – иммуногистохимические методики определения (по 106 данным многих работ показано соответствие результатов определения этими методами на 80-90%). Оценка рецепторного статуса РМЖ по способу Н-score представлена в таблице 4. Таблица 4. Оценка рецепторного статуса у больных РМЖ (способ Н-score) Количество баллов Экспрессия рецепторов гормонов 0-50 Отрицательная - 51-100 Слабая + 101-200 Умеренная ++ Более 201 Высокая +++ Оценка рецепторного статуса РМЖ по способу Allred осуществлялась путём учёта доли позитивных клеток и определения интенсивности их окрашивания. Итоговый показатель по каждому рецептору представляет собой сумму баллов, полученных при определении доли окрашенных ядер клеток и интенсивности их окрашивания. Результат может колебаться от 0 до 8 баллов. Определение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестеронов в клетках РМЖ в нашем исследовании проведено у 1015 (85,2%) больных. Положительный по обоим видам рецепторов к стероидным гормонам статус опухоли (РЭ+\РП+) был выявлен у 452 (38%) больных, РЭ+\РП- у 158 (13,3%) пациенток, РЭ-\РП+ - у 85 (7%). Отрицательный по обоим видам рецепторов (РЭ-\РП-) статус опухоли зарегистрирован у 320 (27%) больных. Рецепторный статус не был определен у 175 (14,7%) пациенток. Данные проведенного анализа представлены на рисунке 8. 107 не определен 14,7% РЭ+РП+ 38% РЭ-РП27% РЭ-РП+ 7% РЭ+РП13,3% Рисунок 8 - Распределение больных РМЖ в зависимости от экспрессии рецепторов стероидных гормонов Представителем семейства рецепторов эпидермального фактора роста является Her2neu. Этот белок выполняет важную роль в передаче межклеточного сигнала и поддержании равновесия между состоянием покоя и пролиферации. В нашем исследовании экспрессия Her2neu была определена у 453 больных. Из этих больных у 397 (87,6%) зарегистрирован отрицательный результат (0\1+ или 2+ с отрицательным результатом FISH-реакции), положительный (3+) был отмечен у 56 (12,4%) пациенток. Пролиферативная активность, как известно, отражает скорость деления опухолевых клеток и является ведущим фактором их злокачественной трансформации и прогрессирования опухоли. Наиболее перспективным и широко используемым в настоящее время маркером пролиферативной активности клеток служит ядерный фактор Ki67 – антиген, который определяется в ядрах делящихся клеток и позволяет установить их количество. У 191 (16%) больных в нашей работе был определен показатель пролиферативной активности Ki67. В настоящее время стало очевидным, что РМЖ – это гетерогенная опухоль, течение и возможности лечения которой определяются её клиническими, морфологическими и биологическими особенностями, в том числе и содержанием 108 рецепторов стероидных гормонов, экспрессией Her2neu, степенью злокачественности, зависящей от показателя пролиферативной активности. Молекулярные основы этой гетерогенности были определены в последние годы. Классификация, основанная на молекулярных подтипах, является наиболее точной для оценки клинического течения и прогноза РМЖ. Последняя версия биологических подтипов была представлена на международной конференции в St.Gallen в 2011г. и уточнена в 2013г. Молекулярные подтипы рака молочной железы у больных в нашем исследовании мы смогли определить только у 253 больных. Распределение больных РМЖ по молекулярным подтипам опухоли представлено в таблице 5. Таблица 5. Распределение больных РМЖ по молекулярным подтипам Подтипы РМЖ Характеристика Число больных абс. % Люминальный тип А РЭ+\РП +, Нer2-, Кi67<20% 101 40 Люминальный тип В РЭ+\РП+, Нer2 -, Ki67 >20% 37 14,6 РЭ+/РП+, Нer2 3+, любой Ki67 28 11,0 РЭ-\РП-, Нer2 3+, любой Ki67 26 10,3 61 24,1 253 100,0 Люминальный Her2 позитивный Нer2 позитивный (нелюминальный) подтип Базальноподобный РЭ-/РП-, Нer2-, любой Ki67 (трижды негативный РМЖ) Всего: 109 2.2. Методы лечения больных раком молочной железы, включённых в исследование Все 1190 больных РМЖ, включённых в исследование, по методам лечения были распределены следующим образом: только хирургическое вмешательство проведено 24 (2%) пациенткам; хирургическое лечение, дополненное химиои\или гормонотерапией проведено 18 (1,5%) больным; органосохраняющие операции с курсом послеоперационной ЛТ выполнены 684 (57,5%) пациенткам, эти 2 вида лечения были дополнены системной лекарственной терапией (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия) у 464 (39%) больных. Распределение больных РМЖ в зависимости от методов проведенного лечения представлено на рисунке 9. 2% 39% 1,50% 57,5% Операция Операция+лек.терапия Операция+ЛТ Операция+ЛТ+лек.терапия Рисунок 9 - Распределение больных РМЖ в зависимости от методов проведенного лечения 2.2.1. Хирургический этап лечения Всем больным, включённым в исследование, были выполнены радикальные резекции - вид органосберегающего лечения, при котором удаляется сектор молочной железы с выполнением стандартной регионарной лимфодиссекции, при которой единым блоком удаляется клетчатка подмышечной, подлопаточной и подключичных зон. 110 В 2009г. совместно с коллегами - хирургами нами разработана и внедрена в практику методика клипирования ложа удаленной опухоли при выполнении органосохраняющих операций с целью чёткой его визуализации в дальнейшем на КТ-срезах при планировании локального лучевого воздействия. Клипирование ложа удалённой опухоли проводится с использованием металлических клипс, изготовленных из титановой проволоки определенного профиля. Титан, применяемый для производства хирургических клипс, является биологически инертным, рентгеноконтрастным и немагнитным материалом. Специальным образом обработанный титановый сплав имеет нулевую память формы, что позволяет избежать отсроченного, самопроизвольного размыкания клипсы и обеспечивает ее надежную фиксацию в ранее установленном месте. Для клипирования используют несколько клипс (чаще всего 5-6), которые фиксируют по контуру ложа удаленной опухоли к грудной мышце или к окружающей ткани молочной железы. Выбор места фиксации клипсы определяется объемом выполненной операции и локализацией первичной опухоли. При радикальной резекции молочной железы и при глубоком расположении первичной опухоли клипсы фиксируются в зоне проекции ложа удаленной первичной опухоли непосредственно к грудной мышце, которая образует «дно» удаленного сектора. В случае лампэктомии (удаление опухоли молочной железы с минимальным захватом окружающих тканей (2-3см от опухоли), а также при поверхностном расположении опухоли клипсы обычно фиксируют непосредственно к ткани молочной железы по краю ложа удаленной опухоли. 111 Этапы клипирования ложа опухоли при радикальной резекции изображены на рисунке 10. а б в Рисунок 10 – Этапы клипирования ложа опухоли: а - вид операционной раны после удаления сектора молочной железы единым блоком с опухолью и с регионарной клетчаткой; б - фиксация клипсы к ткани молочной железы по краю ложа удаленной опухоли; в - вид операционной раны после клипирования. Рентгенконтрастные клипсы позволяют чётко визуализировать ложе удалённой опухоли на компьютерных срезах при планировании последующего его локального облучения. На рисунке 11 представлены компьютерные срезы больных с чётко определяемыми контрастными клипсами. а б Рисунок 11 - Рентгеноконтрастные клипсы в ложе удалённой опухоли, определяемые на компьютерных срезах больных: а – в верхне-внутреннем квадранте молочной железы; б – в верхне-наружном квадранте молочной железы. 112 2.2.2. Лекарственный этап лечения Возраст больных РМЖ, репродуктивный статус, размер опухоли, количество поражённых лимфатических узлов, гистологическая форма и степень злокачественности новообразования, экспрессия РЭ, РП, Her2 и Ki67 определяли целесообразность проведения системного лечения в предоперационном или послеоперационном периодах. Адъювантная лекарственная терапия проводилась у части больных РМЖ после органосохраняющих операций и по сути своей являлась профилактическим лечением. Одним из видов адъювантного лечения является эндокринотерапия, основная цель которой - устранение или ослабление продукции гормонов, поддерживающих опухолевый рост, а также нейтрализация их активности. Удаление яичников или лучевое подавление их функции было выполнено в нашем исследовании 113 больным с рецептороположительным статусом опухоли. Нужно отметить, что почти все эти больные проходили лечение до 2000г. После 2001г. с целью выключения функции яичников применяли золадекс (3,6мг каждые 28 дней в течение 3-5 лет). Адьювантная гормонотерапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы была гормонопозитивными опухолями. До назначена 2000г. всем больным эндокринотерапию с нередко назначали пациенткам и с неуточненным рецепторным статусом. Стандартным сроком проведения гормонотерапии тамоксифеном и/или ингибиторами ароматазы является срок 5 лет. В нашем исследовании не прослежены сроки приема препаратов, осложнения от эндокринотерапии, причины отказа от приёма препарата или его замены, т.к. это не входило в задачи работы. Цитотоксическую лекарственную терапию (химиотерапию) в предоперационном и/или послеоперационном периодах выполняли пациенткам с наличием неблагоприятных факторов прогноза. В нашем исследовании она была проведена 484 (41%) больным из 1190 пациенток РМЖ, включённых в 113 исследование. Из них в предоперационном периоде – у 26 (5,4%) пациенток, в послеоперационном периоде – у 458 (94,6%). У 16 больных из них после органосберегающих операций была проведена только химиотерапия с или без эндокринотерапии. Одновременно химио- и лучевая терапия в адъювантном периоде была проведена 168 больным, последовательно – 274. Количество курсов проведенной ПХТ колебалось в пределах 1-11, среднее значение - 5,13+ 0,2. ПХТ по схемам СMF, CMFVP была проведена 160 (33%) больным (в основном, эти схемы лекарственного лечения применялись в период до 2000г.). Чаще применялись схемы с включением антрациклинов (AC, FAC, CAF), они проведены 276 (57%) пациенткам; лекарственное лечение с включением таксанов, эпирубицина, фармарубицина, комбинации АС и таксанов проведено 48 больным (10%). Так как оценка эффективности отдельных схем химиотерапевтических препаратов в задачи нашего исследования не входила, мы сочли целесообразным объединить пациенток с проведением современной ПХТ в одну группу - 324 больных. Распределение больных РМЖ по видам адъювантной ПХТ представлено в таблице 6. Таблица 6. Распределение больных РМЖ по видам адъювантной ПХТ Включение ПХТ в схему лечения Число больных абс. % ХТ не проводилась 706 59 ХТ проводилась 484 41 1190 100 Всего: Последовательность проведения ПХТ НАХТ+ОП+ХТ +ЛТ 26 5,4 ОП+ХТ 16 3,3 ОП+(ХТ+ЛТ) одновременно 168 34,7 ОП+ХТ+ЛТ последовательно 274 56,6 484 100 Всего: 114 Таблица 6. Продолжение Схемы ПХТ CMF, CMFVP 160 33,0 AC, CAF, FAC,таксаны, эпирубицин 324 67,0 484 100 Всего: Схемы полихимиотерапии, применявшиеся у больных РМЖ, включённых в исследование: 1. CMF (циклофосфамид, 600мг\м2, + метотрексат, 40мг\м2, + фторурацил, 600мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 3 недели. 6 курсов; 2. АС (доксорубицин, 60мг\м2, + циклофосфамид, 600мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 3 недели, 4 курса; 3. СAF (циклофосфамид, 600мг\м2, + доксорубицин, 60мг\м2, + фторурацил, 600мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 4 недели, 4 курса; 4. FAC (фторурацил, 500мг\м2, + доксорубицин, 50мг\м2, + циклофосфамид, 500мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 3 недели, 6 курсов; 5. TAC (доцетаксел, 75мг\м2, + доксорубицин, 50мг\м2, + циклофосфамид, 500мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 3 недели, 6 курсов; 6. ТС (доцетаксел, 75мг\м2, + циклофосфамид, 600мг\м2) внутривенно в 1-й день каждые 3 недели, 4 курса. У больных с гиперэкспрессией белка HER-2/neu в адъювантном режиме проводилось лечение таргетным препаратом трастузумабом (герцептином®) в течение одного года по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед). 115 2.2.3. Лучевой этап лечения В наше исследование включены больные РМЖ, комплексное органосберегающее лечение которым проводилось в период с 1996 по 2013гг., и виды дистанционной лучевой терапии в этот временной период принципиально различались. Конвенциональная 2D лучевая терапия была проведена 870 больным, 3D конформная ЛТ - 278 больным. До 2001г. всем больным РМЖ в послеоперационном периоде проводилась дистанционная 2D конвенциональная ЛТ. Она выполнялась на гамма- терапевтическом аппарате РОКУС-АМ, линейных ускорителях электронов фирмы Phillips SL-75-5, Phillips-МТ без многолепесткового коллиматора диафрагмы. Лечение проводилась с использованием гамма-излучения, фотонного излучения энергией 6МэВ. В 2001г. в радиологическом отделении в эксплуатацию был введён комплекс, включающий ЛУЭ «Primus» (Siemens) с наличием многолепесткового коллиматора диафрагмы (56 лепестков шириной 10 мм), компьютерный томограф и систему дозиметрического объемного планирования TMS-Helax, соединенных в единый технологический комплекс компьютерной сетью Lantis. Появилась возможность проводить больным объемное 3D планирование и 3D конформную ЛТ. С 2009-2010гг. после полного переоснащения отделения 3D конформная ЛТ проводилась на 6 линейных ускорителях электронов модели Clinac 2300 CD, Clinac iX, Clinac 600C и Clinac 600EX (Varian Medical Systems) с интегрированными многолепестковыми коллиматорами диафрагм Millenium 120, встроенными рентгеновскими системами портальной визуализации, работающими в режимах рентгенографии, рентгеноскопии, томографии в коническом пучке (СВСТ); системой синхронизации ЛТ с дыханием. Лечение проводилось с использованием фотонов энергией 6 и 18 МэВ, электронов энергией от 9,12 и 18 МэВ. 116 2.2.3.1. Конвенциональная лучевая терапия (2D ЛТ) Дистанционную лучевую терапию с дозиметрическим планированием дозы радиации в одной горизонтальной плоскости (2D) и проведением лечения с использованием прямоугольной коллимации принято называть 2D конвенциональной лучевой терапией. Основные моменты проведения предлучевой подготовки пациенток достаточно подробно освещены в литературе, поэтому мы остановимся только на наиболее важных моментах. Главной отличительной особенностью предлучевой подготовки к конвенциональной ЛТ является то, что расчёт лечебного плана производится только по одноплоскостным сечениям-срезам тела на уровне центров выбранных на рентгеновском симуляторе полей облучения. Также важным на наш взгляд является то, что только с 2001г. в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН при проведении предлучевой подготовки и во время всего курса лучевой терапии стали использоваться специальные фиксирующие приспособления – маммоборды, с четкой фиксацией головы пациентки в специальном подголовнике, угла подъёма грудной клетки, углов отведения обеих верхних конечностей, позволяющих точно воспроизводить положение больной при последующей компьютерной томографии и при ежедневных укладках на протяжении всего курса лучевой терапии. Для фиксации нижних конечностей также использовались специальные подставки. Положение больной во время предлучевой подготовки представлено на рисунке 12. 117 а б Рисунок 12 - Положение больной во время предлучевой подготовки на маммоборде (а) и без него (б). Топометрическая подготовка у больных для проведения конвенциональной ЛТ проводилась в отделении лучевой топометрии и медицинской физики на рентгеновских симуляторах фирмы “SIEMENS”. Выбирались центры и границы зон облучения, объёмы тканей, подлежащих блокированию защитными свинцовыми блоками. Рентгеновский компьютерный томограф применяли для изготовления топографо-анатомического среза с обязательным отражением границ лёгочной ткани. Программа облучения выбиралась индивидуально для каждой больной совместно с инженером лаборатории медицинской физики с помощью планирующих систем “ROCS”, “CADPLAN”, “ТОНКИЙ ЛУЧ”. При выборе полей для лучевого воздействия на оставшуюся часть молочной железы и зоны лимфооттока пользовались общепринятыми рекомендациями: Верхняя граница тангенциальных полей – на 2см выше пальпируемой ткани молочной железы, обычно, это уровень второго межреберья. Внутренняя – отступает на 1 см кнаружи от пальпируемой части молочной железы. Наружная - по средней подмышечной линии или на 2 см кнаружи от пальпируемой ткани молочной железы. 118 Нижняя граница - на 1-2 см ниже пальпируемой части молочной железы , а при локализации опухоли в нижних квадрантах молочной железы эту границу опускают до 3 см и при поражении маммарной складки - до 5 см. Границы над-подключично-подмышечной зоны – верхняя - проходит по границе средней и нижней трети сосудистого пучка шеи, нижняя – по второму межреберью, медиальная – по срединной линии тела, наружная - латеральнее средне- аксиллярной линии с включением части сосудистого пучка на плече. В случае необходимости лучевого воздействия только на над- подключичную зону наружная граница поля доходит до головки плечевой кости. На рисунке 13 представлены рентгенограммы больных. а б Рисунок 13 - Пример выбора полей для лучевого воздействия на молочную железу (а) и зоны лимфооттока (б) с помощью рентгеносимулятора с ориентированием на костные структуры при подготовке к 2D ЛТ В случае поражения 6 и более аксиллярных лимфатических узлов применялась методика заднеаксиллярного «буста» - лучевое воздействие с использованием дополнительного поля под углом 175-1800 для адекватного лучевого воздействия на третий уровень аксиллярных лимфатических узлов. Рентгеновский снимок для выбора дополнительного поля облучения при этой методике представлен на рисунке 14. 119 Рисунок 14 - Рентгенограмма больной – выбор поля для лучевого воздействия на III уровень аксиллярных л/узлов В случае показаний к проведению ЛТ только на молочную железу лечение проводилась с двух тангенциальных полей гамма- или фотонным излучением энергией 6 МэВ в положении больной на спине с отведенной в сторону рукой. В объем ЛТ включалась оставшаяся после операции часть молочной железы с прилегающими большой и малой грудными мышцами. Для снижения дозовой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое при выборе лечебных планов придерживались рекомендаций о соблюдении расстояния до лёгкого на срезе равным 2см. На рисунке 15 представлены варианты направления тангенциальных полей и дозового распределения при лучевом воздействии на молочную железу. а б Рисунок 15 – Вариант направления 2-х тангенциальных полей при проведении лучевого воздействия на молочную железу (а). Вариант дозового распределения с использованием 2 тангенциальных фотонных полей (б). 120 При конвенциональной ЛТ лучевое воздействие на молочную железу и все зоны регионарного метастазирования выполнялась с 3-4-х полей. При этом молочная железа, первый и второй уровни аксиллярных лимфатических узлов подвергались облучению с двух тангенциальных прямоугольных полей. Для создания более гомогенного объёма облучения использовали клиновидные фильтры. Лимфатические узлы надключичной зоны и третьего уровня аксиллярных лимфатических узлов подвергались лучевому воздействию с одного переднего фигурного поля. Чаще всего выбор программы для облучения этой зоны проводился без выполнения анатомического среза, глубина расположения лимфатических узлов выбиралась исходя из знаний анатомического их расположения и в зависимости от конституциональных особенностей пациентки (обычно - 3-3,5см). Для защиты нормальных тканей использовались свинцовые блоки на головку плечевой кости. Направления полей лучевого воздействия на молочную железу и надподключичную зону при проведении конвенциональной ЛТ больным РМЖ представлены на рисунке 16. Рисунок 16 - Пример направления полей при проведении ЛТ на молочную железу и надподключичную зону у больных РМЖ 121 Абсолютным показанием для лучевого воздействия на ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы у больных РМЖ на протяжении многих лет были медиальная или центральная локализация опухоли даже при отсутствии поражённых аксиллярных лимфатических узлов или поражение 4-х и более лимфатических узлов по данным гистологического заключения. При облучении парастернальных лимфатических узлов исходили из того, что они расположены вдоль a.mammaria interna, находящейся на 1см кнаружи от края грудины. Более чем в 80% специфическое поражение встречается в парастернальных лимфатических узлах первых 2-4-х межреберьев. Вследствие этого зона облучения охватывала не более 6 верхних межрёберных промежутков. Верхней её границей являлся верхний край головки ключицы (в случае облучения только парастернальной зоны) или нижний край поля для лечения шейнонадподключичной зоны. Медиальной границей поля служила средняя линия тела. Ширина парастернального поля, как правило, составляла 5 - 6 см. Парастернальная цепочка лимфатических узлов при 2D конвенциональной ЛТ облучалась с отдельного прямого поля с\без небольшим наклоном 10-15 к полю молочной железы для уменьшения подводимой дозы на стыке двух полей. Примеры дозового распределения при проведении ЛТ на левую молочную железу и ипсилатеральный парастернальный коллектор с использованием фотонного и электронного излучений представлены на рисунке 17. 122 а б Рисунок 17 – Дозовое распределение при лучевом воздействии на молочную железу и парастернальные лимфатические узлы с использованием фотонного излучения 6МэВ (а) или электронного излучения 9 МэВ (б). Следует отметить, что при двухмерном планировании невозможно учесть индивидуальные особенности пространственного распространения опухоли и расположения жизненно важных органов. Обязательным этапом при выполнении 2D конвенциональной ЛТ было проведение перед началом курса лечения верификации плана ЛТ, рассчитанного медицинским физиком, на рентгеновском симуляторе с учётом смещений центров полей лучевого воздействия. Проверка правильности размеров полей, конфигурации и взаимного расположения зон, подвергаемых лучевому воздействию, в процессе проведения курса лучевого лечения проводилась не менее 2-3-х раз. 2.2.3.2. 3D конформная лучевая терапия Первым этапом топометрической подготовки к проведению 3D конформной ЛТ является выполнение исследования на компьютерном томографе с виртуальной симуляцией «Light Speed RT 16», на КТ-симуляторах с функцией 123 виртуальной симуляции VCT Light Speed GE (компании General Electric и SOMATOM Definition AS (с шагом исследования 2,5-5мм). Дека стола компьютерного томографа, к которой жёстко крепятся фиксирующие устройства (маммоборд и подколенник) абсолютно идентична деке стола линейного ускорителя электронов. Больная укладывается в положении на спине с отведенными за голову руками. Все показатели углов наклона, отведений подставок для верхних конечностей маммоборда фиксируются в лучевой карте пациентки для последующего точного воспроизведения её положения во время всего курса лучевой терапии. На рисунке 18 представлен маммоборд и положение больной на нём во время предлучевой подготовки к ЛТ. а б Рисунок 18 – Фиксирующее приспособление маммоборд (а) и положение больной на маммоборде во время предлучевой подготовки (б). В помощь врачу-радиологу для более точного определения границ тканей молочной железы при оконтуривании на компьютерных срезах нами внедрена в практику методика наложения металлллических меток на кожу передней грудной стенки по всему контуру молочной железы, служащих затем чёткими ориентирами границ тканей молочной железы на этапе оконтуривания при проведении объёмного планирования, они представлены на рисунке 19. 124 а б Рисунок 19 – Ориентиры для проведения объёмного планирования – металлические метки: а - прикреплённые к коже по границам молочной железы; б – на компьютерных срезах. Во время проведения виртуальной симуляции больной на компьютерном томографе выбирается референсная точка (от которой впоследствии согласно программе облучения будут производиться смещения) и на кожу наносятся три рентгеноконтрастные метки в одной плоскости (по центру тела и на пересечении лазерных лучей на боковых поверхностях), они представлены на рисунке 20. Рентгеноконтрастные метки на коже (КТ-срез) Рисунок 20 - Этап проведения предлучевой подготовки – нанесение на кожу больной трёх рентгеноконтрастных меток Исследование на компьютерном томографе проводится с шагом 2,5-5 мм. Полученные в цифровом виде изображения на КТ передаются на рабочую станцию с помощью информационно-управляющей системы «Aria», где врач- 125 радиолог на каждом срезе поэтапно оконтуривает критические органы (лёгкие, сердце, спинной мозг, печень у больных с правосторонней локализацией опухоли), формирует мишень для лучевого воздействия, обозначает лечебную дозу. Проведение этапов предлучевой подготовки, планирования программ ЛТ больным в нашем исследовании выполнялось согласно рекомендациям Международных комиссий по радиационным единицам и измерениям ICRU-50, ICRU-62, которые вводят определения лечебных объемов, методы нормировки и предписания дозы, принципы разработки лечебного плана, необходимого для выполнения предписаний. Согласно этим рекомендациям при планировании нами выделялись следующие объемы облучения – GTV (Gross Tumor Volume), CTV (Clinical Target Volume), PTV (Planning Target Volume). Подробно они описаны в главе 1 «Обзор литературы» в разделе «Лучевая терапия». Для точного определения лечебных объёмов при лучевом воздействии на молочную железу и зоны регионарного метастазирования мы руководствовались данными Breast Cancer Atlas for Radiation Therapy Planning: Consensus Definitions RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). Примеры оконтуривания с определением мишеней для лучевой терапии и органов риска у больной РМЖ с представлены на рисунках 21 и 22. Рисунок 21 - Этап оконтуривания оставшейся части левой молочной железы c включением в объём облучения грудных мышц, акиллярных лимфатических узлов I, II и III уровней. 126 Надключичные л\злы Подключичные\III уровень аксиллярных л\узлов Молочная железа Аксиллярные л\узлы I и II уровни Парастернальные л\узлы Легкое Сердце Рисунок 22 - Пример оконтуривания с определением мишеней для лучевой терапии и органов риска у больной РМЖ Следующим этапом предлучевой подготовки является расчёт дозного плана с помощью специальных математических программ прямого и инверсного 3D и 4D планирования на компьютерных станциях TMS-Helax (до 2009г.) и на системе компьютерного планирования "Eclipse 8-11" (Varian Medical System). Процедура планирования состоит в выборе оптимального набора полей облучения с учетом веса каждого, использования устройств формирования полей (клиновидные фильтры, блоки). Методические аспекты облучения (количество, размеры и взаиморасположение полей), энергия излучения подбирались индивидуально для каждой пациентки с учетом анатомического строения, экранирования критических для облучения органов. Дополнительным средством оценки качества плана облучения является использование данных гистограмм доза—объем (DVH — Dose Volume Histogram). 127 DVH представляет собой график распределения дозы в облучаемом объеме (чаще всего в PTV и в каждом критическом органе). Обычно проводится расчет нескольких планов облучения с построением DVH для каждого плана. На рисунке 23 представлена DVH рассчитанного лечебного плана. Рисунок 23 - Пример гистограммы доза-объём для больной М. с кривыми дозовой нагрузки на лёгкое, сердце, PTV Именно на основе анализа DVH нами выбирался оптимальный план лечения, при котором подводимая доза на опухоль максимальна, а на критические органы минимальна, но без ущерба для полного покрытия запланированной дозой планируемого лечебного объёма. При определении толерантных доз до 2010г. мы пользовались таблицами Emami по уровню минимальных и максимальных доз с риском развития тяжелых повреждений нормальных тканей у 5% или 50% больных, развивающихся в течение 5 лет наблюдения. С 2010г. мы 128 руководствовались рекомендациями QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic). При выборе программ мы стремились к тому, чтобы величина поглощенной дозы радиации в различных точках облучаемого объема PTV согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям ICRU-50, ICRU - 62 варьировала от 95% до 107%. Обязательным этапом 3D конформной ЛТ является проведение контрольных КТ-снимков с помощью системы портальной визуализаци перед первым сеансом ЛТ и еженедельно для верификации укладок пациентки на столе ЛУЭ, точности проведения ЛТ. Лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы проводилось с использованием фотонного излучения энергией 6 и 18МэВ. Чаще всего использовалась методика вперед (прямого) спланированного IMRT – методика «поле в поле» - при которой к двум тангенциальным полям добавляются несколько небольших фигурных (сформированных с помощью многолепесткового коллиматора диафрагмы) полей для создания гомогенного распределения дозы в лечебном объёме - уменьшения зон максимумов дозы и подведения дозы к «недооблучённым» зонам. Пример такого дозового распределения представлен на рисунке 24. Рисунок 24 - Пример дозового распределения при ЛТ молочной железы методикой вперед (прямого) спланированного IMRT 129 При больших объёмах молочных желёз (более 1500 см3) для уменьшения значительных зон максимумов дозы при выборе программы чаще всего использовалось фотонное излучение энергией 18 МэВ или комбинация энергий 6 и 18 МэВ. Лучевое воздействие на лимфатические узлы надподключичной зоны проводилось, в основном, с одного переднего поля фотонами различных энергий. При необходимости для адекватного распределения дозы в заданном объёме применялись «задние» поля небольших размеров. Лучевое воздействие на ипсилатеральный парастернальный коллектор проводилось при поражении 4 и более лимфатических узлов, у части больных при медиальной или центральной локализации опухоли. В ряде случаев лучевое воздействие на эту зону проводилось дополнительным передним отдельным полем с углом наклона 10-150 фотонным (энергией 6МэВ) или электронным излучением (энергией 9-12 МэВ) с обязательным учётом вклада дозы от медиального тангенциального поля при облучении молочной железы. Примеры дозовых распределений показаны на рисунке 25. а б Рисунок 25 – Примеры дозовых распределений при лучевом воздействии на молочную железу и ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы: а комбинацией фотонных и электронного полей; б - трёх фотонных полей. 130 В большинстве случаев ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы включались в 85-95% зону облучения с медиального тангенциального поля при облучении молочной железы и, таким образом, суммарная доза на них составляла 42,5-45иГр. Большинству больных (95,6%) в нашем исследовании ЛТ проводилась разовой очаговой дозой (РОД) 2Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50Гр на оставшуюся часть молочной железы, на зоны лимфатического оттока на стороне поражения СОД составляла 46-50Гр. У 50 пациенток (4,4%) больных лечение проводилось с РОД 2,5Гр до изоэффективных суммарных доз – 45Гр (50иГр) и 4045Гр (46-50иГр). Суммарные дозы на молочную железу 56-60иГр были подведены у 40 (3,5%) больных в связи с указанием в патоморфологическом исследовании на мультицентрический характер роста опухоли (в 17 случаях), наличии клеток рака в краях резекции (в 3 случаях), выраженной сосудистой инвазии (в 20 случаях). 2.2.3.3. Дополнительное лучевое воздействие на ложе удалённой опухоли С целью снижения частоты возникновения локальных рецидивов по показаниям, согласно международным рекомендациям, после завершения облучения оставшейся части молочной железы 212 (19%) больным было проведено дополнительное лучевое воздействие на ложе удалённой опухоли («буст»). При 2D ЛТ ориентирами для определения локализации ложа удалённой опухоли являлись данные из истории болезни – данные клинического осмотра, маммографического исследования до лечения, локализация послеоперационного рубца, указания на нахождение опухоли самой пациенткой. Методики подведения «буста» были различными – одно поле электронным излучением различных энергий (в зависимости от глубины залегания мишени) или 2 тангенциальных поля фотонного или гамма- излучения. Пример дозового 131 распределения при подведении дозы к ложу опухоли электронным полем представлен на рисунке 26. Рисунок 26 - Пример дозового распределения при подведении «буста» одним электронным полем. При проведении 3D-планирования для определения ложа удалённой опухоли ориентирами являлись послеоперационная серома, рентгеноконтрастные клипсы, в редких случаях при отсутствии этих ориентиров пользовались маммографическими данными из истории болезни до начала лечения. При выборе объёмов лучевого воздействия мы придерживались международных рекомендаций, отступы CTV - PTV составляли 10 мм, расстояние между поверхностью кожи и PTV, передней грудной стенкой и PTV - 5 мм. На рисунке 27 изображён этап оконтуривания – выбор CTV и PTV для локального облучения ложа удалённой опухоли. Рентгенконтрастная клипса СTV PTV Рисунок 27 - Пример оконтуривания лечебных объёмов СTV и PTV для подведения дополнительной дозы на ложе опухоли 132 Объём CTV для дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли у больных нашего исследования составлял от 33 до 250 см3 (медиана 67cм3), что составляло 4-10% лечебного объёма молочной железы. Более значительные значения объёма CTV «буста» были отмечены у пациенток без чётких ориентиров на компьютерных срезах при оконтуривании. Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли проводилось у большинства – 180 (85%) больных последовательно, т.е. после подведения запланированной дозы 50Гр на оставшуюся часть молочной железы проводилось локальное облучение ложа удалённой опухоли РОД-2-2,5-3Гр до СОД-10-16Гр (12-16 иГр). Методы подведения локальной дозы были различными – 2-3 поля фотонного излучения, сочетания фотонного и электронного излучений различных энергий, одно поле облучения электронным пучком (энергия излучения подбиралась в зависимости от глубины залегания ложа удалённой опухоли) (рисунок 28). а б в Рисунок 28 – Методики подведения дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу опухоли: а - с 4 фотонных полей; б - с 3-х фотонных полей; в одним электронным полем. Начиная с 2012г, в практику радиологического отделения нами была внедрена методика «интегрированного буста», суть которой заключалась в проведении во время одного сеанса лечения лучевого воздействия на всю молочную железу разовой дозой 2Гр и локального воздействия на ложе удалённой опухоли с нескольких фигурных полей дозой 0,35-0,4Гр. В таком 133 случае, разовая доза на ложе удалённой опухоли составляла 2,35-2,4Гр, а суммарная доза за весь курс лечения – (25 фракций) – 65-66иГр (расчёт по линейно-квадратичной модели при α\β =3,4). По методике интегрированного «буста» лечение было проведено 32 (15%) больным из нашего исследования. Внедрение этой методики лечения позволило сократить курс послеоперационной лучевой терапии на 10 календарных дней, что является очень актуальным в условиях большого числа больных, ожидающих начала ЛТ. На рисунке 29 представлено дозовое распределение при использовании методики подведения «интегрированного буста» к ложу удалённой опухоли. Рисунок 29 - Дозовое распределение при проведении «интегрированного буста». 2.2.3.4. Лучевая терапия в оптимальной фазе дыхания Для снижения дозовой нагрузки на ткань сердца у больных с левосторонним РМЖ с 2012г. в ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН внедрена в практику методика проведения послеоперационной ЛТ с задержкой дыхания на глубоком вдохе, а в 2013г. была освоена и внедрена в повседневную практику методика лечения в оптимальной фазе дыхания с помощью системы Real Time Position Management System (RPM GaitingTM Varian Medical Systems). При ЛТ, синхронизированной с дыханием, лечение проводилось в оптимальной фазе дыхательного цикла (на вдохе), что позволило отдалить мишень – оставшуюся часть молочной железы - от сердца. Перед выполнением 134 топометрической подготовки с пациентками проводились разъясняющая беседа и тренировки по задержке дыхания. На рисунке 30 представлены синусоиды дыхательных движений до тренировки больной по задержке дыхания и после неё. Рисунок 30 - Синусоиды дыхательных движений до и после тренировки больной по задержке дыхания. При адекватном выполнении тренировки по задержке дыхания предлучевая подготовка больной проводилась по общепринятой схеме с задержкой дыхания на фазе глубокого вдоха. Продолжительность исследования не превышала 30-40 секунд, что переносилось больными вполне удовлетворительно. При глубоком вдохе значительно (почти в 2 раза) увеличивается объём легочной ткани, что позволяет отдалить переднюю грудную стенку и молочную железу от сердца. На рисунке 31 представлено КТ-исследование больной с задержкой дыхания на глубоком вдохе. КТ-срезы Рисунок 31 - Проведение предлучевой подготовки - КТ исследование с задержкой дыхания на глубоком вдохе Укладка больной на аппарате со смещениями по точкам Z, Y, и X, согласно выбранной программе лучевой терапии и последующее лечение проводились на 135 задержке дыхания в фазе глубокого вдоха. Верификация положения пациентки во время сеанса радиотерапии проводилась при помощи портальной визуализации (Portal Imaging) в мегавольтном излучении (MV). Методологически по нескольким аспектам отличалoсь проведение предлучевой подготовки и укладок больных во время сеанса ЛТ при проведении лечения в оптимальной фазе дыхания с помощью системы Varian RPM (Respiratory Position Management). Для этого после проведенных дыхательных тренировок больную укладывали с помощью фиксирующих приспособлений на столе компьютерного томографа, на свободном дыхании выставлялись необходимые референсные точки. К поверхности тела пациентки (чаще всего в области рёберной дуги под контрлатеральной молочной железой) прикреплялся маркер с 6 отражающими точками. Смонтированная на стене кабинета инфракрасная камера, окружённая кольцом инфракрасных светодиодов, фиксировала движения указанного маркёра во время дыхательного цикла больной (представлены на рисунках 32). а б Рисунок 32 - Установленный на коже больной маркёр с отражающими точками (а) и инфракрасная камера с отображением на ней маркера (б). После записи синусоиды дыхательного цикла врач с помощью системы Varian RPM (Respiratory Position Management) устанавливает ширину (0,5-0,8см) и высоту «гейта» – допустимого диапазона дыхательных движений. Высота «гейта» индивидуальна и зависит от глубины вдоха пациентки. Затем проводится еще 136 несколько тренировочных задержек дыхания и при чётком попадании в «гейт» больной проводится компьютерная томография на задержке дыхания. Распределение дозы ионизирующего излучения в органах риска оценивалось по клиническим параметрам планов лучевой терапии – для сердца оценивались показатели V25Гр и Dmean, для легкого V20 Гр. На рисунке 33 представлены компьютерные срезы пациентки, выполненные на этапе предлучевой подготовки на свободном дыхании и с задержкой дыхания на вдохе, на которых можно чётко зафиксировать значительное отдаление сердца от передней грудной стенки при задержке дыхания на вдохе. а б Рисунок 33 - КТ-срезы пациентки, выполненные на свободном дыхании (а) и с задержкой дыхания на вдохе (б). Стрелка желтого цвета указывает на расстояние от передней грудной стенки до сердца. На рисунке 34 представлены лечебные планы для проведения ЛТ больной, выполненные на свободном дыхании и с задержкой дыхания на вдохе. 137 а б Рисунок 34 - Лечебные планы больной, выполненные: а - при лучевом воздействии на свободном дыхании; б – в оптимальной фазе дыхания Укладка больной перед сеансом ЛТ в оптимальной фазе дыхания с помощью системы RPM проводится на свободном дыхании, выполняются смещения по точкам Z, X, и Y согласно выбранному плану лучевой терапии, к поверхности тела больной с помощью липкой ленты прикрепляется маркер. Окончательно верификация положения больной на столе ЛУЭ проводится при выполнении КТ-исследования с задержкой дыхания на вдохе при точном попадании синусоиды дыхания в «гейт» на экране монитора, что представлено на рисунке 35. «Гейт» а б Рисунок 35 – Этап проведения ЛТ в оптимальной фазе дыхания: а - –синусоида в «гейте» на экране монитора; б - прерывание сеанса ЛТ в связи с ослаблением глубины вдоха пациенткой и выходом синусоиды из «гейта» 138 Все пациентки переносили данную методику лечения вполне удовлетворительно, нежелательных побочных эффектов отмечено не было. Преимуществами методики синхронизации ЛТ с дыханием являются уменьшение облучаемого объема сердца, снижение дозовой нагрузки на критические органы. Сложности и недостатки методики – это удлинение времени лечения (в 5 раз и более), необходимость тренировки дыхания пациенток перед облучением. 2.2.3.5. Ускоренное частичное облучение молочной железы В 2009г. нами была разработана и внедрена в практику радиологического отделения методика ускоренного частичного облучения молочной железы у тщательно отобранной группы больных ранним РМЖ как этапа комплексного органосберегающего лечения. При отборе пациенток для лечения по этой методике мы строго придерживались критериев, разработанных европейскими и американскими коллегами (GEC-ESTRO, ASTRО, 2009г.) по проведению АРВI. В исследование включены 62 пациентки с диагнозом РМЖ рТ1-2N0-micM0, получивших органосберегающее лечение в ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» в 2009-2014 гг. Возраст больных колебался от 52 до 77 лет (медиана – 65 лет). Медиана наблюдения составила 42 мес. (6-68 месяцев). Характеристика 62 больных РМЖ рТ1-2N0-micM0 ст. с проведенным после операции ускоренным частичным облучением молочной железы по клиническим и морфологическим признакам представлена в таблице 7. Таблица 7. Характеристика 62 больных РМЖ с проведенным ускоренным частичным облучением молочной железы 139 Возраст – 52-77 лет (медиана – 65 лет) Признак Частота n Клинические стадии: I 47 IIA 15 Данные гистологического исследования % 76 24 Инвазивный протоковый рак Смешанный (дольковый и проток.) pN0 61 1 61 98 2 98 pNmic 1 2 pT1 47 75,5 pT2 2,1-3,0см 3,1-3,5см G1 13 2 16 21 3,5 26 G2 46 74 Негативные края резекции 62 100 Признаки сосудистой инвазии в виде единичных опухолевых эмболов РЭ+ 2 3,5 62 100 Нer2 neu отрицательный Положительный Ki67 < 20% > 20% Не исследовался Люминальный А 61 1 39 4 19 39 98 2 63 7 30 63 Люминальный В 4 7 Люминальный В Her2neu+ 1 2 Клипирование ложа опухоли 57 92 При выполнении объёмного планирования для проведения ускоренного частичного облучения молочной железы мы ориентировались на международные рекомендации по величине отступов: они составляли 10-15мм от ложа опухоли до 140 CTV и 10мм между CTV и PTV. Мы также соблюдали рекомендуемые расстояния между PTV и кожей, PTV и грудной стенкой, равные 5мм. На рисунке 36 представлен этап оконтуривания перед проведением методики ускоренного частичного облучения молочной железы. GTV CTV PTV Рисунок 36 - Этап оконтуривания – на КТ-срезе рентгеноконтрастная клипса, GTV(ложе опухоли), CTV и PTV. обозначены Дистанционная ЛТ по разработанной нами методике проводилась в течение 8 дней 5 раз в неделю дважды в день РОД-2,5Гр, суточная доза составляла 5Гр, перерыв между фракциями выдерживали не менее 6 часов, суммарная очаговая доза за курс лечения (16 фракций) составила 40Гр. Во время всего курса лечения перед каждой второй фракцией ЛТ проводились сеансы низкоинтенсивной лазерной терапии с профилактической противовоспалительной целью (8 сеансов). Для фиксации пациенток и для ежедневной точной воспроизводимости укладки применялось фиксирующие приспособления – маммоборд и подставка под колени. Лучевое воздействие с использованием 3-4 фотонных полей энергией 6 МэВ проведено 50 (80,6%) больным; двух фотонных и 1 электронного полей - 6 (9,6%) пациенткам; несколькими фотонными некомпланарными полями – 4 (6,4%) больным; в 2 (3,2%) случаях у больных с маленькими размерами молочных желёз лечение проводилось с одного поля электронного излучения энергиями 9-12 МэВ. На рисунке 37 представлены примеры дозового распределения при различных методиках ускоренного частичного облучения больных РМЖ. 141 а - ЛТ с 3-х фотонных полей б - ЛТ с одного электронного поля в – ЛТ с 4-х полей г - ЛТ с 2-х фотонных полей с использованием клиньев Рисунок 37 – Дозовые распредления при различных методиках ускоренного частичного облучения больных РМЖ. При расчёте по таблицам ВДФ суммарная очаговая доза составила 56иГр; при расчёте по линейно-квадратичной модели - при коэффициенте α/β=3 суммарная доза была эквивалентна 52иГр, при коэффициенте α/β =3,4 - 50,8иГр. Нами был проведен анализ дозового распределения. Объём молочной железы, получившей 50% запланированной дозы (V50), колебался от 17% до 60%, медиана – 38%; объём молочной железы, получившей 100% дозы (V100), – от 9% до 25%, медиана – 13%. Медиана отношения Vptv\Vmamma - 20% (5-37%). Таким образом, при международными выборе программы рекомендациями мы не показания превышали V50, V100, рекомендуемые соотношение Vptv/Vmamma. По разработанной нами методике лечения больных в 2012г. получен патент на изобретение № 2452536 «Способ ускоренного частичного облучения молочной 142 железы у больных ранними стадиями рака молочной железы после органосохраняющих операций» (Патентообладатель: Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН(RU). Временной интервал между датой оперативного вмешательства и началом лучевой терапии В нашем исследовании после проведения органосберегающих операций показания к проведению адъювантной полихимиотерапии отсутствовали у 684 больных. Лучевой этап лечения у них был начат в различные сроки от момента проведения операции – от 3-х до 12 недель. По срокам «операция - начало ЛТ» все 684 больные были распределены на следующие подгруппы: до 4-х недель после хирургического лечения ЛТ была начата у 417 (61%) больных; от 4,1 до 8 недель – у 170 (24,9%); от 8,1 до 12 недель – у 90 больных (13,1%); свыше 12,1 недель – у 7 (1%) больных. При проведении адъювантной ПХТ лучевая терапия чаще всего назначалась после завершения системного лечения, что, безусловно, удлиняло интервал между хирургическим лечением и началом ЛТ. В срок до 180 дней ЛТ была начата у 227 (81%) больных, свыше 180 дней - у 54 (19%) больных. Максимальный интервал между хирургическим этапом лечения и началом лучевой терапии составил 233 дня у 1 пациентки. 143 2.3. Статистическая обработка данных Данные о результатах наблюдения за больными были получены из амбулаторных карт, ответов на запросы в онкологические диспансеры и адресные бюро по месту жительства больных. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS и программы STATISTIKA7 (США). Для обработки материала был составлен кодификатор, содержащий 65 признаков, которые состояли из нескольких градаций. База данных была статистически обработана с учетом требований ВАК. Медиана наблюдения рассчитывалась по формуле: медиана наблюдения = (t1+t2+….tn)/n - это среднее значение, где t – время наблюдения за больным, nобщее количество пациентов. Эффективность метода определялась по следующим показателям (Stenton Glans, 1999): чувствительность метода = а*100/(а+с); специфичность метода = *100/(d+b); доля правильных прогнозов (точность)=(d+a)*100/(a+b+c+d). Общую выживаемость рассчитывали с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Выживаемость больных высчитывалась по состоянию на 14.10.2014г. Безрецидивную выживаемость рассчитывали с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты выявления прогрессирования (ЛРР, отдалённого метастаза), возникновения метахронной опухоли (кроме рака кожи). Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table", рекомендованный для применения Международным противораковым Союзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcoxon (Breslouw) и Mantel-Cox. Для оценки различий групп с нормальным 144 распределением признака использовали критерий Стьюдента, для оценки различий между группами в отсутствие нормального распределения признака — критерий Манна—Уитни. Среди непараметрических методов в зависимости от количества наблюдений использовали тест χ2 или точный критерий Фишера. Во всех случаях применяли 95% ДИ и двусторонний р. Значимыми считали различия с вероятностью не менее 95% (р ≤ 0,05) [20, 59, 88]. В определении прогноза риска развития локального или локорегионарного рецидива болезни использовались программы однофакторного и много- факторного анализа. На первом этапе работы был проведен однофакторный анализ влияния клинико-морфологических признаков на риск возникновения локальных рецидивов больных РМЖ. После выделения наиболее прогностически значимых признаков, были сформированы группы признаков с наиболее информативным прогностическим значением, что и послужило базой для проведения многофакторного анализа. Статистический анализ данных состоял в построении решающих правил (по методу Байеса), использующих различные наборы признаков. Вычислялись коэффициенты информативности ВапникаЧервоненкиса. ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ Всем 1190 больным РМЖ T1-2N0-2M0, включённым в наше исследование, было выполнено органосберегающее хирургическое лечение в объёме радикальной резекции, при наличии показаний была проведена химиотерапия и\или гормонотерапия, таргетная терапия. Лучевое воздействие на оставшуюся часть молочной железы, по показаниям на зоны регионарного метастазирования и/или на ложе удалённой опухоли было проведено 1148 больным. Лучевая терапия в послеоперационном периоде по различным причинам не была выполнена 42 больным. Согласно строгим критериям отбора была сформирована группа из 62 пациенток РМЖ в стадии T1-2N0-1micM0, которым в адъювантном периоде проводилось ускоренное частичное облучение молочной железы. Нами проведен тщательный и подробный анализ отдалённых результатов органосберегающего лечения 1190 больных РМЖ - частоты локальных, регионарных и локорегионарных рецидивов (ЛРР), отдалённых метастазов, показателей выживаемости, определена их взаимосвязь с клинико- морфологическими факторами, методами лечебного воздействия. 3.1. Влияние послеоперационной лучевой терапии на результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочныой железы Нами проведен анализ частоты локальных и локорегионарных рецидивов (ЛРР) у больных, вошедших в исследование, в зависимости от варианта проведенного комплексного органосберегающего лечения. Группы больных с включением лучевой терапии в комплекс органосберегающего лечения (1148 больных) и без проведения ЛТ (42 больные) были однородны по основным клинико-морфологическим признакам. Эти данные представлены в таблицах 8, 9. 146 Таблица 8. Клинико-морфологические признаки группы 42 больных РМЖ T1-2N0-2M0 без включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения Стадии Гистологическое строение n абс. (%) Возраст n абс. (%) n абс. (%) I-IIA 30 (72%) и/протоковый 29 (68%) <50 лет 29 (69%) IIB 12 (28%) и/дольковый 6 (16%) 51-60 лет 9 (21,5%) IIIA 0% Смешанный 4 (9%) 61-70 лет 3 (7%) Редкие формы 3 (7%) >71 лет 1 (2,5%) Всего 100% 100% 100% Таблица 9. Клинико-морфологические признаки группы 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 с включением ЛТ в комплекс органосберегающего лечения Стадии Гистологическое строение Возраст I-IIA n абс. (%) 987(86%) и/протоковый 803 (70%) <50 лет 630 (54,8%) IIB 104 (9%) и/дольковый 224 (19,5%) 51-60 лет 355 (31%) IIIA 57 (5%) Смешанный 52 (4,5%) 61-70 лет 137 (12%) Редкие формы 69 (6%) >71 лет 26 (2,2%) Всего n абс.(%) 100% n абс.(%) 100% 100% Полихимиотерапия была включена в комплекс лечения у 20 (47,6%) больных в группе без проведения ЛТ в послеоперационном периоде и у 464 (40,4%) пациенток в группе с проведенной ЛТ. По результатам проведенного анализа нами установлено, что в группе больных РМЖ с органосохраняющим лечением без проведения послеоперационной ЛТ (n=42) при медиане наблюдения 10 лет (12-263 мес.) 147 локальные и локорегионарные рецидивы выявлены у 12 (28,6%) больных. В группе больных (n=1148) с включением ЛТ в комплекс лечебных воздействий в послеоперационном периоде ЛРР выявлены у 70 (6,1%) больных при медиане прослеженности 7 лет (12-287 мес.). Эти данные представлены в таблице 10 и на рисунке 38. Таблица 10. Частота локальных рецидивов у 1190 больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения n Органосберегающее лечение без ЛТ Органосберегающее лечение с ЛТ n 119 мес. 42 % 28,6* 12 87,1 мес 1148 Отдалённые метастазы n % ЛРР Медиана прослеженности 70 6,1* р=0,0001 8 19,1 134 11,6 р=0,2 Частота ЛР у больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосохраняющего лечения Органосохр.лечение c ЛТ(1148 б-х) Органосохр.лечение без ЛТ (42 б-х) 35 30 28,6* % 25 27,2 20 21,4 15 10 5,8 3,9 6,1* 5 0 0 0 2 4 6 время наблюдения (годы) 8 10 12 р=0,0001 Рисунок 38 - Частота локальных и локорегионарных рецидивов у 1190 больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения. 148 Приведенные данные показывают достаточно принципиальную разницу между частотой ЛРР у больных без включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения и с её проведением (28,6% против 6,1%, p<0,0001). К 10-летнему сроку наблюдения различие между их частотой составляет 21,4%. Отношение рисков (ОР) выявления ЛРР в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения у пациенток с РМЖ составило OP=5,9 (95% доверительный интервал (ДИ): 7,66 - 4,24 (р<0,0001), то есть данный фактор, как и следовало ожидать, имеет важное прогностическое значение. Нами проанализирована частота возникновения локальных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от времени, прошедшего от начала комплексного лечения. В группе из 1148 больных РМЖ с включением ЛТ в органосберегающее лечение установлено, что 60% всех рецидивов были выявлены в течение первых 5 лет после начала лечения; 36% рецидивов - в сроки 5,1-10 лет и 4% локальных рецидивов развились у больных после 10 лет от начала лечения. Время до выявления первого локального рецидива составило 12 месяцев. В группе из 42 больных с органосохраняющим лечением без послеоперационной ЛТ в первые 5 лет было выявлено 75% всех ЛРР. Время до выявления первого локального рецидива составило 6 месяцев. представлены на рисунке 39. Органосохр леч без ЛТ (42 б-е) % Органосохр леч с ЛТ (1148 б-х) 75 80 70 60 60 50 40 35,7 30 20 16,7 10 0 8,3 4,3 0 0 2 4 6 8 10 время наблюдения (годы) 12 14 16 Данные 149 Рисунок 39 - Время выявления ЛРР от начала лечения у больных РМЖ с и без включения ЛТ в комплексное органосберегающее лечение Из представленных данных мы видим, что в группе больных РМЖ, не получавших ЛТ после органосохраняющей операции, ЛРР развиваются в первые 5 лет от начала лечения достоверно чаще, чем в группе пациенток с проведенной ЛТ – 75% и 60%, соответственно (p<0,05). Срок появления первого ЛРР в группе больных РМЖ без проведения ЛТ после операции в 2 раза короче, чем при ее проведении (6 месяцев и 12 месяцев). Нами проанализированы показатели 10-летней общей и безрецидивной выживаемости у 1190 больных РМЖ, включённых в исследование Данные этого анализа представлены на рисунке 40. Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 1,00 92,5 89,9* 1 Cumulative Proportion Surviving 0,95 0,90 86,1 88,7 ,1 0,85 0,80 82,2* *Р=0,02 0,75 74,6 ,1 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 операция операция +ЛТ Tim e Рисунок 40 - Общая выживаемость 1190 больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплексное органосберегающее лечение Данные рисунка 40 демонстрируют отсутствие достоверных различий в показателях 5-летней общей выживаемости больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение без послеоперационной ЛТ и с её проведением – 150 88,7±2,5% и 92,5±1,9%, соответственно (р=0,08). Различия в показателях общей выживаемости становятся достоверным с увеличением срока прослеженности до 8 лет – 82,2% и 89,9%, соответственно, (р=0,0027). Мы также проанализировали показатели безрецидивной выживаемости этих двух групп больных РМЖ, вошедших в исследование (42 и 1148 пациенток). Данные анализа представлены на рисунке 41. Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 1,00 90,4 Cumulative Proportion Surviving 0,95 88* 0,90 0,85 85,1* * 87,0 *Р=0,03 0,80 0,75 76,7* 0,70 72,3** 0,65 **Р=0,02 0,60 0,55 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Операция Операция +ЛТ Tim e Рисунок 41 - Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от включения ЛТ в комплекс органосберегающего лечения. Представленные на рисунке данные демонстрируют достоверное повышение показателей 8-ми и 10-летней безрецидивной выживаемости у больных с включением ЛТ в комплексное органосберегающее лечение в сравнении с группой из 42 пациенток, не получавших ЛТ. Так, 8 и 10 лет без признаков рецидива прожили 88% и 76,7% (p=0,03), 85,1 % и 72,3% (р=0,002), соответственно. Таким образом, в нашем исследовании получены данные о достоверном снижении частоты ЛРР (р=0,0001), улучшении показателей 8-летней общей 151 (р=0,02), 8- и 10-летней безрецидивной выживаемости (р<0,05) у больных РМЖ с включением адъювантной лучевой терапии в комплексное органосберегающее лечение у больных РМЖ T1-2N0-2M0. Статистически значимые различия в показателях подтвердили необходимость проведения лучевой терапии у больных РМЖ после выполнения органосохраняющих операций. В дальнейшем 42 больные РМЖ, не получавшие ЛТ в послеоперационном периоде, в нашей работе анализироваться не будут. 3.2. Результаты лечения больных раком молочной железы в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза 3.2.1. Возраст больных раком молочной железы Мы проанализировали зависимость развития ЛРР от возраста у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0, получавших органосберегающее лечение. Данные представлены в таблице 11. Таблица 11. Частота локорегионарных рецидивов и отдаленных метастазов у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 с проведенным органосохраняющим лечением в зависимости от возраста Локальные Отдаленные рецидивы Метастазы Распределение больных n по возрасту абс. % абс. % Моложе 50 лет 630 51 8,0* 90 14,2* 51 – 60 лет 355 15 4,2 33 9,3 61 -70 лет 137 4 2,9 9 6,6 71 и старше 26 0 0,0 2 7,7 Старше 50 лет 518 19 3,7* 44 8,5* Всего: 1148 70 6,1 134 11,7 Р=0,0001 Р=0,0001 152 Из представленных в таблице данных следует, что в анализируемой группе большую часть (55%) больных составляли пациентки моложе 50 лет. Локорегионарные рецидивы и отдалённые метастазы были выявлены достоверно чаще у больных именно этой возрастной категории, частота их составила 8,0% и 3,7% для ЛРР (р=0,0001) и 14,2% и 8,5% (р=0,0001) для отдалённых метастазов. Отношение рисков возникновения ЛРР у больных моложе и старше 50 лет OР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01). Таким образом, возраст моложе 50 лет необходимо отнести к одному из важных критериев прогноза развития местного рецидива РМЖ, что обусловлено особенностями функционально-обменных процессов в тканях молочной железы у пациенток репродуктивного периода. 3.2.2. Размер первичной опухоли Факторами риска, влияние которых мы также изучили в этой большой серии наблюдений, были размер первичной опухоли и число поражённых лимфатических узлов. Частота ЛРР и отдалённых метастазов в зависимости от размера первичной опухоли у больных РМЖ представлена в таблице 12. Таблица 12. Зависимость ЛРР и отдалённых метастазов от размеров первичной опухоли у больных РМЖ Размер опухоли Всего ЛРР Отдалённые метастазы n % n % N % < 1,0 см 222 19,3 6 2,7* 16 7,2* 1,1 - 2.0 см 576 50,2 48 8,3* 70 12,1* 2,1 - 4,9 см 350 30,4 16 4,6* 48 13,7* Более 1,1см 926 80,7 64 6,9* 118 12,7* 1148 100,0 70 6,4 134 12,4 Всего *р=0,0001 *р=0,05 153 Анализ данных таблицы 12 позволил выявить достоверную зависимость частоты ЛРР от размеров первичной опухоли. Достоверно чаще ЛРР развиваются у больных с размерами опухоли более 1,1 см в сравнении с опухолями меньшего размера – 6,9% и 2,7% (р=0,001). Чаще всего ЛРР были выявлены у больных с размерами опухоли молочной железы 1,1-2,0см (8,3%). Отдалённые метастазы достоверно чаще выявлялись в подгруппах больных с увеличением размеров первичной опухоли - 7,2% при размерах опухоли равном или менее 1 см и 12,7% при размерах более 1,1см (р=0,05). 3.2.3. Число опухолевых узлов в молочной железе Нами изучена частота развития ЛРР в зависимости от числа опухолевых узлов в молочной железе. Мультицентрический или мультифокальный (МЦ/МФ) характер роста опухоли был выявлен по данным маммографического и\или гистологического исследований у 41 (3,6%) из 1148 больных. Мы проанализировали зависимость между фактором МЦ/МФ характера роста опухоли и частотой развития ЛРР и отдалённых метастазов. Данный анализ показал статистически значимое неблагоприятное влияние наличия нескольких опухолевых узлов на отдалённые результаты лечения больных РМЖ. Мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли достоверно увеличивает частоту развития локорегионарных рецидивов с 5,5% (при наличии одного опухолевого узла) до 22% (р=0,001), а отдалённых метастазов – с 11,1% до 26,8% (р=0,04). Данные этого анализа представлены в таблице 13. Таблица 13. Частота ЛРР и отдалённых метастазов у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 в зависимости от числа опухолевых узлов Характер роста опухоли Один опухолевый узел ЛРР n 1107 Отдал. метастазы n % n % 61 5,5* 123 11,1* 154 Мультицентрический/мультифокальный характер роста Всего: 41 9 22,0* 11 26,8* 1148 70 *р=0,001 134 *р=0,04 Отношение рисков возникновения ЛРР OР=4,67 (95% ДИ 3,27-6,07 (р=0,001) при мультицентрическом/мультифокальном характере роста опухоли в сравнении с наличием одного опухолевого узла. Отношение рисков возникновения отдалённых метастазов составляет OР=2,74 (95% ДИ:1,95 - 3,83; р=0,04). Таким образом, мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли является прогностически неблагоприятным фактором для больных РМЖ. 3.2.4. Число поражённых лимфатических узлов Мы проанализировали влияние числа поражённых лимфатических узлов на частоту возникновения ЛРР. Из 1148 больных РМЖ по данным гистологического заключения после проведенных органосохраняющих операций лимфатические узлы не были поражены (N0) у 800 (69,6%) больных, в этой подгруппе ЛРР были выявлены у 51 пациентки (6,4%); при поражении от 1 до 3 лимфатических узлов (N1) – у 13 из 281 больных (4,6%), при поражении 4 и более лимфатических узлов (N2) из 67 больных рецидивы были выявлены у 6 (8,9%). Различия между показателями ЛРР статистически не достоверны. Данные анализа представлены на рисунке 42. 155 80 70 60 50 40 30 20 10 0 пациенты 70,0% рецидивы 24,5% 6,4* pN0 4,6* pN1 8,9* 6,0% pN2 *p>0,05 Рисунок 42 - Зависимость ЛРР от числа поражённых лимфатических узлов у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 В нашем исследовании не выявлено статистически значимого влияния числа поражённых лимфатических узлов на частоту ЛРР у больных РМЖ, на наш взгляд это связано небольшим числом больных с индексом N2 (67 больных). При более детальном анализе рецидивов заболевания нами установлено, что у 39 (76,5%) из 51 больной с ЛРР в подгруппе больных со статусом рN0 были выявлены локальные рецидивы, у 12 пациенток (23,5%) – регионарные. В подгруппе больных с поражением 1-3 лимфатических узлов (рN1) у 13 пациенток были выявлены местные неудачи. У 6 (46,2%) пациенток были отмечены локальные рецидивы, а у 7 (53,8%) – регионарные. В подгруппе больных РМЖ с поражением 4 и более лимфатических узлов местные неудачи были выявлены у 6 больных. Из них у 2 (33,3%) пациенток – локальные, а у 4 (66,7%) – регионарные. рисунке 43. Данные анализа представлены на 156 100% 80% 23,5 53,8 67 60% 40% 76,5 46,2 20% 33 0% N0 (n=800) N1 (n=281) Локальный рецидив N2 (n=67) Регионарные рецидивы Рисунок 43 - Частота локальных и регионарных рецидивов у 1148 больных РМЖ после органосберегающего лечения в зависимости от числа поражённых л/узлов. Представленные данные демонстрируют, что при отсутствии поражения лимфатических аксиллярных узлов (по данным лимфодиссекций) чаще гистологических развиваются заключений локальные после рецидивы заболевания, тогда как при наличии поражённых лимфатических узлов выявлена тенденция к увеличению частоты развития регионарных рецидивов у больных РМЖ. Разница не достоверна в связи с небольшим числом больных в анализируемых группах. Наличие 4-х и более поражённых по данным гистологического заключения лимфатических узлов у является бесспорным показанием к проведению лучевой терапии на зоны лимфооттока. Целесообразность лучевого воздействия на зоны лимфооттока при поражении 1-3 лимфатических узлов всегда вызывала сомнения и споры. В нашем исследовании 1-3 лимфатических узла были поражены по данным гистологического исследования у 281 больной РМЖ, нами была проанализирована частота возникновения ЛРР у этой подгруппы пациенток. В зависимости от наличия и числа факторов риска (возраст больных моложе 50 лет, наличие перитуморальной сосудистой инвазии, степень злокачественности 157 G3) и проведения ЛТ нами была определена частота ЛРР в этих подгруппах (данные представлены в таблице 14). Таблица 14. Распределение 281 больной РМЖ с pN1 по наличию факторов риска возникновения ЛРР Число факторов риска развития ЛРР Число больных 0 факторов риска 63 (22,4%) 1 фактор риска 130 (46,3%) 2-3 фактора риска 88 (31,3%) Всего: 281 (100%) Медиана прослеженности 281 больной с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами составила 82 месяца. Результаты проведенного нами анализа выявили чёткую зависимость развития ЛРР от числа факторов риска у больных РМЖ с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами и от проведенного лучевого воздействия на зоны лимфооттока. Они представлены в таблице 15. Таблица 15. Зависимость частоты локальных рецидивов у 281 больных РМЖ с pN1 от числа факторов риска и от проведения ЛТ на зоны лимфооттока Число факторов риска ЛТ на зоны лимфооттока Частота ЛРР 0 с ЛТ n=24 0 1 без ЛТ n= 39 0 с ЛТ n=75 0 2-3 без ЛТ с ЛТ n= 55 n= 60 6(11,3%) 1(1,7%) р = 0,003 без ЛТ n= 28 8(28,6%) р = 0,004 Таким образом, проведенный нами анализ выявил достоверное снижение числа локальных неудач лечения у больных РМЖ с поражёнными 1-3 158 лимфатическими узлами при лучевом воздействии на зоны лимфооттока: при наличии 1 фактора неблагоприятного прогноза с 11,3% до 0% (р=0,003); при наличии 2-3 факторов – с 28,6% до 1,7% (р=0,004). Проведение ЛТ на зоны лимфооттока при отсутствии дополнительных факторов риска не повлияло на частоту развития ЛРР. 3.2.5. Стадия опухолевого процесса Размер опухоли, число поражённых лимфатических узлов, наличие отдалённых метастазов определяют исходную стадию заболевания. Мы проанализировали зависимость развития ЛРР и отдалённых метастазов от стадии опухолевого процесса у больных РМЖ. Данные анализа представлены в таблице 16. Таблица 16. Зависимость развития ЛРР и отдалённых метастазов от стадии опухолевого процесса у 1148 больных РМЖ Стадии заболевания Отдалённые метастазы ЛРР n абс. (%) абс. % I ст. 562 32 5,7 50 9,0 IIА ст. 410 23 5,6 50 12,2 0 + I ст. + IIАст. 972 55 5,6* 100 10,3* IIВ ст. 112 9 8,0 15 13,4 IIIА ст. 64 6 9,3 19 29,7 IIBст. + IIIAст. 176 15 8,5* 34 19,3* Всего: 1148 70 6,4 134 12,3 *р=0,2 *р=0,01 159 Полученные нами данные продемонстрировали достоверное влияние стадии заболевания на частоту развития отдалённых метастазов, которая увеличивается с 10,3% при ранних стадиях до 19,3% при более распространённых (р=0,01), несмотря на то, что 212 (22%) больных ранними стадиями РМЖ из нашего исследования имели признаки высокого риска развития ЛРР. Показатели 5-летней общей выживаемости у пациенток ранних стадий в нашем исследовании были достоверно выше, чем в более распространённых и составляли 93,5% и 85% (р=0,04), но различия между показателями 5-летней безрецидивной (91,3% и 84,9%), 8-летней общей и безрецидивной выживаемостью не были статистически достоверными. Отсутствие достоверной корреляции между стадией заболевания и числом ЛРР у больных с проведенным органосохраняющим лечением (р=0,2) подтверждает то, что в настоящее время прогноз течения заболевания определяет не клиническая стадия, а «биологический портрет опухоли», трактуемый как совокупность морфологических и биологических особенностей опухоли у больных РМЖ. 3.2.6. Гистологическое строение опухоли Среди большого разнообразия гистологических типов опухоли мы выбрали три наиболее распространенных варианта: инвазивный протоковый рак, инвазивный дольковый и смешанный, а остальные варианты объединили в одну группу «редкие». Нами была проанализирована частота возникновения ЛРР у больных РМЖ в зависимости от гистологической формы опухоли. Данные анализа представлены в таблице 17. Таблица 17. Частота ЛРР у 1148 больных РМЖ после органосберегающего лечения в зависимости от гистологического строения опухоли 160 Гистологическое строение опухоли n Инвазивный протоковый Отдалённые метастазы ЛРР абс. % абс. % 805 39 4,9* 82 10,2** Инвазивный дольковый 226 25 11* 31 13,7* Смешанная форма 50 6 12* 11 22** Редкие формы 67 0 0 10 14,9* 1148 70 6,1 134 11,7 Всего: Р=0,001 *Р=0,07 *Р=0,05 При анализе представленных данных нами выявлены различия в частоте возникновения ЛРР при различном гистологическом строении первичной опухоли молочной железы. Наиболее часто ЛРР развивались при смешанных опухолях – у 12% больных, при инвазивном дольковом раке - у 11%, в то время как при при инвазивном протоковом – у 4,9% (р=0,0001). Ни у одной пациентки с редкими формами опухолей в нашем исследовании ЛРР не были выявлены. Достоверно чаще были выявлены отдалённые метастазы у больных РМЖ при гистологическом варианте смешанная форма опухоли (22%) в сравнении с больными с инвазивным протоковым раком (10,2%), р=0,05. 3.2.7. Признаки перитуморальной сосудистой инвазии Наличие раковых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах может также являться фактором прогноза для развития локальных рецидивов опухоли. Мы не располагаем данными об этих факторах у 49 (4,3%) больных из 1148, включённых в наше исследование. Подробная информация о наличии таких особенностей роста опухоли имеется у остальных 1099 (95,7%) больных. Определение зависимости частоты возникновения ЛРР и отдалённых метастазов от этого фактора риска, представлены в таблице 18. 161 Таблица 18. Зависимость результатов лечения больных РМЖ от наличия перитуморальной сосудистой инвазии опухоли Особенности роста опухоли Отдалённые метастазы ЛРР n абс. % абс. (%) 8-летняя ОВ 8-летняя БРВ Сосудистая инвазия есть 344 51 14,8* 56 16,3* 85,2* 80,7* Сосудистой инвазии нет 755 18 2,4* 73 9,7* 90,6* 90,0* Не исследовались 49 1 2,0 5 10,2 - - 1148 70 р=0,001 134 р=0,02 р=0,009 р=0,007 Всего: Представленные результатов данные органосберегающего демонстрируют лечения достоверное больных РМЖ при ухудшение наличии перитуморальной сосудистой инвазии по данным гистологических исследований. Так, частота ЛРР увеличивается с 2,4% до 14,8% (р=0,001). Отношение рисков возникновения локальных неудач лечения при наличии лимфоваскулярной инвазии в опухоли составляет OР=5,48 (95% ДИ:2,86-7,68; р=0,001) по сравнению с пациентами, у которых такой инвазии нет. Подобная зависимость прослежена и при оценке частоты отдалённых метастазов. У больных РМЖ с наличием признаков сосудистой инвазии опухоли частота их возникновения составила 16,3% в сравнении с 9,7% у больных без этого признака (р=0,02). Эти данные объясняют достоверное снижение показателей 8-летней общей выживаемости с 90,6% до 85,2% (р=0,009) и 8-летней безрецидивной выживаемости с 90% до 80,7% (р=0,01) у пациенток РМЖ с наличием признаков перитуморальной сосудистой инвазии. Эти данные представлены рисунках 44, 45. 162 Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 90,6* 0,95 0,90 0,85 0,80 85,2* 0,75 0,70 0,65 0,60 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 есть сосудистая инв нет сосудистой инв Tim e Рисунок 44 - Общая выживаемость больных РМЖ в зависимости от наличия перитуморальной сосудистой инвазии Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 1,00 Cumulative Proportion Surviving 0,95 90,0* 0,90 0,85 0,80 80,7* 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 есть сосудистая инв нет сосудистой инв Tim e Рисунок 45 – Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от наличия перитуморальной сосудистой инвазии. Таким образом, перитуморальная сосудистая инвазия является фактором высокого риска развития ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ. 163 3.2.8. Наличие опухолевых клеток в краях резекции Еще одним фактором риска возникновения ЛРР, влияние которого мы изучили в этой большой серии наблюдений, было наличие опухолевых клеток в краях резекции. На предмет наличия опухолевых клеток края резекции были исследованы у 591 больной. Наше предположение о том, что при обнаружении опухолевых клеток в краях резекции вероятность развития ЛРР выше, чем при их отсутствии, подтвердилось данными анализа, представленного в таблице 18, но без статистически значимой разницы. Так, ЛРР были выявлены у 2 (11,7%) из 17 больных с наличием опухолевых клеток и у 24 (4,2%) из 574 при их отсутствии. Эти различия статистически не достоверны, т.к. группы не сопоставимы по числу наблюдений (574 и 17 человек), что вызывает большую ошибку в небольшой по численности анализируемой группе. Но определённое нами отношение рисков выявления ЛРР в зависимости от наличия опухолевых клеток в краях резекции ОР=3,25 (95% ДИ:4,2-2,3; р=0,04) свидетельствует о том, что риск возникновения ЛРР у больных РМЖ с наличием по данным гистологического исследования опухолевых клеток в краях резекции достоверно выше в сравнении с их отсутствием. Данные анализа представлены в таблице 19. Таблица 19. Зависимость частоты ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ от наличия опухолевых клеток в краях резекции опухоли Отдалённые ЛРР метастазы Край резекции n % n % Исследован – нет клеток рака (n=574) 24 4,2 53 9,2 Исследован – есть клетки рака (n=17) 2 11,7 2 11,7 Не исследован (n=557) Всего: n=1148 Р=0,5 Р=0,8 164 В проведенном нами анализе достоверных различий в частоте отдалённых метастазов в зависимости от наличия опухолевых клеток в краях резекции мы не выявили (9,2% и 11,7%, р=0,8). 3.2.9. Степень злокачественности опухоли Степень дифференцировки опухоли (G) также может быть предиктором развития местных неудач лечения. Мы проанализировали результаты лечения больных РМЖ в зависимости от степени злокачественности опухоли, которая была определена у 763 пациенток из нашего исследования. Нами определено, что частота ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ коррелирует со степенью злокачественности опухоли (G). Так, у больных с G1 ЛРР в дальнейшем были выявлены только у 1 (1,1%) пациентки, при G2 - у 31 (5,5%) (р=0,01) и при G3 – у 4 (3,7%) больных. Данные анализа представлены в таблице 20. Таблица 20. Частота ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ в зависимости от степени злокачественности опухоли Степень злокачественности опухоли ЛРР Отдалённые метастазы абс. % абс. % 1 степень (G1) (n=88) 1 1,1* 5 5,7* 2 степень (G2) (n=568) 31 5,5* 62 11* 3 степень (G3) (n=107) 4 3,7 11 10,3* не определялась (n=385) 34 8,9 56 14,8 70 6,4 134 12,3 *р=0,02 Всего: 1148 *р=0,01 Подобная закономерность определена нами и при сравнении частоты отдалённых метастазов у больных РМЖ в зависимости от степени 165 злокачественности опухоли. Достоверно реже отдалённые метастазы были выявлены у больных со степенью злокачественности опухоли G1 в сравнении с G2 и G3 –5,7%, 11% и 10,3%, соответственно (р=0,02). Таким образом, частота развившихся ЛРР и выявленных отдалённых метастазов у больных РМЖ по данным нашего анализа коррелировала со степенью злокачественности опухоли, достоверно реже проявления местного и отдалённого прогрессирования болезни развивались у больных РМЖ со степенью злокачественности G1. 3.2.10. Влияние рецепторного статуса опухоли на частоту развития локальных рецидивов и отдалённых метастазов у больных раком молочной железы Гормональная чувствительность, которую мы определили как экспрессию опухолью рецепторов гормонов эстрогенов и/или прогестерона, также имеет определенное значение в отношении вероятности развития ЛРР и отдалённых метастазов. Рецепторный статус опухоли (РЭ и РП) был определён у 978 пациенток из 1148 больных РМЖ, включённых в исследование. У 436 пациенток выявлен положительный статус опухоли по обоим видам рецепторов, у 308 больных – отрицательный - по обоим видам рецепторов. Всем больным с рецептороположительным статусом опухоли, а до 2001г. и многим пациенткам старше 60 лет без определения уровня экспрессии рецепторов половых гормонов в опухоли, была назначена гормонотерапия. Мы не проследили сроки применения гормональных препаратов, причины отказа от них, смены гормонотерапии, т.к. это не входило в задачи нашего исследования. Нами проанализированы частота местного и отдалённого прогрессирования, показатели выживаемости у больных РМЖ в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Эти данные представлены в таблице 21. 166 Таблица 21. Влияние рецепторного статуса опухоли на результаты лечения больных РМЖ Результаты лечения ЛРР (абс./%) РЭ+/РПn=145 6/3,9%* РЭ-/РП+ РЭ+/РП+ РЭ-/РПn=83 р n=436 n=308 Р 9 /10,8%* =0,001 19 /4,4%* 30 /9,7%* =0,01 Отдалённые мтс (абс./%) 12/8,2%* 13/15,4%* =0,01 40 /9,2%* 49/16%* =0,01 8-летняя ОВ - - 94,8% 86,7% <0,05 8-летняя БРВ - - 91,5% 84,5% <0,05 Данные проведенного анализа убедительно демонстрируют влияние положительного по рецепторам эстрогенов статуса опухоли у больных РМЖ на частоту прогрессирования заболевания. Так, у больных РМЖ, имеющих статус опухоли РЭ+/РП- частота местного прогрессирования достоверно ниже, чем у пациенток со статусом опухоли РЭ-/РП+ - 3,9% и 10%, соответственно (р=0,001). Отношение рисков развития локальных рецидивов в зависимости от экспрессии опухолью рецепторов эстрогенов составляет OР=2,56 (95% ДИ:0,77- 4,35; р=0,01). У пациенток РМЖ с экспрессией опухолью рецепторов обоих стероидных гормонов (РЭ+/РП+) частота ЛРР была достоверно ниже в сравнении с больными с их отсутствием (РЭ-/РП-) 4,4% и 10% (р=0,01). Отношение рисков выявления ЛРР в зависимости от экспрессии опухолью рецепторов обоих гормонов ОР=2,27 (95% ДИ 0,68 - 3,86; р=0,01). Статистически значимо более высокими были показатели 8-летней общей и безрецидивной выживаемости больных с РЭ+/РП+ статусом опухоли в сравнении с больными с РП-/РП- – 94,8% и 86,7% (р<0,05) и 91,5% и 84,5% (р<0,05), соответственно. Эти данные представлены на рисунках 46, 47. 167 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 94,8* 0,95 0,90 0,85 86,7* 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 РЭ+РП+ РЭ-РП- Time Рисунок 46 - Общая выживаемость больных РМЖ со статусом РЭ+/РП+ и РЭ-/РПCumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 91,5* 0,95 0,90 0,85 84,5* 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 РЭ+РП+ РЭ-РП- Time Рисунок 47 - Безрецидивная выживаемость больных РМЖ со статусом РЭ+/РП+ и РЭ-/РП- 168 3.2.11. Частота локорегионарных рецидивов у больных раком молочной железы в зависимости от экспрессии опухолью Нer2/neu Информация об экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста 2 (Нer2/neu), к сожалению, отсутствовала более чем у 65% больных из нашего исследования. Это исследование было выполнено 453 пациенткам У 397 больных по результатам анализа отмечено отсутствие экспрессии Her2neu и у 56 выявлена его гиперэкспрессия. При определении зависимости частоты местных неудач лечения от уровня экспрессии эпидермального фактора роста мы не получили достоверных различий в частоте местных рецидивов у больных с её отсутствием (2,7%) или наличием (5,4%), р=0,35. Отсутствие статистически значимых различий в данном анализе на наш взгляд можно объяснить тем, что подавляющее число локальных рецидивов – 56 – были зарегистрированы у 695 больных, экспрессия рецепторов HER2neu у которых не определялась. 3.2.12. Частота локорегионарных рецидивов у больных раком молочной железы в зависимости от молекулярного подтипа опухоли Известно о различном биологическом поведении разных подтипов рака молочной железы. К сожалению, мы не имеем достаточно данных, для того чтобы сделать выводы о частоте ЛРР у всех 1148 больных РМЖ в соответствии с современными представлениями о биологических свойствах этой опухоли и принятой классификации молекулярных подтипов (люминальный тип А, В, Her2положительный, базальноподобный), так как коэффициент пролиферативной активности опухоли Ki67 в нашей клинике начали определять сравнительно недавно, а Her2neu был определён всего у 453 пациенток в нашем исследовании. Тем не менее, у 253 больных нам удалось определить молекулярный подтип 169 опухоли, данные о частоте ЛРР и отдалённых метастазов у этих пациенток представлены в таблице 22. Таблица 22. Результаты лечения больных РМЖ различных молекулярных подтипов Молекулярный подтип опухоли N Люминальный тип А 25 Люминальный тип В Люминальный тип В Her2 позитивный Нer2 позитивный (нелюминальный) Базальноподобный (трижды негативный) Отдалённые метастазы ЛРР Медиана прослеж. (мес.) N % n % 101 0 0* 0 0* 28 37 0 0* 0 0* 106 28 2 7,1* 3 10,7* 26 0 0* 61 4 8,6* 28 49 Всего: 253 5 19,2* 8 *р=0,01 16,0* *р=0,01 Данные результаты выявили достоверные различия в частоте ЛРР и отдалённых метастазов у больных с различными молекулярными подтипами опухолей молочной железы. У больных с люминальным А, люминальным В и Her2 позитивном (нелюминальном) подтипами РМЖ не было выявлено ЛРР (медиана наблюдения составила 25, 26 и 28 месяцев). Достоверно чаще ЛРР зарегистрированы в группах пациенток с люминальным В (Her2 позитивном) - 7,1% и базальноподобном (трижды негативном) подтипе – 8,6% (р=0,01). Та же закономерность прослеживается и с частотой отдалённых метастазов - 0% при люминальных А и В; 10,7% - при люминальном В (Her2 позитивном), 19,2% - при Her2 позитивном (нелюминальном) и 16% (р=0,01) при базальноподобном подтипе опухоли. Вопрос определения корреляции между молекулярными подтипами опухоли и 170 эффективностью ЛТ, показаниями к проведению ЛТ у больных РМЖ нам представляется интересным для дальнейших исследований. Резюме: Таким образом, при проведении однофакторного анализа результатов лечения 1148 больных РМЖ с проведенным органосохраняющим лечением нам удалось выделить ряд клнико-морфологических признаков, которые могут быть связаны с повышенным риском развития местного прогрессирования у больных раком молочной железы. Ими являются: возраст больных моложе 50 лет; размер опухоли более 1,1см; гистологическое строение опухоли – инвазивный дольковый рак и смешанная форма опухоли; наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии; мультифокальный или мультицентрический характер роста опухоли; отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов в опухоли, наличие опухолевых клеток в краях резекции. 3.3. Влияние лечебных факторов на результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы 3.3.1. Схемы полихимиотерапии, последовательность проведения химио- и лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы В доступной нам документации имелись чёткие данные о схемах проведенной ПХТ, числе курсов лечения, сроках её проведения у 464 (42,7%) больных. Такое число больных позволяет считать данную выборку вполне репрезентативной. В таблице 23 приведен анализ частоты развития ЛРР и отдалённых метастазов у больных РМЖ в зависимости от схем проведенной 171 полихимиотерапии, последовательности проведения химио- и лучевой терапии у больных РМЖ после выполнения органосохраняющих операций. Таблица 23. Зависимость частоты ЛРР и отдалённых метастазов от схем проведенной полихимиотерапии у больных РМЖ Включение ПХТ в комплекс лечения больных РМЖ Число больных n % Отдалённые метастазы ЛРР n % Схемы ПХТ (среднее число курсов – 5) CMF, CMFVP 143 31 13 9,1* AC,FAC,CAF,таксаны 321 69 9 2,8* Всего: 464 100 25 5,4 р=0,01 n % 38 44 82 26,5* 13,7* 17,2 р=0,001 Из данных, представленных в таблице, можно сделать заключение о том, что ПХТ по схемам CMF, CMFVP была проведена 143 (31%) пациенткам, с включением современных схем лечения – с использованием антрациклинов, таксанов, фарморубицина и других препаратов - 321 (69%) больной. Достоверно чаще ЛРР развивались у больных с проведенной ПХТ по схемам CMF, CMF/VP по сравнению с другими схемами ПХТ – 9,1% в сравнении с 2,8% (CAF, AC, FAC, таксаны) (р=0,01). Та же закономерность отмечена и в отношении частоты отдалённых метастазов - они были выявлены у 19,6% и 16,4% (р=0,4), соответственно. Отдельно нами было проанализировано влияние последовательности проведения лекарственного и лучевого этапов в послеоперационном периоде у больных РМЖ на частоту возникновения ЛРР, отдалённых метастазов, показатели выживаемости. Эти данные представлены в таблице 24. 172 Таблица 24. Влияние последовательности проведения химиотерапии и лучевой терапии в адъювантном периоде на результаты лечения у больных РМЖ Последовательность ХТ, ОП, ЛТ Число больных Отдалённые метастазы ЛРР n % n % n % НАХТ+ОП+ХТ +ЛТ 22 4,7 1 4,5 4 18,2 ОП+(ХТ+ЛТ) одновременно 168 36,2 10 5,9 33 19,6 ОП+ХТ+ЛТ последовательно 274 59,1 14 5,1 45 16,4 Всего: 464 100 25 5,4 82 17,2 р=0,6 р=0,4 Данные проведенного анализа показывают, что одновременно химио- и лучевая терапия в адъювантном периоде проводились 168 (36,2%) больным РМЖ, последовательно – 274 (59%), предоперационная системная ПХТ была проведена 22 (4,7%) пациенткам. Нами не выявлено достоверных различий в частоте ЛРР и отдалённых метастазов у больных с одновременным или последовательным проведением химио- и лучевой терапии в послеоперационном периоде. Так, частота ЛРР в этих группах составляла 5,9% и 5,1% (р=0,6), частота отдалённых метастазов – 19,6% и 16,4% (р=0,4). В случае проведения адъювантной ПХТ у 260 (95%) больных лучевой этап лечения был начат в сроки до 6 месяцев от даты хирургического вмешательства. Таким образом, можно утверждать, что по данным выполненного анализа последовательность проведения лекарственного и лучевого этапов лечения после органосохраняющих операций у больных РМЖ не имела решающего значения в частоте развития ЛРР и отдалённых метастазов. 173 3.3.2. Временной интервал между операцией и началом ЛТ В настоящее время, по-прежнему, имеется множество различных мнений у врачей-онкологов по поводу сроков начала послеоперационной ЛТ у больных РМЖ после выполнения органосохраняющих операций без назначения ПХТ в адъювантном режиме. Мы проанализировали зависимость частоты ЛРР, показателей 10-летней общей и безрецидивной выживаемости у 684 больных РМЖ (без проводимой адъювантной ПХТ) в зависимости от сроков начала послеоперационной ЛТ. Полученные результаты представлены в таблице 25, на рисунках 48 и 49. Таблица 25. Результаты лечения 684 больных РМЖ без адъювантной ПХТ в зависимости от временного интервала между операцией и началом ЛТ Срок от операции до начала ЛТ Число больных n % n % Отдалённые метастазы n % ЛРР 10-летн. ОВ % 10-летн. БРВ % < 4 недель 417 61,0 34 8,2 34 8,2 89,4 87,5 4,1-8 недель 170 24,8 8 4,7 13 7,6 93,4 89,2 > 8,1-12 нед. 90 13,2 3 3,3 3 3,3 91,2 91 > 12 недель 7 1,0 0 0 0 0 - - 684 100 45 7,2 52 8,0 Р=0,8 Р=0,8 Всего: р=0,1 Р=0,6 174 Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 0,95 93,4 91,2 0,90 0,85 89,5 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 до 4 недель 4,1-8 недель 8,1-12 недель Tim e Рисунок 48 - Общая выживаемость больных РМЖ после органосберегающего лечения в зависимости от сроков начала ЛТ после оперативного лечения (без проведения послеоперационной ПХТ) Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 92,7 0,95 89.7 0,90 88.5 0,85 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 72 Tim e 84 96 108 120 132 до 4 недель 5-8 недель 8.1-12 недель 175 Рисунок 49 - Безрецидивная выживаемость у больных РМЖ после органосберегающего лечения в зависимости от сроков начала ЛТ после оперативного лечения (без проведения послеоперационной ПХТ). Из данных, представленных в таблице 25 и на рисунках 48 и 49, мы видим, что из 684 больных РМЖ без назначенной адъювантной ПХТ в послеоперационном периоде у 61% (n=417) пациенток лучевой этап лечения начинался в сроки до 4-х недель после операции; у 24,8% (n=170) больных – в сроки от 4,1 до 8 недель; у 13,2% (n=90) больных – в сроки от 8,1 до 12 недель и у 1% (n=7) больных – в сроки более 12 недель. Следует отметить, что в сроки до 4 недель после проведенного оперативного лечения лучевая терапия начиналась достоверно чаще у больных РМЖ, проходивших лечение до 2000г. – у 84% больных в сравнении с 36% больных, проходивших лечение после 2000г., р= 0,0001. При анализе результатов лечения мы не выявили какой-либо зависимости частоты появления ЛРР, отдалённых метастазов, показателей 10-летней общей и безрецидивной выживаемости от сроков начала адъювантной лучевой терапии (р>0,05) у больных РМЖ, получающих органосберегающее лечение без адъювантной ПХТ. 3.3.3. Технологии лучевой терапии В радиологическом отделении РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН с 2001г. началась эра современной 3D конформной лучевой терапии. Лечение проводилось на линейном ускорителе электронов «PRIMUS», а с 2009-2011гг. после полного переоснащения отделения на 6 линейных ускорителях электронов модели Clinac 2300CD, Clinac iX (Varian), Clinac 600C и Clinac 600EX с интегрированным многолепестковым коллиматором MLC 120, встроенной рентгеновской системой портальной визуализации, работающей в режимах 176 рентгенографии, рентгеноскопии, томографии в коническом пучке (СВСТ); системой портальной визуализации, системой RPM для проведения лучевой терапии, синхронизированной с дыханием. Современная предлучевая подготовка на КТ-симуляторах (с шагом исследования 2,5-5мм) с использованием фиксирующих приспособлений позволяет корректно и чётко определять границы лечебных объёмов, органов риска (сердце, легкие) в каждом сечении, выбирать лечебные планы в чётком соответствии с рекомендациями ICRU-50 и ICRU-62. Это позволяет рассчитывать на улучшение показателей локального контроля, отдалённых результатов лечения, снижение частоты и выраженности лучевых повреждений. Одним из ключевых моментов дозиметрического планирования ЛТ у пациенток РМЖ при 3D конформной ЛТ является адекватное гомогенное покрытие планируемого объема облучения (PTV) 95% изодозой с ограничением дозовых нагрузок на критические органы (сердце и лёгкое). Нами проведен сравнительный анализ клинических параметров лечебных планов, рассчитанных для 35 пациенток РМЖ T1-2N0-2M0 стадий с левосторонней локализацией опухоли. На основании рекомендаций RTOG (Breast Cancer Atlas for Radiation Therapy Planning) была сформирована мишень, проведено дозиметрическое 3D-планирование на планирующей системе Eclipse. Для каждого клинического случая было выполнено планирование 3D конформной ЛТ и планирование, имитирующее расчёты доз при 2D конвенциональной ЛТ. Расчёт доз проводился для следующих видов облучения – фотонное излучение энергией 6 МэВ с клиновидными фильтрами или без них; фотонное излучение энергией 6 МэВ с применением многолепесткового коллиматора диафрагмы; фотонное излучение с алгоритмом IMRT «поле в поле». Средний объем облучаемых молочных желёз был 1223см3 (от 978 см3 до 2105 см3). Анализ проводился по данным дозо-объёмных гистограмм (DVH). Данные проведенного анализа представлены в таблице 26. 177 Таблица 26. Основные показатели дозовой нагрузки на молочную железу, зоны лимфооттока и органы риска при различных технологиях проведения ЛТ Показатели Средняя доза на PTV мол. железы (D mean) V ptv 95% молочная железа Медиана значений при 2D ЛT 45Гр (42,7-49Гр) 70% (53-94%) Средняя доза на PTV регион. зон (D mean) V ptv 95% зоны лимфооттока 44Гр (42-50Гр) Средняя доза на подмышечные л/узлы I уровня Средняя доза на подмышечные л/узлы II уровня Средняя доза на подмышечные л/узлы III уровня Средняя доза на надключичные л/узлы Максимальная доза (D max) 43Гр (33-48,8Гр) 62% (15-83%) 23Гр (13-47,8Гр) 46Гр (42,5-51Гр) 47,8Гр (45-51,6Гр) 113% (108-122%) V20 ипсилатерального лёгкого 26% V25 cor 15% (4-30%) Cредняя доза на сердце (D mean cor) Средняя доза на щитовидную железу Средняя доза на плечевой сустав 6,4Гр (1,4-17,7Гр) 25Гр (20,4-28Гр) 38Гр (27-44,6Гр) Медиана значений при 3D ЛT 50Гр (48,2-50,5Гр) на 11% больше 94% (61-100%) на 25% больше 49Гр (47 – 50Гр) на 11% больше 94% (75-95%) на 34% больше 48Гр (46,2-49Гр) на 12% больше 46,3Гр (45-48,5Гр на 50,4% больше 50Гр (46-51,7Гр) на 8% больше 49,3Гр (46-50,6Гр) на 3% больше 109% (107-113%) на 4% меньше 25% 11% (3-32%) на 27% меньше 5,4Гр (0,5-15,5%) на 16% меньше 15Гр (11,8-19,8Гр) на 40% меньше 27Гр (19,8-47,8Гр) на 30% меньше Из данных анализа лечебных планов, приведенного в таблице, можно сделать вывод о повышении средней дозы на молочную железу с 45Гр при 2D ЛТ до 50Гр при 3D конформной ЛТ. Объём молочной железы, получивший, согласно рекомендациями ICRU-62, 95% запланированной дозы (Vptv95% mamma) по данным проведенного анализа значительно выше при расчёте плана для 3D CRT – 94% в сравнении с 70% при 2D ЛТ. 178 Та же закономерность наблюдается и при сравнении величины объёма зон регионарного метастазирования, получившего 95% запланированной дозы (Vptv95% nod) для плана 3D CRT – 94% в сравнении с 62% для плана 2D ЛТ. В анализе выявлено снижение медианы максимумов дозы в мишени более 107% при 3D конформной лучевой терапии в сравнении с 2D конвенциональной на 4%. На рисунках 50 и 51 представлены результаты проведенного сравнитель- %объема, получившего 95% дозы ного анализа дозовых нагрузок при различных технологиях проведенной ЛТ. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 94 25% 70 молочная железа 94 34% 3D 2D 62 регионарные лимфоузлы Рисунок 50 - Показатели дозовых нагрузок на молочную железу и зоны лимфооттока при 2D ЛТ и 3D ЛТ При более подробном анализе можно отметить, что наиболее значимые различия выявлены в величине средних доз на аксиллярные лимфатические узлы второго уровня – 46Гр при 3D ЛТ и 23Гр при 2D ЛТ (двукратное увеличение). 179 60 2D ЛТ 3D ЛТ2 12% 8% 50 Гр 40 30 20 43 48 50.4 % 46,3 46 50 23 10 0 Доза ср. Доза ср. Доза ср. аксилл.л/у I ур. аксилл.л/у II ур. аксилл.л/у III ур. Рисунок 51 - Показатели дозовых нагрузок на аксиллярные лимфатические узлы при 2D ЛТ и 3D ЛТ При анализе дозовой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое в нашем анализе получены практически одинаковые значения V20 при обоих технологиях ЛТ – 25% и 26%. С нашей точки зрения это объясняется тем, что при 3D конформной лучевой терапии увеличивается объём РTV для молочной железы за счёт более чёткой её визуализации при оконтуривании, следовательно, увеличивается и объём прилежащий к передней грудной стенки легочной ткани, входящий в зону облучения. При проведении сравнительного анализа дозовой нагрузки на сердце нами выявлено снижение медианы средней дозы на сердце на 16% - с 6,4Гр до 5,4Гр при конформной лучевой терапии, на 27% выявлено снижение медианы V25 - с 15% до 11%. Мы также проанализировали в сравнительном плане дозовые нагрузки на органы риска – щитовидную железу и плечевой сустав на стороне поражённой молочной железы. При подробном анализе мы выявили снижение медиан средних доз (D mean) при проведении 3D конформной ЛТ в сравнении с 2D ЛТ на 40% на 180 щитовидную железу и на 30% на плечевой сустав на стороне поражения. Данные представлены на рисунке 52. 3D 40 2D 30% 35 38 30 Гр 25 40% 20 15 27 25 16% 15 10 5 5,4 6,4 0 средняя доза на сердце средняя доза на щитовидную железу средняя доза на плечевой сустав Рисунок 52 - Показатели дозовых нагрузок на органы риска при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ у больных РМЖ На рисунке 53 представлены гистограммы доза-объём больной Т., спланированные для проведения 2D конвенциональной ЛТ и 3D конформной ЛТ. Vptv95% mamma-87% V20 lung-28% V25 cor-6% а 181 Vptv95% mamma-95% V20 lung-24% V25 cor-0% б Рисунок 53 - DVH лечебных планов больной Т.: а - для проведения 2D ЛТ; б - для проведения 3D конформной ЛТ. Данные представленных на рисунке 53 гистограмм доза-объём наглядно демонстрируют снижение дозовых нагрузок на лёгкое и сердце, повышение объёма молочной железы, получившего 95% запланированной дозы при проведении 3D конформной ЛТ. Нами также был определён вклад на ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, приходящийся от вклада полей облучения молочной железы. Медиана дозы на ипсилатеральный парастернальный коллектор составила 39Гр (12-50Гр). Таким образом, из приведенных результатов анализа можно сделать заключение о том, 3D конформная лучевая терапия оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекторы, уменьшает гетерогенность дозы, значительно сокращает дозу на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав. 182 В группе из 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, получавших органосберегающее лечение в 1996-2013гг., 2D конвенциональная ЛТ была проведена 870 (75,8%) больным, 3D конформная ЛТ – 278 (24,2%) пациенткам. В таблице 27 приведены основные характеристики больных РМЖ обеих подгрупп. Таблица 27. Основные характеристики больных РМЖ с различными технологиями проведения ЛТ в послеоперационном периоде Клиникоморфологические признаки Органосохраняющее лечение с 2D ЛТ (n=870) aбс. % Органосохраняющее лечение с 3D ЛТ (n=278) aбс. P % Возраст больных Средний возраст 47,9+0,3 52,8+0,7 >0,2 Стадия заболевания IA 405 45,8 92 45,3 >0,5 IIA 342 38,7 84 41,4 >0,4 IIB 91 10,3 18 10,8 >0,5 IIIA 45 5,1 9 4,4 >0,5 Гистологическое строение опухоли Инвазивный протоковый рак 591 67* 205 73* 0,051 Инвазивный дольковый рак 186 21 40 15 >0,5 Смешанные формы 38 4,4 12 4,3 >0,5 Редкие формы 46 5,3 21 7,5 >0,5 Cосудистая инвазия 265 30,4 79 28,4 >0,5 Степень злокач. G1 Степень злокач G2 Степень злокач. G3 50 369 81 5,7 42,4 9,3 38 199 26 13,6 71,6 9,3 >0,6 >0,7 >0,6 РЭ +/РП+ РЭ-/РП+ 392 315 45* 34,8 196 75 70* 27 0,051 >0,5 Частота проведения ПХТ 336 38 128 63 Р<0,001 183 Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о, практически, полной однородности групп больных с проведенной в послеоперационном периоде 2D конвенциональной ЛТ и 3D конформной ЛТ. Выделенные группы однородны по возрасту, стадиям заболевания, степеням злокачественности опухолей, частоте выявления сосудистой инвазии. Необходимо отметить, что в подгруппе больных с проведенной 3D конформной ЛТ полихимиотерапия достоверно чаще включалась в комплекс органосберегающего лечения, что объясняется расширившимися в последние годы показаниями к её проведению. Отмечается тенденция к достоверности различий в частоте инвазивного протокового рака у больных РМЖ с проведенной 2D и 3D лучевой терапией (67% и 73%, р=0,051) и опухолей с рецептороположительным статусом (45% и 70%, р=0,051). Одним из основных отличительных моментов при рассмотрении больных этих подгрупп была технология проведения послеоперационной ЛТ. Учитывая то, что 3D конформная ЛТ подразумевает точное оконтуривание мишени при 3D планировании – оставшейся части молочной железы, зон лимфооттока и ложа удалённой опухоли; адекватное включение заданных лечебных объёмов в 95-107% запланированной дозы, мы обоснованно ожидали различий в частоте локальных неудач лечения больных с различными технологиями проведенной ЛТ. Нами проведен анализ влияния технологии послеоперационной ЛТ на результаты органосберегающего лечения больных РМЖ. Медиана прослеженности 870 больных РМЖ с проведенной в послеоперационном периоде 2D конвенциональной ЛТ составила 105 месяцев, у 278 больных с 3D конформной ЛТ медиана прослеженности составила 37 месяцев. 184 Данные анализа представлены в таблице 28. Таблица 28. Результаты органосберегательного лечения больных РМЖ в зависимости от технологии проведения послеоперационной лучевой терапии Технология ЛТ Медиана наблюд. (мес.) Отдалённые метастазы ЛРР n % n % 8-лет. ОВ % 8-лет. БРВ % 2D ЛТ n=870 105 67 7,7* 120 13,7* 89,6* 87,4* 3D ЛТ n=278 37 3 1,1* 14 5,0* 93,9* 93,9* р=0,0001 p=0,02 p=0,01 Р р=0,0001 Из представленных в таблице данных видно, что в группе больных с 2D конвенциональной ЛТ частота ЛРР была достоверно выше в сравнении с этим показателем у больных с 3D конформной ЛТ – 7,7% и 1,1%, соответственно, р=0,0001. Отношение рисков для развития локальных рецидивов у больных с 2D конвенциональной ЛТ в сравнении с 3D конформной ЛT составляет OР=7,0 (95% ДИ:2,1-9,1; р=0,001). Сроки выявления ЛРР у больных РМЖ статистически не различались при различных технологиях поведения послеоперационной ЛТ. Медианы времени до прогрессирования равнялись 55 месяцам при 2D конвенциональной ЛТ (у 67 пациенток) и 52 месяцам при проведении 3D конформной ЛТ (у 3 больных ЛРР были выявлены через 15, 52 и 59 месяцев). Представленные в таблице данные свидетельствуют о том, что в группе пациенток с проведенной 2D ЛТ отдалённые метастазы были выявлены достоверно чаще по сравнению с больными с 3D конформной ЛТ– у 13,7% и 5,0%, соответственно (р=0,0001). Отношение рисков их развития равно OР=2,74 (95% ДИ: 0,82-4,66; р=0,001). 185 Таким образом, проведение новой технологии 3D конформной ЛТ у больных РМЖ как этапа комплексного органосберегающего лечения достоверно снижает частоту развития локальных рецидивов и отдалённых метастазов. Мы также проанализировали показатели общей и безрецидивной выживаемости в группах больных РМЖ с проведенной 2D ЛТ и 3D конформной ЛТ. Результаты представлены на рисунках 54 и 55. Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 93,9* 0,95 0,90 0,85 89,6* 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 2D ЛТ 3D CRT Time Рисунок 54 - Общая выживаемость больных РМЖ органосберегающего лечения в зависимости от вида проведенной ЛТ Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 93,9* 0,95 0,90 0,85 87,4* 0 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 Time 72 84 96 108 120 132 2D ЛТ 3D CRT после 186 Рисунок 55 - Безрецидивная выживаемость у больных РМЖ после органосберегающего лечения в зависимости от вида проведенной ЛТ Данные графиков демонстрируют достоверное улучшение показателей 8летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РМЖ с проведенной 3D конформной ЛТ в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ - 93,9% и 89,6% (р=0,02) для общей выживаемости и 87,4% и 93,9% (р=0,01) для безрецидивной выживаемости. С целью получения более точной информации о влиянии технологии проведения ЛТ у больных раком молочной железы после органосохраняющих операций на эффективность лечения нами были проанализированы отдалённые результаты лечения в более однородной группе из 416 больных, органосберегающее лечение которым было проведено в 2001-2009гг., таким образом, все больные были прослежены 5 лет и более. Из них 321 больным была проведена 2D конвенциональная ЛТ (медиана наблюдения составила 81 мес.) и 95 пациенткам - 3D конформная ЛТ (медиана наблюдения - 61 мес.). Группы были однородны по основным клиникоморфологическим характеристикам, они представлены в таблице 29. Таблица 29. Основные клинико-морфологические характеристики 416 больных РМЖ, получавших 2D ЛТ и 3D ЛТ в комплексе органосохраняющего лечения Клиникоморфологические Признаки Органосохраняющее лечение с 2D ЛТ (n=321) aбс. Медиана возраста % Органосохраняющее лечение с 3D ЛТ (n=95) aбс. 48 лет P % 50 лет >0,2 IA + IIA стадии 266 83 78 82 >0,5 IIB + IIIA стадии 55 17 17 18 >0,5 Инваз. проток. рак 215 67 66 69 >0,5 187 Таблица 29. Продолжение Инваз.дольк. рак 61 19 17 18 >0,5 Другие формы 45 14 12 13 >0,5 Cосудистая инвазия 96 30 30 31 >0,5 Степень злокач. G1 Степень злокач G2 Степень злокач. G3 42 240 39 13 75 12 10 73 12 11 76 13 >0,5 >0,6 >0,5 РЭ + РЭ - 209 112 65 35 65 30 68 32 >0,4 >0,5 Частота проведения ПХТ 193 60 61 64 >0,5 Результаты комплексного органосберегающего лечения 416 больных РМЖ в зависимости от технологии ЛТ, проведенной в послеоперационном периоде, представлены в таблице 30. Таблица 30. Результаты органосберегающего лечения больных РМЖ в зависимости от технологии проведения ЛТ Технология ЛТ Медиана наблюдения (мес.) 2D ЛТ n=321 3D ЛТ n=95 Локальные рецидивы абс. % 81 19 5,9 61 2 2,1 р=0,05 Ежегодный прирост ЛРР % Отдалённые метастазы 5-летняя ОВ (%) абс. % 0,87 39 12,1 92,0+2,3 0,4 9 9,4 94,8+2,7 р=0,05 р=0,4 р=0,9 Ежегодный прирост локальных рецидивов в исследуемых подгруппах больных представлен на рисунке 56. 188 Рисунок 56 - Ежегодный прирост локальных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от технологии проведения ЛТ Данные проведенного нами анализа доказали, что проведение 3D конформной ЛТ позволило достоверно снизить частоту локальных рецидивов и величину ежегодного их прироста в сравнении с 2D ЛТ с 5,9% до 2,1% (р=0,05) и с 0,87% до 0,4% (р=0,05), соответственно. Частота развившихся отдалённых метастазов и показатели 5-летней общей выживаемости достоверно не различались. Таким образом, проведение современной 3D конформной ЛТ в сочетании с применением новых схем лекарственной терапии позволяет статистически значимо снизить частоту ЛРР у больных РМЖ с проведенным органосохраняющим лечением. 3.3.4 Дополнительное облучение ложа удалённой опухоли у больных раком молочной железы Результаты многих рандомизированных исследований подтвердили целесообразность подведения дополнительного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли в дозе 10-16Гр («буст») после облучения всей оставшейся части молочной железы в суммарной дозе 50Гр отдельной категории больных РМЖ после органосохраняющих операций. Показаниями к нему являются – возраст больных до 50 лет, наличие признаков перитуморальной сосудистой 189 инвазии опухоли, выраженного внутрипротокового компонента, степени злокачественности опухоли G3, положительных или неисследованных краёв резекции опухоли. У 972 больных РМЖ из нашего исследования имелись показания к дополнительному лучевому воздействию на ложе опухоли, но проведено оно было только 212 пациенткам, т.к. методика подведения «буста» была активно внедрена в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» в 2007г. Мы изучили частоту локальных рецидивов, отдалённых метастазов, показатели общей и безрецидивной выживаемости у всех 972 больных РМЖ с проведенным органосохраняющим лечением, имеющих показание к подведению дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли. Эти данные представлены в таблице 31. Таблица 31. Результаты лечения 972 больных РМЖ с признаками неблагоприятного прогноза в зависимости от суммарной дозы ЛТ на ложе опухоли Суммарные дозы и области лучевого воздействия 50Гр на всю молочную железу 50Гр на всю молочн. жел. + 10-16Гр на ложе опух ЛРР Отдалённые метастазы n Мед. прослеж. (мес.) n % n % 760 104 мес. 67 8,8* 106 14* 89,7% 212 55 мес. 3 1,4* 20 9,4* 94,3% р=0,01 р=0,051 6-летняя ОВ р=0,051 Представленные в таблице данные демонстрируют достоверный выигрыш в снижении частоты ЛРР при подведении дополнительной дозы излучения к ложу удалённой опухоли у больных РМЖ c наличием признаков неблагоприятного прогноза с 8,8% до 1,4% (р=0,01), выявлена тенденция к достоверному снижению частоты отдалённых метастазов с 14% до 9,4% (р=0,051). 190 При этом отношение рисков развития ЛРР у больных без дополнительного лучевого воздействия на ложе опухоли и с его проведением составляет OР =4,89 (95% ДИ: 2,87 - 5,96; р=0,001). Нами отдельно проанализировано значение дополнительного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли у больных РМЖ моложе 50 лет. Эти данные представлены в таблице 32. Таблица 32. Результаты лечения 630 больных РМЖ моложе 50 лет в зависимости от суммарной дозы лучевого воздействия на ложе опухоли Суммарные дозы и области лучевого воздействия ЛРР n Медиана прослеж (мес.) n 483 110 50 50Гр на всю мол. жел. + 10-16Гр на ложе опух 147 56 1 Всего: 630 50Гр на всю мол. жел. Отдалённые метастазы % 6-летняя ОВ 10,4* 73 15,1 87,1%* 0,7* 16 10,9 93,3%* % n р=0,075 *р=0,01 *р=0,045 В отдельно выделенной подгруппе больных РМЖ моложе 50 лет выявлено достоверное снижение частоты ЛРР при увеличении суммарной дозы на ложе опухоли (на 10-16Гр) с 10,4% до 0,7% (р=0,01). На развитие отдалённых метастазов в этой подгруппе больных дополнительное лучевое воздействие на ложе опухоли статистически значимого влияния не оказало, отдалённые метастазы были выявлены у 10,9% и 15,1% больных, соответственно (р=0,075). Имеются статистически значимые различия в показателях 6-летней общей выживаемости у пациенток с дополнительным лучевым воздействием на ложе опухоли и без него – 87,1% и 93,3% (р=0,045). Подтверждает положение о необходимости увеличения суммарной дозы на ложе удалённой опухоли у больных РМЖ с наличием признаков неблагоприятного прогноза наш анализ частоты ЛРР у 138 больных РМЖ с 191 наличием перитуморальной сосудистой инвазии (по данным гистологического исследования). Данные представлены на рисунке 57. *Р=0,01 35% 30% 25% 17%* 20% 15% 10% 5% 0% Отдалённые метастазы Локальные рецидивы 13,6%* 2,8%* 2,8%* 50Гр на мол.железу+16Гр на ложе опухоли n=36 2,80% 50Гр на мол.железу n=118 2,80% 13,60% 17% Рисунок 57 - Влияние дополнительного облучения ложа удалённой опухоли у больных РМЖ с признаками сосудистой инвазии опухоли на результаты лечения. Результаты проведенного анализа демонстрируют достоверное снижение частоты ЛРР с 13,6% до 2,8% (р=0,01) и отдалённых метастазов с 17% до 2,8% (р=0,01) у больных с признаками перитуморальной сосудистой инвазии при увеличении суммарной дозы на ложе удалённой опухоли у больных РМЖ. Нами определены показатели общей и выживаемости без местного у 972 больных РМЖ в подгруппах с подведением «буста» к ложу удалённой опухоли и без него после лучевого воздействия на оставшуюся часть молочной железу, эти результаты представлены на рисунках 58 и 59. 192 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 94,3* 0,95 0,90 0,85 89,7* 0,80 0,75 0,70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 50Гр МЖ+10-16ГР ЛО 50Гр МЖ Time Рисунок 58 - Общая выживаемость больных РМЖ с признаками неблагоприятного прогноза после органосберегающего лечения в зависимости от дозы на ложе удалённой опухоли Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,05 Cumulative Proportion Surviving 1,00 93,3* 0,95 0,90 0,85 87,1* 0,80 0,75 0,70 0,65 0 12 24 36 48 60 72 84 96 50Гр МЖ+10-16Гр ЛО 50Гр МЖ Time Рисунок 59 - Безрецидивная выживаемость у больных РМЖ с признаками неблагоприятного прогноза после органосберегающего лечения в зависимости от дозы на ложе удалённой опухоли 193 Проведенный анализ выявил тенденцию к достоверности различий в показателях общей 6-летней выживаемости (94,3% и 89,7%, p=0,051) у больных двух групп. Та же тенденция наблюдается и в отношении показателей 6-летней безрецидивной выживаемости у больных РМЖ с проведенным дополнительным облучением ложа удалённой опухоли в сравнении с показателями в группе без его проведения - 93,3% и 87,7% (р=0,051). Нами проведен подробный анализ влияния технологии подведения «буста» у больных РМЖ (2D ЛТ и 3D ЛТ) на результаты лечения (таблица 33). Таблица 33. Влияние технологии ЛТ для дополнительного облучения ложa удалённой опухоли у больных РМЖ на результаты лечения Суммарная доза на ложе опухоли n 2D ЛТ Отдаленные метастазы ЛРР Медиана прослежен. n % n % n=797 ЛТ 50Гр на мол.жел. 691 100 65 9,4* 100 14,5 ЛТ50Гр на мол. жел. + 10-16Гр на ложе оп. 106 62 2 1,9* 12 11,3 р=0,3 *р=0,0001 3D ЛТ ЛТ 50Гр на мол.жел. ЛТ50Гр на мол. жел. +10-16Гр на ложе оп. Всего: Как видно n=175 69 72 3 4,4* 6 8,7 106 38 0 0* 8 7,5 *р=0,005 972 из представленных в таблице данных, р=0,6 подведение дополнительной дозы радиации к ложу удалённой опухоли снижает частоту ЛРР при 2D ЛТ– с 9,4% до 1,9% (р=0,0001) и при 3D ЛТ - с 4,4% до 0% (р=0,005). Отсутствие ЛРР у больных при проведении 3D конформной ЛT с дополнительным облучением ложа опухоли мы можем объяснить более чётким 194 определением самого ложа опухоли на КТ- срезах с ориентированием на рентгеноконтрастные клипсы, оставленные хирургами во время операции или на послеоперационную серому. При анализе лечебных планов нами выявлено более гомогенное распределение дозы радиации при методике интегрированного «буста» в сравнении с последовательным его подведением; мы не выявили зависимости между частотой развития ЛРР, лучевых повреждений кожи и лёгких и методикой подведения дополнительной дозы к ложу опухоли. Таким образом, увеличение суммарной дозы на ложе удалённой опухоли позволяет достоверно снизить число ЛРР (p=0,01), улучшить показатели 6-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РМЖ с наличием неблагоприятных факторов прогноза. Многофакторный анализ Чтобы суммировать роль совокупности факторов, влияющих на вероятность развития локальных рецидивов болезни у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 ст., включённых в исследование, мы провели многофакторный анализ по методу Байеса, на основании которого были отобраны 12 наиболее информативных признаков и построена математическая таблица расчета прогноза риска возникновения местного рецидива. В анализ были включены 70 больных с наличием локальных рецидивов и 1078 пациенток, у которых их не было. Статистический анализ данных состоял в построении решающих правил (по методу Байеса), использующих различные наборы признаков. Вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса. Для проверки достоверности различий значений признаков в группах использовались тесты хиквадрат и точный критерий Фишера. Данные анализа представлены на рисунке 60. 195 Наличие сосудистой инвазии 0,362 Вид ЛТ (2Д или 3Д) 0,119 Схемы ПХТ(СMF) 0,114 Мультицентрический рост 0,104 Гистологическое строение 0,1 Размер опухоли 0,097 Рецепторный статус 0,093 Опухолевые клетки по линии резекции 0,085 Дополнительные дозы ЛТ на ложе 0,072 G2,G3 0,066 Стадия 0,059 Возраст 0,058 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 Рисунок 60 - Результаты многофакторного анализа вероятности развития локальных рецидивов у больных РМЖ T1-2N0-2M0 ст. после комплексного органосберегающего лечения. Рассчитаны коэффициенты Стьюдента (коэффициент различия признака) и хи-квадрат для следующих признаков: инвазивный протоковый рак в сравнении с инвазивным дольковым и смешанной формой рака р=0,012; наличие признаков сосудистой инвазии в сравнении с их отсутствием р=0,038; увеличение суммарной дозы на ложе опухоли при показаниях к нему р=0,084; различия при РЭ+ и РЭ- р=0,018; вид лучевой терапии (2D ЛТ и 3D ЛТ) р=0,023; наличие опухолевых клеток в краях резекции р=0,067. Для оценки индивидуального прогноза рецидива у больных РМЖ после проведенного лечения были вычислены коэффициенты веса решающего правила, они представлены в таблице 34. 196 Таблица 34. Коэффициенты веса решающего правила для прогноза риска местного рецидива у больных РМЖ Признак Возраст Клинические стадии по группам Размер опухоли Гистологическое строение опухоли Перитуморальная сосудистая инвазия Опухолевые клетки в краях резекции Мультицентрический/мультифокальны й характер роста Степень злокачественности Рецепторный статус опухоли 2D ЛТ и 3D ЛТ Градация Коэффициент pешающего правила до 50 лет 84 старше 50 лет -93 I, IIA 27 IIВ, IIIA -25 < 1,0 см -75 более 1,1см 84 Инфильтративный проток -81 Инфильтративный дольковый 53 Смешанный рак 63 Редкие формы рака -111 Да 96 Нет -95 есть клетки 39 нет клеток -23 несколько опухолевых узлов 96 один опухолевый узел -95 G1 -105 G2 -13 G3 46 РЭ+/РП+ -58 РЭ-/РП+ 72 РЭ-/РП- -85 РЭ+/ РП+ -36 2D конвенциональная ЛТ 23 3D конформная ЛТ -152 197 Таблица 34. Продолжение Да -126 Нет 46 CMF, CMFVP 41 CAF, FAC, AC -75 Таксансодержащие 63 не проводилась -1 Дополнительная доза на ложе опухоли при показаниях Схемы проведенной ПХТ Для оценки индивидуального прогноза необходимо сложить коэффициенты определенных градаций каждого признака, присущие конкретной больной. Если сумма коэффициентов больше нуля, то возможен неблагоприятный исход заболевания. Если сумма коэффициентов меньше нуля, то это говорит о благоприятном прогнозе для данной пациентки. При сумме коэффициентов в промежутке от -50 до +50, следует провести дополнительное динамическое обследование данных больных, т.к. они попадают в группу риска. Точность многофакторного анализа составляет 81,5%, то есть вероятность ошибки составляет 18,5% на 100 пациентов. Высокая математическая точность метода позволяет рекомендовать его для практического здравоохранения Резюме: таким образом, при проведении однофакторного и многофакторных анализов результатов проведенного комплексного органосберегающего лечения 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 нам удалось выделить ряд клнико-морфологических признаков, которые могут быть связаны с повышенным риском развития местного прогрессирования у больных раком молочной железы, ухудшением отдалённых результатов лечения. Ими являются: возраст больных моложе 50 лет; размер опухоли более 1,1см; гистологическое строение опухоли – инвазивный дольковый рак и смешанная форма опухоли; наличие перитуморальной сосудистой инвазии; наличие опухолевых клеток в краях резекции; мультифокальный или мультицентрический характер роста 198 опухоли; отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов; проведение конвенциональной лучевой терапии; отсутствие подведения дополнительной дозы к ложу удалённой опухоли у больных РМЖ при наличии показаний к этому. 3.4. Клинико-дозиметрические параметры проведения лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания у больных раком молочной железы Для снижения риска возникновения поздних кардиальных осложнений в 2012г. в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН была внедрена в практику методика проведения послеоперационной ЛТ больных с левосторонней локализацией РМЖ в оптимальной фазе дыхания (с задержкой дыхания на глубоком вдохе). В 2013г. была разработана и освоена методика лечения в оптимальной фазе дыхания с задержкой на глубоком вдохе с помощью системы RPM (Varian Medical Systems). Подробно проведение лечения по этой методике описано в главе «Материалы и методы». Для сравнения распределений дозы ионизирующего излучения в органах риска при стандартной и синхронизированной с дыханием методик ЛТ нами проанализированы гистограммы доза-объём 115 больных ранними стадиями РМЖ (Т1-2N0-1M0) с левосторонней локализацией заболевания. Все пациентки получали ЛТ после органосохраняющих операций в 2012-2013гг. В адъювантном периоде ЛТ подвергалась оставшаяся часть молочной железы разовой дозой 2Гр, суммарная доза составляла 50Гр, ЛТ проводилась 5 раз в неделю на протяжении 5 недель. 3D конформная ЛТ всем больным проводилась на ЛУЭ СLINAC 2300 с помощью системы RPM (Varian Medical Systems), планирование ЛТ осуществлялось на системе Eclipse (Varian Medical Systems). Лечебный объём и органы риска больных РМЖ были оконтурены на всех поперечных сканах с последующей КТ реконструкцией. Распределение дозы ионизирующего излучения в органах риска оценивалось по клиническим параметрам планов лучевой терапии - V 25Гр (объём сердца, получивший дозу 199 25Гр) и D mean (средняя доза) для сердца и V 20 Гр (объём лёгкого, получивший дозу 20Гр) для ипсилатерального лёгкого (по данным гистограмм лоза-объём). На свободном дыхании ЛТ была проведена 55 пациенткам, в оптимальной фазе дыхания (с задержкой на фазе вдоха) - 60 больным. Медианы возраста больных обеих групп не различались и составили 63 и 65 лет, соответственно. Проанализировав данные DVH пациенток РМЖ с проведением ЛТ на свободном дыхании и с задержкой на вдохе, мы сделали заключение о значительном увеличении средних объёмов ипсилатеральных лёгких – с 1027см3 на свободном дыхании до 2025см3 при задержке дыхания и сокращении объёма сердца при задержке дыхания на вдохе (правда, не столь значительном) - в среднем с 612см3 до 570см3. Увеличенное в объёме лёгкое смещает сердце в передне-заднем и кранио-каудальном направлениях, тем самым отдаляя его от передней грудной стенки, что, безусловно, позволяет снизить дозовые нагрузки на сердце, что и продемонстрировано на гистограмме доза-объём, отмечено снижение значения V25 cor с 10% до 0,3% (рисунок 61). V20 lung 28% V20 lung 21% V25 cor 10% V25 cor 0,3% Рисунок 61 - Дозо-объёмные гистограммы больной Д. дыхании и в оптимальной фазе дыхания – на свободном 200 Нами проведен анализ дозиметрических параметров лечебных планов у больных обеих групп, он представлен в таблице 35. Таблица 35. Анализ дозиметрических параметров лечебных планов 115 больных РМЖ с проведенной ЛТ на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания ЛТ на вдохе ЛТ на свободном Снижение Показатели дыхании показателей (n=60) (n=55) 0-12% 3,0-45% на 70% V25 cor Медиана- 3% Медиана-10% р=0,04 Средняя доза на сердце 0,35-10,2Гр 2,7-25Гр на 64% V20 lung Медиана-2,0Гр 15 - 40% Медиана-5,6Гр 9 - 47% Медиана - 17% Медиана - 31% на 45% p=0,045 Данные таблицы убедительно демонстрируют, что при проведении лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания пациентки (с задержкой на глубоком вдохе) значительно снижается лучевая нагрузка на сердце. Так, медиана показателей V25 (объёма сердца, получившего дозу 25Гр) при ЛТ, синхронизированной с дыханием, составила 3%, при свободном дыхании – 10% (т.е. отмечено снижение на 70%), р=0,04. Показатели медианы средней дозы на сердце были также практически в 3 раза меньше при ЛТ с задержкой дыхания на глубоком вдохе (2,0Гр в сравнении с 5,6Гр). Также было установлено снижение лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое - медиана V20 (объёма левого легкого, получившего дозу 20Гр) составила 17% (при лечении с задержкой дыхания) и 34% (при лечении на свободном дыхании), различия достоверны, р=0,045. Лечение в оптимальной фазе дыхания вполне удовлетворительно переносилось больными. Клинических проявлений ранних повреждений сердца во время и после этапа лучевого лечения в исследуемой группе отмечено не было. Снижение дозовых нагрузок на сердце позволяет рассчитывать на снижение риска 201 развития поздних кардиальных осложнений. Результаты анализа портальных изображений позволяют сделать вывод, что лучевая терапия с синхронизацией облучения с дыханием пациентки на глубоком вдохе является безопасным методом с точки зрения точности подведения дозы ионизирующего излучения. Резюме: преимуществами внедрённой нами в практику радиологического отделения методики проведения лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания являются уменьшение облучаемого объема сердца, снижение дозной нагрузки на сердце и лёгочную ткань. Сложности и недостатки – это удлинение времени лечения (в 5 раз и более), необходимость проведения дыхательных тренировок пациентов перед облучением. Знание факторов риска возникновения кардиоваскулярных осложнений, соблюдение рекомендуемых дозо-объёмных ограничений, применение современных технологий 3D конформной ЛТ позволят снизить частоту кардиоваскулярных осложнений у больных с левосторонней локализацией РМЖ. 3.5. Результаты лечения больных ранним раком молочной железы по методике ускоренного частичного облучениямолочной железы С февраля 2009г. в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» больным ранним раком молочной железы в адъювантном периоде после органосберегающих операций проводится лечение по методике ускоренного частичного облучении молочной железы (APBI – Аccelereited Рartial Вreast Irradiation), когда объём лучевого воздействия ограничивается только ложем удалённой опухоли с добавлением определённых отступов. При отборе пациенток для лечения по этой методике мы руководствовались критериями, разработанными европейскими и перечисленными в главе 2 «Материалы и методы». американскими коллегами, 202 Мы понимали, что отступление от любого из перечисленных положений может привести к неудовлетворительным показателям локального контроля, развитию поздних токсических эффектов и достижению неудовлетворительных косметических результатов, поэтому строго придерживались данных критериев при отборе пациенток. Для проведения APBI рекомендации ASTRO, GEC-ESTRO предписывают в случае проведения дистанционной конформной ЛТ использовать разовую дозу 3,85Гр дважды в день до суммарной дозы 38,5Гр (10 фракций). Для сведения к минимуму риска выраженных поздних лучевых повреждений мы разработали и внедрили собственную схему лечения – лучевое воздействие проводилась в течение 8 дней 5 раз в неделю дважды в день разовой дозой 2,5Гр, суточная доза составляла 5Гр, перерыв между фракциями был не менее 6 часов, суммарная очаговая доза за курс лечения (16 фракций) составляла 40Гр. Во время всего курса лечения перед каждой второй фракцией ЛТ проводились сеансы низкоинтенсивной лазерной терапии с профилактической противовоспалительной целью (8 сеансов). Лучевое воздействие проводилось с использованием 3-4 фотонных полей энергией 6 МэВ 50 (80,6%) больным, двух фотонных и 1 электронного полей 6 (9,6%) пациенткам, с нескольких фотонных некомпланарных полей 4 (6,4%), в 2 (3,2%) случаях у больных с маленькими размерами молочных желёз – с одного поля электронного излучения энергиями 9 или 12 МэВ. Суммарная очаговая доза при лечении по разработанной нами методике при расчёте по таблицам ВДФ составила 56иГр, при расчёте по линейно-квадратичной модели - при α/β =3 - 52иГр, при α/β =3,4 - 50,8иГр. Лечение хорошо переносилось пациентками. Объём молочной железы, получившей 50% дозы (V50) колебался от 17% до 60%, медиана – 38%; объём молочной железы, получившей 100% дозы (V100) – от 9% до 25%, медиана – 13%; медиана отношений Vptv\Vmamma - 20% (5-37%). Таким образом, при выборе программы мы не превышали 203 рекомендуемые международными рекомендациями показания V50, V100, соотношение Vptv/Vmamma. Все 62 (100%) пациентки, получившие лечение по предложенной методике, находятся под активным наблюдением. При медиане прослеженности 42 месяца (4 мес. - 68 мес.) локорегионарные рецидивы и отдалённые метастазы не были выявлены ни у одной пациентки. Смерть от острого инфаркта миокарда (по заключению из справки о смерти) наступила у 1 пациентки (76 лет) с правосторонней локализацией процесса через 18 месяцев после окончания лечения. У 58 (93,5%) пациенток были отмечены ранние лучевые повреждения кожи 1 степени в соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии RTOG/EORTC (1995), у 4 (6,5%) – II степени выраженности. Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей не были отмечены ни у одной больной. Косметический эффект был оценен у 40 больных по 4-х ступенчатой шкале по системе Joint Center for R adiation Therapy (Boston) совместно хирургом и радиологом (с соответствующей записью в амбулаторной карте), фотографическим методом, также учитывалась самооценка самих пациенток (заполнение специально разработанных анкет) по окончании проведенного лечения, через 1 и 2 года (у некоторых пациенток эффект оценен и через 3 года после лечения). «Отличный» и «хороший» косметический результат получен у 55 (88,7%) больных, «посредственный» - у 7 (11,3%) больных, «плохой» косметический результат не был зарегистрирован ни у одной пациентки. На рисунке 62 представлены фотографии больной с «oтличным» косметическим эффектом проведенного лечения. 204 Рисунок 62 - Фотографии больной С. до начала курса ЛТ и через 1 год после нее Такие высокие результаты косметического эффекта проведенного лечения мы связываем с несколькими причинами – с тем, что у большинства больных небольшие размеры опухоли позволили выполнить экономные радикальные резекции из двух разрезов (удаление опухоли из одного разреза и аксиллярная лимфодиссекция – из другого); а также с незначительным увеличением длительности курса ЛТ с 5 до 8 дней за счёт уменьшения суточной дозы с 7,7Гр до 5Гр – т.е. создания более щадящего режима ускоренного частичного облучения по сравнению с известными в литературе. Для сравнения результатов лечения мы отобрали из больных РМЖ Т1-2N0M0 стадий, получивших органосберегающее лечение после 2000г., подгруппу из 58 пациенток, полностью отвечающим критериям включения в исследовательский протокол по ускоренному частичному облучению молочной железы – возраст старшее 55 лет, размеры опухоли не более 3,5см, отсутствие поражённых лимфатических узлов, инфильтративный рак неспецифического типа. В комплекс лечения этих больных входило облучение всей оставшейся части молочной железы в суммарной дозе 50ГР. При медиане прослеженности 45 месяцев у 1 (1,7%) больной был выявлен ЛРР и у 2 (3,4%) больных - отдалённые метастазы. Резюме: таким образом, у тщательно отобранной группы больных ранним РМЖ старше 55 лет с сугубо благоприятными прогностическими факторами лечение с использованием методики ускоренного частичного облучения молочной железы показало отличные результаты лечения, сопоставимые с результатами при лучевом воздействии на всю оставшуюся часть молочной железы, с сокращением времени лечения до 1,5 недель вместо 5 недель. 205 ГЛАВА 4. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 4.1. Отдалённые результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий Медиана прослеженности 1148 больных РМЖ T1-2T0-2M0, вошедших в исследование, составила 7 лет. На момент составления регистра судьба 12 пациенток (1,04%) была не известна (пациентки проживали за пределами Российской Федерации или выбыли из-под наблюдения), 15 (1,3%) пациенток умерли от других заболеваний, от прогрессирования заболевания умерли 120 (10,5%) больных, живы с признаками прогрессирования болезни 85 больных (7,4%) и живы без признаков прогрессирования болезни 916 (79,8%) пациенток. Локальные и/или локорегионарные рецидивы У 70 пациенток из 1148 больных, вошедших в наше исследование, было выявлено местное прогрессирование: локальные рецидивы - у 47 (67%) пациенток; регионарные - у 16 (23%) и локорегионарные рецидивы - у 7 (10%) больных. Большая часть (60%) рецидивов заболевания зарегистрирована в сроки до 5 лет от начала заболевания, 35,7% - в сроки от 5,1 до 10 лет и 4,5% неудач лечения - в срок более 10 лет. В последующем больным с ЛРР выполнялась либо простая мастэктомия (38 больным) с удалением всей ткани молочной железы, либо повторная резекция молочной железы (11 больным) с удалением только части молочной железы вместе с рецидивной опухолью в пределах здоровых тканей. По показаниям проводилась лекарственная терапия. Больным с 206 регионарными рецидивами проводилось лекарственное лечение или лекарственное лечение в сочетании с лучевой терапией. В группе 70 больных с выявленными рецидивами заболевания медиана срока до прогрессирования составила 53,8 мес, медиана срока прослеженности после выявления рецидива заболевания составила - 49,1 мес, медиана общего наблюдения - 118,1 месяцев. График общей выживаемости 70 больных РМЖ с ЛРР представлен на рисунке 63. Survival Function Com plete Cens ored 1,0 Cumulative Proportion Surviving 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 рецидивы - 70 больны Survival Tim e Рисунок 63 – Общая выживаемость больных РМЖ с локорегионарными рецидивами. Из данных, представленных на графике, мы видим, что показатели общей выживаемости у этой подгруппы больных достаточно высокие – так, 5 лет прожили 89,7% больных, 10 лет- 73,5%. Метахронные опухоли Из всех 1148 пациенток, вошедших в исследование, у 56 (4,7%) больных отмечено развитие вторых злокачественных новообразований. В зависимости от локализации второй злокачественной опухоли больные были распределены следующим образом (рисунок 64). 207 меланома кожи 2% рак прямой кишки 4%рак желудка 4% рак кожи 2% опухоли женской репродуктивной системы 12% рак щитовидной железы 2% рак языка 2% рак второй молочной железы 72% Рисунок 64 - Структура метахронных опухолей у больных РМЖ Мы проанализировали зависимость частоты развития метахроных злокачественных опухолей у больных РМЖ от возраста. Данные этого анализа представлены в таблице 36. Таблица 36. Локализация метахронных опухолей в зависимости от возраста больных РМЖ Возраст больных Рак контрлатеральной молочной железы Другие локализации метахронных опухолей n % n % <50 лет 24 58,5 4 27 >51года 17 41,5 11 73 Всего 41 100,0 15 100,0 У больных РМЖ, вошедших в наше исследование, чаще всего было зарегистрировано поражение контрлатеральной молочной железы – у 41 (3,6%) больной, в большинстве случаев оно было зарегистрировано у молодых женщин в возрасте до 50 лет, медиана срока развития рака контрлатеральной молочной железы – 48 месяцев (7-144 месяца). Мутация гена BRCA1 при генетическом анализе была выявлена у 7 пациенток с развившимся раком контрлатеральной молочной железы (все больные были моложе 50 лет). 208 Метахронные злокачественные опухоли различных локализаций у остальных 15 (1,3%) пациенток РМЖ были выявлены в сроки от 12 до 96 месяцев (медиана – 24 месяца). В 50% случаев – это были опухоли женской репродуктивной системы – рак яичников (3), рак тела матки (2), рак шейки матки (2). В остальных случаях были зарегистрированы рак языка, рак щитовидной железы, в 2 случаях отмечен рак желудка, рак прямой кишки, рак ободочной кишки, меланома кожи, рак кожи. Органосберегающее лечение с включением ПХТ было проведено 3 из 15 больных с метахронными вторыми опухолями. В зоне облучения метахронная злокачественная опухоль локализовалась в 1 случае – рак щитовидной железы через 24 месяца развился у пациентки с проведенным лучевым воздействием на шейно-надподключичную область в суммарной дозе 46Гр. Нужно отметить, что метахронные опухоли других локализаций чаще (в 73% случаев) встречались у больных в возрасте старше 50 лет. Отдалённые метастазы У 134 (11,7%) больных в процессе наблюдения были выявлены отдалённые метастазы. Сроки определения отдалённых метастазов от начала лечения у больных РМЖ из нашего исследования колебались от 6 до 242 месяцев, медиана – 44 месяца. Распределение больных РМЖ в зависимости от характера и локализации метастазирования представлено на рисунке 65. 209 множественные мтс 34,2% яичники 3,7% головнойпечень мозг 6,7% 3,7% кости 42,7% легкие 9,0% Рисунок 65 - Распределение больных РМЖ по локализациям отдалённых метастазов Данные, представленные на рисунке 66, демонстрируют, что наиболее часто у больных РМЖ, вошедших в исследование, выявлялись метастазы в кости – у 57 (42,7%) больных, лёгкие – у 12 (9%) больных, печень – у 9 (6,7%) больных, в яичники и головной мозг – с одинаковой частотой – у 5 (3,7%) пациенток. Большую группу составили больные РМЖ с множественными метастазами – 46 (34,2%) больных. Чаще всего определялись сочетания по органу метастазирования – кости и лёгкие, кости и печень, печень и головной мозг. Мы сопоставили частоту выявления отдалённых метастазов в зависимости от наличия локорегионарных рецидивов у больных РМЖ и выявили, что отдалённые метастазы у больных в нашем исследовании развивались достоверно чаще у пациенток с уже имеющимися рецидивами заболевания – 30% в сравнении с 10,4% у больных без ЛРР (р=0,0001). Следовательно, локальные рецидивы являются индикатором повышенного риска метастазирования. Больные с отдалёнными метастазами получали лекарственную, лучевую терапию в соответствии с современными схемами лечения. В ряде случаев по показаниям проводились хирургические вмешательства. 210 Показатели общей и безрецидивной выживаемости у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 после комплексного органосберегающего лечения С целью оценки результатов комплексного органосберегающего лечения всей группы из 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 мы провели расчёт показателей общей и безрецидивной выживаемости. Данные представлены на рисунке 66. Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 1,00 92,3 86,1 Cumulative Proportion Surviving 0,95 0,90 90,4 0,85 85,1 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 вся группа ОВ (1148) вся группа БВ (1148) Tim e Рисунок 66 - Общая и безрецидивная выживаемость 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий после комплексного органосберегающего лечения Данные, представленные на графике, демонстрируют достаточно высокие показатели общей выживаемости исследуемой группы пациенток. Так, 5 лет прожили 92,3% больных, 10-лет – 86%. Без признаков местного и отдалённого прогрессирования 5 лет прожили 90,4% пациенток, 10 лет – 85,1%. 211 4.2. Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000г. и после 2001г. Безусловно, на результаты органосберегающего лечения больных РМЖ влияют адекватность его назначения и проведения, использование современных техник хирургического вмешательства, методов лекарственного и лучевого воздействий. Нами проведен тщательный анализ клинико-морфологических факторов, методов исследования и проведенного лечения двух подгрупп из больных РМЖ, вошедших в исследование, органосберегающее лечение которым проводилось до 2000г. (группа 1, 549 больных) и после 2001г. (группа 2, 599 больных). Данные этого анализа представлены в таблице 36. Таблица 37. Характеристика больных РМЖ по основным клиникоморфологическим признакам Группа 1 (n=549) Группа 2 (n=599) абс. % абс. % Моложе 50 лет 353 64 298 50 >0,5 Старше 50 лет 196 36 301 50 >0,5 IA 268 49 239 43 >0,2 IIA 221 40,3 215 34 >0,2 IIB 39 7,1 72 13,4 >0,2 IIIA 21 3,8 43 8,0 >0,2 Инвазивный протоковый рак 369 67,2 426 67,8 >0,5 Инвазивный дольковый рак 126 23 100 18,6 >0,5 Смешанные формы опухоли 23 4,2 27 5 >0,5 Редкие формы опух. 30 5,5 37 6,8 >0,5 Частота определен. сосуд. инвазии 530 96,5 569 94,4 >0,5 Частота исследов. краёв резекции 159 29 432 69 <0,05 Признаки Р 212 Таблица 37. Продолжение Медиана удалённых л/yзлов 6 9 Частота определ. степени злокач. 213 38,7 550 91 <0,05 Частота определения РЭ и РП 429 78 549 90,7 =0,05 Частота определения НЕR2neu 16 3 436 70 <0,05 Частота определения Ki67 3 0,5 190 26,6 <0,05 Включение в схемы ПХТ антрациклинов, таксанов 36 21 284 97 <0,05 0 0 265 47 <0,05 41 7,5 197 36,7 <0,05 Проведение 3D ЛТ Подведение «буста» к ложу опух. При тщательно проведенном многостороннем анализе нами установлено, что группы пациенток, получавших органосберегающее лечение до 2000г. и после 2001г., однородны по возрасту, стадиям заболевания, гистологическим вариантам опухолей, частоте определения перитуморальной сосудистой инвазии, виду проведенного лечения (всем выполнено комплексное органосберегающее лечение). Но имеются существенные различия в частоте выполнения многих диагностических исследований, имеющих важное значение и для определения прогноза, и для выбора дальнейшей тактики лечения. Так, края резекции опухоли были исследованы у 159 (29%) больных с лечением до 2000г. и у 370 (69%) больных, лечение которым проводилось после 2001г. Степень злокачественности опухоли была определена у 213 (38,7%) и у 488 (91%) больных, соответственно; Неr2neu – у 16 (3%) и 374 (74%) больных; индекс пролиферативной активности Ki67 - у 3 (5%) и 143 (27%) пациенток, получавших органосберегающее лечение до 2000г. и после 2001г. 213 При анализе нами выявлены существенные различия в схемах проведенной лекарственной терапии, в методиках лучевой терапии, сроках проведения послеоперационной лучевой терапии у больных, лечение которых проходило до 2000г. и после 2001г. Знание новых биологических характеристик опухоли в последнее десятилетие расширило показания к проведению ПХТ- она была выполнена 293 (54,5%) пациенткам с лечением после 2001г. и 171 (31,7%) больной с лечением до 2000г. Современные схемы лечения с включением препаратов антрациклинового ряда, таксанов и других препаратов применены у 284 (97%) больных и у 36 (21%) больных, соответственно. До 2000г. применялась в радиологическом конвенциональная 2D отделении лучевая «РОНЦ терапия, проводилось на дистанционных гамма-аппаратах им.Н.Н.Блохина» лечение больных «РОКУС» и линейных ускорителях электронов без многолепестковых коллиматоров с планированием ЛТ по одному центральному срезу. С 2001г. в радиологическом отделении «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» началось активное внедрение 3D конформной лучевой терапии. Знание биологических особенностей первичной опухоли, выполнение адекватного объёма лимфодиссекции, использование современных препаратов для лекарственной терапии, применение современных методик конформной 3D лучевой терапии предопределило проведение у группы из 599 больных современного адекватного органосберегающего лечения в соответствии с российскими и международными рекомендациями (лечение проведено после 2001г.) Нам представлялось интересным провести сравнительный анализ результатов лечения больных, проходившего до 2000г. и после 2001г. Данные анализа показали, что в группе из 549 больных РМЖ, получивших органосберегающее лечение до 2000г., ЛРР были выявлены у 49 (8,9%) больных при медиане прослеженности 121 месяц. В группе из 599 больных с проведенным 214 органосберегающим лечением после 2001г., ЛРР были зарегистрированы достоверно реже - у 21 (3,9%) больных (р<0,05) при медиане прослеженности 58 месяцев. Данные проведенного анализа представлены в таблице 38. Таблица 38. Результаты комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ, проведенного до 2000г. и после 2001г. Медиана прослежен. (мес.) Результаты лечения Органосберегающее лечение до 2000г. (n=549) Органосберегающее лечение после 2001г. (n=599) Р ЛРР 5-летняя ОВ 5-летняя БРВ n % 121 49 8,9 88,7 86,9 58 21 3,9 95,5 95,4 0,002 0,0001 <0,05 Сроки возникновения ЛРР у больных обеих групп различались.Так, у больных с проведенным лечением до 2000г. медиана времени до прогрессирования составила 52 месяца (6,2-192 мес.), в группе больных, получавших лечение после 2001г. - 60 месяцев (12-132 мес.). Путем построения таблиц дожития нами определены показатели общей и безрецидивной выживаемости больных, получавших лечение до 2000г. и после 2001г. На рисунке 67 представлены показатели общей выживаемости больных, лечение которых проводилось до 2000г. и после 2001г. 215 Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 95,5 1,00 94,6 Cumulative Proportion Surviving 0,95 0,90 0,85 88,7 86,5 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 до 2000 года после 2001 года 108 120 132 Tim e Рисунок 67 - Общая выживаемость 1148 больных РМЖ в зависимости от времени проведения органосберегающего лечения Данные графика свидетельствуют о достоверно более высоких показателях общей выживаемости на всех сроках прослеженности у больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение после 2001г., в сравнении с больными РМЖ, лечение которым было проведено до 2000г. Так, показатели 5-ти, 8-ми и 10-летней общей выживаемости у больных обеих групп составили 95,5% и 88,7% (р=0,002); 94,6% и 86,5% (р=0,0001); 91,7% и 83%, соответственно (р=0,001). Та же безрецидивной закономерность выживаемости. наблюдается Отмечены и в отношении достоверные показателей различия между показателями 5-ти и 10-летней БРВ больных РМЖ, пролеченных до 2000г. и после 2001г., они составляли 87% и 95,4%; 80,7% и 91,8%, соответственно (р=0,0001). Данные расчёта представлены на рисунке 68. 216 Cum ulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Com plete Cens ored 1,05 95,4 Cumulative Proportion Surviving 1,00 Лог-ранговый критерий (Мантеля-Кокса): р=0,001 при сравнении показателей 3-х, 5ти, 10-летней выживаемости 91,8 0,95 0,90 0,85 86,9 0,80 80,7 0,75 0,70 0,65 0,60 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 до 2000 года после 2001 года Tim e Рисунок 68 – Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от времени проведения органосберегающего лечения Исходя из полученных данных можно сделать вывод о том, проведение современной 3D конформной ЛТ в сочетании с усовершенствованием хирургических вмешательств; разработкой новых схем лекарственной терапии, основанных на новых взглядах на биологические и морфологические особенности опухоли, позволяют в последние десятилетия статистически значимо снизить частоту ЛРР и отдалённых метастазов, улучшить показатели 5-ти и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РМЖ с проведенным органосберегающим лечением. Резюме: Таким образом, на большой серии ретроспективных наблюдений нам удалось показать, что включение лучевой терапии в комплексное органосберегающее лечение больных раком молочной железы Т1-2N1-2M0 стадий достоверно снижает частоту локальных рецидивов (с 28,6% до 6,1%, р=0,001), 217 повышает показатели 8-летней общей (с 82,2% до 90%, р=0,0027) и безрецидивной выживаемости (с 76,7% до 88%, р<0,05). Данные проведенного анализа позволили изучить частоту возникновения локальных рецидивов, отдалённых метастазов, выделить факторы риска их появления у больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения с включением лучевой терапии (возраст больных, биологические особенности опухоли, технологии проведенной адъювантной ЛТ и др.). Одним из важных заключений нашего исследования является отсутствие статистически значимых различий в частоте локальных рецидивов, показателях общей и безрецидивной выживаемости у пациенток РМЖ в зависимости от временного интервала «операция - начало ЛТ» в случае отсутствия показаний к адъювантной ПХТ. Также нами не было выявлено достоверных различий в частоте ЛРР и показателях выживаемости в зависимости от последовательности проведения химиотерапии и лучевой терапии в адъювантном периоде у больных РМЖ, получивших комплексное органосберегающее лечение. Проведенное нами исследование показало, что использование современной 3D конформной ЛТ в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ позволяет более точно определить объём мишени, адекватно подвести к нему запланированную дозу лучевого воздействия. Так, значение PTV молочной железы, получившей 95% запланированной дозы, при 3D конформной ЛТ на 25% выше, чем при 2D конвенциональной лучевой терапии, для зон лимфооттока (Vptv 95% nod) - на 34%. Это позволило достоверно снизить частоту локальных рецидивов с 5,9% при 2D конвенциональной ЛТ до 2,1% при 3D конформной ЛТ (р= 0,05). Увеличение суммарной дозы лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли у определённой категории пациенток РМЖ (больные моложе 50 лет; с наличием факторов риска возникновения локального рецидива опухоли) 218 достоверно снижает частоту локальных рецидивов - ОР=4,89 (95% ДИ:2,87-5,9; р=0,001). Отмечено улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости (р=0,051), имеется тенденция к достоверности различий в частоте отдалённых метастазов у пациенток с подведенным «бустом» (р=0,051). В подгруппе больных РМЖ моложе 50 лет увеличение суммарной дозы на ложе опухоли не только достоверно и значительно снизило частоту возникновения ЛРР с 10,4% до 0,7% (р=0,01), но и улучшило показатели 6-летней общей выживаемости. Знание биологических особенностей первичной опухоли, выполнение адекватного объёма лимфодиссекции, использование современных препаратов для лекарственной терапии, применение современных методик конформной 3D лучевой терапии предопределило статистически значимо лучшие результаты лечения у 599 больных, комплексное органосберегающее лечение которым было проведено после 2001г. в сравнении с 549 пациентками с проведенным лечением в 1996-2000гг. ГЛАВА 5. ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ Близость жизненно важных органов наряду с необходимостью подведения высоких очаговых доз к значительному объёму тканей делают проблему постлучевых повреждений при лечении больных РМЖ чрезвычайно актуальной. Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, все большее применение в лечении больных 3D конформной ЛТ, предусматривающей снижение дозы лучевого воздействия на органы риска, радиационно- индуцированные повреждения нормальных тканей продолжают регистрироваться. Это – кардиальная токсичность, повреждения кожи и подкожно-жировой клетчатки, лимфостазы верхних конечностей, плекситы, лучевые пульмониты и фиброзы. 5.1. Лучевые повреждения кожи и мягких тканей Этот анализ мы провели, ориентируясь на данные личного осмотра, записи в лучевых и амбулаторных картах 599 больных, получивших лечение после 2001г. Стадирование повреждений кожи у больных РМЖ, включённых в исследование, было проведено в соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии RTOG/EORTC [89]: • 0 степень– нет клинических проявлений • 1 степень— фолликулярная (точечная) легкая эритема, эпиляция, сухой дерматит, уменьшение потливости; • 2 степень— нежная или яркая эритема, очаговый влажный дерматит, умеренный отек; • 3 степень— сливной влажный дерматит, превышающий размер поля, выраженный отек; 220 • 4 степень— изъязвление, геморрагии, некроз. В большинстве случаев кожные реакции различной степени выраженности развивались у пациенток в последние 10-15 дней курса лечения. Сложившаяся за многие годы практика проведения ЛТ женщинам после органосохраняющих операций подразумевает включение 6-7 сеансов противовоспалительной лазерной терапии в начале курса ЛТ (сеансы проводятся за 20-30 минут до начала лучевого воздействия), при необходимости в дальнейшем низкоинтенсивная лазерная терапия проводится на протяжении всего курса ЛТ. По нашим наблюдениям проведение 3D конформной ЛТ вместе с соблюдением всех рекомендаций - применение воздушных ванн, мазевая обработка кожи полей облучения, ношение хлопчатобумажного белья и т.д. позволили снизить число выраженных лучевых повреждений кожи в последние годы наблюдения. Степень выраженности лучевых повреждений кожи в соответствии с международной шкалой Исследовательской группы по лучевой терапии RTOG/EORTC у больных РМЖ представлена на рисунке 69. II степень 44% 0 степень 1% I степень 55% Рисунок 69 - Распределение больных РМЖ по степени выраженности лучевых повреждений кожи Данные графика демонстрируют отсутствие выраженных лучевых повреждений кожи у больных после проведенного органосберегающего лечения (отсутствие клинических проявлений или I степень изменений отмечены у 56% 221 пациенток). У 44% больных отмечена II степень кожных повреждений. Их них очаговый влажный эпидермит наблюдался у 61 больной (10,2%). Чаще всего II степень кожных повреждений наблюдалась при одновременном проведении химиолучевого лечения в послеоперационном периоде (у 40 пациенток); в большинстве случаев участки влажного эпидермита локализовались в переходной складке под молочной железой (особенно у больных с большими размерами молочных желёз, объём которых превышал 1500см3), в подмышечной зоне. В 7 случаях были сделаны краткие перерывы в лечении для купирования воспалительных проявлений (проводилась активная мазевая обработка кожи, сеансы противовоспалительной лазерной терапии). На рисунке 70 представлены фотографии больных с кожными повреждениями I-II степени по шкале RTOG/EORTC. а б Рисунок 70 - Фотографии больных с лучевыми повреждениями кожи: а - I степень выраженности (лёгкая эритема кожи); б - II степени выраженности (очаговый влажный эпидермит) Нужно отметить, что даже самые выраженные проявления IIст. кожных повреждений – влажного эпидермита - купировались через 10-12 дней после окончания ЛТ. На рисунке 71 представлены повреждениями кожи II ст. по шкале RTOG/EORTC. фотографии больной с 222 а б Рисунок 71 - Влажный эпидермит кожи у больной РМЖ: а - в день окончания лечения; б - через 12 дней (полное заживление кожных поврежедений). Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей – постлучевой фиброз различной степени выраженности, телеангиоэктазии на коже – были зарегистрирован по данным из лучевых и амбулаторных карт у 98 больных (16%). В нашем отделении разработаны определённые рекомендации по уходу за кожей полей облучения во время лучевой терапии и после неё. Эти рекомендации разъясняются устно и в печатном виде выдаются на руки больным в самом начале курса лучевой терапии. Одним из основных лечебных моментов для профилактики возникновения поздних лучевых повреждений кожи и мягких тканей является обязательное проведение нескольких курсов аппликаций с 10-40% раствором димексида (препарата, являющегося мощным противовоспалительным, антифибротическим средством) в комбинации с растворами гидрокортизона и актовегина по окончании курса лучевой терапии. Небольшую частоту поздних лучевых повреждений мы можем объяснить выполнением пациентками всех рекомендаций по уходу за кожей, применением сеансов противовоспалительной лазерной терапии по разработанной в радиологическом отделении схеме, совершенствованием технологий проведения лучевой терапии. В изученных нами амбулаторных картах и историях болезни больных упоминание о наличии признаков лимфостаза верхней конечности различной 223 степени выраженности встретилось у 125 (11%) пациенток, о наличии симптомов плечевого плексита – у 6 (1%) больных РМЖ (но нам кажется, что эти данные несколько занижены в связи с неполным отражением этих жалоб больных в амбулаторных картах по различным причинам). Наличие этого осложнения можно объяснить тем, что плечевое сплетение располагается в надподключичной области, а вторичные стволы и длинные ветви - частично и в подмышечной. При лучевом воздействии на зоны лимфооттока у больных РМЖ в зону лучевого воздействия попадают практически все отделы нервного сплетения. В комплекс лечебных воздействий для купирования симптомов у этих пациенток входили курсы аппликаций с 40%-м раствором димексида в сочетании с гидрокортизоном, актовегином; применение иглорефлексотерапии, электростимуляции и лазеротерапии. Болезненные ощущения в молочной железе, чувство тяжести, особенно в нижних её отделах, отмечали 273 (28%) пациентки. Длительность этого синдрома варьировала от нескольких месяцев до года, достаточно успешно купировалась приёмом нестероидных противовоспалительных средств, проведением нескольких курсов аппликаций с 10-40%-м раствором димексида с добавлением растворов гидрокортизона и актовегина. Резюме: Таким образом, совершенствование технологий лучевой терапии – от 2D ЛТ к 3D конформной ЛТ, применение новых щадящих методик с уменьшением объёмов лучевого воздействия, использование международных рекомендаций ICRU-52 и ICRU-60 позволили значительно снизить число ранних и поздних лучевых повреждений кожи и мягких тканей у больных РМЖ. 224 5.2. Лучевые повреждения лёгких Для того, чтобы оценить частоту, выраженность, сроки регрессии радиационно-индуцированных повреждений лёгочной ткани у больных РМЖ после органосберегающего лечения мы использовали данные из амбулаторных карт и клинических историй болезни - заключения рентгенологических исследований при контрольных или внеочередных обследованиях пациенток. К сожалению, часто (особенно в период до 2000г.) заключение врача-рентгенолога было достаточно кратким и ограничивалось констатацией наличия или отсутствия метастатического поражения лёгких. В связи с этим совместно с лучевыми диагностами нами были пересмотрены данные рентгенологических исследований или компьютерных томограмм 180 пациенток. Таким образом, всего нами проанализированы данные о развитии лучевых повреждений лёгких у 513 больных РМЖ из нашего исследования. Только рентгенологические исследования были проведены 488 больным, компьютерная томография органов грудной клетки – 25 больным. Каждой пациентке было выполнено от 5 до 16 исследований (медиана – 7). В зависимости от вида проведенной ЛТ, областей лучевого воздействия все пациентки были распределены следующим образом (таблица 39). Таблица 39. Распределение больных РМЖ в зависимости от вида ЛТ и объёма лучевого воздействия Больные (n=513) Вид лучевой терапии 2D ЛТ (n=318) 3D ЛТ (n=195) Объём лучевого воздействия: n=195 n=144 n=123 n=51 Молочная железа Молочная железа + надподключичная зона 225 Для определения степени выраженности рентгенологических изменений лёгочной ткани мы пользовались, в основном, классификацией по Arriagada, степень выраженности клинических проявлений пульмонитов определялась по шкале RTOG/EORTC. Полученные нами данные представлены в таблице 40. Таблица 40. Рентгенологические изменения лёгочной ткани у больных РМЖ в зависимости от вида ЛТ и объёма лучевого воздействия 2D ЛТ (n=318) Изменения лёгочной ткани Молочная железа n=195 Молочная железа+зоны n=123 Без патологии 156 (80%*) 77 (62,5%*) Есть рентгенологич. Изменения 39 (20%*) 46 (37,5%*) 3D ЛТ (n=195) р Молочная железа n=144 Молочная железа +зоны n=51 0,007 109 (76%*) 30 (59%*) 0,026 0,007 35 (24%*) 21 (41%*) 0,024 Всего 27,4% 28,7% >0,05 Клинические симптомы 17% 12,5% >0,05 Данные, представленные в таблице 40, свидетельствуют о том, что рентгенологически выявляемые повреждения лёгочной ткани встречаются одинаково часто при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ – у 27,4% и 28,7% больных (р>0,05). Установлена корреляция между объёмом лучевого воздействия и выраженностью лучевых повреждений лёгких, достоверно чаще они определяются при облучении молочной железы и шейно-надподключичной зоны, что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку лёгкого, в сравнении с их частотой при облучении только молочной железы. Эта закономерность не зависит от вида проводившейся лучевой терапии. Так, при 2D ЛТ рентгенологические изменения были выявлены у 37,5% больных при облучении молочной железы и зон лимфооттока в сравнении с 20% при облучении только молочной железы (р=0,007). При проведении 3D конформной 226 ЛТ эти различия также достоверны и составляют 41% в сравнении с 24% (р=0,024). Мы это можем объяснить более полным и адекватным покрытием мишени - ткани молочной железы при 3D конформной ЛТ, что неизбежно увеличивает объём лёгочной ткани, подвергающийся лучевому воздействию. Клинические симптомы легочных повреждений в нашем исследовании были у 15% больных при 2D ЛТ и у 12,5% больных при 3D ЛТ (р>0,05). Рентгенологические признаки фиброзных изменений лёгочной ткани были выявлены у 55 пациенток РМЖ. Достоверно чаще они встречались у больных старше 55 лет – у 44 больных (80%) в сравнении с 11 больными (20%) моложе 55 лет, р= 0,007. Безусловно, частота и степень выраженности лёгочных повреждений зависит от дозиметрических параметров (подведенной дозы, V20 и MLD). Объём легкого, получивший дозу 20Гр, является важным прогностическим фактором для развития лучевого пульмонита. Известно, что по рекомендациям QUANTEC при соблюдении значения V20 lungs < 30-35%, MLD < 20-23Гр риск возникновения пульмонита составляет менее 20%. Нами были проанализированы DVH 70 пациенток из нашего исследования. Данные этого анализа приведены в таблице 41. Таблица 41. Рентгенологические изменения лёгких в зависимости от клинических параметров лучевых планов 70 больных РМЖ Рентгенологические признаки Параметры Без патологии Медиана V20 ипсилатерального легкого Медиана MLD Объём лёгких: <1100cm3 < 2500 cm3 Пульмонит 22% Усиление легоч. рисунка 25% 12Гр 14Гр 18Гр 32% Имеются рентгенологические признаки ЛП 44% 28% 227 Таким образом, при значениях V20 для ипсилатерального лёгкого менее 25% у больных может не быть изменений лёгочной ткани или эти изменения будут проявляться усилением лёгочного рисунка. С увеличением V20 для ипсилатерального лёгкого более 25% и средней дозы на лёгкое (MLD) свыше 15Гр у больных значительно возрастает риск развития лучевых пульмонитов. Также проведенный анализ выявил зависимость между объёмом лёгкого и развитием лучевых повреждений лёгких с рентгенологическими признаками – при объёме лёгких менее 1100см3 их частота составляет 44%, при большем объёме лёгких (1100-2500см3) – 28%. Наши данные убедили нас в том, что оценивать значения DVH во время планирования ЛТ необходимо для ипсилатерального лёгкого, а не обоих лёгких, т.к. это может дезориентировать лучевого терапевта при принятии программы лечения (оконтуривать оба лёгких возможно для получения дополнительной информации). Пример дозно-объёмной гистограммы больной представлен на рисунке 72. 40% % 21% Рисунок 72 - Пример гистограммы доза-объём больной А. 228 Так, на конкретном клиническом примере мы видим, что при оконтуривании двух лёгких V20 = 21%, а MLD - 9Гр и было бы ошибкой принимать данную программу лечения, т.к. при пересмотре этих показателей для ипсилатерального лёгкого их значения увеличились практически вдвое и составили - V20 = 40%, а MLD - 18Гр, что, безусловно, привело бы к развитию пульмонита. Интересно отметить, что рентгенологические признаки усиления лёгочного рисунка у больных в нашем исследовании определялись чаще всего через 6-12 недель после окончания ЛТ и в большинстве случаев переставали визуализироваться без проведения специального лечения через 8-12 недель после его выявления. На рисунке 73 представлены примеры радиационно-индуцированных рентгенологических изменений в лёгочной ткани. а - участки локального усиления и деформации лёгочного рисунка в передних отделах верхней и средней доли правого лёгкого 229 б - уплотнение лёгочной ткани в передних отделах верхней и средней долей правого лёгкого С - участки фиброзной деформации лёгочного рисунка в передних отделах верхней доли левого лёгкого плевроперикардиальными напластованиями и плевральными швартами Рисунок 73 - Примеры радиационно-индуцированных рентгенологических изменений лёгочной ткани у больных раком молочной железы В нашей работе мы не исследовали влияние применения химиопрепаратов и тамоксифена на развитие лёгочных повреждений. Необходимо отметить, что в нашем отделении на протяжении многих лет выработаны рекомендации по профилактике возникновения лёгочных осложнений (соблюдение режима температурного комфорта, исключение контакта с больными вирусными респираторными заболеваниями, профилактическому (после окончания лучевой терапии) проведению 3 - 4 двухнедельных курсов (с перерывом в 2-3 месяца) курсов ингаляций с 5-10% раствором димексида с добавлением раствора гидрокортизона. Таким образом, на развитие радиационно-индуцированного повреждения лёгких влияют дозы радиации, объём облучённого легкого, возраст больных, объём лёгких. Частота лучевых повреждений достоверно увеличивается при 230 включении в объём облучения зон лимфооттока (главным образом, шейнонадподключичной зоны) и при 2D ЛТ, и при 3D конформной ЛT. Для снижения частоты развития повреждений лёгких после ЛТ у больных РМЖ необходимо стремиться к показателям по DVH V20 менее 25% и мредней дозы на лёгкое менее 15Гр, но без ущерба для адекватного облучения запланированного лечебного объёма. Резюме: Совершенствование лучевой терапии больных РМЖ идёт в направлении максимальной конформности с более адекватным покрытием всей мишени (молочная железа, по показаниям зоны лимфооттока) и ограничением дозовых нагрузок на органы риска. Поэтому даже подведение более высоких суммарных доз к ложу удалённой опухоли у части больных РМЖ не увеличило частоты радиационно-индуцированных повреждений лёгочной ткани при проведении 3D конформной ЛТ. По данным нашего анализа рентгенологически выявляемые повреждения лёгочной ткани после проведенной лучевой терапии встречаются одинаково часто при проведении 2D ЛТ и 3D ЛТ – у 27,4% и 28,7% больных (р=0,01). Достоверно чаще лёгочные повреждения определяются при облучении молочной железы с шейно-надключичной областью в сравнении с облучением только молочной железы (что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку лёгкого) не зависимо от вида проводимой лучевой терапии. Знание толерантных доз лёгочной ткани, использование рекомендаций QUANTEC по величине V20 lung и средней дозы на лёгкое позволит снизить частоту и выраженность их радио-индуцированных повреждений. 231 ГЛАВА 6. КОСМЕТИЧЕСКИЙ РЕЗУЛЬТАТ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОСБЕРЕГАЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Нами был оценен косметический эффект проведенного лечения у 110 больных РМЖ T1-2N0-2M0 cт., включённых в исследование, с проведенным органосберегающим лечением, дополненным ЛТ. Для этого был составлен регистр, содержащий 55 граф, характеризующих идентификацию больных, характеристику и локализацию опухоли, лечебные воздействия и оценки косметического эффекта лечения различными методами. Мы использовали объективный и субъективный методы оценки косметического эффекта лечения. Для этого в амбулаторной карте пациентки фиксировалась оценка эффекта проведенного лечения, выставленная двумя специалистами (радиологом и хирургом) после окончания лучевого этапа лечения и\или через 6 и 12 месяцев после него. Градации оценки – «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо». Косметический эффект оценивался по четырехступенчатой шкале, принятой в Joint Center for Radiation Therapy. Анкетирование больных по специально разработанному опроснику проводилось по окончании курса лучевой терапии, через 3, 6, 9, 12 и 24 месяца после него. Проводилась самооценка больными результатов проведенного им лечения. Оценки - «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо». Для более объективной оценки эффекта проведенного лечения независимым экспертом (не принимающим участия в лечении больных) были просмотрены 568 фотографий больных. Фотографирование пациенток проводилось по окончании лечения, через 6, 12, 24 и части больным через 36-48 месяцев после завершения лечения. 232 Каждой больной выполнено в различные сроки лечения 4 - 14 фотографий молочных желез в двух позициях (спереди и с поворотом на 3\4). Независимый врач-эксперт, не имеющий отношения к лечению больных, выставлял свою оценку косметического результата после проведенного лечения по таким же градациям - «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо». Окончательная оценка косметического эффекта проведенного лечения была выведена из суммы трёх оценок, представленных выше. Нами проведен анализ косметического результата органосберегающего лечения больных РМЖ в зависимости от нескольких факторов. Объём удалённых тканей. Для проведения этого анализа мы рассчитали соотношение удалённого сектора молочной железы (в см3 – данные взяты из гистологических заключений) к объёму молочной железы у 22 больных РМЖ. Для его определения мы суммировали объём оставшейся части молочной железы (в см3 – по данным, полученным при оконтуривании на компьютерных срезах) и объём удалённого во время операции сектора. У всех 22 больных опухоль локализовалась в верхне-наружном квадранте. Если объём удалённого сектора составлял 13,6 – 30% (медиана 19%, n=10) от объёма всей молочной железы, то у 96% больных косметический эффект проведенного лечения оценен как «отличный» и у 4% больных – как «хороший». «Посредственный» и «плохой» результаты зарегистрированы не были. При соотношении объёма удалённого сектора к объёму всей молочной железы 32-43% (медиана – 38%, n=12) оценка «отлично» зафиксирована всего у 2 (16%), «хорошо» - у 7 (58%) больных и «посредственно» - у 3 (26%) больных. Данные анализа представлены на рисунке 74. 233 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 100% 74% Отличный + хороший Посредственный + плохой 26% V удал. cектора/ V МЖ V удал. cектора/ V МЖ =13-30% (медиана 19%)=31-43% (медиана 38%) n= 18 n= 22 Рисунок 74 - Оценка косметического эффекта у больных РМЖ в зависимости от объёма удалённых тканей Таким образом, с увеличением объёма удалённых во время операции тканей увеличивается число больных с «посредственным» косметическим результатом лечения. На рисунке 75 представлены фотографии больных с «отличным» косметическим эффектом проведенного лечения. Рисунок 75 – Фотографии больных РМЖ с «отличным» косметическим эффектом проведенного органосберегающего лечения. Возраст больных. При анализе косметических результатов в зависимости от возраста больных РМЖ после проведенного органосберегающего лечения мы не выявили достоверных различий. Данные по оценке косметических результатов лечения больных РМЖ в зависимости от возраста представлены на рисунке 76. 234 100% 80% 60% 81,50% 82% 18,5% 17,8% возраст 37-50 лет (54 б-х) возраст 51-76 лет (56 б-х) Отличный+ хороший Посредственный + плохой 40% 20% 0% Рисунок 76 - Оценка косметических результатов лечения больных РМЖ в зависимости от возраста На рисунке 77 представлены фотографии больных с «хорошим» косметическим эффектом у больных РМЖ после органосберегающего лечения Рисунок 77 - Фотографии больных РМЖ с «хорошим» косметическим эффектом у больных РМЖ после органосберегающего лечения. Локализация опухоли. Нам представляются очень существенными результаты проведенного анализа корреляции между оценкой косметических результатов лечения и локализацией опухоли у больных РМЖ. Эти результаты представлены на рисунке 78. 235 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 9,60% 7,70% Посредственный+ плохой 37% * 69% 90,4% * 92,2% * Отличный+ хороший 63,5% * 31% * Наружные квадранты (73 б-х) Верхние квадранты (90 б-х) Внутренние квадранты (11 б-х) Нижние квадранты (13 б-х) р=0,001 Рисунок 78 - Косметический результат проведенного зависимости от локализации опухоли у больных РМЖ. лечения в Из приведенных данных видно, что наилучший косметический результат лечения зарегистрирован у больных РМЖ с локализацией опухоли в верхних и наружных квадрантах – «отличный» и «хороший» косметический результат отмечен, соответственно, у 92,2% и 90,3% больных. «Посредственный» и «плохой» косметический эффекты были зарегистрированы достоверно чаще у больных с локализацией опухоли в нижних квадрантах (у 69% в нашем анализе). На рисунке 79 представлены фотографии больных с «посредственным» косметическим эффектом у больных после проведенного органосберегающего лечения. Рисунок 79 - Фотографии больных РМЖ с «посредственным» косметическим результатом проведенного лечения 236 Проведение полихимиотерапии. Также нами был проанализирован фактор влияния проведения полихимиотерапии на результаты косметического эффекта. Данные этого анализа представлены в таблице 42. Таблица 42. Косметические результаты лечения в зависимости от проведения ПХТ у больных РМЖ С включением ПХТ в схему лечения Без включения ПХТ в схему лечения «Отличный» n=48 20 (41,6%) n=62 26 (42%) «Хороший» 18 (48%) 28 (45%) «Отличный+хороший» 38 (79,1%) 54 (87%) «Посредственный» 7 (14,6%) 7 (13%) «Плохой» 3 (6,3%) 1 (1,6%) =0,40 «Посредственный+плохой» 10 (21%) 8 (14,6%) =0,45 Оценка косметического эффекта Представленные в таблице 42 данные демонстрируют Р =0,45 отсутствие достоверно значимого влияния проведения ПХТ на косметические результаты лечения. Но имеется тенденция к ухудшению результатов косметического эффекта лечения при включении ПХТ в схему лечения больных РМЖ. Фотографии больных с «плохим» косметическим эффектом лечения у больных РМЖ представлен на рисунке 80. Рисунок 80 - Фотографии больных РМЖ с «плохим» косметическим результатом органосбереающего лечения. 237 Суммарная доза лучевого воздействия. Больных, включённых в анализ по оценке косметического эффекта, мы разделили в зависимости от подведённых к молочной железе суммарных очаговых доз на 3 группы – больные, которым подвели 50Гр на оставшуюся часть молочной железы (41 больная); с дополнительным облучением ложа удалённой опухоли в дозе 10-16Гр (24 больных); больные с ускоренным частичным облучением молочной железы (41 больная). Распределение больных с различной оценкой косметического эффекта в зависимости от подведенной дозы ионизирующего излучения представлено в таблице 43. Таблица 43. Косметический результат лечения больных РМЖ в зависимости от подведенной дозы ионизирующего излучения Дозы ЛТ 50Гр n=43 50Гр + «boost» 10-16Гр n=26 Ускоренная частичная ЛТ (56иГр) n=41 18 (42%) 14 (32,5%) Отличный + хороший 32 (74,5%) 13 (50%) 10 (38,5%) 23 (88,5%) 3 (11,5%) 0 13 (32,5%) 23 (56,2%) 36 (88,7%) 4 (9,7%) 1 (2,4%) Отличный Хороший Посредств. Плохой 8 (18,5%) 3 (7%) р=0,14 Данный анализ не выявил достоверных различий в частоте отличных и хороших косметических результатов лечения в зависимости от величины подведенной дозы, достаточно большие показатели посредственного и плохого косметических результатов в группе больных с подведенной дозой на оставшуюся часть молочной железы 50Гр– 25,5% - можно, как нам кажется, объяснить большим числом пациенток с проведенной конвенциональной лучевой терапией. Резюме: Таким образом, ухудшение косметических результатов органосберегающего лечения больных в нашем исследовании связано с увеличением объёма 238 удалённого сектора (более 1/3 молочной железы), с локализацией опухоли в нижних и внутренних квадрантах. Не выявлено достоверной зависимости косметических результатов лечения от возраста пациенток, от включения ПХТ в комплекс лечения. Применение новых методик лучевой терапии с увеличенной суммарной дозой на ложе удалённой опухоли не ухудшило косметических результатов проведенного лечения – «отличный» и «хороший» косметический результаты зарегистрирован у 74,5% больных при подведении 50Гр на оставшуюся часть молочной железы в адъювантном периоде, у 88,5% - при увеличении суммарной дозы на ложе опухоли на 10-16Гр и у 88,7% - в группе пациенток с ускоренным частичным облучением молочной железы (р>0,05). 239 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рак молочной железы занимает лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости у женщин в экономически развитых странах. Число новых случаев заболевания РМЖ в мире превышает 1,4 миллиона в год. В структуре онкологической заболеваемости женщин в России доля этой формы рака в 2012г. составила 20,7%. За этот же год зарегистрировано 59 538 новых случаев РМЖ, при этом прирост по сравнению с 2007 годом составил 8,4%. Смертность женщин от РМЖ в России в 2012г. достигла 23 200 случаев. В то же время по мере улучшения ранней диагностики растет доля ранних форм заболевания. Так, в 2012г. 64,5% среди пациенток с впервые выявленным диагнозом РМЖ составили больные с I-II стадией [1, 9, 16]. К настоящему времени стало очевидным, что РМЖ – это гетерогенная опухоль, течение и возможности лечения которой определяются в первую очередь её биологическими особенностями: содержанием рецепторов стероидных гормонов, экспрессией HER2neu (мембранного белка из семейства рецептора эпидермального фактора роста), степенью злокачественности, зависящей от показателя пролиферативной активности, а также распространённостью процесса (стадией заболевания), рандомизированным и возрастом больной. кооперированным Благодаря исследованиям многочисленным по изучению эпидемиологии, молекулярно-генетических механизмов, тканевых маркёров, современной диагностики и терапии РМЖ удалось добиться немалых успехов в диагностике и лечении этой патологии. Следует отметить, что общепринятым стандартом в настоящий период времени является существование мультидисциплинарной команды – хирурга, радиационного онколога и химиотерапевта, координирующей весь процесс лечения больных раком молочной железы. 240 Основой разрабатываемых подходов к лечению ранних форм РМЖ является выполнение органосберегающих операций в комбинации с лучевой и лекарственной терапией. Органосохраняющие хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. Результаты многочисленных рандомизированных исследований демонстрируют сходные показатели выживаемости после комбинации этих методов лечения [102]. Целью проведения органосберегающего лечения является, безусловно, успешное излечение от рака с одновременным сохранением максимального объема, внешнего вида и структуры тканей молочной железы. Проведение адъювантной ЛТ после различных видов органосберегающих операций у больных ранними стадиями РМЖ достоверно снижает частоту развития локальных рецидивов в течение 5 лет на 18-20% в сравнении с результатами только органосберегающего хирургического лечения, а риск смертности от заболевания в течение 15 лет уменьшается в 1,14 раза (Belgium, USA, 2003г., EBCTG-2005). По объединённым данным 17 крупнейших исследований, объединённых в метаанализ EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), опубликованный в 2011г. и включивший 10 801 больных РМЖ, добавление послеоперационной лучевой терапии в существующий сегодня комплекс методов лечения привело к снижению абсолютного риска локального рецидива за 10 лет на 15,7% (2р<0,00001), а также к снижению риска смертности от рака молочной железы на 3,8% за 15 лет (p=0,00005). В целом, на каждые 4 предотвращённых за 5 лет с помощью ЛТ локальных рецидивов приходится жизнь 1 больной, перешагнувшей 15-летний рубеж выживаемости [92]. В литературе встречается несколько необычная интерпретация результатов подобных исследований, например, представленная в рандомизированном исследовании с 20-летней прослеженностью Wickberg A. с соавт. (2014). 241 В исследование была включена 381 пациентка с РМЖ pT1N0M0. Больные были рандомизированы в две группы – с применением ЛТ после органосохраняющих операций и без её использования. По мнению авторов ЛТ снижает риск локального рецидива только в первые пять лет наблюдения, что указывает на то, что она преимущественно устраняет не выявленные при первичном лечении опухолевые очаги. Схожая же частота рецидивов после более пяти лет наблюдения (31% в группе больных РМЖ после проведенной ЛТ и 45% без её проведения, OР=0,58 (95%-й ДИ 0,41-0,82) указывает на то, что поздние рецидивы представляют собой новые опухоли. Переходя к обсуждению проведенного нами исследовании, следует сообщить, что нами проанализированы результаты органосберегающего комплексного лечения 1190 больных РМЖ Т1-2N0-2М0 ст. за почти 20-летний период. Резюмируя представленные в материалах глав 3, 4, 5 и 6 данные, нами установлено, что проведение у этих пациенток ЗD конформной и 2D конвенциональной лучевой терапии в послеоперационном периоде позволило достоверно уменьшить число локальных рецидивов с 28,6% в подгруппе пациенток без ее проведения до 6,1% (р=0,001). Медиана прослеженности составила 7 лет. К 10-летнему сроку наблюдения различия между показателями локальных рецидивов достигли 21,4% (p<0.0001). Нами также установлено, что 60% всех рецидивов у больных с проведенной адъювантной ЛТ были выявлены в течение первых 5 лет после начала лечения; 35,7% рецидивов - в сроки от 5,1 до 10 лет и 4,3% локальных рецидивов развились у больных после 10-летнего срока от начала лечения. Среднее время до выявления первого локального рецидива составило 12 месяцев. Отношение рисков выявления локорегионарных рецидивов в зависимости от включения или невключения лучевой терапии в комплекс органосберегающего лечения у пациенток с РМЖ в нашем исследовании составило OR=5,9 (95% ДИ: 4,24 - 7,66; р<0,0001). 242 Проведение у больных РМЖ после органосохраняющих операций в адъювантном периоде лучевого этапа лечения позволило достоверно повысить показатели 8-летней общей выживаемости (с 82,2% до 89,9%, р=0,0027) и 8летней безрецидивной выживаемости (с 76,7% до 88%, р=0,03) в сравнении с этими показателями у больных без включения ЛТ в комплексное лечение. Похожие данные получены в недавно опубликованной работе наших германских коллег из Мюнхена (Corradini S. с соавторами), в исследование которых были включены 30811 пациенток РМЖ, получавших органосберегающее лечение в 1998-2012гг. Авторы показали, что применение адъювантной ЛТ ассоциируется с улучшением результатов локального контроля и 10-летней безрецидивной выживаемости. Без признаков рецидива 10 лет прожили 90,8% больных в группе с послеоперационной ЛТ и 77,6% - без её проведения (p<0.001) [87]. Мы тщательно проанализировали зависимость результатов органосберегающего лечения больных РМЖ от многих прогностических факторов, связанных с самой пациенткой и с особенностями опухоли, методами проведенного лечения. Для этого нами были проведены однофакторный и многофакторный анализы по методу Байеса с оценкой 12 признаков и определением коэффициентов информативности признаков. Анализ зависимости результатов лечения от возраста у 1148 больных РМЖ, получивших органосберегающее лечение, показал, что локорегионарные рецидивы и отдалённые метастазы были выявлены достоверно чаще у больных моложе 50 лет, чем у пациенток более старших возрастных категорий. Для локальных рецидивов различия составили 8,0% и 3,7% (р=0,0001), для отдалённых метастазов - 14,2% и 8,5% (р=0,0001). Отношение рисков возникновения ЛРР у больных моложе 50 лет OР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01). Таким образом, возраст моложе 50 лет является прогностически 243 неблагоприятным фактором для больных РМЖ. Это подтверждено и данными проведенного нами многофакторного анализа. Факторами риска, влияние которых мы также изучили в этой большой серии наблюдений, были размер первичной опухоли, число поражённых лимфатических узлов и стадия заболевания. Нами установлено, что ЛРР развиваются достоверно чаще у больных с размерами опухоли 1,1 см и более в сравнении с пациентками, размеры опухолей у которых были 1см и менее – 2,7% и 6,9% (р=0,001). Отдалённые метастазы также достоверно чаще были выявлены у пациенток с размерами опухоли более 1,1см – 12,7% против 7,2% (р=0,05). В нашей работе не было выявлено влияния числа поражённых регионарных лимфатических узлов на показатели локального контроля в однофакторном анализе, возможно это связано с небольшим число пациенток с поражением 4 и более лимфатических узлов по данным гистологических заключений. Целесообразность лучевого воздействия на зоны лимфооттока при поражении 1-3 лимфатических узлов всегда вызывала сомнения. В нашем исследовании 1-3 гистологического лимфатических исследования у узла были поражены 281 больной РМЖ. по Нами данным была проанализирована частота возникновения ЛРР у этой подгруппы пациенток в зависимости от числа факторов риска (возраст больных моложе 50 лет, наличие перитуморальной сосудистой инвазии, степени злокачественности опухоли G3) и проведения ЛТ на зоны лимфооттока. Анализ выявил достоверное снижение числа локальных неудач лечения у больных РМЖ с поражёнными 1-3 лимфатическими узлами при проведении лучевого воздействия на зоны лимфооттока: при наличии 1 фактора неблагоприятного прогноза с 11,3% до 0% (р=0,003), при наличии 2-3 факторов – с 28,6% до 1,7% (р=0,004). Проведение ЛТ на зоны лимфооттока при отсутствии дополнительных факторов риска не повлияло на частоту развития ЛРР. 244 Клиническая стадия заболевания также достоверно не влияла на частоту развития ЛРР у больных РМЖ в нашей работе. Так, при ранних стадиях заболевания – I и IIA (T1-2N0-1M0) местные неудачи лечения были выявлены у 5,6% пациенток, у больных с более распространёнными IIB и IIIA стадиями – у 8,5% (р=0,2). В нашем исследовании 972 (85%) пациентки имели ранние стадии заболевания; больные с IIB и IIIA стадиями составляли всего 15% (176) от общего числа прослеженных больных, что может объяснить погрешность в малой по численности группе. Мы провели подробный анализ эффективности лечения 1148 больных РМЖ, включённых в исследование, в зависимости от биологических особенностей опухоли (гистологическое строение, признаки перитуморальной сосудистой инвазии, наличие опухолевых клеток в краях резекции, число опухолевых узлов в молочной железе, экспрессия рецепторов стероидных гормонов, молекулярный подтип опухоли). По гистологическому строению наиболее частой формой в нашем исследовании был инвазивный протоковый рак, его доля составляла 69,3%. В проведенном однофакторном анализе определено, что достоверно реже ЛРР были выявлены у больных именно с этой гистологической формой опухоли – 4,9% в сравнении с их частотой при смешанных опухолях – 12% и при инвазивном дольковом раке - 11% (р=0,0001). Эти результаты подтверждены и данными проведенного нами многофакторного анализа. Следует отметить, что ни у одной пациентки с редкими формами опухолей в нашем исследовании ЛРР выявлены не были. Как мы и предполагали, мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли в нашем исследовании достоверно ухудшал результаты проведенного лечения. Местное прогрессирование было выявлено практически в 4 раза чаще у больных с наличием нескольких опухолевых узлов, чем с одним – 245 22% и 5,5% (р=0,001), а отдалённые метастазы были определены у 26,8% и 11% (р=0,04), соответственно. Отношение рисков возникновения местного прогрессирования составило ОР=4.67 (95% ДИ: 3,27-6,07; р=0,001) при мультицентрическом/мультифокальном характере роста опухоли в сравнении с уницентрическим. Отношение рисков возникновения отдалённых метастазов составило OР=2,74 (95% ДИ от 1,95 до 3,83; р=0,04). Таким образом, мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли является прогностически неблагоприятным фактором для больных РМЖ. В проведенном многофакторном анализе нами также получено статистическое подтверждение того, что наличие нескольких опухолевых узлов в молочной железе является неблагоприятным фактором прогноза выявления локальных рецидивов (p<0,001). Подобные данные представили в своей работе Chung A.P. и Huynh K. (2012г.). Они проанализировали результаты лечения 1169 больных РМЖ, получивших органосберегающее лечение в 1991-2009гг. Больные были разделены на 2 группы – с мультифокальным (n=164) и унифокальным (n=999) ростом опухоли в молочной железе. При медиане наблюдения 112 месяцев локальные рецидивы достоверно чаще были выявлены у больных с мультифокальным характером роста – 6,1% в сравнении с 0,6% при наличии 1 опухолевого узла, p<0,001. Та же тенденция наблюдалась и в отношении показателей 10-летней общей и безрецидивной выживаемости - 85,8% против 98,4%, p <0,001 и 89,3% против 97,7%, p <0,001, соответственно [82]. В нашем исследовании перитуморальная сосудистая инвазия по данным гистологического исследования была выявлена у 344 больных, из них ЛРР развились в дальнейшем у 51 (14,8%) больной. При отсутствии этого признака ЛРР были выявлены у 18 (2,4%) из 755 больных. Эти различия статистически значимы (р=0,02). При этом отношение рисков возникновения локальных неудач лечения при наличии лимфоваскулярной инвазии в опухоли составляет OР=5,48 246 (95% ДИ: 2,86-7,68; р=0,001) по сравнению с пациентами, у которых такой инвазии нет. Частота отдалённых метастазов у больных РМЖ с наличием признаков перитуморальной сосудистой инвазии также оказалась достоверно выше – 16,3% в сравнении с 9,7% у больных без этого признака (р=0,02). Все это обусловило и достоверное снижение показателей 8-летней общей выживаемости с 90,6% до 85,2% (р=0,009) и 8-летней безрецидивной выживаемости с 90% до 80,7% (р=0,01) у больных с признаками сосудистой инвазии. Нами установлено, что степень злокачественности опухоли (G) влияет на вероятность появления локальных рецидивов в результате проведения и однофакторного, и многофакторного анализов. Нами выявлено, что частота развившихся ЛРР у больных со степенью злокачественности опухоли G1 была достоверно ниже, чем у больных со степенью злокачественности опухоли G2 (1,1% и 5,5%, соответственно, р=0,01). Та же закономерность наблюдается и при сравнении частоты отдалённых метастазов - они были выявлены достоверно реже у больных со степенью злокачественности опухоли G1 в сравнении с G2 и G3 – 5,7% , 11% и 10,3%, соответственно (р= 0,02). Информация об экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста (Нer2neu), к сожалению, отсутствовала более чем у 60% больных. Однако, мы считаем, что выборка из 453 больных, для которых данная информация была доступна, может рассматриваться как репрезентативная. Однофакторный анализ определил, что отсутствие экспрессии Нer2neu связано почти с двукратным снижением числа локальных рецидивов - 2,7% в сравнении с 5,4% у больных с гиперэкспрессией данного фактора роста, но эти различия оказались статистически не значимыми (р=0,35). Данные, представленные в литературе не однозначно оценивают взаимосвязь гиперэкстрессии Her2neu с прогрессированием болезни, хотя многие исследования показывают, что 247 гиперэкспрессия HER2neu может связана с худшим прогнозом, большей частотой отдаленных и регионарных метастазов [192]. В последние годы стало известно о различном биологическом поведении разных подтипов рака молочной железы [180]. К сожалению, мы не имеем достаточно данных, для того чтобы сделать выводы о частоте ЛРР среди всех 1148 больных РМЖ в нашем исследовании в соответствии с современными представлениями о биологических свойствах этой опухоли и принятой классификации молекулярных подтипов (люминальный тип А, В, Her2-положительный, базальноподобный), так как коэффициент пролиферативной активности опухоли Ki67 в нашей клинике начали определять сравнительно недавно, а Her2neu был определён всего у 453 пациенток. Тем не менее, у 253 больных нам удалось определить молекулярный подтип опухоли. Медиана прослеженности составила от 24 до 106 месяцев в различных подгруппах. Из-за небольшого количества наблюдений сложно сделать окончательное заключение, но даже при небольших сроках наблюдения можно отметить, что достоверно реже ЛРР определяются у больных с люминальным А подтипом РМЖ в сравнении с трижды негативным, люминальным В Her2 позитивным и с Her2 позитивным (нелюминальным) подтипами опухоли (0% в сравнении с 7,1% и 8,6%; р=0,02), та же тенденция прослежена и в отношении отдалённых метастазов - 0% в сравнении с 16%, 16% и 10,7%, р=0,01). Очевидно, что этот вопрос является предметом для будущих исследований с проспективным набором материала. Информация об экспрессии опухолью рецепторов прогестерона и эстрогена была доступна для 978 больных из нашего исследования. Данные проведенного анализа убедительно демонстрируют влияние положительного по рецепторам эстрогенов статуса опухоли у больных РМЖ на частоту прогрессирования заболевания. Так, у больных РМЖ, имеющих статус опухоли РЭ+/РП- частота 248 ЛРР локальных рецидивов достоверно ниже, чем у пациенток со статусом опухоли РЭ-/РП+ - 3,9% и 10%, соответственно (р=0,001). Отношение рисков развития локальных рецидивов в зависимости от экспрессии опухолью рецепторов эстрогенов составляет OР=2,56 (95% ДИ:0,77- 4,35; р=0,01). У пациенток РМЖ с экспрессией опухолью рецепторов обоих стероидных гормонов (РЭ+/РП+) частота ЛРР была достоверно ниже в сравнении с больными с их отсутствием (РЭ-/РП-) 4,4% и 10% (р=0,01). Отношение рисков выявления ЛРР в зависимости от экспрессии опухолью рецепторов обоих гормонов ОР=2,27 (95% ДИ 0,68 - 3,86; р=0,01). Статистически значимо более высокими были показатели 8-летней общей и безрецидивной выживаемости больных с РЭ+/РП+ статусом опухоли в сравнении с больными с РП-/РП- – 94,8% и 86,7% (р<0,05) и 91,5% и 84,5% (р<0,05), соответственно. Методы лечения, их адекватность, последовательность и сроки проведения также были оценены нами как с позиции развития локальных неудач, так и выявления отдалённых метастазов. Нами отмечено статистически значимое снижение частоты ЛРР (с 8,7% до 3,4%, р=0,032) и отдалённых метастазов (с 25,7% до 12,3%, р=0,001) при использовании современных схем лекарственного лечения в сравнении с применявшимися до 2001г. (CMF/CMFVP). Последовательность же проведения лекарственного и лучевого этапов лечения не оказала статистически значимого влияния на частоту развития ЛРР и отдалённых метастазов (р=0,6 и 0,4). Мы также проанализировали частоту возникновения ЛРР у больных РМЖ от сроков начала адъювантной ЛТ после органосберегающей операции, не получавших ПХТ. По срокам начала ЛТ больные были разделены на 4 группы – до 4 недель; 4,1-8 недель; 8,1-12 недель и свыше 12 недель от даты операции. В проведенном анализе мы не выявили статистически значимой зависимости между 249 частотой ЛРР, показателями 8-ми и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости и сроками начала ЛТ после операции. Совершенствование лучевой терапии больных РМЖ идёт в направлении максимальной конформности, означающей чёткую визуализацию мишени и органов риска, адекватное подведение запланированной дозы к мишени и максимальную защиту окружающих здоровых тканей. Сравнение лечебных планов для проведения 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии, выполненное 35 больным РМЖ левосторонней локализации, установило увеличение лечебного объёма (Vptv) молочной железы, получившего необходимую 95% запланированную дозу, на 25%, а зон лимфооттока - на 34%. Кроме этого, выявлено уменьшение негативного ионизирующего излучения на нормальные ткани – снижение средней дозы на сердце на 16%, на щитовидную железу - на 40% и на плечевой сустав на стороне поражения – на 30%. Безусловно, полученные данные дают чёткое обоснование и объясняют различия в частоте локальных неудач лечения больных с различными 2D и 3D технологиями проведенной ЛТ. Нами проанализированы результаты органосберегающего лечения 416 больных РМЖ, проведенного в 2001-2009гг. 2D конвенциональая ЛТ была проведена 321 больной (медиана прослеженности - 81 мес.), 3D конформная ЛТ - 95 пациенткам - (медиана прослеженности - 61 мес.). По основным клинико-морфологическим характеристикам группы были однородны. Мы установили, что в проведение 3D конформной ЛТ позволило достоверно снизить частоту локальных рецидивов с 5,9% до 2,1% (р=0,05) в сравнении с 2D ЛТ, величину ежегодного их прироста с 0,87% до 0,4% (р=0,05). Частота развившихся отдалённых метастазов и показатели 5-летней общей выживаемости в этой подгруппе больных достоверно не различались. Признаками высокого риска развития локального прогрессирования у больных РМЖ по данным многих исследований являются: возраст моложе 50 лет, 250 наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии, выраженного внутрипротокового компонента, степень злокачественности опухоли G3, наличие опухолевых клеткок в краях резекции или неизвестный статус краёв резекции. Подведение дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу удалённой опухоли у больных с высоким риском местного прогрессирования достоверно снизило его частоту с 8,8% (в случае проведения этим пациенткам лучевого воздействия только на всю молочную железу) до 1,4% (р=0,01), ОР=4,36 (95% ДИ:3,02-5,64; р=0,001). Данные проведенного многофакторного анализа также подтверждают влияние увеличения суммарной дозы на снижение частоты развития ЛРР. Различия между показателями частоты отдалённых метастазов (9,4% и 14%,) и 6-летней общей выживаемости (94,3% и 89,7%) имеют тенденцию к достоверности у больных РМЖ при подведении «буста» (р=0,051). При анализе влияния технологии ЛТ на эффективность лечения отмечено, что подведение «буста» снижает частоту ЛРР с 7,3% до 2,6% (р=0,05) при 2D ЛТ и с 6,9% до 0% при 3D ЛТ (р<0,05). Отсутствие рецидивов при проведении 3D конформной ЛТ с дополнительным облучением ложа удалённой опухоли мы объясняем более чёткой визуализацией самого ложа опухоли на КТ- срезах (ориентирами являются послеоперационная серома или рентген-контрастные клипсы, оставленные хирургами во время операции) и адекватным подведением запланированной дозы лучевого воздействия. Почти 20-летний период, в течение которого выполнялось исследование (1996-2013г), изменил некоторые представления о биологии опухоли, внёс значительные коррективы в два основных лечебных фактора – ЛТ и ПХТ и их сочетание, что не могло не оказать влияния на результаты комплексного лечения. Выполненное нами исследование на большой серии наблюдений показало, что применение в клинике новых знаний о биологических особенностях 251 первичной обязательная опухоли, выполнение ревизия краёв адекватного резекции в объёма сочетании лимфодиссекции, с комплексным использованием современных препаратов лекарственной терапии, применением модернизированных технологий 3D конформной ЛТ предопределило статистически значимое улучшение результатов лечения 599 больных (лечение в 2001-2013гг.) в сравнении с 549 пациентками с проведенным лечением в 19962000гг., показавшее достоверное снижение частоты местного прогрессирования с 8,9% до 3,9% (р<0,05); статистически значимое улучшение показателей 5-летней общей выживаемости с 88,9% до 94,7% (р=0,002) и 5-летней безрецидивной выживаемости с 87% до 94,5% (р=0,0001). Применение 3D конформной ЛТ позволило выделить группу из 62 больных ранним РМЖ T1-2N0-1micM0 ст. старше 55 лет с отсутствием неблагоприятных прогностических признаков для проведения ускоренного частичного облучения молочной железы, позволившего сократить объёмы лучевого воздействия и сроки лечения с 5 недель до 1,5. При медиане наблюдения 42 месяца признаки прогрессирования болезни не выявлены. У 88,7% больных был получен «отличный» и «хороший» косметический результат лечения. При медиане наблюдения 7 лет у 70 из 1148 больных, вошедших в наше исследование, были выявлены локальные (67%), регионарные рецидивы (23%) и локорегионарные рецидивы (10%). Мы проанализировали результаты их дальнейшего лечения. Радикальные мастэктомии были выполнены большинству больных (78%) с локальными рецидивами, только иссечение рецидивного узла – 22%. Больным с регионарными рецидивами проводилось лекарственное лечение или лекарственное лечение в сочетании с лучевой терапией. Отмечены достаточно высокие показатели общей 5-ти и 10-летней выживаемости у этих пациенток после выявления местного прогрессирования - 89,7% и 73,5%. 252 Отдалённые метастазы были выявлены у 134 из 1148 больных РМЖ с проведенным органосохраняющим лечением. Чаще всего выявлялись метастазы в кости – у 42,7% больных, лёгкие – у 9% больных, печень – у 9 6,7% больных, в яичники и головной мозг – с одинаковой частотой – у 3,7% пациенток. Большую группу составили больные РМЖ с множественными метастазами – у 34,2% больных. Чаще всего определялись сочетания поражения костей и лёгких, костей и печени, печени и головного мозга. Отдалённые метастазы были выявлены достоверно чаще (практически в три раза) у больных после появления локорегионарных рецидивов – у 30% в сравнении с 10,4%, р=0,0001. Для снижения риска возникновения поздних кардиальных осложнений в 2012г. нами в радиологическом отделении ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН внедрена в практику методика проведения послеоперационной 3D ЛТ больным с левосторонней локализацией РМЖ в оптимальной фазе дыхания с задержкой его на глубоком вдохе. Проведен сравнительный дозиметрический анализ лечебных планов, показавший достоверное и значительное снижение лучевых нагрузок на сердце и ипсилатеральное лёгкое в сравнении с ЛТ на свободном дыхании. Таким образом, знание факторов риска возникновения кардиоваскулярных осложнений, соблюдение рекомендуемых дозо-объёмных ограничений, применение современных технологий 3D ЛT в оптимальной фазе дыхания позволят снизить частоту кардиальных осложнений у больных с левосторонней локализацией рака молочной железы. Несмотря на совершенствование методик лучевой терапии, все большее применение 3D конформной лучевой терапии, предусматривающей снижение дозы лучевого воздействия на здоровые органы и ткани, острые и хронические радиационно-индуцированные повреждения нормальных тканей продолжают регистрироваться. Из данных составленного нами регистра, записей в лучевых и 253 амбулаторных картах пациенток мы получили сведения о наличии, степени выраженности, сроках возникновения и разрешения лучевых повреждений кожи и лёгочной ткани. Нами проанализированы лучевые повреждения кожи и мягких тканей у 599 больных РМЖ, у всех пациенток степень выраженности ранних повреждений кожи не превышала вторую, согласно международной классификации токсичности RTOG/EORTC. Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей – постлучевой фиброз различной степени выраженности, телеангиоэктазии на коже – были зарегистрирован по данным из лучевых и амбулаторных историй болезни у 98 больных (16%). Для определения частоты и степени выраженности радиационно- индуцированных повреждений лёгочной ткани нами были проанализированы данные, включающие 513 больных РМЖ. Рентгенологически выявляемые повреждения лёгочной ткани после проведенной лучевой терапии встречаются одинаково часто при проведении 2D конвенциональной ЛТ и 3D конформной ЛТ – у 27,4% и 28,7% больных (р>0,05). Достоверно чаще лёгочные повреждения определяются при расширении объёма лучевого воздействия – молочная железа и шейно-надключичная область - в сравнении с воздействием только на молочную железу (что связано с неизбежным лучевым воздействием на верхушку лёгкого) не зависимо от варианта проводимой лучевой терапии (37-41% в сравнении с 20-24% (р=0,007). Также нами установлено, что частота лучевых пульмонитов связана с увеличением V20 для ипсилатерального лёгкого более 25%, средней дозы на ипсилатеральное лёгкое свыше 15Гр, у больных при исходно небольшом объёме обоих лёгких - менее 1100см3, у пациенток старше 55 лет (р=0,07). Нами также был оценен косметический эффект после проведенного комплексного органосберегающего лечения, включающего ЛТ, у 110 больных. Мы использовали объективный и субъективный методы оценок косметического 254 результата проведенного лечения осуществляемый врачом хирургом и радиологом с записью в амбулаторной карте, самими больными по специально разработанному опроснику по окончании курса лучевой терапии, через 3, 6, 9, 12 и 24 месяца после него, независимым экспертом по фотографиям больных – просмотрено 568 фотографий. Градации используемых оценок – «отлично», «хорошо», «посредственно», «плохо». Проведенный анализ показал, что ухудшение косметических результатов органосберегающего лечения больных в нашем исследовании достоверно связан с увеличением объёма удалённых тканей более 1/3 молочной железы (р<0,05), с локализацией опухоли в нижних и внутренних квадрантах (р=0,001). Не выявлено достоверной зависимости косметических результатов лечения от возраста пациенток (р>0,05), от включения ПХТ в комплекс лечения (р=0,45). Применение новых методик лучевой терапии с увеличенной суммарной дозой на ложе удалённой опухоли не ухудшило косметических результатов проведенного лечения – «отличный» и «хороший» косметический результаты зарегистрирован у 74,5% больных при подведении 50Гр на оставшуюся часть молочной железы в адъювантном периоде, у 88,5% - при увеличении суммарной дозы на ложе опухоли на 10-16Гр и у 88,7% - в группе пациенток с ускоренным частичным облучением молочной железы (р>0,05). Подводя итоги, хотелось бы отметить, что тактика лечения РМЖ за последние десятилетия претерпела значительные изменения. Полученные в нашем исследовании данные позволили нам сформулировать стратегию адъювантной лучевой терапии больным РМЖ, которая изложена в практических рекомендациях, с акцентом на безусловную необходимость ее проведения после органосберегающих операций, на преимущество использования современной 3D конформной ЛТ, на необходимость увеличения суммарной дозы излучения на ложе удалённой опухоли и возможность проведения ускоренной 255 частичной лучевой терапии у определённой категории пациенток. Знание биологических особенностей первичной опухоли, усовершенствование методов хирургического вмешательства, использование новых препаратов для лекарственной терапии, применение современных методик конформной 3D лучевой терапии предопределяет высокие результаты лечения больных в настоящее время с минимальной частотой лучевых повреждений и косметическими результатами лечения. Нам представляются интересными напрвлениями для дальнейших исследований следующие: определение корреляции между молекулярными подтипами опухоли и эффективностью проведения ЛТ после органосберегающих операций, дальнейшее изучение различных методик респираторного гейтинга у больных с левосторонней локализацией опухоли, уменьшение клинических лечебных объёмов с целью снижения дозовой нагрузки на нормальные ткани без ухудшения локального контроля опухоли. 256 ВЫВОДЫ 1. На основании анализа результатов лечения 1190 больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий установлено, что включение лучевой терапии в комплексное органосберегающее лечение достоверно снижает число локальных рецидивов с 28,6% (при отсутствии ЛТ в послеоперационном периоде) до 6,1%, р=0,001 и увеличивает показатели 8-летней общей и безрецидивной выживаемости с 82,2% до 89,9% (р=0,005) и с 76,7% до 88% (р=0,03), соответственно. 2. По данным проведенного многофакторного анализа риск возникновения локальных и локорегионарных рецидивов у больных РМЖ достоверно повышают: возраст моложе 50 лет (ОР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01); размер опухоли более 1,1см (р=0,0001); мультицентрический /мультифокальный характер роста опухоли (ОР=4,67 (95% ДИ: 3,27-6,05; р=0,001); гистологические подтипы инвазивный дольковый и смешанный рак (р=0,001); наличие опухолевых клеток в краях резекции (ОР=3,25 (95% ДИ: 2,3-4,2; р=0,04); наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии (ОР=5,48 (95% ДИ: 2,86 -7,68; р=0,001); степень злокачественности опухоли выше G1 (р=0,01); отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов (ОР=2,56 (95% ДИ:0,77-4,35; р=0,01). 3. Проведение лучевого воздействия на зоны лимфооттока у больных РМЖ с поражением 1-3 лимфатических узлов достоверно снижает частоту ЛРР при наличии 1 и более факторов риска (р=0,001). 4. Анализ результатов одновременного и последовательного проведения лекарственного и лучевого компонентов лечения у больных РМЖ после 257 органосохраняющих операций не выявил достоверных различий в частоте развития местных неудач (р=0,6) и отдалённых метастазов (р=0,4). 5. Не выявлено достоверной зависимости между частотой появления локорегионарных рецидивов (р=0,1), отдалённых метастазов (р=0,6), показателями 10-летней общей (р=0,8) и безрецидивной (р=0,8) выживаемости и длительностью интервала между операцией и началом послеоперационной лучевой терапии от 3 до 12 недель у больных РМЖ, получающих органосберегающее лечение без адъювантной ПХТ. 6. У больных РМЖ с высоким риском развития локальных рецидивов (пациентки моложе 50 лет, наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии, выраженного внутрипротокового компонента, положительных или неисследованных краях резекции, степени злокачественности опухоли G3) подведение дополнительной дозы излучения (10-16Гр) к ложу удалённой опухоли приводит к статистически значимому снижению частоты локальных и локорегионарных рецидивов с 8,8% до 1,4% (р=0,01), ОР=4,89 (95% ДИ:2,87-5,96; р=0,001); к снижению числа отдалённых метастазов (р=0,051) и улучшению показателей 6-летней общей и безрецидивной выживаемости (р=0,051). 7. У больных РМЖ моложе 50 лет увеличение суммарной дозы на ложе опухоли на 10-16Гр привело к статистически значимому снижению частоты локальных рецидивов с 10,4% до 0,7% (р=0,01) и к достоверному улучшению показателей 6-летней общей выживаемости - с 87,1% до 93,3% (р=0,045). 8. При сравнительном анализе дозиметрических параметров лечебных планов установлено, что 3D конформная ЛТ в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ оптимизирует дозное распределение в молочной железе и 258 лимфоколлекторах; уменьшает гетерогенность дозы; снижает средние дозы на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав на стороне поражения. 9. Проведение адъювантной 3D конформной ЛТ терапии в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ у больных РМЖ, получающих органосберегающее лечение, достоверно снижает частоту развития местных неудач лечения с 5,9% до 2,1% (р=0,05). 10. Разработанная и внедрённая в практику радиологического отделения методика ускоренного частичного облучения молочной железы у 62 больных ранними стадиями РМЖ с благоприятным прогнозом позволила: сократить время лечения с 5 до 1,5 недель, получить «отличный» и «хороший» косметический эффект у 88% больных при отсутствии признаков прогрессирования болезни (медиана наблюдения – 42 мес.). 11. Разработанная и внедрённая в повседневную практику отделения методика проведения 3D конформной ЛТ больным РМЖ с левосторонней локализацией опухоли в оптимальной фазе дыхания достоверно снизила медиану объёма сердца, получившего дозу 25Гр (р=0,04); медиану средней дозы на сердце без увеличения лучевой нагрузки на ипсилатеральное лёгкое (р=0,045). 12. Ухудшение косметических результатов органосберегающего лечения больных РМЖ достоверно связано с увеличением объёма удалённых тканей (более 1/3 молочной железы) (р=0,04), с локализацией опухоли в нижних и внутренних квадрантах (р=0,001). Не выявлено достоверной зависимости ухудшения косметических результатов лечения от возраста пациенток, включения ПХТ в комплекс лечения (р>0,05), увеличения суммарной дозы на ложе удалённой опухоли (р>0,05). 259 13. У больных РМЖ, получавших 3D конформную ЛТ в комплексном органосберегающем лечении, ранние лучевые повреждения кожи и мягких тканей 0-II степени по классификации RTOG/EORTC отмечены у 90% больных, III степени – у 10%. Поздние лучевые повреждения кожи и мягких тканей зарегистрированы у 16% больных. 14. У больных РМЖ после комплексного органосберегающего лечения установлена достоверная зависимость лучевых повреждений лёгочной ткани: от исходного объёма легких (менее 1100см3), включения в объём лучевого воздействия шейно-надключичной области, возраста больных старше 55 лет (р=0,007), значения V20 для ипсилатерального лёгкого более 25% и средней дозы на лёгкое более 15Гр (р<0,05). 15. Переход от 2D конвенциональной к 3D конформной лучевой терапии, совершенствование методов хирургического вмешательства, использование новых схем лекарственного лечения у больных РМЖ, получавших органосберегающее лечение, позволило за последние 10 лет достоверно снизить частоту локальных рецидивов с 8,9% до 3,9% (р<0,05), повысить показатели 5-летней общей с 88,7% до 95,5% (р=0,002) и безрецидивной выживаемости с 86,9% до 95,3%, (р=0,0001). 260 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Хирургический метод в объёме радикальной резекции — основа комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ. 2. Лучевая терапия – обязательный компонент комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ. Лучевое воздействие проводится на оставшуюся часть молочной железы. При отсутствии поражения лимфатических узлов подвергать радиотерапии зоны лимфооттока не целесообразно; при поражении 4-х и более лимфатических узлов радиотерапия показана всем больным; при поражении 1-3 лимфатических узлов - показана при наличии факторов неблагоприятного прогноза. 3. При наличии факторов высокого риска развития локорегионарных рецидивов у больных РМЖ – возраст больных менее 50 лет; «положительные» или «неисследованные» края резекции опухоли; наличие распространённого внутрипротокового компонента; степень злокачественности опухоли G3 показано подведение дополнительного лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли в дозе 10-16Гр. 4. У больных ранним РМЖ возможно проведение ускоренного частичного облучения молочной железы при строгом соблюдении следующих условий: возраст более 55 лет; размеры опухоли не более 3см; гистологическая форма – не DCIS, не инвазивный дольковый рак; отсутствие поражённых лимфатических узлов и опухолевых клеток в краях резекции. 5. При проведении лучевого этапа органосберегающего лечения больным РМЖ целесообразно применение 3D конформной лучевой терапии, которая в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ оптимизирует лучевое воздействие на молочную железу и лимфоколлекторы, уменьшает объём и суммарную дозу 261 ионизирующего излучения на сердце, щитовидную железу, плечевой сустав; достоверно снижает частоту локорегионарных рецидивов и улучшает отдалённые результаты лечения. 6. Для снижения частоты и выраженности радиационно-индуцированных повреждений лёгких у больных РМЖ, получающих комплексное органосберегающее лечение, рекомендуется при выборе программы ЛТ не превышать значение V20 для ипсилатерального лёгкого более 25%, среднюю дозу на ипсилатеральное лёгкое свыше 15Гр. 7. Больным с левосторонней локализацией РМЖ с целью снижения дозовой нагрузки на сердце и предотвращения радиационно-индуцированных кардиоваскулярных осложнений рекомендуется проведение 3D конформной ЛТ в оптимальной фазе дыхания с задержкой на глубоком вдохе. 8. Для получения наилучших онкологических результатов комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ рекомендуется использование 3D планирования и последних достижений в технологии лучевой терапии, современных схем лекарственных препаратов; адекватного хирургического объёма лечения с учётом всех клинико-морфологических факторов прогноза. 262 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3D CRT- 3D конформная лучевая терапия БРВ – безрецидивная выживаемость Гр – грэй – единица поглощённой дозы в международной системе единиц ДИ – доверительный интервал КТ – компьютерная томография ЛТ - лучевая терапия ЛРР – локальный и локорегионарный рецидив ЛУЭ – линейный ускоритель электронов ОВ – общая выживаемость ОР – отношение рисков ПХТ - полихимиотерапия РМЖ – рак молочной железы РОД – разовая очаговая доза СОД – суммарная очаговая доза ХТ - химиотерапия APBI - Аccelerated Partial Breast Irradiation ASTRO - American Society for Radiation Oncology ESTRO – European Society for Radiation and Oncology EBCTCG - Early Breast Cancer Trialist`s Collaborative Group EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer GEC-ESTRO - Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 263 ICRU - International Commission on Radiation Units and Measurements IGRT - лучевая терапия с контролем по изображению IMRT - лучевая терапия с модуляцией интенсивности QUANTEC - Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic RTOG – Radiation Therapy Oncology Group Respiratory gating - лучевая терапия, синхронизированная с дыханием VMAТ - объёмно-модулированная лучевая терапия арками 264 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в России /Е.М. Аксель// материалы конференции «Рак молочной железы». — 22-24 января 2014г. — Москва. — С. 34-38. 2. Артёмова, Н.А. Объемное планирование лучевой терапии / Н.А. Артёмова, И.И. Минайло, А.Г. Страх// Медицинские новости. __ 2005. __ №11. — С. 5-10. 3. Артёмова, Н.А. Предлучевая подготовка с использованием объёмного планирования / Н.А. Артёмова, И.И. Минайло, А.Г. Страх// Контроль качества лучевой терапии и лучевой диагностики. — Минск, 2009. — С. 261-270. 4. Баранова, М.П. Лучевая терапия в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы I-II-III стадий: автореф. дис. … канд. мед. наук:14.01.12 / Баранова Мадина Петровна.— Москва, 2009. — 49 С. 5. Бардычев, М.С. Лечение местных лучевых повреждений /М.С. Бардычев// Лечащий врач: Журнал для практикующего врача. — 2003. — №5. — С. 78– 79. 6. Вишнякова, В.В. Эффективность экономных операций при раке молочной железы /В.В. Вишнякова// Вопросы онкологии. — 1990. —Том 36. __ №5. — С. 540-545. 7. Высоцкая, И.В. Лечение ранних форм рака молочной железы /И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, С.Ю. Абашин, Е.М. Погодина// Москва. __ 2000. — С. 39-84. 8. Гладилина, И.А. Место лучевой терапии в лечении первичных больных раком молочной железы /И.А. Гладилина// Первичные опухоли молочной железы. Практическое руководство по лечению. Под ред. Летягина В.П. — Москва, издательство Миклош. — 2004. — С. 72-90. 265 9. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012г. /М.И. Давыдов, Е.М. Аксель// Москва. __ 2014. __ С.39- 42. 10. Давыдов, М.И. Практическая маммология/М.И.Давыдов, В.П. Летягин //Практическая медицина.— 2007. — 271с. 11. Деньгина, Н.В. Актуальные вопросы послеоперационной лучевой терапии рака молочной железы /Н.В. Деньгина//официальная газета общества онкологов-химиотерапевтов. — 2014. __ выпуск 4. __ С. 5-7. 12. Дружков, М.О. Оптимизация тактики лечения локальных рецидивов рака молочной железы. Дис. канд. мед. наук: 14.01.12/ Дружков Максим Олегович// Москва. – 2014. __ 25 С. 13. Енгай, Д.А. Особенности иммунофенотипа клеток рака молочной железы IIb стадии /Д.А. Енгай, И.В. Поддубная, Н.Н.Тупицин// Сибирский онкологический журнал. — 2007.— №4 (24). — C. 66-69. 14. Ермилова, В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы /В.Д. Ермилова//Практическая онкология. — том 3, №1. — 2002. — С. 15-20. 15. Зайцева, А.А. Лучевая терапия у больных раком молочной железы с метастазами в парастернальные лимфоузлы после органосохранных операций: автореф. дис. … канд. мед. наук/А.А Зайцева— Москва— 2013. — 156 С. 16. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2012г. (заболеваемость и смертность /А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова// Москва. — 2014. — С. 10-12. 17. Клеппер, Л.Я. Оценка доз неоднородного облучения нормальных и опухолевых тканей в лучевой терапии злокачественных опухолей /Л.Я. Клеппер// Медицинская физика. — 2009. — №42. — С. 18–24. 266 18. Колядина, И.В. Локальные рецидивы первично-операбельного рака молочной железы. Автореф. дис.…канд. мед. наук: 14.01.12 /Колядина Ирина Владимировна// Mосква. __ 2009. __. 45 С. 19. Криворотько, П.В. Факторы, влияющие на развитие местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе /П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов, С.В. Канаев// Вопросы онкологии. ___ 2011. __ №5. __ С. 625- 627. 20. Лакин, Г.Ф. Биометрия/ Г.Ф. Лакин//М. Высшая школа. — 1980. — С. 176. 21. Летягин, В.П. Стратегия лечения больных ранним раком молочной железы /В.П. Летягин// (По материалам Европейской школы онкологии, Москва, 2005). Маммология 2006. — №1. — С. 86-87. 22. Летягин, В.П. Органосохраняющее лечение рака молочной железы /В.П. Летягин// Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — № 4. — том 13. — 2002. — С. 28-37. 23. Любченко, Л.Н. Наследственные формы рака молочной железы и/или яичников: прогноз, тактика лечения и профилактика /Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, С.М. Портной с соавт.// Материалы VII Российской Онкологической конференции. __ Москва. __ 2009. __ С.23-24. 24. Магали, Я. Поздние изменения тканей молочной железы при органосохранном лечении (по маммографическим данным) / Я. Магали, 3. П. Михина, Л. Н. Курдюкова и др. // V Всероссийский съезд онкологов / Материалы съезда. Казань, 2000. - С. 21-22. 25. Молодикова, Н.Р. Рецидивы рака молочной железы после органосохраняющего лечения. Дис…канд. мед. наук: 14.01.12 / Молодикова Наталья Робертовна//Москва. — 2010. — 187 С. 26. Молодикова, Н.Р. Прогностические факторы развития местного рецидива после органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы/Н.Р. Молодикова, М.И. Нечушкин, В.А. Уйманов и др.//Состояние 267 проблемы, опухоли женской репродуктивной системы. — 2009. — N1/2. — C. 16-20. 27. Мусабаева, Л.И. Интраоперационная электронная и дистанционная гамматерапия рака молочной железы I–II стадий заболевания /Л.И. Мусабаева, Ж.А. Старцева// Сибирский онкологический журнал. — 2011. — №2 (44). — С. 80-84. 28. Орел, Н.Ф. Кардиотоксичность: актуальность проблемы и пути решения /Н.Ф. Орел// Вестник Московского онкологического общества. — 2005. — №4.—С. 2-5. 29. Пасов, В.В. Поздние лучевые повреждения органов грудной клетки / В.В. Пасов, Н.Д. Зубова, Е.М. Иволгин, А.К. Курпешева // Сибирский онкологический журнал. — 2009.— №6 (36). — С. 58-61. 30. Погодина, Е.М. Лечение и факторы прогноза при раке молочной железы II Б стадии. Автореф. дис…канд. мед. наук: 14.01.12 / Погодина Елена Мирославовна// Москва. — 2001. __ 45 С. 31. Поддубная, И.В. Современный взгляд на проблему локальных рецидивов рака молочной железы/И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина и др.//Современные технологии в медицине. — 2009. — № 1. — С. 70–83. 32. Поддубная, И.В. Локальные рецидивы рака молочной железы/ И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина//Москва, Медиа Медика. — 2010. — С. 4-6. 33. Полтавская, М.Г. Поражение сердца в отдаленные сроки после лучевой терапии /М.Г. Полтавская, А.Л. Сыркин //Кардиология. — 1996. — №4. — С. 99-101. 34. Портной, С.М. Рак молочной железы. Автореф. дис…докт. мед. наук/ Портной Сергей Михайлович// Москва. — 1992. 35. Портной, С.М. Повышение радикализма органосохраняющих операций при раке молочной железы путем проведения интраоперационного 268 гистологического исследования /С.М. Портной, О.А. Анурова, И.Ю. Коротких //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2012. __ номер 3-4. 36. Портной, С.М. Современные принципы лечения больных первичнооперабельным раком молочной железы/С.М. Портной//Вестник Московского онкологического общества. — 2010.— №4. __ С. 2-4. 37. Портной, С.М. Эффективноть органосохраняющих операций при раке молочной железы Т1-2N0М0 /С.М. Портной, К.П. Лактионов, А.И. Барканов//Вопросы онкологии. — 1998. — Т. 4. — С. 439-442. 38. Семиглазов, В.Ф. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: новые идеи, старые подходы / В.Ф. Семиглазов//Газета общества онкологов химиотерапевтов. — 2014. __ №1. __ С. 3-5. 39. Семиглазов, В.Ф. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов: руководство для врачей/В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян// Москва: Медиа Медика. — 2011. — 82 С. 40. Семиглазов, В.Ф. Органосохраняющее лечение ранних стадий инвазивного рака молочной железы/В.Ф. Семиглазов, С.В. Канаев, К.М. Пожарский и др.//Методические указания. — СПб. — 2001. __ 27 с. 41. Семиглазов, В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность)/В.Ф. Семиглазов//Практическая онкология. — 2002. __ №1(3). __ С. 21-28. 42. Слонимская, Е.М. Сочетанная интраоперационная и дистанционная лучевая терапия при органосохраняющем лечении больных раком молочной железы/Е.М. Слонимская, А.В. Дорошенко, Е..Ю. Гарбуков и др.// Сибирский онкологический журнал. — 2009. — №4 (34). — C. 18-22. 43. Собин, Л.Х. TNM. Классификация злокачественных опухолей/Л.Х. Собин, М.К. Господарович, К. Виттекинд//Логосфера, 7-е издание — 2011. __ 288 С. 269 44. Стенина, М.Б. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы/М.Б. Стенина, М.А. Фролова, М.А. Скрыпникова, С.А. Тюляндин//Врач. — 2010. — №3. — С. 24-29. 45. Ткачёв, С.И. Последовательность лучевой и лекарственной терапии в адъювантном лечении больных ранними стадиями РМЖ /С.И.Ткачёв, О.П. Трофимова, З.П. Михина// Материалы XI Российского Онкологического конгресса. __ 2007. __ С. 104-106. 46. Уйманов, В.А. Отдаленный прогноз у пациенток с местным рецидивом рака молочной железы после органосохраняющего лечения/ В.А. Уйманов, М.И. Нечушкин, И.А. Гладилина и др.//Опухоли женской репродуктивной системы. — 2009. — №3-4. —С. 5-10. 47. Урбах, В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях /В.Ю. Урбах// М.: Медицина. — 1975. — С. 163-165. 48. Хмелевский, Е.В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы/Е.В. Хмелевский//Вопросы онкологии. — 2000. — №46(2). — С. 167. 49. Холдин, С.А. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы/С.А. Холдин, Л.Ю. Дымарский//Л.: Медицина. — 1975. — 232 С. 50. Цыб, А.Ф. Лучевая терапия и лучевые повреждения/А.Ф. Цыб, М.С. Бардычев// Научно-технический прогресс отечественной лучевой диагностики лучевой терапии: Материалы конференции, посвященной 80летию РНЦРР. — М.: ВЕЧЕ. — 2004. — С. 288–289. 51. Arvold, N.D. Age, breast cancer subtype approximation, and local recurrence after breast-conserving therapy / N.D. Arvold, A.G. Taghian, A. Niemierko et al.// J Clin Oncol. __ 2011. __ 29(29). __ P.3885-91. 52. Adams, M.J. Radiation-associated cardiovascular disease/M.J. Adams, P.H. Hardenbergh, L.S. Constine et al.//Crit Rev Oncol Hematol. — 2003. P. 55-75. __ 45(1). — 270 53. Albert, J.M. Estrogen/progesterone receptor negativity and HER2 positivity predict locoregional recurrence in patients with T1a,bN0/ J.M. Albert, A.M. Gonzalez-Angulo, M. Guray et al// Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2010. — 77(5). __ P. 1296-1302. 54. Ansari, S.M. Localization of the breast sentinel node after axillary node dissection with diversion of lymphatic drainage to internal mammary lymph nodes and the importance of delayed imaging /S.M. Ansari, S.L. Heiba, C. Mills et al//Clin Nucl Med. — 2001. — 26(7). — P. 647-648. 55. Athas, W.F. Travel distance to radiation therapy and receipt of radiotherapy following breast-conserving surgery/W.F. Athas, M. Adams-Cameron, W.C. Hunt et al//Natl Cancer Inst. — 2000. — 92(3). — P. 269-271. 56. Ariel, I. Breast cancer: Diagnosis and Treatment./I. Ariel, J. Cleary//New York.: McGraw-Hill Book Co. — 1987. — 577 p. 57. Arcangeli, G. A phase III randomized study on the sequencing of radiotherapy and chemotherapy in the conservative management of early-stage breast cancer/G. Arcangeli, P. Pinnaro, R. Rambone et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2006. — 64(1). __ P. 161-167. 58. Arnez, Z.M. Sampling of internal mammary chain lymph nodes during breast reconstruction by free flaps from the abdomen /Z.M. Arnez, M. Snoj// Tumori. — 2005. — 91(5). — P. 415-417. 59. Armitage, P. Statistical methods in medical research /P. Armitage, C. Berry// Oxford press. — 1988. __ 112 P. 60. Bardou, V.J. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large/V.J. Bardou, G. Arpino, R.M. Elledge //J. Clin. Oncol. — 2003. — 21(10). — P. 1973–1979. 61. Bartelink, H. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized 271 boost versus no boost/H. Bartelink, J.C. Horiot , P.M. Poortmans et al.//EORTC 22881-10882 trial. J Clin Oncol. — 2007. — 25(22). — P. 3259–3265. 62. Bartelink, Н. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial/H. Bartelink, P. Maingon, P .M. Poortmans//The Lancet Oncol. — 2015. __ 16(1). __ P. 47-46. 63. Bebenek, M. Metastases to the internal mammary lymph nodes as the only spread of ductal breast cancer: case description /M. Bebenek, D. Jedrzejuk, A. Milewicz// J BUON. — 2008. — 13(4). — P. 585-587. 64. Bebson, J.R. Ipsilateral breast cancer recurrence/J.R. Bebson, G.Q. de la Revere// Breast. — 2008. — 17(1). — P. 12-18. 65. Belkacémi, Y. Radiotherapy for invasive breast cancer: guidelines for clinical practice from the French expert review board of Nice/Y. Belkacémi, A. Fourquet, B. Cutuli //Saint-Paul de Vence» European Journal of Cancer. — 2011. — 79(2). __ P. 91–102. 66. Bellon, J.R. Sequencing of chemotherapy and radiation therapy in early-stage breast cancer: updated results of a prospective randomized trial/ J.R. Bellon, S.E. Come, R.S. Gelman et al.//J Clin Oncol. — 2005. — 23(9). — P. 1934-1940. 67. Bentzen, S.M. The UK Standartisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: A randomized trial/S.M. Bentzen, R.K. Agrawal, E.G. Aird et al.//Lancet. — 2008. — 9(4). __ P. 331-341. 68. Bentzen, S.M. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer:a randomised trial/ S.M. Bentzen R.K. Agrawal, E.G. Aird et al.//Lancet. — 2008. — 371(9618). — P. 1098-1107. 69. Bentzen, S.M. Reports of unexpected late side-effects of accelerated partial breast irradiation – radiobiological considerations / SM Bentzen, J Yarnold//Int J Radiat 272 Oncol Biol Phys. __ 2010. — 77(4). — P. 969-973. 70. Bland, K.I. The Breast/K.I. Bland, E.M. Copeland// Philadelphia: W.B.Saunders Co. — 1991. — P. 1128. 71. Bloom, H.J.G. Histological grading and prognosis in breast cancer; a study of 1409 cases of which 359 have been followed for 15 years/ H.J.G. Bloom, W.W. Richardson // Brit. J. Сancer. — 1957. — 11(3). — P. 359-377. 72. Bethesda: International Commission on Radiation Units and Measurements. — ICRU Report 62: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy. __ 1999. 73. Breast Cancer Atlas for Radiation Therapy Planning: Consensus Definitions RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). 74. Breasted, J. The Edwin Smith Surgical Papyrus/ J. Breasted// University of Chicago Press. — 1930. — Vol. 1. — P. 363-463. 75. Borger, J.N. Cardiotoxic effects of tangential breast irradiation in early breast patients: The role of irradiated heart volume/J.N. Borger, M.J. Hooning, L.J. Boersma et al.//Inst J Radiat Oncol Biol Phys. — 2007. — 69(4). — P. 1131-1138. 76. Budach, W. Adjuvant radiotherapy of regional lymph nodes in breast cancer - a meta-analysis of randomized trials/W. Budach, K. Kammers, E. Boelke, C. Matuschek //Radiat Oncol. — 2013. — 8. — P. 267. 77. Bull, J.M. A randomized comparative trial of Adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy/J.M. Bull, D.S. Torney, S.H. Li et al. //Cancer. — 1978. — 41(5). — P. 1649-1657. 78. Сakir, S. The sequencing of radiation therapy and chemotherapy after mastectomy in premenopausal women with breast cancer/S. Сakir, B. Gursel, D. Meydan, L. Yildiz//Jpn J Clin Oncol. — 2003. — 33(11). — P. 563-569. 79. Calais, G. Radiation and concomitant chemotherapy after surgery for breast cancer / G. Calais// Cancer Radiother. __ 2004. __ 8(1). __ P. 39-47. 273 80. Carver, J.R. American Society of Clinical Oncology Clinical Evidence Review on the Ongoing Care of Adult Cancer Survivors: Cardiac and Pulmonary Late Effects/J.R. Carver, Ch.L. Shapiro, A. Jacobs et al.//J Clin Oncol. — 2007. — 25(25). — P. 3991-4008. 81. Chen, L. Internal mammary lymph node recurrence: rare but characteristic metastasis site in breast cancer/Internal mammary lymph node recurrence: rare but characteristic metastasis site in breast cancer /L. Chen, Y. Gu, S. Leaw et al.//BMC Cancer. — 2010. — V. 10. — P. 479. 82. Chung, A.P. Comparison of outcomes of breast conserving therapy in multifocal and unifocal invasive breast cancer/A.P. Chung, K. Huynh,T. Kidner et al//J Am Coll Surg. — 2012. — 215(1). — P. 137-146. 83. Clark, R.M. Breast cancer: experiences with conservation therapy/ R.M. Clark, R.H. Wilkinson, P.N. Miceli, W.D. MacDonald//Am J Clin Oncol. — 1987. — 10(6). — P. 461-468. 84. Clarke, M. Effects of radiotherapy and of differences in thе extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of randomized trials/M. Clarke, R. Collins, S. Darby et al//Lancet. __ 2005. — 366(9503). — P. 2087-2106. 85. Clemente, C.G. Peritumoral lymphatic invasion in patients with node-negative mammary carcinoma/C.G. Clemente, P. Boracchi, M. Del Vecchio// Cancer. __ 1993. — 69(6). — P. 1396—1403. 86. Collette, S. Predictors of the risk of fibrosis at 10 years after breast conserving therapy for early breast cancer: a study based on the EORTC Trial 22881-10882 'boost versus no boost'/S. Collette, L. Collette, T. Budiharto, J.C. Horiot et al//Eur J Cancer. —2008. — 44(17). — P. 2587-2599. 87. Corradini, S. Adjuvant radiotherapy after breast conserving surgery - A comparative effectiveness research study/S. Corradini, M. Niyazi, O.M. Niemoeller et al//Radiother Oncol. — 2015. — 114(1). — P. 28-34. 274 88. Cox, D.R. Applied statistics: Principles & examples/D.R. Cox, F. Shell//London, New York: Chapman and Hall — 1981. — P. 26. 89. Cox, J.D. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/J.D. Cox, J. Stetz, T.F. Pajak//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1995. — 31(5). — P. 1341-1346. 90. Crowe, J.P. Estrogen receptor determination and long term survival of patients with carcinoma of the breast/J.P. Crowe, N.H. Gordon, C.A. Hubay//Surg Gynecol Obstet. — 1991. — 173(4). — P. 273–2781. 91. Cuzick, J. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy/J. Cuzick, H. Stewart, L. Rutqvist et al.//J Clin Oncol. — 1994. — 12(3). — P. 447-453. 92. Darby, S. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials, Early Breast Cancer Trialists/S. Darby, P. McGale, C. Correa// Collaborative Group (EBCTCG) Lancet. — 2011. — 378(9804). — P. 1707-1716. 93. De La Rochefordiere, A. Age as a prognostic factor in premenopausal breast carcinoma/A. De La Rochefordiere, B. Asselain, F. Campana//Lancet. — 1993. — 378(9804). — P. 1039-1043. 94. Dillon, M. A pathologic assessment of adequate margin status in breast- conserving therapy/M. Dillon, C. Hill, E. McDermott//Ann Surg Oncol. — 2006. — 13(3). — P. 333-339. 95. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2). 96. Edge, S.B. American Joint Committee on Cancer. Cancer staging manual /S.B. Edge, D.R. Byrd, C.C. Compton// New York: Springer-Verlag. — 7th ed. — 2010 — X. — P. 646-649. 275 97. Ellerbroek, N. Breast-concerving therapy with adjuvant paclitaxel and radiation therapy: feasibility of concurrent treatment/N. Ellerbroek, S. Martino, B. Mauthner et al.//Breast J. — 2003. — 9(2). — P. 74-78. 98. Elston, C.W. Pathologic prognostic factors in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up/ C.W. Elston, I.O. Ellis// Histopatology. — 1991. — 19(5). — P. 403-410. 99. Emami, B. Tolerance of normal tissue to therapeutic radiation/ B. Emami, J. Lyman, A. Brown et al.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1991. — 21(1). — P. 109–122. 100. FAST Trialists group, First results of the randomised UK FAST Trial of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer (CRUKE/04/015) /FAST Trialists group, R.K. Agrawal , А. Alhasso, P.J. BarrettLee et al// Radiother Oncol. __ 2011. __ 100(1). __ p.93-100. 101. Fisher, B. Significance of ipsilateral breast tumour recurrence after lumpectomy/B. Fisher, S. Anderson, E. Fisher et al.//The Lancet. — 1991. — 338(8763). __ P. 327331. 102. Fisher, B. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus radiation for the treatment of breast cancer/B. Fisher, S. Anderson, J. Bryant// N Engl J Med. — 2002. — 347(16). — P. 1233-1241. 103. Fodor, J. Prognosis of patients with local recurrence after mastectomy or conservative surgery for early-stage invasive breast cancer/J. Fodor, T. Major, C. Polgar et al.// Breast. — 2008. — 17(3). __ P. 302-308. 104. Formenti, S.C. Re: Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS/ S.C. Formenti , A.A. Arslan, M.C. Pike//J Natl Cancer Inst. __ 2011. — 103(22). — P. 1723. 276 105. Freedman, G. M. Lymphatic space invasion is not an independent predictor of outcomes in early stage breast cancer treated by breast-conserving surgery and radiation/ G.M. Freedman , T. Li, L.V. Polli et al//Breast J. — 2012 Sep. — 18(5). — P.415-9. 106. Freedman, G. M. Should internal mammary lymph nodes in breast cancer be a target for the radiation oncologist?/ G.M. Freedman, B.L. Fowble, N. Nicolaou et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2000. — 46(4). — P. 805–814. 107. Ftientes Raspall, M.J. Locoregional recurrences after conservative treatment of breast cancer stage I-II/M.J. Ftientes Raspall , E. Piedrajita Serra et al.//Med. Clin. (Bare). — 2002. — 118(5). __ P. 161-165. 108. Gagliardi, G. Radiation dose-volume effects in the heart/ G. Gagliardi, L. Constine, V. Moiseenko// Int J Radiat Oncol Biol Phys — 2010. — 76(3). — P. 77-85. 109. Galimberti, V.V. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial/V.V. Galimberti , B.F. Cole, S. Zurrida et al//Lancet Oncol. __ __ 2013. __ 14(4). P. 297-305. 110. GEC-ESTRO Proceeding of the consensus Meeting on Breast Cancer: To boost or not to boost and how do it// 2001. — P.1-114. 111. Gibson, P.G. Radiation jnduced lung injury: a hypersensetivity pneumonitis?/P.G. Gibson, D.H. Breant, G.W. Morgan//Ann Intern Мed. — 1988. — 109(4). — P. 288-291. 112. Gokula, K. Meta-analysis of incidence of early lung toxicity in 3-dimensional conformal irradiation of breast carcinomas/K. Gokula, A. Earnest, L.C. Wong//Radiat Oncol. — 2013. — 8. __ P. 268. 113. Goldhirsch, A. Strategies for subtypes — dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary 277 Therapy of Early Breast/ A. Goldhirsch , W.S. Wood, A.S. Coates et al.//Annals of Oncology. __ 2011. __ 22(8). __ P.1736-47. 114. Goldrisch, A. Perzonalizing the treatment of women with early early breast cancer: highlights of the St Gallen Internat5ional Expert Consensus on thvol.24.ppe Primary Therapy of early Breast Cancer 2013/A. Goldrisch , E.P. Winer, A.S. Coates et al//Ann Oncol. — 2013. — 24(9). — P. 2206-2223. 115. Godwin, J. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials (EBCTCG) / J. Godwin , S. Darby , P. McGale // Lancet. __ 2011. __ 378(9804). __ Р.1707-16 116. Grubbe, E.H. Priority in the therapeutic use of X-Rays/E.N. Grubbe //Radiology. — 1933. — P. 156-162. 117. Guliban, A. Multisegmented tangential breast fields: a rational way to treat breast cancer/A. Guliban, P. Kovaccs, Z. Sebestyen//Strahlenther Oncol. — 2008. — 184(5). __ P. 262-269. 118. Gump, F.E. Multicentricity in early breast cancer/ F.E. Gump//Semin Surg Oncol. — 2001. — 177. __ P. 330-337. 119. Hammer, J. Breast boost--why, how, when...?/J. Hammer, J.J. Mazeron, E. Van Limbergen//Strahlenther Oncol. — 1999.— 175(10). __ P. 478-483. 120. Hanna, Y.M. Acute and subacute toxicity associated with concurrent adjuvant radiation therapy and paclitaxel in primary breast cancer therapy/ Y.M. Hanna, K.L. Baglan, J.S. Stromberg et al//Breast J. — 2002. — 8(3). __ P. 149-153. 121. Harris, E.E. Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment/ E.E. Harris, C. Correa, W.T. Hwang//J Clin Oncol. — 2006. — 24(25). — P. 4100-4106. 122. Harris, J.R. Analysis of cosmetic results following primary radiation therapy for stages I and I1 carcinoma of the breast / J.R. Harris, M.B. Levene, G. Svensson, S. Hellman// Int J Radiat Oncol Biol Phys. __ 1979. __ №5. __ P.257-261. 278 123. Hickey, B.E. The Cochrane Collaboration, Sequencing of CT and RT for early breast cancer/ B.E. Hickey, D. Fransis, M.N. Lehman//GEC-ESTRO. — Wiley — 2007. 124. Hooning, M. J. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer/M.J. Hooning, A. Botma, B.M. Aleman//J Natl Cancer Inst. — 2007. — 99(5). — P. 365-375. 125. Horiguchi, J. True Local Recurrences or New Primary Tumors after Breast- Conserving Surgeryand Radiation Therapy/J. Horiguchi, Y. Koibuchi, N. Rokutanda et al//Kitakanto Med. J. — 2007. — 57. — P. 221-224. 126. Hughes, K. S. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343/K.S. Hughes, L.A. Schnaper, J.R. Bellon//J Clin Oncol. — 2013. — 31(19). __ P. 2382-2387. 127. ICRU Report 50: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy. Bethesda: International Commission on Radiation Units and Measurements, 1993. 128. ICRU Report 62: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy. Bethesda: International Commission on Radiation Units and Measurements, 1999 129. Jagsi, R. Unacceptable cosmesis in a protocol investigating intensitymodulated radiotherapy with active breathing control for accelerated partial-breast irradiation./R. Jagsi R, M.A. Ben-David, J.M. Moranet al//J Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2010. — 76(1). __ P. 71-78. 130. Jia, H. HER-2 positive breast cancer is associated with an increased risk of positive cavity margins after initial lumpectomy/H. Jia, W. Jia , Y. Yang et al//World J Surg Oncol. — 2014. — 12. __ P. 289. 131. Kahan, Z. The risk of early and late lung sequelae after conformal radiotherapy in breast cancer patients/Z. Kahan, M. Csenki, Z. Varga et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2007. — 68(3). __ P. 673-681. 279 132. Kaptain, S. Her-2/neu and breast cancer/ S. Kaptain, L.K. Tan, B. Chen// Diagn Mol Pathol. — 2001. — 10(3). __ P. 139—52. 133. Kirby, A.M. Target volume definition for external beam partial breast radiotherapy: clinical, pathological and technical studies informing current approaches/A.M. Kirby, C.E. Coles, J.R. Yarnold//Radiother Oncol. — 2010. — 94(3). __ P. 255–263. 134. Kirova, Y.M. Is the breast-conserving treatment with radiotherapy appropriate in BRCA1/2 mutation carriers? Long-term results and review of the literature./Y.M. Kirova, A. Savignoni, B. Sigal-Zafrani et al//Breast Cancer Res Treat. — 2010. — 120(1). __ P. 119-126. 135. Kong, A.L. Socioeconomic and racial differences in treatment for breast cancer at a low-volume hospital/ A.L. Kong , T.W. Yen, L.E. Pezzin//Ann Surg Oncol. — 2011. — 18(11). __ P. 3220-3227. 136. Kreike, B. Analysis of breast cancer related gene expression using natural splines and the Cox proportional hazard model to identify prognostic associations/B. Kreike, G. Hart , H. Bartelink , M.J. van de Vijver// Breast Cancer Res Treat. — 2010. — 122(3). __ P. 711-720. 137. Koukourakis, M.I. Hypofractionated and accelerated radiotherapy with subcutaneous Amiphostine cytoprotection as short adjuvant regimen after breast conserving surgery: Interim report/M.I. Koukourakis, P.G. Tsoutsou, I.M. Abatzoglou et al.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2009. — 74(4). — P. 11731180. 138. Kunkler, I.H. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial/I.H. Kunkler, L.J. Williams, W.J. Jack et al//Lancet Oncol. — 2015. — 16(3). __ P. 266-273. 280 139. Kurtz, J. The curative role of radiotherapy in the treatment of operable breast cancer/J. Kurtz//EUSOMA Guidelines, Europ J Cancer. — 2002. — 38(15). — P.1961-1974. 140. Kwa, S.L. Radiation pneumonitis as a function of mean lung dose: an analysis of pooled data of 540 patients/S.L. Kwa , J.V. Lebesque , J.C. Theuws et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1998.— 42(1). __ P. 1-9. 141. Lakhani, S.R. WHO Classification of Tumours of the Breast. 4 th ed. IARC/ S.R. Lakhani, I.O. Ellis, S.J. Schmitt et al.// Lyon, France: WHO Press. — 2012. 142. Lee, E.H. Effect of BRCA1/2 mutation on short-term and long-term breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis /E.H. Lee, S.K. Park, B. Park et al.// Breast Cancer Res Treat. __ 2010. __ 122(1). __ p.11-25. 143. Leonardi, M.C. How do the ASTRO consensus statement guidelines for the application of accelerated partial breast irradiation fit intraoperative radiotherapy? A retrospective analysis of patients treated at the European Institute of Oncology/M.C. Leonardi, P. Maisonneuve, M.G. Mastropasqua et al//Int J Rad Oncol Biol Phys. — 2012. — 83(3). __ P. 806–813. 144. Linderholm, B. Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival, and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma after adjuvant treatment/ B. Linderholm, K. Grankvist, N. Wilking et al//J Clin Oncol. — 2000. -— 18(7). __ P. 1423–1431. 145. Lipshultz, S.E. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer/S.E. Lipshultz, S.R. Lipsitz , S.E. Sallan et al//J Clin Oncol. — 2002. — 20(23). — P. 4517-4522. 146. Lupe, K. Subsets of women with close or positive margins after breast-conserving surgery with high local recurrence risk despite breast plus boost radiotherapy/K. Lupe, P.T. Truong , C. Alexander//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2011. — 81(4). __ P. 561-568. 281 147. Maingon, P. [Cancer/radiotherapy]/ P. Maingon, G. Calais, A. Fourquet et al//Cancer radiother. __ 2004. __ 8(1). __ P. 1. 148. Matzinger, O. Toxicity at three years with and without irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain in stage I to III breast cancer (EORTC trial 22922/10925)/O. Matzinger, I. Heimsoth , P. Poortmans// Acta Oncol. — 2010. — 49(1). __ P. 24-34. 149. Marks, L.B. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) /L.B. Marks//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2010. — 76(3). __ P. 120-145. 150. Marks, L.B. The incidence functional consequences of RT-associated cardiac perfusion defects/ L.B. Marks, X. Yu, R.G. Prosnitz et al.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2005.— 63(1). — P. 214-223. 151. Miller, R.G. Jr. Simultaneous statistical inference/ R.G. Jr. Miller// New York: McGraw Hill— 1981. 152. МcDonald, S. Injury to the lung from cancer therapy: clinical syndromes, measurable endpoints, and potential scoring systems/S. МcDonald, P. Rubin, T.L. Phillips, L.B. Marks// J Radiat Oncol Biol Phys. — 1995. —31(5). __ P. 1187– 1203. 153. Meric, F. Positive surgical margins and ipsilateral breast tumor recurrence predict disease-specific survival after breast-conserving therapy/F. Meric, N.Q. Mirza, G. Vlastos et al//Cancer. — 2003. — 97(4). — P. 926-933. 154. Murphy, С. Impact of the radiation boost on outcomes after breast-conserving surgery and radiation/C. Murphy, P. Anderson, T. Li//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2011. — 81(1). __ P. 69–76. 155. Nag, S. Guidelines of the American Brachytherapy Society /S. Nag, F.A. Vicini, R.R. Kuske//Oncology. — 15. __ р.195-202. 156. National Comprehensive Cancer Network. NCCN practice guidelines for breast cancer (version 3.2014), http//www.nccn.org 282 157. Neumaier, C. TARGIT-E(еlderly)-prospective phase II study of intraoperative radiotherapy (IORT) in elderly patients with small breast cancer/ C. Neumaier, S. Elena, W. Grit //BMC Cancer. — 2012. __ 12. __ P. 171. 158. Olivotto, I. A Interim cosmetic and toxicity results from RAPID: a randomized trial of accelerated partial breast irradiation using 3D conformal external beam radiation therapy/I. A. Olivotto, Th. Whelan, S. Parpia et al//J Clin Oncol. — 2013. — 31(32). __ P. 4038-4045. 159. Omlin, A. Boost radiotherapy in young women with ductal carcinoma in situ: a multicentre, retrospective study of the Rare Cancer Network/A. Omlin, M. Amichetti, D. Azria, et al//Lancet Oncol. — 2006. — 7(8). — P. 652—656. 160. Patt, D.A. Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer/D.A. Patt, J.S. Goodwin, Y.E. Kuo et al//J Clin Oncol. — 2005. —23(30). — P. 7475-7482. 161. Paszat, L.F. Mortality from myocardial infarction following postmastectomy radiotherapy for breast cancer: A population-based study in Ontario, Canada./L.F. Paszat, W.J. Mackillop, P.A. Groome//Inst J Radiat Oncol Biol Phys. — 1999. — 43(2). — P. 755-761. 162. Pignol, J.Ph. A Multicenter Randomized Trial of Breast IMRT to Reduce Acute Radiation Dermatitis/ J.Ph. Pignol, I. Olivotto, E. Rakovitch et al//J Clin Oncol. __ 2008. __ 26(13). __ P. 2085-2092. 163. Pinnarò, P. Toxicity and cosmesis outcomes after single fraction partial breast irradiation in early stage breast cancer/P. Pinnarò, S. Arcangeli, C. Giordano//Radiat Oncol. — 2011. — 6. __ P. 155. 164. Polgár, C. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GECESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009)/C. Polgár, E. Van Limbergen, R. Pötter et al.//Radiother Oncol. — 2010. — 94(3). __ P. 264– 273. 283 165. Polgár, C. High-dose-rate brachytherapy alone versus whole breast radiotherapy with or without tumor bed boost after breast-conserving surgery: seven-year results of a comparative study/C. Polgár, T. Major, J. Fodor//Int Radiat Oncol Biol Phys. — 2004. — 60(4). __ P. 1173-1181. 166. Polgár, C. The role of boost irradiation in the conservative treatment of stage I-II breast cancer/C. Polgár//Pathol Oncol Res. — 2001. — 7(4). __ P. 241-250. 167. Poortmans, P. Irradiation of the internal mammary and medial supraclavicular lymph nodes in stage I to III breast cancer: 10 years results of the EORTC radiation oncology and breast cancer groups phase III trial/P. Poortmans, C. Kirkove, V. Budach et al// EJC. __ 2013. — 47(2). __ P.154-57. 168. Poortmans, P. The influence of the boost technique on local control in breast conserving treatment in the EORTC “boost versus no boost” randomized trial. EORTC Radiotherapy and Breast Cancer Group/P. Poortmans, H. Bartеlink, J.C. Horiot et al//Radiother Oncol. — 2004. — 72. __ P. 25-33. 169. Poortmans, P.M. The addition of a boost dose on the primary tumour bed after lumpectomy in breast conserving treatment for breast cancer”. A summary of the results of EORTC 22881-10882 "boost versus no boost" trial/ P.M. Poortmans, L. Collette, H. Bartelink//Cancer Radiother. — 2008. — 12(6-7). __ P. 565-570. 170. Prosnitz, R.G. Cardiac toxicity following thoracic radiation/R.G. Prosnitz, Y.H. Chen, L.B. Marks//Semin Oncol. — 2005. — 32(2). — P. 71-80. 171. Rajan, R. Risk of local recurrence with delays in adjuvant radiotherapy for women with stage I or II breast cancer: an historical cohort study/R. Rajan, L. Joseph, V. Mailhot et al//Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting. — 3. — 2000.—New Orleans, Louisiana. — Abstr 306. 172. Recht, A. The sequencing of chemotherapy and radiotherapy after conservative surgery for early-stage breast cancer/A. Recht, S.E. Come, I.C. Henderson et al//N Engl J Med. — 1996. — 334(21). __ P. 1356-1361. 284 173. Ridker, P.M. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: The Reynolds score/ P.M. Ridker, J.E. Buring, N. Rifai et al//J Am Med Assoc. — 2007. — 297(6). — P. 611-619. 174. Rochefordiere, A. Are cosmetic results following conservative surgery and radiation therapy for early breast cancer dependent on technique?/ A. Rochefordiere, A. Abner, B. Silver et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1992. — 23(5). — P. 925-931. 175. Shapiro, C.L. Cardiac effects of adjuvant doxorubicin and radiation therapy in breast cancer patients/C.L. Shapiro, P.H. Hardenbergh, R. Gelman//J Clin Oncol. — 1998. — 16(11). — P. 3493-3501. 176. Sharif, K. Cosmetic assessment of breast-conserving surgery for primary breast cancer/K. Sharif. R.W. Al-Ghazal//The Breast. — 1999. —. 8 — P. 162-168. 177. Smith, B.D. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO)./B.D. Smith, D.W. Arthur, T.A. Buchholz, et al.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2009. —74(4). __ P. 987- 1001. 178. Smith, B.D. Fractionation for whole breast irradiation: an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline/B.D. Smith, S.M. Bentzen, C.R. Correa//Int J Radiat Oncol Biol Phys. —2011. —81(1). __ P. 59-68. 179. Smith, J.C. Radiation pneumonitis: case report of bilateral reaction after unilateral irradiation./J.C. Smith//Am Rev Respir Dis. — 1964. — 89. — P. 264-266. 180. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications/T. Sorlie, C.M. Perou, R. Tibshirani et al.//Proc Natl Acad Sci U S A. — 2001 — 98(19) — P. 10869-74. 181. Stroom, J. Using histopathology breast cancer data to reduce clinical target volume margins at radiotherapy/J. Stroom, A. Schlief, T.Alderliesten et al//Int J Rad Oncol Biol Phys. — 2009. — 74(3). __ P. 898-905. 285 182. Swain, S.M. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials/S.M. Swain, F.S. Whaley, M.S. Ewer et al//Cancer. — 2003. — 97(11). — P. 2869-2879. 183. Utehina, O. Healthy tissue sparing postoperative radiotherapy for treatment of early stage breast cancer/O. Utehina//Riga, Summary of the doctoral thesis. — 2009. — P. 32. 184. Van Dongen, J. Long-term results of a randomized trial comparing breastconserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial /J. Van Dongen, A. Voogd, I. Fentiman et al//J Natl Cancer Inst. — 2000. — 92. — P. 1143–1150. 185. Verbelen, H. Breast edema in breast cancer patients following breast-conserving surgery and radiotherapy: a systematic review/H. Verbelen, N. Gebruers, T. Beyers et al//Breast Cancer Res Treat. — 2014. — 147(3). P. 463-471. 186. Veronesi, U. Twenty year follow-up of a randomized study comparing breastconserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer /U. Veronesi, N. Cascinelli, L. Mariani et al// N Engl J Med. — 2002. — 347(16). — P. 1227– 1232. 187. Veronesi, U. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer/U. Veronesi, F. Volterani, A. Luini//Eur J Cancer. — 1990. — 26(6). __ P. 671-673. 188. Viani, G.A. Patients with N1 breast cancer: Who could benefit from supraclavicular fossa radiotherapy?/G.A. Viani, L.B. Godoi da Silva, B.S. Viana//Breast. __ 2014. __ 23(6). __ P. 749-753. 189. Viale, G. Adverse prognostic value of peritumoral vascular invasion: is it abrogated by adequate endocrine adjuvant therapy?/G. Viale, A.Giobbie-Hurder, B.A. Gusterson et al.//Ann Oncol. — 2010. — 21(2). __ P. 245-254. 190. Yamashita, S. Survive in expression predict of early recurrence in early stage of the breast cancer/S. Yamashita, Y. Masuda, T. Kurizaki// Anticanser Res. — 2007. — 27(4). __ P. 2803-2808. 286 191. Vujovic, O. Eleven-year follow-up results in the delay of breast irradiation after conservative breast surgery in node-negative breast cancer patients./O. Vujovic, E. Yu, A. Cherian et al//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2006. — 64(3). __ P. 760- 764. 192. Wang, G.S. Pathological features and prognosis of different molecular subtypes of breast cancer/G.S. Wang, H. Zhu, S.J. Bi//Mol Med Rep. — 2012. — 6(4). — P. 779-782. 193. Wickberg, A. Sector resection with or without postoperative radiotherapy for stage I breast cancer: 20-year results of a randomized trial /Wickberg, L. Holmberg, H.O. Adami//J Clin Oncol. __ 2014. __ 32(8). __ р.791-7. 194. Wei, X. Risk factors for pericardial effusion in inoperable esophageal cancer patients treated with definitive chemoradiation therapy/X. Wei, H.H. Liu, S.L. Tucker et al//Inst J Radiat Ocol Biol Phys. — 2008. — 70(3). — P. 707-714. 195. Whelan, T.J. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer/T.J. Whelan, J.P. Pignol, M.N. Levine et al//N Engl J Med. —2010. — 362(6). __ P. 513-520. 196. Whelan, T. Ipsilateral breast tumor recurrence postlumpectomy is predictive of subsequent mortality: results from a randomized trial/T. Whelan, R. Clark, R. Roberts//Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 1994. — 30(1). __ P. 11-16. 197. Wobb, J. Ten-year outcomes of accelerated partial breast irradiation compared with whole breast irradiation: A matched-pair analysis/J. Wobb, M. Wallace, C. Shah et al//J Clin Oncol. — 2013. __ 26(55). __ P. 74-78. 198. Wood, W.C. Close positive margins after breast-conserving therapy: additional resection or no resection?/W.C. Wood//Breast. — 2013. — 2. __ P. 115-117. 199. Yarnold, J. Hypofractionated whole-breast radiotherapy for women with early breast cancer: myths and realities / J. Yarnold,. S.M. Bentzen, C. Coles, J. Haviland // Int J Radiat Oncol Biol Phys. __ 2011. __ 79(1). __ P.1-9. 287 200. Zurrida, S. Accelerated partial breast irradiation in early breast cancer: focus on intraoperative treatment with electrons (ELIOT) /S. Zurrida, M.C. Leonardi, A. Del Castillo et al//Womens Health. __ 2012. __ 8(1). __ P. 89-98.
