èÄñàÖçí íêìÑçõâ ПЕДИАТРИЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

W W W. T - PA C I E N T. R U
íêìÑçõâ
‹
12
íÓÏ 6, 2008
èÄñàÖçí
ПЕДИАТРИЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ГЕПАТОЛОГИЯ
ХИРУРГИЯ
РЕАНИМАТОЛОГИЯ
НЕВРОЛОГИЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
Ж У Р Н А Л
Д Л Я
В Р А Ч Е Й
Содержание
Редакционный совет
Акушерство и гинекология
Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов,
В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров
Аллергология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко
Венерология и дерматология
В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова
Гастроэнтерология
Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфёнов
Иммунология
Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко
Кардиология
Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, С.Г. Козлов,
О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко,
Г.И. Сторожаков
Неврология
А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно
Неотложные состояния
Отоларингология
А.И. Крюков, Л.А. Лучихин
Педиатрия
А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина
Проктология
В.Г. Румянцев
Пульмонология
Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников
Ревматология
В.А. Насонова, Н.А. Шостак
Урология
Л.М. Гориловский, К.И. Забиров
Хирургия
С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев
М.И. Филимонов
Эндокринология
В.В. Фадеев
журнал
«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»
Том 6, № 12 2008
Свидетельство о регистрации СМИ:
ПИ № 77-14893
Издательский дом «Академиздат»
127055, Москва, а/я 91
e-mail: info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru
Телефон: (499) 978-74-69
Редакция журнала
зав. редакцией
коммерческий директор
руководитель отдела маркетинга
дизайн, вёрстка
Макролиды в рациональной антибиотикотерапии
верхних дыхательных путей
М.Р. Богомильский
14
Тиоктацид в лечении диабетической полиневропатии
И.А. Строков, К.И. Строков, Л.Л. Ахмеджанова, Ж.С. Албекова
19
Вторичное морбидное ожирение на фоне
болезни Иценко–Кушинга
М.Б. Бабарина
28
Быльков М.В.
Шугурова И.М., к.б.н.
Постхолецистэктомический синдром: Всегда ли мы
его диагностируем в полном объёме
и проводим адекватную терапию?
А.А. Ильченко
38
Применение спарфлоксацина при лечении больных
с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей
Л.А. Блатун, М.Г. Крутиков, Р.П. Терехова, А.О. Жуков
43
Принципы терапии метаболического ацидоза
при острой кровопотере
А.А. Бондарев, А.В. Бутров
47
Динамика когнитивных функций у больных с хронической
ишемией головного мозга на фоне парентерального
применения церебролизина
А.И. Федин, В.О. Генералов, Л.П. Мишнякова, Т.В. Моисеева,
Т.Р. Садыков
51
Влияние препарата Магне B6 на параметры стресса
и когнитивную функцию при высоких
психо-эмоциональных нагрузках
О.А. Громова, А.Г. Калачева, Т.Е. Сатарина, Т.Р. Гришина,
Ю.В. Микадзе, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков
54
Смирнова Л.Б.
Сафронова Н.В.
Лебедева Е.В.
Солодилов Е.В.
Смешанное заболевание соединительной ткани с признаками
дерматомиозита и системной красной волчанки
И.А. Чистякова, Э.С. Мовсарова, О.А. Антелава
59
Тираж: 50 000 экз.
Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
А.Б. Смулевич
генеральный директор
Суксилеп – новые показания в лечении эпилепсии
А.С. Петрухин, М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин
10
Поражение печени ассоциированное с НПВП
О.А. Низовцева
35
Психиатрия
главный редактор – руководитель
проекта
Халитоз у детей. Новые подходы к диагностике и лечению
С.Л. Бушуев, О.С. Малородова, В.А. Алёшкин, С.С. Афанасьев
9
Метформин – патогенетический препарат первой линии
в лечении СД 2 типа
А.В. Зилов
24
А.Л. Вёрткин
Тираж сертифицирован
Национальной
тиражной службой
Лимфаденопатия и лимфаденит у детей: диагностика и лечение
М.С. Савенкова, А.А. Афанасьева, А.К. Абдулаев, Л.Ю. Неижко
5
На первой полосе обложки Юлий Клевер (фрагмент)
3
НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
4
Внезапная остановка сердца:
есть способ спасти жизнь
Ежегодно в мире вследствие внезапной остановки сердца (ВОС) умирает больше людей, чем от рака груди, рака простаты, СПИДа, пожаров, огнестрельных ранений и дорожно-транспортных происшествий, вместе взятых. В России, по данным министерства здравоохранения и социального развития
РФ, ежегодно в школах на уроках физкультуры по
причине внезапной остановки сердца гибнут от 6 до
12 детей. Эти и другие данные были озвучены на состоявшейся 11 декабря в Москве пресс-конференции «Внезапная остановка сердца. Выбирая жизнь!»,
организованной компанией Philips при поддержке
Национального научно-практического общества
скорой медицинской помощи.
Чаще всего во время ВОС регистрируются хаотичные, непродуктивные сокращения отдельных
волокон миокарда (фибрилляция), которые недостаточны для нормального кровообращения. Под
действием электрического импульса фибрилляция прекращается, сердце начинает сокращаться
в нормальном ритме, и сила сердечных сокращений становится достаточной для движения крови
по всему организму.
Восстановление сердечного ритма с помощью
внешнего электрического разряда, который генерирует специальный медицинский прибор дефибриллятор, является самым эффективным действием при внезапной остановке сердца. С каждой
минутой задержки проведения дефибрилляции
шансы выжить у пациента с остановкой сердца
снижаются на 10 %.
При внезапной остановке сердца человек может оказаться без медицинской помощи – 20 %
случаев ВОС происходят с людьми в тот момент,
когда они находятся в публичных местах. Сейчас
выживает менее 5 % пациентов, у которых возникла ВОС. Но поскольку большинство случаев
остановки сердца происходит в присутствии других людей, они ещё до прибытия врачей могут
восстановить сердечную деятельность, если поблизости окажется дефибриллятор.
Именно такой подход был реализован при создании автоматического внешнего дефибриллятора
HeartStart FRx компании Philips, впервые представленного в России в рамках ежегодной выставки
«Здравоохранение, медицинская техника и лекарственные препараты» («Здравоохранение-2008»).
Дефибриллятор HeartStart FRx создан с расчётом
на то, чтобы его могли успешно применить люди с
минимальной подготовкой. Особая конструкция
дефибриллятора обуславливает его простоту, универсальность, надёжность, безопасность, а также
возможность работы в экстремальных погодных
условиях. Кроме того, дефибриллятор HeartStart
FRx сам чётким спокойным голосом даёт инструкции, направляя действия при оказании помощи на
каждом этапе, и даже напоминает о необходимости позвонить в службу скорой помощи. Впервые в
технологии дефибрилляции предусмотрена беспроводная передача данных о состоянии жизненно
важных функций специалистам-реаниматологам, а
также специальный режим для оказания помощи
ребёнку. Дефибриллятор HeartStart FRx предназначен для тех, кто первым может прийти на помощь.
Сегодня российское здравоохранение может
противопоставить специальные программы, которые сделают самую первую неотложную помощь
доступной и эффективной. Наличие дефибрилляторов в общественных местах снижает риск смерти в случае внезапной остановки сердца и многократно повышает эффективность последующей
медицинской помощи.
Диспансеризация и стандарты
лечения – основа эффективной
урологической помощи для мужчин
В Совете Федерации 5 декабря состоялся круглый стол, посвящённый проблеме первичной и вторичной профилактики урологических заболеваний
мужского населения России. Сегодня в России не
выработано чёткой политики в области мужского
здоровья. Из-за отсутствия повсеместного внедрения диспансеризации, современных методов диагностики и лечения урологических заболеваний, а
также стандартов лечения больных, мужчина с
расстройствами мочеполовой системы тратит от 2
до 5 лет на поиск адекватного лечения. Создание
центров мужского здоровья в ряде регионов значительно улучшило раннюю диагностику урологических заболеваний и профилактику осложнений.
Современная структура здравоохранения должна обеспечивать гарантированный объём и качество медицинской помощи юношам и мужчинам в
диагностике и лечении урологических заболеваний.
Несвоевременное выявление распространённых
урологических заболеваний и их неэффективное лечение приводит к неблагоприятным медицинским
и социальным последствиям. В связи с этим в обсуждении проблемы первичной и вторичной профилактики урологических заболеваний мужского
населения в заседании приняли участие не только
ведущие урологи из всех регионов России, но и
представители Комитета по социальной политике
и здравоохранению Совета Федерации, Государственной Думы и Минздравсоцразвития РФ.
Тенденции демографического развития приводят к увеличению удельного веса лиц пожилого и
старческого возраста. Это проявляется в увеличении как первичной заболеваемости, так и общей
распространённости онкоурологических заболеваний, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, мочекаменной болезни и неспецифических воспалительных заболеваний почек и нижних мочевыводящих путей.
Одним из реально действующих механизмов
первичной и вторичной профилактики урологических заболеваний мужского населения стали
центры мужского здоровья. Центры мужского
здоровья были созданы в Свердловской области
3 года назад, в результате поддержки региональной властью и компанией «Астеллас». Важнейшим показателем эффективности центров мужского здоровья стало увеличение доли ранней диагностики до 27 %. Аналогичные центры, также
при деятельном участии компании «Астеллас»,
были созданы и в Калужской области.
По итогам круглого стола было рекомендовано
органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации рассматривать в приоритетном
порядке вопросы развития и повышения эффективности урологической службы региона; изучить
опыт Свердловской и Калужской области по организации кабинетов мужского здоровья и разработать региональные целевые программы оказания
специализированной медико-консультативной помощи мужскому населению в целях повышения
уровня диагностики урологических заболеваний
на ранних стадиях и своевременного лечения.
Учитывая высокую значимость проблемы, были также сформулированы рекомендации в адрес
Правительства РФ и Минздравсоцразвития РФ.
Всеобъемлющему решению проблемы должна
способствовать государственная целевая программа по ранней диагностике и оказанию медико-социальной помощи мужскому населению Российской Федерации, больным урологическими заболеваниями.
М.С. Савенкова, А.А. Афанасьева,
А.К. Абдулаев, Л.Ю. Неижко
Кафедра клинической функциональной
диагностики с курсом в педиатрии ГОУ ВПО
РГМУ Росздрава, Морозовская детская
городская клиническая больница, Москва
В последние десятилетия нельзя не отметить
значительный прогресс, произошедший в области
диагностики различных инфекционных заболеваний у детей, благодаря которому стали более понятны клинические особенности течения таких
инфекций, как хламидиоз, микоплазмоз, токсоплазмоз, бартонеллез, боррелиоз, а также герпесвирусных инфекций (ЭБВ, ЦМВ) и других. Одним
из важных симптомов вышеперечисленных заболеваний является лимфаденопатия – увеличение
лимфатических узлов разной степени выраженности. К сожалению, симптом увеличенных лимфоузлов не всегда своевременно оценивается педиатрами, ему не уделяется должного внимания.
Строение лимфатических узлов
Лимфатические узлы представляют собой периферические лимфоидные органы, состоящие из
клеток различных типов, соединённые с системой
кровообращения афферентными и эфферентными лимфатическими сосудами и посткапиллярными венулами. Фибробласты и их производные –
ретикулярные клетки образуют поддерживающую
структуру. Тканевые макрофаги, дендриты и клетки Лангерганса являются важными антигеннесущими клетками. Лимфоидные фолликулы состоят в основном из В-лимфоцитов. Первичные лимфатические фолликулы заселяются IgM и IgD-несущими В-клетками и Т-лимфоцитами хелперами
(индукторами) ещё до антигенного стимула. Вторичные лимфатические фолликулы образуются в
результате антигенной стимуляции и содержат
внутреннюю зону (зародышевый центр), состоящий из активированных В-клеток, макрофагов,
фолликулярных дендритов и хелперов. Зоны между фолликулами и паракортикальные области состоят в основном из Т-лимфоцитов. Совместное
расположение большого числа макрофагов, дендритов, клеток Лангерганса и лимфоцитов позволяет лимфатическому узлу выполнять основную
функцию специализированной структуры, объединяющей все эти типы клеток для создания эффективной клеточной и гуморальной иммунной
реакции организма.
Увеличение лимфатического узла может быть
обусловлено:
1) увеличением числа доброкачественных лимфоцитов и макрофагов в ходе иммунного ответа
на антиген;
2) инфильтрацией воспалительными клетками
при инфекциях, затрагивающих лимфатический узел (лимфаденит);
3) пролиферацией in situ злокачественных лимфоцитов и макрофагов;
Патогенез лимфаденопатий
Ещё в 1980 году термином лимфаденит принято было обозначать «воспаление лимфатических
узлов, возникающее как осложнение различных
гнойно-воспалительных заболеваний и специфических инфекций (туберкулёз, чума, актиномикоз).
В прежние годы основными этиологическими возбудителями развития лимфаденитов считались
гноеродные кокки. Позднее в качестве возбудителей были описаны разные виды микроорганизмов
(бактерии, вирусы, грибы). Выделяют острое воспаление лимфоузлов, которое характеризуется коротким продромальным периодом, лихорадкой,
локальной болезненностью при пальпации и хроническое, отличающееся, как правило, большей
длительностью, отсутствием болезненности или её
малой выраженностью. При хроническом воспалении, в отличие от острого, лимфатические узлы
обычно отграничены от окружающих тканей.
Лимфаденит может быть локальным, регионарным, генерализованным. Регионарные лимфадениты описаны при стрептококковой, стафилококковой инфекциях, туляремии, туберкулёзе, сифилисе, генитальном герпесе. Генерализованное увеличение лимфоузлов описано при инфекционном
мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции,
токсоплазмозе, бруцеллёзе, туберкулёзе, СПИДе,
болезнях накопления и др.
Увеличение лимфоузлов происходит в результате накопления в них микробов либо вирусов и их
токсинов лимфогенным, гематогенным и контактным путём. При острых лимфаденитах отмечается серозный отёк, а воспалительные явления не выходят за пределы капсулы лимфатического узла.
При деструктивных процессах воспаление может
переходить на окружающие ткани и по характеру
воспаления быть серозным и/или гнойным.
ПЕДИАТРИЯ
4) инфильтрацией узлов метастатическими злокачественными клетками;
5) инфильтрацией макрофагами, нагруженными
продуктами метаболизма при различных болезнях накопления.
Клиническая картина и диагностика
Клинические симптомы лимфаденитов однотипны и характеризуются болезненностью при
пальпации, увеличением размеров, повышением
температуры тела. Гиперемия кожи над лимфоузлом появляется позже, по мере прогрессирования
процесса и переходе серозной в деструктивную
стадию.
Для удобства оценки воспалительной реакции
со стороны лимфоузлов нами были выделены три
степени их увеличения: (Сав 2003):
I степень – от 0,5 до 1,5 см в диаметре;
II степень – от 1,5 до 2,5 см в диаметре;
III степень – от 2,5 до 3,5 см в диаметре и больше.
Лимфаденопатия характеризуется, как правило,
увеличением ряда групп лимфоузлов без признаков гиперемии кожи над ними. Однако пальпация
зачастую позволяет выявить не один увеличенный
лимфоузел, а несколько, или конгломерат, состоящий из разных по консистенции и размерам лимфоузлов. В этой связи следует указать группу лимфоузлов (шейная, подмышечная, паховая и т. д.).
Для уточнения характера поражения лимфоузлов,
определения их количественной и качественной характеристики, целесообразно проведение ультразвукового обследования. Ультразвуковое обследование лимфоузлов позволяет уточнить их размеры
и определить давность патологического процесса
и его остроту. При остром воспалении определяется гипоэхогенность и однородность лимфоузлов.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Лимфаденопатия
и лимфаденит у детей:
диагностика и лечение
5
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
6
Рис 1. План обследования детей с лимфаденопатиями
(лимфаденитами)
Спаянные лимфоузлы позволяют предположить
продолжительность заболевания более 2-х месяцев.
При хроническом течении процесса повышается
их эхогенность.
На практике неоднократно приходилось сталкиваться с недооценкой симптома увеличенных
лимфатических узлов педиатрами. К сожалению,
не всегда своевременно поступают (обращаются)
дети для обследования, в результате формируется
хроническое течение инфекционного процесса, а
нередко и трансформация в гематобластозы.
Учитывая увеличение количества лимфаденопатий за последние годы, нами проводилось обследование детей, поступивших в стационар или обратившихся амбулаторно с основной жалобой на увеличение лимфоузлов за период с 2004 по 2008 гг.
для определения преобладающей патологии и выбора адекватной антибактериальной терапии.
План обследования детей с лимфаденопатиями
(рис. 1) обязательно должен быть комплексным.
Начать следует с оценки изменений периферического анализа крови: лейкоцитоз и сдвиг формулы влево свидетельствует в пользу течения бактериального процесса (стафилококковой, стрептококковой, синегнойной, гемофильной этиологии).
Преобладание в формуле крови лимфомоноцитов обычно характерно для заболеваний герпетической и внутриклеточной этиологии. Для уточнения этиологии заболевания обязателен комплекс
серологических и микробиологических обследований, который включает наиболее распространённые заболевания у детей. К основным заболеваниям, протекающим с увеличением лимфоузлов, относятся: хламидиоз, микоплазмоз, токсоплазмоз,
Эпштейн–Барр вирусная (ЭБВ) инфекция, цитомегалия, а также герпес I, II, VI типов. При получении отрицательных результатов обследование проводится далее для исключения реже встречающихся заболеваний: листериоза, бартонеллёза, борреРис. 2. Возраст детей с лимфаденопатиями (n = 164)
лиоза, паразитарных заболеваний (токсокароза,
эхинококкоза, описторхоза, лямблиоза и т. д.).
Микробиологическое исследование следует проводить у детей, в анамнезе которых имеют место
частые респираторные заболевания, ангины, воспалительные заболевания ротоглотки, крупы, бронхиты. Как правило, при локализованном процессе
в ротоглотке в клинике увеличивается региональная группа шейных лимфоузлов. Для генерализованной инфекции характерна полиаденопатия.
Одним из объективных вспомогательных методов дополнительной оценки увеличенных лимфоузлов является ультразвуковое исследование.
При развитии генерализованной реакции рекомендуется исследовать кровь на стерильность и
провести ультразвуковое исследование внутрибрюшных лимфатических узлов.
У детей с респираторной патологией проводится рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
При подозрении на гемобластозы – необходима
консультация гематолога, который обозначает показания и необходимость проведения пункционной
биопсии.
Исследования
Исходя из основной цели работы, было обследовано 164 ребёнка (101 мальчик и 63 девочки) в
возрасте от 6 месяцев до 16 лет. Возраст детей
представлен на рис. 2.
Наибольшее количество детей (76,8 %) с лимфаденопатиями поступало в стационар либо обращались амбулаторно в возрасте 1–9 лет. Максимум
приходился на возраст 3–9 лет.
Этиология заболевания подтверждалась комплексным обследованием больных, которое включало: микробиологическое исследование микрофлоры из ротоглотки (до начала лечения); серологическое исследование крови методом ИФА и
ПЦР (в ФГУН МНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, НПФ «Литех» следующих заболеваний: хламидиоза, микоплазмоза,
токсоплазмоза, вирусов группы герпеса (I, II, IV, V,
VI типа). Серологическое обследование было проведено у 164 детей, микробиологическое обследование (посевы из зева) – у 93 (рис. 3, 4).
На сегодняшний день принципиально важным
является знание преобладающих патогенов. По результатам обследования были выделены 2 группы
этиологически значимых возбудителей – герпесвирусы и внутриклеточные. В группе герпетических преобладали Эпштейн–Барр вирусы (61,8 %)
и цитомегаловирусы (54,9 %); в группе внутриклеточных – хламидии (49,5 %). У большинства детей
лимфаденопатии имели смешанный характер –
126 (76,8 %), тогда как моноинфекция была выявлена у 38 (23,2 %). Следует обратить внимание на
Рис. 3. Инфицированность детей с лимфаденопатиями (n = 164)
80
70
60
50
40
30
20
10
oc
c
pto
e
Str
s
s
cu
S.
reu
au
ria
Ne
e
iss
p.
sp
Ca
.
.
pp
as
id
nd
K
la
iel
s
leb
s
a
cu
os
oc
gin
oc
eru
a
ter
.
n
P
E
pn
то, что при смешанных вариантах отмечалось сочетание 2–4 возбудителей:
• смешанная герпесвирусная (ЭБВ, ЦМВ, герпес
I, II типов) – 30 (18,2 %);
• смешанная внутриклеточная (хламидиоз, микоплазмоз) – 11 (6,7 %);
• по 2 возбудителя: герпесвирусы + внутриклеточные – 19 (11,5 %);
• по 3 возбудителя: герпевирусы + внутриклеточные – 34 (20,7 %);
• по 4 возбудителя: герпесвирусы + внутриклеточные – 27 (16,5 %).
«Чисто» бактериальные лимфаденопатии выявлены всего у 5 (3 %) человек.
Однако в результате комплексного обследования выявлено сочетание положительных серологических маркеров и микробиологических – как
результат смешанного течения заболевания у
3/4 детей. Оказалось, что некоторые возбудители
у одного и того же ребёнка могут одновременно
находиться в разных формах. В таблице 1 представлены основные (преобладающие) патогены в
зависимости от остроты заболевания.
При острой форме инфекционного заболевания
у 5,8–11,6 % детей преобладали хламидии, микоплазмы и ЭБВ. При обострении хронического течения (11,6–21,5 %) преобладали те же возбудители. Персистирующее течение было выявлено у
большинства детей, в особенности при ЦМВ, ЭБВ,
хламидиозе. Среди преобладающих патогенов при
острых и хронических формах особо выделяются
внутриклеточные возбудители – хламидии и микоплазмы. При персистирующем течении преобладали ЦМВ, ЭБВ.
Таким образом, как по частоте, так и по остроте заболевания, преобладают хламидии и Эпштейн–Барр вирусы.
При определении посевов из зева, основными
возбудителями у большинства были грамположительные кокки: стрептококки, золотистый стафилококк и нейссерии. Учитывая наличие ряда возбудителей, у 82,8 % детей можно диагностировать
дисбиоз зева. По количеству возбудителей: 1 возбудитель – у 17,2 %, 2 возбудителя – у 35,5 %,
3 возбудителя – у 21,5 % (см. рис. 4).
Становится очевидным, что благодаря смешанному течению ряда заболеваний, в анамнезе детей
выявлены частые заболевания ЛОР-органов и лёгТаблица 1. Преобладающие патогены у детей с лимфаденопатиями
Форма
Возбудители
Острая (9,1 – 11,6%)
Хламидии, микоплазмы, ЭБВ
Обострение хронической (11,6 – 21,5%) Хламидии, ЭБВ, микоплазмы
Персистирующая (39,0 – 42,6%)
ЦМВ, ЭБВ, хламидии
ких: респираторные заболевания и бронхиты – в 51
(31,0 %), ангины, аденоидиты, отиты – в 21 (12,8 %),
перенесённая пневмония – в 5 случаях (3 %). Ранее
находились на стационарном лечении 11 (6,7 %) детей. Большинство детей из группы с лимфаденопатиями относятся к часто болеющим детям. Причиной этого является неблагополучное течение беременности у 16 (9,7 %) матерей, вследствие наличия
различных инфекционных заболеваний (ЦМВ, хламидиоз, уреаплазмоз, герпес, токсоплазмоз, краснуха), диагностированных во время беременности
у 17 (10,4 %), пиелонефрит – у 10 (6 %), болезнь Бехтерева – у 1 (0,6 %) и лимфогранулематоз – у одной
матери (0,6 %).
В целом, можно выделить четыре основные
группы детей, у которых заболевание манифестировало со следующих клинических симптомов:
• с респираторного заболевания, кашля – 65
(39,6 %);
• с увеличения лимфоузлов – 60 (36,7 %);
• с длительного субфебрилитета – 21 (12,8 %);
• с ангины 18 (10,9 %).
Увеличение лимфоузлов выявлялось как на
осмотре у врача, так и самими родителями детей.
Следует обратить внимание на тот факт, что 17
(10,6 %) детей с симптомом увеличенных лимфоузлов длительно (от 6 мес. до 2 лет) не были обследованы. Объяснением этому обстоятельству явилось
недопонимание как со стороны врачей, так и со стороны родителей, что увеличение лимфоузлов это не
всегда «нормальное явление» и тем более при очевидной его продолжительности. У большинства детей имело место увеличение лимфоузлов I (50 %) и
II (48,2 %) степени, и лишь у 1,8 % – III степени.
В результате обследования были установлены
следующие клинические диагнозы (табл. 2).
В представленной таблице в качестве основных
заболеваний следует выделить лимфаденопатию и
лимфаденит (37,8 %), бронхолёгочные заболевания (40,9 %), поражения ротоглотки (18,2 %), гематологические заболевания (3,0 %).
За последние годы знания об этиологии лимфаденопатий и лимфаденитов значительно расширились. В прежние годы история изучения проблемы
увеличенных лимфоузлов была тесно связана, в
первую очередь, с наиболее изученным заболеванием – Эпштейн–Барр вирусной инфекцией, которая
имеет острое и хроническое течение, может протекать в виде инфекционного мононуклеоза или
мононуклеозоподобного синдрома, сопровождаться значительным увеличением паренхиматозных
органов. Однако в нашем исследовании инфекционный мононуклеоз из 22 детей лишь у одного был
обусловлен вирусом Эпштейн–Барр. У всех остальных – этиология была смешанная герпетическая
(герпес 1, 2 типов + ЦМВ, ЭБВ + герпес 1, 2 типов
и т. д., в сочетании с хламидиями – у 3 детей).
Как показали наши исследования, наряду с герпесвирусными инфекционными агентами, одними
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
0
Таблица 2. Основные клинические диагнозы у детей
с лимфаденопатиями (n = 164)
Основной диагноз
Количество детей, %
Лимфаденопатия
59 (35,8)
Лимфаденит
3 (1,8)
Бронхит
55 (33,5)
Бронхит с обструкцией
9 (5,5)
Пневмония
2 (1,1)
Бронхиальная астма
1 (0,6)
Тонзиллофарингит
6 (3,6)
Инфекционный мононуклеоз
22 (14,0)
Скарлатина
2 (1,1)
Гематологические заболевания
5 (3,0)
Всего
164 (100)
ПЕДИАТРИЯ
Рис.4. Микробиологическое обследование мазков из зева (n = 93)
7
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
8
из основных возбудителей при лимфаденитах, на сегодняшний день являются хламидии и микоплазмы.
Специфика лимфаденопатий хламидийной
этиологии
Изучение лимфаденитов и лимфаденопатий
хламидийной этиологии выявило следующие особенности: заболевание начиналось с респираторных симптомов. Катаральные симптомы предшествовали увеличению лимфоузлов за 1–2 недели
до обращения. Гипертермия наблюдалась только в
случае развития лимфаденита, т. е. нагноительного процесса.
При хламидийной инфекции, наряду с катаральными симптомами, выделялись дети (1/3) с мононуклеозоподобным синдромом. При этом начало
заболевания было острым, с подъёма температуры
до 38 °С при умеренно выраженных катаральных
явлениях, затруднении носового дыхания из-за аденоидита. В этот период дети предъявляли жалобы
на слабость, боли при глотании. Развитие ангины
с налётами на миндалинах через 7–12 дней было
обусловлено смешанной микрофлорой (стрепто- и
стафилококками). У 1/3 больных в формуле крови
при хламидийном инфицировании отмечался моноцитоз более 15 % при среднем количестве моноцитов 9,2 ± 0,038 %.
Таким образом, мононуклеозоподобный синдром при хламидийной инфекции практически не
отличим от такового другой этиологии, определить его этиологию можно только на основании
комплексного обследования.
При пальпации у большинства детей определялось увеличение лимфоузлов I степени – у 82
(50 %), II степени – у 79 (48,2 %) и лишь у 3 (1,8 %) –
III степени. При увеличении лимфоузлов III степени (полиаденопатия) лимфоузлы пальпировались в
виде спаянных друг с другом лимфоузлов. Конгломераты лимфоузлов шейной группы пальпировались чаще при инфекции, связанной с заболеванием ротоглотки. В начале заболевания консистенция лимфоузлов была эластичной. При позднем
поступлении в стационар (3–4 неделя заболевания)
изменялась консистенция лимфоузлов – из эластичных (в начале заболевания) они становились более плотными и болезненными.
Наиболее точное исследование лимфоузлов (размеры, консистенция, эхоплотность) можно выявить только при их ультразвуком исследовании.
Ультразвуковое обследование лимфоузлов проводилось на аппарате Aloca 2000 (Япония) с линейным
датчиком 7,5 мГц и было выполнено у 54 детей.
При этом определялись конгломераты шейных
лимфоузлов у 27 (50 %) разных размеров, цепочки
увеличенных лимфоузлов в брюшной полости – у
16 (29,6 %), реже – мелкие множественные – у 11
(20,3 %). Наличие лимфоузлов в брюшной полости
свидетельствует о генерализованной инфекции.
При анализе данных больных у всех детей была выявлена смешанная инфекция.
В среднем продолжительность заболевания составила от 18,5 до 27,5 дней (при полиаденопатии).
Лечение детей с лимфаденопатиями требует
вдумчивого отношения и обязательного комплексного обследования. Как было показано выше,
основными возбудителями являются внутриклеточные возбудители (хламидии) и герпесвирусные
(ЭБВ), и различное их сочетание. Учитывая проведённый анализ, а также результаты серологического и микробиологического обследований лечение лимфаденопатий было следующим.
Принцип лечения лимфаденопатий
В качестве основных препаратов для лечения
лимфаденопатий у детей следует применять этио-
Таблица 3. Клинический эффект от проводимого лечения детей
с лимфаденитами (группа макролидов)
Клинический эффект, %
Группы больных
хороший удовлетворительный
I группа – джозамицин (n = 26)
96,1
3,9
II группа – мидекамицин (n = 25)
92,0
8,0
III группа – рокситромицин (n = 23)
91,3
8,7
тропные препараты, обладающие эффективностью
и безопасностью: антибиотики группы макролидов, аминопенициллинов, цефалоспоринов, противовирусные и иммуномодулирующие.
Принцип лечения заключается в следующем. При
наличии выраженных изменений ротоглотки или
лёгких, а также тяжёлых форм следует, не дожидаясь ответа анализов, начать лечение защищёнными
аминопенициллинами либо цефалоспоринами. После получения серологических и микробиологических результатов (через 5–7 дней) и определения
этиологии заболевания, продолжается лечение этиотропными препаратами (макролидами и противовирусными препаратами). При лёгких и среднетяжёлых формах заболевания препаратами выбора с первых дней заболевания могут быть макролиды.
Опыт применения джозамицина для лечения
лимфаденопатии
За прошедшие годы был накоплен определённый
опыт применения джозамицина в разных его формах: суспензии у детей, таблеток у взрослых.
Сложность лечения заключается ещё и в том,
что 25,6 % детей до поступления в стационар получали: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и антибиотики других групп. Это обстоятельство следует учитывать ещё и потому, что известен факт развития дисбактериоза на фоне антибиотикотерапии. В этой связи активно идет поиск
препаратов, минимально влияющих на нормальную микрофлору кишечника.
Основными группами антибактериальных препаратов при лечении лимфаденитов были макролиды. В целом, препараты группы макролидов получали 79 детей: джозамицин – 26, мидекамицин –
25, рокситромицин – 23, других групп – 4 человека. Цефалоспорины получали 25 детей, аминопенициллины – 21 ребёнок, противовирусные препараты – 39 (ацикловир – 33 и арбидол – 6).
Нами было проведено сравнительное изучение
эффективности проведённой терапии в группах детей, получающих макролиды: джозамицин (I группа), мидекамицин (II группа), рокситромицин
(III группа). Продолжительность курса антибактериальной терапии составила 10 дней. Эффект от
проводимого лечения оценивали по совокупности
серологических и клинических показателей. При
оценке клинических данных учитывали динамику
уменьшения лимфоузлов, степень интоксикации,
улучшение состояния, нормализацию показателей
формулы крови, развитие дисбактериоза. Динамика серологических показателей оценивалась до лечения и через 1,5 месяца по наличию или отсутствию серологических маркеров.
После проведённого антибактериального лечения во всех группах был достигнут положительный результат (табл. 3).
В группе детей, получавших джозамицин, лишь
у одного ребёнка на 3-й день лечения появились жалобы на боли в животе, которые прошли самостоятельно и не потребовали дополнительных назначений. Эффект от лечения в двух других группах был
несколько ниже. В каждой из двух других групп у
2-х детей имело место более продолжительное сохранение увеличенных лимфоузлов и сохранение
положительных серологических маркеров, что требовало проведения повторного курса лечения.
которые на сегодняшний день являются основными. Учитывая смешанный характер лимфаденопатий у большинства детей, необходимо комплексное лечение. Данная группа детей нуждается в динамическом наблюдении и контроле, так как у 3 %
детей может иметь место манифестация гемобластоза. Успех лечения детей с лимфаденопатиями будет зависеть от своевременного назначения этиотропной терапии в сочетании с противовирусными
препаратами и иммуномодуляторами.
Халитоз у детей. Новые
подходы к диагностике
и лечению
ская терминология: «Стоматодисодия» и «Озостомия». Учитывая отсутствие сведений о распространённости халитоза у детей, особенностей диагностики и лечения, нам кажется своевременным
поделиться собственными пилотными наблюдениями за детьми, которые обратились в КДЦ с
указанной выше жалобой.
На рисунке приводится классификация халитоза, по данным зарубежных авторов с нашими дополнениями.
Причины халитоза:
• Физиологический: использование в диетических блюдах укропа, чеснока, лука и пр. Голодание – проблема похудания у подростоков. Табакокурение, алкогольные напитки, ряд лекарственный препаратов (валокордин, клодиамин,
валидол и т. п.). По нашему мнению, данный вариант халитоза имеет нестойкий, кратковременный характер.
• К истинному заболеванию следует отнести:
неудовлеторительная гигиена полости рта, ксеростомия, гингивит, кандидоз, парадонтит, сиалоаденит, ЛОР-патология (хронический тонзиллит, аденоидые вегетации).
• Заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, гепатобилиарная недостаточность,
интестинальный вариант поливалентной аллергии, дискинезия кишечника (запоры различного
происхождения).
• Эндокринопатия (сахарный диабет).
ООО «КДЦ Габричевского»
ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского
Роспотребнадзора
Детская городская поликлиника № 42 –
Подростковый центр УЗ ЮЗАО
Введение
Неприятный запах изо рта известен каждому.
По данным мировой литературы, указанная жалоба характерна для 25 % жителей Европы, США,
Японии. Статистические данные по России не известны. В медицине данное состояние называется
«Халитоз» (галитоз). Имеется и другая медицинРисунок. Классификация халитоза
Материалы и методы
Представлены данные по комплексному обследованию 18 детей от 4 до 12 лет, обратившихся с
жалобами на «неприятный» запах изо рта. Среди
них: 8 – девочки,10 – мальчики. Длительность
представляемых жалоб от 3-х лет до 6 мес. В структуре общесоматической патологии доминировали
заболевания органов пищеварения. В диагностике
использовались как традиционные (анализы крови, мочи, биохимический анализ крови, лучевые
(УЗИ, ирригоскопия), эндокопические (ФГС), так
и специальные диагностические приёмы – впервые
предпринято комплексное исследование биохимических особенностей биоценоза слизистой оболоч-
Таблица 1. Химические возможности неинвазивной халикометрии (Biocosmetics Laboratories, E.U.)
Формула
Название
Летучие серо-содержащие соединения(ЛСС)
H2S
Сульфид водорода
CH3SH
Метилмеркаптан
CH3SCH3
Диметилсульфид
CH3SSCH3
Диметилдисульфид
CH2CHCH2SH
Аллилмеркаптан
CH3CH2CH2SH
Пропилмеркаптан
Летучие амины
NH3
Аммиак
(CH3)2NH
Диметиламин
C5H14N2
Путресцин
(CH3)3NH
Триметиламин
C4H12N2
Кадаверин
Запах
Концентрация 100 % узнавания
Гнилые яйца
Гнилая капуста
Неприятно сладкий
Едкий, острый
Чесночный
Едкий, острый
1000 ppb (нг/мл)
35 ppb
100 ppb
7 ppb
0,05 ppb
0,7 ppb
Приятно сладкий
Рыбный, аммиачный
Разложение
Рыбный, аммиачный
Разложение
55,000 ppb
6,000
п/а
4,000 ppb
п/а
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
С.Л. Бушуев, О.С. Малородова, В.А. Алёшкин,
С.С. Афанасьев
ПЕДИАТРИЯ
При смешанном течении лимфаденопатии и наличии герпесвирусов рекомендуется продолжительный курс терапии с одновременным назначением следующих препаратов: ацикловир, арбидол.
В комплексную терапию также должны быть включены препараты – иммуномодуляторы: ликопид,
виферон, циклоферон.
Таким образом, диагностика лимфаденопатий у
детей требует обязательного исключения группы
внутриклеточных и герпетических заболеваний,
9
НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА
ки полости рта (слюны) и толстого кишечника.
В нашем диагностическом Центре впервые в педиатрии юным пациентам предлагается неинвазивная диагностика уровня «патологического выхлопа) – халикометрия. Последняя является методом
дающим определённую объективную информацию о степени выделения при дыхании летучих серо-содержащих соединений (ЛСС), летучих аминов. Эффективность данной методики представлена в таблице 1.
По результатам халикометрии, выявлена степень халитоза: нормальный показатель (+, первая
степень) – 2 ребёнка; лёгкий халитоз (++, вторя
степень) – 4 ребёнка; умеренный халитоз (+++, третья степень) – 6 детей; выраженный халитоз (++++,
четвёртая степень) – 6 детей. Ниже приводятся наши данные относительно биохимических аспектов биоценоза слюны у детей с 3–4 степенью халитоза (табл. 2).
Результаты исследования
Результаты обследования показали, что у детей
имеет место абсолютное суммарное снижение монокарбоновых кислот, метаболической активности
молочнокислой флоры (бифидо-и лактобактерий).
Отмечена повышенная активность анаэробных
микроорганизмов. Показатели анаэробного индекса свидетельствуют о дисбалансе аэробных и анаэробных популяций микроорганизмов (с активизацией факультативных и, вероятно, остаточных анаэробных микроорганизмов, преимущественно родов
бактероидов, пропионобактерий). Следует особо обратить внимание на наличие у данной группы детей признаков снижения энергообеспечения эпителиоцитов, истончение приэпителиального слоя за-
Суксилеп – новые
показания в лечении
эпилепсии
А.С. Петрухин, М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Кафедра неврологии и нейрохирургии
педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ РЗ,
Москва
10
Суксилеп применяется для лечения эпилепсии
с 60-х годов прошлого столетия. Традиционно Суксилеп рассматривается как препарат выбора в лечении абсансных приступов в рамках детской абсанс эпилепсии. И, к сожалению, исторически сложилось ложное мнение, что Суксилеп (этосуксимид) имеет узкий спектр эффективности, что
незаслуженно ограничивает его применение в эпилептологии. В нашем обзоре на основании личного опыта и данных исследований, проведённых во
всем мире, мы постарались показать, что роль Суксилепа в терапии эпилепсии значительно шире.
Суксилеп – химическое название этосуксимид,
2-ethyl-2-methylsuccinimide относится к группе
сукцинимидов. Основной механизм действия –
влияние на обмен гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к уменьшению пароксизмальных разрядов нейронов, блокаде Са-каналов Т-типа, а также воздействию непосредственно на
Таблица 2. Абсолютное содержание летучих жирных кислот (ЛЖК)
в слюне у детей с халикометрией 3–4 степени
До
После
Монокарбоновые кислоты
Норма
лечения лечения
3–5 лет
С2 (уксусная)
0,89 ± 0,045 0,123
0,206
С3 (пропионовая)
0,16 ± 0,008 0,012
0,086
С4 (масляная)
0,04 ± 0,002 0,011
0,02
Общее содержание (С2+…С6), мг/г
1,4 ± 0,07
0,151
Анаэробный индекс (норма/результат) -0,223(± 0,0112) ед/-0,187 ед
7–10 лет
С2 (уксусная)
0,89 ± 0,045 0,552
0,668
С3 (пропионовая)
0,16 ± 0,008 0,160
0,158
С4 (масляная)
0,04 ± 0,002 0,038
0,039
Общее содержание (С2+…С6)
1,4 ± 0,07
0,814
Анаэробный индекс (норма/результат) -0,223(± 0,0112) ед/-0,359 ед
Старше 12 лет
С2 (уксусная)
0,89 ± 0,045 0,656
0,716
С3 (пропионовая)
0,16 ± 0,008 0,158
0,159
С4 (масляная)
0,04 ± 0,002 0,019
0,025
Общее содержание (С2…С6)
1,4 ± 0,07
0,856
Анаэробный индекс (норма/результат) -0,223(± 0,0112) ед/-0,270 ед
щиты, без элементов деструкции. Однако малочисленность наблюдений пока не позволяют сделать
окончательные выводы. Аналогичные особенности
микробного пейзажа отмечались и в анализах кала.
На фоне комплексной терапии (разработанной в нашем Центре) в течение нескольких недель появилась тенденция к нормализации показателей халикометрии, что даёт возможость достаточно быстро
и объективно оценить результаты терапии.
Данные настоящего пилотного сообщения позволяют по-новому взглянуть на диагностические и лечебные возможности коррекции халитоза у детей.
трансмиттерные механизмы кортикоталамических приступов.
Как было сказано выше Суксилеп наиболее эффективен в отношении типичных абсансов. Типичные абсансы – короткие генерализованные
эпилептические приступы, характеризующиеся
внезапными началом и завершением. Согласно дефиниции абсансы состоят из двух основных компонентов: клинически отмечается нарушение сознания, которое сопровождается электроэнцефалографическими изменениями в виде генерализованных разрядов комплексов острая-медленная
волна, частотой 3 и более герц (J.Jr. Engel, 2001).
В многочисленных исследованиях показано, что
полное купирование абсансов при применении
Суксилепа отмечается в 50 % случаев, в 40–45 %
наблюдается значительная их редукция (Browne et
al. 1975; Berkovic et al. 1987). Этот тип приступов
встречается при идиопатических генерализованных формах эпилепсии. При классической картине детской абсанс эпилепсии (ДАЭ), характеризующейся типичными абсансами с возрастом дебюта около 8 лет и при отсутствии в клинической
картине генерализованных судорожных приступов (ГСП), возможна монотерапия Суксилепом
(К.Ю. Мухин и соавт., 2008; S.F. Berkovic, 2005).
В большинстве случаев при ДАЭ эффективность
этосуксимида отчётливо выше, а переносимость
лучше, чем у вальпроатов (К.Ю. Мухин и соавт.,
2008). При сочетании абсансов в сочетании с ГСП
при ДАЭ, Суксилеп применяется только в комбинации с вальпроатами, причём препарат вальпроевой кислоты является базовым, а Суксилеп добавочным (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
При юношеской абсанс эпилепсии (ЮАЭ) дебют абсансов варьирует от 9 до 21 года, в среднем,
12,5 лет. Абсансы при ЮАЭ обычно короче по
ПЕДИАТРИЯ
ляются миоклонические и миоклонически-астатические приступы. Нередко присоединение абсансов и ГСП. Возможно развитие бессудорожного статуса. В половине случаев наблюдаются когнитивные расстройства. По мнению R. Guerrini и
соавт., применение этосуксимида в лечении синдрома Доозе может быть весьма эффективным в
случаях преобладания в клинической картине
эпилептического миоклонуса и абсансов, что согласуется и с нашими данными (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; R. Guerrini et al, 2005).
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия
младенчества, редкая форма идиопатической генерализованной эпилепсии, дебютирующая в первые
годы жизни и характеризующаяся миоклоническими приступами и хорошим прогнозом. В большинстве случаев применение вальпроатов позволяет добиться полного купирования приступов. Однако
при недостаточном эффекте, выявлении фотосенситивности или присоединения в более позднем
возрасте абсансов оправдано применение Суксилепа в качестве второго препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; C. Dravet et al., 2005).
Также хорошо известна роль Суксилепа в лечении тяжёлых форм эпилепсии, которых согласно
проекту новой классификации принято относить к
эпилептическим энцефалопатиям. Эти формы нередко называют катастрофическими эпилепсиями,
так как они нередко приводят к глубокой инвалидизации пациентов. В возникновении выраженных
когнитивных и психических нарушений в этой
группе эпилепсий играют роль не только частые резистентные к лечению приступы, но и продолженные эпилептиформные разряды на ЭЭГ (J.Jr. Engel;.
ILAE, 2001). Синдром Леннокса-Гасто (СЛГ) дебютирует в детском возрасте. Для СЛГ характерны тонические, атонические приступы, атипичные абсансы, ГСП, выраженная диффузная эпилептиформная активность на ЭЭГ в виде медленных
комплексов острая-медленная волна. С началом заболевания отмечается задержка психического развития. При доминировании в клинической картине
СЛГ резистентных атипичных абсансов и развитии
бессудорожного статуса большинство авторов предлагают в качестве препаратов второй линии комбинацию Суксилепа и вальпроатов (А.С. Петрухин,
2000; Ohtsuka et al. 2006; Schmidt and Bourgeois,
2000). Ряд авторов отмечает, что этосуксимид при
СЛГ может быть эффективен не только при атипичных абсансах, но и в контроле миоклонических и
атонических приступов (C.P. Panayiotopoulos, 2005;
O.S. Snead et al., 1987). Доза Суксилепа повышается
1 раз в 3 дня (максимальная доза – 30 мг/кг массы
тела в сутки) независимо от дозы вальпроатов
(А.С. Петрухин, 2000).
Тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) дебютирует на первом году
жизни с продолженных генерализованных или
унилатеральных клонических приступов, провоцированных высокой температурой. С ходом заболевания присоединяются миоклонические (фокальные или генерализованные), фокальные моторные
приступы, ГСП, атипичные абсансы. Характерна
высокая частота приступов, их серийное и статусное течение. Фотосенситивность выявляется в
42 % случаев. Прогноз неблагоприятный: у всех
пациентов отмечаются когнитивные нарушения,
высокий процент смертности. В лечении миоклонического синдрома, включая статус миоклонических приступов и атипичные абсансы, по мнению
С. Dravet, возможно применение этосуксимида добавочным препаратом (C. Dravet et al., 2005).
К.Ю. Мухин с соавт. (2008) сообщил о возможной комбинации вальпроатов и Суксилепа в лечении синдрома Веста в случаях флексорных миокло-
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
продолжительности и реже по частоте, чем при
ДАЭ. Характерно присоединение ГСП, которые
выявляются у 65–90 % пациентов. Юношеская абсанс эпилепсия отличается от ДАЭ большей резистентностью. С учётом наличия в клинической
картине генерализованных судорожных приступов базовая терапия осуществляется с препаратов
широкого спектра действия, такими как вальпроаты, топирамат, леветирацетам. При резистентных к терапии абсансах хороший эффект отмечается при применении Суксилепа в качестве дополнительного препарата (К.Ю. Мухин и соавт., 2008;
P. Wolf, Y. Inoue, 1984).
Следует отметить, что, несмотря на небольшое
количество исследований, посвящённых сравнительной эффективности антиэпилептических препаратов в начальной монотерапии детской и юношеской абсанс эпилепсии, ряд авторов считает, что
этосуксимид не уступает по эффекту вальпроатам
(T. Glauser et al., 2006). W.M. Burnham предлагает
назначать в качестве препарата первого выбора в
лечении юношеской абсанс эпилепсии с дебютом
с абсансных приступов этосуксимид, так как он
легче вальпроатов переносится детьми и женщинами детородного возраста (W.M. Burnham, 1998).
Интерес представляет исследование S. Sato и
соавт., которые показали, что этосуксимид и вальпроаты одинаково эффективны в отношении купирования не только абсансов, но и генерализованных пик-волновых разрядов у пациентов с абсансными формами эпилепсии (S. Sato et al., 1982).
В лечении юношеской миоклонической эпилепсии, характеризующейся возрастом дебюта в пубертате, наличием миоклонических приступов,
ГСП и абсансов также возможно применение в качестве дополнительной терапии сукцинимидов, к
которым относится и Суксилеп (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; D.L. Hurst, 1996).
При других формах идиопатической генерализованной эпилепсии, таких как доброкачественная
миоклоническая эпилепсия младенчества, миоклонически-астатическая эпилепсия, эпилепсия с
миоклоническими абсансами отмечена хорошая
эффективность этосуксимида в качестве дополнительной терапии (Wolf and Inoue 1984; Wallace
1998; Perucca, 2001). Причём, что важно отметить,
речь идёт не только об абсансных приступах, но и
эпилептическом миоклонусе.
Эпилепсия с миоклоническими абсансами
(ЭМА) имеет отличия от классических абсансных
форм эпилепсии. Уровень изменения сознания во
время миоклонического абсанса может флюктуировать от полного выключения до умеренного, при
котором пациент может продолжать действия.
В момент абсансного приступа отмечаются ритмичные миоклонические вздрагивания, захватывающие плечевой пояс, руки, реже нижние конечности. Частота миоклонических абсансов высокая,
возможно статусное течение особенно в утренние
часы. Прогноз при эпилепсии с миоклоническими
абсансами достаточно серьёзен. Купировать приступы удаётся примерно у половины пациентов; в
большинстве случаев присутствуют когнитивные
нарушения различной степени выраженности.
Большинство авторов, изучавших этот синдром,
сходятся во мнении, что комбинация вальпроатов
и этосуксимида наиболее эффективна в лечении
миоклонических абсансов (К.Ю. Мухин и соавт.,
2008; M. Bureau, C.A. Tassinari, 2005; S.J. Wallace,
1998). V. Manonmani с соавторами и S.J. Wallace показали хороший эффект комбинации этосуксимида и ламотриджина в терапии ЭМА (V. Manonmani
et al, 1994; S.J. Wallace, 1998).
При миоклонически-астатической эпилепсии
(синдром Доозе) основными типами приступов яв-
11
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
12
нических спазмов и преобладания гипсаритмии в
затылочных отделах (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
Синдром псевдо-Леннокса характеризуется появлением в детском возрасте полиморфных приступов: фокальных моторных, вторично-генерализованных судорожных, миоклонических приступов,
а также атипичных абсансов и негативного миоклонуса. С развитием заболевания у всех пациентов
констатируются выраженные когнитивные и речевые расстройства, резко затрудняющие их обучение. Показана высокая эффективность Суксилепа
в купировании негативного миоклонуса и атипичных абсансов при этом синдроме (К.Ю. Мухин и соавт., 2008; H. Oguni H. et al., 1998; Rubboli and Tassinari 2006). По нашему мнению, присоединять Суксилеп к базовым АЭП рекомендуется сразу после
неэффективности монотерапии. Суксилеп назначается в дозе 500–1000 мг/сут (20–35 мг/кг/сут) в
3 приёма. Такая комбинация особенно эффективна
в отношении псевдогенерализованных приступов
(атонические, миоклонические, атипичные абсансы) и продолженной диффузной эпилептиформной
активности на ЭЭГ (К.Ю. Мухин и соавт., 2008).
В группе эпилептических энцефалопатий особое
место занимают формы эпилепсии, объединённые
термином когнитивные эпилептиформные дезинтеграции. При этих формах эпилептических приступов может и не быть или они единичные в анамнезе, но за счёт продолженной эпилептиформной
активности во сне в клинической картине с ходом
заболевания нарастают когнитивные, психические
и поведенческие нарушения, которые могут вызывать значительную инвалидизацию пациентов. Наиболее известными формами в этой группе являются синдром Ландау–Клеффнера и эпилепсия с электрическим статусом медленного сна. Эпилепсия с
электрическим эпилептическим статусом медленного сна (ЭЭСМ) характеризуется наличием как
фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов в сочетании с выраженными когнитивными нарушениями и ЭЭГ-паттерном продолженной диффузной эпилептиформной активности
в период медленного сна, продолжающейся постоянно многие месяцы. Не менее чем у 20 % больных
эпилептические приступы отсутствуют как по данным анамнеза, так и при катамнестическом наблюдении (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При синдроме
Ландау–Клеффнера на первый план выходят речевые нарушения. В начале заболевания (вне зависимости от дебюта приступов) отмечаются проявления сенсорной афазии с последующим полным прекращением речи. По нашему мнению, Суксилеп
при когнитивных эпилептиформных дезинтеграциях может быть препаратом первого выбора
(К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008). Показана высокая эффективность Суксилепа в отношении продолженной диффузной эпилептиформной активности во сне (К.Ю. Мухин и соавт., 2005, 2008; Li
Ming, 1996; C.P. Panayiotopoulos, 2005). В виде монотерапии оправдано назначение Суксилепа в случае отсутствия моторных приступов, при присоединении приступов этосуксимид может назначаться
добавочным препаратом к базовой терапии.
Прогрессирующие миоклонус эпилепсии (ПМЭ)
относятся к наследственно-дегенеративным заболеваниям ЦНС. При многих из них верифицированы
патологические гены, детерминирующие развитие
заболевания. В лечении прогрессирующих форм
эпилепсии с миоклонусом апробированы многие
АЭП без существенного эффекта или с временным
улучшением. Однако ряд авторов сообщает о положительном эффекте Суксилепа в отношении негативного миоклонуса, который нередко может сочетаться с миоклоническими приступами при ПМЭ
(Oguni et al, 1998; SJ. Wallace, 1998).
Показана эффективность Этосуксимида в качестве добавочного препарата в отношении миоклонических приступов при разных формах эпилепсии,
ассоциированных с эпилептическим миоклонусом
(Wallace S.J., 1998). S.J. Wallace в своей статье показал, что комбинация вальпроатов и этосуксимида
очень эффективна в лечении эпилептического миоклонуса век с абсансами (Wallace SJ., 1998).
Фотосенситивные формы эпилепсии характеризуются провокацией приступов ритмическим
светом. Нередко отмечается резистентность к
АЭП. Ряд авторов сообщают о хорошем эффекте
этосуксимида в лечении генерализованных приступов, особенно абсансов, в рамках фотосенситивных форм эпилепсии (Covanis A. et al, 2004;
Jeavons et al., 1975).
При симптоматической фокальной эпилепсии с
феноменом вторичной билатеральной синхронизации, наряду с «классическими» фокальными приступами, возникают псевдогенерализованные приступы, имеющие кинематические характеристики
генерализованных, диффузные иктальные ЭЭГ
паттерны, но по механизму возникновения являющиеся фокальными (Мухин К.Ю. и соавт., 2006).
К ним можно отнести атипичные абсансы, атонические, миоклонические приступы (Blume et al,
1985). В нашей работе (Мухин К.Ю. и соавт., 2006)
показана высокая эффективность Суксилепа в отношении псевдогенерализованных приступов (исключая тонические) и блокирования частых диффузных разрядов на ЭЭГ.
Имеются сообщения, показывающие высокую
эффективность в лечении эпилепсии у детей с
хромосомными нарушениями, ассоциированных
с эпилепсией. Особо хотелось бы отметить эффективность Суксилепа в лечении эпилепсии у детей
с синдромом Ангельмана (СА). Синдром Ангельмана («синдром счастливой куклы», happy puppet
syndrome) – хромосомный синдром, ассоциированный с выраженной задержкой психоречевого
развития, эпилептическими приступами, а также
с особым, «счастливым» поведением больных в
сочетании со вспышками смеха. Резистентная
эпилепсия развивается в 90 % случаев. При СА у
большинства пациентов обнаруживают делецию
материнской хромосомы 15q11–13, которая ответственна за синтез генов рецептора аминобутирата
А (GABAA). В этой связи исследуется эффективность антиэпилептических препаратов, обладающих GABA-ергическим действием. Хороший эффект этосуксимида показан в отношении атипичных абсансов и миоклонического статуса у пациентов с синдромом Ангельмана (Laan LA, 1996;
Sugiura C, 2001). Причём в большинстве случаев
удаётся при применении этосуксимида купировать не только абсансные приступы, но и добиться значительной редукции диффузных разрядов
на ЭЭГ (Sugiura C, 2001). Отмечается хороший эффект при комбинации вальпроатов и этосуксимида (Viani F et al., 1995). M.L. Silva сообщает о хорошем результате лечения применением этосуксимида пациентов с синдромом Дауна и эпилепсией с дебютом в раннем возрасте (Silva ML et al,
1996). Так, в группе больных, у которых отмечалась трансформация синдрома Веста с появлением миоклонических, атонических приступов и
ГСП применение вальпроатов и этосуксимида позволило добиться ремиссии в большинстве случаев (Silva ML et al, 1996).
Таким образом, в нашем обзоре показана высокая эффективность Суксилепа (этосуксимида) в
лечении многих форм эпилепсии. Суксилеп эффективен в купировании типичных и атипичных
абсансов, миоклонических приступов, негативно-
ПЕДИАТРИЯ
Литература
1. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Тысячина М.Д., Алиханов А.А., Петрухин
А.С. Электро-клиническая характеристика больных симптоматической фокальной эпилепсией с феноменом вторичной билатеральной синхронизации
на ЭЭГ.// Русский журнал детской неврологии, 2006, том 1 выпуск 1, 6–17
2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. – М: Арт-Бизнес-Центр, 2000.
3. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калинина Л.В., Рыкова Е.А. Типичные абсансы: клиническая систематизация и терапия// Вестник практич. неврол.
1995. Т. 1 № 1. 30–40.
4. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. «Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия». Справочное руководство для врачей. Москва,
2008, 223.
5. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Холин А.А., Глухова Л.Ю.,
Пилия С.В., Волкова Э.Ю., Головтеев А.Л., Пылаева О.А. Эпилепсия с электрическим статусом медленного сна: диагностические критерии, дифференциальный диагноз и подходы к терапии// Москва, 2005
6. Петрухин А.С. Синдром Леннокса–Гасто // Идиопатические формы
эпилепсии: систематика, диагностика, терапия/ Ред. Мухин К.Ю., Петрухин
А.С. М: Арт-Бизнес-Центр, 2000.
7. Berkovic SF (2005) Treatment with anti-epileptic drugs. Aust Fam Physician 34 (2):1017–1020.
8. Berkovic SF, Andermann F, Andermann E, Gloor P (1987) Concepts of absence
epilepsies: Discrete syndromes or biological continuum. Neurology 37: 993–1000.
9. Blume W.T. & Pillay N. Electroencephalographic and clinical correlates of
secondary bilateral synchrony // Epilepsia, 1985. V. 26/6 P. 636–641.
10. Browne TR, Dreifuss FE, Dyken PR, Goode DJ, Penry JK, Porter RJ,
White BG, White PT (1975) Ethosuximide in the treatment of absence (petit mal)
seizures. Neurology 25: 515–524.
11. Bureau M., Tassinari C.A. The syndrome of myoclonic absences // In:
Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition /
Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John
Libbey. 2005. p. 343.
12. Burnham, W.M. (1998). Antiseizure drugs (anticonvulsants). In H. Kalant,
& W. H. E.
13. Covanis A., Stodieck S.R., Wilkins A.J. (2004): Treatment of photosensitivity. Epilepsia 45 (S1): 40–45
14. Dravet C., Bureau M. Benign myoclonic epilepsy in infancy // In: Epileptic
syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R.,
Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 84
15. Dravet C., Bureau M., Oguni H., Fukuyama, Cocar O. Severe myoclonic
epilepsy in infancy (Dravet syndrome).// In: Epileptic syndromes in infancy,
childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet
Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 100
16. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE
Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia. 2001 Jun; 42 (6): 796–803.
17. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guer-
reiro C, Kalviainen R, Mattson R, Perucca E, Tomson T (2006) ILAE treatment guidelines: Evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as
initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 47: 1094–1120.
18. Gören MZ, Onat F. Ethosuximide: from bench to bedside. CNS Drug Rev.
2007 Summer; 13(2): 224–39.
19. Guerrini R., Parmeggiani L., Bonanni P., Kaminska, Dulac O. Myoclonic
astatic epilepsy.// In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – Fourth Edition / Eds. Roger R., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari C.A., Wolf P./ John Libbey. 2005. p. 122
20. Hurst DL (1996). Methsuximide therapy of juvenile myoclonic epilepsy.
Seizure 5: 47–50
21. Jeavons P.M., Harding G.F.A. (1975): Photosensitive epilepsy. London:
Heineman
22. Laan LA, Boer AT, Hennekam RCM, Renier WO, Brouwer OF. Angelman
syndrome in adulthood. Am J Med Genet . 1996; 66: 356–360.
23. Li Ming, Hao Xiao-yu, Qing Jiong, Wu Xi-ru. Correlation between CSWS
and aphasia in Landau – Kleffner syndrome: a study of three cases // Brain dev.
1996. V. 18. p. 197–200
24. Manonmani V., Wallace SJ. (1994). Epilepsy with myoclonic absences.
Arch Dis Child. 70: 288–290
25. Oguni H., Uehara T., Tanaka T., Sunahara M., Hara M., Osava M. Dramatic effect of ethosuximide on negative myoclonus: implications for the neurophysiological mechanism. Neuropediatrics 1998; 29; 29–34.
26. Ohtsuka Y, Yoshinaga H, Kobayashi K, et al. Diagnostic issues and treatment of cryptogenic or symptomatic generalized epilepsies. Epilepsy Res 2006;
70 (suppl. 1): S1 32–40.
27. Panayiotopoulos C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syndromes and Management. Bladon Medical Publishing, 2005, 540.
28. Perucca E (2001) The management of refractory idiopathic epilepsies.
Epilepsia 42 (Suppl 3): 31–35.
29. Roschlau (Eds.), Principles of medical pharmacology (6th ed.) (p.
250–261). New York:
30. Rubboli G, Tassinari CA (2006) Negative myoclonus. An overview of its
clinical features, pathophysiological mechanisms and management. Clin Neurophysiol 35: 337–343.
31. Sato S, White BG, Penry JK, Dreifuss FE, Sackellares JC, Kupferberg HJ
(1982) Valproic acid versus ethosuximide in the treatment of absence seizures.
Neurology 32: 157–163.
32. Schmidt D, Bourgeois B. A risk-benefit assessment of therapies for Lennox-Gastaut syndrome. Drug Saf 2000; 22: 467–77.
33. Silva ML, Cieuta C, Guerrini R, Plouin P, Livet MO, Dulac O. Early clinical and
EEG features of infantile spasms in Down syndrome. Epilepsia 1996; 37: 977–82.
34. Snead O.S., III, Hosey L.C. Treatment of epileptic falling spells with ethosuximide. Brain.Dev. 1987; 9: 602–4.
35. Sugiura C, Ogura K, Ueno M, Toyoshima M, Oka A. High-dose ethosuximide for epilepsy in Angelman syndrome: implication of GABA(A) receptor subunit. Neurology. 2001 Oct 23; 57 (8): 1518–9.
36. Viani F, Romeo A, Viri M, et al. Seizure and EEG patterns in Angelman's
syndrome. J Child Neurol. 1995; 10: 467–471.
37. Wallace SJ. Myoclonus and epilepsy in childhood: a review of treatment
with valproate, ethosuximide, lamotrigine and zonisamide.Epilepsy Res. 1998
Jan; 29 (2): 147–54.
38. Wolf P., Inoue Y. (1984). Therapeutic response of absence seizures in
patients of an epilepsy clinic for adolescents and adults. J. Neurol 231: 225–229.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
го миоклонуса, эпилептического миоклонуса век
с абсансами, псевдогенерализованных приступов.
Перспективны дальнейшие исследования по изучению эффективности Суксилепа при различных эпилептических синдромах.
13
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
14
Макролиды
в рациональной
антибиотикотерапии
верхних дыхательных
путей в детском
возрасте
М.Р. Богомильский
Кафедра оториноларингологии
педиатрического факультета РГМУ
Острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей являются самыми распространёнными в педиатрии. Приблизительно в 10–20 % случаев ОРВИ осложняются острыми средними отитами и острыми синуситами, несколько реже – острыми ларингитами. Кроме того, как самостоятельное
заболевание при определённых условиях возникает
бактериальная ангина (острый тонзиллит).
В большинстве случаев эти осложнения (так же
как и ангина) не требуют применения антибиотиков, и при своевременно начатом и правильно проводимом лечении наступает полное выздоровление.
Применение антибиотиков необходимо лишь в двух
ситуациях: при тяжёлом и среднетяжёлом течении,
а так же у маленьких детей (приблизительно до
двух лет). Тяжесть течения острых средних отитов,
синуситов, ларингитов и острого тонзиллита, как
правило, связана с переходом катарального воспаления в гнойный или наложением бактериальной
инфекции на вирусное поражение слизистых оболочек. Именно в этих случаях наступает абсцедирование, появляется гнойный экссудат, острый
средний катаральный отит (тубоотит, евстахеит) переходит в гнойный средний отит, катаральный гайморо-этмоидит трансформируется в гнойный, острый ларингит осложняется эпиглоттитом, флегмоной гортани, а катаральный тонзиллофарингит переходит в фолликулярную или лакунарную ангину.
Такие острые гнойные процессы в среднем ухе,
околоносовых синусах, миндалинах и гортани уже
представляют серьёзную опасность для здоровья
ребёнка. Однако этим дело не ограничивается, несвоевременная диагностика, недооценка общего
состояния, пренебрежение активной терапией может привести к дальнейшим уже тяжёлым, опасным для жизни осложнениям. При острых гнойных средних отитах – это мастоидит, паралич лицевого нерва, менингит, сепсис, энцефалит и абсцессы мозга и мозжечка. При острых гнойных
синуситах: орбитальные осложнения – периостит,
ретробульбарный абсцесс (флегмона орбиты и те
же внутричерепные осложнения. Опасные паратонзиллярные гнойные процессы возникают при
ангинах (паратонзиллярный и парафарингеальный
абсцессы), при ларингитах (флегмона гортани).
При последнем заболевании ситуация усугубляется ещё и ввиду прямой опасности возникновения
стеноза гортани с удушьем.
Для педиатра чрезвычайно важно определять ту
границу, где начинаются серьёзные опасности, с которыми может справиться уже отоларинголог, в
возможностях которого применение уже специальных локальных методов, помимо консервативной
общей терапии, таких как парацентез, пункция
гайморовых и трепанопункция лобных пазух, а также разного рода хирургических вмешательств.
Таким образом, основная роль педиатра при
острых инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей видится нам как, прежде всего,
профилактика по отношению к возможным
осложнениям. И в этой ситуации особое значение,
естественно, приобретает рациональная антибиотикотерапия.
В настоящее время большинство назначений антибиотиков делают в поликлинике. Почти 80 % –
это заболевания верхних и нижних дыхательных
путей. К сожалению, во многих случаях антибиотики назначаются детям без всяких оснований,
якобы для предотвращения осложнений. Следует
помнить, что антибиотики не действуют на вирусы, не снижают температуру тела, в то же время
их назначение ведёт к росту резистентной микрофлоры, одновременно нарушая баланс нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей
(ВДП), нельзя пренебрегать и возможными побочными эффектами, да и затратами на лечение. Иначе говоря, не следует назначать антибиотик «на
всякий случай».
Хотелось бы в связи с этим ещё раз напомнить
об основных принципах рациональной антибиотикотерапии.
1. Антибиотики назначаются при предполагаемой
бактериальной этиологии инфекции.
2. Антибиотики назначаются при подозрении на
возникновение гнойных осложнений ОРВИ (острый гнойный отит, синуситы, ангины, эпиглоттит) обязательно с учётом тяжести течения и
опасности симптомов.
3. При выборе антибиотика учитывается антибактериальная терапия, которую ребёнок получал в
предшествующие 1–2 месяца, т. к. у него может
быть повышен риск носительства резистентной
микрофлоры.
4. Выбор антибиотика должен производиться с учётом региональных данных о наиболее распространённых возбудителях и их резистентности.
5. В амбулаторных условиях используется практически всегда только пероральный путь приёма
антибиотика. Парентеральное введение следует
применять только в условиях стационара.
6. Потенциально токсические препараты (например, аминогликозиды) могут применяться только в условиях стационара и в крайних случаях,
так как необходим постоянный контроль за состоянием слуховой и вестибулярной функций.
7. В острых случаях и при тяжёлом течении антибиотики назначаются эмпирически, на основании сведений о типичной микрофлоре при этом
заболевании. Однако следует как можно быстрее произвести микробиологическое исследование, желательно с выявлением степени резистентности к антибиотикам.
8. В случае получения данных о вирусной инфекции – антибиотик отменяется.
Именно с учётом всех этих принципов и следует проводить рациональную антибиотикотерапию
при острых инфекционных заболеваниях верхних
дыхательных путей.
В лечении этой патологии у детей используются практически все группы антибиотиков (за исключением фторхинолонов и тетрациклина). Наиболее часто применяются так называемые беталактамные антибиотики и макролиды. Несмотря
на то, что настоящая статья посвящается макролидным антибиотикам, полагаем, что необходи-
ПЕДИАТРИЯ
стрептококка и стафилококка теряют свою вирулентность. Макролиды обладают и небактериальной активностью, наблюдают противовоспалительный эффект: усиление мукоцилиарного клиренса,
уменьшение секреции слизи, мембраностабилизирующей активности. Устойчивость к отдельным
макролидам различна. Так, по Москве (С. Сидоренко, 2003) резистентность к эритромицину составляла 19 %, а по России к азитромицину среди
клинических штаммов S. pneumoniae – 5,5 %.
В отличие от большинства антибактериальных
препаратов макролиды хорошо проникают внутрь
клеток организма, создавая высокие внутриклеточные концентрации. Важной особенностью является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальной стимуляции (фагоцитоз).
Очень важным является способность макролидов накапливаться в очаге воспаления, в слизистой
бронхов и трахеи, в лимфатической ткани (в частности, в миндалинах), в среднем ухе, параназальных
синусах и т. д. Таким образом, создаются высокие
концентрации, значительно превышающие МПК.
Макролиды назначают при непереносимости
пенициллинов и других β-лактамных антибиотиков, невозможности применения фторхинолонов
у детей при лечении острых отитов, синуситов,
стрептококковых тонзиллофарингитах.
Одним из самых распространённых макролидов
является азитромицин. Он был открыт в 1980 г. и
запатентован компанием Плива (Хорватия). В России азитромицин был зарегистрирован в 1991 г.
под названием Сумамед.
Азитромицин является представителем подкласса азалидов. Это – 15-членный макролид, который
был получен путём включения в 14-членное лактонное кольцо эритромицина – атома азота. В результате были улучшены фармакокинетические
свойства, повышена кислотоустойчивость, более
широким стал спектр антимикробной активности.
Механизм действия азитромицина такой же
как и у других макролидов – подавление биосинтеза белка. Азитромицин действует бактериостатически, однако благодаря высоким концентрациям в ткани в отношении ряда микробов имеет место и бактерицидный эффект.
В исследованиях in vitro показана высокая активность азитромицина в отношении S. pneumoniae,
S. pyogenes. Азитромицин значительно превосходит
эритромицин по активности в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных
бактерий (M. catarrhalis) и является самым эффективным макролидом в отношении H. influenzae.
К азитромицину чувствительны внутриклеточные
возбудители: хламидии, микоплазмы. Таким образом, спектр антимикробной активности азитромицина включает всех основных возбудитилей инфекций верхних дыхательных путей: S. pneumoniae,
H. influenzae, M. catarrhalis, S. pyogenes.
Биодоступность азитромицина при приёме
внутрь составляет 40 %. Она не зависит от приёма
пищи. Азитромицин устойчив к действию соляной кислоты желудка. Как мы уже отмечали,
азитромицин хорошо проникает в ткани, создавая
в них концентрации в 10–100 раз превышающие
концентрацию в плазме. Он накапливается преимущественно в макрофагах, нейтрофилах, моноцитах и фиробластах. В очаге воспаления его концентрация на 24–36 % превышает уровень в здоровых тканях (таблица). В печени азитромицин
метаболизируется очень мало, выводятся метаболиты преимущественно с желчью. Поскольку период полувыведения составляет 68 часов, его назначают 1 раз в сутки, что является весьма важным, особенно в детском возрасте.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
мо уделить некоторое место и β-лактамам, которые успешно применяются уже более полувека.
До настоящего времени антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в
амбулаторной практике, так и в стационаре.
Бета-лактамные антибиотики включают большую группу лекарственных средств, имеющих в
структуре β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины и цефалоспорины, в значительно меньшей степени при инфекциях ВДП применяются
карбапенемы и монобактамы. Отдельную группу
составляют комбинированные препараты, состоящие из бета-лактамного антибиотика и ингибиторов β-лактамаз, чаще всего это клавулановая кислота. Эта группа получила название ингибиторозащищённые антибиотики.
При острых средних отитах, синуситах, ангинах
и обострениях хронического тонзиллита, эпиглоттитах бета-лактамные антибиотики являются препаратами первого ряда. Однако, несмотря на их бесспорные достоинства, они несвободны от ряда недостатков. К ним относится отсутствие эффективности при внутриклеточных возбудителях (хламидии,
микоплазмы), аллергические реакции при применении пенициллинов (5–10 %), причём тяжёлого характера (ангионевротический отёк, анафилактический шок, бронхоспазм), риск перекрёстной аллергической реакции между β-лактамами, рост резистентности микроорганизмов в связи с появлением
новых β-лактамаз и т. д. Определённые проблемы
имеются и при использовании отдельных видов
β-лактамных антибиотиков: так, например, устойчивость пиогенного стрептококка к бензилпенициллину составляет от 10 до 20 %, большинство штаммов стафилококка продуцирует пенициллиназу и
устойчивы к бензилпенициллину. Хорошо известен
и широко применяется ампициллин, однако он характеризуется низкой биодоступностью при приёме
внутрь; кратность применения β-лактамных антибиотиков не менее трёх раз в день.
Таким образом, можно констатировать, что из
значительного количества β-лактамных антибиотиков у детей в широкой клинической практике
используются в основном при острых инфекциях
ВДП пролонгированные лекарственные формы
бензилпенициллина (бензатинбензилпенициллин),
амоксициллин, амоксициллин/клавуланат и его
диспергированная лекарственная форма (солютаб). Из цефалоспоринов ряд препаратов II поколения (цефуроксим, цефуроксим аксетил), которые действуют на гемофильную палочку, при жизнеопасных осложнениях используются цефалоспорины III поколения (например, цефтриаксон).
Таким образом, отчётливо видно, что применение β-лактамных антибиотиков далеко не решает
проблемы рационального лечения острых инфекций ВДП.
С этой точки зрения очень важным является
определение места другого класса антибиотиков –
макролидов в системе терапии острого среднего
отита, синусита и ангин.
Макролиды используются в клинической практике так же очень давно, более 50 лет. Первым из
них был эритромицин А. В дальнейшем разработка новых препаратов была связана с изменением
размеров лактонного кольца и боковых цепей,
которые повышали кислотоустойчивость и увеличивали биодоступность. В зависимости от числа
атомов углерода, составлющих кольцо, препараты
разделяются на 14-, 15- и 16-членные, а по происхождению – на природные и полусинтетические
препараты. Макролиды являются бактериостатическими препаратами, эффективность их зависит
от постантибиотического эффекта, который может длится до 4 часов. За этот период штаммы
15
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Таблица. Концентрация азитромицина в тканях верхних дыхательных путей
Ткань
Режим дозирования
Нёбные миндалины
10 мг/кг, 3 дня
Слизистые оболочки синуса
500 мг однократно
Экссудат барабанной полости 10 мг/кг однократно
Время определения
3-й день
4-й день
5-й день
6ч
12 ч
24 ч
12 ч
24 ч
48 ч
Серьёзное преимущество макролидов и, в частности, азитромицина, заключается в его безопасности по сравнению с остальными классами антибиотиков. Побочные лекарственные реакции отмечаются крайне редко, в основном со стороны
желудочно-кишечного тракта, причём у детей реже, чем у взрослых (соотношение 40/60). Меньше
чем в 1,5 % встречаются реакции со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, кожи и печени. По данным литературы, отрицательного влияния на плод не отмечается, однако в этом отношении обширных контролируемых исследований не
проводилось.
С точки зрения лекарственных взаимодействий
азитромицин – самый безопасный из всех макролидов. Широкая популярность азитромицина имеет свою негативную сторону – последние десятилетия характеризуются ростом резистентности к
макролидам. Достаточно часто стали встречаться
нечувствительные штаммы S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, M. catarrhalis, однако в большей степени это относится к Северной Америке, а
в Европе – к Португалии, Испании, Италии и Франции. В России такой серьёзной проблемы в отношении резистентности этих штаммов нет. По данным
многоцентрового перспективного исследования
ПеГАС, частота резистентных к азитромицину
штаммов находится в пределах 1,5–8,7 %.
Антибактериальная терапия острого
тонзиллфарингита
Наиболее частыми возбудителями острого тонзиллофарингита являются вирусы (риновирус, коронавирус, вирусы гриппа и парагриппа, аденовирус и др.). Среди бактериальных возбудителей наибольшее значение имеет β-гемолитический стрепИнформация о препарате
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антибиотики – макролиды и азалиды.
16
ПОКАЗАНИЯ
Инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит);
Инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония (интерстициальная
и альвеолярная);
Инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторичные пиодерматозы; Болезнь Лайма (начальная стадия – erythema migrans);
Инфекции, передаваемые половым путем: уретрит, цервицит;
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ассоциированная с
Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз в сутки (Препарат в форме таблеток – вне зависимости от приёма пищи). Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – 0,5 г/сут за 1 приём в течение 3 дней (курсовая доза – 1,5 г). При инфекциях кожи и
Концентрация, мг/л
7,2
9,3
1,5
0,58
0,345
0,046
1,02
3,97
1,42
Отношение Сткань/Сплазма
547
956
3,7
9,6
1,8
102
132
71
тококк группы А (БГСА). В последнее время всё чаще отмечают присутствие внутриклеточных возбудителей – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia
pneumoniae. Инкубационный период тонзиллофарингита, вызванного этими возбудителями, составляет 2–3 недели. Для такого рода тонзиллофарингита характерна так же цикличность заболевания.
БГСА передаются воздушно-капельным путём.
Стрептококковый тонзиллофарингит возникает чаще у детей в возрасте 5–15 лет, наибольшая заболеваемость отмечается в весенне-зимний период.
Стрептококковый тонзиллофарингит начинается остро, появляется высокая лихорадка, сильная
боль при глотании, у детей часто тошнота, рвота,
боли в животе. При фарингоскопии: миндалины гиперемированы, иногда точечные или плёнчатые налёты (фолликулярные, лакунарные ангины), задняя
стена глотки гиперемирована, увеличена передняя
группа шейных регионарных лимфоузлов. Респираторные симптомы – кашель, охриплость – отсутствуют. Если такие симптомы имеются или присоединяются, то можно предположить вирусный характер, на который также указывают появление
конъюнктивита, ринита, вирусных экзантем и т. д.
Особую значимость представляют осложнения
стрептококкового тонзиллофарингита, такие как
паратонзиллит (флегмонозная ангина) или парафарингеальные абсцессы, требующие хирургического вмешательства.
Микробиологическая диагностика проводится
путём исследования мазка с поверхности миндалины. Чувствительность культурального метода
очень высока, но результат получается не скоро. За
рубежом широко применяются методы экспрессдиагностики стрептококкового антигена, при которых результат получается через 15–20 минут, одСУМАМЕД (ПЛИВА Хрватска д.о.о.)
Азитромицин
Таблетки п.о. 125 мг, 500 мг, капсулы 250 мг
мягких тканей – 1 г/сут в первый день за 1 приём, далее по 0,5 г/сут
ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г). При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложнённый уретрит или цервицит) – однократно 1 г. При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии
(erythema migrans) – 1 г в первый день и 0,5 г ежедневно со 2 по 5 день
(курсовая доза – 3 г). При язвенной болезни желудка и 12-перстной
кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, – 1 г/сут в течение 3 дней
в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Детям назначают из расчёта 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней или в первый день – 10 мг/кг, затем 4 дня – по 5–10 мг/кг/сут в течение 3 дней
(курсовая доза – 30 мг/кг). При лечении erythema migrans у детей доза
– 20 мг/кг в первый день и по 10 мг/кг со 2 по 5 день. При лечении
пневмонии – в/в, 0,5 г один раз в сутки, в течение не менее 2 дней, в
последующем – внутрь, по 2 капсулы (по 0,25 г); курс – 7–10 дней. При
инфекциях малого таза – в/в, 0,5 г однократно, в последующем – внутрь,
по 2 капсулы (по 0,25 г); курс – 7 дней.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие,
Особые указания – см. в инструкции по применению препарата.
Таким образом, преимуществами применения
азитромицина являются: лучший комплаенс,
уменьшение частоты выработки резистентных
штаммов, возможность избежать парентерального приёма препарата, снижение частоты аллергических реакций, более короткий курс, снижение
затрат пациента при приблизительно равной эффективности препарата.
Антибактериальная терапия острого синусита
Острый синусит относится к числу самых распространённых заболеваний. Он является наиболее
частым осложнением ОРВИ (5–10 %). Основными
возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, несколько реже – S. pyogenes,
S. aureus. При синуситах одонтогенного происхождения причиной могут быть анаэробы. S. pneumoniae и H. influenzae сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам и цефалоспоринам. Общая тенденция – рост резистентности
S. pneumoniae к амоксициллину. У пациентов, которые получали недавно курс амоксициллина, значительно выше вероятность выделения микроорганизмов, продуцирующих β-лактамазы.
Основная проблема – это высокая резистентность S. pneumoniae и H. influenza к ко-тримоксазолу – 40 % и 22 % соответственно
При остром синусите антибиотики, как правило, назначают эмпирически, на основе данных о
преобладающих возбудителях и их резистентности в данном регионе и, конечно, с учётом тяжести состояния ребёнка.
Клинический острый синусит чаще возникает на
7–10 день ОРВИ, иногда даже на фоне общего улучшения состояния ребёнка, появляется головная
боль, спонтанная в области лба или пальпаторная,
усиливаются выделения, приобретающие вместо
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
нако чувствительность метода колеблется где-то
около 60 %. Культуральный метод особенно важен
потому, что только он позволяет определять чувствительность возбудителя к антибиотикам.
Очень важным микробиологическое исследование мазка является ещё и для дифференциальной диагностики с дифтерией глотки.
Антибактериальная терапия при средне- и тяжёлом течении тонзиллофарингита может быть
начата до получения результатов бактериологического исследования при наличии эпидемиологических и клинических данных, указывающих на
стрептококковую этиологию.
Препаратом выбора для лечения тонзиллофарингита является пенициллин, т. к. стрептококки
группы А остаются универсально высокочувствительны к бета-лактамным антибиотикам. У пациентов с доказанной аллергией на пенициллины
сразу же следует применять макролиды (азитромицин). Эрадикация БГСА при тонзиллофарингите доказана не только при применении пенициллина и оральных цефалоспоринов, но и при лечении азитромицина.
Макролиды назначаются также при появлении
аллергических реакций в ходе лечения пенициллинами. Азитромицин назначается также, если есть
данные о внутриклеточных возбудителях.
Курс лечения пенициллином составляет 10 дней.
В этом отношении азитромицин обладает перед пенициллинами серьёзным преимуществом, т. к. имеет простой режим дозирования, курс лечения короче и составляет 5 дней при однократном приёме (у
детей 10 мг/кг массы тела), препарат принимают за
1 час до еды или через 2 часа после приёма пищи.
В последнее время широко обсуждаются данные о
клинической эффективности и безопасности даже
3-дневного курса приёма азитромицина.
17
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
слизистых – гнойный характер, вновь повышается
температура, чаще местные симптомы носят односторонний характер. При риноскопии при гаймороэтмоидите или фронтите в области среднего носового хода определяется полоска гноя. Рентгеновский снимок подтверждает наличие патологического процесса в одной или нескольких околоносовых
пазухах. В тяжёлых случаях производят пункцию
гайморовых или трепанопункцию лобных пазух,
при течении средней тяжести обычно удаётся наладить отток из пазух через естественное отверстие
путём анемизации среднего носового хода сосудосуживающими препаратами.
При среднетяжёлом течении препаратами выбора являются амоксициклин и защищённые комбинированные антибиотики, альтернативные препараты – цефуроксим аксетил, из макролидов рекомендуют азитромицин и кларитромицин как
действующие на H. influenzae.
При лёгком и среднетяжёлом течении следует
использовать только пероральные препараты, парентеральная терапия проводится только при тяжёлом течении в условиях стационара. Если положительная динамика отсутствует в течение 48 часов после начала антибиотикотерапии производят
пункцию верхнечелюстной пазухи с целью уточнения характера возбудителя и его чувствительности
к антибиотику. Длительность антибиотикотерапии
амоксициллином и цефалоспорином даже при
уменьшении выраженности клинических симптомов в первые дни составляет 7–10 дней. Только в
этих случаях удаётся добиться эрадикации возбудителя. В этом отношении выгодно отличается
азитромицин, для которого достаточно 5–6-дневного курса. Более того, ряд сравнительных исследований показал, то даже 3-дневный курс терапии
азитромицином по эффективности сопоставим с
10-дневным курсом терапии амоксициллином. В то
же время частота нежелательных реакций, в т. ч.
аллергических при лечении амоксициллином/клавуланатом была существенно выше.
Существует мнение, что даже однократный
приём азитромицина в высокой концентрации
(30 мг/кг) сопоставим с 3-дневным курсом в обычных дозах, однако эти зарубежные данные вызывают дискуссии в России с точки зрения как эффективности, так и безопасности, поскольку в дальнейшем могут отмечаться рецидивы заболевания.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Антибактериальная терапия острого среднего
отита
18
Острые воспаления среднего уха составляют
15–20 % всех ЛОР-заболеваний и 65–70 % всех заболеваний уха. На первом году жизни 44 % детей переносят острый средний отит 1–2 раза, а в возрасте
до 3 лет 35 % детей болеют 3 раза и более. Основные
причины возникновения среднего отита – вирусные
и бактериально-вирусные инфекции. Главная роль
принадлежит вирусам гриппа, респираторно-синцитиальным, а также риновирусам, обладающим наибольшей тропностью к слизистой оболочке верхних
дыхательных путей. Доказано, что они вызывают
воспаление и отёк слизистой оболочки слуховой (евстахиевой) трубки, нарушение мукоцилиарного клиренса мерцательного эпителия, обструкцию трубы
и задержку экссудата в барабанной полости. Полагают, что вирусные инфекции являются в определённой степени лишь пусковым моментом этиологии и развития воспаления среднего уха, а уже на
3–4 день присоединяется бактериальная флора.
Микрофлора при остром среднем отите практически идентична таковой при остром синусите.
Это понятно, поскольку источник инфекции при
ОРВИ – носоглотка.
Клинический средний отит проявляется общими и местными симптомами. К первым относится
головная боль, озноб, высокая лихорадка, обильное потоотделение, интоксикация, иногда нарушение координации. Местные симптомы – это спонтанная или пальпаторная боль в ухе, снижение слуха, данные отоксического исследования (гиперемия барабанной перепонки, выпячивание, иногда
перфорация, слизистые или гнойные выделения.
При классическом течении острое воспаление
среднего уха проходит три стадии:
1 стадия: сильная боль в ухе, высокая температура, интоксикация, гиперемия барабанной перепонки;
2 стадия: наступление перфорации барабанной
перепонки, стихание острых симптомов, появление выделений, снижение слуха сохраняется;
3 стадия: перфорация закрывается, выделения
прекращаются, боли отсутствуют, слух улучшается. Каждая стадия при типичном течении
продолжается около недели.
Назначение антибиотиков производится по тем
же принципам, что и при остром синусите и зависит от тяжести течения. При тяжёлом течении и
в возрасте до 2 лет антибиотики назначаются
практически всегда. В первые дни эмпирически,
в дальнейшем, если сделан парацентез или появляется гноетечение, выбор зависит от флоры и её
резистентности.
Препаратами первого ряда для терапии острого среднего отита в настоящее время являются
амоксициллин и амоксициллин/клавуланат. Альтернативными препаратами являются макролиды
(азитромицин) и цефалоспорины. Данные последнего времени указывают на важную роль внутриклеточных возбудителей в этиологии острых средних отитов (преимущественно 7–10 %), в этих случаях азитромицин назначается сразу. Так же как
и при острых синуситах имеются данные о сопоставимости 3- и 5-дневного курса азитромицина с
10-дневным курсом амоксициллина по клинической безопасности и эффективности.
Таким образом, азитромицин можно считать одним из лучших и перспективных препаратов в лечении ЛОР-осложнений ОРВИ, обладающим широким спектром антимикробной активности, безопасной клинической эффективностью, удобством
лекарственных форм, доступным режимом дозирования, обеспечивающим высокую комплаентность. Всё это подтверждается длительным клиническим опытом в различных странах.
Рекомендуемая литература
1. Сивая О.В. Роль сумамеда в лечении верхних дыхательных путей у
взрослых // Клиническая фармакология и терапия. 2007; 16: 2: 20.
2. Гучев И.А., Гришина Н.А. Место макролидов в современной клинической практике // Consillium medicum. 2006; 1: 17.
3. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антимикробная резистентность S. pneumoniae в различных регионах России: результаты многоцентрового перспективного исследования ПеГАС // Клин микробиол антимикроб терапия. 2006; 8: 1: 33.
4. Карпов О.И. Клиническая и экономическая эффективность курсов
азитромицина при остром синусите // Антибиотики и химиотер. 1999; 10: 28.
5. Янов Ю.К. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов. Методические рекомендации МЗ РФ. СПб, 2003.
Кафедра нервных болезней ММА
им. И.М. Сеченова,
2
Кафедра эндокринологии и диабетологии
РМАПО,
3
Кафедра эндокринологии ММА
им. И.М. Сеченова
1
В развитии диабетического поражения периферических нервов основную роль по современным
представлениям играет оксидативный стресс, обусловленный при сахарном диабете (СД) избыточным образованием свободных радикалов, с одной
стороны, и слабостью собственных антиоксидантных систем организма, с другой стороны [13]. В результате оксидативного стресса развивается поражение клеточных структур, в т. ч. волокон периферических нервов, и нарушается эндоневральный
кровоток из-за изменения эндотелия, сосудистой
стенки и ухудшения реологических свойств крови.
В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути
утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к
нарушению эндотелий-зависимых реакций и функции структур нервных клеток [12]. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация регенеративных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним
из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом. Это подтверждает зависимость сроков развития диабетической полиневропатии
(ДПН) у больных СД от полиморфизма определённых генов. Найдена ассоциация сроков развития
ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной
и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена
PARP, что хорошо согласуется с представлением о
ведущей роли митохондриального супероксида в
формировании поздних осложнений СД [24, 30].
В результате метаболических и микроциркуляторных нарушений при СД формируется широкий
клинический спектр невропатических нарушений:
мононевропатии, множественные мононевропатии
и полиневропатии с поражением соматических
(двигательных и чувствительных) и автономных
нервных волокон [3, 5, 6]. Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН) – самый частый вариант диабетической невропатии, который выявляется более чем у
50 % больных СД 1 и 2 типов. Клинически ДПН
проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относятся разнообразные сенсорные
феномены, беспокоящие больных и локализован-
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
И.А. Строков1, К.И. Строков2,
Л.Л. Ахмеджанова1, Ж.С. Албекова3
ные в дистальных отделах преимущественно ног –
стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение,
онемение, ощущения покалывания иголками и
«ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита – снижение наиболее часто поверхностной и реже глубокой чувствительности,
снижение или отсутствие рефлексов, в первую очередь ахилловых, снижение силы с затруднением
вставания и ходьбы на пятках. Позитивная и негативная симптоматика количественно тестируется с
помощью различных шкал и позволяет при динамическом наблюдении оценить эффективность лечения ДПН [7]. Согласно классификации стадий
ДПН, предложенной американским неврологом из
клиники Мэйо Питером Диком, существуют не
только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при
обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее
крайне важно, так как в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетического лечения ДПН.
Лечение ДПН базируется на хорошем контроле
гликемии, патогенетической терапии ДПН, основанной на современных представлениях о механизмах её формирования, применении симптоматических препаратов при наличии болевого синдрома
[37]. В исследованиях влияния уровня гликемии на
ДПН показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД приводит к увеличению
активности собственной антиоксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного
стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов [2, 35]. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить её возникновение или привести к серьёзному
регрессу симптоматики [32–34]. Безусловно, хороший контроль СД является необходимым для обеспечения максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН. Вместе с тем, в эксперименте показано, что ликвидация СД после длительного периода его существования, не предотвращает
развитие ДПН, что названо феноменом «гипергликемической памяти». В этой связи следует понимать, что хороший контроль СД с достижением целевых цифр тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и гликолизированного гемоглобина очень
важен, но необходимо предпринимать дополнительные фармакологические воздействия, направленные на профилактику и лечение ДПН. Следует
начинать патогенетическую терапию ДПН не дожидаясь нормализации углеводного обмена, что
иногда и недостижимо, а немедленно при установлении диагноза диабетической полиневропатии.
Основой патогенетической терапии ДПН являются антиоксиданты, препараты способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие таким
образом профилактику и лечение поздних осложнений СД. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали, что наиболее эффективным препаратом при лечении ДПН является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, уменьшающая позитивную и негативную невропатическую
симптоматику при ДПН [39]. Альфа-липоевая кислота (АЛК) является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность её терапевтического использования [25, 27]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(–) изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо – в
липофильных растворителях, что позволяет ей
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Тиоктацид в лечении
диабетической
полиневропатии
19
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
проникать через билипидный слой мембран в цитоплазму клеток. Вводимая в организм АЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические
эффекты за счёт своего антиоксидантного действия – уменьшения содержания свободных радикалов, в т. ч. супероксида. Фармакокинетические
характеристики АЛК при внутривенном введении
не отличаются у здоровых людей и больных СД, и
выявлена линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг [18].
При приёме таблеток у здоровых людей линейная
зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы
препарата находилась в границах 50–600 мг. Из
плазмы АЛК поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно
после многократных приёмов препарата. Исследование биодоступности при приёме таблеток АЛК
у здоровых людей и больных СД в зависимости от
применения на пустой желудок и сразу после завтрака показали, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме
и увеличивать время до пика концентрации [15,
18]. В этой связи таблетки АЛК следует принимать
сразу после сна за 30–45 минут до приёма пищи.
Не выявлено влияния патологии печени, которая
часто наблюдается у больных СД 2 типа, на фармакокинетику АЛК. Не наблюдается фармакокинетического взаимодействия АЛК с сахароснижающими препаратами [14].
Экспериментальные исследования на крысах со
стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перикисное окисление
липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и
скорость распространения возбуждения (СРВ) в
седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [25, 26, 29]. В клинических
исследованиях с применением АЛК у больных СД
отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перикисного окисления
липидов, нормализация содержания оксида азота
и стресс-белков, улучшение эндотелий-зависимых
реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF-лB, улучшение
фильтрационной функции почек и утилизации
глюкозы [8, 11, 16, 19].
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Информация о препарате
20
ПОКАЗАНИЯ
Лечение симптомов периферической (сенсорно-моторной) диабетической полинейропатии.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к тиоктовой кислоте или другим компонентам препарата.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Рекомендуется принимать одну таблетку Тиоктацида БВ (эквивалентную 600 мг тиоктовой кислоты) один раз в день. Препарат принимают натощак за 30 минут до завтрака, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды.
Суточная доза в начале лечения при выраженных нарушениях чувствительности при тяжёлой диабетической полинейропатии составляет одну ампулу Тиоктацида 600Т (что соответствует 600 мл тиоктовой кислоты) в течение 2–4 недель. В дальнейшем может быть назначено по 300 мг тиоктовой кислоты в день.
Внутривенное введение препарата следует проводить медленно (не
Клиническое применение АЛК для лечения ДПН
началось в 50-е годы прошлого века с применения
вводимых внутривенно или перорально небольших
доз препарата (30–400 мг) [10]. Полученные результаты эффективности препарата были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В, что недопустимо по представлениям настоящего времени о патогенезе ДПН. Эффективность АЛК у больных
ДПН была доказана целой серией исследований с
использованием препарата Тиоктацид. Именно этому препарату современная медицина обязана своими возможностями для лечения ДПН. Впервые эффективность внутривенного введения Тиоктацида
была подтверждена в исследовании «ALADIN»
(«Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), выполненным в рамках требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое) [41]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2 типа, разбитых на 4 группы, провели
оценку эффективности и безопасности 14 инфузий
Тиоктацида в течение 3 недель. Сравнивали показатели групп больных, получавших препарат в дозе
100 мг, 600 мг или 1200 мг, и группу плацебо. Для
оценки выраженности позитивной невропатической симптоматики использовали шкалу TSS (Total
Symptom Score – Общий счёт симптомов), которая
позволяла выразить в баллах интенсивность и частоту стреляющей боли, жжения, онемения и парестезий [7]. Для оценки негативной невропатической
симптоматики использовался подсчёт баллов по
шкале Neuropathy Disability Score (NDS). Счёт по
шкале TSS при использовании Тиоктацида в дозах
600 и 1200 мг АЛК достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг
препарата или плацебо (р < 0,002). NDS уменьшался, но не достоверно, только в группах больных, получавших Тиоктацид, по сравнению с плацебо. Из
исследования «ALADIN» следовало несколько важных заключений:
1) эффективность и безопасность лечения ДПН
внутривенным введением Тиоктацида доказана
в контролируемом исследовании;
2) внутривенное введение Тиоктацида имеет дозозависимую эффективность в отношении позитивной невропатической симптоматики, причём
доза 600 мг является оптимальной, т. к. доза
1200 мг не увеличивает эффективность лечения;
3) эффективность 14 инфузий в дозе 600 мг Тиоктацида недостаточна для уменьшения невролоТИОКТАЦИД БВ, ТИОКТАЦИД 600® Т (ПЛИВА, Хрватска д. о. о.)
Тиоктовая кислота
Таблетки п. о. 600 мг, Раствор для в/в введения 24 мл
быстрее 50 мг тиоктовой кислоты, т. е. 2 мл раствора Тиоктацида 600Т
в минуту).
Кроме того, возможно внутривенное введение неразбавленного раствора с помощью шприца для инъекций и перфузора. В этом случае
время введения должно составлять не менее 12 минут.
Из-за чувствительности активного вещества к свету ампулы следует
вынимать из картонной упаковки лишь непосредственно перед применением.
Рекомендации по проведению инфузий
Тиоктацид 600Т может применяться в виде инфузий в изотоническом
растворе хлорида натрия (разбавленным до 100–250 мл) в течение
30 минут.
Инфузионный раствор следует беречь от света. Раствор для инъекций, защищённый от света, годен в течение 6 часов. В виде растворителя для инфузионного раствора Тиоктацида 600Т применять только изотонический раствор хлорида натрия.
Разделы: Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению препарата.
гического дефицита. Последнее заключение было опровергнуто в исследовании «ALADIN III»,
в котором у двух амбулаторных групп больных
СД 2 типа (167 и 174 пациентов соответственно)
применялось внутривенное введение 600 мг Тиоктацида или плацебо в течение 3 недель [40].
В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная и адекватная
для использования у больных с полиневропатиями, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS достоверно снижались через 3 недели лечения внутривенным введением Тиоктацида по сравнению
с группой, получавшей плацебо (p = 0,02). Исследование «ALADIN III» показало возможность
уменьшения неврологического дефицита, обусловленного ДПН, у больных СД 2 типа при
внутривенном введении Тиоктацида.
Исследования «ALADIN» и «ALADIN III», показавшие эффективность внутривенного введения
Тиоктацида в виде уменьшения позитивной и негативной невропатической симптоматики проводились одной и той же группой исследователей в Германии. В этой связи было решено дополнительно
провести одно исследование в России и одно исследование в Северной Америке и Европе по изучению
эффективности внутривенного введения Тиоктацида. Изучение эффективности 3-недельного внутривенного введения Тиоктацида амбулаторным больным СД 1 и 2 типов с ДПН (n = 241) в сравнении с
группой больных СД с ДПН, получавших внутривенное введение плацебо (n = 236), выполнено в
33 диабетологических центрах США, Канады и Европы в исследовании Neurological Assessment of
Thioctic Acid II («NATHAN II Study»). Тестирование
по шкалам TSS и NIS подтвердило результаты предыдущих исследований об улучшении позитивной
невропатической симптоматики [39]. В России проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование «SYDNEY», которое имело ряд особенностей дизайна [1, 9]. Особенностями исследования являлись: 1) госпитализация больных на месяц, что обеспечило хороший
контроль СД; 2) высокий исходный уровень баллов
по шкале TSS (не менее 7,5 баллов), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был не
менее 5 баллов; 3) предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в
исследовании, что обеспечило стандартную оценку
шкал TSS и NIS в процессе лечения; 4) в течение
первой недели пациенты обеих групп получали плацебо, и за этот период счёт баллов по шкале TSS не
должен был снижаться, что позволило исключить
плацебо-респондеров. Позитивную невропатическую симптоматику тестировали по шкале TSS
(ежедневно), а негативную невропатическую симптоматику по шкале NIS (до и после лечения) у
120 больных СД 1 и 2 типов с ДПН, которые были
разделены на две группы. Пациенты первой группы
получали внутривенно Тиоктацид в дозе 600 мг, второй – внутривенно плацебо в течение 3 недель.
Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей Тиоктацид,
и лишь на 1,82 ± 1,92 – в группе плацебо (p < 0,001).
Следует обратить внимание на то, что достоверное
различие между группами по средней величине
баллов шкалы TSS появилось только на чётвертой
неделе исследования. Счёт баллов по шкале NISLL
уменьшился на 2,70 ± 3,37 баллов в группе, получавшей Тиоктацид, и только на 1,20 ± 4,14 – в группе
плацебо (p < 0,05).
Стандартный метод и сроки введения Тиоктацида в 4 исследованиях («ALADIN», «ALADIN III»,
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
22
«SYDNEY», «NATHAN II») позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив
данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и
542 больных, получавших плацебо [40]. Выявлен достоверно лучший эффект Тиоктацида на баллы по
шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50 % было у
52,7 % больных, получавших АЛК и у 36,9 % пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных
симптомов шкалы TSS в наибольшей степени
уменьшалось жжение. Мета-анализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, т. к.
в исследовании «ALADIN» шкала NIS не использовалась. Получена достоверная разница в отношении
отдельных симптомов включённых в шкалу NIS: болевой и тактильной чувствительности и ахилловых
рефлексов, которые значительно улучшались только в группе лечения Тиоктацидом. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что
внутривенное введение Тиоктацида в течение 3 недель (14 инфузий) при ДПН безопасно и приводит
к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. Наблюдение в течение полугода
за больными, получившими полный курс инфузий
Тиоктацида в течение трёх недель в рамках исследования «SYDNEY», показало, что в течение месяца происходит дальнейшее уменьшение позитивной
невропатической симптоматики (боль, жжение,
онемение, парестезии). В течение 6 месяцев достоверно сохраняется меньшая выраженность симптоматики по сравнению с фоновыми значениями до
начала введения Тиоктацида [35].
Существенные преимущества при использовании для лечения больных с ДПН имеет таблетированный препарат Thioctacid®HR. HR (High
Release) переводится на русский язык обычно как
«быстрое высвобождение», поэтому в торговой сети препарат значится как Тиоктацид БВ. Исследование биодоступности препарата Тиоктацид БВ на
здоровых добровольцах показало, что при его применении значительно уменьшается индивидуальная и групповая вариабельность максимально достигаемой концентрации препарата в плазме и
времени её достижения. Исследования в отдельных странах и международное исследование показали, что максимальная концентрация препарата в плазме достигается быстрее при приёме Тиоктацида БВ по сравнению с другими таблетированными препаратами тиоктовой кислоты. Новые
свойства Тиоктацида БВ были достигнуты за счёт
изменения покрытия и замены некоторых вспомогательных компонентов активной части таблетки. В Германии в 2000 году А. FuІ исследовал
эффективность Тиоктацида БВ у больных с симптомной ДПН, не ответивших на лечение стандартной таблетированной формой АЛК, и отметил у
них уменьшение положительной и негативной
невропатической симптоматики [21]. С. Подачина показала аналогичные данные в докладе в
2007 году на «Neurodiab», подчеркнув лучшую
эффективность Тиоктацида БВ при ДПН. В исследовании «ISLAND» (Irbesartan and Lipoic Acid in
Endotelial Dysfunction) приём таблеток Тиоктацида БВ в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что
сопровождалась уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1.
Таким образом, показано действие Тиоктацида БВ
на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся
через противовоспалительные и антитромботические механизмы [28].
Исходя из данных о том, что концентрация АЛК
в плазме при пероральном приёме дозы 1800 мг
соответствует концентрации АЛК в плазме при
внутривенном введении дозы 600 мг в Oral Pilot
(«ORPIL») Study изучали эффективность приёма в
течение 3 недель таблеток Тиоктацида БВ. Препарат назначался 3 раза в день (суммарная дневная
доза 1800 мг) в группе из 12 больных СД 2 типа с
ДПН, и его эффективность сравнивали с эффектом
плацебо в аналогичной группе из 12 пациентов [40].
Баллы по шкале TSS в достоверно большей степени уменьшались в группе Тиоктацида БВ (p = 0,021).
Счёт по шкале NDS достоверно уменьшался в
группе АЛК по сравнению с группой плацебо
(p = 0,025). Различий в частоте побочных эффектов
между группами не отмечалось. Основным недостатком работы можно считать небольшое число
обследованных больных. Целесообразность длительного приёма таблеток Тиоктацида с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании «ALADIN II» [36]. Таблетки
Тиоктацида получали в течение 2 лет две группы
больных СД 1 типа и СД 2 типа: одна группа (n = 18)
получала АЛК в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая
(n = 27) – в дозе 600 мг один раз в день. Третья группа (n = 20) получала таблетки плацебо. Исследование показало увеличение СРВ по чувствительному
нерву (n. suralis) по сравнению с плацебо для обеих групп, получавших Тиоктацид. Потенциал действия n. suralis достоверно увеличился только в
группе больных получавших 600 мг Тиоктацида
(p < 0,05), а СРВ по двигательному n. tibialis достоверно возросло по сравнению с плацебо только в
группе больных, получавших 1200 мг Тиоктацида.
В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании «SYDNEY 2» принимали участие 181 пациент
из России и Израиля, которые получали Тиоктацид БВ один раз в день 600 мг (45 больных), 1200 мг
(47 больных) и 1800 мг (46 больных) или плацебо
(43 больных) в течение 5 недель после получения в
течение одной недели плацебо (контролировали стабильность баллов по шкале TSS) [38]. Проведён анализ динамики по шкалам TSS, NSC и NIS. Общая
сумма баллов по шкале TSS уменьшилась в первой
группе (600 мг) на 4,9 балла (51 %), на 4,5 баллов
(48 %) – во 2-й группе (1200 мг) и на 4,7 баллов
(52 %) – в 3-й группе (1800 мг). В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32 %),
что достоверно меньше (р < 0,05) по отношению ко
всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что позитивная невропатическая симптоматика достоверно уменьшается при приёме таблеток Тиоктацида БВ, и доза 600 мг препарата в день
является оптимальной с точки зрения соотношения
риск/улучшение. Противоречий с результатами исследования «ORPIL» не имеется, так как в нём не
анализировали дозы 600 мг и 1200 мг.
В исследовании Deutsche Kardiale Autonome
Neuropathie («DEKAN») у 73 больных СД 2 типа с
нарушением вариабельности сердечного ритма
сравнивали эффективность лечения Тиоктацидом БВ в таблетках (200 мг 4 раза в день, суммарная доза 800 мг) и плацебо в течение 4 месяцев.
Выявлено достоверное увеличение вариабельности сердечного ритма в группе АЛК по сравнению
с группой плацебо (p < 0,05). Частота побочных эффектов в группах достоверно не отличалась [40].
Таким образом, было показано, что приём таблетированной формы Тиоктацида улучшает не только функцию соматических нервов, но и улучшает
автономную иннервацию.
Побочные эффекты Тиоктацида обычно не являются тяжёлыми и их частота дозозависима. При
внутривенном введении Тиоктацида в исследова-
Литература
1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (SYDNEY) trial // Фарматека. 2004; 11: 88: 69–73.
2. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активности ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 // Проблемы эндокринологии.
2003; 49: 2: 1–4.
3. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия //
М.: Медицина. 2000; 130.
4. Лаврова И.Н. Роль сосудистых и метаболических нарушений в развитии диабетической полиневропатии. Клинико-генетическое исследование.
Автореферат диссер … кан.мед.наук. М.: 2005.
5. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете //
М. «Медицина». 1981; 220.
6. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // Русский медицинский журнал. 1998: 12: 797–801.
7. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический
журнал. 2000; 5: 14–19.
8. Строков И.А., Манухина Е.Б., Бахтина Л.Ю. и др. Состояние эндоген-
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантной терапии // Бюлл эксперимент биол и медиц. 2000; 130: 10: 437–441.
9. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic acid // Diabetes Care. 2003; 26:
3: 770–776.
10. Biewenga G.P., Haenen G.R.M., Bast A. The role of lipoic acid in the
treatment of diabetic polyneuropathy // Drug Met Rev. 1997; 29: 1025–1054.
11. Borcea V., Nourooz-Zadeh J., Wolff S.P. et al. Alpha-lipoic acid decreases oxidative stress in patients with diabetes mellitus // Free Radic Biol Med.
1999; 22: 1495–1500.
12. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001; 414: 813–820.
13. Cameron N.F., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. 1997; 46: Suppl. 2: 31–37.
14. Gleiter C.H., Schreeb K.H., Freudenthaler S. et al. Lack of interaction
between thioctic acid, glibenclamide and acarbose // Br J Clin Pharmacol. 1999;
48: 819–825.
15. Gleiter C.H., Schug B.S., Hermann R. et al. Influence of food intake on the
bioavailability of thioctic eneantiomers // Eur J Clin Pharmacol. 1996; 50: 513–514.
16. Haak E.S., Usadel K.H., Kohleisen M. et al. The effect of α-lipoic acid on
the neurovascular reflex arc in patients with diabetic neuropathy assessed by
capillary microscopy // Microvasc Res. 1999; 58: 28–34.
17. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major
pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic
retinopathy // Nature Med. 2003; 9: 1–6.
18. Hermann R., Niebch G. Human pharmacokinetics of α-lipoic acid. In
book «Lipoic acid in health and disease» / (Eds. Fuchs J., Packer L., Zimmer G).
Marcel Dekker Inc N-Y. 1997; 337–360.
19. Hofmann M.A., Bierhaus A., Zumbach M.S et al. Insufficient glycemic control
increases nuclear factor-kB binding activity in peripheral blood mononuclear cells isolated from patients with type I diabetes // Diabetes Care 1998; Vol. 21: 1310–1316.
20. Jorg J., Metz F., Scharafinski H. Zur medikamentosen Behandlung der
diabetischen polyneuropathie mit der α-liponsaure oder vitamin B-Praparaten //
Nervenarzt. 1988; 9: 36–44.
21. FuІ A. Der Kassenarzt // 2000; 15: 44–45.
22. Melhem M.F., Craven P.A., Liachenko J. et al. Alpha-lipoic acid attenuates hyperglycemia and prevents glomerular mesangial matrix expansion in diabetes // J.Am Soc Nephrol. 2002; 13: 108–116.
23. Nagamatsu M., Nickander K.K., Schmelzer J.D. et al. Lipoic acid improves
nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction in
experimental diabetic neuropathy // Diabetes Care. 1995; 18: 1160–1167.
24. Nosikov V.V., Strokov I.A., Nikitin A.G. et al. Poly (ADP-ribose) polymerase- 1 gene (PARP1) involved in the genetic susceptibility to diabetic
polyneuropathy in Russian patients with Type 1 diabetes mellitus. In book of
abstr. 14th Annual Scientific Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of
the EASD (NEURODIAB) – Regensburg, Germany. 2004; 138.
25. Packer L., Witt E.H., Tritschler H. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant // Free Radic Biol Med. 1995; 19: 227–250.
26. Ramrath S., Tritchler H.J., Eckel J. Stimulation of cardiac glucose transport by thioctic acid and insulin // Horm Metab Res. 1999; 31: 632–635.
27. Reed L.J. Multienzyme complex // Acc Chem Res.1974; 7: 40–46.
28. Sola S., Mir M.Q., Cheema F.A. et al. Irbesartan and lipoic acid improve
endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction
(ISLAND) study // Circulation. 2005; 111: 343–348.
29. Stevens M.J., Obrosova I., Cao X. et al. Effect of DL-alpha-lipoic acid on
peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism and oxidative stress
in experimental diabetic neuropathy // Diabetes. 2000; 49: 1006–1015.
30. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for
diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based
case-control study // Acta Diabetol. 2003; 40: 375–379.
31. Strokov I.A., Novosadova M.V., Lavrova I.N. et al. The prolonged clinical
effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy. Abstr. of the
14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, September 2–5 2004; 195.
32. The DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy on the
development and progression of neuropathy // Ann Intern Med. 1995; 122: 561–568.
33. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect
of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med.
1993; 329: 977–986.
34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compare with conventional treatment and risk
of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. 1998; 352: 837–853.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
нии «ALADIN» побочные эффекты (головная боль,
тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке
1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (19,8 %)
и введении плацебо (20,7 %). При приёме таблеток
Тиоктацида БВ в исследовании «Сидней 2» побочные явления (тошнота, диарея и головокружение),
наиболее часто – тошнота, отмечены при дозе
600 мг – в 13 % случаев, при дозе 1200 мг – в 21 %
случаев и при дозе 1800 мг – в 48 % случаев.
Методика лечения больных СД, имеющих диабетическую полиневропатию, препаратом Тиоктацид достаточно хорошо отработана и имеется
большой клинический материал по её использованию. Лечение начинают с внутривенного введения
Тиоктацида в разовой дозе 600 мг в течение
14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие
дни у медицинского персонала) Тиоктацид обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются
3 раза. Возможен приём таблеток Тиоктацида БВ
в дни, когда не делаются инфузии препарата. Результаты исследования эффективности внутривенного введения Тиоктацида у больных ДПН свидетельствуют о том, что использование большей
дозы препарата при внутривенном введении нецелесообразно, так как результат использования дозы 600 мг и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем, результаты исследования «SYDNEY» показали, что использование более коротких курсов
внутривенного введения Тиоктацида (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях Тиоктацида не следует забывать о необходимости затемнения ёмкости с раствором, так как АЛК легко окисляется
на свету и теряет свою эффективность. Для этого
обычно используется стандартное обертывание
флакона с раствором Тиоктацида фольгой. Исследования эффективности «Тиоктацида БВ» при
ДПН позволяют считать обоснованным использование после окончания курса инфузий в течение
2–3 месяцев таблеток АЛК. Применение больших
доз Тиоктацида (1200–1800 мг) в виде таблеток, по
результатам исследования «Сидней 2», не привело к более существенному улучшению состояния
больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В этой связи целесообразной дозой Тиоктацида БВ для использования в качестве пролонгированной терапии ДПН после окончания курса
инфузий можно считать 600 мг.
23
САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
35. Ziegler D. Glycemic control. In «Textbook of diabetic neuropathy» / Ed.
Gries F.A. et al. – Thieme. 2003; 91–96.
36. Ziegler D. Thioctic acid for patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004; 3: 1–17.
37. Ziegler D. Tretment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008; 31: 255–261.
38. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with α-lipoic acid
improves symptomatic diabetic polyneuropathy. The SYDNEY 2 trial // Diabetes
Care. 2006: 29: 2365–2370.
39. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis // Diaberic
Medicine. 2004; 21: 114–121.
40. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. α-Lipoic acid in the treatment
of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials //
Exp.Clin. Endocrinol Diabetes. 1999; 107: 421–430.
41. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant б-lipoic acid. A 3-week multicentre
randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995; 38: 1425–1433.
Метформин –
патогенетический
препарат первой линии
в лечении СД 2 типа
угрозы развития как гиперосмолярного синдрома,
так направлены и на профилактику развития поражения сосудов, нервной ткани, костно-суставного
аппарата и т. п. Завершившиеся к сегодняшнему
дню эпидемиологические и интервенционные мероприятия по развитию осложнений СД, выявили
пути профилактики/снижения развития осложнений СД (табл. 1). На настоящее время проведено несколько клинических исследований, доказавших
значимость нормализации гликемии в отношении
прогноза нарушений микроциркуляции при СД2.
Несколько иначе дело обстоит в отношении поражения сосудов мышечно-эластического типа. Вклад
гипергликемии в развитие атеросклероза несомненен, однако другие компоненты метаболического
синдрома (ожирение, липидные нарушения, АГ)
также являются мощными факторами развития и
прогрессирования макроангиопатии. В ставшем
классическим исследовании по лечению СД2 –
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study),
улучшение показателей углеводного обмена на фоне монотерапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) незначительно влияло на
снижение общей смертности или смертности от СД
(7 и 20 % соответственно), частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) (21 %). Значительно более
выраженным положительным прогностическим
эффектом обладал метформин, снижая общую
смертность, смертность от СД или ИМ на 36, 42 и
39 % соответственно [1, 2]. Интересным представляется тот факт, что показатели гликемии на приёме метформина, ПСМ и инсулине были сходные.
А.В. Зилов
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Кафедра эндокринологии ММА
им. И.М. Сеченова
24
Сахарный диабет 2 типа (СД2) – хроническое заболевание, характеризующееся как нарушением
чувствительности тканей к инсулину, так и нарушением его секреции. Среди всех причин гипергликемии, СД2 занимает ведущие позиции, заболеваемость именно СД2 катастрофически растёт во всех
без исключения странах мира, каждые 15–20 лет
удваивает общее число больных диабетом. Следует
отметить, что СД2 (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома, представляющего
собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, хс-ЛПНП, снижение хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. Метаболический синдром
и СД2, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах
Европы и Северной Америки. Одной из особенностей СД2 является длительное малосимптомное течение. На ранних стадиях заболевания, хроническое
повышение уровня глюкозы способствует постепенному развитию нарушений секреции инсулина, а в
дальнейшем приводит к истощению и уменьшению
массы β-клеток поджелудочной железы. Гипергликемия также является мощным фактором прогрессирования атеросклероза и поражения нервной системы. Отсутствие клинических симптомов умеренного (до 7–10 ммоль/л и выше) повышения гликемии приводит к низкой обращаемости пациентов
в медицинские учреждения, создает иллюзию благополучия. Всё это приводит к тому, что на момент
выявления СД2 (обычно случайному) у пациентов
уже присутствуют осложнения заболевания в виде
нарушения зрения (ретинопатия), почек (мико-макропротеинурия), поражения сосудов сердца, мозга,
нижних конечностей. Атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга является ведущей
причиной смерти и высокой инвалидизации больных с СД2.
Сегодня лечение СД2 состоит из ликвидации
симптомов декомпенсации углеводного обмена, постепенной нормализации гликемии, липидного
спектра и артериального давления. Все вышеперечисленные действия лежат в основе устранения
Патогенетические предпосылки использования
метформина в качестве первой линии
фармакотерапии СД 2 типа
Такое влияние метформина на развитие осложнений СД и смертности можно объяснить его патогенетическим действием и, прежде всего, снижением лежащей в основе развития СД инсулинорезистентности, причины нарушений углеводного обмена, дислипидемии, АГ и сосудистых
осложнений заболевания. В отношении данного
препарата имеются неоспоримые лабораторные и
клинические результаты по доказанному кардиопротективному и васкулопротективному действию. Так, проводимые ещё с 60 гг. ХХ века работы, направленные на изучение эффектов метформина в отношении экспериментального атеросклероза, выявили, что введение метформина
лабораторным животным предотвращало поражение сосудов, типичное для развивающегося СД.
Таблица 1. Влияние на факторы риска сосудистых заболеваний
при СД 2 типа
Снижение
Частота
Фактор
относительного проявлений
риска, %
через 2 года, %
Нет влияния
Нет эффекта
11,0
Холестерин (снижение на 0,6 моль/л)
25
8,3
АД (снижение на 5/2 мм рт. ст.)
27
6,0
HbA1c (снижение на 0,9 %)
13
5,2
Аспирин
9
4,7
Также, отмечено снижение риска развития и прогрессирования микроангиопатий при добавлении
препарата мышам с инсулинорезистентностью
или нарушением толерантности к углеводам. Исследования по модулированию острой ишемии у
животных без и с нарушениями углеводного обмена также выявили антиишемические эффекты
метформина [3, 4]. В дополнение к вышеуказанным эффектам показано, что метформин у лабораторных животных усиливает расслабление сосудов, потенцируя эффекты веществ действующих через NO. Влияя на инсулинорезистентность
и снижая уровни атерогенных липидов, выявлено,
что метформин ослабляет включение липидов в
сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток. Назначение метформина улучшает фибринолизис за счёт уменьшение объёма висцерального жира и инсулинорезистентности, снижая активность и выработку ИАП-1. Выявлено
также, что метформин тормозит активность фактора свёртывания XIII, ослабляя формирование
тромбов [6, 9]. В исследованиях N. Wiernsperger [7]
выявлена способность метформина улучшать состояние микроциркуляторного русла, нормализовывать адгезивные процессы, проницаемость сосудистой стенки [10–13] (рис. 1).
Клиническая значимость использования
метформина
Как отмечалось выше, гипергликемия и лежащая в основе развития СД2 инсулинорезистентность являются мощнейшими и независимыми
факторами, приводящими к развитию макро- и
микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Всё это приводит к снижению
продолжительности жизни и периода трудоспособности у лиц с сахарным диабетом. Большинство больных с СД2 погибают от сердечно-сосудистой патологии. На протяжении многих десятилетий лечение СД фокусировалось на нормализации
гликемии. Достижение эффективного гликемического контроля – снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), показателей гликемии натощак
или после еды безусловно является важным в профилактике или развитии осложнений СД. Вместе
с тем, накоплено достаточно данных, показывающих необходимость агрессивного влияния на артериальную гипертензию, липиды крови при СД
или начальных нарушениях углеводного обмена.
Это связано с тем, что СД2, являясь компонентом
метаболического синдрома, требует не только нормализации гликемии, но и устранения факторов,
влияющих на формирование или прогресс атеросклероза. В исследовании UKPDS метформин существенно лучше влиял на снижение смертности
или частоту сосудистых осложнений в сравнении
с инсулином или производными сульфонилмочевины (ПСМ) при сходных значениях HbA1c. Кардиопротективное действие метформина сегодня
можно объяснить массой дополнительных эффектов, направленных на улучшение состояния эндотелия, реологии крови, капиллярного кровотока и
т. п. (рис. 1). Эффективность метформина в снижении смертности, частоты сосудистых катастроф, реваскуляризионных мероприятий сходна
или превосходит эффективность классов препаратов, применяемых в лечении АГ, ИБС, МС и СД в
различных сочетаниях (табл. 2). Все эти данные
позволили рекомендовать метформин в качестве
первой линии как в лечении гипергликемии, так и
улучшении прогноза у больных СД в отношении
сосудистых осложнений.
В настоящее время в основных клинических рекомендациях (IDF 2005 года, рекомендациях Национального Института Здоровья Великобрита-
САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
Рис. 1. Прямые и непрямые эффекты метформина
нии (NICE), консенсус лечения СД2 ADA/EASD,
2006 и 2008 гг. и т. п.) метформин является первой
ступенью в фармакотерапии СД2 у лиц с избыточной массой тела и ожирением.
Так, в дополненных и переработанных клинических рекомендациях IDF 2005 года во всех без исключения разделах (высокопрофессиональная,
стандартная и минимальная медицинская помощь
при СД2), в частности в Рекомендациях 2, 3, 4 раздела таблетированные препараты указывается, что
«фармакотерапия СД2 должна начинаться с метформина, титрование дозы (обычно увеличение на
500–850 мг) для уменьшения желудочно-кишечных
расстройств проводится еженедельно, основным
параметром контроля безопасности является СКФ
(с осторожностью при КК < 60 мл/мин/1,72 м2)».
При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от
видов назначаемых препаратов инсулина.
В июле 2006 года экспертами Американской
Диабетической Ассоциации (АДА) и Европейской
Ассоциации Изучения Диабета (EASD) принят
консенсус по фармакотерапии СД2 (рис. 2). Данные рекомендации базируются на результатах
многочисленных клинических исследований при
СД2 и ставят задачу по достижению и поддержанию гликемии, близкой к физиологическим значениям. Выбор каждого класса лекарственных
Таблица 2. Снижение сосудистой патологии основными лекарственными препаратами
Снижение риска, %
Препараты, влияющие на липиды
Гипотензивные препараты
Сахароснижающие препараты
Фенофибрат
Эналаприл
(Diabetes
Симвастатин Правастатин Гемфиброзил
Фелодипин (Heart outЛозартан
ПСМ/инсулин
β-блокаторы Метформин
aterosclerosis
(4S)
(CARE)
(VA-HIT)
(HOT)
come preven- (LIFE)
(UKPDS)
(UKPDS)
(BIP)
intervention
tion study)
study)
42
27
24
23
51
25
24
42
39
16
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Рис. 2. Алгоритм ведения СД 2 типа (консенсус АДА/ЕASD 2006 г.)
26
Информация о препарате
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сахароснижающее средство из группы бигуанидов.
ПОКАЗАНИЯ
Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), особенно в сочетании с ожирением при неэффективности диетотерапии.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Метформин – это бигуанид, обладающий сахароснижающим действием
и обеспечивающий снижение как базальной, так и постпрандиальной
(после приёма пищи) концентрации сахара в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.
Действие метформина основывается на следующих механизмах:
снижение выработки глюкозы в печени из-за угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышц к инсулину и, следовательно, улучшение поглощения глюкозы на периферии
и её утилизации; угнетение всасывания глюкозы в кишечнике.
погликемии), ПСМ (дешевы, но способствуют прибавке массы тела и вызывают гипогликемии) или
глитазоны (дороги, но нет риска гипогликемий).
При недостижении целевых параметров гликемии,
целесообразно усиление фармакотерапии (рис. 2)
для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.
С октября 2008 года консенсус несколько изменён (рис. 3). Данная модификация связана как с
вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и
окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.),
повлиявших на концепцию терапии.
Основной задачей лечения СД2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жёсткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижеСИОФОР® (Берлин-Хеми АГ / Менарини Групп, Германия)
Метформина гидрохлорид
Таблетки 500 мг; таблетки 850 мг,таблетки 1000 мг
У человека метформин обладает, независимо от его влияния на уровень сахара в крови, благоприятным действием на жировой обмен,
приводит к снижению общего холестерина, холестерина низкой плотности и триглицеридов.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь. Начинают с суточной дозы 1–2 таблетки Сиофор® 500 или
1 таблетки Сиофор® 850 (что соответствует 0,5–1 г или 0,85 г метформина гидрохлорида), затем её увеличивают с интервалами в 5–7 дней
до суточной дозы: 3–6 таблеток Сиофор® 500 или 2–3 таблетки Сиофор® 850 или 1–3 таблетки Сиофор 1000®. (Обычно суточная доза составляет 1700–2000 мг метформина гидрохлорида. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида – 3000 мг.)
Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Меры предосторожности – см. в инструкции по применению
препарата.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
препаратов базируется как на их сахароснижающей активности, так и потенциальному влиянию
на осложнения сахарного диабета. Этот алгоритм
предусматривает постепенное усиление фармакотерапии для поддержания удовлетворительных
параметров гликемии (HbA1c, 7,0 %).
Первая ступень (инициация терапии) – изменение образа жизни и диеты с нормализацией массы тела. Для эффективного поддержания нормогликемии и с учётом положительного влияния на
снижение массы тела метформин является первой
линией фармакотерапии СД2. Достоинством метформина является отсутствие риска гипогликемий и его доступная стоимость.
Вторая ступень (дополнительная терапия) –
при неэффективности терапии метформином, к
лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин (недорог, улучшает параметры липидного
спектра, но требует самоконтроля и вызывает ги-
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Рис. 3. Алгоритм лечения СД 2 типа. Консенсус ADA-EASD 2008
27
САХАРОСНИЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
ние инсулинорезистентности. Поскольку в отличие
от СД 1 типа, где улучшение гликемии приводит к
прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования,
направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными
препаратами для лечения СД2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин,
ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на
массу тела (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие
инсулинорезистентность (пиоглитазон). И важно
отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах
лечения СД2 присутствует метформин.
В рекомендациях особенно подчёркнуты следующие особенности препарата:
• хорошее снижение гликемии (-1,5 % HbA1c);
• хорошая переносимость;
• отсутствие гипогликемий при монотерапии;
• несмотря на влияние на всасывание витамина
В12, длительная терапия метформином практически не приводит к анемиям;
• нейтральность в отношении прибавки массы тела или «мягкое» её снижение;
• великолепные данные UKPDS в отношении снижения сердечно-сосудистых нарушений при
СД2;
• высокую безопасность в риске развития лактатацидоза (менее 1 случая на 100 тыс. пациентов);
• безопасность при начальных нарушениях функции почек (СКФ > 30 мл/мин).
Заключение
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Исходя из особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5 %
HA1c), отсутствие риска гипогликемий при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД2, метформин рекомендован к применению как препарат
первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата должна начинаться с 500–850 мг во время или
после еды (лучше в вечернее время) с постепенной
28
Вторичное морбидное
ожирение на фоне
болезни
Иценко–Кушинга
М.Б. Бабарина
Эндокринологический научный центр
Росмедтехнологий, Москва
Ожирение, как симптом, наблюдается у 90 %
больных c клиническими признаки гиперкортицизма и является часто одним из первых симптомов этого заболевания. При кушингоидном типе
ожирения жир откладывается диспластично: на
титрацией на 500–850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000–2500 мг,
увеличение дозы более 3000 мг/сутки нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъёмы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем, метформин может оказать хорошее влияние в течение всех суток,
т. к. помимо снижения продукции глюкозы печенью
в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину в течение всех суток.
Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьёзными побочными эффектами, а риск
развития лактатацидоза составляет менее 1 случая
на 100 тыс. больных.
Литература
1. UK Prospective Diabetes study Group. Intensive blood glucose control
with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. 1998; 352: 837–53.
2. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose
control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM
(UKPDS 34) // Lancet. 1998; 352: 854–65.
3. Daugherty A. Mouse models of atherosclerosis // Am J Med Sci.
2002; 323: 3–10.
4. Mamputu JC, Wiernsperger NF, Reiner G. Antiatherogenic properties of
metformin: the experimental evidence // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S71–6S76.
5. Hanssson GK. Inflammation and immune response to atherosclerosis
//Curr Atheroscler Rep. 1999: 1: 150–5
6. Beekhuizen H., van Furth R. Monocyte adherence to human vascular
endothelium // J Leukoc Biol. 1993; 54: 363–78.
7. Wiernsperger NF, Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S77–6S87.
8. Esposito K. et al. Cytokine milieu tends toward inflammation in type 2 diabetes // Diabetes care. 2003; 26: 1647–8.
9. Valensi P. et al. The effects of metformin on the capillary permeability to
albumin in women patients with cyclic aedema // Angiology. 1995; 46: 401–8.
10. Kiesewetter H. et al. Rheological effect of metformin on the blood of
patients with dietetically controlled T2 DM // Clin Hemorheol. 1987; 7: 781–91.
11. Jansson PAE et al. The effect of metformin on adipose tissue metabolism
and periferal blood flow in subjects with NIDDM // Diabetes care. 1996; 19: 160–4.
12. Kelly JJ et al. Metabolic and haemodynamic effects of short term metformin administration in normoternsive men // Asm J Hypertension. 1995; 8: G15.
13. Sirtory et al. Metformin improves peripheral vascular flow in nonhyperlipidaemic patients with arterial disease // J Cardiovascular Pharmacol. 1984; 6: 914–923.
14. Nathan D. et al Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. 2008; 31: 1–11.
животе, груди, шее, лице (лунообразное лицо багрово-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком – «матронизм») на спине («климактерический горбик»). Одновременно имеется атрофия
мышц рук – «паучьи пальцы» и ног – «скошенные
ягодицы», на тыльной стороне кисти жировая
клетчатка и кожа заметно истончаются. Избирательность отложения жира при гиперкортицизме
объясняется различной чувствительностью жировой ткани отдельных частей тела к глюкокортикоидам, но, как правило, ожирение не носит морбидный характер [2].
Развитие гиперкортицизма в большинстве случаев (примерно у 85 % больных) связано с опухолью гипофиза – кортикотропиномой.
Представляем случай вторичного морбидного
ожирения на фоне болезни Иценко–Кушинга.
Больная К., 50 лет, поступила с жалобами на
слабость, периодическое сердцебиение, прибавку массы тела на 30 кг за 4 месяца, повышенную
потливость, головокружение при переходе в вертикальное положение, боли в правом тазобедренном суставе.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
Язык – влажный, чистый. При пальпации живот
мягкий, безболезненный во всех отделах. Пальпируется пупочная грыжа, самопроизвольно вправимая. Печень по краю реберной дуги. При пальпации печень безболезненная. Стул регулярный,
оформленный.
Область почек не изменена. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон.
Щитовидная железа при пальпации не увеличена, мягко-эластической консистенции, безболезненная, узловые образования не определяются.
Глазные симптомы отрицательные.
По данным лабораторных методов: общий
анализ крови: эритроцитоз, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопения , тромбоцитоз. Биохимический анализ крови: повышение ЛДГ до 586 Ед/л,
гиперхолестеринемия – 6,8 ммоль/л, повышение
уровня глюкозы до 7,8 ммоль/л , небольшое повышение уровня мочевины до 10,0 ммоль/л. HbA1c –
6,3 % (норма до 6,4%). Гормональный анализ крови: ТТГ – 4,3 мЕд/л (норма 0,25–3,5), Т4 своб. – 7,7
(норма 8,5–20), ФСГ – 2,4 Ед/л (норма 2–11,6), ЛГ –
0,02 Ед/л (норма 2,6–12,1), ДГА-сульфат крови –
7444 (норма 2100–10100), пролактин – 407,2 мЕд/л
(норма 90–540), АКТГ в 8.00 – 79,3 нг/мл (норма
10–60), кортизол в 8.00 – 755 нмоль/л (норма
123–626), АКТГ в 23.00 – 55,2 нг/мл, кортизол в
23.00 – 1090 нмоль/л (норма 64–327). Малая дексаметазоновая проба: кортизол – 773 нмоль/л (норма 123–626 нмоль/л) – проба отрицательная.
Большая дексаметазоновая проба: кортизол –
173 нмоль/л (норма 171–536) – проба положительная. Свободный кортизол мочи: 5299/сут (норма
60–413).
По данным инструментельных методов:
ЭКГ: PR – 0,15, QRS –0,09, QT –0,39. Синусовый
ритм с ЧСС – 71–61 в мин. Желудочковая экстрасистолия по типу тригеминии. Отклонение электрической оси сердца влево с ротацией
сердца правым желудочком вперед и его перегрузкой? Гипертрофия левого желудочка, возможно
его перегрузка. Изменение предсердного компонента (перегрузка предсердий?). ЭхоКГ: Дилатация обоих предсердий. Гипертрофия миокарда
левого желудочка. Зон асинергии миокарда не выявлено. Признаки лёгочной гипертензии. Уплотнены, утолщены листки перикарда. Следы выпота с наложениями нитей фибрина на стенках
сердца. УЗИ органов брюшной полости и почек:
эхографические признаки гепатомегалии, жирового гепатоза, липоматоза поджелудочной железы, калькулезного холецистита, хронического
пиелонефрита. Ультразвуковое исследование
надпочечников: правый надпочечник в размерах
не увеличен. Слева – толщина ножек до 0,8 см.
В их проекции патологических объёмных образований не определяется. Эхографические признаки гиперплазии левого надпочечника. Мультиспиральная КТ брюшной полости и забрюшинного пространства: двусторонняя диффузная гиперплазия надпочечников. МРТ головного
мозга: при контрастном усилении в центрально-заднем отделе аденогипофиза определяется
зона сниженного накопления контрастного вещества (по сравнению с тканью аденогипофиза) размерами 4 × 8 мм. МР-картина эндоселлярной микроаденомы гипофиза. МР-признаки энцефалопатии смешанного генеза. Рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника:
Умеренная остеопения поясничного отдела позвоночника. Снижение минеральной плотности
костной ткани в проксимальном отделе бедренной кости в целом не выявлено.
Консультация окулиста: Офтальмопатия III
ст. Консультация кардиолога: ИБС: Стенокар-
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Анамнез: Считает себя больной с 25 лет, когда установлен диагноз «Диффузный токсический
зоб, эндокринная офтальмопатия 3 стадии», получала медикаментозное лечение мерказолилом
в течение 5 лет с последующей самостоятельной отменой [4]. В дальнейшем в течение 20 лет
не обследовалась.
Последнее ухудшение здоровья в сентябре
2005 г., когда больная отметила появление жалоб
на жажду, увеличение массы тела на 30 кг (за
3–4 месяца), двоение в глазах. При обследовании в
июле 2006 г. в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
выявлено повышение уровня кортизола в крови
до 876 нмоль/л (норма 190–650), АКТГ в крови до
13,8 пмоль/л (норма 2,2–13,4); повышение уровня
свободного кортизола мочи до 1325 нмоль/л/сут
(норма 80–250); гликированный гемоглобин – 7,8 %,
гликемия – 11,0 ммоль/л, ТТГ – 4,3 мЕд/л (до 3,6),
св. Т4 – 7,7 (8,7–11,1) нмоль/л. По данным МРТ головного мозга, данных за микроаденому гипофиза
не получено, по данным КТ надпочечников – диффузная гиперплазия левого надпочечника.
В июле 2006 г. установлен диагноз «Сахарный
диабет 2 типа», назначено: Сиофор – 850 мг
3 раза/день, диетотерапия. На фоне лечения похудела на 30 кг (за 4 месяца). Регулярно проводила самоконтроль гликемии: 6–7 ммоль/л.
Повышение АД более 20 лет – максимально до
200/110 мм рт. ст. С июля 2006 г. постоянно получает гипотензивную терапию: Эналаприл,
Эгилок, Верошпирон. На фоне терапии АД контролируется в пределах 150–160/90–110 мм
рт. ст.
При повторном обследовании осенью 2006 г.
в МОНИКИ выявлено: кортизол в 8.00 –
864 нмоль/л (норма 190–650), АКТГ – 53,4 пг/мл
(норма 5–46). На основании вышеуказанных гормональных анализов заподозрен диагноз болезни
Иценко–Кушинга. Направлена на консультацию
в ГУ ЭНЦ РАМН.
При амбулаторном обследовании в условиях
ЭНЦ РАМН в декабре 2006 г.: свободный кортизол мочи – 2862 нмоль/сут (норма 60–413); в крови кортизол исходно 1040 нмоль/л (норма
123–626), на фоне малой дексаметазоновой пробы (МДП) – 773 нмоль/л (МДП отрицательная).
Для дальнейшего обследования больная поступила в ОСЗТ ГУ ЭНЦ РАМН.
При поступлении: состояние средней тяжести. Телосложение гиперстеническое. Рост
156,7 см, вес 130 кг. ИМТ – 54 кг/м2. Экзофтальм.
Кожные покровы и видимые слизистые бледнорозовые, сухие, отмечается мраморность кожных покровов. Кожа истончена, со сниженным
тургором. На передних и боковых поверхностях
живота стрии багрово-синюшного цвета. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Определяется выраженное абдоминальное
ожирение в виде «фартука», «климактерический» горбик, надключичные подушки. Оволосение по женскому типу. Местно: на тыльной поверхности стоп и передней поверхности левой
голени участки гиперемии, прохладные на
ощупь. Гиперкератоз подошв. Онихомикоз стоп.
Отёки нижних конечностей до средней трети
голеней. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Периферические лимфатические узлы не пальпируются.
Границы лёгких в пределах нормы. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены,
аритмичные (желудочковая экстрасистолия), акцент II тона над аортой. ЧСС – 104 уд. в мин., АД
лежа – 170/100 мм рт. ст., АД сидя – 160/90 мм
рт. ст. Пульсация на aa. dorsalis pedis и aa. tibialis
posterior удовлетворительная с обеих сторон.
29
ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
30
Таблица. Дифференциально-диагностические показатели различных форм гиперкортицизма
Синдром Иценко–Кушинга
Болезнь
Иценко–Кушинга
АКТГ–эктопия
Кортикостерома
АКТГ в крови
↑
↑↑
↓
Кортизол в крови
↑
↑
↑
Экскреция кортизола в суточной моче
↑
↑
↑
Малая проба с дексаметазоном
–
–
–
Большая проба с дексаметазоном
+
±
–
Примечание. ↑ повышение ↓снижение, Н - норма, + проба положительная, – проба отрицательная.
Показатели
дия напряжения II ФК. Желудочковая экстрасистолия. Симптоматическая артериальная гипертензия III степени, риск 4 (очень высокий).
Недостаточность кровообращения IIА.
На основании результатов клинического
осмотра (матронизм, лунообразное лицо, стрии,
истончение кожи) и лабораторно-инструментального обследования (нарушенный ритм секреции кортизола и АКТГ, повышенная экскреция
кортизола с мочой, отрицательная малая и положительная большая дексаметазоновые пробы,
наличие микроаденомы гипофиза по данным
МРТ) у пациентки установлен диагноз: Болезнь
Иценко–Кушинга, средней степени тяжести.
Эндоселлярная микроаденома гипофиза. Морбидное ожирение. Сахарный диабет 2 типа, средней
тяжести, стадия компенсации. Остеопенический синдром. ДТЗ, ремиссия, субклинический гипотиреоз. Эндокринная офтальмопатия III ст,
компенсация. ИБС. Стенокардия напряжения
II ФК. Гипертоническая болезнь II стадии,
риск 3. Нарушения ритма: желудочковая экстрасистолия. Пролапс митрального клапана 2 ст.
Недостаточность кровообращения IIА. ЖКБ:
Хронический калькулезный холецистит, вне обострения. Дискинезия желчевыводящих путей.
Хронический пиелонефрит, вне обострения. Варикозное расширение вен нижних конечностей.
Онихомикоз стоп.
В качестве 1-го этапа патогенетического лечения рекомендована трансназальная аденомэктомия. Для предоперационной подготовки и снижения активности гиперкортицизма, компенсации метаболических нарушений проводилась
следующая терапия: Глюкофаж – 3000 мг/день,
Лизинотон – 20 мг/день, Эгилок – 100 мг/день, Верошпирон – 200 мг/день, Фуросемид – 40–80 мг
под контролем диуреза, Мамомит – 500 мг/день,
Низорал – 200 мг/день, L-тироксин – 25 мкг утром натощак [6]. Проведена трансназальная
аденомэктомия (13.02.07), послеоперационный
период протекал без осложнений. В послеоперационном периоде через 1 месяц отмечалось развитие симптомов вторичной надпочечниковой
недостаточности, купированной умеренными
дозами глюкокортикоидов [3].
После выписки пациентка соблюдала диету с
ограничением легкоусвояемых углеводов, животных и растительных жиров, постепенно расширяла физические нагрузки. Похудела с момента обращения на 25 кг. Отмечена нормализация гликемии, отменены бигуаниды.
Ожирение
Н
Н или ↑Н или ↑
Н или ↑
+
+
Известно, что только 5 % больных с ожирением
имеют первичную эндокринную патологию. Наличие ожирения, метаболических нарушений, артериальной гипертензии требует проведения дообследования для исключения эндокринной патологии.
Несвоевременная диагностика эндокринных нарушений приводит к ранней инвалидизации, развитию серьёзных осложнений. Поэтому у пациентов
с ожирением, особенно по абдоминальному типу,
в сомнительных случаях и при подозрении на болезнь Иценко–Кушинга важным диагностическим
критерием являются результаты малой дексаметазоновой пробы, основанной на способности дексаметазона подавлять активность гипофиза: определение исходного уровня кортизола в крови в 8 часов утра, приём 1 мг дексаметазона в 24 часа ночью
и повторное определение кортизола крови в 8 часов утра. У здоровых лиц после приёма дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 50 %
и более, отсутствие снижения свидетельствует о
наличии гиперкортицизма (таблица) [1].
Таким образом, приведённый клинический пример, представляющий скорее исключение, демонстрирует, что дифференциальную диагностику
ожирения следует проводить с гиперкортицизмом,
при котором результаты клинического обследования больного имеют решающее значение, а лабораторно-инструментальные данные позволяют
установить конкретную форму заболевания [5, 7].
Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.: Медицинское информационное агенство. 2004; 368–370.
2. Adams T.D., Hunt S.C., Mason L.A., Ramirez M.E., Fisher A.G., Williams
R.R. Familial aggregation of morbid obesity // Obes Res. 1993 Jul; 1: 4: 261–70.
3. Colao A., Pivonello R., Faggiano A., Filippella M., Ferone D, Di Somma C.,
Cerbone G., Marzullo P, Fenzi G., Lombardi G. Increased prevalence of thyroid
autoimmunity in patients successfully treated for Cushing's disease // Clin
Endocrinol (Oxf). 2000 Jul; 53: 1: 13–9.
4. Invitti C., Manfrini R., Romanini B.M., Cavagnini F. High prevalence of
nodular thyroid disease in patients with Cushing's disease // Clin Endocrinol
(Oxf). 1995 Sep; 43: 3: 359–63.
5. Lindholm J., Juul S., Jorgensen JO., Astrup J., Bjerre P., Feldt-Rasmussen U., Hagen C., Jorgensen J., Kosteljanetz M., Kristensen L., Laurberg P.,
Schmidt K., Weeke J. Incidence and late prognosis of cushing's syndrome: a
population-based study // J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jan; 86: 1: 117–23.
6. Niepomniszcze H., Pitoia F., Katz S.B., Chervin R., Bruno O.D. Primary
thyroid disorders in endogenous Cushing's syndrome // Eur J Endocrinol. 2002
Sep; 147: 3: 305–11.
7. Yap L.B., Turner H.E., Adams C.B., Wass J.A. Undetectable postoperative
cortisol does not always predict long-term remission in Cushing's disease: a single centre audit. // Clin Endocrinol (Oxf). 2002 Jan; 56 (1): 19–21; 25–31.
ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН,
Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – большая группа лекарственных
средств, нашедших свое широкое применение в
различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По
данным ВОЗ, около 20 % населения земного шара
регулярно принимают НПВП [1, 2]. Во всем мире
НПВП применяются очень широко: для лечения
ревматических и дегенеративных заболеваний
опорно-двигательного аппарата, неврологической
патологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в т. ч. в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, лихорадки различной этиологии, при альгодисменорее и др. Побочные эффекты НПВП, в том
числе серьёзные, довольно часто отмечаются
вследствие широкого, а нередко и бесконтрольного их применения при различных патологических
состояниях. В структуре нежелательных реакций
НПВП первое место занимает НПВП-индуцированная гастропатия. Важное значение с точки зрения склонности НПВП вызывать поражение желудочно-кишечного тракта имеет их селективность
в отношении изоформ ЦОГ. Относительный риск
тяжёлых желудочно-кишечных осложнений существенно выше на фоне приёма тех препаратов
(индометацин, пироксикам), которые обладают
низкой селективностью в отношении ЦОГ-2. При
использовании селективного ингибитора ЦОГ нимесулида показатель риска гастротоксического
действия составляет 8,2 %, для неселективных ингибиторов ЦОГ: пироксикама колеблется от 6,4 до
19,1 %, диклофенака – от 7,9 до 23,4 % [3].
Лекарственное поражение печени (ЛПП) является редким осложнением терапии НПВП. О ЛПП известно более 60 лет, они составляют около 10 % от
всех побочных реакций макроорганизма, связанных
с применением лекарственных препаратов. ЛПП в
США являются причиной 2,5–3 % всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель
несколько выше и составляет 3–4 % [4]. Острые
ЛПП способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [5]. Хронические ЛПП развиваются значительно реже. В целом, лекарства обусловливают до
40 % всех случаев гепатита и до 25 % – фульминантной печёночной недостаточности [6, 7]. В отличие
от лёгких и почек, одинаково страдающих от токсического действия препаратов, вводимых внутривенно и перорально, ЛПП чаще возникают при энтеральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ [8, 9].
Печень играет центральную роль в метаболизме многих лекарственных средств, являясь основным участником биотрансформации ксенобиотиков. ЛПП могут имитировать почти любые проявления острой или хронической болезни этого ор-
ГЕПАТОЛОГИЯ
О.А. Низовцева
гана [10]. Клинические проявления гепатотоксичности включают признаки поражения желудочнокишечного тракта, сопровождающиеся тошнотой,
рвотой, болью в животе, холестатической желтухой, зудом, острым воспалением, циррозом с печёночной недостаточностью, энцефалопатией и
отёком мозга. Морфологические изменения варьируют от гепатита, холестаза, жировой дистрофии
печени, гранулематозного гепатита, перипортального воспаления до фиброза с участками цирроза, повреждений сосудов и опухолей. Наиболее часто повреждения печени вызывают анаболические средства, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противогрибковые препараты
и антибиотики [10, 11].
Функциональное состояние печени при ЛПП
меняется неспецифично и сопровождается развитием таких состояний, как холестаз, цитолиз и воспаление. В патогенезе гепатотоксического действия лекарственных средств выделяют: снижение
специфической функции гепатоцитов; нарушение
микрогемодинамики; нарушение секреции желчи;
развитие новообразований. В настоящее время нет
специфических клинико-лабораторных и морфологических критериев обусловленности поражения печени используемыми лекарственными средствами. В большинстве случаев можно подозревать
данную связь, поэтому целесообразно говорить о
возможном гепатотоксическом эффекте применяемых лекарственных средств. Необходимо учитывать, что поражение может быть усугублено состоянием индивидуальной реактивности больного, гипоксией, хроническими инфекциями и, что
особенно важно, взаимодействием факторов окружающей среды и наследственности [11].
Лекарственное поражение печени, в том числе и
НПВП, является одной из серьёзных проблем современной гепатологии. Несмотря на то, что гепатотоксические реакции в структуре побочных эффектов НПВП занимают малую долю, широчайшая их
распространённость на фармацевтическом рынке и
обычная высокая длительность их приёма обусловливает значительное количество случаев НПВП-гепатопатии. Гепатотоксичность НПВП сегодня служит предметом пристального изучения уже на
уровне национальных департаментов здравоохранения [12, 13]. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени. Несмотря на то, что относительный риск клинически значимого повреждения печени вследствие применения НПВП относительно
невысок (8–27 случаев на 100 тыс пациентов в год),
последствия возникшего НПВП-индуцированного
повреждения печени зачастую становятся самыми
серьёзными: фульминантная печёночная недостаточность и гепаторенальный синдром [14].
В патогенезе НПВП-ассоциированного поражения печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома
Рейе) в митохондриях гепатоцитов, блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи
вследствие образования объёмных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропечёночной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений. Однако НПВП не попадают в гепатоцит в концентрации достаточной для
реализации этих механизмов, и все случаи развития гепатотоксичности связаны с метаболической
или иммунологической идиосинкразией, развитие
которой нельзя прогнозировать и воспроизвести в
эксперименте.
Факторы риска изучены недостаточно в связи
с редкостью патологии. К ним можно отнести:
женский пол пациента, возраст старше 65 лет, на-
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Поражение печени
ассоциированное
с НПВП
35
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛС
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
36
личие хронического аутоиммунного заболевания,
наличие хронического диффузного заболевания
печени, снижение функции почек, гипоальбуминемию, терапию высокими дозами НПВП, наличие хронического заболевания, требующего приёма НПВП, полипрагмазию [15, 16]. Наиболее часто при НПВП-ассоциированном поражении печени отмечается бессимптомное повышение
уровней АлАТ и АсАТ у l–5 % больных, регулярно принимающих НПВП (обычно в 2–5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый
лекарственный гепатит) наблюдаются редко – с частотой около 1 случая на 10 тыс пациентов, регулярно принимающих НПВП. Эти данные получены на основании информации пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных [17]. В более редких случаях поражение
печени может сопровождаться холестатической
желтухой или фульминантной печёночной недостаточностью с вероятным летальным исходом.
Изучение проблемы гепатотоксичности НПВП
началось с аспирина. К началу 80-х гг. было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение
печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой [18]. Почти в 3 % случаев оно было тяжёлым, у двух пациентов имел место летальный исход. С приёмом аспирина также
связывают так называемый синдром Рея, при котором сочетаются острое поражение печени (жировая дегенерация, некроз, портальное и перипортальное воспаление), гипогликемия, ацидоз, выраженная энцефалопатия у детей и подростков. В связи с этим с 1980 г. были сделаны предостережения
по применению аспирина у детей, справедливые и
сегодня.
На предмет гепатотоксичности также изучались
результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам) у взрослых пациентов, страдающих остеоартритом или ревматоидным артритом. Всего в исследование были включены 67 статей
из баз данных и 65 исследований из архивов FDA.
Авторы мета-анализа анализировали частоту повышения уровня аминотрансфераз (более чем в 3 раза
от нормы), случаев серьёзной патологии печени, а
также случаев отказа от препарата, госпитализации
или смерти, связанных с патологией печени на фоне лечения НПВП. Оказалось, что использование
диклофенака и рофекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня
аминотрансфераз по сравнению с плацебо (0,29 %)
и другими НПВП (для всех в среднем частота этой
побочной реакции составила менее 0,43 %): диклофенак вызывал повышение аминотрансфераз в
3,55 % случаев, рофекоксиб – в 1,8 %. Серьёзная
патология печени, ассоциированная с приёмом
НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с
плацебо для всех препаратов (не превышала
0,04–0,06 %). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17 %), в то время как для
остальных препаратов она была сравнима с плацебо. Из 37 671 случая госпитализации пациентов,
включенных в исследования, только 1 случай был
связан с гепатотоксическим действием НПВП, а из
51 942 случаев смерти – также зарегистрирован
лишь 1 случай, ассоциированный с поражением печени на фоне лечения НПВП; у обоих пациентов использовался напроксен. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак
и рофекоксиб демонстрируют более выраженное
влияние на риск повышения уровня трансаминаз,
ни в одном из проанализированных исследований
не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьёзных поражений печени, случаев
отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим
влиянием НПВП.
Нимесулид (найз) был разработан ещё в 1985 г. и
является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и накоплен большой
клинический опыт. В настоящее время нимесулид
зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в т. ч.
в России [19, 20]. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат
примерно в 5–20 раз более селективно ингибирует
ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Клиническая эффективность
нимесулида у больных с заболеваниями опорнодвигательного аппарата продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований [21]. При остеоартрозе нимесулид в суточной
дозе 200 мг обладает сходной эффективностью с
пироксикамом, напроксеном, диклофенаком, кетопрофеном и этодолаком. Частота побочных эффектов на фоне приёма препарата не отличается от
таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приёма
других НПВП. По результатам нескольких плацебо-контролируемых исследований (22 939 пациентов с остеоартрозом, леченных нимесулидом в дозе 100–400 мг/сут в течение 5–21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта, составила
только 8,2 %. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения
только у 498 больных (0,2 %), а серьёзных анафилактических реакций или осложнений со стороны
желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечение)
зарегистрировано не было.
В настоящее время особое внимание привлекают побочные реакции со стороны печени, вызываемые нимесулидом [22], применение, которого в
2002 г. было приостановлено в Финляндии и Испании [23, 24], а с 2007 года – в Ирландии, где было
зарегистрировано 6 случаев, потребовавших трансплантации печени пациентам, получавшим нимесулид. В клинических исследованиях продолжительностью 15 и 30 дней нимесулид вызывал менее
чем двукратное повышение активности печёночных ферментов у 0,4 % пациентов [25]. При удлинении продолжительности лечения до 6–12 месяцев повышенная активность ферментов регистрировалась у 1,5 % больных. Подобные лёгкие нарушения функции печени описаны при применении
практически всех НПВС [26].
В период между 1985 и 2001 гг. основной производитель препарата компания Helsinn Healthcare
получила сообщения о 195 побочных реакциях со
стороны печени, из которых 123 были оценены как
серьёзные и 72 – несерьёзные [23]. По подсчётам,
за этот период нимесулид получили 304 млн пациентов, т. е. частота поражений печени при его применении составила 0,1 на 100 тыс пациентов. За
период с 1995 г. по настоящее время в Ирландское
медицинское агенство поступило всего 53 сообщения о гепатотоксических реакциях в связи с применением нимесулида. Таким образом, частота поражения печени при приёме нимесулида сопоставима с таковой для большинства НПВС.
Аналогичные результаты были получены и в
ретроспективном когортном исследовании, проведённом в одном из районов Италии, где нимесулид является самым широко применяемым НПВС
[27]. При этом было обследовано около 400 тыс пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г., а всего проанализировано 2 млн назначений. Суммарная частота
Литература
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.
2. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to
potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265–71.
3. Шерлок Ш., Доули Дж. Заболевание печени и желчных путей: практич. рук. М.: Гэотар-Медицина, 1999; 864.
4. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol Biol (Paris)
1999; 47: 928–37.
5. Denk H. Drug-induced liver injury. Verh Dtsch Ges Pathol 2002; 86: 120–5.
6. Vaquero J., Blei A.T. Etiology and management of fulminant hepatic failure
// Curr Gastroenterol Rep. 2003; 5: 39–47.
7. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ; 2001; 9: 13–14.
8. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин А.В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Клин. Вестник. 2000; 1.
ГЕПАТОЛОГИЯ
9. Lammert F., Matern S. Hepatopathien durch medikamente // Schweiz.
Rundsch. Med. Prax. 1997; 16: 29–30: 1167–1171.
10. Strohmeyer G., Weik G. Lebberschadigung durch medicamente // Z.
Gastroenterol. 1999; 37; 5: 367–378.
11. Bjorkman D. Nonsteroidal anti–inflammatory drug associated toxicity of the
liver, lower gastrointestinal tract and the esophagus // Am J Med. 1998; 105:17–21.
12. Lapeyre–Mestre M., Rueda de Castro A.M. Non–steroidal anti–inflammatory drug–related hepatic damage in France and Spain // Fundamental &
Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391–5.
13. Ponsoda X., Pareja E., Gomez–Lechon M.J. et al. Drug biotransformation by human hepatocytes. In vitro/in vivo metabolism by cells from the same
donor // J Hepatol. 2001; 34: 19–24.
14. Lacroix I., Lapeyre–Mestre M., Bagheri H. Nonsteroidal anti–inflammatory drug–induced liver injury: a case–control study in primary care // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2004; 18: 201–6.
15. Sgro C., Clinard F., Quazir K. Incidence of drug–induced hepatic injuries
// Hepatology. 2002; 36: 451–5.
16. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons
using nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1997; 40: 201–208.
17. Perscott L.F. Salicylate hepatitis / In Davis M., Tredger J.M., Williams R.,
eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical 1981: 267–269.
18. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application //
Drugs of Today 2001; 37: Suppl. B: 3–7.
19. Bennet А., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX2, and has various unique pharmacological activities. Exp // Opin. Pharmacotherapy 2000; 1: 277–286.
20. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. Фармакол Терапия
1999; 8: 65–69.
21. Boelsteri U.A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on
nimesulide // Drug Saf. 2002; 25: 633–48.
22. National Agency for Medicine (Finland). www.nam.fi/english/news/press_releases/nimed.html.
23. Agencia Espanola del Medicamento. www.msc.es/agemed/csmh/notas/nimesulida.asp.
24. Rainsford K.D. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side
effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) // Am J Med. 1999;
107: 6A: 27S–35S.
25. Dossing M., Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance // Drug Saf. 1993; 9: 441–9.
26. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity
associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs //
BMJ. 2003; 327: 18–22.
27. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity
associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs //
BMJ. 2003;327:18–22.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
гепатопатий составила 29,8 на 100 тыс пациентовлет и ассоциировалась в большей степени с другими НПВП (диклофенаком – 39,2 на 100 тыс пациентов-лет, ибупрофеном – 44,6), чем с нимесулидом (35,3 на 100 тыс пациентов-лет). Авторы исследования делают вывод, что риск поражения
печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты гепатотоксических
реакций на фоне приёма нимесулида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом.
По мнению ведущих специалистов-гепатологов,
НПВП фактически находятся на последнем месте
в ряду причин лекарственных поражений печени
и во много раз уступают в частоте развития гепатопатий таким распространённым лекарственным
средствам как антибиотики, противотуберкулезные и противосудорожные средства. По сравнению с риском развития НПВП-индуцированных
гастропатий, риск НПВП-ассоциированного поражения печени минимален. Из этого соотношения
следует, что при выборе НПВП преимущества за
селективными ЦОГ-2 ингибиторами, в том числе
нимесулидом. Таким образом, нимесулид, высокоэффективный противовоспалительный препарат,
селективный ингибитор ЦОГ-2, вызывает нежелательные реакции реже, чем многие другие НПВС.
Риск гепатотоксического действия нимесулида не
следует переоценивать.
37
ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕПАТОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
38
Постхолецистэктомический синдром: всегда
ли мы его диагностируем
в полном объёме
и проводим адекватную
терапию?
А.А. Ильченко
Центральный научно-исследовательский
институт гастроэнтерологии, Москва
Диагностика желчнокаменной болезни (ЖКБ)
на стадии сформировавшихся желчных камней
является причиной высокой оперативной активности при этом заболевании. Несмотря на внедрение в клиническую практику менее инвазивных,
по сравнению с полостной холецистэктомией, технологий, у части пациентов возникают так называемые постхолецистэктомические расстройства,
обозначаемые как постхолецистэктомический
синдром (ПХЭС).
Несмотря на то, что ПХЭС включён в современную классификацию болезней МКБ-10 (шифр
К.91.5), точного понимания сути этого синдрома
нет и до настоящего времени.
Согласно Римскому консенсусу по функциональным расстройствам органов пищеварения 1999 г.
термином «постхолецистэктомический синдром»
принято обозначать дисфункцию сфинктера Одди,
обусловленную нарушением его сократительной
функции, препятствующую нормальному оттоку
желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий. С подобной трактовкой можно было бы
согласиться, если бы не существовало тесной анатомо-функциональной взаимосвязи между билиарной системой и другими органами пищеварения.
Удаление желчного пузыря – мера исключительно
вынужденная, а патология желчного пузыря, приведшая к холецистэктомии, как правило, развивается длительно и практически всегда ассоциирована
с патологией других органов пищеварения, в первую очередь, панкреатодуоденальной зоны. Поэтому трудно представить, что утрата желчного пузыря не отразится на течении патологических процессов, развившихся до операции.
Исходя из этого, с практической точки зрения
целесообразно рассматривать ПХЭС с позиции учёта всего комплекса патологических состояний, ассоциированных с длительно протекающим холелитиазом. В связи с этим можно выделить следующие
основные группы причин развития ПХЭС:
1. Диагностические ошибки, связанные с выявлением патологии, ассоциированной с билиарной
системой, которые были допущены на дооперационном этапе и/или во время операции.
2. Технические погрешности и тактические ошибки, допущенные при проведении операции.
3. Функциональные нарушения, развившиеся после удаления желчного пузыря или усугубленные холецистэктомией.
4. Обострение и/или прогрессирование существовавших до операции заболеваний гепатопанкреатодуоденальной зоны.
Первая группа
Функциональные нарушения билиарного тракта – непременный атрибут холелитиаза, обеспечивающие его формирование и прогрессирование.
При ЖКБ наиболее главными являются нарушения в скоординированной работе сфинктера Люткенса и сфинктера Одди. Поэтому диагностика
билиарных дисфункций и их коррекция до операции способствуют более быстрой адаптации организма к потере функций желчного пузыря. Недооценка функциональных нарушений на дооперационном этапе в раннем послеоперационном периоде может проявиться различными вариантами
дисфункций сфинктера Одди (билиарный, панкреатический или смешанный типы).
Структурные изменения билиарного тракта
обычно представлены стенозом терминального отдела общего желчного протока или стенозирующим папиллитом, которые формируются вследствие травматизации слизистой оболочки и непосредственно сфинктерного аппарата мигрирующими микролитами или мелкими конкрементами.
Выявление этих и других изменений (холангит, холедохолитиаз и другие) до операции приобретает
особое значение, так как определяет не только
клинические симптомы, но и тактику ведения
больного, готовящегося к холецистэктомии.
Оперативное вмешательство является последним диагностическим этапом, поэтому уточнение
характера патологических изменений во время
операции необходимо провести в максимально
полном объёме с использованием современных
методов интраоперационной диагностики – интраоперационной холангиографии, прямой холангиоскопии, а в последние годы и интраоперационной сонографии. В результате подобных диагностических ошибок патологические изменения в
общем желчном протоке остаются нераспознанными. Так, например, неполноценное исследование желчных протоков без рентгенологического
контроля за их состоянием приводит к тому, что
в половине случаев остаются незамеченными камни в протоковой системе [1].
Вторая группа
Эта группа ошибок является основной причиной
формирования так называемого «истинного постхолецистэктомического синдрома» и повторных
операций на желчных путях, и они подробно изложены в практических руководствах по хирургии.
Третья группа
После холецистэктомии развивается гипертонус сфинктера Одди, и в первый месяц после операции эта патология отмечается у 85,7 % больных
[1]. Гипертонус сфинктера Одди клинически сопровождается билиарной гипертензией, холестазом, болями в правом подреберье, а в ряде случаев развивается клиника обострения билиарного
панкреатита.
Механизм развития гипертонуса сфинктера Одди связан с выключением регулирующей роли
сфинктера Люткенса и мышечной активности
желчного пузыря, так как тонус сфинктера Одди
рефлекторно понижается во время сокращения
желчного пузыря, что обеспечивает скоординированную деятельность всего сфинктерного аппарата желчных путей. Экспериментально установлено уменьшение реакции сфинктера Одди в ответ
на холецистокинин после холецистэктомии. Дисфункция сфинктера Одди в виде его гипертонуса
Четвертая группа
Хроническая билиарная недостаточность, сопутствующая ЖКБ, сохраняется и после удаления
желчного пузыря. Причём эти изменения выявляются у 100 % больных в первые 10 суток после операции и у 81,2 % пациентов не исчезают после холецистэктомии на протяжении длительного времени [2]. Примечательно, что хроническая билиарная
недостаточность определяется уже на начальных
стадиях ЖКБ. Так, по данным О.В. Делюкиной [3],
у больных с билиарным сладжем в виде взвеси гиперэхогенных частиц она была выявлена в 91,7 %,
причём в 50 % лёгкой, а в 41,7 % – средней степени тяжести.
Дефицит желчных кислот после холецистэктомии до определённой степени восполняется за
счёт ускорения их энтерогепатической циркуляции. Однако значительное ускорение энтерогепатической циркуляции сопровождается подавлением синтеза желчных кислот, что приводит к дисбалансу соотношения основных её компонентов и
нарушению солюбилизирующих свойств желчи.
Удаление желчного пузыря сопровождается перестройкой процессов желчеобразования и желчевыделения. По данным Р.А. Иванченковой [4],
после холецистэктомии увеличивается холерез
как за счёт кислотозависимой, так и кислотонезависимой фракций. Увеличение желчевыделения
наступает уже через 2 недели после холецистэктомии. Повышение холереза – основная причина
холагенной диареи после холецистэктомии.
Среди органов гепатопанкреатодуоденальной
зоны удаление желчного пузыря более всего отражается на функции поджелудочной железы. Развитию хронического панкреатита билиарной этиологии способствуют часто встречающиеся функциональные нарушения (дисфункции сфинктерного аппарата желчных путей) или органические
заболевания протоковой системы, нарушающие
пассаж желчи (сужение, сдавление кистами или
увеличенными лимфоузлами, камни с локализацией в терминальном отделе общего желчного
протока, воспалительные процессы, особенно с локализацией в его дистальных отделах и др.). В связи с этим обострение хронического панкреатита у
больных, перенесших холецистэктомию, встречается достаточно часто. По данным В.А. Зориной с
соавт. [5], обследовавших больных через 4–10 дней
после холецистэктомии, у 85 % больных отмечено повышенное содержание в сыворотке крови
β1-антитрипсина, причём в 34,7 % случаев показатели превышали норму более чем в 2 раза.
Хронический гастрит является наиболее распространённой патологией органов пищеварения.
Считается, что роль его в формировании постхолецистэктомического синдрома невелика и определяется в основном функциональными наруше-
ГЕПАТОЛОГИЯ
ниями. Хронический гастрит часто ассоциирован
с Helicobacter pylori (НР). В связи с этим обсуждается вопрос о необходимости проведения антихеликобактерной терапии у больных, которым
предстоит холецистэктомия. Накопленный опыт,
свидетельствующий о том, что антихеликобактерная терапия, проведённая, например, перед резекцией желудка, значительно снижает число послеоперационных осложнений, убеждает в такой же
необходимости и в связи с предстоящей холецистэктомией.
В необходимости проведения антихеликобактерной терапии убеждают и последние исследования,
свидетельствующие о возможной связи хеликобактерной инфекции с билиарной патологией и гепатобилиарным раком, в частности. По данным
F. Fukuda и соавт. [6], обследовавших 19 больных гепатобилиарным раком и 19 больных с доброкачественными заболеваниями гепатобилиарной системы, с помощью ПЦР выявили хеликобактерную
ДНК в образцах желчи соответственно в 52,6 % и
15,7 % случаев. Получены первые доказательства
о наличии НР в желчи [7] и слизистой оболочке
желчного пузыря у людей [8], а также данные экспериментальных исследований на животных, подтверждающие роль энтерогепатических хеликобактеров (H. bilis, H. hepaticus, H. rodentium) в билиарном литогенезе [9]. Решение вопроса о роли хеликобактеров в этиологии билиарной патологии
может значительно изменить подходы к тактике
ведения пациентов с заболеваниями желчевыводящих путей, в том числе и к вопросу профилактики
постхолецистэктомического синдрома.
Хронический дуоденит и синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Холецистэктомия сопровождается снижением бактерицидных
свойств желчи, что приводит к избыточному бактериальному росту в двенадцатиперстной кишки.
Этому способствует и снижение барьерной функции желудка, обусловленной гипосекрецией соляной кислоты. Хроническая билиарная недостаточность, снижение бактерицидных свойств желчи и
присоединившийся СИБР приводят к существенному нарушению пищеварения, что обуславливает развитие соответствующей симптоматики и
требует медикаментозной коррекции.
Таким образом, анализируя характер патологических процессов, связанных с холецистэктомией,
можно дать следующее определение постхолецистэктомического синдрома: ПХЭС – совокупность
функциональных и/или органических изменений,
связанных с патологией желчного пузыря или протоковой системы, усугубленных холецистэктомией или развившихся самостоятельно в результате
технических погрешностей её выполнения.
Подобное определение нацеливает врача на более тщательное обследование больных перед операцией с целью выявления различной сопутствующей патологии как органов пищеварения, так и
других органов и систем, позволяет понять патогенетическую связь между оперативным вмешательством и развившейся клинической симптоматикой после него.
Анализ клинической симптоматики позволил
выделить следующие варианты течения ПХЭС:
• диспепсический вариант – с явлениями диспепсии в виде тошноты, ощущения горечи во рту
и невыраженным болевым синдромом;
• болевой вариант – с болевым синдромом различной степени выраженности;
• желтушный вариант – периодически субэктеричность кожных покровов и склер с или без
болевого синдрома;
• клинически асимптомный вариант – с отсутствием жалоб, с наличием изменений в биохимиче-
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
после холецистэктомии обычно носит временный
характер и проявляется, как правило, на протяжении первых месяцев после операции. Моторная
дисфункция сфинктера Одди является одной из
причин формирования острой или хронической
абдоминальной боли и диспепсического синдрома в послеоперационном периоде. Следует отметить, что качество жизни после холецистэктомии
у больных со сниженной до операции сократительной функцией желчного пузыря лучше, чем
с сохранённой или повышенной. Известно, например, что у больных с так называемым отключённым желчным пузырем, дилятация общего желчного протока отмечается редко как до операции,
так и после неё. Постепенная адаптация приводит
к тому, что у таких больных редко развивается и
ПХЭС.
39
ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕПАТОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Рисунок. Частота клинических вариантов ПХЭС (n = 820)
50
40
30
20
10
0
Диспепсический
Болевой
Желтушный
Асимптомный
ских показателей крови (повышение уровней
ЩФ, билирубина, АсАТ, АлАТ, амилазы) и/или
дилатацией ОЖП по данным УЗИ более 6 мм.
Результаты обследования 820 больных с ПХЭС показали, что наиболее часто по сравнению с другими
встречается диспепсический вариант (рисунок).
Диагностика
Для диагностики ПХЭС применяют методы,
позволяющие выявить функциональные и структурные нарушения билиарного тракта, протекающими как самостоятельно, так и в ассоциации с
другими заболеваниями органов пищеварения.
В качестве скрининговых используют лабораторные (определение уровней ГГТП, ЩФ, билирубина, АсАТ, АлАТ, амилазы) и инструментальные
(УЗИ, ЭГДС) методы диагностики. В качестве дополнительных методов – эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатикографию (ЭРХПГ), в
т. ч. с манометрией сфинктера Одди, динамическую холесцинтиграфию, магнитно-резонансную
холангиографию, эндоскопическую ультрасонографию, этапное хроматическое дуоденальное
зондирование и другие методы.
Тщательное обследование больных ПХЭС с использованием высокоинформативных методов диагностики позволяет провести своевременную и
адекватную коррекцию анатомо-функциональных
нарушений, развившихся после удаления желчного пузыря или усугублённых холецистэктомией.
Лечение
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
В большинстве случаев консервативное лечение
позволяет провести коррекцию основных патофизиологических нарушений при ПХЭС, однако в
различные сроки после холецистэктомии могут
появиться показания и для оперативного лечения.
40
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Нормализует количество секретируемой желчи, снимает спазм желчного пузыря и желчных протоков; нормализует тонус сфинктера Одди;
связывает свободные радикалы в ткани печени, обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов.
ПОКАЗАНИЯ
В составе комплексной терапии дискинезий желчевыводящих путей,
в т. ч. после холецистэктомии; хронических гепатитов, хронических
токсических поражений печени.
Важное значение в раннем послеоперационном
периоде имеет лечебное питание. Диетические рекомендации заключаются в частом (до 6 раз в
день) и дробном питании. Необходимо ограничение жиров до 60–70 г в сутки. При сохранённой
функции поджелудочной железы в рацион питания можно включать до 400–500 г углеводов в сутки. С целью адекватной функциональной адаптации органов пищеварения к выпадению функций
желчного пузыря целесообразно как можно более
раннее (в зависимости от сопутствующих заболеваний) расширение диеты. Основные принципы
консервативной терапии заключаются в восстановлении нормального биохимического состава
желчи, оттока желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку, а также в лечении заболеваний, ассоциированных с патологией
билиарного тракта.
При наличии хронической билиарной недостаточности необходима заместительная терапия
препаратами урсодеоксихолевой кислоты (УДХК).
Наш опыт показывает, что применение УДХК в
средней суточной дозе 10–15 мг на 1 кг массы тела эффективно уменьшает степень билиарной недостаточности и выраженность дисхолии. Доза и
длительность лечения УДХК определяются степенью билиарной недостаточности и динамикой
изменения холатохолестеринового коэффициента
на фоне терапии.
Для обеспечения адекватного желчеоттока показаны миотропные спазмолитики: гимекромон –
200–400 мг 3 раза в день или мебеверина гидрохлорид по 200 мг 2 раза в день, или пинаверия бромид
по 50–100 мг 3 раза в день в течение 2–4 нед.
Препараты указанной группы оказывают в основном спазмолитический эффект и не влияют на
характер патологических изменений в печени.
В связи с этим заслуживает внимания гепабене –
комбинированный препарат растительного происхождения, состоящий из экстракта дымянки аптечной и экстракта расторопши пятнистой.
Экстракт дымянки лекарственной (Fumaria
officinalis), содержащий алкалоид фумарин, оказывает желчегонное действие, обладает спазмолитическим действием, понижает тонус сфинктера
Одди, облегчая поступление желчи в кишечник.
Экстракт плодов расторопши пятнистой (Fructus Silybi mariani) содержит силимарин – группу
флавоноидных соединений, включающую изомеры: силибинин, силидианин и силикристин. Силимарин оказывает гепатопротективное действие:
связывает свободные радикалы в ткани печени,
обладает антиоксидантной мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка,
способствует регенерации гепатоцитов, нормалиГЕПАБЕНЕ (Германия, ratiopharm)
Экстракт дымянки 275,10 мг, сухой экстракт расторопши 83,10 мг
Желатиновые капсулы
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством воды.
Взрослым по одной капсуле три раза в сутки, при ночном болевом
синдроме – дополнительно одну капсулу перед сном. При необходимости суточную дозу увеличивают до максимальной – 6 капсул (в
3–4 приёма).
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Во время лечения следует соблюдать диету, воздерживаться от употребления алкоголя.
Разделы: Противопоказания, Побочные действия – см. в инструкции по применению препарата.
зуя, таким образом, различные функции печени
при острых и хронических заболеваниях печени.
На фоне терапии гепабене стабилизируется биохимический состав желчи, уменьшается индекс
насыщения холестерином пузырной желчи [10].
Двойной механизм действия гепабене (спазмолитический и гепатопротективный) делают его одним из препаратов выбора у больных ПХЭС. Назначают гепабене по 1–2 капсулы 3 раза в день,
курс лечения – 1–3 мес.
При наличии синдрома избыточного бактериального роста назначают антибактериальные препараты – ко-тримоксазол, интетрикс, фуразолидон,
нифуроксацид, ципрофлоксацин, эритромицин,
кларитромицин, которые применяют в общепринятых дозах. Курс лечения – 7 дней. При необходимости проводится несколько курсов антибактериальной терапии со сменой препаратов в очередном
курсе. Весьма перспективными в лечении СИБР
могут стать не всасывающиеся антибиотики. Первые опыты применения рифаксимина в клинике
показывают, что препарат нормализует бактериальную микрофлору, уменьшает симптомы дуоденальной гипертензии, что имеет важное значение и
у больных ПХЭС. После антибактериального курса назначают пробиотики (бифиформ, бифидумбактерин, споробактерин и др.), пребиотики – хилак-форте, который нормализует кишечную микрофлору, стимулирует регенерацию повреждённых
деконьюгированными желчными кислотами эпителиоцитов кишечной стенки.
Для связывания избытка желчных и других органических кислот, особенно при наличии холагенной диареи, показано применение алюминийсодержащих антацидов по 10–15 мл (1 пакетик)
3–4 раза в день через 1–2 ч после еды в течение
7–14 дней. По показаниям возможно применение
ферментных препаратов (панкреатин и др.).
В позднем послеоперационном периоде может
возникнуть ряд осложнений, требующих проведения повторных операций. Рецидив камней встречается достаточно редко и возникает при условии существования причин, способствующих их формированию (нарушение оттока желчи и секреция литогенной желчи). Камни общего желчного протока
удаляют с помощью баллонной дилатации, папиллотомии или папиллосфинктеротомии. В ряде случаев эти операции сочетают с контактной литотрипсией. Рецидив стриктур, по данным Э.И. Гальперина [1], является наиболее частым осложнением
и составляет 10–30 % после операций на рубцовоизменённых желчных протоках. Рестенозы большого дуоденального сосочка развиваются и после
папиллосфинктеротомии, в связи с чем может возникнуть вопрос о целесообразности наложения холедоходуоденоанастомоза.
Профилактика
Мероприятия по профилактике заключаются в
комплексном обследовании больных в процессе
подготовки к операции с целью выявления и своевременного лечения в первую очередь заболеваний
гепатопанкреатодуоденальной зоны. Технически
грамотно и в полном объёме выполненная операция, при необходимости с применением интраоперационных диагностических методик, важна и направлена на профилактику послеоперационных
осложнений и постхолецистэктомического синдрома в частности. Одним из основных условий
профилактики ПХЭС является своевременно выполненное хирургическое вмешательство до развития осложнений заболевания, а также в необходимом объёме проведённая предоперационная
подготовка с целью коррекции выявленных нарушений. Однако высокая оперативная активность
ЗАБОЛЕВАНИЯ ГЕПАТОПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ
Таблица. Затраты здравоохранения США на лечение больных ЖКБ
Годы
2005*
2007**
Количество холецистэктомий
700 тыс.
750 тыс.
Затраты, млрд. $
~6,5
~10,0
Примечания: В США желчнокаменная болезнь – одна из наиболее
распространённых, а холецистэктомия – наиболее частая операция.
*Shaffer E. Epidemiology and risk factors forgallstonediseases: hastheparadigmchangetthe21st centuri? // Сurr. Gastroenter. Rep., 2005, May; 7
(2): 132–40.
**Al-Azzawi et al. Cholecystosteatosis: an Explanation for Increased
Cholecystectomy Rates. // J. Gastrointest. Surg., 2007; 11: 835–843.
при ЖКБ связана с высокими экономическими затратами здравоохранения (таблица). В связи с этим
наиболее эффективным путём профилактики холелитиаза и, как следствие ПХЭС, является выявление и лечение больных ЖКБ на ранних (предкаменных стадиях). С этой целью Центральным
НИИ гастроэнтерологии была разработана современная клиническая классификация ЖКБ:
I стадия – начальная или предкаменная:
А. Густая неоднородная желчь
Б. Формирование билиарного сладжа
• с наличием микролитов;
• с наличием замазкообразной желчи;
• сочетание замазкообразной желчи с микролитами.
II стадия – формирование желчных камней:
А. По локализации:
• в желчном пузыре (холецистолитиаз);
• в общем желчном протоке (холедохолитиаз);
• в печёночных протоках.
Б. По количеству:
• одиночные;
• множественные.
В. По составу:
• холестериновые;
• билирубиновые;
• смешанные.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Г. По клиническому течению:
а) латентное течение;
б) с наличием клинических симптомов:
42
• болевая форма с типичными желчными
коликами;
• диспепсическая форма;
• под маской других заболеваний.
III стадия – калькулезного холецистита.
IVстадия – осложнений.
Классификация обсуждена и рекомендована к
применению в клинической практике III съездом
НОГР (2003 г., опубликована в Тер. архиве № 2, 2004).
Как показали исследования применение коротких курсов терапии, направленной на ликвидацию
билиарных дисфункций и восстановление нормального биохимического состава желчи может быть
эффективным средством первичной профилактики холелитиаза.
Литература
1. Гальперин Э.И., Волкова Н.В. Заболевания желчных путей после холецистэктомии. М.: Медицина. 1998; 272.
2. Тарасов К.М. Клинико-лабораторная оценка билиарной недостаточности у больных, перенёсших холецистэктомию. Автореф. канд.мед.наук.
Москва, 1994; 22.
3. Делюкина О.В. Моторные дисфункции желчных путей и особенности
биохимического состава желчи при билиарном сладже, методы их коррекции. Автореф. канд. мед. наук. Москва, 2007; 25.
4. Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова и А.Л.
Гребенева. М.: Медицина, 1995; 2.
5. Зорина В.А., Кононова Н.Ю., Зубковская Н.С., Кононов Ю.Н. Изучение активности антитрипсинов в комплексной оценке эффективности бальнеотерапии постхолецистэктомических состояний. Материалы 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург –
Гастро-2005». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2005; 1–2: М52.
6. Fukuda K., Kuroki T., Tajima Y., et al. Comparative analysis of Helicobacter DNAs and biliary pathology in patient with and without hepatobiliary cancer //
Carcinogenesis. 2002; 23: 1927–31.
7. Lin T.T., Yeh C.T., Wu C.S., Liaw Y.F. Detection and partial sequence
analysis of Helicobacter pylori DNA in the bile samples // Dig. Dis. Sci. 1995; 40:
3: 2214–2219.
8. Kawaguchi M., Saito T., Ohno H. et al. Bacteria closely resembling Helicobacter pylori detected immunohistologically and genetically in resected gallbladder mucosa // J. Gastroenterol. 1996; 31: 1: 294–298.
9. Maurer KJ, Ihrig MM, Rogers AB. et al. Identification of cholelithogenic
enterohepatic helicobacter species and their role in murine cholesterol gallstone
formation // Gastroenterology. 2005 Apr;128: 4: 1023–33.
10. Вихрова Т.В. Билиарный сладж и его клиническое значение. Автореф. канд.мед.наук. Москва, 2003; 28.
Л.А. Блатун, М.Г. Крутиков, Р.П. Терехова,
А.О. Жуков
Институт хирургии им. А.В. Вишневского,
Москва
В общей структуре хирургической заболеваемости гнойно-воспалительные процессы занимают
одно из ведущих мест. Среди всех хирургических
больных они наблюдаются у 35–45 %.
Инфекция является причиной не только различных воспалительных хирургических заболеваний, но и многочисленных послеоперационных
осложнений – от нагноения послеоперационной
раны до развития хирургического сепсиса с высоким процентом летального исхода.
Причины возрастания частоты и тяжести течения гнойной инфекции в хирургии многообразны
и включают в себя следующие факторы: увеличение объёма оперативных вмешательств, особенно
у больных с высокой степенью риска, расширение
методов инструментального обследования и лечения, сопровождающихся инфицированием больного (внутрисосудистые и мочевые катетеры, интубационные трубки, эндоскопические манипуляции и др.); широкое распространение антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов и
снижение эффективности антибиотикотерапии.
Комплекс перечисленных факторов, а также
нерациональное использование антибиотиков является причиной увеличения частоты возникновения внутрибольничных инфекций, вызываемых
множественноустойчивыми условно-патогенными возбудителями и даже сапрофитами.
За последние годы под влиянием различных
факторов и в первую очередь мощного селективного действия антибиотиков произошли значительные изменения в видовом составе возбудителей раневых инфекций. В настоящее время ведущими среди них являются Staphylococcus spp., а
также представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter
Таблица 1. Клиническая и бактериологическая эффективность спарфлоксацина при различных заболеваниях [2–11]
Заболевание (n)
Респираторные инфекции (602)
Внебольничная пневмония (1137)
Хронические обструктивные лёгочные заболевания – астма, эмфизема, хронический бронхит, бронхоэктазы (733)
Средний отит, наружный отит, синусит (191)
Острый верхне-челюстной синусит (253)
Острый гнойный синусит (382)
Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (686)
Аднекситы, эндометриты, цервициты (201)
Бактериальный энтерит – шигилез, сальмонелёзный энтерит (86)
Клиническая эффективность, %
86,5
85,6–90,3
83–94
72,3–100
89,5
87,6
88,6
96,5–97,8
86,7–95,9
ХИРУРГИЯ
sp., Serratia, Hafnia, Proteus sp.) и бактерии, входящие в группу неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas sp., Acinetobacter sp. и др.). Значительная роль в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний в настоящее время отводится облигатным неспорообразующим
анаэробным микроорганизмам.
Отягощающим фактором, влияющим на исход
заболевания, является достаточно быстрое распространение инфекции на внутренние органы, прежде всего – лёгкие и почки.
C современных позиций антибактериальная
химиотерапия хирургической инфекции рассматривается как патогенетически обоснованный и абсолютно необходимый метод лечения. Условием
эффективности проводимой антибактериальной терапии является своевременность и адекватность хирургической обработки гнойного очага, а также назначение препарата, действующего на весь спектр
выделенных микроорганизмов из различных локусов инфекции. Этим требованиям в полной мере соответствуют фторхинолоны. Благодаря широкому
спектру антимикробной активности, хорошей органотропности, хорошей переносимости, низкой
токсичности они нашли широкое применение в терапии тяжёлых форм гнойно-воспалительных процессов в коже и мягких тканях с одномоментной
локализацией воспалительного процесса в лёгких
или почках, вызванных различными патогенными
микроорганизмами. Накоплен значительный опыт
лечения таких групп больных ципрофлоксацином,
офлоксацином, пефлоксацином, ломефлоксацином. Однако широкое, часто недостаточно обоснованное применение фторхинолонов привело к стремительному росту устойчивости микроорганизмов
к этим препаратам.
Появление новых препаратов группы фторхинолонов с более высокой антимикробной активностью, в частности, в отношении грамположительных микробов, открывает новые возможности лечения различных заболеваний, в т. ч. инфекций
кожи и мягких тканей. К числу новых фторхинолонов относится новый препарат из группы фторхинолонов – Спарфло® (спарфлоксацин) компании
«Dr. Reddy’c Laboratories LTD» (Индия).
Спарфлоксацин является дифторхинолоном; дополнительный атом фтора введён в положении
8 цикла. Принципиально новым является введение
NH2 группы в положении 5 цикла. Модификация
структуры молекулы спарфлоксацина позволила
существенно повысить активность в отношении
стафилококков, пневмококков при сохранении активности в отношении грамотрицательных бактерий, свойственной другим фторхинолонам.
Препарат показывает хорошее проникновение в
различные органы и ткани. Так, например, после однократного приёма 400 мг концентрации в коже составляют – 0,18, 20, 29; в хряще – 0,74–3,6; в жировой ткани – 0–2,14 мг/кг. В слизистой синусов после
однократного приёма 400 мг концентрации спарфлоксацина составили 0,59–14,85; в миндалинах –
0,52–4,94; в слизистой бронхов – 2,6–1,1 мг/кг [1].
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Применение
спарфлоксацина
при лечении больных
с осложнёнными
инфекциями кожи
и мягких тканей
43
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
44
Широкий спектр антимикробной активности
препарата, хорошие фармакокинетические показатели обусловили активное внедрение спарфлоксацина в различные клиники (табл. 1).
Необходимо подчеркнуть, что в перечисленных
исследованиях в качестве препаратов сравнения
применялись антибактериальные препараты, наиболее часто используемые в различных клиниках.
Все исследователи подчёркивают, что спарфлоксацин по клинической и бактериологической эффективности не уступает этим традиционным препаратам. Отмечается также хорошая переносимость
спарфлоксацина. Такие побочные явления как диарея, тошнота, нарушение сна, головная боль, фоточувствительность наблюдались только в 1,7–2,7 %
случаев [12].
Задачей настоящего исследования было изучить
эффективность и переносимость спарфлоксацина
у больных с различной локализацией инфекционных процессов кожи и мягких тканей. Работа выполнена в Институте хирургии им. А.В. Вишневского (отделение гнойной хирургии, отделение
термических поражений). Клинико-лабораторное
изучение спарфлоксацина выполнено у 24 больных
(8 женщин, 16 мужчин) в возрасте от 15 до 72 лет.
Препарат назначали у 18 больных с целью лечения
раневой инфекции. На этапе выполнения реконструктивно-восстановительных операций у 6 больных с гнойными ранами мягких тканей спарфлоксацин назначался с профилактической целью. Во
всех случаях препарат назначали однократно
внутрь в дозе 400 мг.
В исследование не включались больные с крайней степенью тяжести инфекционного процесса,
с декомпенсацией сердечно-лёгочной системы и
с нарушением функции почек и печени. Назначению спарфлоксацина с лечебной целью во всех
случаях предшествовала тщательная хирургическая обработка гнойного очага с последующим лечением ран под повязками с мазями на водорастворимой основе (левосин, левомеколь) или с 1 %
раствором повидон-йода. У больных с выявленной
бронхолёгочной патологией по показаниям проводились санационные бронхоскопии, ультразвуковые ингаляции.
До начала лечения спарфлоксацином, а также
после отмены препарата проводили бактериологическое изучение биоптатов ран, пунктатов полостей, крови и мочи, смывов с бронхов. Выделение
и идентификацию микроорганизмов осуществляли принятым в лаборатории методом [13]. Чувствительность выделенных микроорганизмов к спарфлоксацину изучали методом бумажных дисков.
Все больные были переведены из других лечебных учреждений ввиду неэффективности выбранного метода лечения. Наиболее длительный рецидивирующий характер инфекции (до 3–4 лет) был
у больных с хроническим посттравматическим
или послеоперационным остеомиелитом. В группе больных с раневой инфекцией в одном случае
гнойный процесс протекал на фоне тяжёлой форИнформация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Противомикробный бактерицидный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Ингибирует ДНК-гиразу бактерий,
препятствуя репликации бактериальной ДНК.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Инфекции дыхательных путей, вызванные чувствительными микроорганизмами; инфекции среднего уха, придаточных пазух носа, особенно ес-
Таблица 2. Распределение больных по клиническим группам
Клинические группы
Острые гнойные заболевания мягких тканей
(абсцессы, флегмоны)
Гнойные послеоперационные раны мягких тканей
Посттравматические гнойные раны мягких тканей
Хронический остеомиелит с гнойным процессом
мягких тканей
Поверхностные ожоги
Глубокие ожоги до 10 % поверхности тела
Глубокие ожоги 1–20 % поверхности тела
Глубокие ожоги более 20 % поверхности тела
Всего
Число больных
2
4
1
4
2
7
3
1
24
мы сахарного диабета второго типа в стадии декомпенсации. У 4 больных препарат назначался
одновременно для лечения пневмонии и у 5 больных – пиелонефрита. У одного больного в результате атеросклеротической окклюзии бедренноподколенных сегментов развилась гангрена стопы. Распределение больных по нозологическим
группам представлено в таблице 2.
В группе больных с раневой инфекцией при лечении спарфлоксацином на 3–4 сутки отмечалась
стойкая тенденция к снижению или нормализации
температуры тела, у больных повышалось настроение, улучшался аппетит, нормализовался сон, больные становились более активными, что указывало
на исчезновение признаков интоксикации. До лечения у 6 больных в значительном количестве присутствовало гнойное отделяемое. У 5 больных раневое отделяемое было скудным серозно-геморрагическим. В конце лечения раневое отделяемое отсутствовало у 9 больных, у 2 – больных сохранялось
серозно-геморрагическое отделяемое в небольшом
количестве.
Следует отметить, что назначение спарфлоксацина у больных с выявленным инфекционным
процессом в лёгких и мочевыводящей системе
уже к концу первой недели лечения показало высокую клиническую эффективность и при этих
локализациях инфекции. Контрольное обследование показало выраженную положительную динамику рентгенологической картины лёгких. Клинически у этих больных исчезала одышка, количество мокроты становилось скудным. В моче исчезали лейкоциты, бактерии.
В группе больных с термическими поражениями до начала лечения у 3 больных отмечалась гипертермия до 38,6 °С, у 3 – температура тела была
субфебрильной, у 7 – нормальной. На 3-и сутки терапии высокая лихорадка сохранялась у 1 больного, у 1 – субфебрильная температура. К концу лечения спарфлоксацином снижение температуры
тела наблюдалось у 12 больных, у 2 сохранялась гипертермия до 38,5 °С, что объяснялось обширностью раневой поверхности и недостаточностью
первичной хирургической обработки ран. У одного больного был поражен локтевой сустав. У одного больного с поражением коленного сустава быСПАРФЛО® (Д-р Редди'с Лабораторис Лтд., Индия)
Спарфлоксацин
Таблетки п. о., 200 мг
ли они вызваны грамотрицательными возбудителями; инфекции глаз; почек и мочевыводящих путей, половых органов (в т. ч. аднексит), негонорейный уретрит, простатит; инфекции брюшной полости, кожи и мягких
тканей, костей и суставов (например, остеомиелит), сепсис, инфекции на
фоне иммунодефицита, например на фоне лечения иммунодепрессивными ЛС или у больных с нейтропенией. Гонорея, хламидиоз. Лепра.
Разделы: см. в инструкции по применению.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
46
Таблица 3. Клинические признаки гнойного процесса в ранах
до и после лечения препаратом Спарфлоксацин
Число больных
Симптомы
до лечения после лечения
Температура тела:
выше 39 °С
0
0
до 39 °С
6
2
до 38 °С
11
0
норма
7
22
Болевой синдром:
сильный
12
0
слабый
8
1
отсутствует
4
23
Количество раневого отделяемого:
10
1
обильное
14
1
умеренное
0
23
отсутствует
Характер раневого отделяемого:
гнойное
6
0
серозно-гнойное
7
0
серозно-геморрагическое
5
2
серозное
6
2
отсутствует
0
20
Отёк тканей:
сильный
16
0
слабый
6
2
отсутствует
2
20
Гиперемия тканей:
сильная
11
0
слабая
10
2
отсутствует
2
22
Грануляции:
отсутствуют
24
2
мелкозернистые
0
17
крупнозернистые
0
3
Эпителий:
отсутствует
0
2
мало выражен
0
2
отчётливая кайма
0
20
ла выявлена суперинфекция высокорезистентным
штаммом кишечной палочки.
Выраженные симптомы интоксикации до начала лечения у больных с термическими поражениями отмечены у 3 больных, незначительные – у 4.
У 6 больных симптомы интоксикации отсутствовали. Через 3 суток после начала терапии интоксикация уменьшилась у 4 пострадавших. У одного больного с суперинфекцией сохранялась клиника высокой интоксикации, сохранившаяся и к
концу лечения. У остальных пострадавших симптомы интоксикации к моменту отмены препарата отсутствовали.
Обильное раневое отделяемое до начала лечения спарфлоксацином отмечено у 4 больных, у 9 –
умеренное. При этом у 7 больных отделяемое было серозно-гнойным, у 6 – серозным. На 3-и сутки
лечения обильное серозно-гнойное отделяемое было у 2 больных, умеренное серозное – у 6. У 5 больных отделяемого практически не было. К концу
лечения (на 7–10 сутки) серозное отделяемое сохранилось только у 2 больных, из них у одного
больного серозное отделяемое было обильным.
У 10 больных отделяемого не было. Это позволило у 8 больных в более короткие сроки выполнить
пластическое закрытие ран. У 3 пострадавших на
фоне применения спарфлоксацина отмечался активный процесс эпителизации ожоговых ран, у одного больного раны эпителизировались самостоятельно. У больного с обильным серозным отделяемым в ране персистировал устойчивый к спарфлоксацину Acinetobacter spp.
Сводные данные динамики клинических признаков гнойного процесса у больных, леченных
спарфлоксацином, представлены в таблице 3.
Переносимость препарата у большинства больных была хорошей. Только в одном случае у больного с ожоговой травмой на третьи сутки лечения
развились диспептические расстройства в виде
тошноты, в связи с чем препарат был отменен.
Дальнейшее наблюдение за данным больным не
показало каких-либо клинических или лабораторных изменений, вызванных действием спарфлоксацина. Через сутки после отмены препарата больной чувствовал хорошо, жалоб не предъявлял,
тошнота не беспокоила.
В целом, клинический эффект при назначении
спарфлоксацина у больных с инфекцией кожи и
мягких тканей был получен у 23 (95,8 %) из
24 больных.
Проведённые бактериологические исследования
качественного и количественного состава микрофлоры показали, что до начала лечения только в
4 случаях из ран были выделены ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В остальных случаях микрофлора выделялась в монокультуре. Среди них Pseudomonas
aeruginosa – у 5 больных, Acinetobacter spp. – у 2,
Staphylococcus aureus – у 9 и Staphylococcus epidermidis – также в двух случаях. У одного больного до
лечения из ран выделились неферментирующие
грамотрицательные палочки.
После окончания лечения спарфлоксацином
элиминация микробов наблюдалась у 18 больных,
элиминация с суперинфекцией – у 3, персистенция – у 3. Количество микробов в ранах этих больных снижалось с 107–9 до 101–3 микробных тел в 1 г
ткани раны. Персистенция микробов выявлялась
только в тех случаях, когда первичная хирургическая обработка ран была недостаточной. В целом
бактериологический эффект составил 88,3 %.
Таким образом, выполненные клинико-лабораторные исследования показали, что спарфлоксацин является высокоэффективным антибактериальным препаратом при лечении различных групп
больных с осложнённым течением инфекции кожи и мягких тканей.
Литература.
1. Massias L., Cohen B., Cudennec Y. et al. //Distribution of sparfloxacin into
the tissue structure of the E.N.T. sphere. 18 th Intern. Congr. Chemother., Stocholm, 1993; Abstracts № 533.
2. Soejima R., Hara K. Clinical response of sparfloxacin in respiratory tract
infections // Drags. 1993; 45; Suppl. 3: 405–406.
3. Aubier M., Lode H., Gialdroni-Grassi G. et al. //Sparfloxacin for the treatment of community Saquired pneumonia: a pooled data analysis of two studies
// J.Antimicrob. Chemother. 1996; 37: Suppl. A: 73–82.
4. Allegra L., Konietzko., Leophonte P. et al. // Comparative safety and efficacy of sparfloxacin in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, randomized, parallel, multicentre study
// J. Antimicrob. Chemother. 1996; 37: Suppl. A: 93–104.
5. Baba S. Clinical studies of sparfloxacin in the field of otorhinolaryngology
// Drugs. 1993; 45; Suppl. 3: 405–406.
6. Talbot G. Treatment of acute bacterial maxillary sinusitis with sparfloxacin.
20 th Intern Congr. Chemother. Sydney, 1997; Abstracts № 4285.
7. Gehanno P.,Berche P. and the sinusitis study group. Sparfloxacin versus
cefuroxime axetil in the treatment of acute purelent sinusitis // J. Antimicrob.
Chemother. 1996; 37: Suppl. A: 105–114.
8. Naber K.G., Di Silverio F., Geddes A. et al. Comparative efficacy of
sparfloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of complicated urinary tract
infection // J. Antimicrob. Chemother. 1996; 37: Suppl. A: 133–134.
9. Suzuki K., Horiba M., Naide Y. et al.//Sparfloxacin in treatment of bacterial prostatitis. 17th Intern Congr. Chemother. Berlin, 1991; Abstracts № 1309.
10. Matsuda S. Clinical experience with sparfloxacin in the treatment of
gynecological infections. Drugs. 1993; 45; Suppl. 3: 384.
11. Imagawa Y. Multi-center clinical studies of sparfloxacin on infectious
enteritis // Drugs. 1993; 45; Suppl. 3: 394–395.
12. Zagam. Sparfloxacin. Monograph. Eds. Carbon C., Rubinstein E. -ADIS, 1994.
13. Бактериологическая диагностика раневой инфекции (Методические рекомендации). М.: 1984.
Кафедра анестезиологии и реаниматологии
Российского университета дружбы народов,
ГКБ № 64, Москва
Под кровопотерей понимают состояние организма, возникающее вслед за кровотечением, первичным уменьшением ОЦК и характеризующееся
развитием ряда приспособительных и патологических реакций. Повышенный интерес к проблеме
кровопотери обусловлен тем, что большинство врачей-реаниматологов встречаются с ней достаточно часто. Кроме того, показатели летальности при
кровопотере до настоящего времени остаются высокими [1].
Тяжесть течения кровопотери определяется её
видом, быстротой развития, объёмом потерянной
крови, степенью гиповолемии и возможным развитием шока. Существует множество классификаций кровопотери (по источнику, по клиническим проявлениям, по времени возникновения, в
зависимости от локализации источника кровотечения, по объёму дефицита ОЦК). Наиболее распространёнными в нашей стране являются:
• Классификация кровопотери по быстроте развития по Брюсову А.Г., 1998:
• острая – более 7 % ОЦК за час;
• подострая – 5–7 % ОЦК за час;
• хроническая – менее 5 % ОЦК за час.
• Классификация кровотечений Американской
Коллегии хирургов:
• Класс I – соответствует потере 15 % ОЦК или
менее. При этом клинические симптомы отсутствуют или имеется только ортостатическая тахикардия (ЧСС при переходе из горизонтального положения в вертикальное увеличивается на 20 или более уд./мин).
• Класс II – соответствует потере от 20 до 25 %
ОЦК. Основным клиническим признаком
его является ортостатическая гипотензия
или снижение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное на 15
или более мм рт. ст. Диурез сохранен.
• Класс III – соответствует потере от 30 до
40 % ОЦК. Проявляется гипотензией в положении лежа на спине, олигурией (мочи менее 400 мл/сутки).
• Класс IV – потеря более 40 % ОЦК. Характеризуется коллапсом (крайне низкое АД) и нарушением сознания вплоть до комы.
Патогенез. При острой кровопотере, обуславливающей дефицит ОЦК, давление наполнения в полостях сердца первоначально уменьшается, вследствие чего компенсаторно снижаются ударный
объём сердца (УОС), минутный объём сердца
(МОС) и артериальное давление (АД). Поскольку
уровень АД определяется сердечным выбросом и
РЕАНИМАТОЛОГИЯ
А.А. Бондарев, А.В. Бутров
сосудистым тонусом (общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), то для поддержания его на должном уровне при снижении ОЦК
включаются компенсаторные механизмы, направленные на увеличение ЧСС и ОПСС. К компенсаторным изменениям, возникающим в ответ на острую кровопотерю, относят также нейроэндокринные сдвиги, нарушения метаболизма и дыхательной системы [6].
Нарушения метаболизма. Метаболический ацидоз – это самая частая и наиболее тяжёлая форма
нарушения кислотно-основного состояния. В основе метаболического ацидоза лежит накопление
в крови так называемых нелетучих кислот (молочной кислоты, оксимасляной, ацетоуксусной и др.)
или потеря организмом буферных оснований.
В условиях нормального кровотока клетки используют глюкозу, которая преобразуется в пировиноградную кислоту и в дальнейшем в АТФ. При нехватке или отсутствии кислорода пировиноградная
кислота восстанавливается до молочной (анаэробный гликолиз), накопление последней ведёт к метаболическому ацидозу. Аминокислоты и свободные
жирные кислоты, которые в нормальных условиях
окисляются с образованием энергии, при шоке накапливаются в тканях и усугубляют ацидоз. Недостаток кислорода и ацидоз нарушают функцию клеточных мембран, в результате чего калий выходит
во внеклеточное пространство, а натрий и вода поступают в клетки, обуславливая их набухание [4].
Причины возникновения. Избыточное образование органических кислот при патологических
состояниях, сопровождающихся тяжёлыми нарушениями обмена веществ, в частности кетонемией и гипоксией (декомпенсированный сахарный
диабет, выраженная гипоксия, например при недостаточности кровообращения, и др.).
Заболевания почек, сопровождающиеся преимущественным поражением почечных канальцев, что
ведёт к нарушению экскреции водородных ионов и
реабсорбции бикарбоната натрия (почечный канальцевый ацидоз, почечная недостаточность и др.).
Потеря организмом большого количества оснований в виде бикарбонатов с пищеварительными
соками (диарея, рвота) [7].
При компенсированном метаболическом ацидозе в процесс компенсации включается бикарбонатный буфер крови, который связывает накапливающиеся в организме кислоты. Уменьшение содержания бикарбоната натрия приводит к относительному увеличению концентрации угольной
кислоты (H2CO3), которая диссоциирует на H2O и
CO2. Последний возбуждает дыхательный центр
и возникает гипервентиляция лёгких, в результате которой из организма удаляется избыток CO2
и ионов Н+. Ионы Н+ связываются также протеинами, преимущественно гемоглобином, в связи с
чем из эритроцитов в обмен на входящие туда катионы водорода (Н+) выходят Na+, Ca2+, K+ [3].
Наконец, коррекция ацидоза происходит путём
увеличенной экскреции почками Н+ и усиленной
реабсорбции бикарбоната натрия (NaHCO3), если
отсутствуют повреждения почечных канальцев.
Истощение и недостаточность описанных компенсаторных механизмов приводит к развитию декомпенсированного метаболического ацидоза. При
этом: происходит снижение рН крови ниже 7,35,
продолжается уменьшение стандартного бикарбоната (SB), нарастает дефицит буферных оснований
(ВЕ), напряжение СО2 в крови (рСО2) снижено или
возвращается к норме за счёт неэффективности
вентиляции лёгких [8, 9].
Метаболический ацидоз усугубляется при массивной гемотрансфузии, особенно при восполнении кровопотери эритроцитарной массой. Это
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Принципы терапии
метаболического
ацидоза при острой
кровопотере
47
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ
происходит в связи с тем, что кровь приобретает
более кислую среду.
Клинически при декомпенсированном метаболическом ацидозе наблюдаются расстройства сердечной деятельности, глубокое шумное дыхание
Куссмауля, нарастают гипоксия и гипоксемия.
При снижении рН ниже 7,2 обычно наступает коматозное состояние.
Лечение метаболического ацидоза при массивной кровопотере должно быть комплексным и
включать:
• устранение этиологического фактора;
• восполнение ОЦК;
• нормализацию сердечно-сосудистой деятельности;
• коррекцию дыхания;
• коррекцию электролитных расстройств;
• улучшение реологических свойств крови, тканевых окислительных процессов;
• устранение гипопротеинемии, анемии и др.
И только затем по показаниям мониторинга
кислотно-основного состояния организма назначают щелочные растворы [9].
При коррекции субкомпенсированного метаболического ацидоза (рН 7,35–7,30) применяют кристаллоидные растворы (раствор Рингера-Локка,
0,9 % изотонический раствор хлорида натрия).
Они предназначены для восполнения дефицита
объёма межклеточной жидкости, восстановления
электролитного баланса и осмотического давления
крови. Кроме того, они способны улучшать реологические свойства крови, активизировать почечный кровоток и оказывать умеренное диуретическое действие. Включение в их состав лактата натрия (СН3-СНОН-СООNa), бикарбоната натрия
(NaНСО3), ацетата натрия (СН3-СООNa), а также
малата или глюконата придаёт кристаллоидным
растворам важное дополнительное свойство – корригировать кислотно-основной состав крови.
Лечение тяжёлого, некомпенсированного метаболического ацидоза (рН 7,29 и ниже) требует обязательного проведения инфузионной ощелачивающей терапии. Коррекция метаболического ацидоза преследует цель нейтрализовать отрицательное
воздействие его на свёртывающую систему крови,
сосудистый тонус и на метаболические функции
клеток ([12]. Для такой терапии в настоящее время имеются 1 мол раствор бикарбоната и 0,3 мол
раствор ТНАМ (трис-буфер, 3,66 % раствор трисаИнформация о препарате
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Антиацидемическое средство.
48
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Лечение тяжёлых форм метаболического и дыхательного ацидозов. Лечение послеродовых ацидозов, трансфузионного ацидоза в результате
длительной гемотрансфузии. Коррекция клеточного ацидоза при диабетической коме. При тяжёлых ожогах, для борьбы с шоком, при остановке сердца и кровообращения, в сердечно-сосудистой хирургии с использованием искусственного кровообращения, для терапии отёка головного мозга, при тяжёлых формах токсического отёка лёгких, при
функциональной послеоперационной почечной недостаточности. При
отравлениях барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Дозу устанавливают в зависимости от степени тяжести имеющегося
ацидоза. Методом выбора является целенаправленная буферная терапия под контролем кислотно-щелочного состояния крови. Соответственно необходимое для вливания количество Трометамола Н пропорционально рассчитанной отрицательной величине избытка осно-
мина, Трометамол H (Берлин Хеми АГ/Менарини
Групп). Дозировка щелочных растворов проводится на основе обычных правил:
1 М бикарбонат (мл) = 0,3 × М × (-ВЕ);
ТНАМ (мл) = М × (-ВЕ);
где М – масса тела в кг, (-ВЕ) – дефицит оснований.
Скорость инфузии натрия бикарбоната не более 2,5–5,0 мл/кг в 1 час, в сутки до 5–14 мл/кг.
При назначении антиацидотических средств необходим строгий контроль за показателями кислотно-щелочного равновесия [2, 10].
Следует избегать слишком быстрой и чрезмерной коррекции ацидоза, так как опасно обратное
отрицательное воздействие алкалоза на гемостаз,
прочность связывания кислорода с гемоглобином,
дыхание и церебральное кровообращение.
Натрия бикарбонат (NaHCO3) при внутривенной инфузии распределяется в объёме циркулирующей плазмы (у взрослого в среднем 3 литра). Бикарбонат не проходит через клеточную мембрану
эритроцитов (а это ещё 2 литра объёма циркулирующей крови). Поэтому начальное действие буферного раствора происходит в относительно небольшом объёме.
Большая часть введённого бикарбоната взаимодействует с ионами водорода и превращается в углекислый газ. Этот углекислый газ должен быть
выведен лёгкими. Поэтому бикарбонатный буфер
при инфузии создает дополнительную нагрузку на
лёгкие, так как углекислый газ должен быть удалён, следовательно, должна увеличиться вентиляция. Это может вызывать определённые проблемы, особенно у пациентов с дыхательной недостаточностью. Бикарбонатный буфер даже может
вызывать преходящий дыхательный ацидоз. Углекислый газ, который вырабатывается при инфузии бикарбонатного буфера, оказывается внутри
клетки, в отличие от бикарбоната, который в клетку как раз не проходит и остаётся во внеклеточном пространстве. Таким образом, кислотность
внутри клетки повышается.
Помимо того, при инфузии бикарбонатного буфера наблюдается повышение концентрации
ионов натрия, так как основу буфера составляет
натрия бикарбонат. При чрезмерной дозе бикарбонатного буфера возникает гипернатриемия. Сама
по себе гипернатриемия увеличивает осмолярность внеклеточной жидкости, а гиперосмолярное
состояние само по себе может стать причиной доТРОМЕТАМОЛ Н (Берлин Хеми АГ/Менарини Групп)
Раствор для инфузий, фл. по 500 мл
вания (BE) и массе тела и, если не предписано иное, составляет:
1 мл Трометамола Н = BE (мМ/л) × кг массы тела × 2 (коэффициент 2
получен в результате уменьшения буферной ёмкости после добавления 100 мМ ацетата/л).
Слепое буферирование:
Если технические условия для определения показателей кислотнощелочного состояния крови отсутствуют, то при наличии клинических показаний можно провести слепое буферирование Трометамолом Н. Средняя доза для взрослых составляет, если не предписано
иное, 5–10 мл Трометамола Н/кг массы тела/ч, что соответствует
500 мл/ч. Суточная доза составляет 1000–(2000) мл.
Суточная доза для детей от 1 года составляет:
10–20 мл Трометамола Н/кг массы тела. Максимальная доза –
1,5 г/кг/сутки.
Способ и длительность применения. Только для внутривенного применения. Длительно капельное вливание в течение не менее одного часа.
Разделы: Фармакологические свойства, Фармакокинетика, Противопоказания, Особые указания, Побочные действия, Взаимодействие с
другими средствами – см. в инструкции по применению.
полнительных осложнений. Признаки и симптомы гипернатриемии неспецифичны и связаны с
клеточной дегидратацией, особенно головного
мозга. В результате возникновения гипертоничности внеклеточного пространства вода выходит из
клетки, и клетки как бы «спадаются». В головном
мозге это может привести к натяжению вен твёрдой мозговой оболочки и венозных синусов, что
способно вызвать внутричерепное кровоизлияние.
Основное лечение гипернатриемии – это возмещение дефицита воды и её потерь.
Трометамол H – это слабый щелочной буфер, который вызывает ощелачивание крови. Он связывает ионы водорода и высвобождает бикарбонат
(HCO3). В противоположность бикарбонатному буферу при использовании Tрометамола H не происходит образования дополнительной углекислоты,
которая ухудшает состояние пациента. Трометамол H снижает парциальное давление углекислоты в крови, он не метаболизируется и выводится
почками вместе со связанными ионами водорода.
Таким образом, при почечной недостаточности
применение Tрометамола H несколько ограничено, он не рекомендуется пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.
Показания к применению Трометамола Н:
• тяжёлый метаболический и дыхательный ацидоз;
• ацидоз после массивной гемотрансфузии;
• диабетический кетоацидоз;
• послеродовой ацидоз;
• тяжёлые ожоги;
• отёк головного мозга;
• токсический отёк лёгких;
• шок;
• остановка кровообращения;
• экстракорпоральное кровообращение;
• функциональная послеоперационная почечная
недостаточность;
• отравление барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом;
Фармакодинамика и фармакокинетика трометамола Н. Трометамол Н – это органическое основание, обладающее низкой токсичностью, которое
способно связывать протоны (акцептор ионов водорода) и, таким образом, нейтрализовать их действие. Затем Трометамол Н вместе со связанными
ионами водорода довольно быстро выводится почками. Следует также отметить, что Трометамол Н
связывает и нейтрализует другие слабые органические кислоты, например ацетилсалициловую
кислоту и барбитураты. Поскольку при этом снижается парциальное давление углекислого газа в
капиллярах и интерстициальном пространстве,
происходит быстрая диффузия углекислоты из
клеток. Это, возможно, является основным механизмом повышения рН внутри клеток, поскольку
существенная часть Трометамола Н (30 % при
рН 7,4) не ионизирована и способна достигать равновесия в водной среде организма. Эта часть может проникать в клетки и нейтрализовать кислые
ионы во внутриклеточной жидкости. В организме
человека при нормально функционирующих почках основные клеточные буферы – это печень и, в
несколько меньшей степени, эритроциты [2].
Трометамол Н выводится почками в неизменённом виде, через 8 часов из организма выводится
75 %. В связи с этим, в отличие от бикарбоната,
Трометамол Н эффективен в течение достаточно
длительного времени и не влияет на лёгкие. Трометамол Н подвергается клубочковой фильтрации
и не подвергается канальциевой резорбции, в связи с чем он, как и осмотические диуретики, увеличивает диурез и при сохранённой клубочковой
фильтрации выводится из организма быстро. Это
ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
50
действие на функцию почек может быть желательно при метаболическом ацидозе и олигурии [2].
Значение рК для Трометамола Н при 37 °С составляет 7,8 (этот показатель обозначает рН, при
котором раствор слабой кислоты или основания
на 50 % ионизирован и отражает максимальную
буферную ёмкость). Поскольку рК для Трометамола Н довольно близок к физиологическому значению рН, его буферная ёмкость больше, чем у
бикарбоната.
Трометамол Н применяют также с целью ограничения поступления натрия при коррекции ацидоза гидрокарбонатом натрия. По сравнению с гидрокарбонатом натрия Трометамол Н является хорошим диуретиком, обладает более сильным алкализирующим эффектом и в большей мере снижает
уровень рСО2, он показан при рН около 7,0. Трометамол Н обычно хорошо переносится. Трометамол Н увеличивает продукцию и действие инсулина, что ведёт к положительному эффекту при диабетическом ацидозе, но это влечёт за собой риск
развития гипогликемии, который будет минимизирован при назначении Трометамола Н вместе с 5 %
раствором глюкозы. Данный побочный эффект возможен в результате передозировки или слишком
быстром темпе инфузии. Трометамол Н может
вызывать дыхательную депрессию в связи с уменьшением парциального давления углекислоты и повышением значения рН. Следует обязательно проводить мониторинг дыхания и своевременно обеспечивать проходимость дыхательных путей. Возникновение побочных эффектов устраняется при
контроле уровня сахара, электролитов и точном выполнении инструкции дозировки [5, 11].
Доза трометамола рассчитывается следующим
образом:
Дефицит оснований (мЭкв) × масса тела (кг) × 0,3
= ммоль Трометамола Н. 20–50 % от расчётной дозы должно быть введено внутривенно в течение
5–10 минут, затем через час повторяют исследование КОС и при необходимости корректируют дозу
препарата. Максимально допустимая скорость ин-
фузии Трометамола Н: примерно 1 ммоль/кг в течение часа. Максимальная суточная доза Трометамола Н – 5 мМ/кг в течение суток.
Хотя раствор Трометамола Н содержит электролиты, он не предназначен для коррекции электролитных нарушений. Поэтому, помимо мониторинга газов артериальной крови и рН, необходимо контролировать уровень электролитов крови
для выявления возможных нарушений и их своевременной коррекции.
Трометамол Н быстро восстанавливает физиологические значения рН крови и кислотно-основное состояние, нарушенное либо вследствие нарушения работы органов и систем, либо вследствие
задержки в организме углекислого газа.
Литература
1. Воробьев А.И. и соавт. Острая массивная кровопотеря М.: ГЭОТАРМЕД. 2001; 175.
2. Nahas G.G., Sutin K.M., Fermon C. et al. Guidelines for the treatment of
acidaemia with THAM // Drags.1998; Feb; 55: 2: 191–224.
3. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. М.: 1981; 249.
4. Дементьева И.И. Лабораторная диагностика и клиническая оценка
нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии. М.: 2007; 162.
5. Бутров А.В. и соавт. Основные подходы к терапии нарушений КОС крови при диабетическом кетоацидозе. Трудный пациент. 2007; 5, 12–13: 29–34.
6. Сумин С.А. Неотложные состояния. 6-е издание. М.: 2006; 799.
7. Story D.A. Bench-to-bedside review: a brief history of clinical acid-base //
Crit Care. 2004; Aug; 8: 4: 253–8.
8. Adrogue H.J., Madias N.E. Management of life-threatening acid–base
disorders // N Engl J Med. 1998; 338: 26–34.
9. Gehlbach B.K., Schmidt G.A. Bench-to-bedside review: treating acidbase abnormalities in the intensive care unit - the role of buffers // Crit Care.
2004; Aug; 8: 4: 259–65.
10. Kette F., Weil M.H. Sodium bicarbonate and alkalinizing agents in the treatment of cardiac arrest // Minerva Anestesiol. 1993; Oct; 59: 10: Suppl 3: 35–42.
11. Kraut J.A., Kurtz I. Use of base in the treatment of severe acidemic states
// Am J Kidney Dis. 001; Oct; 38: 4: 703–27.
12. Engstrom M., Schott U., Nordstrom C.H. et al. Increased lactate levels impair
the coagulation system-a potential contributing factor to progressive hemorrhage
after traumatic brain injury // J Neurosurg Anesthesiol. 2006; Jul; 18: 3: 200–4.
А.И. Федин, В.О. Генералов, Л.П. Мишнякова,
Т.В. Моисеева, Т.Р. Садыков
РГМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Одним из доминирующих проявлений хронической ишемии мозга является нарушение когнитивных функций [1, 2, 5, 7, 8]. Снижение памяти и скорости мышления приводят к нарушениям социальной адаптации за счёт ограничения возможностей
самообслуживания и общения, являются предвестниками развития сосудистой деменции [1, 4]. Таким образом, есть все основания утверждать, что
нарушения мнестических функций у больных с
хронической ишемией мозга являются одной из
важных медико-социальных проблем, и её решение является актуальной задачей.
В основе когнитивных нарушений у пациентов
с хронической ишемией головного мозга лежит
нарушение клеточного метаболизма и повреждение нейрональных связей, обеспечивающих процессы корковой интеграции [2, 9, 10].
Своевременное применение эффективного препарата, обладающего репаративными свойствами
по отношению к нервным клеткам, позволяет активировать метаболизм и предотвратить запуск
механизмов апоптоза в зонах мозга с пониженной,
пограничной перфузией [3, 5, 6, 9,10].
В многочисленных работах российских и зарубежных учёных неоднократно описаны нейропротективные и нейротрофические свойства препарата церебролизин, его активирующее влияние на
факторы роста нервов, восстановление параметров гомеостаза в ишемизированных зонах мозга
[2–4, 9–11].
В экспериментальных исследованиях показано
его позитивное влияние на регуляцию энергетического метаболизма нейронов, снижение уровня
лактатацидоза, модуляцию синаптической активности. Клинические испытания церебролизина и
многолетний собственный опыт показали его хорошую переносимость, позитивное действие на
восстановление неврологических функций в результате очагового и диффузного ишемического
поражения мозга [9, 11].
Однако появление новых медикаментозных
средств метаболической направленности и развитие патогенетических концепций ишемического
поражения мозга потребовали объективизации результатов лечения пациентов с хронической ишемией мозга [5, 6, 11].
НЕВРОЛОГИЯ
Целью данного исследования явилось изучение
влияния парентерального применения десятидневного курса церебролизина в суточных дозах
5,0 мл на когнитивные функции у пациентов с
хронической ишемией мозга.
Критериями включения пациентов в исследование являлось наличие у них хронической ишемии
мозга, отсутствие положительной динамики состояния когнитивных функций по данным трёхмесячного динамического психометрического тестирования.
При отсутствии положительной динамики со
стороны когнитивных функций на фоне базовой
антигипертензивной и антиагрегантной терапии
пациентам проводился десятидневный курс лечения церебролизином 5,0 мл внутривенно капельно
на 50,0 мл 5 % глюкозы, после чего проводилось
очередное психометрическое исследование.
Психометрическое исследование включало в
себя: исследование памяти, утомляемости, активности внимания (тест заучивания 10 слов), оценку устойчивости внимания и динамики работоспособности (таблицы Шульте), исследование способности к обобщению и абстрагированию, умения выделять существенные признаки (методика
«исключение лишнего»). Указанный набор методов объясняется их повторяемостью, удовлетворительной выполняемостью в условиях быстрой
истощаемости пациентов. Результаты исследования не зависят от уровня образования пациентов.
Анализ полученных данных проводился с помощью программного пакета Statistika 5.0.
Результаты исследования
В анализ включено 20 пациентов в возрасте от 55
до 75 лет с хронической ишемией головного мозга. В качестве этиологических факторов определялся атеросклероз сосудов головного мозга (13 пациентов), гипертоническая болезнь (7 пациентов).
Характерными особенностями неврологического статуса являлись отсутствие очаговых неврологических нарушений, определялась лёгкая пирамидная симптоматика в виде повышения сухожильных рефлексов, симптомов орального автоматизма, негрубых координаторных расстройств.
Исследование памяти, внимания
и умственной работоспособности
(таблицы Шульте)
Нарушения умственной работоспособности у пациентов с сосудистыми заболеваниями являются
следствием повышенной истощаемости нервных
процессов. Приобретённые в прошлой жизнедеятельности человека навыки, его интеллектуальные операции остаются нередко сохранными, между тем больной не в состоянии выполнить умственных заданий, требующих длительных и устойчивых усилий.
Суммарное время, потраченное на отыскивание
чисел, у больных с хронической ишемией мозга
резко повышено. Среднее время, затраченное на
1 таблицу, составляет 72,8 с (в норме на 1 таблицу
уходит от 30 до 50 секунд.) Однако детальный отсчёт времени каждой поисковой реакции свидетельствует о том, что эта общая замедленность
объясняется наличием отдельных, чрезмерно длительных, поисковых действий в ряду других, нормально быстрых, что свидетельствует о нарушении распределения внимания.
Темп выполнения задания оценивался по форме кривой и носил неравномерный характер, что
характерно для наличия истощаемости умственных процессов, при этом на 3, 4 и 5 таблице показатели выравнивались, что свидетельствует о запоздалой врабатываемости.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Динамика когнитивных
функций у больных
с хронической ишемией
головного мозга
на фоне
парентерального
применения
церебролизина
51
НЕЙРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Рис. 1. Исследование внимания у пациентов (тестирование
по таблицам Шульте)
100
80
60
40
20
0
До проведения курса церебролизина
После проведения курса церебролизина
При выполнении задания на 1 и 2 таблице определяется нарушение устойчивости внимания, но
на 3, 4 и 5 таблице определяется его нормализация (рис. 1).
В итоге сочетание нарушения внимания, снижения его устойчивости и распределения у пациентов с хронической ишемией мозга приводит к
снижению умственной работоспособности.
Повторное исследование после проведения курса парентерального церебролизина позволило констатировать достоверное (r = 0,97311) уменьшение
среднего времени, затрачиваемого на выполнение
одной таблицы (63,2 с), что свидетельствует о значительном улучшении показателей распределения
и устойчивости внимания.
Состояние памяти у больных с хронической
ишемией мозга и её изменение на фоне
применения церебролизина
Мнестическая деятельность больных с цереброваскулярной патологией носит прерывистый характер. Нарушение динамики мнестической деятельности проявляется в сочетании с прерывистостью
всех психических процессов и по существу является не нарушением памяти в узком смысле слова, а
индикатором неустойчивости умственной работоспособности больных в целом, её истощаемости.
Для оценки состояния памяти, утомляемости и
активности внимания использовался тест «10 слов»,
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Информация о препарате
52
Рис. 2. Характер заучивания 10 слов
СОСТАВ
В 1 мл водного раствора препарата содержится 215,2 мг концентрата
церебролизина (комплекс пептидов, аминокислот). Активная фракция Церебролизина представлена пептидами, молекулярный вес которых не превышает 10 тыс. Да.
ПОКАЗАНИЯ
Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного
мозга, хроническая цереброваскулярная патология, задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом
внимания у детей; в комплексной терапии эндогенной депрессии,
резистентной к антидепрессантам.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ
Применяется только парентерально в виде в/мышечных инъекций и
в/венных инфузий. Дозы и продолжительность лечения зависят от
характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного.
Стандартная продолжительность курса лечения – 4 недели (5 инъекций/инфузий в неделю, желательно – ежедневно). При острых со-
при этом нормой воспроизведения является повторение более 5 слов из предложенных 10.
При проведении теста до применения церебролизина пациенты запоминали 5–6 слов, что соответствует нижней границе нормы.
Характер заучивания слов носил неравномерный характер. В начале теста прослеживается нарастание количества заученных слов, после третьего повтора отмечается снижение количества воспроизведений, что свидетельствует о повышенной
истощаемости мнестической функции (рис. 2).
Полученные в результате теста «10 слов» данные позволяют говорить об обнаружении у пациентов с хронической ишемией мозга сужения объёма внимания, что подтверждает полученные результаты тестирования по таблицам Шульте.
Проведение курса церебролизина привело к достоверному (r = 0,95472) увеличению количества
воспроизведённых слов до 7–8, что соответствует
средним показателям нормы, повышению устойчивости внимания, что проявляется в виде равномерного запоминания слов на разных этапах теста.
Состояние мышления у пациентов
с хронической ишемией мозга после курса
церебролизина
Мышление как обобщённое понятие и опосредованное отражение действительности реализуетЦЕРЕБРОЛИЗИН (ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X.)
Раствор для инъекций
стояниях (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций) Церебролизин рекомендуется
вводить в виде капельных инфузий в ежедневной дозе 10–60 мл в
100–250 мл физиологического раствора в течение 60–90 минут. Продолжительность курса – 10–25 дней. В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга препарат назначается внутривенно по 5–10 мл в течение
20–30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии – внутривенные инфузии по 5–10 мл в течение 20–25 и 10–15 дней соответственно.
При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного альцгеймеровско-сосудистого генеза рекомендуемые дозировки составляют 20–30 мл в 100–200 мл физиологического раствора, на курс лечения – 20 инфузий.
В нейропедиатрической практике – по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) в/м ежедневно
Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Особые указания, Побочные
действия – см. в инструкции по применению препарата.
ся в виде усвоения и использования полученных
знаний. Это усвоение происходит не в виде простого накопления фактов, а в виде процесса синтезирования, обобщения и отвлечения в виде применения новых интеллектуальных операций. Мышление опирается на известную систему понятий, которые дают возможность отразить действие в
обобщённых и отвлечённых формах.
Для исследования состояния мышления мы использовали тест «исключение лишнего». В норме
при выполнении данного теста ошибки не допускаются.
Для определения динамических показателей
состояния мышления анализ вопросов № 1–8 и
№ 9–18 проводился раздельно.
В первой половине теста до проведения лечения
пациенты допускали 1–2 ошибки, во второй половине их количество увеличивалось до 2–3 (рис. 3).
Проведённое тестирование показало, что пациенты с хронической ишемией мозга допускают
больше ошибок при выполнении второй части задания, что свидетельствует об истощаемости психических процессов.
Больные не могут долго удерживать правильный
способ решения задания, при анализе задания доминируют ситуационные критерии объединения
предметов в одну группу, что свидетельствует о
конкретном мышлении и наличии трудностей в построении обобщений по существенным признакам.
Применение церебролизина привело к достоверному уменьшению количества ошибок как в
первой, так и во второй половине теста, при этом
их суммарное количество не превышало 2. Полученные данные позволяют утверждать, что применение церебролизина приводит к уменьшению
истощаемости психических процессов, активирует процессы синтезирования и обобщения, что находит отражение в улучшении показателей мышления.
Результаты визуального и когерентного
анализа ЭЭГ
Проведение сравнительного визуального и
спектрального анализа ЭЭГ у больных ХИМ до и
после курсового лечения церебролизином не выявило достоверных различий в характеристиках
мощности ритмов в альфа-, бета-, тета- и дельтадиапазоне.
Исследование уровня внутримозговой интеграции по данным когерентного анализа ЭЭГ выявило снижение уровня интеграционных внутриполушарных и межполушарных процессов (лобновисочные среднеполушарные пары, межполушарные лобные пары).
НЕВРОЛОГИЯ
При исследовании внутриполушарной интеграции обнаруживалось снижение абсолютных показателей когерентности во всех внутриполушарных
парах. У здоровых людей уровень когерентности
в различных топографических зонах колеблется в
пределах 0,5–0,8, редко опускается ниже 0,4.
Когерентный анализ ЭЭГ показал двунаправленность нормализации процессов межполушарной интеграции на фоне лечения.
У пациентов с ХИМ до применения церебролизина обнаруживалось выраженное снижение показателей когерентности в альфа- и тета-диапазоне, интеграция в дельта-диапазоне сохранялась в
пределах нормальных значений.
Применение церебролизина привело к увеличению абсолютных показателей когерентности в
альфа- и тета-диапазоне в средних внутриполушарных и межполушарных парах, что свидетельствует о нарастании уровня внутриполушарных и
межполушарных интегративных процессов, что
клинически соответствовало улучшению памяти
и скорости мышления, увеличению способности
к абстрагированию.
Другим вариантом динамических изменений
являлось снижение уровня интеграции в дельта
диапазоне (до 0,2–0,5) при сохранении относительно сниженных (0,2–0,3) показателей интеграции в
альфа- и тета-диапазоне, что сочеталось с положительной динамикой при проведении психометрического тестирования.
В результате проведённого исследования обнаружена прямая зависимость между динамикой
психометрических тестов и направленностью изменений уровня когерентности на ЭЭГ. Максимальное улучшение со стороны когнитивных
функций соответствовало наибольшей выраженности положительных сдвигов по результатам когерентного анализа ЭЭГ.
Выводы
1. Проведение психометрического тестирования
у пациентов с ХИМ обнаруживает значительное снижение скорости мышления, памяти,
способности к абстрагированию.
2. Выявленные нарушения в процессах: памяти,
внимания и мышления имеют единую основу.
Познавательные процессы (память, внимание,
мышление) страдают из-за истощаемости психических процессов.
3. Парентеральное применение церебролизина у
пациентов с хронической ишемией мозга и
стойкими когнитивными нарушениями приводит к стимуляции процессов мышления, памяти и способности к абстрагированию за счёт
уменьшения истощаемости психических процессов и нарастания уровня внутримозговой интеграции, что подтверждается результатами когерентного анализа электроэнцефалограммы.
Литература
1. Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга
(дисциркуляторная энцефалопатия) // Журнал Consilium medicum. 2004; 6:
8: 598–601.
2. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Лёгкие формы мультиинфарктной
деменции: эффективность церебролизина // Сов. мед. 1991; 11: 6–8.
3. Виленский Б.С., Семенова Г.М., Широков Е.А. Применение церебролизина при ишемическом инсульте // Журн. невролог. и психиатр. 1999; 99: 4: 65–69.
4. Дамулин И.В., Захаров В.В., Левин О.С., Елкин М.Н. Использование
церебролизина в нейрогериатрической практике. В сб.: Достижения в нейрогериатрии / Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. М.: ММА, 1995; 1: 100–116.
5. Захаров В.В., Дамулин И.В., Орышич Н.А. Использование инстенона
при дисциркуляторной энцефалопатии // Невролог. журн. 1999; 4: 6: 39–45.
6. Коппи С., Баролин Г.С. Применение церебролизина в терапии ишемического инсульта //Журн. невролог. и психиатр. 1998; 98: 10: 30–33.
7. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосу-
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Рис. 3. Исследование состояния мышления у пациентов
53
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
дистая деменция у пожилых // Рус. мед. журн. 1997; 5: 20:
http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t5/n20/5.htm
8. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких
доз церебролизина при сосудистой деменции // Тер. архив. 1996; 68: 10: 65–69.
9. Hutter–Paier B., Steiner E., Windisch M. Cerebrolysin protects isolated
cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia // J.
Neural. Transm. 1998; 53: Suppl.: 351–361.
10. Lombardi V., Ccabelos R., Perez P. et al. Cerebrolysin improves memory
performance and the brain bioelectrical activity pattern in elderly humans // Neurobiol. Aging. 2000; 21: 1S: S167.
11. Prasad K.N., Cole W.C., Hovland A.R. et al. Multiple antioxidants in the
prevention and treatment of neurodegenerative disease: analysis of biologic
rationale // Curr. Opin. Neurol. 1999; 12: 6: 761–770.
Влияние препарата
Магне B6 на параметры
стресса и когнитивную
функцию при высоких
психо-эмоциональных
нагрузках
ти и развития личностной дезадаптации и нарушения психического здоровья [1]. Процессуально-когнитивная парадигма понимает стресс как процесс
актуализации репертуара внутренних средств
преодоления затруднений. К числу базовых моделей стресса относят двухфакторную модель «требования и контроля» [2] и «гормональную модель» [3].
В частности, стресс во время интенсивного обучения можно рассматривать как результат дисбаланса между требованиями обучающей среды и
ресурсами человека, в т. ч. субъективной оценки. Учебная программа студентов 3 курса медицинских вузов отличается информационной перегрузкой, особенно в период экзаменационной сессии.
Высокое эмоциональное и интеллектуальное напряжение в предэкзаменационный и экзаменационный период можно рассматривать как адекватную модель профессионального стресса для работоспособных лиц молодого возраста и применять
методики оценки профессионального стресса у
студентов. В настоящей работе мы исследовали
влияние магния в синергидной комбинации с пиридоксином на способность студентов адаптироваться в условиях повышенного стресса. Для исследования антистрессорной активности был использован препарат Магне В6 производства французской
компании «Санофи-авентис».
О.А. Громова1,2, А.Г. Калачева1,2, Т.Е. Сатарина1,2,
Т.Р. Гришина1,2, Ю.В. Микадзе3, И.Ю. Торшин2,4,
К.В. Рудаков4
1
ГОУ ВПО «Ивановская государственная
медицинская академия» Росздрава
Российский сотрудничающий центр
Института Микроэлементов ЮНЕСКО
2
Факультет психологии ГОУ ВПО МГУ
им. М.В. Ломоносова
3
Лаборатория вычислительной и системной
биологии Вычислительного центра
им. А.А. Дородницина РАН
4
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Введение
54
Стрессовое состояние организма, в целом, соответствует дисбалансу между внешними условиями
и способностью организма адекватно реагировать
на них. Систематическая неудовлетворенность результатами социальной деятельности, сдерживание
эмоциональных проявлений, обусловленное социальными нормами поведения, нередко приводят к
тому, что современный человек часто испытывает
отсутствие душевного покоя, эмоционального равновесия, наряду с постепенной потерей эффективности в работе и возникновением хронических заболеваний.
Анализ стрессовых состояний является одним из
актуальных направлений исследования неблагоприятных функциональных состояний современного
человека. Оценка и усиление адаптационных возможностей организма рассматривается как один из
важных критериев здоровья. Чем выше адаптационные возможности организма, тем меньше риск
болезни, поскольку более надежна защита от болезни. Любой вид стресса можно рассматривать как
источник «неблагополучия в труде», учитывая его
отрицательное действие на результаты деятельнос-
Материалы и методы
Выборка студентов. В исследовании добровольно приняли участие 89 студентов 3 курса ИвГМА.
В процессе отбора добровольцы были разделены на
2 группы: исследуемая (первая) группа из 58 человек и контрольная (вторая) группа из 31 человека.
Студенты в первой группе получали терапию Магне В6 по 2 таблетки 3 раза в день (суточная доза магния – 288 мг в расчёте на чистый магний, пиридоксина – 30 мг) в течение 2 недель, затем – по 2 таблетки 2 раза в день (суточная доза магния – 192 мг,
пиридоксина – 20 мг) в течение 6 недель. Студенты во второй группе (контроль) не принимали никаких специальных препаратов.
Средний возраст студентов исследуемой группы составил 20 лет (19–25 лет), группы контроля –
21 год (19–25 лет). В исследуемой группе от общей
численности группы обследуемых студентов женщины составили 72 %, мужчины – 28 %; в группе
контроля наблюдалась схожая пропорция полов
(67 % женщин, 33 % мужчин). Средняя масса тела студентов обоих групп составила 56,79 ± 3,46 кг
у женщин и 72,8 ± 5,1 кг – у мужчин.
Критериями исключения из исследования было наличие тяжёлых, острых и хронических соматических, психических заболеваний, приём любых лекарственных препаратов и биологически
активных добавок. Исследование соответствовало
этическим стандартам комитетов по биомедицинской этике, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией с поправками от 2000 г. и
«Правилами клинической практики в РФ» (1993).
Все студенты дали письменное информированное
согласие на участие в исследовании.
Протокол обследования. Каждый участник исследования проходил обследование по протоколу
дважды. Первое обследование проводилось до на-
Субшкалы
1.1.Условия труда
1.2. Интенсивность трудовых нагрузок
V1. Условия и организация
труда
1.3. Особенности содержания труда
1.4. Организация трудового процесса
2.1. Разнообразие задач
2.2. Сложность задач
2.3. Значимость задач
V2. Субъективная оценка
2.4. Автономия исполнения
профессиональной ситуации
(самостоятельность исполнения,
студенту не требуется помощь
со стороны)
3.1. Социальные конфликты
3.2. Оплата/вознаграждение за труд
V3. Вознаграждение за труд
и социальный климат
3.3. Обратная связь
3.4 Контроль за исполнением
4.1 Физиологический дискомфорт
4.2 Когнитивная напряжённость
4.3 Эмоциональная напряжённость
V4. Переживание острого
4.4. Трудности в общении
стресса
4.5. Затруднения в поведении
4.6. Общее самочувствие
5.1. Тревога
5.2. Агрессия
5.3. Депрессия
V5. Переживание
хронического стресса
5.4. Астения
5.5. Психосоматические реакции
5.6. Нарушение сна
6.1. Тип А поведения (агрессивный
неуравновешенный)
6.2. Признаки синдрома «выгорания»
(апатия и полное отсутствие интереса
к учёбе или другому виду трудовой
V6. Личностные
и поведенческие деформации деятельности)
6.3. Невротические реакции
6.4. Поведенческие риск-факторы
(эпатажная или наоборот замкнутая
аутичная личность)
V0. Интегральная оценка – «Общий индекс стресса»
Индекс социальной желанности
(мотивации к деятельности, исходящие
из достойной оценки труда или учёбы
L0. Шкала социальной
на психологическом уровне –
желанности
получение похвалы, вручение грамоты,
медали, положительного климата
в коллективе)
чала исследования и второе – по окончании исследования (через 8 недель). Статистически значимые
различия студентов первой и второй групп оценивали в динамике – день «0», день «60». Согласно
протоколу оценивались и подвергались анализу:
• Индивидуальные регистрационные карты (ИРК),
содержащие медико-демографические (возраст,
пол), антропометрические (рост, масса тела) характеристики, данные о состоянии здоровья,
сведения о социально-трудовом статусе, отношении к курению.
• Уровень дефицита магния и пиридоксина, которые оценивались при проведении тестирования
с помощью структурированного опросника [4, 5].
• Уровень подверженности стрессу студентов с
использованием методики интегральной диагностики и коррекции профессионального
стресса ИДИКС, представленной в виде структурированного опросника из 6 основных шкал
и сформированного в соответствии с иерархической схемой анализа стресса [6]. Краткое описание этой методики приводится в таблице 1. По
шкале ИДИКС, проявлениями острого стресса
являлись: физиологический дискомфорт, умственная и эмоциональная напряжённость, затруднения в общении. Для хронического стрес-
НЕВРОЛОГИЯ
Основные шкалы
са дополнительно были характерны астения, нарушения сна, тревога, депрессивные состояния,
агрессия.
• Личностные и поведенческие деформации, оцениваемые по наличию признаков синдрома «выгорания» (апатия, полное отсутствие интереса
к труду и учёбе), невротическим реакциям, эпатаж или чрезмерная замкнутость.
• Состояние различных видов памяти, для чего
проводилась диагностика общего состояния
слухоречевой, зрительной и двигательной памяти с помощью нейропсихологической методики диагностики с использованием программы
ДИАКОР, разработанной на факультете психологии МГУ [1]. Это позволяло ответить на вопрос о наиболее слабых звеньях соответствующих видов памяти таких, как базисного психического процесса, оказывающего влияние на
проявление других психических функций при
воздействии профессионального стресса.
Для статистической обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчёт числовых
характеристик случайных величин, проверки статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного, дисперсионного анализа. Для проверки статистических гипотез о различии средних
значений признаков также использовался метод
визуального сравнения 95 % доверительных интервалов. Оценка доверительных интервалов производилась по биномиальному распределению. Для
обозначения границ 95 % доверительного интервала относительных величин использовался символ «#», разделяющий верхнюю и нижнюю границы 95 % доверительного интервала истинного
среднего значения случайной величины. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости признаков проводилось с помощью критерия Хи-квадрат. Для сравнения зависимых переменных использовался наиболее точный при проведении медицинских исследований T-критерий
Вилкоксона–Манна–Уитни (который, как известно, не ограничен определённой формой распределения случайной величины). Для статистической
обработки материала использовалась прикладная
программа «STATISTICA 6.0». Вычисляли уровни
достоверности; достоверно значимыми считали
значения P < 0,05, т. о., например, P < 0,001 – соответствует высокой степени достоверности.
Результаты и обсуждение
Статистически значимых различий в возрасте,
поле или массе тела студентов в обеих группах обнаружено не было (p > 0,05). В таблице 2 приведён
анализ частоты встречаемости заболеваний у обследованных студентов. Анализ частот встречаемости отдельных заболеваний, зарегистрированных
у студентов в ИРК, показал, что наиболее часто у
студентов обеих групп встречаются заболевания
желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистые заболевания. По всем заболеваниям, статистиТаблица 2. Частота встречаемости хронических заболеваний
в обеих группах
Исследуемая группа, Группа контроля,
Заболевания
абс. (%)
абс. (%)
ЖКТ
12 (21)
3 (19)
Сердечно-сосудистой
5 (8,6)
2 (9,5)
системы
Органов дыхания
4 (6,9)
2 (9,5)
Опорно-двигательного
3 (5,2)
1 (4,8)
аппарата
Нарушения обмена веществ
0
1 (4,8)
Другие
5 (8,6)
2 (9,5)
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Таблица 1. Структура диагностической части системы ИДИКС [6]
55
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Таблица 3. Динамика профиля тестовых индексов по основным шкалам ИДИКС в группах сравнения
Группа Магне B6 (n = 58)
Группа контроля (n = 31)
день «0»
день «60»
день «0»
день «60»
Тестовые баллы
Тестовые баллы
V0 Общий индекс стресса ИДИКС
58,14
55,272 (р = 0,001)
55,54
56,52
V1 Условия и организация труда
42,99
42,02
42,14
44,36
V2 Субъективная оценка сложности профессиональной ситуации
65,09
65,22
63,37
65,011 (р = 0,021)
V3 Вознаграждение за труд и социальный климат
60,49
52,79
53,10
54,06
V4 Переживание острого стресса
59,19
57,612 (р = 0,022)
56,31
56,94
V5 Переживание хронического стресса
56,99
52,192 (р = 0,001)
55,97
55,66
V6 Личностные и поведенческие деформации (ЛиПД)
64,28
49,862 (р = 0,0000)
50,413 (р = 0,029)
50,24
L0 Индекс социальной желанности
34,99
36,93
33,46
33,21
Примечания: 1 – достоверность изменений в контрольной групп; 2 – достоверность изменений между «0» и «60» днями наблюдения в исследуемой
группе; 3 – достоверные изменения между исследуемыми показателями в день«0» контрольной и исследуемой групп
Основные шкалы системы ИДИКС
чески значимых различий встречаемости отдельных заболеваний между группами 1 и 2 обнаружено не было (p > 0,05).
Однородность исследуемых групп также была
проанализированна посредством парной корреляции по Спирмэну. В обеих группах на день «0» наблюдались чёткие корреляции между уровнями дефицита магния и параметрами по шкале ИДИКС.
Так, были выявлены корреляции между уровнем
недостаточности магния и условиями, и организацией труда (Р < 0,036 в обеих группах), выраженностью переживания хронического стресса (Р < 0,001,
обе группы), проявлениями личностных и поведенческих деформаций (Р < 0,002) и общим индексом
стресса (Р < 0,002). Таким образом, до начала исследования и исследуемая группа, и вторая группа
(контроль) характеризовались зависимостью проявлений уровня стресса от выраженности дефицита
магния. В конце исследования в исследуемой группе наблюдалось явное улучшение, что свидетельствовало о компенсации магниевого дефицита.
В свою очередь в группе контроля изменений не
произошло.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
1. Подверженность стрессу
56
Показатели общего уровня стресса в исследуемых группах в день «0» практически не имели отличий и общий индекс стресса по шкале ИДИКС
(«V0» в табл. 3) соответствовал высокому уровню
(58,1 в исследуемой группе и 55,3 в контрольной
группе). В день «0» у студентов в обеих группах
можно было выделить следующие характеристики профессионального стресса:
• затрудняющие деятельность внешние обстоятельства (плохие условия труда, проблемы в
организации трудового процесса и высокая интенсивность нагрузок);
• упрочение неадекватных форм купирования
стресса: курение, употребление алкоголя;
• демонстрация враждебного поведения, характерного для дефицита магния [5, 7].
При сравнении оценки профессионального
стресса у студентов исходного уровня (день «0») и
через 2 месяца (день «60») в контрольной группе
(вторая группа) достоверно ухудшилась субъективная оценка профессиональной ситуации (в течение срока наблюдения увеличивалась нагрузка
в семестре, приблизилась экзаменационная сессия) (р = 0,021). Ухудшение сопровождалось признаками психологического истощения – эмоциональной напряженностью, снижением общего самочувствия, нарастанием чувства тревоги, признаков депрессии и нарушениями сна.
В то же время в исследуемой группе, получавшей терапию Магне В6, несмотря на нарастание
напряжения в учёбе и подготовку к сессии, тестовый индекс субъективной оценки профессиональной ситуации достоверно не изменился (что соот-
ветствует поддерживающему эффекту препарата).
Кроме того, терапия Магне В6 достоверно уменьшила выраженность переживаний острого и хронического стресса (р = 0,022 и 0,001 соответственно), что проявлялось в улучшении общего самочувствия, настроения, сосредоточения внимания,
вспоминания нужной информации. В группе контроля уровень хронического стресса также уменьшился, пусть и недостоверно (мы полагаем, что
это ответ на применение плацебо и элемент удерживания некоторых тестовых вопросов в памяти).
Наиболее важно, что приём препарата Магне В6
приводил к уменьшению выраженности стрессовых реакций. Общий индекс стресса ИДИКС
в этой группе также достоверно уменьшился
(р = 0,001), тогда как в группе контроля он вырос.
Кроме этого, терапия Магне В6 значимо (на 30 %)
уменьшила проявления личностных поведенческих деформаций (p = 0,00001), т. е. снизила признаки синдрома «выгорания» и невротические реакции (см. табл. 3). У студентов улучшились показатели автономии исполнения заданий (самостоятельность). Наиболее значимые различия
суммированы на рис. 1.
2. Функционирование памяти
По шкале ДИАКОР проводилась оценка параметров слухоречевой, зрительной и двигательной памяти. По данной шкале, функционирование памяти оценивалось обратно пропорционально числу
т. н. «штрафных баллов», т. е. чем меньше балл, тем
более эффективно оперирует память. Практически
по всем параметрам всех трёх видов памяти наблюдались значительные улучшения в группе, принимавших Магне В6, по сравнению с контролем.
а) При оценке параметров слухоречевой памяти на день «60» у студентов обеих групп улучшился интегральный показатель слухоречевой памяРис. 1. Профили тестовых индексов по шкалам ИДИКС (баллы,
все различия в группе Магне B6 достоверны)
Штрафные баллы
группа Магне B6 (n = 58)
группа контроля (n = 31)
«0» день
«60» день
«0» день
«60» день
Эффект заучивания
0,75
0,222 (р<0,00001)
1,59
0,91
Устойчивость следа
0,88
0,132 (р=0,0004)
0,42
0,29
Стабильность регуляции
1,12
0,182 (р=0,016)
0,63
0,33
Объём памяти
0,64
0,142
0,44
0,191 (p = 0,05)
Устойчивость семантической отнесённости стимулов
1,08
0,172 (р < 0,00001)
0,58
0,31
Пространственные характеристики зрительных стимулов
0,97
0,142 (р < 0,00001)
1
0,41
Интегральный показатель зрительной памяти
6,07
1,122 (р < 0,00001)
3,71
2,13
Примечание: 1 – достоверность изменений в контрольной группе; 2 – достоверность изменений между днями «0» и «60» в исследуемой группе
Основные параметры оценки зрительной памяти
НЕВРОЛОГИЯ
Таблица 4. Динамика состояния зрительной памяти
Таблица 5. Структура изменений параметров двигательной памяти
Штрафные баллы
группа Магне B6 (n = 58)
группа контроля (n = 31)
«0» день
«60» день
«0» день
«60» день
Объём памяти (левая рука)
0,05
0,011 (р = 0,014)
0,07
0,01
Объём памяти (правая рука)
0,04
0,01
0,03
0,02
Сохранение стимула (левая рука)
1,08
0,05
0,06
0,04
Сохранение стимула (правая рука)
0,05
0,02
0,04
0,04
Интегральный показатель двигательной памяти
0,23
0,11 (р = 0,0035)
0,19
0,1
Примечание: 1 – достоверность изменений между днями «0» и «60» в исследуемой группе
Основные параметры оценки двигательной памяти
(р = 0,02) в опытной группе по сравнению с контрольной в «60» день (р = 0,02), что указывает на
улучшение пространственной памяти.
в) При сравнительной оценке параметров двигательной памяти исследуемой группы в день «0» и
динамической оценке параметров во второй группе (контроль) не были выявлены достоверные изменения (p > 0,05). У студентов исследуемой группы достоверно улучшился интегральный показатель двигательной памяти (р = 0,0035, в 2,3 раза
против 1,9 раза по сравнению с контрольной групРис. 2. Интегральные показатели различных видов памяти (шкалы
ИДИКС, баллы)
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
ти (р < 0,001), что, вероятно, связано с заучиванием предлагаемых тестов (тренирующий эффект
тестирования). Вместе с тем, в первой группе
(Магне B6) к концу курса лечения изменения были выше, чем в группе контроля: интегральный
показатель памяти по шкале ДИАКОР улучшился
в 2,55 против 2,42 раза соответственно (Р < 0,001).
В группе студентов, принимавших препарат, в отличие от контрольной, достоверно улучшилась
стабильность регуляции и контроля мнестической
деятельности (т. е. улучшилась память, в т. ч. ассоциативная, р = 0,0004). Нужно также отметить,
что в группе студентов, принимаших Магне B6,
были получены лучшие результаты по объединению различных стимулов в целостные смысловые
структуры, т. е. способность к анализу и синтезу
информации. В группе студентов, принимавших
Магне В6, штрафные баллы по объединению стимулов в целостные смысловые структуры снизились с 1,16 до 1,02 (Р < 0,05), в то время как в группе контроля изменений не наблюдалось (1,1 балл
на день «0» и 1,1 балл на день «60»).
б) При оценке параметров зрительной памяти в
день «0» в группах сравнения не были выявлены
достоверные изменения (p > 0,05). На день «60» у
студентов контрольной группы наблюдалось улучшение объёма непосредственной зрительной памяти по шкале ИДИКС (р = 0,05), остальные параметры достоверно не изменились (табл. 4).
В то же время в группе студентов, принимавших Магне В6, полученные на день «60» данные
указывают на выраженное и, главное, достоверное
улучшение интегрального показателя зрительной
памяти (в 5,4 раза, p < 0,00001 против 1,74 – в контрольной группе) за счёт более эффективного сохранения в памяти порядка предъявленных стимулов (р = 0,003), повышения стабильности регуляции, усиления контроля мнестической деятельности (p < 0,00001) и сохранения устойчивости
следов памяти к интерферирующим воздействиям (p < 0,00001). Также наблюдалось увеличение
объёма непосредственной памяти (p < 0,00001),
улучшалась способность к сохранению пространственных характеристик стимулов (p < 0,00001),
устойчивость семантической отнесённости стимулов (p < 0,00001) и эффективность заучивания
(p < 0,00001). Следует также отметить достоверное улучшение показателя сохранения пространственных характеристик зрительного стимула
57
ДЕФИЦИТ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ
Рис. 3. Динамика уровня дефицита магния и пиридоксина («#» –
достоверность изменений по тесту Вилкоксона–Манна–Уитни)
Рис. 4. Динамика уровня судорог икроножных мышц (%)
мышц стопы во время плавания или после бассейна, а также после тренировок в зале. На день «60»,
в контрольной группе количество студентов, которые жаловались на судороги в ногах не только
не уменьшилось, но и возросло до 25,8 % (8 из 31),
в то время как в группе студентов, принимавших
Магне В6, судорог не наблюдалось ни у одного студента (рис. 4).
Выводы
пой) за счёт достоверного увеличения объёма непосредственной памяти (в 5 раз, р = 0,014) (табл. 5).
Различия в интегральных показателях различных видов памяти суммированы на рис. 2.
Таким образом, курсовой приём препарата Магне В6 улучшает параметры зрительной, слухоречевой и двигательной памяти. Улучшение параметров
как зрительной, так и слуховой памяти соотносится с оптимизацией работы задних структур левого
полушария, передних структур левого полушария,
задних отделов правого полушария и передних отделов правого полушария. В то же время, улучшая
показатели двигательной памяти, препарат, вероятно, влияет и на работу структур мозга обеспечивающих межполушарное взаимодействие.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
3. Оценка уровней магния и витамина В6
58
У студентов обеих групп был установлен примерно одинаковый уровень дефицита магния и гиповитаминоза В6 на день «0». Двухмесячный курс
применения витаминно-минерального комплекса
Магне В6 значимо уменьшил общую сумму баллов
дефицита магния (р = 0,000001) и витамина В6
(р = 0,00003), что соответствует значительному
улучшению обеспеченности магнием и пиридоксином, тогда как в контрольной группе практически
не наблюдается изменения показателей (рис. 3).
Ещё одним интересным наблюдением, напрямую свидетельствующим о нормализации гомеостаза магния, было достоверное уменьшение судорог икроножных мышц в исследуемой группе
(p < 0,00001). Так, все студенты регулярно (2 раза
в неделю) посещали тренажерный зал или бассейн. На день «0» 20,6 % (12 из 58) студентов из
группы Магне В6 и 19,35 %(6 из 31) в контроле жаловались на «сведение» икроножных мышц или
Таким образом, на фоне курсового приёма препарата Магне В6 отмечено:
1. значительное уменьшение признаков дефицита
магния и гиповитаминоза B6;
2. улучшение показателей слухоречевой, двигательной и зрительной памяти;
3. уменьшение переживания острого и хронического стресса, снижение личностных и поведенческих деформаций, улучшение работы мышц.
Эти результаты свидетельствуют о том, что
60-дневный курс препарата Магне B6 является эффективным способом фармакологической коррекции дефицита магния и витамина B6, что проявилось в значительном улучшении когнитивных
функций и, прежде всего, памяти и уменьшении
негативных проявлений стресса при высоких психо-эмоциональных нагрузках.
Благодарность. Мы весьма признательны асп.
И.В. Гоголевой, доц. О.А. Назаренко, сотрудникам
кафедры В.А. Абрамовой, А.С. Мурину за помощь
в проведении клинического исследования и асп.
А.Ю. Гоголеву – за помощь с математической обработкой данных.
Литература
1. Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К. Нейропсихологическая диагностика.
М.: 1994.
2. Theorell T., Karasek R.A., Eneroth P. Job strain variations in relation to
plasma testosterone fluctuations in working men a longitudinal study // J Intern
Med. 1990 Jan; 227: 1: 31–6.
3. LeBlanc J., Ducharme M.B. Influence of personality traits on plasma levels of cortisol and cholesterol // Physiol Behav. 2005 Apr; 13: 84: 5: 677–80.
4. Громова О.А. Магний и пиридоксин. Основы знаний. М.: ПротоТип,
2006; 234.
5. Громова О.А. Физиологическая роль магния и значение магния в терапии: обзор // Терапевтический архив. 2004; 10: 58–62.
6. Леонова А.Б. Психодиагностика функциональных состояний человека. М.: 1984.
7. Henrotte J.G. Type A behavior and magnesium metabolism // Magnesium.
1986; 5: 3–4: 201–210.
И.А. Чистякова, Э.С. Мовсарова, О.А. Антелава
ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», ГУ Институт
ревматологии РАМН, Москва
Диагностика ряда кожных заболеваний трудна,
учитывая многообразие дерматозов, редкость некоторых из них, наличие атипичных форм. Наблюдаются случаи, при которых имеются одновременно признаки нескольких дерматозов, например, дискоидной красной волчанки и красного
плоского лишая.
Наиболее часто такие «перекрёстные» формы
встречаются при заболеваниях соединительной
ткани, когда у одного пациента выявляются признаки ревматоидного артрита (РА), системной
красной волчанки (СКВ), системной склеродермии
(ССД), дермато/полимиозита (ДМ/ПМ) и болезни
Шегрена (БШ). Они могут дебютировать со сходных клинических признаков, в т. ч. и кожных проявлений, что часто затрудняет их диагностику.
Прежде чем обратиться к ревматологу, такие пациенты обычно обследуются у врачей других специальностей и, в первую очередь, у дерматологов.
Проблема перекрёстных (сочетанных, смешанных) заболеваний соединительной ткани и оверлап-синдромов известна давно и представляет интерес как в научном плане (отражает клиническую
и иммуногенетическую гетерогенность аутоиммунных ревматических заболеваний), так и в практическом отношении – в связи со сложностью диагностики и особенностями лечения этой категории больных.
В настоящее время для обозначения этой группы заболеваний наиболее часто применяются следующие термины: оверлап-синдром, «перекрёстные формы заболеваний соединительной ткани»,
«смешанное заболевание соединительной ткани»
(болезнь Шарпа) [1–3].
В ЦНИКВИ, совместно с ревматологами, наблюдалась больная с признаками красной волчанки и
дерматомиозита.
Больная М., 50 лет, поступила с жалобами на
недомогание, повышение температуры, потерю
массы тела, симметричную слабость мышц проксимальных отделов конечностей, распространённые высыпания, сопровождающиеся интенсивным кожным зудом, отёчность лица, выраженный
периорбитальный отёк, выпадение волос.
Из анамнеза: с 2000 года – эритематозные
пятна на волосистой части головы с диффузным
выпадением волос, появившиеся после выскабли-
РЕВМАТОЛОГИЯ
вания по поводу эндометриоза, выраженность
которых усилилась при инсоляции. Одновременно появилась «тяжесть» в нижних конечностях.
Через короткий период времени – гиперемия кожи
лица, кистей (над пястнофаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами). Цвет
кожи менялся от синюшного до ярко-красного.
Многократно обследовалась по месту жительства (м/ж), где заболевание трактовалось как
многоформная экссудативная эритема, пеллагроидный токсикоаллергический дерматит, аллергический васкулит кожи. Получала антигистаминные, десенсибилизирующие, дезинтоксикационные средства, стероидные мази – с минимальным эффектом.
В сентябре 2006 г. после инсоляции – эритема
с лиловым оттенком над пястнофаланговыми и
проксимальными межфаланговыми суставами
кистей, которая постепенно распространилась
на весь кожный покров в виде множественных
ограниченных пятен. В связи с предположением о
наличии чесотки получала суспензию бензил-бензоата, серную мазь, применение которой привело
к эритродермии, усилению выпадения волос на голове и появлению в этой области пузырей. С конца октября 2006 г. больная отметила повышение
температуры тела до 38,5 °С, сохранявшуюся в
течение всего дальнейшего периода течения заболевания, а так же усиление болей в мышцах, нарастание мышечной слабости в проксимальных
отделах конечностей. С декабря 2006 года – выраженный гелиотропный периорбитальный отёк.
Лечилась у дерматолога и аллерголога с диагнозом: дермальный ангиит, рецидивирующее течение, периорбитальный отёк псевдоаллергического генеза. При обследовании по м/ж: С-реактивного белка (СРБ) – норма, ЛЕ-клетки – не выявлены.
Исключены системный васкулит и системная
красная волчанка. Проведён онкопоиск. Лечение
глюкокортикоидами (ГК) в/в капельно, антигистаминными средствами, антибиотиками не дало положительного эффекта.
В феврале 2007 г. в ФГУ ЦНИКВИ предположен
диагноз дерматомиозита. При гистологическом
исследовании кожи туловища – интерстициальный отёк дермы, очаговая деструкция коллагеновых волокон, окрашивание их с базофильным
оттенком, что не противоречило диагнозу.
В январе–марте 2007 г. вновь госпитализация по
м/ж где дерматомиозит не был подтверждён,
тем не менее, получала ГК в/в капельно, сорбенты, антигистаминные препараты, мембраностабилизаторы, цефазолин, кортикостероидные мази (целестодерм, локоид, синафлановую)
без стойкого клинического положительного эффекта, напротив, нарастала выраженность периорбитального отёка и мышечной слабости.
В связи с неясностью диагноза и отсутствием
положительного эффекта от проводимого лечения направлена на стационарное лечение в ФГУ
ЦНИКВИ, где находилась в течение 45 дней (с
14 марта по 27 апреля).
Локальный статус при поступлении: процесс
распространённый, близкий к эритродермии,
эритема с синюшным оттенком, более выраженная на лице, шее, передней поверхности верхних конечностей. Очаги эритемы имели различные размеры – от 1 до 3–5 мм, местами сливаясь
в обширные пятна. Так же имелись многочисленные папулезные высыпания как на фоне эритемы, так и здоровой коже голеней. На отдельных
местах – везикулы с просяное зерно, которые быстро ссыхались в корки. На коже груди и спины
наблюдались единичные очаги атрофии величиной до 1 см. Высыпания в области шеи, груди и
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Смешанное
заболевание
соединительной ткани
с признаками
дерматомиозита
и системной красной
волчанки
59
СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
60
спины носили характер пойкилодермии. Обращало на себя внимание поражение лица – яркокрасные отёчные верхние и нижние веки (периорбитальный гелиотропный отёк). Отёки были
напряженными, занимали верхнюю треть щеки,
глазные щели были сужены. Волосы на голове были редкими, короткими, в теменной области
значительно разрежены. Под ними виднелась ярко-красная кожа и участки экссудации. Структура волос изменена – тонкие, напоминающие
пушковые. Отмечалась расшатанность зубов,
увеличение промежутков между ними.
Объективно: общее состояние средней тяжести, телосложение по гиперстеническому типу; энантема. Мышечная сила несколько снижена в проксимальных отделах верхних и нижних
конечностей до 3–5 баллов (по 10-балльной шкале). При физикальном обследовании: пальпаторно определялись подчелюстные лимфатические
узлы в виде округлых образований до 0,3 см в диаметре, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. АД 140/100 мм рт. ст., ЧСС
83 удара в мин, тоны сердца ясные, звучные,
ритмичные. В лёгких дыхание везикулярное. Живот мягкий безболезненный. Печень у края рёберной дуги. Селезёнка не пальпировалась.
Проводился дифференциальный диагноз между
системной красной волчанкой и дерматомиозитом. В анализах крови острофазовые показатели – в пределах нормы, отсутствие признаков
анемии, лейкопении, тромбоцитопении. При
биохимическом исследовании повышение АСТ
(60 ед/л), АЛТ (44 ед/л), ЛДГ (822); КФК не исследовалось. Анализ мочи без признаков патологии.
При биопсии кожно-мышечного лоскута боковой поверхности плеча получены следующие данные: эпидермис атрофичен, небольшой гиперкератоз, вакуольная дистрофия клеток базального слоя. Дермальные сосочки местами сглажены,
вокруг сосудов поверхностного сплетения небольшие гистио-лимфоцитарные инфильтраты.
Коллагеновые волокна верхней половины дермы с
признаками деструктивных изменений, окрашиваются с базофильным оттенком. В поперечнополосатой мышце обнаруживаются участки
расслоения с умеренно выраженными деструктивными изменениями, уменьшением поперечнополосатой исчерченности, в интерстиции – гистио-лимфоцитарные инфильтраты различной
интенсивности. Заключение: выявленные изменения могут наблюдаться при дерматомиозите.
Больная проконсультирована в Институте Ревматологии РАМН, где на основании клинико-лабораторной (кожный и мышечный синдромы, энантема, синдром Рейно, лихорадка, повышение ЛДГ,
АСТ АЛТ), морфологической и электромиографической картины (текущее первично-мышечное воспаление) предполагалось наличие overlap-синдрома.
В нашем стационаре было начато лечение ГК
(преднизолоном) в суточной дозе 40 мг, плаквенилом по 0,2 г 3 раза/сут 5-дневными циклами с интервалом 3 дня. Через 3 дня от начала лечения отмечена положительная динамика в виде уменьшения периорбитального отёка, эритемы кожи лица, шеи, туловища, интенсивности зуда, регресс
высыпаний на коже волосистой части головы.
Нами был поставлен предварительный диагноз – смешанное заболевание соединительной
ткани (системная красная волчанка, дерматомиозит). Основными клиническими признаками, на
которые мы опирались при постановке диагноза
у данной пациентки, являлись:
1. Кожный синдром, характеризующийся полиморфизмом высыпаний (пятнисто-папулезная
2.
3.
4.
5.
сыпь, везикулы, участки пигментации и депигментации, возникающие всегда на месте бывших острых поражений кожи); эритемой с синюшным оттенком на открытых участках тела;
красно-лиловыми пятнистыми элементами на
коже кончиков пальцев и межфаланговых суставов; периорбитальным плотным отёком и
эритемой верхнего века с лиловатым оттенком;
тестоватым отёком лица.
Мышечный синдром – нарастающая симметричная слабость мышц плечевого и тазового пояса.
Общие явления: общая слабость, утомляемость,
повышение температуры тела, выпадение волос.
Морфологическая картина: воспалительно-дистрофические изменения, дистрофия мышечных волокон, характеризующихся разволокнением, потерей поперечной исчерченности; воспалительная реакция, проявляющаяся периваскулярным отёком и очагами круглоклеточной
инфильтрации лейкоцитов и плазматических
клеток.
Электромиографическая картина – уменьшение длительности и амплитуды потенциалов
двигательных единиц (ПДЕ), спонтанная активность мышечных волокон.
Особенностью данного случая являлся характер периорбитального отёка, который, бесспорно,
наблюдается при ДМ, однако подобная выраженность наблюдалась нами впервые (с вовлечением
верхней трети щеки, верхнее веко нависало и
практически закрывало глазную щель); а также
умеренная выраженность мышечного синдрома
(основные двигательные функции были сохранены, отмечалось лишь некоторое ограничение при
движении). В связи с отсутствием артрита, тяжёлого висцерита, периферической лимфоаденопатии, пневмонита, полисерозитов, поражения почек, ЛЕ-клеток можно было исключить наличие
системной красной волчанки. Все вышеизложенные данные свидетельствовали в пользу хронической формы идиопатического дерматомиозита –
более редкой и более благоприятной патологии, по
сравнению с системной красной волчанкой, характеризующейся синдромом мышечной слабости и
эритематозными высыпаниями.
Для продолжения обследования пациентка была госпитализирована в ГУ Институт Ревматологии РАМН, где находилась с 7.05.2007 по
14.06.1007 г. При осмотре обращало на себя внимание наличие энантемы на мягком небе (полиморфная сыпь, диффузной гипер- и гипопигментации), синдрома Рейно. Обследование проведено
на фоне применения ГК. В биохимическом анализе: КФК – 66,2 (норма); в общем анализе крови:
СОЭ – 7, гемоглобин – 132, лецкоциты – 5,7; в иммунологическом анализе крови выявлен высокий
титр Нер – 2 1 : 5120 крапчатого свечения, ревматоидный фактор (РФ) 1 : 40. При рентгенографии
кистей и дистальных отделов стоп: умеренное
околосуставное увеличение рентгенопрозрачности костей, немногочисленные кистовидные просветления костной ткани, нечёткость контуров отдельных суставов, сужение щелей ряда суставов.
С целью исключения интерстициального поражения лёгких проведены: КТ органов грудной клетки, диффузное исследование лёгких, бодиплетизмография, исследования функции внешнего дыхания (спирография). Выявлены начальные проявления интерстициального поражения лёгких.
Диагноз. Смешанное заболевание соединительной ткани (проксимальная мышечная слабость,
гелиотропный периорбитальный отёк, распространённая эритематозно-папулезная сыпь, диффузная алопеция, иммунологические нарушения
Диагноз дерматомиозита достоверен при наличии 2–3 признаков, причём обязательны кожный
и мышечный синдромы, которые являются наиболее типичными и самыми ранними проявлениями заболеваниями.
К большим признакам относят кожный, мышечный синдром, гистологические признаки поражения мышц, повышение уровня трансаминаз
более чем на 50 %, изменения ЭМГ. Кальциноз и
дисфагию рассматривают как малые признаки
этого заболевания [4]. Наиболее часто встречающимся органным поражением является поражение дыхательной системы (80 %) [7, 8].
В последние годы заметно возросло внимание к
изучению ассоциативных связей между неопластическими процессами и системной патологией
соединительной ткани. Наиболее ярким примером служит дерматомиозит вторичный или паранеопластический.
РЕВМАТОЛОГИЯ
общеинфекционных признаков дерматомиозит
ошибочно принимается за инфекционное заболевание – трихинеллёз, мононуклеоз и др.
При дерматомиозите клинический диагноз является ведущим. Лабораторно-инструментальных
проб, решающих диагностику, не существует. Креатининурия, повышение активности сывороточных
трансаминаз, альдолазы, креатининфосфокиназы,
лактатдегидрогиназы большого диагностического
значения не имеют, т. к. являются неспецифическими, встречаются при многих заболеваниях и
свидетельствуют об активности процесса.
Основные клинические признаки, на основании
которых чаще всего распознается дерматомиозит:
1. Кожный синдром, характеризующийся эритемой, имеющей вид солнечного ожога или пурпурно-лиловатый оттенок на открытых частях
тела, над суставами; периорбитальным отёком
и эритемой верхнего века с лиловатым оттенком – «дерматомиозитные очки»; капилляриты
ладоней, пальцевых подушечек в сочетании с
эритемой; плотным или тестоватым отёком лица, кистей, реже стоп, голеней, туловища (в сочетании с эритемой).
2. Скелетно-мышечный синдром (генерализованное поражение поперечно-полосатых мышц); на
ранних этапах – нарастающая слабость мышц
плечевого пояса и проксимальных отделов
нижних конечностей при отсутствии симптомов полиневрита, миалгии, особенно при движении, надавливании, отёки мышц; позже –
миосклероз, контрактуры, атрофии, как правило, проксимальных отделов конечностей.
3. Висцерально-мышечный синдром: поражение
дыхательных мышц, включая диафрагму (одышка, высокое стояние, вялость дыхательных экскурсий диафрагмы, снижение ЖЕЛ и т. д.), мышцы глотки, пищевода, гортани (дисфагия с поперхиванием, дисфония), миокарда.
4. Общие явления: тяжёлое общее состояние, лихорадка, выпадение волос, аменорея.
5. Лабораторные данные: креатининурия, повышение активности сывороточных трансаминаз,
альдолазы, креатининфосфокиназы, лактатдегидрогеназы.
6. Морфологическая картина: воспалительно-дистрофические изменения, которые заканчиваются развитием склеротических процессов, атрофией мышечных волокон, а иногда и кальцинозом; дистрофия мышечных волокон.
7. ЭМГ (электроды поверхностные): нормальная
электрическая активность в состоянии произвольного расслабления мышц; при произвольных сокращениях – снижение амплитуды бионапряжения пораженных мышц.
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
(Нер – 2 АНФ). Синдром Рейно. Интерстициальное поражение лёгких.
Проведена пульс-терапия метипредом 500,0,
№ 2, циклофосфаном 400,0 в/в кап (по поводу интерстициального поражения лёгких). Доза преднизолона повышена из расчёта 1 мг/кг/сут – до
60 мг/сут. На фоне лечения – положительная динамика: кожа полностью освободилась от высыпаний и сопровождавшего их зуда, периорбитальные отёки полностью исчезли, наросла мышечная
сила, возобновился рост волос.
В настоящий момент больная находится в удовлетворительном состоянии, доза преднизолона
медленно снижена (по 1/2, а затем 1/4 таблетки в
неделю) до 10 мг/сут. При попытке дальнейшего
снижения – появление пятнисто-пузырьковых
элементов на груди и верхних конечностях, сопровождающихся зудом.
В данном наблюдении речь идет о коллагенозе
с признаками системной красной волчанки и дерматомиозита (overlap – синдром).
Дерматомиозит не является редким заболеванием. Его учащение многие связывают с увеличением числа новых аллергенов, распространением
различных лекарственных средств, особенно антибиотиков и сульфаниламидов, обладающих гаптенными свойствами. Дерматомиозит может выступать как самостоятельное полифакториальное
заболевание или как «маска», чаще паранеопластическая, неспецифическая реакция с ведущим
кожно-мышечным симптомокомплексом – кардинальным синдромом болезни и значительно более
редкими висцеральными проявлениями, имеющими преимущественно миогенное, реже сосудистое
происхождение (поражаются преимущественно
мелкие и мельчайшие сосуды – мелкие артерии,
артериолы, капилляры, венулы и мелкие вены).
Это заболевание в 100 % случаев начинается с
кожных, мышечных, кожно-мышечных и общих
проявлений. Болезнь чаще развивается постепенно с появления одного или нескольких признаков:
гиперемии и отёка верхних век, лица, кистей, эритемы на открытых частях тела, миалгий, нарастающей общей или мышечной слабости, иногда
артралгий, субфебрилитета или высокой температуры, реже наблюдается острое, внезапное начало
заболевания, сопровождающееся лихорадкой до
38–39 °С, яркими эритематозными высыпаниями
на коже, очаговыми или диффузными отёками кожи, подкожно-жирового слоя, мышц, миалгиями,
нарастающей мышечной слабостью [4]. Также наблюдаются шелушение и трещины на коже ладоней («рука механика»), околоногтевая эритема,
фотодерматит, кожный зуд. Могут наблюдаться
такие формы сосудистой патологии, как инфаркты околоногтевого ложа, петехии и сетчатое ливедо [5, 6].
Независимо от варианта начала заболевания в
дальнейшем оно может приобретать острое, подострое или хроническое течение.
В начале заболевания диагноз дерматомиозита
редко ставится правильно, даже при классических
формах. Обычно окончательному его установлению предшествуют разнообразные диагнозы (аллергические реакции, ревматизм, системная склеродермия, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, инфекционные, неврологические заболевания).
Особенно часто при этом думают о дерматологических заболеваниях (фотодерматозах, дерматите, токсидермии, рожистом воспалении, атопическом дерматите). Нередко, даже при типичном поражении кожи и мышц ставят диагнозы – аллергические реакции или системная красная волчанка.
Из-за наличия повышенной температуры и других
61
СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Наиболее частой формой опухоли, вызывающей
дерматомиозит, является рак, реже лимфомы,
лейкозы, миелома, апластическая анемия, тимома. Локализация опухоли может быть самой различной: яичники, молочная железа, матка, почки,
желчный пузырь, толстая кишка, желудок, гортань, носоглотка и т. д. Кожная симптоматика паранеопластического дерматомиозита не отличается от традиционного поражения [9, 10]. У нашей
пациентки опухолевый процесс был исключен.
Согласно критериям диагностики системной
красной волчанки Американской ревматологической ассоциации 1982 года:
1. высыпания на скулах (эритема в виде « бабочки»);
2. дискоидная сыпь – эритематозные приподнятые бляшки с прилегающими чешуйками и
фолликулярными пробками; на старых очагах
могут быть атрофичные рубцы;
3. фотосенсибилизация – кожная сыпь, возникающая при инсоляции;
4. безболезненные эрозии и язвы на слизистой
оболочке ротовой полости и носоглотки;
5. артрит двух или более периферических суставов;
6. серозиты – плеврит, перикардит;
7. поражение почек – стойкая протеинурия (более 0,5 г/л, цилиндры);
8. поражение ЦНС – эпилептические припадки,
психоз;
9. гематологические нарушения – лейкопения
(ниже 4 × 109/л), лимфопения (менее 1,5 × 109/л),
тромбоцитопения (менее 100 × 109/л);
10. иммунологические нарушения: антитела к нативной ДНК, антитела к Sm-антигену, обнаружение антифосфолипидных антител;
11. антинуклеарные АТ – повышение их титра, выявленное методом иммунофлюоресценции.
Достоверным диагноз системная красная волчанка считается при наличии 4 и более критериев. Наличие меньшего числа – не исключает этот
диагноз [4].
Таким образом, у данной пациентки наблюдались признаки дерматомиозита и системной красной волчанки, что свидетельствовало о наличии
смешанного заболевания соединительной ткани
(overlap-syndrome). Подобные сочетания встречаются не часто, поэтому установлению диагноза
предшествовали длительные клинические и лабораторные исследования.
Литература
1. LeRoy E.C., Maricq H.R., Kahaleh M.B. Undifferentiatid connective tissue
syndrome // Arthritis Rheum. 1980; 23: 341–3.
2. Black C.M. Isenberg D.A. Mixed connective tissue disease- goodbye to all
that // British Journal of Rheumatolgy. 1992; 31: 695–700.
3. Maddison P.J. Mixed connective tissue disease, overlap syndromes, and
eosinophilic fasciitis // Annals Rheum Dis. 1991; 50: 887–893.
4. Соловьева А.П. Дерматомиозит. Медицина, 1980; 129–133.
5. Stahl N.I., Klippel J.H. Decker J.L. A cutaneous lesion associated with
myositis // Ann Intern Med. 1979; 91: 577.
6. Kovacs S.O., Kovacs S.C. Dermatomyositis // J Am Acad Dermatol.
1998; 39: 899.
7. Бондаренко И.В., Мухин Н.А., Насонов Е.Л. Поражение лёгких при полимиозите и дерматомиозите. Интерстициальные заболевания лёгких. Руководство для врачей / Под редакцией Ильковича М.М., Кокосова А.Н.
Санкт-Петерург. Нордмедиздат 2005; 274–287.
8. Lakhanpal S., Lie J.T., Conn D.L., Martin W.J. II. Pulmonary disease in
polymyositis/dermatomyositis: A clinicopathologic analysis of 65 autopsied
cases // Ann Rheum Dis. 1987; 46: 23.
9. Главинская Т.А., Клеменова И.А. // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2003; 5: 8–9.
10. Галил-Оглы Г.А., Молочкова В.А., Сергеева Ю.В. // Дерматология.
Медицина для всех, 2005; 851–852.
Бланк бесплатной подписки на журнал
«Трудный пациент»
Ф.И.О.
Место работы
Специальность
62
Телефон
Почтовый адрес
индекс
республика, край, область
город
дом №
улица
корп.
кв. №
Адрес электронной почты*
* Ваш e–mail будет включён в базу интернет-рассылки электронной версии журнала
Заполненные бланки высылайте по адресу:
127055, Москва, а/я 91, журнал «Трудный пациент»
или по e–mail : info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru
✄
Трудный пациент № 12, ТОМ 6, 2008
Должность