Алгоритм лучевой диагностики рака молочной железы у женщин
advertisement
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» На правах рукописи Карпова Марина Сергеевна Алгоритм лучевой диагностики рака молочной железы у женщин с наследственной предрасположенностью 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, Корженкова Галина Петровна доктор медицинских наук, Любченко Людмила Николаевна МОСКВА – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение …………………………………………………………………… 3 Глава 1. Обзор литературы. Современное состояние вопроса………………………………………………………….. 6 Глава 2. . Общая характеристика клинических наблюдений и методика проведения настоящего исследования.………...….. 26 Глава 3. Возможности ММГ, УЗИ и МРТ с внутривенным контрастированием в диагностике РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью….............................. 45 3.1 Результаты маммографического исследования. ММГсемиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью……………………………………….. 45 3.2. Результаты УЗИ исследования. УЗИ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью................. 54 3.3. Результаты МРТ исследования, МРТ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью................. 61 Глава 4. Сравнительная оценка возможностей лучевых методов диагностики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью………………………………………... 82 Заключение………………………………………………………………...... 92 Выводы………………………………………………………………………. 101 Практические рекомендации ………………………………………………. 103 Список сокращений ………………………………………………………… 105 Список литературы………………………………………………………… 107 3 Введение Одним из важных факторов в снижении смертности от рака молочной железы остается его раннее выявление. Существует большое количество методов диагностики заболеваний молочных желез, каждый из которых имеет как определенные преимущества, так и ряд ограничений. Диагностика рака молочной железы (РМЖ) на ранней стадии с минимальными экономическими затратами возможна при выборе правильного алгоритма обследования с учетом возрастных данных. На сегодняшний день маммография (ММГ) является основным методом диагностики РМЖ для женщин в возрасте после 40 лет. Отягощенный семейный анамнез, ряд мутаций генов (BRCA1, BRCA2, p53 и т.д.) приводят к крайне высокому риску развития РМЖ. Генетически ассоциированные РМЖ встречаются редко, на них приходится незначительная доля общего числа случаев рака молочной железы. Поэтому необходимо выделение среди женщин общей популяции, особенно молодого возраста, группы высокого риска с наследственной предрасположенностью и разработки для нее отдельного алгоритма обследования, учитывающего особенности структуры ткани молочных желез молодого возраста. Принятая тактика обследования женщин не подходит для пациенток с наследственной предрасположенностью. Эффективность маммографии низкая, поэтому необходимо использование дополнительных методов, таких как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые позволили бы повысить выявляемость РМЖ в доклинической стадии. Дальнейшие исследования этой проблемы должны привести к разработке алгоритма обследования данной категории пациентов, что будет особенно актуальным в условиях внедрения в России общенациональной программы скринингового обследования женского населения. 4 Целью настоящего диагностики рака исследования молочной железы явилось улучшение женщин с ранней наследственной предрасположенностью. Достижение поставленной цели реализовано путем решения следующих задач: 1. Изучить особенности рентгеновской, ультразвуковой и МРТ семиотики рака молочной железы женщин с наследственной предрасположенностью. 2. Cравнивая результаты методов лучевой диагностики с данными гистологического специфичность исследования, ММГ, УЗИ, МРТ определить у чувствительность, женщин с наследственной предрасположенностью. 3. Определить роль маммографии, УЗИ и МРТ в диагностике рака молочной железы женщин с наследственной предрасположенностью разных возрастных групп. 4. Разработать оптимальный диагностический алгоритм обследования женщин с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы. Научная новизна. На значительном клиническом материале проведен сравнительный анализ возможностей лучевых методов диагностики (ММГ, УЗИ, МРТ) в оценке состояния ткани молочной железы женщин с наследственной предрасположенностью с учетом возраста. Достоверность анализа основана на сопоставлении данных морфологического исследования, с результатами ММГ, УЗИ и МРТ. 5 Практическая значимость. На основании результатов данного исследования впервые в России разработан алгоритм обследования пациенток с наследственной предрасположенностью в зависимости от возраста, что позволит улучшить раннюю диагностику РМЖ. Результаты проведенной работы могут быть использованы в профессиональной деятельности специалистов маммологовонкологов, рентгенологов при обследовании женщин высокого риска. 6 Глава 1. Литературный обзор. Современное состояние вопроса В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак молочной железы занимает лидирующей место и является одной из значимых причин смертности среди женщин [1,2]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения с 2008 г. распространенность РМЖ возросла более чем на 20%, а количество смертей, ассоциированных с РМЖ, - на 14% [ВОЗ, 2012]. Многообразие проявлений клинических, рентгенологических, сонографических и патоморфологических форм злокачественных новообразований МЖ затрудняет правильность постановки диагноза. Сегодня невозможна диагностика доклинических форм РМЖ без применения современных лучевых методов обследования. Скрининг РМЖ предполагает массовое профилактическое обследование здоровых женщин с целью выявления ранней стадии заболевания. Рентгеновская маммография признается «золотым стандартом» диагностики и скрининга заболеваний молочных желез в возрастной группе женщин после 40 лет [3-5]. Американское общество онкологов и национальный институт здоровья рекомендует ММГ как метод обследования у женщин в возрасте после 40 лет[6]. В I стадии заболевания вероятность отдаленных метастазов относительно невелика и составляет не более 10-15%. В связи с этим диагностика опухоли в доклинической стадии, при небольших [менее 1 см] размерах, позволяет вылечить 85-90% больных. РМЖ является самым распространенным раковым заболеванием среди женщин во всем мире – на него приходится 16% всех случаев заболевания раком среди женщин (Глобальное бремя болезней, ВОЗ, 2004 г.). Риск 7 возникновения РМЖ (в Соединенных Штатах Америки) у женщины общей популяции в течение жизни составляет в среднем 12 %[7] и увеличивается с возрастом. Около 77 % случаев РМЖ у женщин манифестирует после 50 лет. Но в последние годы наблюдается тенденция к возрастанию доли молодых женщин в общем массиве больных РМЖ[8,9]. Сведения о частоте РМЖ у молодых женщин противоречивы и колеблются от 2,6 до 7,5%[2,10], а по некоторым данным до 16%[11]. Согласно данным ВОЗ (2010) около 30% умерших от рака молочной железы составляют женщины моложе 45 лет. РМЖ у молодых характеризуется высокой частотой рецидива и высокой смертностью [12,13]. Немаловажную роль в этом играет поздняя диагностика заболевания. Если РМЖ в старшем возрасте чаще диагностируется посредством скрининга, то большинство молодых женщин на момент постановки диагноза имеют клинические симптомы[14]. Размеры опухолевых образований на момент постановки диагноза у молодых женщин в среднем больше, чем у женщин постменопаузального возраста (2 см против 1,5 см), с высокой частотой поражения лимфатических узлов[14,15]. Сегодня алгоритм обследования молодых женщин четко не определен. Так как частота рака молочной железы в этом возрасте относительно низкая, общепопуляционный скрининг для женщин в возрасте до 40 лет малоэффективен и экономически не оправдан. Кроме того, это приведет к выявлению большого количества доброкачественных опухолей, что создаст излишнюю нагрузку для медицинских учреждений в связи с использованием дополнительных диагностических ресурсов[16]. Поэтому встал вопрос о выделении групп риска и разработки для нее эффективных профилактических и адекватных лечебных мер. Выделение групп риска позволяет обследовать именно тех женщин, для которых скрининг является большей необходимостью и представляет больший интерес. В группу женщин, риск развития РМЖ у которых превышает общепопуляционный, входят: 8 -«семейный рак» (в случаях РМЖ у одного и более родственников первой или двух и более родственников второй степени родства); -генетический рак (носители герминальных мутаций BRCA1 и BRCA2генов и др.(PTEN, P53, CHEK2, FANC, NBC1), а также их родственники I,II степени родства); -женщины, у которых диагностированы РМЖ, атипичная гиперплазия или дольковая карцинома in situ; -женщины, которым проводилось облучение по поводу Ходжкинской лимфомы. Основную часть этой группы составляют женщины с наследственной предрасположенностью: с отягощенным семейным анамнезом (семейный рак) и носители герминальных мутаций BRCA1 и BRCA2-генов и др. .(PTEN, P53, CHEK2, FANC, NBC1). Благодаря открытиям в области молекулярной генетики появилась возможность выявить гены предрасположенности, которые вовлекаются в процесс канцерогенеза при РМЖ[17]. Критериями выделения групп женщин с наследственными формами РМЖ являются: –наличие в семье одного и более родственников I-II степени родства, страдающих злокачественными новообразованиями; –ранний возраст манифестации заболевания; –двустороннее поражение МЖ; –первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые синдромы. Положительный результат генетического анализа является показанием для проведения ДНК–диагностического исследования с целью выявления структурных наследственный и функциональных канцерогенез. изменений Наследуемая генов, вовлеченных молекулярная патология 9 является объективным критерием формирования групп риска в отношении развития рака той или иной локализации для динамического наблюдения лиц указанной группы[18]. Генетический РМЖ характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, ранним возрастом манифестации, вертикальной передачей как с материнской, так и с отцовской стороны. Значительная часть (около 30% случаев) наследственного РМЖ является составляющей так называемого синдрома РМЖ и/или рака яичников (РЯ). В структуре РМЖ семейный рак составляет около 23% (Рисунок 1). Частота встречаемости наследственного рака молочной железы составляет от 5 до 15%[19-25]. 9% спорадический 0 семейный 23% наследстенный 68% Рисунок 1. Структура РМЖ К генам с высокой пенентрантностью относятся BRCA (Breast Cancer Associated] 1 и 2. Около 20% семейных предрасположенностей к РМЖ является результатом мутаций данных генов[26]. Доля BRCA1 и BRCA2ассоциированного РМЖ составляет 45% и 35% соответственно. В российской популяции преобладает BRCA1-ассоциированный РМЖ (90%). Низкопенентрантные гены, такие как PTEN, P53, CHEK2, FANC, NBC1, 10 ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 2-15% случаев. Генетически обусловленный РМЖ характерен больше для молодого возраста – более чем 50% заболеваний встречаются в возрасте до 50 лет. По результатам работы, проводимой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина пик заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 35—39 лет, в группе больных-носителей мутаций BRCA2 повышение заболеваемости наблюдалось в 43 и 54 года[27]. Диагностика мутаций в данных генах имеет большое значение для профилактики и раннего выявления РМЖ. BRCA-ассоциированные опухоли повышают риск развития РМЖ приблизительно до 3% к 30 годам, возрастая до 50% к 50 годам и составляя 50-80% при достижении 70 летнего возраста [19,20,28,29,30]. Для наследственного РМЖ характерен ряд особенностей, которые отличают его от спорадической опухоли. Во-первых, для носителей генетических мутаций характерно развитие второй опухоли молочной железы[31-33]. Частота развития ипсилатеральных РМЖ составляет 49%. Эти данные отличаются от результатов исследований в общей популяции (21% в год) [32]. Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA 1/2 составляет 26%, 30% и 50% в течение 10 лет, 15 лет и 25 лет соответственно, при сравнении с 3% и 7% в течение 10 и 15 лет у женщин с общепопуляционным риском после постановки первичного диагноза[33,34]. При этом, чем моложе пациентка при постановке первого диагноза, тем выше риск возникновения опухоли в другой молочной железе[34]. Во-вторых, было показано, что у пациенток с генетически предрасположенным раком молочной железы опухоли характеризуется более высокой степенью злокачественности, высокой частотой эстроген-, прогестерон-отрицательных рецепторов. РМЖ у носителей герминальных 11 мутаций чаще представлен низкодифференцированным вариантом по сравнению с контрольной группой спорадического РМЖ: 57,2 и 8,8% соответственно[29,34-39]. Кроме того, семейные и особенно BRCAассоциированные РМЖ демонстрируют высокую скорость пролиферации[3443]. Время удвоения опухолей составляет 46 и 52 дня для ВРСА 1 и 2 соответственно, 129 дней при семейном раке[44]. Такой быстрый опухолевый рост объясняет высокую частоту больших по размерам опухолей на момент диагностики и высокую частоту интервальных раков (т.е. опухолей, клинические проявления которых обнаруживаются между профилактическими осмотрами) в сравнении с женщинами со спорадическим раком[45-49]. Большинство молодых женщин с РМЖ уже имеют клинические симптомы на момент постановки диагноза[14]. Все перечисленные особенности РМЖ у женщин этой популяции требует отдельного особого подхода в профилактике: раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, химиопрофилактика и хирургические профилактические методы. Профилактическая мастэктомия (МЭ) с последующей реконструкцией считается наиболее эффективным методом снижения риска развития РМЖ[50]. Исследования демонстрируют результаты 85-100% снижения относительного риска среди носителей, которые подверглись билатеральной профилактической МЭ [51-53]. Целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах[54]. одномоментной В РФ реконструкцией профилактическая внесена в мастэктомия перечень с медицинских технологий, разрешенных к применению в медицинской практике на 18 марта 2011 года (www. roszdravnadzor.ru]. В настоящее время показания к выполнению профилактической реконструкцией является: мастэктомии с одномоментной 12 -наличие мутаций генов BRCA1 и BRCA2; -наличие у пациентки впервые выявленного гистологически верифицированного одностороннего РМЖ, либо РМЖ в анамнезе. Удаление яичников у женщин пременопаузального возраста при наличии мутаций генов группы BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 50-60%[55], рака яичников на 85-95%. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет в тех случаях, когда беременность более не планируется. Но данные стратегии не приемлемы для многих женщин и ограничивают себя косметическим и психологическим факторами. Одним из направлений профилактики является химиопревентивная терапия. Клинические испытания в США показали, что применение тамоксифена на 50% снижает заболеваемость РМЖ у женщин с высоким риском. Однако при длительном (в течение 5 лет) применении тамоксифена отмечаются побочные явления – увеличение процента рака эндометрии, катаракт. По мнению ряда авторов, эффективность химиопревентивной терапии среди женщин этой группы еще не доказана[56-62]. До недавнего времени существовала общая практика проведения обследования женщин-носительниц герминальных мутаций BRCA1 и BRCA2-генов, рекомендованная National Cancer CenterNetwork : 1) ежемесячное самообследование женщин 18-20 лет; 2) с двадцатилетнего возраста каждые полгода клинический осмотр МЖ специалистом; 3) ежегодная маммография с 25-35 лет[63]. Другие институты включают в себя аналогичные рекомендации и отличаются возрастом начала обследования. Возраст начала клинического 13 обследования специалистом ранжируется от 25 до 35 лет для маммографического исследования [64,65]. РМЖ в возрасте до 40 лет относительно редок, в то время как доброкачественные и физиологические изменения встречаются часто. Это приводит к низкой онкологической настороженности, что в сочетании с высокой плотностью молочных желез молодых женщин приводит к более низкой чувствительности пальпаторного метода исследования[66]. Сегодня отсутствуют достоверные данные о влиянии на снижение смертности самообследования и клинического осмотра[67]. Чувствительность клинического осмотра широко варьирует в зависимости от размера опухоли, плотности такни молочных желез. Чувствительность очень низка при размерах опухоли менее 1 см [68-71]. По литературным данным, чувствительность самообследования не превышает 20-26%, чувствительность клинического обследования (пальпация молочных желез), как диагностического теста составляет 18,2-69% , специфичность – 48,2 %[7173]. Маммографическое исследование является относительно быстрым в выполнении и недорогим методом исследования молочных желез. Современное выполнение маммографии требует соблюдения стандартов в проведении исследования и интерпретации изображений, что приводит к повышению эффективности работы. Широкое использование ММГ в общей популяции позволило значительно улучшить выявляемость опухолей молочной железы [74]. Приблизительно 30% образований, выявленных при ММГ, составляет внутрипротоковая карцинома (Ductal Carcinoma In Situ, DCIS) и более 50% случаев инвазивного рака менее 1 см в размере. Чувствительность и специфичность маммографии в выявлении рака молочных желез может достигать 77-95% и 94-97% соответственно. Это исследование позволяет диагностировать непальпируемые опухоли. Наибольший эффект достигается в возрастных группах от 50 до 70 лет. 14 Анализ результатов многолетних скрининговых программ показали, что методически правильное применение маммографических исследований позволяет снизить смертность от рака молочных желез в возрасте от 40 до 49 лет на 18%, в возрасте после 50 – более чем на 30% [67,75-78]. Но общая картина меняется, если в исследуемую группу входят молодые женщины высокого риска развития РМЖ. Были выполнены несколько ретроспективных и проспективных исследований, оценивающие эффективность раннего маммографического исследования у женщин с генетической предрасположенностью, показавшие неудовлетворительные результаты [79-83]. Чувствительность метода очень зависит от анатомического варианта строения молочной железы – при повышении плотности железы чувствительность маммографии понижается с 55%-98% до 21%-43% [84]. В одном из исследований только 4 из 9 пальпируемых образований у носителей мутаций было обнаружено при маммографии, в сравнении с 18 из 19 опухолей у пациенток без генетической патологии той же возрастной группы [85]. Авторы сообщают об очень небольшом количестве случаев диагностики внутрипротоковой карциномы при ММГ у молодых женщин высокого риска. Размеры выявленных инвазивных опухолей чаще более 1 см, высокая частота метастатического поражения лимфатических узлов; уровень интервальных раков составляет 50%. Уровень ложно-отрицательных результатов при выполнении рентгеновской маммографии достигает 10–25%, а в некоторых эффективность исследованиях - маммографического 62% Такая низкая объясняется рядом [79-82,86,87]. исследования факторов. Во-первых, значительная часть наследственных РМЖ возникает в молодом возрасте (30-50 лет)[20], т.е. на фоне высокой концентрации репродуктивных гормонов. Ткань молочных желез у столь молодых женщин в 40-50% случаев характеризуется высокой степенью рентгенологической плотности, что значительно затрудняет выявление опухолей [88-92]. 15 Чувствительность ММГ у молодых женщин составила лишь 40-60% и была ниже в сравнении с результатами исследования общей популяции у женщин в возрасте 50-75 лет. Во-вторых, в ряде исследований было отмечено, что в данной группе пациентов встречаются атипичные формы РМЖ, с доброкачественной семиотикой (ровные или полицикличные контуры и однородная структура образований, отсутствие спикул). В одном из исследований характерные злокачественные признаки обнаружены только у 38% носителей генов мутаций по сравнению с 71% в контрольной группе. Строго очерченные образования коррелировали в 83% с гистологически четко ограниченными опухолевыми зонами. Четкие ровные контуры, были описаны у носителей мутаций как главная причина ложно-отрицательной оценки при маммографии. Таким образом, данные о том, что и округлая форма, и четкий контур образования свидетельствует о доброкачественной природе, не подходят для предрасположенных образования интерпретации лиц. должны Авторы быть изображений сошлись расценены во как у мнении, генетически что любые подозрительные на злокачественность. [93-96]. Было показано, что возможная польза ранней диагностики маммографическим исследованием может быть снижена из-за риска развития опухоли, индуцируемой радиацией. Хотя женщины подвергаются воздействию относительно низкой дозы радиации, воздействие на ткань железы в молодом возрасте и в течение длительного промежутка времени могут повысить риск РМЖ [97,98], а наличие дефекта в одном из генов РМЖ может способствовать вредному эффекту радиации. Было показано, что у женщин с высоким риском развития РМЖ частое и продолжительное воздействие низкодозированной радиации повышает риск развития РМЖ на 1,4 раза больше, чем у женщин этой же группы риска, не подвергающиеся ММГ исследованию[99-103]. Таким образом, рекомендованное раннее 16 обследование с ежегодной маммографией и ежеполугодовым клиническим осмотром МЖ, начиная с возраста 25-35 лет привел к малоэффективным результатам. По этой причине женщинам высокого риска, особенно репродуктивного возраста с плотным (железистым) вариантом строения молочной железы особенно необходимо включение в программу наблюдения дополнительных неионизирующих методов. Ультразвуковое исследование, которое не сопровождается лучевой нагрузкой, позволяет дифференцировать жидкостные и солидные образования, осуществлять прицельные малоинвазивные вмешательства. Безвредность и простота применения УЗИ является эффективным методом выявления и дифференциальной диагностики новообразований при развитом фиброзно-железистом комплексе и фиброзно-кистозной мастопатии. Важную информацию для диагностики и дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований молочной железы может предоставить допплеросонография (цветовая и энергетическая). Сущность метода состоит в возможности визуализации всех движущихся жидкостей ткани в режиме реального времени и проведения анализа их движения. ЦДК оценивает три параметра кровотока одновременно: направление, скорость, характер (однородность и турбулентность) и позволяет идентифицировать мельчайшие сосуды, невидимые при сканировании в В-режиме. В литературных источниках имеются указания на возможное повышение чувствительности УЗИ при условии применения в ходе исследования метода эластографии [104-107]. Различные патологические состояния вызывают значительные изменения в структуре ткани, модифицируя её свойства и приводя к локальному увеличению жесткости и снижению способности деформироваться при компрессии[108-111]. Именно этот принцип положен в основу ультразвукового метода эластографии, при котором с помощью ультразвуковой волны и небольшой механической 17 компрессии можно определять степень деформации ткани органа. При этом мягкие части ткани будут деформироваться в большей степени, а жесткие – в меньшей. Метод позволяет проводить оценку тканевой эластичности в режиме реального времени при помощи мягкого давления, осуществляемого стандартным ультразвуковым датчиком, что не требует применения дополнительного оборудования [112-114]. По данным отечественных авторов чувствительность метода составляет 71-74%, специфичность 48-92,8% [115,116]. Данные эластографии являются дополнительным критерием оценки характера изменений в тканях различных органов и могут помочь в дифференциальной диагностике пальпируемых образований, уточнения природы непальпируемого образования при условии визуализации его при обычном сканировании в В-режиме. Если чувствительность маммографии у женщин находится в прямой зависимости от плотности молочных желез, то точность УЗИ не зависит от фактора преобладания фибро-гландулярного комплекса в ткани железы. УЗИ способно дополнительно выявлять ряд опухолей у 27%-46% женщин с рентгенологически плотными железами [70,117-122]. В исследовании Houssami N. еt al было показано, что сонография является более эффективным методом при обследовании женщин моложе 45 лет при сравнении с ММГ: ультразвуковым методом было выявлено 84,9% РМЖ в сравнении с 71,7% опухолей, выявленных только при ММГ [123]. Но возможности УЗИ ограничены неспецифичностью ряда эхографических признаков. Ограничение диагностических возможностей УЗИ - это сложности в определении преинвазивных карцином, непальпируемых инвазивных опухолей, обнаружении множественных опухолевых очагов, глубокая локализация опухоли при большом объеме молочных желез. Чувствительность метода ультразвуковой диагностики при размерах опухолей менее 1 см составляет 58%, непальпируемых образований–80 %. УЗИ сегодня не является утвержденным скрининговым методом из-за его 18 относительно низкой чувствительности и специфичности [127,128,131,132]. Для ранней диагностики рака молочной железы УЗИ является только дополнительным методом. В программах массового скринингового обследования УЗИ молочной железы не обладают такой высокой степенью точности, как скрининговая маммография. УЗИ и маммография являются взаимодополняющими методами. Совместное их использование позволяет повысить выявляемость у женщин общей популяции и часто используется в диагностическом алгоритме [70,118,122,1124-126, 130]. У женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом данная комбинация также позволяет улучшить эффективность диагностики опухолей молочных желез и повысить чувствительность до 90% [126-129]. Высокая разрешающая способность, полипроекционность, высокая контрастность мягких тканей, безопасность дает возможность МРТ восполнить недостатки рутинных методов диагностики (ММГ и УЗИ). Использование внеклеточных гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств позволяет получать достаточное временное и пространственное разрешение при визуализации структур молочной железы, выявлять карциномы размером до 3 мм и повышать возможности в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований молочных желез [133,134]. В настоящее время развивается два основных направления использования МРТ молочных желез: скрининговая МР-маммография у женщин высокого риска [127,128,136,138], а также применение МРТ в диагностическом алгоритме в качестве дополнительного метода в следующих случаях: -предоперационная оценка распространенности опухоли и выявление мультицентричности в той же или противоположной железе в свете все большего распространения органосохраняющих операций для точной диагностики стадии рака. МР-маммография с динамическим контрастным усилением (ДКУ) является информативной методикой в оценке местной 19 распространенности опухолевого процесса, определении характера роста, исключения мультифокальности, мультицентричности и билатеральности поражения. Эти параметры и определяют широкое использование МРТ МЖ для оценки распространенности процесса в ипсилатеральной и контрлатеральной молочных желез [132,139-152]. -поиск первичной опухоли в тех случаях, когда выявляются метастатические поражения лимфатических узлов или отдаленные метастазы неизвестной природы. Когда метастазы гистологически верифицированы, но первичную опухоль установить не удается, диагностический алгоритм включает клиническое обследование, маммографию и УЗИ молочных желез. Если результаты этих исследований остаются сомнительными, необходимо выполнение МР-маммографии[153-158]. -наличие протеза. Для оценки состояния ткани молочной железы с эндопротезированием, а также для выявления дефектов протезов, даже самых мелких, МРТ является методом выбора. [159] -сложные диагностические случаи. [160] Преимуществом клинически и ММГ МРТ является скрытые возможность образования. диагностировать Согласно данным многочисленных исследований чувствительность МРТ достигает 98% [161167]. В ряде исследований в Нидерландах [138], Канаде [128], Великобритании [155], Германии [127], Италии [156], США [164], Норвегии [153] и Австрии [169], где ежегодная МРТ сравнивалась с ММГ у женщин высокого риска развития рака МЖ, было установлено, что ее чувствительность почти вдвое превышает таковую у маммографии (Таблица 1) [128,138,155,168]. 20 Таблица 1 Сравнение чувствительности и специфичности методов лучевой диагностики у женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом. Исследования Кол-во пациентов мамография Чувст. Спец. (%] (%] 36 99,8 Warner et 236 аl.,2004Canada (22]* Kriege et al., 1909 33 2004,Netherlands (44] * Kuhl et al., 2005, 529 33 Germany (43]* Leach et al., 2005, 649 40 United (35] * Kingdom(MARIB] Riedl et al., 2007, 327 50 Austria (28] * Lehman et al., 2007, 171 33 United States (6] * Sardanelli et al.,2007, 278 59 (HIBCRIT study] (11] * *-количество выявленных РМЖ На 41-й ежегодной МРТ Чувст. Спец. (%] (%] 77 95.4 УЗИ Чувст. Спец. (%] (%] 33 96 95 79.5 89,8 - - 96,8 92 97,2 40 90,5 93 77 82 - - 98 85,7 93 42,9 98 97 100 91,8 17 97,7 98,8 94 96,7 65 97,8 конференции Американского Общества Клинической Онкологии в 2005 году были доложены результаты крупного исследования Magnetic Resonance Imaging for Breast Screening (MARIBS). В нем приняло участие 649 женщин, среди которых 120 женщин-носительниц BRCA1/2 генов мутаций. Среди 35 случаев диагностированных рака при помощи ММГ было выявлено 6, при помощи МРТ-19 и 8 случаев при их комбинации. Чувствительность МРТ составила 77%, ММГ – 40%, а их комбинация-94% [155]. В работе E.J. Granader et al. (2008) был проведен анализ всех публикаций, появившихся до 2007г., касающихся наблюдения носителей BRCA1/2 методами маммографии и МРТ. Продемонстрировано, что с помощью МРТ удается выявить в 2,7 раза больше опухолей, чем с помощью 21 маммографии. Аналогичные результаты были получены и в других, более поздних исследованиях исследований, [96,170,171]. включившего 3571 В объединенном женщину, анализе чувствительность 9 МРТ составила 81% против 40% при ММГ [172]. Подобные результаты получены в обзорном анализе 11 исследований (77% против 39%), проведенном Warner E. и соавторам [173]. Одним из важных показателей эффективности метода является обнаружение преинвазивных форм рака, которые характеризуются пролиферацией злокачественных клеток эпителия в пределах базальной мембраны протоков МЖ. Диагностика DCIS является прогностически значимой. Возможность диагностировать опухоль до ее инвазии позволяет выполнять хирургические вмешательства в объеме секторальной резекции без дополнительной химиотерапии (ХТ) [176,177]. До широкого распространения скрининговой ММГ DCIS обычно диагностировался после оперативного удаления подозрительных участков ткани МЖ. По данным первых результатов ММГ скрининга (1980г.) DCIS выявлялся только в 2% [178]. В настоящее время показано, что маммографический скрининг у женщин общей популяции способствует значительному росту выявления случаев протоковой карциномы (DCIS). Сегодня около 20-30% РМЖ диагностируются в доинвазивной стадии [179,180]. Примерно в 72% случаев DCIS проявляется лишь очагами микрокальцификации, которые вызываются некрозом и последующей кальцификацией остатков опухоли, что способствует эффективной диагностике РМЖ даже у молодых женщин с рентгенологически плотными МЖ. В 12% наблюдений микрокальцификация сочетается с очагом уплотнения, в 10% –имеется только уплотнение, и, наконец, в 6% случаев DCIS протекает совершенно бессимптомно. Еще сложнее выявление дольковой карциномы in situ, так как при LCIS микрокальцинация наблюдается намного реже, чем при DCIS. 22 МРТ также имеет возможность визуализации опухолевой ткани в просвете протока. S.A. Jansen et al. (2009), изучив физиологическую основу контрастного усиления при DCIS на МРТ, пришли к выводу, что контрастный препарат выходит из капилляров в межклеточное пространство и затем проникает в протоки через измененную под действием протеолитических ферментов, секретируемых злокачественными клетками, базальную мембрану [181]. В литературе имеются противоречивые мнения по поводу чувствительности МРТ к DCIS [127,128,138,155,168,172,173,182-184]. Ранние исследования, изучающие диагностические возможности МРТ МЖ, показали, что многие DCIS, видимые на маммограммах, не были диагностированы с помощью МРТ. Было предположено, что МРТ характеризуется меньшей чувствительностью, чем ММГ, для диагностики внутрипротоковых образований [96,138,165,185,186,139,187]. Однако в последние годы стало очевидным, что диагностика внутрипротоковых опухолей является выполнимым для МРТ, в основном благодаря улучшению технических параметров МР-аппаратов и появлению новых диагностических критериев, которые отличаются от используемых в диагностике инвазивных опухолей. Согласно BI-RADS системе выделяются объемные образования и необъемные зоны контрастирования. Было показано, что ассиметричные протоковые или сегментарные зоны контрастирования чаще являются признаками DCIS [188]. DCIS в 50% случаев имеют злокачественные морфологические черты и тип накопления, в 30% – среднюю скорость накопления, в 15 % – низкую скорость накопления, в 5% – не контрастируются [189]. По данным ряда исследований МРТ позволяет ставить проспективный диагноз DCIS и даже позволяет диагностировать DCIS, невидимые при ММГ [127,137,155,156,183, 188,190-193]. Ellen Warner и соавт.(2011] провели анализ данных нескольких исследований, который включил 1275 женщин–носительниц BRCA1,2 мутаций. В исследуемую 23 группу, в которой исследование проводилось с МРТ молочных желез, вошло 445 женщин. В контрольную группу вошли 830 женщины, которым скрининг проводился без МРТ. В исследуемой группе количество выявленных РМЖ в ранней стадии (DCIS и I ст.) преобладало: 13,8% в сравнении с 7,2% в контрольной группе. Кол-во же РМЖ в ст. II-IV было меньше в исследуемой группе в сравнении с контрольной: 1,9% и 6,6% соответственно. Авторы полагают, что возможно именно МРТ, позволив диагностировать РМЖ на ранних стадиях, сможет привести к снижению смертности от РМЖ [194]. Необходимо отметить, что BRCA1-связанные опухоли вероятно менее ассоцированы с DCIS, которые часто маммографически проявляются микрокальцинатами [193,200,201], соответственно, выявляются реже, чем ненаследственные [195,94,202-205]. Поскольку ВRСА-ассоциированные опухоли растут быстрее спорадических форм [206], было предположено, что эти опухоли становятся инвазивными до того как появляются микрокальцинаты. Это предположение основывается на относительно больших размерах выявляемых внутрипротоковых опухолей, без признаков кальцификации [207]. Данные факты уменьшают значимость ММГ у данной группы пациентов. В исследовании Christopher C. Riedl было диагностировано большое количество повреждений, классифицированных как атипичная протоковая гиперплазия (АПГ). Эти повреждения составили 35% всех доброкачественных образований и большая часть из них была выявлена при МРТ. Последние исследования показали, что АПГ – предраковое поражение. Это подчеркивает необходимость раннего выявления предопухолевых образований, особенно в этой популяции пациентов. Таким образом, МРТ МЖ улучшает выявление не только инвазивных злокачественных образований, но также и преинвазивных (DCIS) и предраковых образований (АПГ) у женщин группы высокого риска развития 24 РМЖ, что отвечает цели скрининговой программы диагностировать образования на стадии, позволяющей эффективную терапию[169]. Основываясь на данных этих исследований, Society оf Breast Imaging And American College оf Radiology (ACR и SBI, 2010), а также American Cancer Society (ACS, 2007) [208] были разработаны рекомендации обследования для женщин высокого риска, согласно которым для скрининга РМЖ женщин – носителей генетических мутаций или нетестированных женщин, но имеющих родственников первой степени родства (мама, сестра, дочь), у которых выявлена мутация в генах BRCA1 и BRCA2 и др., необходимы ежегодная ММГ и МРТ с 30 –летнего возраста (не раннее 25 лет). Многие радиологи и онкологи не торопятся заменить ММГ на МРТ при обследовании женщин молодого возраста. Во многих исследованиях комбинация МРТ и ММГ превосходила каждый из этих методов, выполненных отдельно. Остается открытым вопрос о чувствительности МРТ к внутрипротоковому раку. Большинство авторов полагают, что ММГ добавляет точности к МРТ, особенно при DCIS [173]. Таким образом, сегодня существует необходимость использования комплексного подхода в исследовании женщин-носительниц герминальных мутаций с обязательным включением в диагностический алгоритм МРТ с контрастированием молочных желез. Разные физические основы маммографии и МРТ обеспечивает их дополнительное использование для обнаружения и диагностики РМЖ. При неоднозначных морфологической картине и кинетических параметрах часто необходим ретроспективный анализ ММГ и УЗИ, т.е. комплексный анализ обследования для уточнения характера выявленного образования и/или выбора метода, с помощью которого будет проведена гистологическая верификация (биопсия). 25 Остаются нерешенными ряд проблем. МРТ характеризуется низкой специфичностью по сравнению с ММГ, более высоким уровнем ложноположительных результатов, требующих в дальнейшем МРТ-контроля и/или биопсии. При исследовании 1909 женщин в Нидерландах специфичность клинического исследования, ММГ и МРТ составили 98,1, 95,0 и 89,8% соответственно. МРТ приводит к двойной необходимости в дополнительном исследованиям, в три раза чаще необходимы проведения биопсий [138]. Следует отметить, тем не менее, что специфичность МРТ повышается значительно с каждым последующим раундом скрининга с 90 до 95%[169]. Во-вторых, несмотря дорогостоящим на методом высокую и требует чувствительность, необходимого МРТ является контрастирования, длительного времени для исследования и имеет ряд противопоказаний [210] (см. главу Материалы и методы). В 2003 году Американским колледжем радиологии (American College of Radiology, ACR) была разработана система описания и обработки данных исследования молочной железы, дающая возможность систематизировать и стандартизировать терминологию, применяемую при маммографических, ультразвуковых и магнитно-резонансных исследованиях и определять дальнейшую тактику ведения пациента. Также существуют общепринятые стандарты выполнения ММГ и УЗ исследований, но нет стандартов для МРТ МЖ. Поэтому сегодня необходимо решение таких проблем как отсутствие стандартизации в технике выполнения МРТ молочных желез, разработки алгоритма обследования молодых женщин, оценки влияния дополнительного метода на повышение выживаемости женщин с высоким риском развития РМЖ. До сих пор не изучен эффект влияния МРТ на смертность, течение лечения, количество случаев интервальных раков среди женщин высокого риска[138,183,211,212]. 26 Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методика проведения настоящего исследования. Изучение возможностей методов ММГ, УЗИ, МРТ в диагностике РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью проводилось на основании анализа обследований 100 пациенток. В исследовании приняли участие пациентки с подтвержденным на молекулярно-генетическом уровне с использованием ДНК-тестирования генов-предрасположенности, а также пациентки с отягощенным онкологическим анамнезом в семье (при отсутствии мутаций в генах-супрессорах) – группа «семейный рак». Таким образом, в исследование вошли женщины с «семейным раком», наличием мутаций в генах BRCA 1, 2, ТР53, CHEK (Таблица 2). Таблица 2 Распределение пациенток по группам риска mtBRCA1 mtBRCA2 mtTP 53 «семейный» рак» mtCHEK wt Абс. 55 10 6 28 1 100 % 55% 10% 6% 28% 1% 100% Группы риска Количест во человек всего В исследовании приняли участие первичные пациенты, обратившиеся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с жалобами, пациенты, прошедшие лечение и наблюдающиеся в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу РМЖ, а также 27 здоровые пациентки, наблюдающиеся у онко-генетиков по поводу высокого риска развития РМЖ. Возраст пациенток от 21года до 67 лет. Наибольшее количество пациентов были в возрастном диапазоне от 30 до 45 лет. Средний возраст пациенток составил 39 лет. (Рисунок 2). старше 60… 55-60 лет 50-54 года 45-49лет 40-44года 35-39лет 30-34года 51 25-29лет меннее 25… 0 5 10 15 20 25 Рисунок 2. Распределение пациенток по возрастным группам В соответствии с задачами нашей работы, было целесообразно разделить больных на две группы. Группа женщин младше «скринингового» возраста (младше 40 лет) составила половину обследованных женщин (51%). В группу пациенток старше 40 лет вошло 49(49%) женщин. Всем пациенткам на первичном этапе выполнено клиническое обследование молочных желез. Среди 100 обследуемых женщин 29 женщин предъявляли жалобы: 23 (23%) - на уплотнение в ткани молочной железы, 2 (2%) - на боль в груди, 1 (1%) – на наличие выделений из соска, 1 (1%) - на увеличение регионарных лимфатических узлов, 1(1%) - на рост маркеров. У остальных 71 (71%) женщины жалобы отсутствовали. При осмотре в поликлинике РОНЦ им. Н.Н. Блохина диагноз РМЖ был поставлен 11 (11%) женщинам, подозрение на РМЖ – у 10 (10%) пациенток, рецидив в области 28 послеоперационного рубца – в 2-х (2%) случаях. Доброкачественные образования в ткани молочной железы (фиброаденома) выявлены у 2-х (2%) пациенток. (Рисунок 3). фиброаденома 2% подозрение на РМЖ 10% рецидив 2% РМЖ 11% без патологических изменений 75% Рисунок 3. Патологические изменения, выявленные при клиническом обследовании. По результатам данных клинического обследования выделены две группы пациенток: 1) группа без клинических признаков РМЖ (77 человек). В эту группу вошли пациенты как прошедшие лечение РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу РМЖ (55 человек), так и без онкологического заболевания в анамнезе (22 человека) 2) группа с клиническими признаками РМЖ (23 человека). После клинического осмотра проводились ММГ и УЗИ или только УЗИ с последующей МРТ с контрастированием. МРТ молочных желез проводилось всем женщинам после предварительных маммографии, УЗИ в отдельности или в комбинации. При отрицательных результатах при ММГ и УЗИ и выявленном подозрительном образовании при МРТ проводился ретроспективный анализ ММГ и УЗИ. Период между ММГ+ УЗИ/УЗИ и МРТ составил не более 2-х месяцев. 29 УЗИ и МРТ были выполнено всем пациентам (Таблица 3). Маммографическое исследование не было выполнено 31 женщине по следующим причинам: -наличие имплантов в ткани молочных желез (14чел.); -молодой возраст и отсутствие клинической патологии (17чел.) Таблица 3 Методы исследования в комплексной диагностике РМЖ маммография 69 (70%) УЗИ 100(100%) Кол-во пациентов Критерии включения в исследование: МРТ 100(100%) 1.Наличие в медицинской карте данных клинического осмотра, генетического анализа. 2.Отсутствие ко времени проведения диагностических исследований оперативного вмешательства на молочной железе и вакуумной биопсии в течении 6 месяцев, лучевой терапии в течении 1-ого года. Критерии исключения: 1.Клинические наблюдения не соответствующие критериям включения 2.Осложненный аллергологический анамнез в отношении медикаментозных средств, применяющихся в качестве контрастирования. 3. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (нестабильная стенокардия, стенокардия III,IV функционального класса по NYHA, тяжелые нарушения ритма и др.) 4. Почечная недостаточность (СКФ менее 30 мл/мин); 5. Печеночная недостаточность. 30 6. Наличие металлических имплантов в теле пациентки (клипсы, водители ритма и др.) 7. Беременность. Маммография проводилась на маммографических аппаратах фирмы Siemens Mammomat 3000 с оцифровкой изображения с помощью CR-системы (Computed Radiography) фирмы Carestream Health и полноформатных цифровых маммографических системах фирмы Siemens Mammomat Inspiration. Маммографическое исследовнаие проводилось в стандартных проекциях: в прямой (кранио-каудальной) и косой (медио-латеральной). При необходимости исследование дополнялось атипичными проекциями, прицельными снимками, снимками с увеличением. Оценка маммограмм проводилась по разработанным скиалогическим критериям, разработанным Американским колледжем радиологии (American College of Radiology, ACR, 2003). Для оценки изображения ткани МЖ использовались следующие критерии: объемные образования дольчатая, неправильная), по оценивались контуру (четкий, по форме нечеткий, (округлая, скрытый, мелкодольчатый, лучистый), по плотности (гиперденсное, изоденсное, гиподенсное); кальцинаты оценивались по характеру (злокачественные, промежуточные, доброкачественные), по распространенности (диффузное, сгруппированное, региональное, линейное, сегментарное). Отмечались такие изменения ткани как асимметрия плотности и нарушение архитектоники ткани. К дополнительным признакам относились изменения кожи, соска и ареолы. Кроме того оценивалась рентгенологическая плотность ткани молочных желез (менее 25%, 25-50%, 50-75%, более 75%). На основе совокупности выявленных рентгенологических признаков согласно современной классификации BI-RADS (Breast Imaging And Data System) [213] выявленные изменения были отнесены к одной из пяти групп (Таблица 4). Группу BI-RADS «0» не использовали, так как работа 31 выполнялась в диагностическом алгоритме. Пациентки с BI-RADS «6» в исследовании отсутствовали. Таблица 4 BI-RADS категории Категория BI-RADS 0 1 2 3 4 Оценка категории Оценка является неполной. Используется при скрининге РМЖ, когда необходимы дополнительные исследования (повторный вызов). Отрицательные, нет признаков заболевания. Benign (доброкачественные), нет признаков злокачественного процесса. Выявляются доброкачественные объемные образования. Вероятно доброкачественные изменения – требуется короткий интервал контроля (6 месяцев). Вероятность злокачественного процесса менее 2% по истечению данного срока контрольное исследование однозначно решает вопрос о доброкачественности или злокачественности изменений. Подозрительные злокачественные изменения. Вероятность злокачественного процесса от 2 до 95% рекомендуется биопсия. Направление в онкологическое учреждение 5 Злокачественные изменения. Вероятность более 95% рекомендуется биопсия. Направление в онкологическое учреждение. 6 Гистологически верифицированный рак молочной железы (на диагностическом этапе). Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате Siemens Acuson S2000 с мультичастотными датчиками с частотами 9,0 и 18,0 МГц, с использованием В-режима, режима цветового допплеровского картирования. 32 Сонография молочных желез проводилось в положении пациента лежа на спине. Одну или две руки заложены за голову. Датчик располагался перпендикулярно к коже исследуемой области. Обследование молочных желез проводилось путем перемещения датчика от наружных отделов железы к соску или в обратном направлении, что соответствует анатомическому расположению железистых структур и млечных протоков. В завершении оценивалось состояние регионарных зон лимфооттока. Использование доплеросонографии предоставляет возможность определить анатомическое строение и функциональное состояние сосудов, степень и характер васкуляризации тканей. Оценка УЗИ проводилась по разработанным скиалогическим критериям, разработанным Американским колледжем радиологии (American College of Radiology, ACR, 2003). Для оценки изображения МЖ использовались следующие критерии: объемные образования оценивались по форме (округлая, дольчатая, неправильная), по контуру нечеткий, (четкий, четко-нечеткий, мелкодольчатый), по эхоструктуре (анэхогенная, гипоэхогенная, изоэхогенная, гиперэхогенная, смешанная); по дистальным характеристикам (отсутствие изменений дистального сигнала, заднее усиление сигнала, акустическая тень, смешанная картина), по степени васкуляризации образования (отсутствие сосудов, огибающие сосуды, единичные сосуды, высоковаскуляризированное образование). На основе совокупности выявленных УЗ признаков согласно современной классификации BI-RADS (Breast Imaging And Data System) выявленные образования отнесены к одной из пяти групп (Таблица 4). Группу BI-RADS «0» не использовали, так как работа выполнялась в диагностическом алгоритме. Пациентки с BI-RADS «6» в исследовании отсутствовали. МРТ молочных желез проводилось на аппарате Siemens Magneton Espree (1,5 T). Исследования проводили в положении лежа на животе с применением специальной поверхностной катушки (breast coil) для 33 исследования молочных желез, представляющей собой две отдельные, не сообщающиеся друг с другом пластиковые чаши (Рисунок 4). Для нативного исследования использовались стандартные импульсные последовательности с высоким пространственным разрешением и сочетанием режимов с подавлением и без подавления сигнала от жировой ткани (Таблица 5). Область исследования (FoV) обязательно включала ареолярную и подмышечную отделы, ретромаммарную клетчатку с захватом передней стенки грудной клетки а б Рисунок 4 . МРТ исследование: а) катушка для исследования молочных желез; б) положение пациентки при исследовании Сегодня не существует стандартных протоколов обследования ткани МЖ. Многие методы доступны и широко используются в зависимости от программных возможностей аппарата и предпочтений оператора и врача. Мы ориентировались на исследования и рекомендации зарубежных авторов, а также предлагаемые протоколы для молочной железы аппарата Siemens Magneton Espree (1,5 T). 34 Таблица 5 Протокол МРТ- исследования молочной железы Программапоследовательность Трехмерное градиентное эхо Т1 ВИ(FLASH 3D) TIRM(turbo inversion recovery magnitude) Угол Матрица отклонения 4.74 60 1.5 448 20.0 12090 56 340 3 384 150 3000 1100 320 - 384 180 TR (мсек) TE (мсек) TRA 7.73 TRA Гидрографический режим в 2х проекциях TRA, (cильно Т2COR взвешанное турбоспин эхо с ТЕ 1100 MIP(Maximum intensity projection)реконструкция.3D градиентное эхо с TRA накоплением сигнала избирательно на частоте воды Динамическое исследование с введением контрасного препарата с использованием ИП 3D градиентное эхо Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани FOV Толщина среза (мм) Ориентация срезов - TRA 4,41 - - 1,66 - - 340 1 - 448 - 10.0 МРТ исследование проводилось с использованием контрастного препарата «Гадовист» в объеме 7,5мл. Сначала выполняли две преконтрастные серии, затем внутривенно болюсно вводили парамагнитное контрастное вещество со скоростью 3 мл/с и после 20-секундной задержки выполняли 6 постконтрастных серий без временной задержки между ними с 35 теми же техническими параметрами. Затем отсроченную постконтрастную серию с теми же техническими параметрами. Данные динамического контрастного усиления обрабатывали при помощи стандартных программ постпроцессорной обработки, сначала выполняли математическую субтракцию (вычитание из постконтрастных преконтрастных изображений). На постконтрастных субтракционных МР-томограммах производилась оценка изображения по разработанным Американским колледжом радиологии (American College of Radiology, ACR, 2003) перечнем основных МРТ признаков. Для оценки изображения МЖ использовались следующие критерии: объемные образования оценивались по форме (овальная, дольчатая, неправильная), по контуру (ровный, неровный, мелкодольчатый, лучистый), по кольцевидное, типу контрастирования центральное); по зонам (гомогенное, гетерогенное, контрастирования (очаговые, протоковые, сегментарные, регионарные, множественные, диффузные). При построении MIP-реконструкций оценивали изменение сосудистой сети опухоли. Оценивали степень накопления контрастного вещества патологическим образованием по максимальной интенсивности сигнала (до 100%, 100-200%, 200-300%, 300-400%, 400-500%, более 500). При наблюдении за кинетикой контрастирования — скорости нарастания интенсивности МР-сигнала (накопление контрастного средства) на Т1-ВИ и скорости ее снижения (вымывание контрастного вещества) узловым образованием и построении кривых «интенсивность сигнала — время» выделяли три типа кривых (Рисунок 5и 6): I — накопление в течение всего периода исследования; II — быстрое усиление сигнала на первых минутах с выходом на «плато» ; III — быстрое увеличение интенсивности сигнала в первые минуты исследование и быстрое его вымывание. 36 % уровень сигнала сильный 100 средний 50 низкий мин 1 2 3 4 6 5 7 8 Рисунок 5. Изменение интенсивности начального сигнала (на 1-3 минуте) % уровень сигнала накопление 100 плато 50 вымывание мин 1 2 3 4 5 6 7 8 Рисунок 6. Изменение интенсивности сигнала в позднюю фазу (3-8 минута) 37 Для оценки полученных данных использовался мультифакторный анализ Фишера (Таблица 6). Таблица 6 Мультифакторныйт анализ изменений при динамической МРТ молочных желез Критерии Форма Баллы 0 1 0 1 0 1 2 Круглая,овальная,линейная,дольчатая Лучистая, разветвленная,звездчатая Край Четкий Нечеткий Структура гомогенная негомогенная кольцевидное усиление (контрастный ободок) Динамическая МРТ Начальный Менее 50% 0 1 сигнал 50-100% 1 Более 100% 2 2 Сигнал на 3-6 Повышение сигнала 0 3 минуты после Плато 1 4 введения Снижение сигнала (wash-out) 2 контрастного препарата Примечания 1 ) начальная пиковая интенсивность сигнала в течение первых 3 минут после введения контрастного препарата (относительно интенсивности сигнала преконтрастной фазы) (Рис 3). 2 ) длительное возрастание интенсивности сигнала увеличение (более 10%) относительно начальной пиковой интенсивности сигнала в 3-8 минут. (Рис. 4) 3 ) отсутствие изменений интенсивности сигнала в 3-8 минут (рlateau) 4 ) уменьшение интенсивности сигнала более чем на 10% относительно начальной пиковой интенсивности сигнала в 3-8 минут (wash-out). 38 Сумма баллов при мультифакторном анализе может быть от 0 до 8. Соответствие суммы баллов с категориями BI-RADS представлено в таблице 7. Таблица 7 Соответствие суммы баллов с категориями BI-RADS Категории BI-RADS I II III IV V Таким образом, каждое образование Сумма баллов 0-1 2 3 4-5 6,7,8 имело три категории BI-RADS (либо две категории, если ММГ исследование не проводилось) (Табл. 8). Интерпретация ММГ и УЗИ основывалась по оценке внешних характеристик, интерпретация МРТ – по оценке внешних характеристик и данных кинетических параметров. Таблица 8 Распределение результатов ММГ, УЗИ и МРТ по категориям BI-RADS Методы обследования ММГ УЗИ МРТ I 46 72 63 II 1 2 3 Категории BI-RADS III IV 1 11 2 10 2 3 V 10 14 29 всего 69 100 100 Патологические изменения по данным трех методов исследования локализовались в правой молочной железе у 24 пациентов (54%), в левой молочной железе у 20(46%). Распределение выявленных изменений по квадрантам молочной железы представлено в таблице 9. 39 Таблица 9 Распределение выявленных изменений по квадрантам молочной железы Локализация Количество абс. %% верхне-наружный квадрант 10 26 верхне-внутренний квадрант 4 10 нижне-наружный квадрант 4 10 нижне-внутренний квадрант 5 12 центральный отдел 3 8 Граница внутренних квадрантов 1 3 Граница наружных квадрантов 2 5 Граница верхних квадрантов 3 8 Граница нижних квадрантов 0 0 Вся ткань железы 4 10 В зоне п/о рубца 3 8 Всего 44 100 Все выявленные хотя бы одним из методов образования подвергались верификации методом COR-биопсии, секторальной резекцией молочной железы со срочным гистологическим исследованием. Получение материала для гистологического исследования осуществлялось автоматическими пружинными пистолетами с режущим механизмом различных систем: “MDTECH”, “BARD”, “SOMATOM”. Длина иглы выбиралась в зависимости 40 от глубины образования, наружный диаметр иглы находился в интервале 14 G(2,1 mm)-18 G (1,2mm). У 100 пациенток было выявлено 44 изменений в ткани МЖ. Образцы тканей для гистологического изучения были получены при core-биопсии у 43 пациентов под контролем УЗИ и методом «свободной руки» FH (free hand). Одной пациентке было выполнены секторальные резекции молочных желез со срочным гистологическим исследованием. Истинность отрицательных результатов при ММГ, УЗИ и МРТ остальных 56 пациенток было подтверждено путем наблюдения за ними в течение последующих 2-х лет. Среди 44 выявленных в ткани МЖ изменений было диагностировано 32 злокачественных образования. Распределение выявленных изменений по итогам гистологического исследования представлено на рисунке 7. 16% 43% 11% превичный РМЖ Рак в контрлатеральной МЖ рецидив фиброаденома 7% ФКМ 23% Рисунок 7. Распределение выявленных патологических изменений по данным гистологического исследования, n=44 Распределение диагностированных РМЖ по группам пациентов представлено в таблице 10. 41 Таблица 10 Количество РМЖ в разных группах пациентов Количество человек Количество РМЖ Группа диагностики n=23 абс. 19 Группа РМЖ %% 83 без клинических признаков n=77 С РМЖ в анамнезе Без РМЖ n=55 анамнезе n=22 абс. %% абс. %% 11 20 2 9 в Распределение РМЖ по результатам гистологического исследования представлено в таблице 11. Таблица 11 Распределение РМЖ в зависимости от морфологической характеристики Гистологический вариант РМЖ протоковый инфильтративно рак внутрипротоковый рак дольковый инфильтративный рак всего Количество случаев абс. %% 19 59 2 6 11 35 32 100 42 Пациенткам с установленным диагнозом рака молочной железы проводилось соответствующее лечение в РОНЦ им. Блохина. У 6 пациенток хирургическое лечение было признано нецелесообразным по причине неоперабельного РМЖ. Пяти пациенткам проведены радикальные резекции, 17 – оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии. Радикальная мастэктомия с одномоментной профилактической мастэктомией (ПМЭ) выполнена 4 пациенткам. При обследовании этих пациенток лучевыми методами диагностики РМЖ в контрлатеральных железах выявлен не был. Плановое гистологическое исследование подтвердило отсутствие РМЖ в ткани «здоровых» молочных желез. Оперативное лечение в объеме секторальной резекции выполнено одной пациентке с диагнозом «фиброаденома». Другим женщинам с аналогичным диагнозом было рекомендовано наблюдение. Данные маммографии, УЗИ и МРТ сравнивались с морфологической картиной как «золотым стандартом». Цель сопоставления заключалась в оценке чувствительности, специфичности каждого метода. Категории чувствительности, BI-RADS использовались специфичности, для определения и отрицательной положительной предиктивной оценок. Оценки 1, 2 и 3 были расценены как отрицательные результаты, оценки 4 и 5 – как положительные. Истинно-положительный результат (ИП): гистологически подтвержденный диагноз рака в течение года после положительного исследования (BI-RADS 4,5); Истинно-отрицательный результат (ИО): отсутствует гистологически подтвержденный диагноз рака в течение года после отрицательного исследования (BI-RADS 1,2,3); 43 Ложно-положительный результат (ИП): отсутствие гистологически подтвержденный диагноз рака в течение года после положительного исследования (BI-RADS 4,5), а также доброкачественное образование, подтвержденное гистологически в течение 1 года после положительного исследования(BI-RADS 4,5); Ложно-отрицательный результат (ЛО): гистологически подтвержденный диагноз рака в течение года после отрицательного исследования (BI-RADS 1,2,3); Чувствительность характеризует способность метода выявлять РМЖ. определяется отношением числа выявленных с помощью метода РМЖ в популяции в течении года к общему числу РМЖ данной популяции за тот же промежуток времени, чувствительность=(ИП/ИП+ЛО)×100%. Специфичность отражает вероятность возможной отрицательной интерпретации исследования при отсутствии РМЖ или отношение числа истинно-отрицательных отрицательных результатов исследований (для исследований которых к общему отсутствуют числу результаты гистологических исследований с выявленным РМЖ в течении года после проведения обследования) в популяции. специфичность=(ИО/ИО+ЛП)×100% (American College of Radiology, ACR, 2003). Точность – это доля правильных результатов среди всех обследованных пациентов, точность=(ИП+ИО/ИП+ИО+ЛО+ЛП)×100%. Кроме того, с практической точки зрения для оценки результатов исследования интерес представляет вероятность совпадения данных биопсии с окончательным диагнозом. Для этих целей оценивались показатели прогностичности . 44 Положительное прогностическое значение (PPV) – это вероятность заболевания при положительном (патологическом) результате биопсии, PPV= (ИП/ИП+ЛП)×100%. Отрицательное прогностическое значение (NPV) – это вероятность отсутствия заболевания при биопсии, NPV=(ИО/ИО+ЛO)×100%. отрицательном (нормальном) результате 45 Глава 3. Возможности ММГ, УЗИ и МРТ с внутривенным контрастированием в диагностике РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью 3.1 Результаты маммографического исследования. ММГ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью Маммографическое исследование выполнено 69 женщинам. В этой группе пациенток гистологически диагностировано 28 РМЖ. При ММГ выявлено 19 РМЖ. Средний возраст женщин, прошедших маммографическое исследование составил 41 год. Доли изменений, выявленных при ММГ, представлены на рисунке 8. 19% первичный РМЖ 6% второй рак в контрлатераль ной МЖ 1% рецидив 74% без патологически х изиенений 2% фиброаденома Рисунок 8. Доли патологических изменений, выявленных при ММГ Были рассмотрены морфологические признаки выявленной при маммографическом исследовании патологии (Таблица 12). 46 Таблица 12 Распределение выявленных изменений при ММГ №п/п 1.Объемное образование Признаки Форма узлового образования Контур узлового образования Абс. % овальная 4 29 дольчатая 3 21 неправильная 7 50 четкий 1 7 скрытый 2 14 нечеткий 7 50 спикулообразный 4 29 14 100 0 0 гиподенсное 0 0 ассиметрия плотности 1 0 нарушение архитектоники ткани 2 13 злокачественные 4 27 промежуточные 2 13 доброкачественный 0 0 1 17 3 50 не изменена 13 87 отечна 2 13 вовлечение сосковоареолярной области 2 13 сосково-ареолярная область без изменений 13 87 Плотность узлового гипреденсное образования изоденсное 2.Изменения ткани железы 3.Наличие кальцинатов Характер кальцинатов Распространенность диффузные кальцинатов сгруппированные 4.Дополнительные Изменения кожи признаки Изменения соска, ареолы 47 При проведении анализа маммограмм каждый случай согласно выявленным признакам был отнесен к одной из категорий BI-RADS (Таблица 13) Таблица 13 Распределение результатов ММГ по категориям BI-RADS Методы обследования ММГ Категории BI-RADS I II III IV V Всего 45 1 1 12 10 69 В дальнейшем при проведении сопоставления данных ММГ и гистологического исследования были получены результаты, представленные в таблице 14. Таблица 14 Результаты исследования при ММГ Результаты маммографического исследования ИП Количество 19 ИО 38 ЛП 3 ЛО 9 Чувствительность, Специфичность, % % 67 92 случаев В группе с ИП результатами признаки выявленных изменений можно разделить на три основные группы (табл. 15): 48 Таблица 15 Распределение изменений при ММГ по группам при РМЖ Патологические Абс. изменения Объемное образование 15 Нарушение 2 архитектоники ткани (тяжистая перестройка) Микрокальцинаты 2 Всего 19 Таким образом, при анализе рентгенологических % 78 11 11 100 признаков РМЖ в группе с ИП результатами было выявлено, что в наибольшем числе случаев (15 из 19) опухоль определялся как объемное образование. Все объемные образования были высокой рентгенологической плотности Контуры чаще характеризовались как нечеткие (P< (P<0,001). 0,05) или спикулообразные (P<0,05). Особенностей форм узловых образований выявлено не было: встречались как овальные, дольчатые, так и неправильной формы образования. Среди случаев, характеризующимися изменениям в такни МЖ, в двух случаях РМЖ был представлен в виде нарушенной архитектоники ткани, в двух случаях РМЖ был диагностирован благодаря микрокальцинатам в ткани молочных (злокачественные) характеризовались желез. Микрокальцинаты специфическим сгруппированным расположением (P<0,05). При этом в одном из наблюдений РМЖ был диагностирован только лишь при ММГ, в то время как ни УЗИ, ни МРТ диагностировать РМЖ не удалось. Даже при высокой рентгенологической плотности, ММГ является методом с высокой чувствительностью к микрокальцинатам, что позволяет диагностировать ряд РМЖ. При анализе рентгенологической плотности ткани молочных желез характерно преобладание выраженного фиброзно-железистого компонента (более 50%), особенно в группе женщин до 40 лет (таблица 16), что может объяснить столь низкие показатели данного метода. 49 Таблица 16 Распределение пациентов в зависимости от рентгенологической плотности ткани молочных Рентгенологическая Количество человек плотность МЖ Младше 40 лет 40 лет и старше Всего (n=31) (n=38) (n=69) Абс. % Абс. % Абс. % менее 25% 25-50% 50-75% более 75% 2 6 18 5 6 20 58 16 5 20 8 5 13 53 21 13 7 26 26 10 10 38 38 14 В группе с ИП результатами рентгенологическая плотность была выше средней (Рисунок 9), а средний возраст пациенток составил 40 лет. 100 90 80 70 60 группа с ЛО результатами 50 группа с ИП результатами 40 30 20 10 0 < 25%> 25-50% 50-75% > 75% Рисунок 9. Частота встречаемости различной рентгенологической плотности ткани молочной железы. Проанализировав маммограммы пациенток с не диагностированным РМЖ, было установлено, что основной причиной ложно-отрицательных результатов стала высокая рентгенологическая плотность ткани молочных 50 желез. При этом Средний возраст составил 30,6 лет. Таким образом, группа женщин с не диагностированным РМЖ характеризовалась более молодым возрастом и более высокой плотностью ткани молочных желез на маммограммах, чем в группе с ИП результатами. Кроме того, при анализе гистологических результатов в 4 из 9 случаях ложно-отрицательных результатов был диагностирован дольковый рак (Таблица 17), часто характеризующийся рентгеннегативностью. Основной формой РМЖ в группе с ИП результатами явился инфильтративно-протоковый рак. Внутрипротоковое поражение (DCIS) рентгенологически характеризовалось на маммограммах наличием злокачественных микрокальцинатов, склонных к группированию. Таблица 17 Распределение результатов при ММГ Ложноположите льный результат (n=3) ФКБ - 3 Ложноотрицате Истинноположите льный результат (n=9) льный результат(n=19) -DCIS-2; -DCIS-1; -инфильтративно-инфильтративнопротоковый рак – 3; протоковый рак – 18; -инфильтративнодольковый рак – 4; Причиной ложно-положительных результатов явились в двух случаях неверная оценка микрокальцинатов, характеризующиеся тенденцией к группированию. В третьем случае при ММГ определялась неправильной формы зона повышенной плотности с нечетким контуром. Все ложноположительные результаты ММГ были однозначно интерпретированы при УЗИ и МРТ как фиброзно-железистый компонент ткани. Гистологическая верификация данным пациентам не проводилась, было рекомендовано контрольное обследование через 6 месяцев (BI-RADS 3). Контрольное обследование динамики (изменений) не выявило. Через год данные 51 пациентки были переведены на ежегодное обследование с категорией BIRADS 1. Просмотрев результаты данных ММГ у женщин возраста до и после 40 лет (Таблица 18), было показано, что эффективность рентгенологического исследования особенно низкая в группе женщин «доскрининогового» возраста, что коррелирует с преобладанием фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез в репродуктивном возрасте (таблица 14). Таблица 18 Показатели информативности ММГ в зависимости от возраста. Показатели информативности ММГ (n=69) менее 40 лет (n=51) Наличие РМЖ ИП 9 ИО 14 ЛО 7 ЛП 1 Чувствительность 56 р=0,015 Специфичность % 93 р=0,73 Чувствительность ММГ в группе женщин в более 40 лет (n=49) 10 24 2 2 83 9 возрасте старше 40 лет остается также низкой, так как средний возраст женщин даже в этой группе не превышает 50 лет (48 лет). При анализе результатов показано, что ММГ характеризуются более низкими показателями в группе женщин без клинических признаков РМЖ при сравнении с группой, в которой РМЖ был заподозрен по результатам клинического обследования (Таблица 19). 52 Таблица 19 Распределение положительных и отрицательных результатов ММГ у пациенток с и без клинических признаков РМЖ. ИстинноИстинноЛожноЛожноположительный отрицательный положительный отрицательный 6 32 3 8 Группа без клинических признаков РМЖ Группа с 12 3 3 2 клиническим и признаками РМЖ Высокий уровень ЛО отрицательных результатов в группе женщин без клинических признаков РМЖ можно объяснить преобладанием более ранних стадий (малых по размеру) опухолей (Таблица 20). Таблица 20 Распределение пациентов по стадиям выявленных РМЖ в группах в зависимости от наличия клинических признаков РМЖ. Стадии заболевания Tis Т1N0 T1N1 Т2N0 T2N1 T3N0 T3N1 T3N2 T4N1 Всего РМЖ Количество человек Группа с клиническими Группа без клинических признаками РМЖ признаков РМЖ n=20, n=49, 1 0 1 1 1 4 0 1 2 0 3 0 2 0 1 0 2 0 13 6 53 Приведем клинический случай. Пациентка 32 лет. Обратилась за консультацией к онкогенетикам поликлиники РОНЦ им. Н.Н. Блохина для подтверждения/опровержения наследуемого молекулярного патологического состояния в отношении развития рака молочной железы в связи с отягощенным семейным анамнезом (у мамы РМЖ). Выявлена мутация в гене BRCA1. При клиническом обследовании патологии выявлено не было. При маммографии (Рисунок 10) в верхне-наружном квадранте правой молочной железы на фоне преобладания фиброзно-железистого компонента определяются сгруппированные микрокальцинаты на площади 1 * 1,2 см2 (BI-RADS 5). На постконтрастных МР-томогораммах на фоне диффузного равномерного усиления сигнала по ткани железы узловые образования четко не определяются (BI-RADS 1). По данным гистологического исследования диагностирован протоковый инфильтративный рак. Рисунок 10. Маммограмма правой молочной железы в косой проекции, прицельный снимок с увеличением. В ткани железы на фоне преобладания 54 фиброзно-железистого компонента определяются злокачественные сгруппированные микрокальцинаты. 3.2. Результаты УЗИ исследования. Семиотика выявленной при УЗИ РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью УЗИ было выполнено всем без исключения пациентам с наследственной предрасположенностью. В целом у 100 больных было выявлено 32 РМЖ. При УЗИ диагностировано 20 из 32 РМЖ. Доли патологических изменений, выявленных при УЗИ, представлены на рисунке 11. 15% 4% первичный РМЖ второй рак в контрлатераль ной МЖ 1% рецидив 2% фиброаденома 78% норма Рисунок 11. Доли патологических изменений, выявленных при УЗИ Были рассмотрены УЗ признаки выявленных патологических зон (Таблица 21). 55 Таблица 21 Распределение выявленных изменений при УЗИ. № п/п 1. 2. 3. Признаки Форма узлового образования Контур узлового образования эхоструктура Абс. % овальная 5 21 дольчатая 4 17 неправильная 15 62 Четкий 2 8 Четко-нечеткий 5 21 нечеткий 10 42 микродольчатый 7 29 Гиперэхогенное 0 0 Изоэхогенноее 0 0 гипоэхогенное 16 67 8 33 Смешанной эхогенности 4. Дистальные характеристики Не сигнала дистального 2 8 усиление 1 4 Заднее сигнала акустическая тень Неоднородная картина 5. Характер кровоснабжения 9 38 12 50 Отсутствие сосудов 0 0 Единичные сосуды 7 29 Огибающий сосуд 2 8 15 63 Активная васкуляризация 56 При проведении анализа УЗИ каждый случай согласно выявленным признакам был отнесен к одной из категорий BI-RADS. Полученные результаты представлены в таблице 22. Таблица 22 Распределение результатов УЗИ по категориям BI-RADS Методы обследования УЗИ Категории BI-RADS I II III IV V Всего 72 2 2 10 14 100 В дальнейшем при проведении сопоставления данных УЗИ и гистологического исследования были получены результаты, представленные в таблице 23. Таблица 23 Результаты исследования при УЗИ Результаты УЗИ исследования ИП ИО ЛП ЛО Чувствительность, % Специфичность, % Количество 20 64 4 12 63 94 случаев При анализе выявленной патологии в группе с ИП результатами основными сонографическими признаками РМЖ были неправильная форма выявленных образований (в 14 из 20 случаях) (P< 0,001), микродольчатый контур (9 случаях из 20 соответственно) (p < 0,005). В большинстве случаев наблюдалась сниженная (P< 0,001) или смешанная (P<0,02) эхогенность выявленных образований. Незначительный кровоток в структуре очага при энергетической допплерографии был выявлен лишь в 7 из 20 РМЖ, в 12 же случаях очаги были гиперваскулярными (P<0,001). При анализе дистальной характеристики УЗ сигнала признак акустической тени встретился в 7 случаях (P< 0,001), а неоднородная тень – в 10 из 20 случаев (P< 0,001). 57 Таким образом, УЗИ чаще выявляет РМЖ, основными сонографическими признаками которых микродольчатый являются контур, неправильная сниженная или форма образований, смешанная эхогенность, гиперваскуляризация. При УЗИ не было выявлено 12 РМЖ (таблица 23). Ложноотрицательные результаты при УЗИ были в двух случаях при DCIS и в 10 случаях при малых размерах выявленных образований, глубокой локализации и большом объеме молочных желез. Большинство ЛО случаев встретились в группе женщин без жалоб и клинических признаков РМЖ (Таблица 24). Таблица 24 Распределение положительных и отрицательных результатов УЗИ у пациенток с и без клинических признаков РМЖ. ИстинноИстинноЛожноЛожноположительны отрицательны положительны отрицательны й й й й Группа без 3 62 2 10 клинических признаков РМЖ Группа с 17 2 2 2 клиническим и признаками РМЖ Ложно-положительные результаты при УЗИ встретились в трех случаях при фиброаденомах и в одном случае при железистой дольке (Таблица 25). Данные образования визуализировались в виде гипоэхогенных зон с размытыми контурами и активной васкуляризацией (Рисунок 12). УЗИ дополнительно выявило 4 РМЖ, не диагностируемые при ММГ. В трех 58 случаях это был дольковый инфильтративный рак, в одном - протоковый инфильтративный рак. Таблица 25 Распределение результатов УЗИ в зависимости от установленного по данным окончательного гистологического исследования заболевания Ложноположительный результат (n=4) Ложноотрицательный результат (n=12) Истинноположительны й результат (n=20) ФКБ – 1; - DCIS-2; -протоковый фиброаденома– 3. -протоковый инфильтративный рак инфильтративный рак – 17; 4; -дольковый -дольковый инфильтративный рак – инфильтративный рак – 3; 6; Оценив результаты данных УЗИ у женщин возраста до и после 40 лет было показано (Таблица 26), что фактор преобладания фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез в репродуктивном возрасте не понижает эффективность сонографического исследования. Таблица 26 Показатели информативности УЗИ в зависимости от возраста. Показатели информативности Наличие ИП РМЖ ИО ЛО ЛП Чувствительность УЗИ (n=100) менее 40 более 40 лет лет (n=51) (n=49) 13 7 29 35 6 6 3 1 62 54 р=0,52 Специфичность % 91 97 р=0,2 59 Чувствительность УЗИ даже ниже у женщин более старшего возраста, для которых характерно преобладание жирового компонента в ткани молочных желез. Клинический пример. Пациентка 40 лет, обратилась за консультацией к онкогенетикам РОНЦ им. Блохина из-за отягощенного семейного анамнеза (РМЖ у мамы). Выявлена мутация в гене BRCA2. Было выполнено комплексное обследование с помощью ММГ, УЗИ и МРТ. При маммографическом исследовании на фоне высокой рентгенологической плотности узловые образования четко не определялись- BI-RADS 1 .(Рисунок 12 а-е) а Рисунок 12а,б. б Фиброаденома. Маммограммы правой молочной железы в двух проекциях пациентки-носиельницы гена BRCA2. На снимках 60 молочной железы на фоне преобладания фиброзно-железистого компонента узловые образования не определяются (ВI-RADS1) в Рисунок 12 в. Фиброаденома. УЗИ в режиме доплерографии: гипоэхогенное образование без четких контуров, с единичными сосудами(ВIRADS 4) г д Рисунок 12 г,д. Фиброаденома.МРТ МЖ г) срез постконрастного исследования: в верхне-наружном квадранте правой молочной железы 61 дольчатое образование высокой интенсивности сигнала с четким контуром, с гомогенным усилением сигнала; д) кривые динамического исследования -I тип динамической кривой(ВI-RADS2). е Рисунок 12е. Фиброаденома. Фрагмент микропрепарата (10*5.bmp) 3.3. Результаты МРТ исследования, МРТ-семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. В нашем исследовании МРТ выполнено всем 100 пациенткам. Было выявлено 31 из 32 РМЖ. Доли патологических изменений, выявленных при МРТ, представлены на рисунке 13. 62 18% первичный РМЖ 10% второй рак в контрлатераль ной МЖ 3% рецидив 3% фиброаденома 69% без патологческих изменений Рисунок 13. Доли патологических изменений, выявленных при МРТ МРТ проводилось всем пациенткам после УЗИ или ММГ с УЗИ. Основными задачами диагностики МРТ МЖ стали: - предоперационная оценка распространенности опухоли (BI-RADS 4,5 при ММГ и/или УЗИ) – 14 (14%) случаев; - поиск первичной опухоли в тех случаях, когда выявляются метастатические поражения лимфатических узлов (BI-RADS 1 при ММГ и УЗИ) - 1 (1%) случае; - сложные диагностические случаи (BI-RADS 3,4 при ММГ и/или УЗИ) – 8 (8%) случаев; - поиск РМЖ при отрицательных результатах клинического обследования, ММГ и УЗИ (BI-RADS 1 при ММГ и/или УЗИ) – в 77 (77%) случаях. Были рассмотрены основные морфологические проявления поражений ткани молочной железы (Таблица 27). 63 Таблица 27 Распределение выявленных изменений при МРТ. №п/п 1. 2. 3. 4. Признаки Форма образования Контур образования узлового узлового Тип контрастирования Зоны контрастирования 5. Тип кривой динамической 6. Максимальная интнсивность сигнала Абс. % овальная 3 9 дольчатая 12 36 неправильная 18 55 Ровный 3 9 неровный 13 39 лучистый 3 9 бугристый 14 43 гомогенныйе 2 6 гетерогенный 21 64 кольцевидное усиление сигнала 9 27 центральное усиление сигнала 1 3 очаговые 25 76 регионарные 4 12 множественные 3 9 диффузные 1 3 I тип 1 3 II тип 7 21 III тип 25 76 аитипичная 0 0 не контрастируется 0 0 До 100% 0 0 100-200% 1 3 200-300% 11 33 300-400% 14 43 400-500% 6 18 более 500% 1 3 64 При проведении анализа выявленных зон интереса каждый случай согласно МРТ признакам был отнесен к одной из категорий BI-RADS (Таблица 28). Таблица 28 Распределение результатов МРТ по категориям BI-RADS Методы обследования I МРТ 63 Категории BI-RADS II III 3 2 IV 3 всего 100 V 29 В дальнейшем при проведении сопоставления данных МРТ и гистологического исследования были получены результаты, представленные в таблице 29. Таблица 29 Результаты исследования при МРТ ИП Результаты МРТ исследования Количество 31 случаев ИО ЛП ЛО 66 2 1 Чувствительность, % Специфичность, % 97 96 МРТ обнаружило 31 (97%) из 32 РМЖ. РМЖ на МР-томограммах представлен преимущественно в виде очаговых (P<0,001) или регионарных(P<0,02) зон контрастирования с дольчатой(P<0,001) или неправильной(P<0,001) контур(P<0,001) формой. выявленных Чаще РМЖ. В встречается бугристый исследовании преобладал гетерогенный тип контрастирования (P<0,001). В 8 из 31случая отмечалось кольцевидное усиление сигала(P<0,002). Одним из важных параметров анализа МР-изображений является изменение интенсивности сигнала в 65 зависимости от времени. Наиболее характерным типом динамической кривой был третий тип (25 из 31случая) (P<0,001). При этом максимальная интенсивность сигнала в первые три минуты чаще всего находилась в диапазоне от 200 до 400 % (P< 0,001). Таким образом, МРТ диагностирует опухоли, характеризующиеся очаговыми и регионарными зонами контрастирования, с дольчатой и неправильной формой, бугристым контуром, с гетерогенным и кольцевидным типом усиление сигнала, 3 типом динамической кривой. DCIS был диагностирован в обоих случаях. Основными признаками стали ассиметричное негомогенное сегментарное усиление сигнала, неоднородной структуры. При динамическом исследовании - быстрое начальное контрастирование с последующим падением кривой (III тип кривой) (Рисунок 14а-г). а Рисунок 14 а. DCIS. Маммограмма в прямой проекции (с увеличением): по массе всей железы диффузные разнокалиберные кальцинаты; 66 б в Рисунок 14 б,в. DCIS. МРТ МЖ б) постконтрастная МР-томограмма молочных желез: в ткани правой МЖ отмечено ассиметричное негомогенное сегментарное усиление сигнала неоднородной структуры; в) при динамическом исследовании - быстрое начальное контрастирование с последующим падением кривой (III тип кривой). г Рисунок 14 г. DCIS. микропрепарат (ув. 10*5) 67 В четырех случаях (13%) МРТ выявило РМЖ у женщин без клинических симптомов и отрицательных результатах ММГ и/или УЗИ (у двух из этих пациенток ММГ не производилась из-за наличия имплантата, что повышает роль МРТ у женщин с эндопротезированием). Данные образования имели маленькие размеры: от 0,4см до 1,0см. В качестве примера приведем следующее наблюдение. Клинический случай. Нами была обследована пациентка 55 лет. В анамнезе рак правой молочной железы TisN0M0, радикальная мастэктомия. Спустя 5 лет выполнено молекулярно-генетическое исследование с целью выявления структурных и функциональных изменений генов, вовлеченных в наследственный канцерогенез. При исследовании ДНК, выделенной из лимфоцитов периферической крови, выявлена герминальная мутация 5382 ins C в 1755 кодоне 20 экзона гена BRCA1 в гетерозиготном положении. Заключение: наследственный BRCA1-ассоциированный рак молочной железы. При клиническом обследовании патологии не выявлено. При маммографическом и сонографическом исследованиях левой молочной железы на фоне равномерного распределения железистого, жирового и фиброзного компонентов ткани признаков узлового образования не выявлено. Однако при МРТ с контрастированием (Гадовист 7,5мл) на границе нижних квадрантов левой молочной железы выявлено образование высокой интенсивности сигнала на постконтрастных изображениях, с ровным контуром, гомогенным усилением сигнала, размером 0,4х0,3 см. При проведении динамического исследования характерно быстрое контрастирование в начальную фазу с последующим падением кривой (III тип динамической кривой изменения интенсивности сигнала). Диагноз: рак левой молочной железы, BI-RADS 5. (Рисунок 15а-е). При ретроспективном маммографическом и сонографическом исследованиях в этой области никаких изменений обнаружено не было. После планового морфологического изучения операционного материала установлен диагноз – 68 инфильтративно-протоковый рак, 2 ст. злокачественности, размером 0,4*0,4 см. Данный пример демонстрирует возможность дополнительного метода МРТ выявить опухоль на ранней стадии при отрицательных результатах стандартного обследования. а б Рисунок 15,а,б. Инфильтративный протоковый рак. Рентгенограммы левой молочной железы в двух проекциях: в ткани левой молочной железы на фоне преобладания фиброзно-железистого компонента узловые образования не определяются, BI-RADS 1. 69 в г Рисунок 15 в, г. Инфильтративный протоковый рак. МРТ МЖ: в) постконтрастный срез ткани левой МЖ: на серии МР-томограмм в ткани левой молочной железы образование высокой интенсивности сигнала, гомогенной структуры, четким контуром, размером 4*3 см; г) третий тип динамической кривой. е Рисунок 15 е. Инфильтративный протоковый рак, G3. Микропрепарат (ув.10*5). 70 Причиной ложно-положительных результатов МРТ в нашем исследовании были нетипичные кривые накопления (быстрое увеличение интенсивности накопления и значительное вымывание препарата) в двух случаях фиброаденом, отнесенных к категории 4 по BI-RADS. Распределение ложноотрицательных результатов МРТ в зависимости от установленного по данным окончательного гистологического исследования заболевания представлено в таблице 30. Таблица 30 Распределение ложных результатов МРТ по данным окончательного гистологического исследования Ложноположительный результат (n=2) -Фиброаденома - 2 Ложноотрицательный результат (n=1) -инфильтративнопротоковый рак – 1 Ложноотрицательный результат при МРТ (таблица 31) в 1 случае был связан с отсутствием явных патологических изменений на фоне диффузного усиления сигнала по ткани всей железы. Опухоль в этом случае при ММГ проявлялась в виде микрокальцинатов на площади 1*1,1см. Данный пример показывает, что МРТ на сегодняшний день не может быть методом замены маммографии, но является обязательным методом в комплексной диагностике РМЖ у женщин с наследственной патологией. Никаких особенностей МРТ исследования в группах с и без клинических признаков РМЖ выявлено не было (таблица31). 71 Таблица 31 Распределение положительных и отрицательных результатов МРТ у пациенток с и без клинических признаков РМЖ. Истинноположительный 12 Группа без клинических признаков РМЖ Группа с клиническими признаками РМЖ Истинноотрицательный 63 19 Ложноположительный 1 Ложноотрицательный 1 1 0 3 Проанализировав результаты данных МРТ у женщин возраста до и после 40 лет, было показано, что эффективность МРТ исследования не зависит от фактора преобладания фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез в репродуктивном возрасте (Таблица 32). Метод характеризуется высокими показателями эффективности у женщин любого возраста. Таблица 32 Показатели информативности МРТ в зависимости от возраста. Показатели информативности Наличие РМЖ ИП ИО ЛО ЛП Чувствительность Специфичность % МРТ (n=100) менее 40 лет (n=51) 18 31 1 1 95 Р=0,1 97 более 40 лет (n=49) 13 36 0 1 100 97 Р=0,1 Из 31 женщины, которым ММГ не проводилась, у 4-х был диагностирован РМЖ. Все 4 женщины с эндопротезированием молочных желез. При этом трем пациенткам диагноз был поставлен и при УЗИ, и при 72 МРТ, в одном случае образование было верифицировано только при МРТ. В качестве примера приводим данное наблюдение. Клинический случай. Пацинетка 44 лет, носитель гена BRCA1. Три года назад проходила лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу рака левой молочной желез, была выполнена радикальная мастэктомия левой молочной железы с одномоментной реконструкцией обеих молочных желез. При очередном обследовании при УЗИ патологических изменений выявлено не было, маммография не выполнялась из-за наличия имплантов. Однако при МРТ (Рисунок 16а-в) на постконтрастных томограммах в зоне послеоперационного рубца левой молочной железы определилась зона высокой интенсивности сигнала неправильной формы, без четких контуров, негомогенным усилением сигнала. При динамическом наблюдении – быстрое увеличение интенсивности сигнала с последующим падением кривой (III тип кривой). Диагноз: рак (рецидив) левой молочной железы (BI-RADS 5). При гистологическом исследовании – инфильтративно-протоковый рак молочной железы. а б Рисунок 16 а,б. Рецидив в области послеоперационного рубца, МРТ МЖ а) постконтрастная МР-томограмма молочных желез: в ткани левой МЖ в зоне послеоперационного рубца зона высокой интенсивности сигнала 73 неправильной формы, без четких контуров, негомогенным усилением сигнала; б) при динамическом исследовании – быстрое увеличение интенсивности сигнала с последующим падением кривой (III тип кривой). в Рисунок 16в. Инфильтративный протоковый рак, G3. Микропрепарат (ув.10*5) Этот пример демонстрирует необходимость использования дополнительного метода у женщин с наличием имплантатов. Клинический случай. Пациентка 41 года (в семье два случая РМЖ) поступила с жалобами на пальпируемое образование в правой молочной железе. При клиническом обследовании пальпировалось ассиметричное бугристое уплотнение правой молочной без четких контуров. При проведении ММГ из-за высокой рентгенологической плотности молочных желез патологии выявлено не было. УЗИ также не были обнаружены признаки опухолевого роста в данном случае. При МРТ весь наружгый отдел правой молочной железы занят зоной высокой интенсивности сигнала с бугристым контуром, неоднородной структуры, II типом динамических кривых.(BI-RADS 5) (Рисунок 17а-г). При плановом гистологическом исследовании получен внутрипротокый рак. 74 а б Рисунок17 а,б. DCIS. Маммография правой и левой МЖ в (а)косой и (б) прямой проекциях. В ткани обеих молочных желез на фоне преобладания фиброзно-железистого компонента узловые образования не определяются (BI-RADS 1); 75 в Рисунок 17в. DCIS. МРТ молочных желез, MIP-реконструкция. Весь наружгый отдел правой молочной железы занят зоной высокой интенсивности сигнала с бугристым контуром, неоднородной структуры.( BI-RADS 5) г Рисунок17г. DCIS.Гистологический микропрепарат (ув.10*5). Клинический пример. Пациентка 30 лет, носитель мутации BRCA1 гена. 4 года назад перенесла радикальную резекцию левой молочной железы. При последнем раунде обследования в марте 2011 г. патологических 76 изменений в ткани молочных желез, а также в зоне послеоперационного рубца выявлено не было. Через 8 месяцев пациентка обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с жалобами на уплотнение в верхне-наружном квадранте контрлатеральной правой молочной железе. При маммографии (рисунок 18аж) в верхне-наружном квадранте правой молочной железы образование неправильной формы, без четких контуров – BI-RADS 5. а б Рисунок 18 а,б. Интервальный РМЖ. Маммограммы правой молочной железы в косой (а) и прямой (б) проекциях. В верхне-наружном квадранте правой молочной железы определяется узловое образование неправильной формы, без четких контуров; При УЗИ в этой области гипоэхогенное образование неправильной формы, без четких контуров, неоднородной структуры, с активной васкуляризацией– BI-RADS 5. При МРТ на постконтрастных томограммах образование высокой интенсивности сигнала, с нечетким неровным контуром, неоднородным типом контрастирования, III типом динамических кривых – BI-RADS 5. Пациентке выполнена cor-биопсия с УЗ навигацией. 77 Данные гистологического исследования: инфильтративный протоковый РМЖ солидного строения, 2-ой степени злокачественности, без признаков сосудистой инвазии. Проведены радикальная мастэктомия правой молочной железы и левой молочной железы. в г Рисунок 18в,г. Интервальный РМЖ. Сонограмма той же молочной железы в В-режиме(в) и режиме(г). Визуализируется гипоэхогенное образование с нечеткими контурами, с активной васкуляризацией. д е Рисунок 18 д,е. Интервальный РМЖ. МРТ молочных желез д) постконтрастный срез: определяется образование высокой интенсивности 78 сигнала, с нечетким неровным контуром, неоднородным усилением сигнала е) динамическое исследование, III тип кривой. ж Рисунок 18ж. Инфильтративный протоковый рак, G2. Микропрепарат (ув.10*10) Клинический пример. Пациентка 50 лет, носитель мутации BRCA 2гена.5 лет назад выполнена радикальная мастэктомия левой молочной железы. При клиническом обследовании в верхне-наружном квадранте контрлатеральной правой молочной железы пальпировалось образование с четким, ровным контуром. При ММГ в верхне-наружном квадранте правой молочной железы определилось узловое образование округлой формы местами с четким, местами скрытым контуром, размером 0,8 см- BI-RADS 3(вероятно интрамаммарный лимфатический узел (рисунок 19 а-ж). При УЗИ в данной области визуализировалось гипоэхогенное образование дольчатой формы, с нечетким контуром, неоднородной структуры, единичными сосудами в режиме постконтрастных доплерографии томограммах в – BI-RADS верхне-наружном 4. При квдранте МРТ на правой молочной железы образование высокой интенсивности сигнала с четким неровным контуром, гетерогенным усилением сигнала. При анализе 79 динамических кривых – быстрое накопление с последующим вымыванием контрастного препарата- BI-RADS 5. исследования в молочной железы ткани По данным гистологического разрастания протокового инфильтративного рака. Выполнена радикальная мастэктомия. а б в Рисунок 19 а, б, в. Интервальный РМЖ. Рентгенограммы правой молочной железы в косой (а), прямой проекции (б), дополнительный прицельный снимок (в): в верхне-наружном квадранте правой молочной 80 железы узловое образование округлой формы местами с четким, местами скрытым контуром г Рисунок 19 г. Интервальный РМЖ. УЗИ молочной железы в режиме доплерографии. Гипоэхогенное образование дольчатой формы, нечетким контуром, неоднородной структуры, единичными сосудами. д е Рисунок19 д, е. Интервальный РМЖ. д) МРТ срез молочной железы постконтрастного исследования: в верхне-наружном квадранте правой 81 молочной железы образование высокой интенсивности сигнала с четким неровным контуром, гетерогенным усилением сигнала; е) III тип динамической кривой. ж Рисунок 19,ж. Микропрепарат (ув.10*10) Инфильтративный протоковый рак, G3. 82 Глава 4. Сравнительная оценка возможностей лучевых методов диагностики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью Категория женщин, риск развития РМЖ которых значительно превышает общепопуляционный, требует к себе особого подхода и разработки отдельного алгоритма обследования. Высокий риск развития синхронного, метахронного РМЖ, опухолей с мультицентричным ростом в данной группе пациентов [22,26-28] требуют более тщательного обследования. Для этой группы характерен молодой возраст пациенток, что также играет роль при выборе методов оценки состояния ткани МЖ. Оптимальный алгоритм обследования для женщин с наследственной предрасположенностью, особенно молодого возраста, в России не разработан. Целью сравнительного анализа является определение роли каждого метода (ММГ, УЗИ и МРТ) в оценке состояния ткани молочных желез у женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом на основе изучения сравнительной результативности ММГ, УЗИ и МРТ исследований. Достоверность анализа основана на сопоставлении данных ММГ, УЗИ и МРТ с результатами гистологического исследования у 44 больных из 100. Диагностировано 32 РМЖ. Истинность отрицательных результатов при ММГ, УЗИ и МРТ остальных пациенток (n=56) было подтверждено путем наблюдения за ними в течение последующих 2-х лет. Одной из задач работы явился анализ семиотики выявленных опухолей в связи с предположением ряда авторов [214-218] о преобладании доброкачественных морфологических признаков РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. Однако в нашем исследовании при 83 анализе рентгенологической, УЗ и МРТ семиотики диагностированных «генетических» и «семейных» раков РМЖ никаких особенностей не было выявлено. Карциномы имели классические признаки злокачественных изменений[214-220]. Это относится как к маммографии, так и к УЗИ и МРТ. Таким образом, предположения о преобладании в группе наследственных раков семиотческих признаков доброкачественного характера нами не подтвердилось. В исследовании приняли участие женщины как с наличием клинических признаков РМЖ, так и без них. Основная цель исследования женщин без клинических признаков РМЖ - диагностика опухоли в как можно более ранних стадиях, что может способствовать эффективному лечению больных. В нашем исследовании в группе женщин без клинических признаков РМЖ были женщины с РМЖ в анамнезе и без него. У пациенток с отягощенным онкологическим анамнезом риск заболевания в контрлатеральной железе возрастает в несколько раз. Из 55 женщин этой подгруппы выявлено 11 опухолей: 3 рецидива и 9 РМЖ в контрлатеральной МЖ. Средний возраст пациенток составил 42 года. Эти пациентки проходят ежегодное тщательное обследование. В группе из 22 женщин без клинических признаков РМЖ и без РМЖ в анамнезе опухоли выявлены в 2-х случаях. Средний возраст этих женщин составил 36 лет. Это женщины, не входящие в программу скрининга общей популяции и не наблюдающиеся у онкологов-маммологов. Поэтому выделение из общей популяции таких женщин высокого риска имеет большое значение для диагностики РМЖ в ранней стадии. Цель обследования женщин с клиническими признаками РМЖ является подтверждение/опровержение диагноза, а также оценка распространенности процесса. Каждый случай выявленной патологии при каждом методе был соотнесен с одной из категорий BI-RADS. (Таблица 33). 84 Таблица 33 Категории BI-RADS при ММГ, УЗИ и МРТ. Методы диагнос тики I Категории BI-RADS II III IV Всего V ММГ 1 1 12 10 69 Количество 45 случаев 0 1 9 10 19 Количество 8 (20%) (0%) (100%) (73%) (100%) (26%) РМЖ в данной категории 2 2 10 14 100 УЗИ Количество 72 случаев 0 1 6 14 32 Количество 11 (16%) (0%) (50%) (46%) (94%) (32%) РМЖ в данной категории 3 2 3 29 100 МРТ Количество 63 случаев 0 1 2 29 32 Количество 0 (0%) (0%) (50%) (75%) (100) (32%) РМЖ в данной категории При анализе методов лучевой диагностики у пациентов с результатами исследований, отнесенных к BI-RADS 1 РМЖ выявлен при ММГ и УЗИ в 30% и 16% случаев соответственно, что не соответствует принятым стандартам, в отличие от МРТ результатов, где не было выявлено ни одного РМЖ в данной категории. Среди образований, отнесенных к BI-RADS 2, при гистологическом исследовании доброкачественная природа выявленных изменений была подтверждена. Риск злокачественности для категории BIRADS 3, в соответствии с международными стандартами, не должен превышать 2% [221]. В нашем исследовании в связи с малым количеством случаев, оценить риск злокачественности среди больных с образованиями, отнесенных к этой категории затруднительно. У пациентов с изменениями, отнесенными к BI-RADS 4, злокачественный процесс подтвердился в 21%, 46% и 75% при ММГ, УЗИ и МРТ соответственно, что соответствует 85 определенному в интервале от 3% до 94% риску злокачественности. В группе пациентов с новообразованиями категории BI-RADS 5 РМЖ установлен при ММГ, УЗИ и МРТ в 67%, 94% и 100% случаях соответственно. Полученный при ММГ и УЗИ результат не удовлетворяет принятому стандарту вероятности злокачественного поражения, составляющему 95% и более [221]. На основании вышеизложенного можно заключить о возможности как гипо-, так и гипердиагностики при рентгено-сонографической оценке изменений молочной железы. Это лишний раз подтверждает необходимость включения дополнительного метода. На основании проведенного сравнительного анализа эффективности методов оценки состояния ткани молочной железы составлена таблица 34. Таблица 34 Частота выявления РМЖ с помощью различных методов лучевой диагностики. Показатели информативности Наличие РМЖ ММГ (n=69) УЗИ (n=100) МРТ (n=100) ИП 19 20 31 ИО 38 64 66 ЛО 9 12 1 ЛП 3 4 2 Чувствительность % 67 63 97 Специфичность % 92 94 96 Точность % 81 84 97 PPV 86 83 94 PNV 80 84 98,5 Наиболее высокие показатели информативности отмечаются при использовании МРТ. МРТ позволила не только обнаружить большее 86 количество РМЖ при сравнении с ММГ (p<0,005) и УЗИ (р<0,001) (в том числе и внутрипротокового РМЖ), но и диагностировать РМЖ при клинически и рентгенологически скрытых образованиях. Чувствительность ММГ существенно ниже, при сравнении МРТ. Специфичность методов значительно не отличаются друг от друга. Прогностическая ценность метода PVP (частота совпадения положительного результата с заболеванием) составила для ММГ 86%, для УЗИ 83%, а для МРТ – 94%. PNV (частота совпадения отрицательного результата с отсутствием заболевания) составила для ММГ – 79%, УЗИ – 84%, для МРТ 98,5%. Высокое отрицательнопрогностическое значение МРТ показывает, что метод, используемый в данном исследовании с высокой долей вероятности отделяет здоровых женщин без признаков РМЖ. Для чистоты исследования также выделена группа пациенток, которым было проведено исследование всеми тремя методами. В группу вошли 69 женщин, которым выполнено ММГ, УЗИ и МРТ. При расчете показателей эффективности, разницы чувствительности и специфичности при сравнении с общей группой выявлено не было (Таблица 35). Таблица 35 Показатели эффективности методов лучевой диагностики в «чистой» группе. Показатели информативности РМЖ ИП ИО ЛО ЛП Чувствительность % Специфичность % ММГ (n=69) 19 38 9 3 67 92 УЗИ (n=69) 17 38 11 3 60 93 МРТ (n=69) 27 40 1 1 96 98 87 При сравнении показателей информативности у женщин с и без клинических признаков РМЖ показано (Таблица 36), что МРТ имеет малое количество ложных результатов в обеих группах. Таблица 36 Частота выявления РМЖ с помощью различных методов лучевой диагностики в зависимости от клинических данных Показатели информативности ММГ УЗИ МРТ (n=69) (n=100) (n=100) Без клиниче ских признак ов РМЖ (n=49) С клиниче скими признак ами РМЖ Без клиниче ских признак ов РМЖ (n=77) (n=20) Наличие РМЖ С клиниче скими признак ами РМЖ Без клиниче ских признак ов РМЖ (n=77) (n=23) С клиниче скими признак ами РМЖ (n=23) ИП 6 12 3 17 12 19 ИО 32 3 62 2 63 3 ЛО 8 2 10 2 1 0 ЛП 3 3 2 2 1 1 И ММГ, и УЗИ характеризуются более высокими показателями в группе пациенток с клиническими признаками РМЖ при сравнении с группой без клинических данных. Это можно объяснить преобладанием в первой группе более поздних стадий (больше по размеру) опухолей. Как видно из таблицы 37 у пациенток, с клиническими признаками заболевания наиболее часто диагностировались опухоли более поздних стадий с вовлечением в патологический процесс регионарных лимфатических узлов. 88 Для женщин в группе без клинических признаков характерны карциномы на стадии Т1. МРТ при этом хорошо визуализирует опухоли ранних стадий. Таблица 37 Стадии выявленных РМЖ в группах с и без клинических признаков Стадии заболевания Tis Т1N0 T1N1 Т2N0 T2N1 T3N0 T3N1 T3N2 T4N1 всего Количество человек Группа с Группа скрининга клиническими без клинических признаками РМЖ признаков РМЖ n=23 n=77 2 (11%) 0 1 (5%) 8 (61%) 4 (20,5%) 5 (39%) 2 (11%) 0 1 (5%) 0 4 (20,5%) 0 2 (11%) 0 1(5%) 2 (11%) 0 19 (100%) 13(100%) В соответствии с задачами нашей работы, было целесообразно оценить эффективность методов у женщин разных возрастных групп. В первую группу вошли пациентки до 40 лет, во вторую – пациентки 40 лет и старше. Данное деление основано на разнице анатомического строения ткани молочных желез в зависимости от возраста (в нашем исследовании в группе молодых женщин высокая плотность молочных встречалась намного чаще, чем в группе женщин старшего возраста), а также необходимости решения вопроса о целесообразности использования маммографии у женщин молодого возраста. Сравнительный анализ эффективности методов оценки состояния ткани молочной железы в зависимости от возраста представлен в таблице 38. 89 Таблица 38 Показатели информативности различных методов лучевой диагностики в зависимости от возраста пациенток. Показатели информативности Чувствительность ММГ (n=69) менее более 40 лет 40 лет (n=51) (n=49) 9 10 14 24 7 2 1 2 56 83 Специфичность % Р=0,015 92 Наличие РМЖ ИП ИО ЛО ЛП 93 УЗИ (n=100) менее более 40 лет 40 лет (n=51) (n=49) 13 7 29 35 6 6 3 1 62 54 91 р=0,52 97 МРТ (n=100) менее более 40 лет 40 лет (n=51) (n=49) 18 13 31 36 1 0 1 1 95 100 97 Р=0,1 97 Р=0,73 р=0,2 Р=0,1 Чувствительность ММГ находится в прямой зависимости от возраста пациенток и показывает более высокую чувствительность у женщин старшего возраста. Низкий показатель чувствительности ММГ ставит под сомнение использование данного метода в группе молодых женщин. Чувствительность ММГ в группе пациенток в возрасте старше 40 лет невысокая. Это связано с тем, что средний возраст даже в этой группе находится в пределах 50 лет (48 лет). Чувствительность УЗИ наоборот выше у данной категории пациенток и составляет 62% против 54%. Разницы чувствительности при МРТ в двух группах не наблюдается, что свидетельствует о высокой эффективности метода у женщин в любой возрастной группе. Таким образом, каждый из методов имеет определенные достоинства и недостатки. Эффективность ММГ находится в прямой зависимости от плотности ткани молочной железы. ММГ не эффективна в группе женщин до 40 лет. Отказ от рентгенологического исследования у молодых женщин позволит сократить риск развития опухоли, индуцируемой радиацией. 90 Только при маммографии РМЖ был выявлен только в одном случае. ММГ не информативна при наличии имплантатов в ткани молочных желез. В нашем исследовании среди 14 женщин с эндопротезированием молочных желез РМЖ был выявлен в 3 случаях, при этом в двух случаях ни клинический, ни УЗ метод не дали положительного результата, диагноз был поставлен при МРТ. Показатели эффективности УЗИ, как самостоятельного метода, ниже показателей МРТ. УЗИ как единственный метод не выявил ни одного РМЖ. УЗИ выявило 4 дополнительных РМЖ, не диагностируемых при ММГ. УЗИ дополняло ММГ, но не МРТ. При УЗИ в нашем исследовании был высокий процент ложно-отрицательных результатов. Однако показатель специфичности УЗИ не уступают МРТ, и даже превышают показатели специфичности ММГ, что повышает его роль в использовании в диагностическом алгоритме для дифференциальной диагностики выявленных образований. Кроме того УЗИ используется как доступный, экономичный метод навигации при проведении биопсий. В нашем исследовании под контролем УЗИ выполнено 40 cor-биопсий. Кроме того, УЗИ является методом оценки состояния регионарных зон (аксиллярных, подключичных и надключичных). МРТ диагностировало наибольшее количество опухолей (31 из 32). В 4-х случаях МРТ было диагностировано клинически скрытые РМЖ, не диагностируемые ни при ММГ, ни при УЗИ. Диагностика внутрипротоковой карциномы in situ (DCIS) дает возможность диагностировать опухоль до ее инвазии и позволяет выполнять хирургические вмешательства в объеме секторальной резекции без дополнительной ХТ. В нашем исследовании внутрипротоковый рак (DCIS) диагностирован при МРТ в обоих случаях. Показатели эффетивности МРТ не зависят от фактора преобладания фиброзно-железистого компонента. 91 Анализ возможностей методов обследования позволил разработать алгоритм обследования пациенток с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом в зависимости от возраста и данных клинического осмотра (Рисунок 20). Женщины с наследственной предрасположенностью к РМЖ Клиническое обследование младше 40 лет старше 40 лет УЗИ ММГ УЗИ МРТ BI-RADS 1,2 Следующий раунд обследования BI-RADS 3 Контроль через 6 месяцев BI-RADS 4,5 Гистологическая верификация Рисунок 20. Алгоритм обследования пациенток с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом. 92 Заключение Диагностика раннего рака МЖ невозможна без использования лучевых методов диагностики. Сегодня оснащенность современных кабинетов диагностики заболеваний молочных желез, внедрение в клиническую практику новых высокоинформативных методов закономерно ведет к улучшению качества диагностики, особенно непальпируемых, клинически скрыто протекающих ранних форм РМЖ. Для сокращения периода обследования больных и уменьшения соответствующих экономических затрат, необходимо применять наиболее информативные из них. Большое разнообразие нормального состояния ткани МЖ, зависящей от многочисленных факторов, таких как возраст, менструальный цикл, сопутствующие заболевания эндокринных органов и т.д., вызывают затруднения в интерпретации изображения. Особенно много сложностей возникает при обследовании женщин, для ткани молочных желез которых характерно преобладает фиброзно-железистого компонента. ММГ сегодня является рекомендованным ВОЗ методом скрининга и диагностики РМЖ у женщин в возрасте старше 40 лет. Маммографическое исследование является относительно быстрым в выполнении и недорогим методом исследования молочных желез. Современное выполнение маммографии требует соблюдения стандартов в проведении исследования и интерпретации изображений, что приводит к повышению эффективности работы. Широкое использование рентгеновской маммографии в общей популяции позволило значительно улучшить выявляемость опухолей молочной железы [74] и снизить смертность от рака молочных желез в возрасте от 40 до 49 лет на 18%, в возрасте после 50 – более чем на 30% [67,75-78]. УЗИ и МРТ являются дополнительными методами обследования с определенными показаниями после проведения ММГ. 93 Алгоритм обследования женщин в возрасте младше 40 лет включает УЗИ. Но УЗИ, как самостоятельный метод, не является методом выбора из-за низкой эффективности в диагностике раннего РМЖ. ММГ молодых женщин неэффективна из-за высокой рентгенологической плотности ткани молочных желез за счет преобладания фиброзно-железистого компонента, что затрудняет оценку маммограмм. МРТ МЖ – относительно новый метод исследования, характеризующийся высокими показателями эффективности. Но дороговизна метода ограничивает его в использовании в качестве основного метода, в том числе и у молодых пациенток. В настоящее время выделяют женщин, риск развития РМЖ которых превышают общепопуляционный. Выделение групп риска позволяет обследовать именно тех женщин, для которых скрининг РМЖ является большей необходимостью. Особенно это важно для молодых женщин, которые не входят в скрининговую программу. Основную часть пациенток высокого риска составляют предрасположенностью: носители женщины мутаций с BRCA1,2, наследственной P53 и т.д. и отягощенным семейным анамнезом. В структуре РМЖ семейный рак составляет около 23%. Частота встречаемости наследственного рака молочной железы составляет от 5 до 15%. BRCA-ассоциированные опухоли повышают риск развития РМЖ приблизительно до 3% к 30 годам, возрастая до 50% к 50 годам и составляя 50-80% при достижении 70 летнего возраста. Для наследственного РМЖ характерен ряд особенностей. Во-первых, по данным ряда авторов характерно преобладание при ММГ и УЗИ узловых образований с четким, ровным контуром, однородной структурой, что не характерно для злокачественных опухолей (Кaas R, 2004, Veltman J, 2008). Во-вторых, для характерен высокий ипсилатеральной женщин МЖ, риск с наследственной развития рецидивов, что предрасположенностью РМЖ требует в контрлатеральной, более тщательного обследования пациенток после проведенного лечения. При этом, чем моложе 94 пациентка при постановке первого диагноза, тем выше риск возникновения опухоли в другой молочной железе. В-третьих, генетически обусловленный РМЖ характерен больше для молодого возраста – более чем 50% заболеваний встречаются в возрасте до 50 лет. Таким образом, большая часть пациенток не попадает под программу скрининга РМЖ, а если женщины и проходят обследование, то высокая плотность ткани МЖ, характерная для молодого возраста, затрудняет визуализацию и снижает эффективность ММГ. Все перечисленные особенности РМЖ у женщин этой популяции требует отдельного особого подхода в профилактике: раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, химиопрофилактика и хирургические профилактические методы (профилактическая мастэктомия). На сегодняшний день в России алгоритм обследования женщин высокого риска четко не определен. Маммография, как основной метод диагностики и скрининга РМЖ женщин общей популяции (старше 40 лет), оказалась малоинформативной у женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ. Такие результаты не могут в полной мере соответствовать уровню современного подхода к ведению больных РМЖ. Основная цель исследования заключалась в улучшении ранней диагностики рака молочной железы у женщин с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом за счет оптимизации выбора методов лучевой диагностики с учетом возраста. Для достижения этой цели были поставлены и решались следующие задачи: 1) изучить особенности рентгеновской, ультразвуковой и МРТ семиотики рака молочной предрасположенностью; диагностики с чувствительность, 2) данными железы сравнивая женщин результаты гистологического специфичность ММГ, с наследственной методов исследования, УЗИ, МРТ у лучевой определить женщин с 95 наследственной предрасположенностью; 3) определить роль маммографии, УЗИ и МРТ в диагностике предрасположенностью оптимальный разных диагностический РМЖ женщин возрастных алгоритм с групп; наследственной 4) обследования разработать женщин с наследственной предрасположенностью. Для решения поставленных задач нами были обследованы 100 пациентов с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом, которые обратились поликлинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина в период с 2011 по 2013гг. В исследовании приняли участие пациенты с первичным РМЖ; пациенты, находящиеся под наблюдением маммологаонколога после проведенного лечения по поводу РМЖ; здоровые женщины группы риска развития РМЖ, наблюдающиеся у онкогенетиков РОНЦ им. Блохина. В исследование вошли женщины с «семейным раком» (28 человек), наличием мутаций в генах BRCA1 (55 человека), BRCA2 (10 человек), ТР53(6 человек), CHEK(1 человек). Всем больным на первичном этапе выполнено клиническое обследование молочных желез с последующей ММГ, УЗИ и МРТ. Сонографическое и МРТ исследование молочных желез было проведено 100 пациенткам. ММГ была выполнена 69 женщинам. Причины отказа от ММГ: молодой возраст (моложе 35 лет) и отсутствие клинических признаков РМЖ - 17 человек; состояние после эндопротезирования МЖ- 14 человек. Маммография проводилась на маммографических аппаратах фирмы Siemens Mammomat 3000 с оцифровкой изображения с помощью CR-системы (Computed Radiography) фирмы Carestream Health и полноформатных цифровых маммографических системах фирмы Siemens Mammomat Inspiration. Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате Siemens Acuson S2000 с мультичастотными датчиками с частотами 9,0 и 18,0 МГц использованием В-режима, режима цветового допплеровского картирования. МРТ молочных желез проводилось на аппарате Siemens Magneton Espree (1,5 96 T). Выполнялось преконтрастное и постконтрастное динамическое МРТисследование с использованием контрастного препарата «Гадовист» в объеме 7,5мл. Для оценки полученных данных по МРТ использовался мультифакторный анализ Фишера. На основе совокупности рентгенологических, сонографических и МРтомографических признаков выявленные образования были проанализированы и отнесены к одной из пяти групп согласно современной классификации BI-RADS (Breast Imaging And Data System). Таким образом, каждое образование имело три (две, если ММГ не проводилась) оценочной категории BI-RADS. Выполнялось гистологическое исследование выявленных 44 зон интереса. Данные маммографии, УЗИ и МРТ сравнивались с морфологической картиной как «золотым стандартом». Цель сопоставления заключалась в оценке чувствительности, специфичности. Остальные 56 пациенток оставались под динамическим контролем, и истинность отрицательных результатов при ММГ, УЗИ и МРТ подтвердилось в течение последующих 2-х лет. По результатам данных клинического обследования выделены две группы пациенток: 1) группа без клинических признаков РМЖ (n=77) (в эту группу вошли пациенты, прошедшие лечение РОНЦ им. Н.Н. Блохина по поводу РМЖ (n=55), пациенты без онкологического заболевания в анамнезе (n=22)), 2) пациенты с клиническими признаками РМЖ (n=23). Основной целью обследования лучевыми методами ММГ, УЗИ и МРТ в группе без симптомов РМЖ было выявление РМЖ в как можно ранней стадии заболевания. Целью обследования женщин в группе с клиническими признаками – подтверждение/опровержение диагноза и оценка распространенности заболевания. Среди 100 пациенток выявлено 32 РМЖ. При клиническом осмотре диагноз РМЖ был поставлен 23 (23%) женщинам. В данной группе пациенток диагноз подтвердился в 19 случаях. В группе без клинических признаков РМЖ (n=77) опухоль оказалась «случайной 97 находкой» в 13 случаях. Столь высокое количество РМЖ в этой группе объясняется наличием здесь женщин с РМЖ в анамнезе (n=55). У этих женщин риск рецидива и заболевания в контрлатеральной железе возрастает в несколько раз, именно у них были диагностированы 11 РМЖ. 2 случая опухоли было выявлено у 22 здоровых женщин без онкологических заболеваний, основной причиной обращения которых к онкогенетикам является РМЖ у родственников. Одной из задач исследования является оценка семиотики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. Необходимость уточнения данного вопроса возникла из-за встречаемых в литературе сообщений о преобладании атипичной семиотической картины (четкий, ровный контур, однородная структура) наследственных форм рака. При анализе рентгенологической, ультразвуковой и МРТ семиотики диагностированных наследственных форм РМЖ в нашем исследовании никаких особенностей не было выявлено. Карциномы имели морфологические признаки, характерные для злокачественных изменений [93-96]. Это относится как к маммографии, так и к УЗИ и МРТ. Таким образом, предположения ряда авторов о преобладании в группе генетических раков морфологических признаков доброкачественного характера в нашем исследовании не подтвердилось. При анализе эффективностей методов диагностики были учтены возраст пациенток. Целью деления пациенток на возрастные группы младше и старше 40 лет было определить зависимость эффективности разных методов обследования от преобладания в ткани молочных желез фиброзножелезистого компонента, характерного для молодого возраста. Одной из важных задач является решение вопроса о необходимости использования ММГ у молодых женщин. Во-первых, женщины хоть и подвергаются воздействию относительно низкой дозы, наличие дефекта в одном из генов РМЖ может способствовать вредному эффекту радиации [99-103]. Во- 98 вторых, по данным зарубежных авторов чувствительность ММГ у женщин с наследственной предрасположенностью низкая. В нашем исследовании чувствительность составила лишь 67%. Чувствительность ММГ низкая особенно в группе женщин до 40 лет – 56%. Чувствительность ММГ в группе пациенток в возрасте старше 40 лет достоверно выше, но также невысокая – 75%. Это связано с тем, что средний возраст даже в этой группе находится в пределах 50 лет (48 лет). Утверждать о целесообразности использования ММГ в группе женщин молодого возраста затруднительно. ММГ не выполняется при наличии имплантатов в ткани молочных желез. В нашем исследовании среди 14 женщин с эндопротезированием МЖ у 4 диагностирован РМЖ (УЗИ выявило 3 РМЖ, МРТ – 4 РМЖ). В группе этих пациенток особенно необходимо использование дополнительного метода МРТ из-за сложности проведения пальпаторного метода и УЗИ недоступных для визуализации зон из-за наличия имплантата в ткани МЖ. Эффективность УЗИ, как самостоятельного метода, представляется ниже, чем МРТ и маммографии. УЗИ выявило 4 РМЖ, не диагностируемых при ММГ. УЗИ дополняло ММГ, но не МРТ: УЗИ как единственный метод не выявил ни одного РМЖ. При УЗИ в нашем исследовании был высокий процент ложно-отрицательных результатов (38%). Однако показатель специфичности УЗИ не уступают МРТ, и даже превышают показатели специфичности ММГ. УЗИ не используется как самостоятельный метод, а является дополнительным методом к ММГ и МРТ. Оценив результаты данных УЗИ у женщин возраста до и после 40 лет было показано, что фактор преобладания фиброзно-железистого компонента в ткани молочных желез в репродуктивном возрасте не понижает эффективность сонографического исследования. Чувствительность УЗИ даже ниже у женщин более старшего возраста, для которых характерно преобладание жирового компонента в ткани молочных желез: чувствительность женщин младше 40 лет – 54%, старше 40 лет - 62%. УЗИ используется как доступный, экономичный метод 99 навигации при проведении биопсии и оценки состояния лимфатических узлов регионарных зон (аксиллярных, подключичных, надключичных). МРТ молочных желез характеризуется высокими показателями благодаря физико-техническим особенностям. Чувствительность МРТ достигает по данным ряда авторов 100%[154]. Поэтому использование его в исследовании молодых женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ стало рекомендоваться многим зарубежными авторами в качестве обязательного метода. [127,128,138,153,155,156,168,169]. В нашем исследовании также наиболее высокие показатели информативности вне зависимости от данных клинического обследования и возраста пациенток отмечаются при использовании МРТ (чувствительность 97%). МРТ позволила не только обнаружить большее количество РМЖ (31 из 32 РМЖ) при сравнении с ММГ и УЗИ (в том числе и протоковый РМЖ), но и диагностировать РМЖ при клинически и рентгенологически скрытых образованиях. В группе женщин без клинических признаков РМЖ МРТ продемонстрировала хорошую визуализацию РМЖ ранних стадий: минимальный размер диагностируемой опухоли составил 3*4 мм. МРТ не диагностировала 1 РМЖ, основными проявлениями которого были микрокальцинаты на рентгенологических снимках. При проведении МРТ получены два ложно-положительных результата, связанные с активной васкуляризацией фиброаденом. Разницы чувствительности МРТ в группах старше и младше 40 лет не наблюдается. Это свидетельствует в пользу независимости данного метода от фактора преобладания фиброзножелезистого компонента в ткани молочных желез. Метод характеризуется высокими показателями эффективности у женщин любого возраста. МРТ рекомендуется для обследования женщин с эндопротезированием МЖ. Метод позволяет определить целостность и состояние имплантов, а также оценить ткань молочной железой, перекрываемой имплантом и не видимой при других исследованиях. В нашем исследовании МРТ позволила 100 диагностировать и оценить распространенность процесса всех 4 выявленных РМЖ у женщин с эндопротезированием. Таким образом, данные нашего исследования полностью совпадают с результатами исследований и рекомендациями зарубежных авторов – МРТ является эффективным методом диагностики РМЖ и рекомендуется в качестве обязательного метода в обследовании женщин с наследственной патологией. Итоговой задачей нашей работы является разработка алгоритма обследования женщин с наследственной предрасположенностью к РМЖ, учитывая данные эффективности разных методов обследования в разных возрастных группах пациенток. Рекомендуемый алгоритм обследования пациенток с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом для женщин старше 40 лет должен последовательно включать в себя: осмотр маммологом-онкологом, маммографическое исследование, УЗИ и МРТ. Женщинам до 40 лет рекомендуется только УЗИ и МРТ. Дальнейшая тактика ведения пациенток основывается на результатах интерпретации полученных изображений молочных желёз и определения соответствующей категории BIRADS с дальнейшими клиническими рекомендациями. Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать заключение, что наиболее эффективным способом оценки состояния ткани МЖ и выявления опухоли в как можно ранней стадии у женщин, риск РМЖ которых значительно превышает общепопуляционный, является комплексный подход с обязательным использованием МРТ МЖ. Необходимо также учитывать возраст для решения вопроса рентгенологического метода у женщин младше 40 лет. об использовании 101 Выводы 1. ММГ, ультразвуковая и МРТ семиотика РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью не отличается от семиотики РМЖ у женщин общей популяции. 2. Сопоставление результатов ММГ, УЗИ и МРТ с результатами биопсии показало, что показатели чувствительности, ММГ, УЗИ и МРТ составляют 67%, 63% и 97%; специфичности - 92%; 94% и 96% соответственно. 3. Показатели информативности маммографии не зависят от возраста пациенток: 1) в возрасте до 40 лет чувствительность ММГ составляет 56%, специфичность 93%; 2) в возрасте старше 40 лет чувствительность ММГ составляет 83%, специфичность - 92%. ММГ не рекомендуется в качестве первого метода обследования у женщин до 40 лет. 4. Показатели информативности УЗИ не зависят от возраста пациенток: 1) в возрасте до 40 лет чувствительность УЗИ составляет 62%, специфичность 91%; 2) в возрасте старше 40 лет чувствительность УЗИ составляет 54%, специфичность - 97%. УЗИ рекомендуется в качестве первого метода обследования у женщин до 40 лет. 5. Показатели информативности МРТ не зависят от возраста пациенток: 1) в возрасте до 40 лет чувствительность МРТ составляет 95%, специфичность 97%; 2) в возрасте старше 40 лет чувствительность МРТ составляет 100%, специфичность - 97%. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее ценным диагностическим методом, обеспечивающим детальной информацией о состоянии ткани МЖ вне зависимости от возраста и рекомендуется в качестве обязательного метода у женщин любого возраста с наследственной предрасположенностью к РМЖ. 6. Впервые в России разработан алгоритм обследования пациенток с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом. 102 Обследование должно последовательно включать в себя для женщин старше 40 лет осмотр маммологом-онкологом, маммографическое исследование, УЗИ и МРТ. Женщинам до 40 лет рекомендуется только УЗИ и МРТ. Последующая тактика ведения пациенток основывается на результатах интерпретации полученных изображений молочных желёз и определения соответствующей рекомендациями. категории BI-RADS с дальнейшими клиническими 103 Практические рекомендации Для улучшения диагностики РМЖ в группе женщин с наследственной предрасположенностью был разработан алгоритм обследования с учетом возраста пациенток. Рентгенологическая плотность – понятие относительно новое, отображает уровень фиброзно-железистого компонента в ткани МЖ. Высокая рентегнологическая плотность ткани оказывает влияние на выявляемость и стадию РМЖ, что говорит о важности оценки данного фактора в диагностике РМЖ. Невозможно обойти вниманием рентгенологическую плотность ткани молочных желез при исследовании группы высокого риска, основным контингентом которой являются женщины молодого возраста. Использование ММГ в группе женщин младше 40 лет оказалось не эффективным. Высокая рентгенологическая плотность приводит к необходимости введения дополнительных методов обследования, а у женщин младше 40 лет, для которых данный метод может оказаться и опасным, ставит под сомнение его использование вообще. Рекомендуется отказаться от рентгенологического исследования ткани молочных желез у молодых женщин и использовать УЗИ и МРТ. Использование МРТ является обоснованным у женщин с наследственной предрасположенностью любой возрастной группы. Таким образом, рекомендуемый алгоритм обследования пациенток с генетической предрасположенностью и отягощенным семейным анамнезом для женщин старше 40 лет должен последовательно включать в себя осмотр маммологом-онкологом, маммографическое исследование, УЗИ и МРТ. Женщинам до 40 лет вследствие низкой эффективности маммографического исследования мы рекомендуем только УЗИ и МРТ. Последующая тактика ведения пациенток основывается на результатах интерпретации полученных изображений молочных желёз и определения соответствующей категории BI-RADS с дальнейшими клиническими рекомендациями. При постановке категории BI-RADS I, II пациентка 104 отпускается до следующего планового обследования (через 1 год). При постановке категории BI-RADS III пациентка остается под контрольным наблюдением через короткий промежуток времени (6 месяцев). При категории BI-RADS IV,V необходимо верификации выявленной зоны интереса. проведение гистологической 105 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ РМЖ-рак молочной железы МЖ – молочная железа РЯ – рак яичников АПГ - атипическая протоковая гиперплазия ИО – истинно отрицательный (результат) ИП – истинно положительный (результат) ЛО - ложноотрицательный (результат) ЛП - ложноположительный (результат) ММГ - маммография МРТ - магнитно-резонансная томография УЗИ - ультразвуковое исследование ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь ЭД - энергетическая допплерография ДКУ - динамическое контрастное усиление ХТ - химиотерапия BI-RADS (breast imaging reporting and data system) - система описания и обработки данных исследований молочной железы DCIS (ductal carcinoma in situ) - протоковый рак 106 L-cc - левая кранио-каудальная проекция [прямая] L-mlo - левая медио-латеральная косая проекция R-cc - правая кранио-каудальная проекция [прямая] R-mlo - правая медио-латеральная косая проекция BRCA (Breast Cancer), PTEN (Phosphates TENsin), Tp53, CHEK2, FANC, NBC1 – гены, мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. ПМЭ - профилактическая мастэктомия 107 Список литературы 1. Jemal, A Cancer statistics / A. Jemal, T. Murray, E. Ward et al // CA Cancer J Clin. – 2005. – №55. – Р.10-30. 2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 22, №3 [85] [прил. 1], 2011 3. Фомин, Ю.А. Рентгено-анатомический атлас молочных желез / Ю.А. Фомин, B.C. Саманов.- СПб.: Гиппократ, 2003. - 168 с. 4. Хайленко, В.А. Диагностика рака молочной железы; под редакцией В.А. Хайленко, Д.В. Комова, В.Н. Богатырева М.: ООО «МИА», 2005. - С. 240. 5. Комарова, JI.E. Маммографический скрининг и его роль в снижении смертности от рака молочной железы / JI.E. Комарова // Маммология.-2006. — № 3. - С. 5-10. 6. Smith, RA American Cancer Society guidelines for breast cancer screening / RA Smith, D Saslow, K.A. Sawyer // CA Cancer J Clin.- 2003.- Vol.53.-№ 3.– Р. 141– 69. 7. Armstrong, K. Assessing the risk of breast cancer / Armstrong K., Eisen A., Weber B. N. // Engl. J. Med.- 2000. - Vol. 342. - P. 564–571. 8. Бурдина, Л.М. Методы и средства современной рентгенодиагностики заболеваний молочной железы: практическое руководство для врачей / Л.М. Бурдина, Д.В. Маковкин - М. : «СТРОМ», 2003. - 184 с. 9. Корженкова, Г.П. Возможности магнитно-резонансной томографии в алгоритме обследования пациентов с заболеваниями молочной железы / Г.П. Корженкова, А.Б. Лукьянченко, Д.И. Зернов // Маммология.- 2006. - № 1. — С. 39-45 10. Dubsky, PC Young age as an independent adverse prognostic factor in premenopausal patients with breast cancer/ PC Dubsky, MF Gnant, S Taucher, S 108 Roka, D Kandioler, B Pichler-Gebhard, I Agstner, M Seifert, P Sevelda, R Jakesz // Clin Breast Cancer.- 2002.- Vol. 3.-№1.-Р. 65-72. 11. Anders, CK Breast cancer before age 40 years / CK Anders, R Johnson, J Litton, M Phillips, A Bleyer // Semin Oncol.- 2009. - Vol. 36.-№ 3.- Р. 237-249. 12. Boyages, J Early breast cancer: predictors of breast recurrence for patients treated with conservative surgery and radiation therapy / Boyages J, Recht A, Connolly J, et al.// Radiother Oncol.- 1990.- Vol. 19.-№1.- Р.29–41. 13. Nixon, AJ Relationship of patient age to pathologic features of the tumour and prognosis for patients with stage I or II breast cancer / AJ Nixon, D Neuberg, DF Hayes et al.// J Clin Oncol.- 1994.- Vol.12.-№1.- Р.888–94. 14. Foxcroft, LM The diagnosis of breast cancer in women younger than 40/ LM Foxcroft, EB Evans, AJ Porter // Breast.- 2004.- Vol.13.- № 4.- Р. 297–306. 15. Gajdos, C Stage 0 to stage iii breast cancer in young women / C Gajdos, PI Tartter, IJ Bleiweiss et al.// J Am Coll Surg.- 2000.- Vol.190.-№5- Р.523–9. 16. Benjamin, O Guideline implementation for breast healthcare in low- and middleincome countries: early detection resource allocation / O. Benjamin Anderson, Yip Cheng-Har, Robert A. Smith, Roman Shyyan, Stephen F. Sener, Alexandru Eniu, Robert W. Carlson, Edward Azavedo, Joe Harford // Cancer.- 2008.- Vol. 113.№8.-Р. 2244–56. 17.Miki, Y A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 / Y Miki, J Swensen, D Shattuck-Eidens, PA Futreal, K Harshman, S Tavtigian, Q Liu, C Cochran, LM Bennett, W Ding, et al.// Science.- 1994.Vol.266.- Р. 66−71. 18. Любченко, Л.Н. Наследственный рак молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика : автореф. дис…д-ра мед. наук.- М., 2009.- 2-4 с.] 19.Devilee, P. Abstracts presented at the Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) and the International Collaborative Group on Familial Breast and Ovarian Cancer (ICG-FBOC) 14th General Meeting at the Centro Nacional de Investigaciones 109 Oncológica (CNIO) / P. Devilee et al // Familial Cancer. - 2003. - Vol. 2, N 3-4. P. 175-230. 20.Antoniou, A Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies / A Antoniou, PD Pharoah, S Narod et al.// Am J Hum Genet.- 2003.- Vol.72.-№5.- Р.1117–3023. 21.Ford, D Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA 2 genes in breast cancer families/ D Ford, DF Easton, M Stratton et al. //The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. - 1998.-Vol. 62- № 3.- Р.676– 689. 22.Lynch, HT Genetic predisposition to breast cancer / HT Lynch, WA Albano, BS Danes, et al.// Cancer.- 1984.- Vol. 53.- Р.612–622. 23.Claus, E. B. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study/ Claus, E. B., Risch, N. & Thompson, W. D.// Am. J. Hum. Genet.- 1991.Vol.48.-№2.- Р. 232–242. 24.Schubert, E. L. BRCA2 in American families with four or more cases of breast or ovarian cancer: recurrent and novel mutations, variable expression, penetrance, and the possibility of families whose cancer is not attributable to BRCA1 or BRCA2 / EL Schubert, MK Lee, HC Mefford, RH Argonza, JE Morrow, J Hull, JL Dann, MC King // Am. J. Hum. Genet.- 1997.- Vol.60. -№5.- Р. 1031–1040. 25.Easton, D. F.Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carrier / Easton, D. F., Ford, D. & Bishop, D. T. // Breast Cancer Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet.// 1995.- Vol.56.- № 1.- Р. 265–271. 26.Nathanson, KN Breast cancer genetics: what we know and what we need / KN Nathanson, R Wooster, BL Weber // Nat Med. -2001.- Vol.7.- № 1.-Р.552–556. 27.Любченко, Л.Н. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственных формах рака молочной железы / Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф.; под ред. Н.Е. Кушлинского, С.М. Портного, К.П. Локтионова.- М. : Рак молочной железы, 2005. - 198-209 с. 110 28.Krainer M, Differential contributions of BRCA1 and BRCA2 to early-onset breast cancer / M Krainer, S Silva-Arrieta, MG FitzGerald, A Shimada, C Ishioka, R Kanamaru, DJ MacDonald, H Unsal, DM Finkelstein, A Bowcock, KJ Isselbacher, DA Haber // N Engl J Med.- 1997.- Vol.336.- № 20.-Р.1416–1421. 29. Ford, D Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers / Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE // Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet.-1994.Vol. 343.- Р.692–695. 30.Hamajima, N Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer / N Hamajima, K Hirose, K Tajima et al. // Lancet.- 2001.- Vol. 358.№ 9291.-Р.1389–99. 31.Seynaeve, C Ipsilateral breast tumour recurrence in hereditary breast cancer following breast-conserving therapy / C Seynaeve, LC Verhoog, van de Bosch LM, van Geel AN, M Menke-Pluymers, EJ Meijers-Heijboer, van den Ouweland AM, A Wagner, CL Creutzberg, MF Niermeijer, JG Klijn, CT Brekelmans // Eur J Cancer.- 2004.- Vol.40.- № 8.- Р.1150-1158. 32.Haff ty BG Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status / Haff ty BG, E Harrold, AJ Khan, P Pathare, TE Smith, BC Turner, PM Glazer, B Ward, D Carter, E Matloff, AE Bale, M Alvarez-Franco // Lancet.- 2002.- Vol. 359.- Р.1471-1477. 33.Metcalfe, K. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers/ K Metcalfe, HT Lynch, P Ghadirian, N Tung, I Olivotto, E Warner, OI Olopade, A Eisen, B Weber, J McLennan, P Sun, WD Foulkes, SA Narod// J Clin Oncol.2004.- Vol. 22.- № 12.-Р. 2328-2335. 34.Pierce, LJ Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer / LJ Pierce, AM Levin, TR Rebbeck, MA Ben-David, E Friedman, LJ Solin, EE Harris, DK Gaffney, BG Haffty, LA Dawson, Narod, IA Olivotto, A Eisen, TJ Whelan, OI 111 Olopade, C Isaacs, SD Merajver, JS Wong, JE Garber, BL Weber//J Clin Oncol.2006.- Vol. 24.- №16.- Р.2437-2443. 35.Stoppa-Lyonnet, D Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations / D Stoppa-Lyonnet, Ansquer, H Dreyfus, C Gautier, M Gauthier-Villars, E Bourstyn, KB Clough, Y Magdelenat, P Pouillart, A VincentSalomon, A Fourquet, B Asselain//J Clin Oncol.- 2000.- Vol.18.- № 24.-Р.4053– 4059. 36.Moller, P Survival in prospectively ascertained familial breast cancer: analysis of a series stratified by tumour characteristics, BRCA mutations and oophorectomy/ P Moller, A Borg, DG Evans, N Haites, MM Reis, H Vasen, E Anderson, CM Steel, J Apold, D Goudie, A Howell, F Lalloo, et al.// Int J Cancer.- 2002.- Vol. 101.№6.- Р. 555–559. 37.Verhoog, LC Survival and tumour characteristics of breast cancer patients with germline mutations of BRCA1/ LC Verhoog, CT Brekelmans, C Seynaeve, van den LM Bosch, G Dahmen, AN van Geel, MM Tilanus-Linthorst, CC Bartels, A Wagner, van den A Ouweland, P Devilee, EJ Meijers-Heijboers, et al.// Lancet.1998.- Vol. 351.- Р.316 –321. 38.Antoniou, A Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analisys of 122 studies/ A Antoniou, PD Pharoah, S Narod, HA Risch, JE Eyfjord, JL Hopper, N Loman, H Olsson, O Johannsson, A Borg, B Pasini, P Radice, S Manoukian, DM Eccles, N Tang, E Olah, H Anton-Culver, E Warner, J Lubinski, J Gronwald, B Gorski, H Tulinius, S Thorlacius, H Eerola, H Nevanlinna, K Syrjakoski, OP Kallioniemi, D Thompson, C Evans, J Peto, F Lalloo, DG Evans, DF Easton//Am J Hum Genet.- 2003.- Vol. 72.- № 5.-Р.11171130. 39.Foulkes, WD Germline BRCA1 mutations and basal epithelial phenotype in breast cancer / WD Foulkes, IM Stefansson, PO Chappuis, LR Begin, JR Goffin, N Wong, M Trudel, LA Akslen // J Natl Cancer Inst.- 2003.- Vol. 95.- №19.- Р.14821485. 112 40.Lakhani, SR Multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations / SR Lakhani, J Jacquemier, JP Sloane et al.//J Natl Cancer Inst.-1998.- Vol.90.- №15.-Р. 1138–1145. 41.Lakhani SR Histological features of cancers in families not attributablre to mutations in BRCA1 or BRCA2. The pathology of familial breast cancer / SR Lakhani, BA Gusterson, J Jacquemier, et al.// Clin Cancer Res.- 2000.- Vol. 6.- № 9.-Р.782-789. 42.Vaziri SAJ, Breast tumor immunophenotype of BRCA1-mutation carriers is influenced by age at diagnosis / SAJ Vaziri, LM Krumroy, P Elson, et al.// Clin Cancer Res.-2001.- Vol.7.-№ 7.-Р.1937-1945. 43.Eerola, H Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutation negative breast cancer families/ H Eerola, P Heikkilä, A Tamminen et al.// Breast Cancer Research.- 2005.- Vol.7.-№1.-Р.93-100. 44.Tilanus-Linthorst, MM BRCA1 mutation and young age predict fast breast cancer growth in the Dutch, United Kingdom, and Canadian magnetic resonance imaging screening trials/ MM Tilanus-Linthorst, IM Obdeijn, WCJ Hop, et al.// Clin Cancer Res.- 2007.- №13.-Р.7357–7362. 45.Tilanus-Linthorst, MM Hereditary breast cancer growth rates and its impact on screening policy / MM Tilanus-Linthorst, M Kriege, C Boetes, WCJ Hop, I-M Obdeijn, JC Oosterwijk, HL Peterse, HM Zonderland, S Meijer, AMM Eggermont, de HJ Koning, JGM Klijn, CTM Brekelmans // European Journal of Cancer.2005.- Vol.41.- №11.-Р.161610-17. 46.Tilanus-Linthorst, MM MARIBS study / MM Tilanus-Linthorst, IM Obdeijn, KCM Bartels// Lancet.- 2005.- Vol.366.-Р 291-291 and 1434. 47.Kriege, M Efficacy of breast cancer screening with MRI and mammography in women with a familial or genetic predisposition / M Kriege, CTM Brekelmans, C Boetes, et al.//N Eng J Med.- 2004.- Vol.351.-№5.- Р.427-437. 48.Robson, ME Breast MRI for women with hereditary cancer risk / ME Robson, K Offit// JAMA .-2004.- Vol.292.-№11.-Р.1368-70. 113 49.Brekelmans, CT Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA 1/2gene mutation carriers and women with high family risk / CT Brekelmans, C Seynaeve, CC Bartels et al.//J Clin Oncol.- 2001.- Vol.19.-№4.-Р.924-30. 50.Kaas, R Prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: Very low risk for subsequent breast cancer / R Kaas, S Verhoef, J Wesseling, et al.//AnnSurg.- 2010.- Vol.251.- №3.- Р.488-492. 51.Hartmann, LC Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer / LC Hartmann, DJ Schaid, JE Woods, TP Crotty, JL Myers, PG Arnold, PM Petty, TA Sellers, JL Johnson, SK McDonnell, MH Frost, RB Jenkins//N Engl J Med.-1999.- Vol.340.- №2.-Р.77– 84. 52.Hartmann, LC Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers / LC Hartmann, TA Sellers, DJ Schaid, TS Frank, CL Soderberg, DL Sitta, MH Frost, CS Grant, JH Donohue, JE Woods, SK McDonnell, CW Vockley, et al.// J Natl Cancer Inst.- 2001.- Vol. 93.- №3.Р.1633–7. 53.Meijers-Heijboer, H Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation / H Meijers-Heijboer, B van Geel, WL van Putten, SC Henzen-Logmans, C Seynaeve, MB Menke-Pluymers, CC Bartels, LC Verhoog, van AM Ouweland, MF Niermeijer, CT Brekelmans, JG Klijn//N Engl J Med.- 2001.- Vol. 345.- Р.159–64. 54.Hoogerbrugge, N High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer / N Hoogerbrugge, P Bult, de LM Widt-Levert, et al // J Clin Oncol.- 2003.- Vol. 21.1.-Р.41-45. 55.Rebbeck, TR Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group / TR Rebbeck, T Friebel, HT Lynch, SL Neuhausen, van’t L Veer, JE Garber, GR Evans, SA Narod, C Isaacs, E Matloff, MB Daly, OI Olopade, BL Weber // J Clin Oncol. .-2004.Vol.22.- № 6.-Р.1055– 62. 114 56.Chang-Claude J. Inherited genetic susceptibility to breast cancer // IARC Sci Publ.2001.- Vol.154.-Р.177-190. 57.Stefanek, M Risk-reduction mastectomy: clinical issues and research needs / M Stefanek, L Hartmann, W. Nelson // Comment in: J Natl Cancer Inst.-2002.Vol.94.-№4.-Р.307-308. 58.Vogel VG. Breast cancer prevention: a review of current evidence // Comment in: CA Cancer J Clin.-2000.- Vol.50.-№3.-Р.140-142 59.Conto, SI Risk factors and health promotion in families of patients with breast cancer / SI Conto, JS. Myers // Clin.J Oncol Nurs.-2002.- Vol 6.-№2.-Р.83-87. 60.Funahashi H. [Article in Japanese] Chemopreventive effect of tamoxifen on familial breast cancer // Nippon Rinsho.-2000.- Vol 58.-№6.-Р.1267-1271. 61.Rosenbaum, Smith SM, Breast cancer chemoprevention / Rosenbaum Smith SM, Osborne MP. // Am J Surg.-2000.- Vol. 180.-№4.-Р.249-251. 62.Metcalfe, KA International variation in rates of uptake of preventive options in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / KA Metcalfe, D Birenbaum-Carmeli, J Lubinski et al. //Int J Cancer.- 2008.- Vol.122.- №9.- Р.2017–2022. 63.Daly MB, et al: The NCCN 2002 genetic/familial highrisk assessment clinical practice guidelines in oncology, version 1, 2002.- Режим доступа : Http://www.nccn.org. 64.Burke, W Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer: II. BRCA1 and BRCA2 / W Burke, M Daly, J Garber, et al. // Cancer Genetics Studies Consortium. J Am Med Assoc.- 1997.- Vol.277.- № 12.-Р.997-1003. 65.Eisinger, F Recommendations for medical management of hereditary breast and ovarian cancer: The French National Ad Hoc Committee/ F Eisinger, N Alby, A Bremond, et al// Ann Oncol.- 1998.- Vol.9.- №9.-Р.939-950. 66.Dixon, JM Symptoms, assessment, and guidelines for referral. In: Dixon JM, editor. ABC of breast diseases / JM Dixon, RE. Mansel // BMJ Publishing Group.1995.-№1.-Р.10. 115 67.Humphrey, LL Вreast cancer screening: A summary of the evidence for the U.S. preventive services task force/ LL Humphrey, M Helfand, BKS Chan, et al //Ann Intern Med.- 2002.- Vol.137.- №5.-Р.347-360. 68.Campbell, HS Improving physicians and nurses clinical breast examination/ HS Campbell, SW Fletcher, S Liu, et al.// Am J Prev Med.- 1991.- Vol.7.-№1.-Р.1-8. 69.Mille, AB The role of the nurse examiner in the National Breast Screening Study/ AB Miller, C Baines, C Turnbull // Can J Public Health.- 1991.- Vol. 82.- №3.Р.162-167. 70.Kolb, TM Comparison of the performance of screening mammography, physical examination, and breast ultrasound and evaluation of factors that influence them: An analysis of 27,825 patient evaluation/ TM Kolb, J Lichy, JH Newhouse// Radiology.- 2002.- Vol.225.- №1.- Р.165-175. 71. Friedenberg, R.M. The 21st century: the age of screening/ R.M. Friedenberg // Radiology. – 2002. – Vol.223.- №1 – P.1. 72.Duijm, L.E.M. Independent Double Reading of Screening Mammograms in the Netherlands: Effect of Arbitration Following Reader Disagreements/ L.E.M.Duijm, J.H Groenewoud, J.H.C.L.Hendriks, de H.J. Koning // Radiology. – 2004. – Vol.231. – №2.- P.564. 73.Канцалиев А.Л. Анализ обоснованности диагностических оперативных вмешательств при различной патологии молочной железы / А.Л. Канцалиев // Иероглиф. Научно_практический журнал Онкология и радиология. – 1999. – Вып. 8. – С. 22. 74.Shapiro, S Breast cancer screening programmes in 22 countries: current policies, administration and guidelines. international breast cancer screening network [IBSN] and the European network of pilot projects for breast cancer screening / S. Shapiro, EA Coleman, M Broeders et al.// Int J Epidemiol.-1998.- Vol.27.- №5.Р.735–742. 75.International Agency for Research on Cancer. IARC handbooks of cancer prevention: breast cancer screening. [Электронный ресурс]Lyon: IARC, 2002.Режим доступа : http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/prev/handbook7/ 116 76.Gabe, R Evaluation of service screening mammography in practice: the impact on breast cancer mortality / R Gabe, SW. Duffy // Ann Oncol.- 2005.- Vol.16.- №2.Р.153-162. 77.Roder, DM Population screening and intensity of screening are associated with reduced breast cancer mortality: evidence of efficacy of mammography screening in Australia / DM Roder, N Houssami, G Farshid, et al.// Breast Cancer Res Treat.2008.- Vol.108.- №3.-Р. 409-416. 78.Mos, SM Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a randomised controlled trial / SM Moss, H. Cuckle, A. Evans, et al.// Lancet.- 2006.- Vol.368.-Р. 2053-2060. 79. Brekelman, CT Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk/ CT Brekelmans, C Seynaeve, CC Bartels, et al.// J Clin Oncol.-2001.- Vol.19.- №4.-Р.924–930. 80.Scheue, L Outcome of preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in BRCA mutation carriers/ L Scheuer, N Kauff, M Robson, et al.// J Clin Oncol.- 2002.- Vol. 20.-№5.-Р.1260–1268. 81.Komenak, IK The development of interval breast malignancies in patients with BRCA mutations/ IK Komenaka, B Ditkoff, K Joseph, et al.// Cancer.- 2004.Vol.100.-Р.2079–2083. 82.Goffi, J Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer/ J Goffin, PO Chappuis, N Wong, et al.// J Natl Cancer Inst.- 2001.- Vol.93.- №14.-Р.1754. 83.Houssami, N The prevention, detection, and management of breast cancer/ N Houssami, J Cuzick, JM.Dixon // Med J.- 2006.- Vol.184.- №5.-Р.230-234. 84.Bigenwald, R. Is mammography adequate for screening BRCA mutation carriers with low breast density? / R. Bigenwald, E. Warner, A. Gunasekara et al. // J. Clin. Oncol.- 2006. -Vol. 24[16S]. A. 10014. 85.Chang, J Mammography in Asian patients with BRCA1 mutations/ J Chang, WT Yang, HF Choo // Lancet. - 1999.- Vol.353.- Р.2070-2071. 117 86.Vasen, HF Early detection of breast and ovarian cancer in families with BRCA mutations / HF Vasen, E Tesfay, H Boonstra, et al. // Eur J Cancer.- 2005.Vol.41.-№4.-Р. 549–554. 87.Kuhl, CK Breast MR imaging screening in 192 women proved or suspected to be carriers of a breast cancer susceptibility gene: preliminary results / CK Kuhl, RK Schmutzler, CC Leutner, A Kempe, E Wardelmann, A Hocke, M Maringa, U Pfeifer, D Krebs, HH Schild //Radiology.- 2001.- Vol.215.-р.267-79. 88.Stompe, PC Analysis of parenchymal density on mammograms in 1353 women 25–79-year-old. / PC Stomper, DJ D’Souza, PA DiNitto, MA Arredondo // Am J Roentgenol.- 1996.- Vol.167.-Р.1261–1265. 89. Lehman, CD Effect of age and breast density on screening mammograms with false- positive findings / CD Lehman, E White, Peacock S, MJ Drucker, N Urban // AJR.- 1999.- Vol.173.-Р.1651–1655. 90. Kolb, TM Occult cancer in women with dense breasts: detection with screening US diagnostic yield and tumor chracteristics / TM Kolb, J Lichy, JH Newhouse // Radiology.- 1998.- Vol.207.-Р.191–199. 91.Zonderland, HM Diagnosis of breast cancer: contribution of US as an adjunct to mammography/ HM Zonderland, EG Coerkamp, J Hermans, M van de Vijver, AE van Voorthuisen // Radiology.- 1999.- Vol.213.-Р.413–422. 92.Rosenberg, RD Effect of age, breast density, ethnicity and estrogen replacement therapy on screening mammographic sensitivity and cancer stage at diagnosis: Review of 183,134 screening mammograms in Albuquerque, New Mexico / RD Rosenberg, WC Hunt, MR Williamson, et al // Radiology.- 1998.- Vol.209.Р.511-518. 93.Hamilto, LJ Breast imaging findings in women with BRCA1- and BRCA2associated breast carcinoma/ LJ Hamilton, AJ Evans, AR Wilson, et al. // Clin Radiol.-2004.-№59.-Р.895–902. 94.Tilanus-Linthorst, M A BRCA1/2 mutation, high breast density and prominent pushing margins of a tumor independently contribute to a frequent false-negative 118 mammography/ Tilanus M -Linthorst, L Verhoog, IM Obdeijn, et al.// Int J Cancer.- 2002.- Vol.102.-Р.91–95. 95. Kaa, R The significance of circumscribed malignant mammographic masses in the surveillance of BRCA 1/2 gene mutation carriers / R Kaas, R Kroger, JH Hendriks, AP Besnard, W Koops, FA Pameijer, W Prevoo, CE Loo, SH Muller // Eur Radiol.- 2004.-№14.- Р.1647–1653. 96.Veltma, J Breast imaging findings in women with BRCA1- and BRCA2-associated breast carcinoma MRI / J Veltman, R Mann, T Kok , et al .// Eur Radiol.- 2008.Vol.18.-№ 5.-Р.931 – 938 . 97. Berrington de Gonzalez, A Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening for young BRCA mutation carriers / A Berrington de Gonzalez, CD Berg, K Visvanathan, M Robson // J Natl Cancer Inst.- 2009.Vol.101.-Р.205–209. 98.Wakeford, R The cancer epidemiology of radiation / R. Wakeford // Oncogene.2004.-№ 23.-Р.6404–6428. 99.Marijke, C. Exposure to low-dose radiation and the risk of breast cancer among women with a familial or genetic predisposition: a meta-analysis European Society of Radiology 2010 / C.Marijke, J. W. Marcel, J. Liesbeth, Jan C. Oosterwijk, M.P. Ruud, H.Geertruida // Eur Radiol.- 2010.- Vol.20.-№11.-Р.2547-2556. 100. Broeks, A Identification of women with an increased risk of developing radiation-induced breast cancer: a case only study / A Broeks, LM Braaf, A Huseinovic et al. // Breast Cancer Res.- 2007.-№9.-Р.106–114. 101. Hill, DA Medical radiation, family history of cancer, and benign breast disease in relation to breast cancer risk in young women, USA / DA. Hill, S. Preston-Martin, RK. Ross, L. Bernstein // Cancer Causes Control.- 2002.-№13.Р.711–718. 102. Rothfuss, A Induced micronucleus frequencies in peripheral lymphocytes as a screening test for carriers of a BRCA1 mutation in breast cancer families / A Rothfuss, P Schutz, S Bochum et al // Cancer Res.- 2000.-№ 60.-Р.390–394. 119 103. Tutt, ANJ Disruption of BRCA2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation / ANJ Tutt, CTM Van Oostrom, GM Ross et al // EMBO Rep.-2002.-№ 31.-Р.255–260. 104. Зубарев, А.В. Эластография – новый метод поиска рака различных локализаций / В.Е. Гажонова, Е.А. Хохлова, Е.А. Панфилова, С.О. Чуркина, Е.С. Лукьянова // Радиология-практика.- 2008.- № 6. – С. 6–18. 105. Shiina, T. Real time tissue elasticity imaging using the combined autocorrelation method / T. Shiina, N. Nitta, E. Ueno, J.C. Bamber // J Med Ultrasound.- 2002.-№ 29.-Р.119–128. 106. Thomas, A. Real-timeelastography–anadvanced method of ultrasound: firstresultsin 108 patients with breast lesions / A. Thomas, T. Fischer, H. Frey, R. Ohlinger, S. Grunwald, J. Blohmer // Ultrasoundin Obstetrics and Gynecology.2006.- Vol. 28.- № 3.-Р. 335–340. 107. Zhi, H. Comparison of ultrasound elastography, mammography, and sonography in the diagnosis of solid breast lesions / H.Zhi, B.Ou, B.Luo, X.Feng, Y.Wen, H.Yang // J Ultrasound Med. .-2007.-№26.-Р. 807–815. 108. Giuseppetti, G.M. Elastosonography in the diagnosis of the nodular breast lesions: preliminary report / G.M. Giuseppetti, A. Martegani, B. Di Cioccio, S. Baldassarre // Radiol Med. .-2005.-№110.-Р.69–76. 109. Konofagou, E.E. Elastography: from theory to clinical applications / E.E.Konofagou, J.Ophir, T.A.Krouskop, B.S.Garra // Summer Bioengineering Conference, Florida, 2003.- – Режим доступа : http://www.tulane.edu/~sbc2003/pdfdocs/0367.PDF 110. Thomas, A. Elastic moduli of breast and prostate tissues under compression /A. Thomas, T.A. Krouskop, T.M. Wheeler, F. Kallel, B.S. Garra, T. Hall // Ultrasonic imaging.-1998.-№ 20.-Р.260–274. 111. Yang, W. Diagnostic breast ultrasound: current status and future directions / W. Yang, P.J. Dempsey // Radiol Clin N Am..-2007.-№45.-Р. 845–861. 120 112. Хилл, К. Ультразвук в медицине. Физические основы применения. 2-е изд., перераб. и доп. / Хилл К., Бэмбер Дж., Хаар Г. М.: Физматлит, 2008. 113. Tardivon, A. Elastography of the breast: Prospective study of 122 lesions / A.Tardivon, C. E. Khoury, F.Thibault, A.Wyler // Radiology.- 2007.-№ 88.-Р. 657–662. 114. Интернет-сервис Medix Supplement [электронный ресурс] // режим доступа: http://www.hitachi-medical-systems.co.uk/products-and- services/ultrasound/technologies/hitachi-technologies/hitachi-real-time-tissueelastography-hi-rte.html 115. Рожкова, Н.И. Новая технология – соноэластография в маммологии / Н.И. Рожкова, А.В. Зубарев с соав. // Медицинская визуализация.- 2010.-№4.С.89-99. 116. Hatzung, G Sonoelastography in the diagnosis of malignant and benign breast lesions: initial clinical experiences / G. Hatzung, S. Grunwald, M. Zygmunt et al. // Ultraschall in Med.- 2010.-№31.-Р.596-603. 117. Buchberger, W Incidental findings on sonography of the breast: clinical significance and diagnostic workup / W. Buchberger, P. DeKoekkoek-Doll, P. Springer, P. Obrist, M.Dunser // AJR Am J Roentgenol.- 1999.-№173.-Р.921–927. 118. Buchberger, W Clinically and mammographically occult breast lesions: detection and classification with high resolution sonography / W. Buchberger, A. Niehoff, P. Obrist et al. // Semin Ultrasound CT MR- 2000.-№ 21.-Р. 325-336. 119. Kaplan, SS. Clinical utility of bilateral whole breast US in the evaluation of women with dense breast tissue/ SS. Kaplan // Radiology.- 2001.-Vol. 221.-Р. 641649. 120. Corsetti, V Breast screening with ultrasound in women with mammography- negative dense breasts: evidence on incremental cancer detection and false positives, and associated cost / V. Corsetti, N. Houssami, A. Ferrari et al. // Eur J Cancer.- 2008.-№ 44.-Р. 539-544. 121 121. Berg, WA Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer / WA Berg, JD Blume, JB Cormack, et al.// JAMA.- 2008.- Vol.299.-Р. 2151-2163. 122. Crystal, P Using sonography to screen women with mammographically dense breasts / P. Crystal, SD. Strano, S. Shcharynski, MJ. Koretz // AJR Am J Roentgenol.- 2003.- Vol.181.-Р.177–182. 123. Houssami, N Sydney Breast Imaging Accuracy Study: comparative sensitivity and specificity of mammography and sonography in young women with symptoms / N. Houssami, L. Irwig, JM. Simpson, M. Mc Kessar, S. Blome, J. Noakes // AJR Am J Roentgenol.- 2003.- Vol.180.-Р.935–940. 124. Gordon, PB Malignant breast masses detected only by ultrasound: a retrospective review / PB. Gordon, SL. Goldenberg // Cancer. - 1995.- Vol.76.№4.-Р.626-630. 125. Kaplan, SS. Clinical utility of bilateral whole-breast US in the evaluation of women with dense breast tissue/ SS. Kaplan // Radiology. 2001.- Vol.221.-№3.Р.641-649. 126. Богданова Л.Ю. Сравнительная оценка ультразвуковой и рентгеновской маммографии в диагностике заболеваний молочных желез / Л.Ю. Богданова, И.Г. Чайников // 70 лет рентгеновской службе в Удмуртии: матер. науч._практ. конф. [Ижевск, 20 нояб. 1997 г.]. – Ижевск, 1997. –С. 115–118. 127. Kuhl, W. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer / CK. Kuhl, S. Schrading, CC. Leutner, N. Morakkabati-Spitz, Wardelmann E, R. Fimmers, W. Kuhn, HH. Schild // Journal of Clinical Oncology.-2005.- Vol.23.№33.-Р. 8469-8476. 128. Warner, E. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination / E.Warner, DB. Plewes, K.A. Hill, P.A. Causer, J.T. Zubovits, R.A. Jong, M.R. Cutrara, et al. // JAMA.- 2004.- Vol. 292.- Р. 1317-1325. 122 129. Sim, L. Breast ultrasound in women with familial risk of breast cancer / L.S. Sim, J.H. Hendriks, S.M. Fook-Chong // Annals of the Academy of Medicine.- 2004.- Vol.33.-Р. 600-606. 130. Teh, W The role of ultrasound in breast cancer screening: A consensus statement by the European Group for Breast Cancer Screening / W. Teh, AR. Wilson // Eur J Cancer.- 1998.- Vol.34.-Р.449-450. 131. Watson, L. Breast cancer: diagnosis, treatment and prognosis / L. Watson // Radiol. Technol.- 2001.- Vol. 73.- P. 45–61. 132. Fischer, U. Breast carcinoma: effect of preoperative contrast-enhanced MR imaging on the therapeutic approach / U. Fischer, L. Kopka, E. Grabbe // Radiology. -1999. -Vol. 213.- P. 881–888. 133. Perman, W. H. A fast 3D-imaging technique for performing dynamic Gd- enhanced MRI of breast lesions / WH. Perman, EM. Heiberg, J. Grunz, VM. Herrmann, CG.Janney // Magn. Reson. Imaging. -1994. -Vol. 12.-№4.- P. 545– 551. 134. Hofman, M.B. MRI principles in MR mammography. Erasmus Course on Magnetic Resonance Imaging. MR of the Breast / M.B. Hofman // VU medisch centrum.- 2004.- P.4–8. 135. Podo, F The Italian multi-centre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk / F. Podo, F. Sardanelli, R. Canese, et al. // J Exp Clin Cancer Res.- 2002.№21.-Р.115 -124. 136. Tilanus-Linthorst, MM First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging / MM. Tilanus-Linthorst, IM. Obdeijn, KC. Bartels, HJ. de Koning, M. Oudkerk // Breast Cancer Res Treat.- 2000.-№63.-Р. 53-60. 137. Morris, EA MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population / EA. Morris, L. Liberman, DJ. Ballon, et al. // AJR.-2003.-Vol.181.-Р.619-626. 123 138. Kriege, M Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition / M. Kriege, CT. Brekelmans, C. Boetes, et al. // N Engl J Med.- 2004.- Vol.351.-Р. 427-437. 139. Berg, WA Diagnostic accuracy of mammography, clinical examination, US, and MR imaging in preoperative assessment of breast cancer / WA Berg, L Gutierrez, MS NessAiver, et al. // Radiology.-2004.- Vol.233.-Р.830 -849. 140. Bedrosian, I Changes in the surgical management of patients with breast carcinoma based on preoperative magnetic resonance imaging / I. Bedrosian, R. Mick, SG. Orel, et al // Cancer .-2003.- Vol.98.- Р.468-473. 141. Liberman, L MR imaging of the ipsilateral breast in women with percutaneously proven breast cancer / L. Liberman, E.A. Morris, D.D. Dershaw, A.F Abramson, L.K. Tan // AJR.- 2003.- Vol.180.-Р.901 -910. 142. Mumtaz, H Staging of symptomatic primary breast cancer with MR imaging / H. Mumtaz, M.A. Hall-Craggs, T. Davidson, et al. // AJR.-1997.- Vol.169.-Р.417 -424. 143. Orel, SG Staging of suspected breast cancer: effect of MR imaging and MR- guided biopsy / S.G. Orel, M.D. Schnall, C.M. Powell, et al. // Radiology.- 1995.Vol.196.-Р. 115-122. 144. Schelfout, K Contrast-enhanced MR imaging of breast lesions and effect on treatment / K. Schelfout, M. Van Goethem, E. Kersschot, et al. // Eur J Surg Oncol.- 2004.- №30.-Р.501 -507. 145. Schnall, MD MRI detection of distinct incidental cancer in women with primary breast cancer studied in IBMC 6883 / M.D. Schnall, J. Blume, D.A. Bluemke, et al. // J Surg Oncol.- 2005.- Vol.92.-Р.32-38. 146. Liberman, L. MR imaging findings in the contralateral breast of women with recently diagnosed breast cancer / L. Liberman, E.A. Morris, C.M. Kim, et al. // AJR.- 2003.- Vol.180.- Р.333 -341. 147. Lehman, CD Added cancer yield of MRI in screening the contralateral breast of women recently diagnosed with breast cancer: results from the International 124 Breast Magnetic Resonance Consortium [IBMC] trial / CD Lehman, JD Blume, D Thickman, et al. // J Surg Oncol.- 2005.-№ 92.-Р. 9-15. 148. Rieber, A MRI of histologically confirmed mammary carcinoma: clinical relevance of diagnostic procedures for detection of multifocal or contralateral secondary carcinoma / A. Rieber, E. Merkle, W. Bohm, HJ Brambs, R.Tomczak // J Comput Assist Tomogr.- 1997.- №21.-Р. 773-779. 149. Slanetz, PJ Occult contralateral breast carcinoma incidentally detected by breast magnetic resonance imaging / PJ Slanetz, WB Edmister, ED Yeh, AC Talele, DB Kopans // Breast J.-2002.-№8.-Р.145-148. 150. Lee, SG MR imaging screening of the contralateral breast in patients with newly diagnosed breast cancer: preliminary results / SG Lee, SG Orel, IJ Woo, et al. // Radiology.- 2003.- Vol.226.-Р. 773-778. 151. Viehweg, P MR imaging of the contralateral breast in patients after breast- conserving therapy / P. Viehweg, K. Rotter, M. Laniado, et al.// Eur Radiol.2004.-№14.-Р. 402-408. 152. Pediconi, F CE-magnetic resonance mammography for the evaluation of the contralateral breast in patients with diagnosed breast cancer / F. Pediconi, F. Venditti, S. Padula, et al. // Radiol Med.- 2005.- Vol.110.- Р. 61-68. 153. Lehman, CD Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging / CD Lehman, JD Blume, P Weatherall, et al. // Cancer.- 2005.- Vol.103.-Р.1898 -1905. 154. Lehman, CD Cancer yield of mammography, MRI, and ultrasound in high risk women: prospective multi-institution breast cancer screening study / CD Lehman, C Isaacs, MD Schnall, et al. // Radiology.- 2007.- Vol.244.-Р. 381-388. 155. Leach, MO Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study [MARIBS] / MO Leach, CR Boggis, AK Dixon, et al. // Lancet.2005.- Vol.365.-Р.1769 -1778. 125 156. Sardanelli, F. Multicenter comparative multimodality surveillance of women at genetic-familial high risk for breast cancer [HIBCRIT study]: interim results / F. Podo, G. D'Agnolo, et al. // Radiology.- 2007.- Vol.242.-Р.698 -715. 157. Stomper, PC Breast MRI in the evaluation of patients with occult primary breast carcinoma / PC Stomper, BE Waddell, SB Edge, DL Klippenstein // Breast J.- 1999.- №5.-Р.230 -234. 158. Henry-Tillman, RS Role of breast magnetic resonance imaging in determining breast as a source of unknown metastatic lymphadenopathy / RS Henry-Tillman, SE Harms, KC Westbrook, S Korourian, VS Klimberg // Am J Surg.-1999.- Vol.178.-Р. 496 -500. 159. Труфанов, Г.Е. МРТ в маммологии / Г.Е. Труфанов, С.В. Серебрякова, Е.А. Юхно .- Санкт-Петербург, 2009, с.29 160. Фишер, У. Лучевая диагностика. Заболевания молочных желез / У.Фишер, Ф. Баум, С. Люфтнер-Нагель. - М. : МЕДпресс-информ, 2009.- с. 29. 161. Davis, PL Sensitivity of enhanced MRI for detection of breast cancer: new, multicentric, residual, and recurrent / PL Davis, KS McCarty // Jr. Eur Radiol.1997.-№ 7.-Р.289–298. 162. Orel, SG MR imaging of the breast for the detection, diagnosis, and staging of breast cancer / SG Orel, MD Schnal // Radiology.- 2001.- Vol.220.-Р.13–30. 163. Heywang-Kobrunner, SH Contrast-enhanced MRI of the breast: accuracy, value, controversies, solutions / SH Heywang-Kobrunner, P Viehweg, A Heinig, C Kuchler // Eur J Radiol.- 1997.-№24.-Р.94–108. 164. Gilles, R Nonpalpable breast tumors: diagnosis with contrast-enhanced subtraction dynamic MR imaging / R Gilles, JM Guinebretiere, O Lucidarme, et al. // Radiology.- 1994.- Vol.191.-Р.625-631. 165. Boetes, C False-negative MR imaging of malignant breast tumors / C. Boetes, SP Strijk, R. Holland, JO. Barentsz, RF van der Sluis, JHJ Ruijs // Eur Radiol.- 1997.-№ 7.-Р.1231-1234. 126 166. Bone, B Sensitivity and specificity of MR mammography with histopathological correlation in 250 breasts / B. Bone, P. Aspelin, L. Bronge, B. Isberg, L. Perbeck, B. Veress // Acta Radiol.- 1996.-№37.-Р.208-213. 167. Fobben, ES Breast MR imaging with commercially available techniques: radiologic-pathologic correlation / ES Fobben, CZ Rubin, L Kalisher, AG Dembner, MH Seltzer, E Santoro // Radiology.- 1995.- Vol.196.-Р.143-152. 168. Hagen, AI Sensitivity of MRI versus conventional screening in the diagnosis of BRCA-associated breast cancer in a national prospective series / AI Hagen, KA Kvistad, L Maehle, et al. // Breast.- 2007.- №16.-Р.367–374. 169. Riedl, CC Magnetic resonance imaging of the breast improves detection of invasive cancer, preinvasive cancer, and premalignant lesions during surveillance of women at high risk for breast cancer / CC. Riedl, L. Ponhold, D. Flory, et al. // ClinCancer Res.- 2007.- Vol.15.-№13.-Р.6144–52. 170. Granader, E.J. MRI and mammography surveillance of women at increased risk for breast cancer recommendations using an evidence-based approach / E.J.Granader, B.Dwamena, R.C. Carlos // Acad. Radiol.- 2008.- Vol. 15.-№12.- P. 1590–1595. 171. Samphao, S. Diagnosis of breast cancer in women age 40 and younger: delays in diagnosis result from underuse of genetic testing and breast imaging / S. Samphao, J. Wheeler, E. Rafferty et al. // Am. J. Surg.- 2009. -Vol. 198.-№4.- P. 538–543. 172. Sardanelli, F Breast imaging in women at high-risk of breast cancer. Is something changing in early breast cancer detection? F. Sardanelli, F. Podo // Eur Radiol.- 2007.-№17.-Р.873-887. 173. Warner, E Systematic review: Using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer / E. Warner, H. Messersmith, P. Causer, et al. // Ann Intern Med.- 2008.- Vol.148.-Р.671–679. 174. Silverstein, M.J. Prognostic classification of breast duct carcinoma in situ / Silverstein M.J., Poller D.N., Waisman J.R. et al // Lancet. – 1995. – Vol. 345. – P. 1154-1157. 127 175. Lagios, M.D. Mammographically detected duct carcinoma in situ: Frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence / M.D. Lagios, F.R. Margolin, P.R. Westdahl, Rose M.R. // Cancer [Philad.]. – 1989. – Vol. 63. – P. 618-624. 176. Morrow, M. The certainties and the uncertainties of ductal carcinoma in situ. / M. Morrow // J Natl Cancer Inst.- 2004.- Vol.96.-Р. 424–25. 177. Baxter, NN Trends in the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast / NN. Baxter, BA. Virnig, SB. Durham, TM. Tuttle // J Natl Cancer Inst.- 2004.Vol.96.- Р.443–48. 178. Rosner, D Noninvasive breast carcinoma: results of a national survey by the American College of Surgeons / D. Rosner, R.N. Bedwani, J. Vana, H.W. Baker, G.P. Murphy // Ann Surg.- 1980.- Vol. 192.-Р. 139–157. 179. Ernster, VL Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography / V.L. Ernster, R. Ballard-Barbash, W.E. Barlow, et al. // J Natl Cancer Inst.- 2002.- Vol.94.-Р.1546–54. 180. May, DS The National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program: report on the fi rst 4 years of mammography provided to medically underserved women / D.S. May, N.C. Lee, M.R. Nadel, R.M. Henson, D.S. Miller // AJR Am J Roentgenol.- 1998.- Vol.170.-Р. 97–104. 181. Jansen, SA Ductal carcinoma in situ: x-ray fluorescence microscopy and dynamic contrast MR-imaging reveals gadolinium uptake within neoplastic mammary ducts in a murine model / S.A. Jansen, T. Paunesku, X. Fan, et al.// Radiology.- 2009.- Vol.253.-Р.399–406. 182. Obdeijn, I.M. Assessment of false-negative cases of breast MR imaging in women with a familial or genetic predisposition / I.M.Obdeijn, C.E. Loo, A.J. Rijnsburger, et al // Breast Cancer Res Treat.- 2010.- Vol.119.-Р.399-407. 183. Kuhl, CK MRI for diagnosis of pure ductal carcinoma in situ: A prospective observational study / C.K Kuhl, S. Schrading, H.B. Bieling, et al // Lancet.- 2007.Vol.370.-Р.485-492. 128 184. Gilbert, FJ Cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers and in women at high risk for breast cancer: MR imaging and mammographic features / F.J. Gilbert, R.L. Warren, G. Kwan-Lim, et al // Radiol.- 2009.- Vol.252.-Р.358-368. 185. Fischer, U Das duktale in-situ-Karzinom in der dynamischen MR- Mammographie an 1.5T / U. Fischer, J.P. Westerhof, U. Brinck, M. Korabiowska, A. Schauer, E.Grabbe // Fortschr Röntgenstr.-1996.- Vol.164.-Р. 290–94. 186. Orel, SG MR imaging of ductal carcinoma in situ / S.G. Orel, M.H. Mendonca, C. Reynolds, M.D. Schnall, L.J. Solin, D.C.Sullivan // Radiology.1997.- Vol. 202.-Р. 413–20. 187. Bazzocchi, M Contrast-enhanced breast MRI in patients with suspicious microcalcifi cations on mammography: results of a multicenter trial / M. Bazzocchi, C. Zuiani, P. Panizza, et al. // AJR Am J Roentgenol.- 2006.- Vol. 186.Р. 1723–32. 188. Morakkabati-Spitz, N Diagnostic usefulness of segmental and linear enhancement in dynamic breast MRI / N. Morakkabati-Spitz, C. Leutner, H. Schild, C. Traeber, F. Kuhl // Eur Radiol- 2005.-№ 15.-Р.2090–2017. 189. Teifke, A. Undetected malignancies of the breast: dynamic contrast- enhanced MR imaging at 1.0 T / A. Teifke, A. Hlawatsch, T. Beier et al. // Radiology. -2002. -Vol. 224. -P. 881–888. 190. Kuhl, CK. MRI of breast tumors / CK Kuhl // Eur Radiol.- 2000.-№ 10.-Р. 46–58. 191. Ikeda, DM Development, standardization, and testing of a lexicon for reporting contrast-enhanced breast magnetic resonance imaging studies / D.M. Ikeda, N.M. Hylton, K. Kinkel, et al. // J Magn Reson Imaging 2001.-№ 13.-Р. 889–95. 192. Lehman, CD MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer / C.D. Lehman, C. Gatsonis, C.K. Kuhl, et al. // N Engl J Med.- 2007.- Vol.356.-Р.1295–303. 193. Menell, J.H. Determination of the presence and extent of pure ductal carcinoma in situ by mammography and magnetic resonance imaging / J.H. 129 Menell, E.A. Morris, D.D. Dershaw, A.F. Abramson, E. Brogi, L. Liberman // Breast J.- 2005.-№11.-Р.382–90. 194. Warner, E. Prospective Study of Breast Cancer Incidence in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation Under Surveillance With and Without Magnetic Resonance Imaging / E.1.Warner, K. Hill, P. Causer, D. Plewes, R. Jong, M. Yaffe, W.D. Foulkes, P. Ghadirian, H. Lynch, F. Couch, et al // J Clin Oncol.2011.- Vol.29.-№13.-Р.1664-1669. 195. Schrading, S Mammographic, US, and MR imaging phenotypes of familial breast cancer / S. Schrading, CK: Kuhl // Radiology.- 2008.- Vol.246.-Р.58-70 196. Ottinetti, A Morphometric evaluation of microvessels surrounding hyperplastic and neoplastic mammary lesions / A. Ottinetti, A. Sapino // Breast Cancer Res Treat.-1988.-№11.-Р.- 241–48. 197. Guidi, AJ Vascular permeability factor [vascular endothelial growth factor] expression and angiogenesis in patients with ductal carcinoma in situ of the breast / AJ Guidi, SJ Schnitt, L Fischer, et al. // Cancer.- 1997.- Vol.80.-Р.1945–53. 198. Brown, LF Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast / L.F. Brown, A.J. Guidi, S.J. Schnitt, et al. // Clin Cancer Res.- 1999.-№ 5.-Р.1041–56. 199. Cao, Y Noninvasive carcinoma of the breast: angiogenesis and cell proliferation / Y. Cao, G.P. Paner, L.B. Kahn, P.B.Rajan // Arch Pathol Lab Med.2004.- Vol.128.-Р.893–96. 200. Dershaw, DD Ductal carcinoma in situ: mammographic findings and clinical implications / DD. Dershaw, A. Abramson, DW. Kinne // Radiology.- 1989.Vol.170.-Р.411–415. 201. Stomper, PC Clinically occult DCIS detected with mammography: analysis of 100 cases with radiologic-pathologic correlation / PC. Stomper, JL. Connolly, JE. Meyer, JR. Harris // Radiology.- 1989.- Vol.172.-Р.235–41. 202. Marcus, JN Hereditary breast cancer: Pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage / JN. Marcus, P. Watson, DL. Page, et al // Cancer.1996.-№77.-Р.697-709. 130 203. Breast Cancer Linkage Consortium. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet 1997;349:1505–10. 204. Armes, JE The histologic phenotypes of breast carcinoma occurring before age 40 years in women with and without BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study / JE Armes, AJ Egan, MC Southey, et al. // Cancer.- 1998.Vol.83.-Р.2335–45. 205. Hwang, ES Ductal carcinoma in situ in BRCA mutation carriers / ES Hwang, JL McLennan, DH Moore, BB Crawford, LJ Esserman, JL. Ziegler // J Clin Oncol.- 2007.-№ 25.-Р. 642–647. 206. Tilanus-Linthorst, MM A BRCA1 mutation and young age predict fast breast cancer growth in the Dutch, UK, and Canadian MRI screening trials / MM Tilanus-Linthorst, IM Obdeijn, WC Hop, et al. // Clin Cancer Res.- 2007.-№13.-Р. 7357–62. 207. Warner, E Improvement in DCIS detection rates by MRI over time in a high- risk breast screening study / E. Warner, PA. Causer, JW. Wong, et al. // Breast J.2011.-№ 17.-Р. 9. 208. Saslow, D American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography / D. Saslow, C. Boetes, W. Burke, et al. // CA Cancer J Clin.- 2007.- Vol.57.-Р.75-89. 209. Коростышевская, A.M. Возможности магнитно-резонансной томографии в наблюдении за носителями BRCA мутаций и диагностике рака молочной железы / A.M. Коростышевская, С.П. Коваленко, Л.Ф. Гуляева // Сибирский онкологический журнал.- 2011.- № 3.- С. 56-63. 210. Lin, SP MR contrast agents: physical and pharmacologic basics / SP. Lin, JJ. Brown // J Magn Reson Imaging.-2007.-№25.-Р.884–899. 211. Griebsh, I. Cost-effectiveness of screening with contrast enhanced magnetic resonance imaging vs X-ray mammography of women at a high familial risk of breast cancer / I. Griebsh, J. Brown, C. Boggis, et al. // Br J Cancer.-2006.Vol.95.-Р.801–810. 131 212. Schmutzler, RK Outcome of a structured surveillance programme in women with a familial predisposition of breast cancer / Schmutzler RK, Rhiem K, Breuer P, et al. // Eur J Cancer Prev.- 2006.-№15.-Р. 483–489. 213. Al-Khawari, H. Accuracy of the Fischer scoring system and the Breast Imaging Reporting and Data System in identification of malignant breast lesions / H. Al-Khawari, R. Athyal, A. Kovacs, M. Al-Saleh, J.P. Madda // Ann Saudi Med. -2009. – Vol. 29.- №4.–P. 280–287. 214. Корженкова, Г. П. Комплексная рентгено-сонографическая диагностика заболеваний молочной железы. Практическое руководство. Москва: СТРОМ, 2004. – 128 с. 215. Синюкова, Г.Т. Ультразвуковое исследование молочной железы в онкологии. Практическое руководство / Г. Т. Синюкова, Г. П. Корженкова, Т. Ю. Данзанова. – Москва: СТРОМ, 2007. – 160 с. 216. Линденбратен, Л.Д. Маммография [учебный атлас] / Л.Д. Линденбратен, Л.М. Бурдина, Е.Г. Пинхосевич - М.: Видар, 1998. - 174с. 217. Путырский Л.А. Рак молочной железы. - Минск: Вышэйшая школа, 1998. - 94с. 218. Харченко, В.П. Лучевая диагностика заболеваний молочной железы, лечение и реабилитация [Практическое руководство] / В.П. Харченко, Н.И. Рожкова. - М.: СТРОМ, 2000. - 112с. 219. Серебрякова, С.В. Методика магнитно-резонансной маммографии / С.В. Серебрякова, В.А. Фокин // Опухоли Женской Репродуктивной Системы.- 2006.- № 4. -С. 64a-65. 220. Юхно, Е.А. Роль и значение магнитно-резонансной маммографии с динамическим контрастным усилением в дифференциальной диагностике узловых образований молочных желез / Е.А. Юхно, Г.Е. Труфанов, В.А. 132 Фокин, С.В. Серебрякова // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. -2007. № 3.- С. 19-24. 221 Д´Орси, К. Д. Система описания и обработки данных исследования молочной железы. Маммологический атлас / К. Д. Д´Орси, Л. В. Бассет, В. А. Берг и др. – Москва: МЕДПРАКТИКА-М, 2010. – 464 с.
