На правах рукописи СТЕПАНОВА Екатерина Юрьевна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
advertisement
1 На правах рукописи СТЕПАНОВА Екатерина Юрьевна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНЕМИИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 14.01.09 – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов – 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент Хасанова Гульшат Рашатовна. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Хаертынова Ильсияр Мансуровна; доктор медицинских наук, профессор Михайлова Елена Владимировна. Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Защита диссертации состоится « 6 » октября 2010 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава» по адресу: Саратов, ГСП, ул. Большая Казачья, д. 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава». Автореферат разослан « 1 » сентября 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Козлова И.В. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Разработка и внедрение схем высокоактивной антиретровирусной терапии позволили коренным образом изменить прогноз для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов при своевременном назначении противовирусного лечения и высокой степени приверженности не должна существенно отличаться от таковой в общей популяции (Broder S., 2010). В связи с этим, всё большее внимание уделяется улучшению качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Многие исследования показывают, что одним из факторов, оказывающих отрицательное влияние на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, является анемия (Breitbart W., McDonald M.V., Rosenfeld B., 1998; Volberding P.A., 2002; Semba R.D., Martin B.K., Kempen J.H. et al., 2005). Кроме того, наличие анемии ассоциировано с повышением заболеваемости и смертности у пациентов с ВИЧ-инфекцией (Berhane K., Karim R., Cohen M.H. et al., 2004; Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D. et al., 2004). Проблема анемии крайне актуальна при ведении ВИЧ-инфицированных пациентов ещё и потому, что, являясь плохим прогностическим критерием, она широко распространена среди этой категории больных. Причин высокой частоты анемии при ВИЧ-инфекции множество: помимо факторов, вызывающих анемию в общей популяции, существенную роль играют факторы, специфичные для ВИЧ-инфекции (Semba R.D., Shah N., Klein R.S. et al., 2002; Baillou C., Simon A., Leclercq V. et al., 2003; Snopkova S., Matyskova M., Husa P. et al., 2005; Florea A.V., Ionescu D.N., Melhem M.F., 2007). В большинстве случаев анемия у пациентов с ВИЧ-инфекцией является мультифакториальным процессом, включающим железодефицитное и железоперераспределительное состояния, воздействие лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и оппортунистических инфекций, и, наконец, влияние самого вируса иммунодефицита, а также возбудителей сопутствующих инфекций. Для осуществления рационального диагностического поиска и своевременного адекватного лечения необходимо чёткое понимание возможных вариантов развития анемии при ВИЧ-инфекции. Распространенность анемии в популяции ВИЧ-инфицированных, её этиологическая структура зависят от многих факторов, таких как уровень жизни населения, характер питания, спектр оппортунистических заболеваний, свойственный данному региону. Видимо, поэтому результаты исследований данного вопроса, полученные в разных 4 странах, крайне противоречивы. В доступной нам отечественной литературе мы не нашли работ, посвящённых комплексному исследованию проблемы анемии в популяции людей с ВИЧ-инфекцией. Объект и предмет исследования Объектом исследования явилась популяция ВИЧ-инфицированных пациентов, г. Казань. На этапе анализа заболеваемости анемией – 2140 карт пациентов; на этапе оценки качества жизни в зависимости от наличия анемии – 88 пациентов (62 пациента с анемией и 26 – без анемии); на этапе клиниколабораторной характеристики анемии при ВИЧ-инфекции – 86 пациентов. Предмет исследования – вероятность развития анемии у пациентов с ВИЧинфекцией, итоговые физическая и ментальная компоненты качества жизни по шкале SF-36, эритроцитарные индексы и показатели обмена железа. Цель исследования Для улучшения диагностики и лечения анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов провести анализ клинико-лабораторных и эпидемиологических данных этой категории пациентов. Для достижения цели необходимо решение следующих задач: 1. Оценить вероятность развития анемии в популяции ВИЧинфицированных пациентов в г. Казань. 2. Оценить качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от наличия анемии и степени ее тяжести. 3. Дать характеристику клинических симптомов, оценить изменения эритроцитарных индексов и компонентов метаболизма железа у больных ВИЧинфекцией с анемией. 4. Определить вклад анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии в этиологическую структуру анемий на разных стадиях течения ВИЧ-инфекции и у больных с различными степенями тяжести анемии. 5. Оценить эффективность АРВТ для коррекции уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания. Методы исследования В зависимости от этапа исследования проводились: эпидемиологический анализ данных, оценка качества жизни с использованием опросника SF-36, общеклиническое обследование, современные инструментальные и лабораторные методы исследования. 5 Достоверность полученных данных и их научная новизна Для получения достоверных результатов исследования проведено достаточное количество экспериментов. Полученные данные были подвергнуты статистической обработке с использованием современных методов анализа и детально аргументированы. Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программ СТАТИСТИКА 7.0, SPSS Statistics 17.0 и Microsoft Exell 2007. При проведении эпидемиологического анализа для оценки выживаемости до развития анемии был выбран метод Каплана-Майера. Точность полученных величин выживаемости оценивалась по формуле Гринвуда путем вычисления стандартной ошибки с последующим определением 95%-ного доверительного интервала для каждого момента выбывания из статистической совокупности. Сравнение выживаемости в группах проводилось при помощи лог-рангового теста Мантеля-Хензеля. Нормальность распределения количественного признака в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные, подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Данные, не подчиняющиеся закону нормального распределения, представлены в виде медианы и крайних значений вариационного ряда. Если две сравниваемые совокупности подчинялись закону нормального распределения, использовали критерий Стьюдента, если нет – критерий Манна-Уитни. При сравнении более двух групп для количественных признаков, подчиняющихся закону нормального распределения, применялся дисперсионный анализ. Если сравниваемые совокупности не подчинялись закону нормального распределения, использовался критерий Краскела-Уоллиса с последующим попарным сравнением при помощи теста Манна-Уитни и поправкой Бонферони. При сравнении групп по качественным признакам был применен метод Пирсона. При сравнении групп до и после лечения использовали Т-критерий для связанных групп. Для оценки связи между признаками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Уровень статистической значимости р считали равным 0,05. Научная новизна, по мнению автора, состоит в том, что впервые проведен анализ заболеваемости анемией у пациентов с ВИЧ-инфекцией в г. Казань. Установлены сроки развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных. Доказан 6 больший, в сравнении с мужчинами, риск развития анемии у женщин с течением ВИЧ-инфекции. Впервые в России дана оценка качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от факта наличия анемии и её тяжести. Установлено снижение «физической компоненты» качества жизни у больных с анемией. Впервые дана клинико-лабораторная характеристика анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в регионе. Определена ведущая роль анемии хронического заболевания в структуре анемий у ВИЧ-инфицированных больных в отечественной практике. Установлены связи вида и тяжести анемии с такими клиниколабораторными показателями, как степень иммуносупрессии, наличие оппортунистических заболеваний, вирусная нагрузка. Определено положительное влияние антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина пациентов с анемией хронического заболевания. Теоретическая и практическая значимость Результаты проведенного исследования выявляют факт значимой угрозы развития анемии с течением ВИЧ-инфекции и определяют наиболее вероятные сроки ее развития, что позволяет прогнозировать ее формирование у пациентов. Дано описание эпидемиологических особенностей развития анемии в популяции ВИЧ-инфицированных. Подтверждена необходимость своевременной диагностики и лечения анемии для повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Выявлена низкая диагностическая значимость жалоб и данных объективного осмотра. Определена необходимость расширенного лабораторного обследования пациента для диагностики и определения вида анемии. Подтверждена необходимость дифференцированного подхода к лечению анемии у больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от ее тяжести, выраженности иммуносупрессии и наличия оппортунистических заболеваний. Установлен значительный вклад анемии хронического заболевания в этиологическую структуру анемий в группе больных с выраженной иммуносупрессией. Это существенно сужает показания к назначению препаратов железа и определяет значимость АРВТ и лечения оппортунистических инфекций для купирования анемии. Материалы диссертации могут быть использованы в учебном процессе (в преподавании инфекционных болезней), в научной работе (для дальнейшего 7 изучения проблемы анемии в популяции ВИЧ-инфицированных пациентов), в практическом здравоохранении для улучшения дифференциальной диагностики анемии и оптимизации терапии заболевания. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Анемия является существенной проблемой для популяции ВИЧинфицированных пациентов в связи с ее высокой частотой и негативным влиянием на качество жизни. 2. Наиболее частыми вариантами анемии при ВИЧ-инфекции являются анемия хронического заболевания и железодефицитная анемия. 3. Вклад каждого вида анемии в этиологическую структуру зависит от выраженности иммуносупрессии, величины вирусной нагрузки, наличия оппортунистических заболеваний и тяжести анемии. Прогрессирование ВИЧинфекции сопровождается возрастанием роли анемии хронического заболевания. Наличие истинного дефицита железа ассоциируется с большей тяжестью анемии. Личный вклад соискателя Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало в себя планирование и определение объёма и методов исследования по всем разделам диссертации; формулирование целей и задач; анализ компьютерной базы и карт пациентов; набор групп пациентов; получение информированного согласия на участие в исследовании; разработку анкеты; проведение анкетирования пациентов по опроснику SF-36 и собственной анкете; сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра; набор сыворотки для дополнительных лабораторных исследований; создание и наполнение баз данных; статистическую обработку результатов. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично автору. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007); XIII и XIV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008, 2009); II ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010); юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Казань, 2010); 8 расширенном заседании кафедры детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (Казань, 2010). Публикации по теме диссертации Основные материалы диссертации опубликованы в 18 научных работах, в том числе в трех статьях в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Реализация результатов работы Результаты диссертационного исследования внедрены в работу ГУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ» МЗ РТ, РКИБ и используются в учебном процессе кафедр детских инфекций ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» и инфекционных болезней ГОУ ДПО «Казанская ГМА Росздрава». Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей и 7 рисунками (5 графиков, 1 диаграмма, 1 блок-схема), включает 4 приложения. Библиографический список содержит 156 источников, в том числе 33 на русском и 123 – на английском языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Исследование состояло из трех этапов. Общая характеристика всех этапов работы представлена в табл. 1. Таблица 1. Этапы, методы и объем исследования Этапы 1. Анализ заболеваемости анемией когорты ВИЧинфицированных пациентов Методы Историческое когортное исследование. Анализ «бессобытийной выживаемости» с использованием метода Каплана-Майера 2. Анализ влияния анемии Выборочное исследование. на качество жизни ВИЧАнкетирование. Социологический инфицированных пациентов метод. Статистические методы 3. Анализ клиникоВыборочное исследование в лабораторных данных ВИЧтечение 2008-2009 г.г. инфицированных пациентов, Лабораторные методы страдающих анемией (серологические и биохимические), клинический анализ. Статистические методы Объем 2140 документов (карты диспансерного наблюдения) Исследуемая группа – 62 пациента; контрольная группа – 26 пациентов 86 пациентов 9 На первом этапе исследования были проанализированы диспансерные карты 2140 пациентов, поставленных на диспансерный учёт в ГУЗ «РЦПБ СПИД и ИЗ» МЗ РТ с 2003 по 2006 годы с диагнозом: ВИЧ-инфекция. Условиями включения в исследование были: наличие как минимум двукратного лабораторного обследования в течение года с момента диагностики ВИЧ-инфекции; отсутствие анемии при постановке на учет; обследование в лабораториях с автоматизированным способом определения концентрации гемоглобина; возраст при постановке на учёт старше 17 лет. Критериям включения в исследование соответствовали 410 пациентов. При перерыве в лабораторном обследовании более 18 месяцев пациент считался «цензурированным» (выбывшим из исследования): результаты его последующих обследований не учитывались. Основные социальнодемографические характеристики исследуемой группы статистически не отличались от исходной когорты ВИЧ-инфицированных пациентов (2140 пациентов). Далее проводился анализ бессобытийной выживаемости с использованием метода Каплана-Майера. В нашем случае под вероятностью выживания понимается возможность прожить до определенного момента без развития анемии, т.е. рассматривается свобода от наступления ожидаемого события – анемии. Обобщенный показатель, характеризующий выживаемость в виде одного числа, – медиана выживания. Под медианой выживания понимался отрезок времени, который переживает условная половина пациентов без развития мониторируемого события (анемии). Ввиду того, что для большинства пациентов не представляется возможным установить момент инфицирования, в качестве точки отсчета (точки входа в исследование) нами был выбран момент выявления ВИЧ-инфекции (постановки на учет). На втором этапе исследуемую группу составили 62 ВИЧ-инфицированных пациента с анемией, группу сравнения – 26 ВИЧ-инфицированных пациентов без анемии. Критерии включения в исследование: отсутствие беременности (согласно информации, полученной от пациента), возраст от 18 до 60 лет, отсутствие на момент исследования получения противовирусной терапии хронического вирусного гепатита. Статистически значимых различий между группами по социально-демографическим и клинико-лабораторным характеристикам, которые вне зависимости от выраженности анемии могут оказывать влияние на качество жизни, не выявлено. Более половины пациентов в обеих группах – мужчины, инфицированные гемоконтактным путём. 10 Большинство пациентов в обеих группах находились в латентной стадии заболевания и имели умеренную степень иммуносупрессии. Большинство пациентов исследуемой группы страдали анемией лёгкой степени – 52 пациента (83,87%); анемия средней степени тяжести регистрировалась у 8 пациентов (12,90%) и тяжелая степень анемии – у 2 пациентов (3,23%). В обеих группах проводили анализ жалоб пациентов и оценку качества жизни с применением российской версии опросника Medical Outcomes Study Short-Form 36. В результате использования SF-36 получены две нормированные величины, позволяющие оценить качество жизни – ментальная (MCS) и физическая компоненты (PCS). Были проведёны сравнительный анализ исследуемой и контрольной групп по величинам PCS и MCS и корреляционный анализ основных факторов, влияющих на качество жизни, с этими величинами. На третьей стадии исследования были изучены клинико-лабораторные параметры 86 ВИЧ-инфицированных пациентов. Социальная характеристика группы по основным параметрам (пол, возраст, путь инфицирования) не имеет статистически значимых различий с общей популяцией ВИЧ-инфицированных в Республике Татарстан (согласно годовому отчету РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ), что определяет репрезентативность выборки. 52,3% обследованных составили мужчины, 47,7% – женщины. Преобладал гемоконтактный путь заражения ВИЧинфекцией. При анализе клинико-лабораторных данных пациентов установлено, что практически равное количество пациентов находилось на бессимптомной стадии и стадиях вторичных заболеваний 4а и 4б по классификации В.И. Покровского, 2001. Самыми распространенными клиническими маркерами иммунодефицита были рецидивирующие кандидозные поражения кожи и слизистых (30,2%) и туберкулез различной этиологии (18,6%). Все пациенты проходили обследование согласно плану диспансерного наблюдения. Дополнительно мы провели лабораторные исследования, необходимые для дифференциальной диагностики анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии. Известно, что для ЖДА в сравнении с АХЗ характерно более значительное снижение MCV, MCH, СЖ, КНТ и повышение ОЖСС. Основными лабораторными признаками, позволяющими провести дифференциальную диагностику, являются снижение уровня ферритина и повышение концентрации РРТ, чего не наблюдается при АХЗ [G. Weiss, L.T. Goodnough, 2005]. Мы использовали биохимические методы определения концентрации СЖ (тест-система Iron (Fe) rx-series, «RANDOX»), ОЖСС (тест- 11 система Total iron-binding capacity, «RANDOX»), а также методы ИФА для количественного определения ферритина (тест-система Ферритин-ИФА-БЕСТ, ЗАО «Вектор-Бест») и РРТ (реактив Human sTfR ELISA, BioVendor). Все необходимые лабораторные исследования проводились в лабораториях РЦПБ СПИД и ИЗ МЗ РТ. На всех этапах исследования факт анемии устанавливался согласно критериями ВОЗ – при снижении концентрации гемоглобина ниже 120 г/л для женщин и ниже 130 г/л для мужчин. При определении формы тяжести анемии стратификация проводилась также по уровню гемоглобина: 1-я (легкая) степень – уровень Hb от 90 г/л до нижней границы гендерной нормы, 2-я (среднетяжёлая) степень – от 89 до 70 г/л и 3-я (тяжелая) степень – 69 г/л и ниже (М.М. Шехтман, 2000). Результаты собственных исследований и их обсуждение Исследование вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией При анализе бессобытийной выживаемости (до развития анемии) популяции ВИЧ-инфицированных пациентов в г. Казань установлено, что медиана времени развития анемии у пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет 1616 дней (рис.1). Это означает, что в течение 4,5 лет после диагностики ВИЧ-инфекции следует ожидать развития анемии у половины пациентов. Выявлено статистически значимое различие при сравнении групп мужчин и женщин (р=0,00005). Медиана «бессобытийной» выживаемости до развития анемии для мужчин составила 1715 дней (приблизительно 4 года и 9 месяцев), для женщин – 1075 дней (приблизительно 3 года). Вероятность дожития без развития анемии 1,0 0,9 0,8 Медиана = 1616 дней 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Полные наблюдения + Цензурированные наблюдения 0,1 0,0 0 360 720 1080 1440 1800 2160 Время наблюдения пос ле первого обс ледования, дни Рисунок 1. Кумулятивная вероятность «выживания» без развития анемии 12 При стратификации пациентов по возрасту (старше/младше 30 лет), по пути инфицирования (половой/гемоконтактный), по исходному количеству CD4-лимфоцитов (больше/меньше 500 клеток/мкл) различия между группами не были статистически значимы (р=0,231; р=0,803 и р=0,997, соответственно). Исследование качества жизни в зависимости от наличия анемии Нами установлено отсутствие статистически значимых различий между частотой жалоб в группах больных с анемией и без неё (р>0,05). Это затрудняет не только диагностику анемии, но и выявление снижения качества жизни, связанного с анемией, на основании предъявляемых пациентом жалоб. При анализе итоговых компонент качества жизни по опроснику SF-36 установлено статистически значимое различие между средними значениями физических итоговых компонент (PCS) исследуемой группы и группы сравнения (р=0,0162). Различия между средними значениями ментальных итоговых компонент (MCS) были статистически незначимы (р=0,784). При стратификации по уровню гемоглобина была установлена статистически значимая разница физической итоговой компоненты качества жизни с показателем группы сравнения не только для пациентов со среднетяжелой и тяжелой анемией, но и для больных с лёгкой формой анемии (р=0,044 и р=0,029 соответственно). Различия между средними значениями ментальных итоговых компонент (MCS) не были статистически значимы (р=0,4) (рис.2). Величина компонент качества жизни 60 50 47,2* 52 ,3 41, 6 41,5* 40,1 40 40,8 группа с анемией средней тяжести и тяжёлой анемией (n=10) группа с анемией лёгкой степени (n=52) 30 20 группа сравнения (n=26) 10 0 PCS M CS Рисунок 2. Средние значения итоговых компонент качества жизни (PCS и MCS) в зависимости от степени тяжести анемии Примечание: * различия с показателями группы сравнения статистически значимы (p<0,05) 13 Клиническая характеристика анемии при ВИЧ-инфекции При анализе жалоб, характерных для симптомокомплекса анемии, установлено, что наиболее распространенными у пациентов исследуемой группы были жалобы на слабость и утомляемость (37,7% и 24,4%, соответственно). С прогрессированием анемии отмечен рост числа пациентов, имеющих жалобы на слабость (с 33,3% при 1-й степени анемии до 58,3% при 3-й степени анемии). Интересно, что 34 пациента (39,5%) даже при активном расспросе не предъявляли жалоб, считающихся традиционно характерными для больных анемией. Таким образом, чувствительность такого диагностического признака анемии, как «классические» для анемии жалобы, в исследуемой группе пациентов составила 52/86 х 100=60,5%. Очевидно, данный факт является одной из причин гиподиагностики анемии при ВИЧ-инфекции. При анализе данных объективного осмотра установлено, что самыми частыми симптомами являются «бледность кожных покровов» и «бледность слизистых» (50% и 38,4%, соответственно). Стоит отметить, что у 15 пациентов (17,4%) не было выявлено изменений при осмотре. Таким образом, чувствительность данных объективного осмотра в исследуемой группе составила 71/86 х 100=82,6%. Установлено, что с «утяжелением» анемии статистически значимо возрастает частота выявления характерных для неё клинических симптомов, что позволяет рассматривать диагностическую значимость клинических признаков при постановке диагноза «тяжелая анемия» как более высокую. Лабораторная характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов У подавляющего большинства пациентов исследуемой группы (73,2%) установлена анемия 1-й степени, анемия 2-й и 3-й степеней установлена у 12,8% и 14,0% пациентов, соответственно. Проведен корреляционный анализ для оценки возможной связи тяжести анемии с уровнями иммуносупрессии и вирусной нагрузки. Установлены статистически значимые положительные корреляционные связи уровня CD4лимфоцитов с содержанием эритроцитов (r=0,363; p=0,0006) и с уровнем гемоглобина (r=0,285; p=0,008) и отрицательная корреляционная связь уровня РНК ВИЧ с показателем гемоглобина (r=-0,237; p=0,028). При проведении следующего этапа статистической обработки результаты предварительного 14 корреляционного анализа были подтверждены лишь частично. Не выявлено статистически значимых различий уровня Hb у пациентов с различными степенями иммуносупрессии (р=0,16). Тем не менее, была подтверждена разница показателей Hb между группами пациентов с высоким и низким уровнями вирусной нагрузки (табл. 2). Таблица 2. Уровень гемоглобина в зависимости от вирусной нагрузки Уровень РНК ВИЧ Менее 100.000 коп/мл; n=52 Более и равно 100.000 коп/мл; n=34 Уровень гемоглобина, г/л М (ст.откл.) / Ме (min-max) 112 (24-129) 92 (23,3) P 0,004 *** Анализ эритроцитарных индексов пациентов исследуемой группы При анализе эритроцитарных индексов обращает на себя внимание тот факт, что характерные для железодефицитных состояний микроцитоз (снижение МСV) и гипохромия (снижение МСН) выявлены у 47,7% и 32,6% пациентов, соответственно. Известно, что при получении ставудина (d4T) и зидовудина (AZT) увеличиваются размеры эритроцитов. В нашем исследовании также выявлены статистически значимо большие значения MCV и MCH для группы пациентов, получающих d4T и AZT, в сравнении с группой больных, не получающих данные препараты (р=0,000001 и р=0,000004, соответственно). Вышеуказанный факт ограничивает возможность использования эритроцитарных индексов для дифференциальной диагностики анемий у пациентов, получающих d4T и AZT, поэтому при дальнейшем анализе эритроцитарных индексов мы исключили этих пациентов из исследуемой группы. При изучении подгруппы пациентов (n=73), не получающих d4T и AZT, микроцитоз и гипохромия зарегистрированы нами у 56,2% и 38,4% пациентов, соответственно, что говорит о довольно высокой распространённости функционального дефицита железа. С прогрессированием тяжести анемии уменьшаются средние показатели MCV и MCH (статистически значимы различия между пациентами с 1-й и 3-й степенями анемии – р=0,01), что свидетельствует о возрастании роли истинного дефицита железа в патогенезе тяжелой анемии при ВИЧ-инфекции. 15 Исследование показателей метаболизма железа (сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, КНТ, ферритин, РРТ) При изучении среднегрупповых показателей метаболизма железа установлено снижение уровней СЖ и КНТ до субнормальных значений у 51,2% и 61,6% пациентов, соответственно, что свидетельствует об актуальности дефицита функционального железа для исследуемой группы. Нами установлены снижение уровня СЖ и повышение показателя РРТ по мере нарастания степени тяжести анемии. Статистически значимы эти различия были для подгрупп пациентов с 1-й и 3-й степенями тяжести анемии (для СЖ р=0,03, для РРТ р=0,006). Этот факт также подтверждает возрастание роли истинного дефицита железа у пациентов с тяжёлой анемией. При исследовании показателей феррокинетики у больных в зависимости от прогрессирования ВИЧ-инфекции было выявлено, что при нарастании лабораторных признаков иммуносупрессии такие показатели метаболизма железа, как СЖ, КНТ и ферритин, повышаются. Статистически значимы эти различия были для подгрупп пациентов с выраженной иммуносупрессией и пациентов с её отсутствием (табл. 3). Таблица 3. Показатели метаболизма железа в зависимости от степени иммуносупрессии Иммуносупрессия Отсутствует (CD4>500 в 1 мкл) (группа 1), n=15 М (ст.откл.)/ Ме (min-max) Умеренная (CD4 200-500 в 1 мкл) (группа 2), n=37 М (ст.откл.)/ Ме (min-max) Выраженная (CD4<200 в 1 мкл) (группа 3), n=34 М (ст.откл.)/ Ме (min-max) р Сывороточное железо, мкМ/л 4,70 (1,12-18,72) 6,54 (0,32-40,38) 11,47 (0,86-36,27) р 1-2 = 0,5 р 1-3 = 0,02 р 2-3 = 0,24 ОЖСС, мкМ/л 48,88 (9,73) 47,29 (10,82) 44,81 (11,08) р = 0,42 КНТ 0,128 (0,089) 0,176 (0,009-0,867) 0,221 (0,015-0,619) Ферритин, нг/мл 10,27 (2,49-691,70) 83,32 (0,99-709,50) 140,30 (2,74-747,70) РРТ, мкг/мл 1,31 (0,70) 1,16 (0,36-10,36) 1,33 (0,05-8,65) Показатели р 1-2 = 0,35 р 1-3 = 0,002 р 2-3 = 0,05 р 1-2 = 0,2 р 1-3 = 0,03 р 2-3 = 0,9 р = 0,5 16 Таким образом, при выраженной иммуносупрессии возрастает вклад АХЗ в патогенез анемии. Это подтверждается и при анализе зависимости метаболизма железа от клинических признаков иммуносупрессии (наличия оппортунистических заболеваний). Выявлено, что у пациентов, страдающих туберкулёзом, средние показатели ОЖСС были достоверно ниже (р=0,00002), а показатели ферритина значимо выше, чем в группе больных без туберкулёза (р=0,02). Аналогичные данные получены и для больных с волосистой лейкоплакией языка (р=0,008 и р=0,04, соответственно). *** Дифференциальная диагностика анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии Четкое понимание сценария развития анемии является решающим для определения тактики ведения пациента. Приведённые выше данные свидетельствуют о значительных нарушениях феррокинетики у ВИЧинфицированных пациентов с анемией. В связи с этим наибольшую практическую значимость имеет проведение дифференциальной диагностики между видами анемии, сопровождающимися дефицитом функционального железа, – ЖДА и АХЗ. Для дифференциальной диагностики данных двух видов анемии был применён модифицированный нами алгоритм Guenter Weiss, 2005. Результаты его использования представлены на рис. 3. Снижение уровня гемоглобина и наличие клинических или лабораторных признаков воспаления (86 чел.) Снижение КНТ менее 0,20 (53 чел.) Уровень ферритина менее 30 нг/мл (16 чел.) ЖДА Уровень ферритина более 30 нг/мл (37 чел.) РРТ/log ферритина более 1,5 (6 чел.) РРТ/log ферритина менее 1,5 (31 чел.) ЖДА + АХЗ АХЗ Рисунок 3. Алгоритм дифференциальной диагностики АХЗ, ЖДА и сочетанного варианта течения 17 Из рисунка 3 видно, что КНТ менее 0,2 был зарегистрирован у 53 (62%) пациентов исследуемой группы. Уровень ферритина менее 30 нг/мл выявлен у 16 пациентов. У пациентов с уровнем ферритина более 30 нг/мл было определено отношение РРТ к десятичному логарифму ферритина; при этом отношение менее 1,5 установлено у 31 пациента, отношение более 1,5 – у 6 пациентов. Таким образом, в соответствии с вышеуказанным алгоритмом пациенты были разделены на подгруппы по виду анемии следующим образом: больные с ЖДА – 16 человек (30,2%), с АХЗ – 31 человек (58,5%); в отношении 6 пациентов (11,3%) было сделано заключение о наличии у них смешанной формы анемии (ЖДА+АХЗ). Для подтверждения сделанных нами ранее выводов о возможной зависимости вида анемии от степени тяжести анемии и прогрессирования ВИЧинфекции (степени иммуносупрессии, вирусной нагрузки) мы провели последующий анализ. У 65,7% пациентов с лёгкой анемией была диагностирована изолированная АХЗ; нарастание тяжести анемии сопровождалось уменьшением доли АХЗ в общей структуре до 44,4% с соответствующим увеличением доли ЖДА. Установлено возрастание частоты регистрации АХЗ с увеличением вирусной нагрузки с 41,2% у пациентов с виремией менее 5.000 коп/мл до 80% в группе пациентов с виремией более 100.000 коп/мл. Выявлено, что в подгруппе пациентов без лабораторных признаков иммуносупрессии самым частым вариантом анемии была ЖДА (61,5%); в подгруппе с выраженной иммуносупрессией чаще регистрировалась АХЗ (68,7%). Развитие АХЗ может быть обусловлено как влиянием собственно ВИЧ, так и оппортунистических заболеваний, развивающихся на фоне глубокой иммуносупрессии. Нами установлено, что среди пациентов с различными оппортунистическими заболеваниями АХЗ регистрируется значительно чаще, чем ЖДА. Так, АХЗ была диагностирована нами у 100% пациентов с волосистой лейкоплакией языка, у 81,8% пациентов – с туберкулёзом и у 73,9% больных – с кандидозом. *** Изучение динамики уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания на фоне АРВТ C учетом того, что решающую роль в патогенезе анемии хронического заболевания при ВИЧ-инфекции играет воздействие на процессы созревания и 18 разрушения эритроцитов как самого вируса иммунодефицита человека, так и целого спектра образующихся в процессе болезни провоспалительных цитокинов, мы проанализировали влияние АРВТ на динамику показателей гемоглобина пациентов с изолированной АХЗ и при её сочетании с ЖДА (37 человек). По клинико-лабораторным показаниям 15 пациентам из 37 (40,5%) была назначена АРВТ. Динамика уровня гемоглобина этих пациентов представлена в таблице 4. Таблица 4. Динамика среднегруппового уровня гемоглобина пациентов с АХЗ и АХЗ+ЖДА на фоне приёма АРВТ 1-я группа 2-я группа 3-я группа Время обследования До начала АРВТ (n=15) Через 3 месяца от начала АРВТ (n=15) Через 6 месяцев от начала АРВТ (n=14) Уровень Hb, г/л 95,13 (21,90) 102,33 (17,61) 114,93 (15,52) p 1-2 = 0,237, p 1-3 = 0,0018, p 2-3 = 0,0018, где р – статистическая значимость различий между группами. Из таблицы 4 видно, что назначение АРВТ ассоциируется с динамичным повышением уровня гемоглобина у пациентов с анемией хронического заболевания. Статистически значимое повышение среднегруппового уровня гемоглобина зарегистрировано через 6 месяцев после начала терапии. Выводы 1. Установлена высокая заболеваемость анемией в популяции ВИЧинфицированных пациентов в г. Казань (медиана времени развития анемии составляет 1616 дней с момента диагностики ВИЧ-инфекции). Вероятность развития анемии с течением ВИЧ-инфекции выше у женщин, в сравнении с мужчинами (р=0,00005), не зависит от пути заражения, возраста пациентов и исходного уровня CD4-лимфоцитов. 2. Анемия, вне зависимости от ее тяжести, ассоциируется со снижением физической итоговой компоненты качества жизни у пациентов с ВИЧ-инфекцией (р=0,016, при сравнении с группой пациентов без анемии). Ментальная составляющая качества жизни не различается в сравниваемых группах. 3. Наибольшее диагностическое значение в выявлении анемии имеют результаты лабораторных исследований. Чувствительность классических для анемии жалоб и патологических симптомов, выявленных при объективном обследовании ВИЧ-инфицированных пациентов, для диагностики этого процесса невысока (60,5% и 82,6%, соответственно). 19 4. У большинства ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих анемией, наблюдается истинный или перераспределительный дефицит железа, что подтверждается снижением содержания сывороточного железа и коэффициента насыщения трансферрина, а также развитием гипохромии и микроцитоза эритроцитов. 5. Наиболее частым вариантом анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов с признаками дефицита функционального железа является анемия хронического заболевания, которая зарегистрирована нами у 58,5% больных этой группы. У 30,2% больных выявлена железодефицитная анемия, а у 11,3% – сочетание анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии. 6. Роль истинного дефицита железа становится значимой при нарастании тяжести анемии, о чем свидетельствуют: уменьшение MCV, MCH, сывороточного железа, повышение уровня растворимых рецепторов трансферрина у больных с тяжелой анемией в сравнении с анемией легкой формы (p=0,01; p=0,01; p=0,03; p=0,006, соответственно). Нарастание клинических (наличие оппортунистических заболеваний) и лабораторных (снижение уровня CD4-лимфоцитов) признаков иммуносупрессии ассоциируется с ростом значимости анемии хронического заболевания в этиологической структуре анемий у больных ВИЧ-инфекцией. Для больных с отсутствием признаков иммуносупрессии характерна изолированная железодефицитная анемия. 7. Высокая вирусная нагрузка, в отличие от выраженности иммуносупрессии, является фактором, негативно влияющим на тяжесть анемии (r= -0,237; p=0,028). Назначение АРВТ является действенным способом лечения анемии хронического заболевания у больных ВИЧ-инфекцией. Практические рекомендации 1. Для повышения качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо внимание врачей к показателям гемоглобина и своевременное лечение анемий, в том числе даже легких форм (с содержанием гемоглобина более 90 г/л). 2. Для проведения дифференциальной диагностики анемии рекомендуется включение в стандарты обследования ВИЧ-инфицированных больных с анемией показателей сывороточного железа и ОЖСС, а для больных с показателем КНТ менее 0,2 – уровня ферритина и растворимых рецепторов трансферрина. 20 3. Назначение препаратов железа целесообразно только пациентам со снижением КНТ менее 0,2 и уровнем ферритина менее 30 нг/мл. В остальных случаях для решения вопроса о лечении железосодержащими препаратами необходимо определение соотношения РРТ/log ферритина. С учетом высокой частоты развития на фоне ВИЧ-инфекции анемии хронического заболевания, особенно у больных со снижением CD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мкл и/или с наличием симптомокомплекса оппортунистических заболеваний, настоятельно не рекомендуется эмпирическое назначение препаратов железа больным с глубокой иммуносупрессией. 4. Рекомендуется назначение АРВТ больным с подтвержденной анемией хронического заболевания. Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Степанова, Е.Ю. Клинико-лабораторная характеристика больных ВИЧинфекцией на стадиях умеренной и выраженной иммуносупрессии / Е.Ю. Степанова // Материалы 78-й Всероссийской научной конференции, посвященной 190-летию Казанского государственного медицинского университета. – Казань, 2004. – Т.1. – С. 43-44. 2. Степанова, Е.Ю. Социологический анализ уровня знаний по теме ВИЧ/СПИД выпускников Казанского государственного медицинского университета / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, Д.А. Бикмухаметов // Консультирование по вопросам ВИЧ/СПИД в Российской Федерации: Информационный бюллетень. – 2006. – № 1. – С. 18-21. 3. Степанова, Е.Ю. Факторы, влияющие на приверженность АРВТ / Д.А. Бикмухаметов, Е.Ю. Степанова, И.М. Улюкин // Консультирование по вопросам ВИЧ/СПИД в Российской Федерации: Информационный бюллетень. – 2006. – №2. – С. 6-11. 4. Анемия у детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинами / Г.Р. Хасанова, А.А. Абросимова, Е.Ю. Степанова, О.М. Романенко // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы III региональной науч.-практ. конф. // Казанский медицинский журнал. – 2006. – Т. 87, приложение. – С. 92. 5. Степанова, Е.Ю. Сравнительная характеристика состояния здоровья инфицированных и неинфицированных детей, рождённых ВИЧинфицированными женщинами / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, О.М. Романенко // Молодые ученые в медицине: Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции. – Казань: Отечество, 2007. – С. 93. 21 6. Степанова, Е.Ю. Анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, М.В. Макарова // Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе: Материалы IV региональной науч.-практ. конф. // Неврологический вестник. – 2007. – Т. ХХХIХ, вып. 3 (приложение к журналу). – С. 191-192. 7. Степанова, Е.Ю. Характеристика анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов / Е.Ю. Степанова // Молодые ученые в медицине: Материалы XIII Всероссийской науч.-практ. конф. – Казань: Меддок, 2008. – С. 78-79. 8. Состояние здоровья детей, рождённых ВИЧ-инфицированными женщинамипотребительницами инъекционных наркотиков / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин, О.М. Романенко // Наркомания, ВИЧ и беременность: проблемы сохранения здоровья матери и ребёнка: Материалы Междунар. конф. / Под ред. проф. В.Д. Менделевича. – Казань: Медицина, 2008. – С. 77-80. 9. Степанова, Е.Ю. Основные детерминанты качества жизни людей, живущих с ВИЧ / А.А. Ласкин, Д.А. Бикмухаметов, Е.Ю. Степанова // Материалы 83-й Всероссийской студенческой научной конференции. – Казань, 2009. – С. 119. 10. Степанова, Е.Ю. Изменение эритроцитарных индексов у больных анемией на разных стадиях ВИЧ-инфекции / Е.Ю. Степанова, О.И. Биккинина // Молодые ученые в медицине: Материалы XIV Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием // Городское здравоохранение. – 2009. – Спец. вып. – С. 58-59. 11. Анемия и ВИЧ-инфекция / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин, А.А. Абросимова // Инфекционные болезни. – 2009. – Т. 7. – № 3. – С. 58-61. 12. Парвовирусная инфекция / А.А. Абросимова, В.А. Анохин, Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8. – № 1. – С. 73-76. 13. Степанова, Е.Ю. Исследование показателей метаболизма железа у ВИЧинфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8, приложение № 1. – С. 304-305. 14. Степанова, Е.Ю. Изменение уровня эритропоэтина на фоне ВИЧ-инфекции / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8, приложение № 1. – С. 305. 15. Степанова, Е.Ю. Лабораторная характеристика анемии у больных ВИЧинфекцией в зависимости от выраженности иммуносупрессии / Г.Р. Хасанова, Е.Ю. Степанова, В.А. Анохин // Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8, приложение № 1. – С. 348-349. 22 16. Степанова, Е.Ю. Особенности диагностики дефицита железа у ВИЧинфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова // Актуальные вопросы инфектологии: Материалы юбилейной науч.-практ. конф., посвящённой 85-летию каф. инф. болезней Казанского гос. мед. университета. – Казань, 2010. – С. 48. 17. Степанова, Е.Ю. Уровень эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Актуальные вопросы инфектологии: Материалы юбилейной науч.-практ. конф., посвящённой 85-летию каф. инф. болезней Казанского гос. мед. университета. – Казань, 2010. – С. 47. 18. Степанова, Е.Ю. Влияние анемии на качество жизни ВИЧ-инфицированных пациентов / Е.Ю. Степанова, Г.Р. Хасанова, В.А. Анохин // Астраханский медицинский журнал. – 2010. – Т.5. – №2. – С. 110-114. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АРВТ антиретровирусная терапия АХЗ анемия хронического заболевания ВИЧ вирус иммунодефицита человека ЖДА железодефицитная анемия ИФА иммуноферментный анализ КНТ коэффициент насыщения трансферрина железом ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки РРТ растворимые рецепторы трансферрина РЦПБ СПИД и ИЗ Республиканский центр по профилактике и борьбе со МЗ РТ СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства здравоохранения Республики Татарстан СЖ сывороточное железо СПИД синдром приобретенного иммунодефицита AZT Зидовудин d4T Ставудин Hb гемоглобин MCH среднее содержание гемоглобина в эритроците MCHC средняя концентрация гемоглобина в единице объёма MCS итоговая ментальная компонента качества жизни MCV средний объём эритроцита PCS итоговая физическая компонента качества жизни 23 Подписано к печати 12.07.2010 Объем — 1 печ. л. Тираж 100. Заказ № 203. Отпечатано в типографии ООО «Вестфалика» по адресу: 420015, г. Казань, ул. Б. Красная, 67.
