Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет»
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Тимошенко Юлия Витальевна Структурно-функциональное состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом 14.01.08 – педиатрия Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент, Наталья Викторовна Рылова Казань 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Введение .....................................................................................................................4 Глава 1. Современное представление о патологии поджелудочной железы и методах диагностики у детей с муковисцидозом ..............................................9 1.1. Гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза ...................................9 1.2. Роль ультразвуковых исследований в диагностике патологии поджелудочной железы у детей.........................................................................18 1.3. Место и значение панкреатической эластазы в диагностике экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей с муковисцидозом ..........25 Глава 2. Клинический материал и методы 2.1. Материал исследования...............................................................................34 2.2. Методы исследования..................................................................................35 2.3. Ультразвуковое иследование поджелудочной железы в режиме «серой шкалы» .................................................................................................................38 2.4. Ультразвуковое иследование в режиме цветовой и энергетической допплерографии ..................................................................................................39 2.5. Ультразвуковое иследование поджелудочной железы в режиме импульсно-волновой допплерографии .............................................................40 2.6. Исследование панкреатической эластазы-1 в кале методом иммуноферментного анализа .............................................................................41 2.7. Методы статистической обработки............................................................42 Глава 3. Клиническая характеристика наблюдаемых больных ...................44 Глава 4. Результаты собственных исследований ...........................................70 4.1. Ультразвуковая характеристика поджелудочной железы у детей с муковисцидозом .......................................................................................................70 3 Глава 5. Состояние экзокринной функции поджелудочной железы у детей с муковисцидозом .......................................................................................................85 Заключение ...............................................................................................................97 Выводы ......................................................................................................................109 Практические рекомендации ................................................................................110 Список иллюстративного материала..................................................................111 Список литературы.................................................................................................114 Список используемых сокращений .....................................................................135 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы) относится к орфанным заболеваниям, однако достаточно часто встречается среди редких генетических патологий в нашей стране. Несмотря на то, что заболевание интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, интерес к проблемам данной нозологии не ослабевает. Изучаемая патология вносит знaчимый вклад в структуру смертности среди детей и подростков [Капранов Н.И. 2012, Каширская Н.Ю. 2011, Амелина Е.Л. 2010, Borowitz D, Robinson K. et al., 2009, Davis P. et al., 2011]. Одним из определяющих факторов для прогноза муковисцидоза является структурно-функциональное состояние поджелудочной железы [Каширская Н.Ю. и соавт. 2012, Mogayzel P.J et al., 2010, O Sullivan B.P et al., 2013]. Оценка состояния поджелудочной железы у детей является одной из наиболее сложных проблем в детской гaстроэнтерологии [Полещук Л.А, 2011]. В связи с этим актуальна разработка методов неинвазивной прижизненной оценки состояния поджелудочной железы, которые позволяют отразить как структурное, так и функциональное состояние органа. Эта методикa доступна для первичного обследования больных и их дальнейшего мониторинга. Ультразвуковое исследование брюшной полости является неинвазивным методом и входит в стандарт обследования при заболеваниях поджелудочной железы. Установлено, что изменение структуры поджелудочной железы приводит к нарушению кровотока в селезёночной вене [Римарчук Г.В., Полякова С.И., 2011., Wilson-Sharp R.C. et al., 2013]. Современные аппараты ультразвуковой диагностики, благодаря более точной визуализации, позволяют расширить диагностические возможности исследования структуры поджелудочной железы, а использование допплерографии с постпрандиальной оценкой кровотока даёт возможность судить о её функциональном состоянии [Дворяковский И.В. и соавт 2008., Полещук Л.А и соавт., 2013]. 5 Наряду с инструментальными методами исследования целесообразно использовать лабораторную диагностику. В качестве «золотого стандарта» оценки экзокринной функции поджелудочной железы используется метод определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале. Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего поиска диагностических возможностей комплексного использования ультразвуковой диагностики с постпрандиальной оценкой кровотока в селезёночной вене поджелудочной железы и определения уровня панкреатической эластазы – 1. Цель исследования оптимизация диагностики изменений структуры и функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза. Задачи исследования: 1. Оценить структурные изменения в поджелудочной железе у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью стандартного ультразвукового исследования. 2. Изучить постпрандиальную реакцию кровотока поджелудочной железы по селезеночной вене у детей с муковисцидозом. 3. Оценить состояние экзокринной функции поджелудочной железы определением панкреатической эластазы-1 в кале при муковисцидозе у детей. 4. Установить значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для выявления хронической панкреатической недостаточности у детей с муковисцидозом. 5. Оценить связь между уровнем панкреатического фермента эластаза-1 в кале и постпрандиальной реакцией кровотока. Научная новизна исследования Впервые с помощью ультразвукового исследования с допплерографией у детей больных муковисцидозом с одновременной оценкой кровотока и постпрандиальной реакцией в селезеночной вене дана оценка структурного состояния поджелудочной железы. 6 Впервые установлена диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность. Диагностическая ценность использованных показателей, объемной и линейной скоростей кровотока составляет соответственно: чувствительность 80% и 76%, специфичность 86% и 93%. Научная новизна подтверждена патентом РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом». Доказано, что проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение уровня эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности значительно повышает возможности ранней диагностики патологии поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. Теоретическая и практическая значимость работы Установлено, что внедрение модифицированного метода ультразвуковой диагностики поджелудочной железы с постпрандиальной оценкой кровотока в практику является значимым критерием оценки степени тяжести заболевания муковисцидоз, позволяющим дать более точную характеристику изменениям в органе, и способствует своевременной коррекции проводимой заместительной терапии. Выявлено, что оценка экзокринной функции поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале способствует не только определению наличия или отсутствия внешнесекреторной недостаточности, но и уточнению ее степени. Доказано, что по результатам ультразвукового исследования с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции кровотока можно косвенно судить о функциональном состоянии поджелудочной железы. Предложенные методы исследования являются неинвазивными и это, имеет огромное значение в проведении диагностики у детей с муковисцидозом. 7 Реализация работы Работа выполнена на клинической базе кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в центре муковисцидоза на базе пульмонологического отделения ДРКБ, заведующая центром муковисцидоза – врач высшей категории Шагиахметова Д.С. Результаты исследования внедрены в работу детского стационара ГАУЗ «Центральная городская клиническая больница № 18», ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ» Казани. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и ПДО ГБОУ ВПО «Казанского ГМУ» Минздрава России. Апробация работы Результаты работы доложены и обсуждены на VI Региональной научнопрактической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» [2009, 2013, Казань]; «Шестнадцатой российской гастроэнтерологической неделе» [2010, Москва]; «Девятнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе» [2013, Москва]; Интернет-конференции «Грани науки – 2013» [2013, Казань]; XIV, XVI Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» [2010, 2012, Москва], XV, XVII Молодые ученые в медицине [2010, 2012, Казань], V Международной [XIV Всероссийской] Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых учёных [2009, Москва], Российской научнопрактической конференции «Инфекции и соматическая патология», приуроченная к 80-летию кафедры детских инфекций Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ [2013, Казань], Конкурс научных работ студентов и аспирантов на соискание премии им. Н.И. Лобачевского [2013, Казань]. 8 Положения, выносимые на защиту 1. Наибольшую значимость в оценке состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом имеют такие показатели, как объемная (ОСК) скорость и линейная (ЛСК) скорость кровотока, определяемые с помощью ультразвуковой допплерографии. Исследование ОСК и ЛСК повышает уровень первичной диагностики хронической панкреатической недостаточности на 28%. 2. Ранняя диагностика состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом должна включать проведение традиционного ультразвукового исследования с оценкой постпрандиальной реакции кровотока в качестве скрининга и определение эластазы-1 в кале для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности. Публикации По результатам исследования опубликовано 24 печатные работы, в том числе 4 статьи − в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ, 2 монографии в соавторстве и 1 патент № 2502472. Общий объём публикаций составил 22,1 у.п. л., в том числе авторский вклад – 3 у. п. л. Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 135 страницах компьютерного набора текста и состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 107 отечественных и 97 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 12 рисунками и 33 таблицами. 9 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современное представление о патологии поджелудочной железы и методах диагностики у детей с муковисцидозом 1.1. Гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза Муковисцидоз, или кистофиброз, поджелудочной железы – одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний, распространённых среди представителей европейской расы, которое является актуальной причиной заболеваемости и смертности среди детей и подростков [2, 4, 44, 54, 69, 80, 96, 99]. Муковисцидоз интенсивно изучается на протяжении нескольких десятков лет специалистами различных направлений, в том числе и в России, но интерес к проблемам данного заболевания не ослабевает. По данным литературы, в странах Европы и Северной Америки заболеваемость МВ составляет 1 на 2000-5000 новорождённых [2, 45, 105, 125, 126, 154]. По эпидемиологическим исследованиям частота случаев МВ в России составляет – от 1: 3860 новорождённых [85, 95] до 1: 12300 [97, 121, 124]. Результаты анализа неонатального скрининга на МВ за 5 лет показали, что частота МВ в РФ составляет 1 на 10 тыс. новорождённых [16, 19, 118]. Данные Российской академии медицинских наук свидетельствуют о более низкой частоте МВ из-за влияния смешения славянской и финно-угорской популяции в ходе формирования русской народности [42, 48]. Распространённость заболевания МВ в РТ составила 1:8000 новорождённых по данным неонатального скрининга. Средний возраст больных муковисцидозом в РТ достигает 16 лет, а медиана выживаемости составляет 19,6 лет [10, 101, 104]. Центр муковисцидоза в РТ был основан в 1993 году на базе пульмонологического отделения Детской республиканской клинической больницы (ДРКБ) МЗ РТ. На сегодняшний день в РТ наблюдается 100 пациентов 10 (до 18 лет – 67 человек, старше 18 лет – 33 человека) с диагнозом муковисцидоз. Число пациентов с 2010 года по 2013 год выросло на 24,7%. Муковисцидоз ранее считался исключительно педиатрической проблемой, но сейчас, благодаря современным методам диагностики, улучшению системы помощи больным, медикаментам, значительно улучшился прогноз заболевания и качество жизни пациентов. Больные достигают зрелого возраста и при этом могут вести обычный образ жизни, мало отличающийся от своих сверстников. В 1938 году 70% больных погибали на первом году жизни. В 1996 году средняя продолжительность жизни больных МВ в США и странах Западной Европы достигла 29 лет. В России данный показатель составлял лишь 16 – 18 лет [2, 46, 68, 112]. В 2009 году в странах с высоким экономическим уровнем средняя продолжительность жизни больных МВ приблизилась к 40 годам. Медиана выживаемости больных МВ в РФ увеличивается с каждым годом и составляет (данные НИИ пульмонологии ФМБА России) в Москве и Московской области 35 лет, в Санкт-Петербурге – 30 лет [16]. В настоящий момент средняя продолжительность жизни больных МВ, рождённых в 2007 − 2008 годах, приближается к 50 годам [51]. Часто у детей, больных заболеванием муковисцидоз, в неонатальном периоде течение заболевания может быть малосимптомным или бессимптомным. В 70-е годы было обнаружено повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови детей, больных муковисцидозом, что послужило началом массового скрининга новорождённых [39, 108, 198]. В 2006 году в России была внедрена государственная программа обязательного неонатального скрининга на муковисцидоз (Приказ МЗ и РФ № 185 «О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006). Каждому новорождённому ребёнку в роддоме берут кровь из пятки на выявление нескольких наследственных заболеваний, в том числе и муковисцидоз. В основу неонатального скрининга на муковисцидоз входит определение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ). Уровень ИРТ повышается у детей, больных муковисцидозом, в 5-10 раз за счёт закупорки секреторных протоков ПЖ. В 11 структуру неонатального скрининга входит несколько этапов: первый этап – в роддоме производят забор крови у новорождённых на 3-5-й день жизни, второй этап проводится в лаборатории, куда поступают исследуемые образцы крови, и если результат отрицательный, в этом случае обследование заканчивается. При повышении уровня ИРТ выше нормы родителей ребёнка просят провести повторное обследование. На третьем этапе проводится потовая проба. При повышении уровня хлоридов пота у ребёнка проводят генетическое обследование на выявление мутации гена муковисцидоза. Таким образом, введение массового неонатального скрининга дало возможность раннему выявлению больных и назначению своевременного лечения. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых [68, 128, 129, 177]. История выявления муковисцидоза как самостоятельной нозологической формы связана с изучением группы хронических нарушений функции кишечника. Из этой группы заболеваний Gee (1888) выделил форму, названную им «Coeliac affection». В Советском Союзе первое описание этого грозного заболевания принадлежит И.В. Цимблеру (1922) [9, 17, 90, 138, 139, 176]. До этого периода многие случаи заболевания были ложно диагностированы как коклюш, хронический бронхит или пневмония. Однако, несмотря на это, появлялись мнения, что это не банальное заболевание, а что-то более серьёзное. Ещё в 1700 году в фольклоре Северной Европы существовал рассказ «A child whose forehead tastes like salt when kissed will soon die» [11, 35, 36, 102]. В 1938 году Andersen впервые дал подробную клиническую и патологоанатомическую характеристику данного заболевания [90, 179]. В 1946 году было высказано предположение о наследственном характере заболевания и возможности расположения дефекта в любых хромосомах, кроме половых [3, 41, 43]. Значительный дальнейший прогресс в изучении муковисцидоза был достигнут в 1953 году благодаря открытию di Sant'Agnese с сотрудниками (1953) 12 феномена повышенной, в 2-5 раз превышающей нормальные цифры, концентрации электролитов в поте у больных муковисцидозом. В последующие годы было обнаружено высокое содержание натрия и хлора в секретах других экзокринных желёз (слюнных, слёзных). И только в 1973 году Mangos J.A. и Talamo R.S. в эксперименте доказали, что высокое содержание натрия и хлора в потовой жидкости и слюне связано с наличием вещества, ингибирующего реабсорбцию натрия в выводных протоках желёз. Тест был разработан врачом Paul di Sant' Agnese во время жары в Нью-Йорке в 1953 году. В 1955 году врач Shwachman заложил основы современного способа лечения МВ, в котором ранняя диагностика, активное лечение на ранней стадии и правильное питание играют главную роль [90, 174, 184]. В последнее время стремительно растёт научное знание о МВ, механизме его развития на клеточном и молекулярном уровне [1]. Известно, что муковисцидоз развивается в результате мутации в гене, который расположен на длинном плече седьмой хромосомы в области q 31 протяжённостью около 250 т.п.н. и включает 27 экзонов и отвечает за структуру и функции белка. Ген CFTR был идентифицирован в 1989 году в результате генетического анализа и позиционного клонирования [38, 64, 76, 202, 203, 204]. Данный белок называется трансмембранным регулятором проводимости (CFTR – cystic fibrosis tansmembrane conductance regulator) и расположен в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолёгочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. МВ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения больного ребёнка у гетерозиготных родителей составляет 25%, 50% − носители. Клинические проявления заболевания развиваются только у гомозигот, а у его носителей симптомы не наблюдаются [6, 75, 159, 160, 165, 189]. При нарушении транспорта ионов хлора через апикальную мембрану клеток эпителия увеличивается реабсорбция ионов натрия железистыми клетками, нарушается электролитный состав секрета и выделяется секрет повышенной 13 вязкости. Кроме того, CFTR оказывает действие на функцию альтернативных «хлорных» каналов клетки [98, 190, 191]. Первичным физиологическим дефектом при МВ является снижение проводимости ионов хлора на апикальной поверхности эпителия. В протоках потовых желёз данное снижение выражается в недостаточной реабсорбции ионов хлора при движении пота вдоль протоков, что обусловливает увеличение концентрации хлора в поте. Этот факт получил применение в диагностике МВ − определении хлоридов потовой жидкости. В эпителии дыхательных путей, как и в других экзокринных железах организма, при МВ наблюдается нарушение (снижение или отсутствие) секреции ионов хлора. Механизмы действия белка до конца не выяснены. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды и, как следствие, к дегидратации − сгущению выделяемого секрета. Значительное количество МВТР найдено в поджелудочной железе и субмукозных железах бронхиального дерева, это показывает, что в наибольшей мере страдают пищеварительная и дыхательная системы [16, 149, 154]. Имеются данные, что с момента картирования гена CFTR выявлено более 2000 мутаций [175]. Большинство мутаций являются достаточно редкими, практически уникальными. В результате мультицентровых исследований, проведённых в период с 1999 по 2000 года и охватившие 17 стран Центральной и Восточной Европы, были выделены наиболее часто встречаемые мутации: ∆F508 (53,20%) CFTR dele 2,3 (21 kb) (5,50%), N1303K (2,70%), 2184insA (1,80%), 2143delT (2,00%), W1282X (1,80%), G542X (2,00%), 3849+10kbC→T (1,90%), R334W (0,75%), S1196X (0,70%). Самой распространённой и часто встречаемой является мутация ∆F508 (потеря аминокислоты фенилаланина в позиции 508), составляющая 66% всех МВ хромосом, обследованных в мире, и 52% − в России [6, 93, 182, 183]. Выявлены мутации, приводящие к тяжёлой форме МВ, а также обусловливающие более мягкое течение заболевания. В зависимости от первичного повреждающего дефекта все мутации гена CFTR подразделяются на 14 6 классов. Между генотипом МВ и состоянием функции поджелудочной железы существует сильная зависимость. Мутации I-III класса (также называемые «тяжёлые» мутации) сопровождаются недостаточной функцией поджелудочной железы, в то время как при мутациях IV и V класса (так называемых «лёгких» мутаций) функция поджелудочной железы остаётся достаточной [119, 120, 162]. Имеются данные, что эти корреляционные связи не являются абсолютными и некоторые мутации могут сопровождаться как недостаточностью функции поджелудочной железы, так и сохранением её функции на достаточном уровне. Пациенты, выявленные при скрининговом обследовании в течение неонатального периода и являющиеся носителями мутаций I-III класса, при установлении диагноза могут иметь сохранную функцию поджелудочной железы, но в течение первых двух лет жизни у них развивается недостаточность функции поджелудочной железы [123, 127]. Хотя у большинства пациентов поджелудочная железа сохранна на протяжении многих десятилетий, позже в течение жизни у небольшого процента пациентов с сохранённой функцией поджелудочной железы по мере их взросления развивается недостаточность функции пищеварения. Рецидивирующий острый или хронический панкреатит наблюдается у 20% пациентов с сохранённой функцией поджелудочной железы, а недостаточность функции поджелудочной железы может являться следствием повторных воспалительных повреждений паренхимы [120, 140]. Нарушение поджелудочной железы, по данным разных авторов, развивается примерно у 85-90% больных муковисцидозом и проявляется, главным образом, нарушением ассимиляции жира и стеатореей в различной степени [14, 34, 49, 53, 71, 132, 147]. По данным медико-генетического научного центра РАМН, в эту группу входит около 70% больных. У остальных 10-15% больных функция ПЖ относительно сохранна, усвоение жира не нарушено. Однако при тщательном исследовании у этих больных обнаруживаются значительные отклонения функции ПЖ от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией ПЖ уровень липазы колеблется в пределах нижней границы или даже ниже нормы. Для предотвращения мальдигестии достаточно секреции 15 всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99%. У 10-15% мекониального новорождённых илеуса в заболевание результате манифестирует внутриутробной развитием панкреатической недостаточности. Был описан случай обнаружения этого состояния у 17-18недельного плода при ультразвуковом исследовании. Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции её протоков ещё до рождения ребёнка. Ввиду нарушения транспорта хлоридных каналов вязкий белковый субстрат оседает на стенках выводных протоков, происходит его преципитация с развитием обструкции или закупорки выводных протоков поджелудочной железы, секрет не достигает 12-перстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к деструкции и атрофии ацинусов поджелудочной железы. Иногда уже к годовалому возрасту можно обнаружить замещение экзокринной части ПЖ соединительной и жировой тканью [98, 115, 167]. В поджелудочной железе наблюдается атрофия и фиброз ацинусов, образование микрокист [99, 105]. В старшем возрасте из-за фиброзного перерождения стромы поджелудочной железы и при поражении островков Лангерганса развивается эндокринная недостаточность поджелудочной железы, приводящая к формированию сахарного инсулинозависимого диабета [1, 58, 194]. Эндокринная недостаточность ПЖ привлекает учёных лишь в последние десятилетия, так как раньше она считалась достаточно редким явлением. В связи с ростом научного знания о механизмах, происходящих при муковисцидозе, стало возможным выявлять эндокринные нарушения чаще. Снижение толерантности к глюкозе встречается примерно у 50-75% больных МВ, а клинически сахарный диабет манифестирует у 5-15% [40, 150, 166, 171, 187] Клиническими признаками поражения поджелудочной железы являются: мекониальный илеус, стеаторея, выпадение прямой кишки, синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса), панкреатит, диабет [54, 55]. Самые ранние проявления MB локализуются в кишечном тракте. 16 Первым симптомом болезни часто является обструкция кишечника из-за мекониевой непроходимости. Это часто делает необходимым оперативные вмешательства в неонатальном периоде. При рождении 80% пациентов имеют недостаточность экзокринной поджелудочной железы, которая является причиной синдрома сниженного всасывания и недостаточности питания. В старшем возрасте периферическая кишечная непроходимость (в частности, подвздошной кишки) становится причиной вздутия живота и боли [116]. Заболевания, протекающие с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ, различны и встречаются с разной частотой. Как правило, это тяжёлые хронические поражения, сопровождающиеся гибелью до 90% паренхимы, или острая блокада протоковой системы [131]. При уменьшении массы функционирующей паренхимы отмечается снижение секреции ферментов, участвующих в переваривании белков, – трипсина, химотрипсина, эластазы, карбоксипептидазы; жиров – липазы, колипазы, фосфолипазы А; углеводов – амилазы. Причиной развития мальабсорбции в подобных случаях служит не только снижение продукции панкреатических ферментов, но и нарушение выработки бикарбонатов, смещение рН в просвете 12–перстной кишки в сторону более низких значений, а также сопутствующие расстройства моторики начальных отделов тонкой кишки по типу бульбодуоденостаза. Инактивация ферментов в более кислой среде и нарушение должного перемешивания с пищей усугубляют имеющийся дефицит их продукции. Понижение рН в 12–перстной кишке также способствует преципитации жёлчных кислот, что влечёт за собой расстройство эмульгации жиров [25, 70]. Сок поджелудочной железы у больных MB характеризуется, помимо низкой концентрации фермента, низкой концентрацией бикарбоната. Период, в течение которого рН в 12–перстной кишке находится на уровне ниже 4,0, приблизительно в 3-4 раз длиннее такового у здоровых людей. Липаза панкреатической железы частично инактивируется при рН < 5,5; это означает, что низкая ферментативная активность в 12–перстной кишке снижается ещё в большей степени. В результате ферментативная активность, наблюдаемая в 12–перстной кишке большинства 17 пациентов с MB после приёма пищи, составляет менее 5% от нормальной величины [21]. Синдром мальабсорбции обнаруживается практически у всех больных МВ и проявляется уже в периоде новорожденности, но остается на заднем плане, так как большее внимание уделяется коррекции бронхолёгочных процессов. При экзокринной недостаточности ПЖ важнейшее значение имеет восполнение дефицита липазы – незаменимого фермента, вырабатывающегося исключительно ПЖ [7, 67]. Поэтому при выборе ферментного препарата для коррекции панкреатической недостаточности его активность принято оценивать, прежде всего, в липазных единицах (ЛЕ), что нередко указывается также в названии лекарственного средства. Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат прибавка веса, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормализация консистенции), уменьшение вздутия живота. Первоначально считалось, что панкреатическая недостаточность является единственной причиной мальабсорбции жира. С одной стороны, у больных MB с недостаточной панкреатической функцией не отмечается выраженной мальабсорбции, с другой стороны, почти никогда не удаётся скорректировать мальабсорбцию жира только замещением панкреатического фермента. Однако возможно, что панкреатическая недостаточность генетически связана с кишечной патологией, что затрудняет оценку значимости каждой из этих систем для развития нарушения. Тем не менее, есть все основания предполагать, что кишечные факторы играют роль в развитии мальабсорбции при MB [56]. Однако поражение системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни. Нарушается нормальное всасывание нутриентов, что приводит к нарушению метаболизма незаменимых жирных кислот класса омега-3 и омега-6 (линолевой, альфа-линоленовой, декозогексаеновой, эйкозопентаеновой, арахидоновой кислот), дефициту многих жирорастворимых витаминов и других нутриентов. Панкреатическая недостаточность, даже при существенном снижении экзокринной функции, клинически не проявляется, поскольку резервный 18 потенциал поджелудочной железы чрезвычайно велик и позволяет компенсировать недостаток ферментов вплоть до 90% утраты функциональных возможностей [61, 195]. Следовательно, только на основании клинических симптомов нельзя делать вывод о наличии или отсутствии внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, для этого должны быть использованы более надёжные инструментальные и лабораторные методы. Необходима ранняя диагностика изменений поджелудочной железы при муковисцидозе для начала своевременного лечения, повышения терапевтического эффекта и улучшения прогноза заболевания. Для коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы рекомендуется ферментативными проводить постоянную препаратами нового заместительную поколения. К ним терапию относятся микросферические ферменты с pH-чувствительной оболочкой (креон, панцитрат). Препарат назначается с каждым приёмом пищи в дозе до 2000 ед. липазы на 1 кг массы тела больного [2, 37, 54, 197]. Основной надеждой больных и врачей остаётся генная терапия. На сегодняшний день ген белка МВТР синтезирован, что дает возможность проводить активные попытки введения этого гена в эпителиальные клетки бронхов. Имеются данные, что даже 10% уровень нормального МВТР может обеспечить физиологическую функцию лёгких. Проведены первые клинические испытания с использованием вектора аденовируса (США, Канада) и липосомами (Англия, Франция). Клинически значимого результата пока не получено [194]. 1.2. Роль ультразвуковых исследований в диагностике патологии поджелудочной железы у детей Ультразвуковое исследование является одним из ведущих методов лучевой диагностики, который позволяет быстро, достаточно информативно, независимо от тяжести состояния больного оценить состояние ПЖ. При выработке алгоритма применения диагностических методов большинство отечественных и зарубежных 19 учёных отдают первое место ультразвуковому исследованию, которое позволяет визуализировать ПЖ у детей любого возраста. По своим возможностям его можно сравнить только с компьютерной томографией, но стоимость одного исследования в последнем случае значительно превышает предыдущий [20, 23, 83, 87, 91, 143, 145, 151, 169]. Существует достаточное количество причин, по которым эхография является весьма привлекательным методом для использования в педиатрии. Основной является полное отсутствие ионизирующей радиации, которой подвергается ребёнок при выполнении других визуализирующих процедур. УЗИ является неинвазивным методом диагностики и не требует введения диагностических средств (рентгеноконтрастных и радиоизотопных). Данное обследование проводится в реальном масштабе времени независимо от поведения ребёнка и отношения его к обследованию. Данное обследование выгодно отличается от других тем, что возможно получение изображения органа в различных плоскостях, что помогает проанализировать взаимоотношение ПЖ с другими структурами [24, 89, 113, 114,]. Кроме того, безвредность метода позволяет использовать его для динамического наблюдения, даже с получасовыми временными интервалами [24]. В современной литературе по вопросам применения допплерографических методик для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний поджелудочной железы существует недостаточное количество публикаций, а что касается педиатрической практики, их число крайне скудно [65, 74, 106, 111]. Акустическая характеристика неизменённой ПЖ включает определение формы, контура, размеров, эхогенности внутренней структуры и состояния главного панкреатического протока. В педиатрической литературе при оценке эхоструктуры ПЖ используется субъективная оценка эхогенности её паренхимы по сравнению с паренхимой печени, при этом отмечается изо-, гипо- либо гиперэхогенность, а также однородность или, напротив, неоднородность структуры железы с наличием гипер- или гипоэхогенных включений [83]. 20 Традиционно в клинической практике применяются возрастные нормативы ультразвуковых размеров ПЖ. Однако на сегодняшний день имеются данные, позволяющие предполагать, что её размеры зависят в большей степени от функциональной нагрузки и девиации пищевого поведения, а также от соматического здоровья, алиментарного фактора [82]. Для органического поражения ПЖ характерно изменение размеров, контуров, формы, эхоструктуры и расширение главного панкреатического протока [89, 146, 151, 169]. Визуализационные исследования могут подтвердить диагноз панкреатита и в некоторых случаях определить причину и оценить наличие осложнения, например, формирование псевдокист. Большинство исследователей единодушно считают характерными признаками хронического панкреатита при ультразвуковом исследовании: расширение протока ПЖ, обнаружение камней в протоке железы, неравномерность краёв железы изменение эхоструктуры, наличие псевдокист [82, 30, 178]. Считается, что чувствительность ультразвукового исследования составляет 50-80%, специфичность – 90% [28, 72]. Быстрое развитие новых технологий позволило значительно расширить диагностические возможности ультразвукового исследования. Так, с помощью ультразвуковых сканеров, использующих эффект Допплера, можно получить данные о кровотоке в артериальных и венозных сосудах. Принимая во внимание, что наиболее ранние изменения в ПЖ происходят на уровне микроциркулярного русла, значение визуализации паренхиматозного кровотока для оценки её состояния трудно переоценить. В настоящее время существует несколько ультразвуковых методик, дающих возможность проводить исследование сосудистой системы, основываясь на эффекте допплеровского сдвига частот. Одна из них позволяет отобразить указанный эффект с помощью цветовой шкалы, дающей информацию о скорости и направлении движения крови (цветовое допплеровское картирование), другая − оценить его амплитуду (энергетическая допплерография). Третий метод − импульсно-волновая допплерография − обеспечивает получение более 21 объективной информации о состоянии кровотока, так как базируется на количественных характеристиках: скоростных и резистентных [84, 185, 186]. При хроническом панкреатите при проведении цветового допплеровского картирования отмечается ослабление кровотока, а при импульсно-волновой допплерометрии – снижение скоростных показателей кровотока в мелких сосудах железы [188]. С целью изучения адаптационных возможностей поджелудочной железы и нарушений микроциркуляции при хроническом панкреатите у детей проводится постпрандиальная сонография. Величина постпрандиального коэффициента зависит от морфофункционального состояния ПЖ и составляет у больных хроническим панкреатитом < 1,05, у больных реактивным панкреатитом от 1,06 до 1,15; величина постпрандиального коэффициента выше 1,16 расценивается как нормальная постпрандиальная реакция. Чувствительность данного исследования составляет 93%, специфичность 59 − 82% соответственно как натощак, так и после стимуляции пищей. Включения постпрандиального ультразвукового исследования в диагностическую программу позволяет улучшить точность диагностики на 23%, уменьшить число ложноотрицательных и ложноположительных результатов [84]. При допплерографии крупных сосудов определяют линейную и объёмную скорости кровотока и рассчитывают показатели общего периферического сопротивления. Также имеются данные, что в селезёночной вене (СВ) уже через 5 − 10 минут после приёма пищи в норме происходит прирост линейной скорости кровотока на 70%. Параллельно с этим регистрируется увеличение объёмной скорости кровотока, достигающей максимального прироста на 110 − 120% через 40 минут в СВ [66]. Исследование мелких сосудов не даёт точной оценки линейной скорости кровотока ввиду сложности определения хода исследуемого сосуда, малого размера и извитости, но даёт возможность рассчитать уголнезависимые коэффициенты [142, 161, 181]. Множественные микроскопические или небольшие макроскопические ретенционные кисты являются типичным патоморфологическим проявлением 22 муковисцидоза. Эти кисты развиваются в результате обструкции протоков поджелудочной железы вязким секретом. Обычно их размер не превышает 3 мм в диаметре, в редких случаях встречаются кисты больше 10 мм. В большинстве случаев кистоз поджелудочной железы при муковисцидозе асимптомен, однако некоторые авторы описывают его воспалительный компонент [3]. Пыков М.И. с соавт. (2001) считают, что в раннем возрасте характерные для этого заболевания кисты не видны. При первом ультразвуковом исследовании заключение о хроническом панкреатите не выносится. Только при повторной эхографии спустя 6 − 12 месяцев на фоне целенаправленной терапии при сохранении всех изменений паренхимы можно выносить заключение о хроническом процессе [88]. По мнению Дворяковского И.В. и соавт. (2008), оценка состояния поджелудочной железы обычно ограничивается описанием её размеров, контуров и неоднородностью паренхимы без уточнения характера этих изменений. Выявление кист диаметром менее 1 мм в поджелудочной железе должно давать врачу основание заподозрить муковисцидоз и провести дополнительное обследование для его исключения или подтверждения [22]. Поражение ПЖ при МВ выявляется уже в антенатальном периоде. У новорождённых междольковые протоки расширены и заполнены слизью: объём протоковой системы у здоровых новорождённых составляет 0,5 − 4% от объёма ПЖ, у больных МВ − более 4%. К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани ПЖ прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями [147]. Иногда можно обнаружить кисты, выстланные кубическим эпителием; обычно их диаметр не превышает 3 мм, но в очень редких случаях может достигать 50 мм. Крайне редко встречаются кальцификаты [152]. По данным профессора Римарчук Г.В. и соавт. (1999), при ультразвуковом исследовании поперечных размеров головки, тела и хвоста поджелудочной железы натощак и через 1,5 − 3 часа после физиологического завтрака по приросту суммы линейных размеров после и до еды можно диагностировать хронический панкреатит, если размеры ПЖ уменьшились или увеличились не более чем на 5% хронический 23 панкреатит, реактивный панкреатит – при увеличении размеров на 6-15 %, а при увеличении более 16% диагностируют реакции ПЖ как соответствующую норме [92]. С.И. Полякова и соавт. (2011) методом ультразвуковой допплерографии до и через 1,5 ч после пищевой нагрузки оценивали показатели кровотока по верхней брыжеечной артерии, воротной вене, печёночной вене, размеры печени и поджелудочной железы у детей с различными заболеваниями желудочнокишечного тракта. Нормальная постпрандиальная реакция у детей характеризуется 2 − 3-кратным усилением кровотока после нагрузки. Ослабление или отсутствие постпрандиальной реакции даёт основание подтвердить трофическую (сосудистую) составляющую в патогенезе ряда заболеваний. Отсутствие постпрандиальной реакции выявляется у детей с болями в животе, индуцируемыми приёмами пищи: больных хроническим панкреатитом [84]. Также существует общепринятая методика (Митьков В.В. Допплерография при заболеваниях поджелудочной железы, М., 2000), которая проводится утром натощак и позволяет оценить диаметр и скорость кровотока селезёночной вены. Недостатком этой методики является исследование ПЖ только натощак, без учёта реакции ПЖ на физиологический завтрак. Максимальная функциональная способность органа наиболее вероятно оценивается в ответ на пищевую нагрузку органа. В данной методике не учитываются педиатрические особенности изменений в поджелудочной железе. Л.А. Шавлоховой (2003) установлено, что гемодинамика у детей с гастродуоденальными заболеваниями в магистральных сосудах характеризуется снижением скоростных и повышением резистентных показателей, свидетельствующих о перераспределении кровотока в артериях, питающих верхние отделы желудочно-кишечного тракта [103]. При проведении компьютерной томографии возможно выявить целый спектр изменений, которые также зависят от давности заболевания. У пациентов с минимальными нарушениями экзокринной функции органа могут быть менее выраженные изменения, такие как липоматозная инволюция, в то время как у пациентов с ярко выраженной экзокринной недостаточностью и длительной 24 давностью заболевания отмечается значительное уменьшение размеров и фиброзные изменения поджелудочной железы. Плотность поджелудочной железы может быть столь высокой, что возникают большие сложности в дифференцировке органа от окружающей ткани. Размеры поджелудочной железы уменьшаются вследствие прогрессирующего фиброза. Наиболее выраженные изменения поджелудочной железы свойственны детям с умеренной лёгочной симптоматикой и преимущественно кишечной формой заболевания [77]. Золотым стандартом для диагностики заболеваний поджелудочной железы считается эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография. Чувствительность и специфичность данного метода достигают 90-100% [83]. Метод имеет немало нежелательных побочных эффектов и осложнений в виде обострения или развития острого панкреатита (у 5-15% пациентов), кровотечений, перфораций при канюлировании протока и развития острого холангита. В связи с этим эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография не может широко применяться у детей без строгих показаний и должна проводиться главным образом с лечебной целью, а для диагностики целесообразно применять другие, неинвазивные методы [18, 122, 155]. Однако именно состояние ПЖ и нарушения её функций главным образом определяют прогноз муковисцидоза. На сегодняшний день ультразвуковые приборы нового поколения позволяют получать высококачественные эхограммы с разрешением, достигающим долей миллиметра, что позволяет визуализировать структуры, которые ранее не были доступны. Таким образом, расширяется диагностический диапазон, необходимый для морфологической диагностики при МВ у детей [22]. В целом ультразвуковое исследование по своей чувствительности и специфичности не уступает другим методам визуализации при паренхиматозных изменениях ПЖ. (лапароскопическое Интервенционные и методы интраоперационное лучевой ультразвуковое диагностики исследование) информативны при локальных изменениях в головке, теле или хвосте железы. Эндоскопическое ультразвуковое исследование обладает большей 25 чувствительностью и специфичностью, чем эндоскопическая ретроградная панкреатография, для диагностики раннего хронического панкреатита [21, 86]. Место и значение панкреатической эластазы в диагностике 1.3. экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей с муковисцидозом Дополнительно к инструментальному исследованию поджелудочной железы у детей с МВ необходимо проводить и лабораторные исследования, такие как копрологическое исследование, количественное определение жира в кале, определение ферментов поджелудочной железы амилазы, липазы, диастазы, эластазы-1. Многие из предлагаемых ранее методов (секретин-панкреозиминовый тест, тест Лунда, ПАБА-тест) не используются у детей в связи с длительностью, инвазивностью и ограниченной информативностью или неоднозначностью интерпретации результатов. Определяется активность ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой, − амилазы, липазы, фосфолипазы А2, трипсина. Обычно определяется активность амилазы, которая при обострении хронического панкреатита увеличивается в 1,5-3 раза. Однако у части больных с МВ это увеличение бывает кратковременным и поэтому не всегда определяется в момент исследования. Следует отметить, что амилаза не может рассматриваться как специфичный маркёр поражения поджелудочной железы, так как может повышаться при заболеваниях слюнных желёз, лёгких, печени, гениталий, почек. Гиперамилаземия встречается и при хронической почечной недостаточности, вирусном гепатите, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, мезентериальном тромбозе и других заболеваниях. В силу этого определение общей активности амилазы в сыворотке крови имеет небольшую диагностическую ценность, особенно в случаях, когда её уровень бывает нормальным. При остром поражении поджелудочной железы уровень амилазы в сыворотке крови достигает максимума ориентировочно через 12 ч, а в моче через 26 сутки после начала заболевания. Повышение уровня липазы крови имеет большее диагностическое значение, чем амилазы. Недостатком данного метода является изменение показателей в ответ на применение заместительной терапии ферментативными препаратами. Таким образом, возможно использование определения липазы на начальном этапе диагностики до применения ферментативной терапии. В процессе коррекции ферментативной терапии данный показатель не является информативным. Копрологическое исследование с определением перевариваемости до настоящего времени не потеряло своей актуальности и является самым доступным методом, способным подтвердить наличие внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей с МВ. Недостатком данного метода является то, что исследование кала следует проводить до назначения панкреатических ферментов, что практически невозможно, так как больные муковисцидозом получают постоянную пожизненную заместительную терапию ферментативными препаратами. На точность методики копрологического исследования влияют состояние моторики кишечника, объём выделяемой желчи в просвет кишечника, её качественный состав, наличие воспалительных процессов в кишечнике и т.д. [59, 60, 62]. Содержание жиров в стуле у детей с МВ оценивается количественным методом, который является наиболее информативным [100]. Метод позволяет суммарно определить общее количество жира в фекалиях с учётом жира экзогенного (пищевого) происхождения. В норме количество жира, выделяющегося с калом, не должно превышать 10%, от общего количества потребления жира. При заболеваниях поджелудочной железы количество выделенного с калом жира увеличивается до 60% [63]. Данный метод может быть использован для уточнения характера стеатореи, оценки эффективности ферментотерапии при МВ [8]. В последние годы наибольший интерес вызывают исследования, посвящённые изучению эластаз [26, 117, 153, 168, 170, 173]. Данные литературы свидетельствуют о высокой диагностической информативности изучения в крови 27 эластазы-1, активность которой повышается раньше, чем уровень других панкреатических ферментов [156, 192, 196, 199, 200]. Под названием «эластазы» объединены группы эндопептидаз, относящихся к сериновым протеиназам [109, 130]. Они осуществляют нуклеофильную атаку на пептидные связи белков и приводят к их гидролитическому расщеплению. Эластазы проявляют специфичность к пептидным связям, образованным карбоксильными группами аланина, валина, лейцина. На сегодняшний день известно, что эластазы присутствуют в различных органах и тканях [27, 135, 172]. Центральным звеном патогенеза панкреатита являются микроциркуляторные нарушения, развивающиеся в ПЖ, которые приводят к её отёку, ишемии, нарушению проницаемости клеточных мембран, деструкции ацинарных клеток и выводу панкреатических ферментов в системный кровоток, что усугубляет поражение, замыкая порочный круг [47, 107, 136]. Сосудистые нарушения повышают чувствительность ткани органа к переваривающему действию собственных ферментов [78, 79, 137]. В основном гиперферментемия развивается за счёт выхода энзимов из повреждённых участков органа в кровяное русло и связана с увеличением внутриорганной каталитической активности энзимов [141]. Панкреатическая эластаза считается относительно новым маркёром экзокринной недостаточности ПЖ. Впервые данный фермент описали в 1975 году Mallory и Travis, как протеиназу Е, которая синтезируется ацинарными клетками ПЖ и не обнаруживается в других органах и тканях. Этот органоспецифический фермент активизируется трипсином с образованием панкреатической эластазы-1 [109, 134]. Высокая специфичность эластазы-1, устойчивость к протеолитическим ферментам, и микрофлоре ЖКТ, лекарственным препаратам, а также неинвазивность и стабильность при хранении биологического материала послужило основанием для разработки тест-систем оценки концентрации панкреатической эластазы-1 в кале и сыворотке как показателя функции ПЖ [110, 188]. В сыворотке крови человека содержатся высокоактивные ингибиторы эластазы-1: альфа-1-антитрипсин и альфа-2-макроглобулин. Ингибиторы 28 регулируют уровень активности эластазы-1 в соответствии с физиологическими потребностями. В крови здоровых людей активность панкреатической эластазы-1 почти не определяется или очень низкая. Её активность повышается в первые 48 ч после наступления приступа острого панкреатита почти у 100% больных, а затем постепенно снижается и выявляется у 93% больных через 48–96 ч, у 87% больных через 96–114ч, у 75% – через 144-240 ч. Необходимо отметить, что активность эластазы-1 повышается в крови при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита раньше, чем уровень других ферментов, на субклинической стадии. Уровень повышения активности фермента не зависит от формы панкреатита и не соответствует степени деструкции ткани железы. Так как период полужизни панкреатической эластазы-1 дольше, чем амилазы и липазы, то и период выявления повышенной её активности в крови длиннее [12]. В настоящее время всё более популярным является проведение ИФА диагностики на определение фермента поджелудочной железы эластазы-1. Данный фермент определяется как в сыворотке крови, так и в фекалиях. На сегодняшний день всё большую популярность приобретает фекальный эластазный тест. По данным Н.И.Капранова с соавт. (2001), чувствительность метода для постановки диагноза муковисцидоза составила 86,6%, а при выявлении панкреатической недостаточности у больных с муковисцидозом – 93% [33, 52]. Лёгкость выполнения, сохранение активности эластазы при пассаже по кишечнику, отсутствие перекрёстных реакций с ферментными препаратами, возможность использования у детей любого возраста, выводят этот тест на ведущее место среди всех диагностикумов по определению состояния поджелудочной железы. Было показано, что эластаза-1 движется по кишечнику в комплексе с жёлчными кислотами и именно поэтому не разрушается протеиназами. Эластаза-1 – протеолитический фермент поджелудочной железы с молекулярным весом около 28 мДа. Панкреатическая эластаза-1, благодаря своей высокой биологической стабильности, не изменяет своей структуры при пассаже 29 через желудочно-кишечный тракт. Поэтому её концентрация в каловых массах достоверно отражает состояние экзокринной функции поджелудочной железы. В противоположность применяемым общепринятым для диагностики сегодня лабораторным панкреатита, таких параметрам, как рутинный копрологический тест, тест на активность фекального химотрипсина, определение панкреатической эластазы-1 имеет ряд преимуществ: - количественное измерение степени поражения экзокринной функции поджелудочной железы, - процедура теста позволяет не отменять ферментативную терапию, - одного образца кала достаточно для постановки диагноза (нет необходимости собирать суточный кал), - высокая стабильность позволяет не ограничивать время хранения образцов [50]. Образцы кала сохраняют стабильность при температуре – 20 ° C до года, а при температуре 4-8 ° С – до 3-х суток. Герметично упакованные образцы кала можно транспортировать при комнатной температуре в течение нескольких дней. Подобной стабильностью другие ферменты не отличаются [32, 94]. Нормальный уровень эластазы в кале не должен снижаться менее чем на 200 мкг/г. Уровень эластазы от 200 до 100 мгк/г оценивается как умеренная недостаточность фуекции поджелудочной железы. Если уровень эластазы-1 в кале снижается менее чем на 100 мкг/г, значит, у больного выраженная экзокринная панкреатическая недостаточность. Этот тест может использоваться для скрининга и мониторинга недостаточности функции поджелудочной железы у детей [13, 29, 57]. Однако полученные при эластазном тесте данные недостоверны в случае относительной недостаточности ПЖ, показывая при этом нормальные значения. Лишь сопоставляя эти данные с результатами косвенных тестов (копрограмма или липидограмма кала), можно сделать выводы о вторичном характере пищеварительной недостаточности. Исключением является лишь первичная липазная недостаточность, при которой на фоне выраженной стеатореи за счёт триглицеридов будут наблюдаться нормальные значения фекальной эластазы-1 [21, 148, 180]. 30 В начале 90-х годов немецкой фирмой ScheBo BioTech был разработан иммуноферментный метод определения панкреатической эластазы-1 в стуле и в сыворотке крови для выявления хронического и острого панкреатита. В последние 10 лет метод определения панкреатической эластазы-1 широко применяется во многих клиниках Европы и Северной Америки у больных с различной патологией желудочно-кишечного тракта. Тест доказал свою высокую специфичность (95%) и чувствительность (94%). Более того, результаты данного теста позволяют не только подтвердить или исключить экзокринную недостаточность поджелудочной железы, но и дают возможность клиницисту установить степень её поражения. В основе принципа иммуноферментного анализа панкреатической эластазы1 лежит определение специфической эластазы, характерной только для человека. Таким образом, можно говорить о высокой специфичности данного метода. Возможность определения неинвазивным способом эластазы-1 путём исследования его в стуле придаёт ему большую ценность и значимость, особенно в педиатрии [12]. Однако литературные данные по применению этой методики противоречивы. Ряд авторов утверждают, что определение фекальной эластазы 1 превосходит по чувствительности другие методы диагностики хронического панкреатита [15, 31, 81, 153, 193]. С целью оценки чувствительности и специфичности методики Luth S. и др. (2001) провели исследование фекальной эластазы и химотрипсина в кале с целью диагностики экзокринной недостаточности ПЖ. У 127 больных с клиническими признаками малассимиляции также были проведены секретин-церулеиновый тест («золотой стандарт»), анализ фекального жира, активность фекального жира, активность фекального химотрипсина и фекальная эластаза-1. У 65 пациентов выявлена нормальная функция ПЖ, у 62 экзокринная недостаточность ПЖ (у 25тяжёлая, у 14 – среднетяжелая и у 23 – легкая). Исследователи пришли к выводу, что определение фекальной эластазы является высокочувствительным методом диагностики тяжёлой и умеренной экзокринной недостаточности ПЖ, причём её 31 чувствительность достоверно выше, чем определение активности фекального химотрипсина. Walkowiak J. и др. (2003) провели сравнительное исследование с целью сравнения диагностической значимости фекальной липазы и фекальной эластазы1 в кале. По результатам было установлено, что чувствительность и специфичность в оценке экзокринной недостаточности поджелудочной железы фекальной эластазы выше, чем фекальной липазы (87,3 и 77,8%). А. Leodolter и др. (2000) со сравнительной целью проводили модифицированный тест (секретин-церулеиновый) у 40 пациентов с хроническим панкреатитом с умеренной экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Всем больным проводилась компьютерная томография, ретроградная холангиопанкреатография. Результаты исследования показали, что вышеуказанный тест обладает большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с фекальным эластазным тестом в отношении пациентов с умеренной экзокринной недостаточностью поджелудочной железы.VP. J. Lanrusch et al. считают, что результаты теста не коррелируют с тяжестью морфологических изменений, наблюдаемых у больных хроническим панкреатитом [12, 144, 163, 164]. В работе В.Т. Ивашкина с соавторами (2002) проведена оценка содержания эластазы в кале с помощью иммуноферментного анализа у 70 больных хроническим панкреатитом. В среднем уровень эластазы 1 в кале составил (151,33 ± 14,24) мкг/г (при норме более 200 мкг/г). У 44,1% больных экзокринная функция поджелудочной железы была нормальной, у 21,4% больных выявлена легкая или умеренная степень, у 24% больных − тяжелая степень экзокринной недостаточности поджелудочной железы у 34,3% больных. Содержание эластазы в кале различалось у больных в зависимости от наличия и выраженности диареи: у больных с тяжёлой диареей отмечалась более низкая функция поджелудочной железы. Не удалось установить какой-либо закономерной взаимосвязи уровня эластазы кала и показателей копрограммы. Содержание эластазы в кале достоверно не отличается у больных с различной степенью стеатореи, установленной с учётом содержания нейтрального жира в кале; отсутствует взаимосвязь уровня эластазы кала и содержания 32 нейтрального жира, мышечных волокон, жирных кислот и мыл при копрологическом исследовании [12]. J.E. Dominguez-Munoz et al. (1995) уточняют, что показатели сывороточной эластазы 1 обладают высокой чувствительностью в диагностике острого панкреатита, поскольку у всех больных этим заболеванием отмечено повышение уровня фермента, но при лёгкой степени экзокринной панкреатической недостаточности чувствительность эластазного теста невысока и нет взаимосвязи между тяжестью заболевания и степенью повышения уровня эластазы в сыворотке крови [136]. По данным P.G. Lankisch et al. (1999), у всех больных острым панкреатитом уровень эластазы значительно повышен (750 − 7000 нг/дл), причём нет существенной разницы этого уровня у больных отёчным и тяжёлым геморрагическим острым панкреатитом, и данный показатель остается значимым на протяжении нескольких дней даже после единичного приступа, в то время как у больных внепанкреатическими заболеваниями повышения уровня фермента практически не наблюдается [12]. Gradol C и др. (2003) сравнивали два теста: тест Лундта и фекальный эластазный тест у 89 больных хроническим панкреатитом. Была доказана высокая чувствительность фекального эластазного теста при диагностике хронического панкреатита. Sanwalker S.A. и др. (2003) провели сравнительное исследование пробы с парааминобензойной кислотой и фекальным эластазным тестом у 45 пациентов с постоянной диареей и признаками стеатореи. Исследования показали высокую диагностическую значимость эластазного теста. Для успешной своевременной диагностики патологии поджелудочной железы при исследований, муковисцидозе включающий, необходимо наряду использовать с целый тщательными комплекс клиническими наблюдениями за больным ребёнком, ряд функциональных и инструментальных методов, позволяющих наиболее полно изучить степень поражения поджелудочной железы с целью назначения адекватной комплексной терапии. 33 Метод ультразвуковой диагностики с допплерографией и определение фермента эластазы-1 в кале характеризуются безопасностью, неинвазивностью, возможностью применения в динамике, графической регистрацией полученных данных, общедоступностью [5, 157, 158, 201]. Таким образом, можно констатировать, что в настоящее время определение панкреатической эластазы-1 является наиболее адекватным и надёжным тестом диагностики патологии ПЖ при МВ, имеющим очевидные преимущества перед всеми известными инвазивными и неинвазивными методами оценки экзокринной функции ПЖ. В то же время появление теста на эластазу-1 в стуле не исключает возможности использования косвенных методов исследования экзокринной панкреатической функции, так как лишь они (копрограмма или липидограмма кала) позволяют оценить степень адекватности заместительной терапии и подобрать дозу препарата. 34 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования Получение добровольного информированного согласия, сбор анамнеза, предварительное обследование и забор биологического материала проводили в соответствии с разрешением Локального Этического Комитета государственного бюджетного образовательного образования «Казанского учреждения государственного высшего профессионального медицинского университета» миниситерства здравоохранения и социального развития РФ (председатель профессор, д. м. н. Гурылёва М. Э.). Работа выполнена на клинической базе кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ: в центре муковисцидоза на базе пульмонологического отделения ДРКБ (заведующая центром муковисцидоза – врач высшей категории Шагиахметова Д.С.), ультразвуковое исследование с допплерографией контрольных групп проводилось на базе детской поликлиники № 9 (врач ультразвуковой диагностики, врач высшей категории, к.м.н. Соловьёва Н.А). Иммуноферментный анализ панкреатического фермента эластаза-1 в кале проводился на ультразвуковое базе лаборатории исследование «Ситилаб» (УЗИ) с г. Москва. допплерографией Комплексное у детей с муковисцидозом проводилось в отделении ультразвуковой диагностики ДРКБ (заведующая отделением – врач высшей категории Скворцова И.В.). Под наблюдением находилось 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет: 50 пациентов с муковисцидозом смешанной формы и 30 условно-здоровых детей того же возраста, не болевших острыми и хроническими заболеваниями в течение 2 месяцев до обследования и не получавших в течение 1 месяца противовирусной и иммуномодулирующей и антибактериальной терапии. 35 Критерии включения пациентов в исследование: 1 группа – наличие подтверждённого диагноза муковисцидоза смешанной формы, возраст от 3 лет, 2 группа – отсутствие острых и хронических заболеваний. 2.2. Методы исследования При обследовании и постановки клинического диагноза использовались общепринятые методы: анализ анамнеза заболевания, семейный и социальный анамнез, давность заболевания, наследственная предрасположенность, оценка симптомов болезни и характера его течения и лабораторно-инструментальные исследования. С учётом значительного влияния на детский организм средовых факторов на ранних этапах онтогенеза, тщательно изучались особенности течения анте- и постнатального периодов, продолжительность грудного вскармливания, наличие наследственной отягощённости у родителей. Всем пациентам в период нахождения в стационаре неоднократно проводилось параклиническое обследование, включающее в себя общий анализ крови, выполняемый на гемоанализаторе ADVIA-60, общий анализ мочи, выполняемый на мочевом анализаторе CLINITEK STATUS, анализ кала на яйца глист и цисты лямблий, соскоб на яйца остриц. При необходимости назначали анализ мочи по Нечипоренко, пробу по Зимницкому, биохимические исследования крови на содержание общего белка и показателей протеинограммы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестерина, сывороточного железа, выполнявшиеся на биохимическом анализаторе ЭКСАН (экспресс – 550). Также проводилось определение амилазы мочи (диастазы). Копрологическое исследование проводилось всем обследованным детям. Оно установило стеаторею (при среднем увеличении микроскопа 10 х и более больших капель нейтрального жира в поле зрения, креаторею (наличие в препарате мышечных волокон с потерянной поперечно-полосатой исчерченностью). Всем пациентам во время нахождения в центре муковисцидоза проводилась потовая проба для определения хлоридов пота с помощью экспресс-метода 36 Macroduct (США). По система Macroduct (Nanoduct) (проводимость хлоридов пота) норма составляет до 40 ммоль/л, пограничные значения – 60-80 ммоль/л, положительный результат – выше 80 ммоль/л. Система «Macroduct» включает в себя аппарат для ионофореза, который работает от 2-х батарей по 9 Вт каждая, два электрода, накладываемых на предплечье, комплект пилогелевых дисков, коллекторы для сбора пота. Использование пилогелевых дисков в сочетании с автоматическим контролем за ионофорезом в цепи обеспечивает безопасный и эффективный электрофорез пилокарпина. За счёт снижения влияния человеческого фактора система «Macroduct» позволяет избегать ошибок, связанных с предварительным сбором пота, выпариванием и конденсацией, что в результате позволяет собрать чистый пот. Объём пота контролируется визуально. Время, необходимое для получения количества потовой жидкости, достаточного для постановки потового теста, – около 30 минут. Анализатор проводимости «Sweat Chek», который в данной системе является отдельным устройством, отличается надёжностью и удобством для специалиста, выполняющего тест, позволяет при объёме пота 6-10 мкл получить абсолютно точный показатель проводимости через несколько секунд после введения предварительно собранной потовой жидкости. К аппарату прилагается набор калибровочных растворов с различной концентрацией и растворов NaСl, проводимость которых эквивалентна 90 ммоль/л. Диагностическими являются значения свыше 60 ммоль/л. Инструментальные исследования включали: рентгенографию органов грудной клетки на аппарате «BENNET» фирмы BENNET-X-RAY TECHNOLOGIES, комплексное ультразвуковое исследование с допплерографией органов брюшной полости (печени, жёлчного пузыря, поджелудочной железы, селезёнки), эхокардиографию на аппарате «TOSHIBA XARIO», компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости. При подозрении на наличие патологии желудка и 12 - перстной кишки по показаниям детям проводилась ФЭГДС, функцию внешнего дыхания исследовали на аппарате АФД-02МПП с последующей компьютерной обработкой полученных результатов. Для этиологической расшифровки бронхитов и пневмоний 37 проводилось микробиологическое исследование индуцированной мокроты в первые сутки госпитализации. При необходимости ребёнок консультировался специалистами: оториноларингологом, эндокринологом, кардиологом, неврологом, аллергологом. С момента поступления и до выписки из стационара дети находились под нашим контролем, с коррекцией терапевтической тактики их ведения. Анамнестические, клинические и параклинические данные регистрировались в карте стационарного больного, а также в специально составленной индивидуальной карте пациента. Специальные методы исследования включали в себя комплексное ультразвуковое исследование постпрандиальной оценкой с допплерографией показателей кровотока; и дополнительно определение уровня панкреатического фермента эластаза-1 в кале у больных муковисцидозом с помощью иммуноферментного анализа тест-системы фирмы SheBo Biotech (Германия). Комплексное ультразвуковое исследование состояло из УЗИ в режиме «серой шкалы», допплерографии цветовой и допплерографии импульсно-волновой (ЦДГ), допплерографии энергетической (ИД). Данное исследование проводилось утром натощак на ультразвуковом сканере фирмы «Toshiba Xario» по общепринятой методике. Большое значение для полноценного обследования имеет предшествующая ему подготовка. Для этого мы рекомендовали больному за два дня до исследования исключить из питания молоко и молочные продукты, ржаной хлеб, фрукты и фруктовые соки, капусту, бобовые, вызывающие нежелательные для исследования метеоризм. Для уменьшения метеоризма целесообразен также приём сорбентов (смекта, эспумизан). Само исследование проводилось утром натощак при воздержании от приёма пищи в течение 6–10 часов. Исследования всех пациентов проводились на ультразвуковом приборе, имеющем режимы сканирования В и М, а также блоки ЦДК, ЭД, ИД с помощью конвексных датчиков 3,5, 5 МГц. 38 Использовались стандартные настройки параметров и отдельных функций для исследования органов брюшной полости, забрюшинного пространства, которые частично корригировались в процессе исследования в зависимости от возраста, анатомо-конституциональных особенностей конкретного пациента. 2.3. УЗИ поджелудочной железы в режиме «серой шкалы» При изучении ПЖ использовалась методика исследования в нескольких плоскостях – продольной, поперечной и косой, что позволяло получать на экране монитора срезы любой глубины, толщины и отдела ПЖ. Угол наклона датчика составлял от 0° до 30° от нормы. Оценивались следующие параметры ПЖ: расположение, контуры, форма, размеры, структура и эхогенность паренхимы, наличие гипо- или гиперэхогенных включений, диаметр панкреатического протока, наличие или отсутствие очаговых изменений в органе, состояние окружающих тканей. Головка поджелудочной железы изучалась при положении датчика вдоль нижней полой вены в различных косых срезах с последующим его перемещением поперечно в эпигастральной области. При полипозиционном сканировании получалось оптимальное изображение того или иного отдела железы. Размеры ПЖ оценивались с использованием нормативов, разработанных Пыковым М.И с соавт. (2001 г.) (таблица 2.1). Таблица 2.1 – Размеры поджелудочной железы (толщина без селезёночной вены) в зависимости от возраста (Пыков М.И. – Детская ультразвуковая диагностика, 2001 г.) Возраст, лет Головка, мм Тело, мм Хвост, мм 4-6 8 6 9-11 7-9 12-14 8 14-16 10-12 14-16 10-12 16-18 13-15 17 12-14 18 39 Измерение железы проводилось в трёх точках – на уровне головки, тела и хвоста, измерение толщины проводилось перпендикулярно её оси, в области хвоста измерялся самый широкий участок по стандартной методике, измерение головки проводилось перпендикулярно продольной оси. Эхогенность всей паренхимы поджелудочной железы сравнивалась с эхогенностью печени. В норме структура паренхимы ПЖ однородная, мелкозернистая, эхогенная печени (рисунок 2.1). Рисунок 2.1 – Измерение размеров поджелудочной железы 2.4. УЗИ в режиме цветовой и энергетической допплерографии Данные режимы используются для визуализации магистральных сосудов, кровоснабжающих ПЖ, и внутриорганного кровотока. Кровоток в селезеночной вене оценивался в следующем диапазоне скоростей от 0 до 1,5 м/с. Для расчёта гемодинамических допплерография. показателей использовалась импульсно-волновая 40 2.5. УЗИ поджелудочной железы в режиме импульсно-волновой допплерографии Данная методика применялась по стандартному способу исследования сосудов брюшной полости. При проведении ИД использовались конвексные датчики с частотой 5,0 и 3,75 МГц. Для оценки магистральных сосудов применялась стандартная шкала с диапазоном скоростей от 0 до 1,5 м/с. Устанавливался диаметр селезёночной вены (СВ). Проводилась PW-импульсная допплерография, которая включала измерение максимальной линейной скорости (ЛСК) и объёмной скорости кровотока (ОСК) в СВ. После этого ребёнок получал физиологический завтрак, сбалансированный по белкам, жирам и углеводам. Через 40 мин определялись размеры поджелудочной железы: диаметр, максимальная линейная скорость и объёмная скорость кровотока в селезёночной вене. Селезёночная вена хорошо визуализируется из области левого подреберья. Впервые исследование проводилось с оценкой размеров кровотока в селезёночной вене натощак и через 40 минут после физиологического завтрака у детей с муковисцидозом. По процентному изменению размеров и скоростей кровотока поджелудочной железы до и после еды диагностируют хронический панкреатит. Нами разработан алгоритм проведения комплексной диагностики у детей с муковисцидозом с помощью модифицированного метода ультразвукового исследования поджелудочной железы, предложенного Римарчук Г.В. (2001 г.), которая заключается в диагностике панкреатита с помощью ультразвукового исследования с измерением поперечных размеров головки, тела и хвоста поджелудочной железы. Данное исследование проводят натощак и через 1,5 – 3 ч после физиологического завтрака и по приросту суммы линейных размеров до и после еды диагностируют при уменьшении или увеличении размеров поджелудочной железы не более чем на 5% – хронический панкреатит, при увеличении размеров на 6 – 15% – реактивный панкреатит, при увеличении больше 16% диагностируют реакцию поджелудочной железы как 41 соответствующую норме (патент № 2000115987/14). Наша методика отличается постпрандиальной оценкой кровотока в селезёночной вене. Формула изобретения Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита у детей с муковисцидозом, заключается в комплексном ультразвуковом обследовании с использованием допплерографических технологий, отличается тем, что допплерографию проводят с измерением объемной скорости кровотока (ОСК) и скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной вене натощак и через 40 мин после физиологического завтрака, и по изменению объёмной скорости кровотока (ОСК) не более чем на 50% и скорости линейного кровотока (СЛК) в селезёночной вене не более чем на 30% диагностируют хронический панкреатит (патент №2502472). Данная методика является неинвазивным методом обследования. 2.6. Исследование панкреатической эластазы-1 в кале методом иммуноферментного анализа Кал собирается в одноразовый стерильный контейнер с завинчивающейся крышкой и ложечкой (выдавался врачом-исследователем) в количестве не более 1/3 объёма контейнера. На контейнере указывалась фамилия, инициалы, дата рождения, дата и время сбора материала, запись должна быть сделана разборчивым почерком. Во время сбора необходимо избегать примесей мочи, отделяемого половых органов. Материал доставляется в лабораторию в день сбора. До отправки в лабораторию материал должен храниться в холодильнике при температуре 4–8 С. Жидкий кал может давать ложно заниженные результаты вследствие разведения фермента, поэтому для исследования надо использовать только сформированный кал. Исследование панкреатического фермента Эластаза-1 в кале проводился с помощью иммуноферментного анализа тест-системой SheBo Biotech (Германия). Методика является неинвазивным исследованием. Данное высокочувствительное исследование основана на конъюгации специфических моноклональных антител с двумя различными эпитопами в 42 молекуле панкреатической эластазы (ПЭ-1). Антитела (Ат-1), узнающие один из эпитопов ПЭ-1, иммобилизируют на полистероловой поверхности плашек, куда затем вносят исследуемый материал. Биотипированное второе моноклональное антитело (Ат-11) образует «сэндвич», связываясь с другим эпитопом ПЭ-1. Стрептовидин, меченный пероксидазой, конъюгирует с биотиновым участком. Пероксидаза окисляет субстрат – диамониевую соль 2,2-азино-бис-(3- этилензотиозолин-6-сульфановой кислоты) АБТС- в продукт зелёного цвета, интенсивность которого фотометрически регистрируется при длине волны 405 нм. При проведении теста в плашки, покрытые Ат-1 вносили 50 мкл разведённого фекалия. Использовались 5 готовых к употреблению стандартов, содержащих 0,3 1,0 2,0 4,0 и 10,0 нг ПЭ-1/мл и один контроль с 4,0 нг ПЭ-1мл + 10%. Время инкубации пробы с А-1 составляло 1 час, а после добавления Ат11 - 3 мин. Затем проводили трёхкратное промывание и внесение субстрата (инкубация 20 мин). Содержание ПЭ-1 в кале выражалось в мкг/г. В основе принципа иммуноферментного анализа панкреатической эластазы1 лежит определение специфической эластазы, характерной только для человека. Результат оценивался по следующей градации: норма более 200 мкг/г, слабовыраженная и средняя тяжесть экзокринной недостаточности поджелудочной железы – от 100 до 200 мкг/г каловых масс; тяжёлая форма недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы – менее 100 мкг/г каловых масс. 2.7. Методы статистической обработки Методы статистической обработки, применяемые для оценки достоверности полученных результатов, проводили при помощи Microsoft Excel и статистического пакета SPSS 16.0. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения, стандартного отклонения (сигма), ошибки среднего значения (m), а также расчёт минимального (мин) и максимального значений (макс) для не нормально и не симметрично распределенных параметров. Сравнительный анализ основывался на определении достоверности разницы показателей по t-критерию Стьюдента для параметрических и по Z - 43 критерию Манна-Уитни для непараметрических показателей. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена для непараметрических данных и критерий Пирсона для параметрических (r). Чувствительность и специфичность метода ультразвуковой диагностики с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции показателей кровотока (ЛСК и ОСК) проводилось с помощью построения четырехпольной таблицы (таблица 2.2). Таблица 2.2 – Четырехпольная таблица Результат положительный Результат отрицательный Болезнь присутствует Болезнь отсутствует а - истинно положительный b - ложноположительный с - ложноотрицательный d - истинно отрицательный Затем подсчитывались чувствительность и специфичность результата теста: Диагностическая чувствительность = a/(a+c) х100% Диагностическая специфичность = d/(b+d) х 100% Проводилась построения ROC кривых в программе статистического пакета SPSS 16.0. 44 ГЛАВА.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ БОЛЬНЫХ В работе представлено комплексное обследование и клинические наблюдения 50 детей с диагнозом муковисцидоз смешанной формы в возрасте от 3 до 18 лет в период обострения заболевания. Контрольную группу составили 30 условно-здоровых детей. Отбор контрольной группы проводился на базе детской поликлиники № 9 [врач ультразвуковой диагностики, врач высшей категории, к.м.н. Соловьёва Н.А]. В контрольную группу отбирались дети с отсутствием острых и хронических заболеваний, отсутствием болей в животе и других жалоб, гастродуоденальной и другой патологии, повышения температуры тела в течение двух месяцев, которые в те же сроки не принимали медикаменты. В данной группе показатели общеклинических анализов и копрологии соответствовали норме. Дети с муковисцидозом находились на стационарном лечении в центре муковисцидоза РТ на базе пульмонологического отделения ДРКБ. Диагноз муковисцидоз выставлен на основании анамнеза жизни пациента и его заболевания, полного клинического обследования включающего в себя оценку физического и нервно-психического развития, данных анамнеза: неустойчивый стул с рождения, частые бронхолёгочные заболевания с раннего возраста, положительного потового теста, положительной ДНК-диагностики. Для более тщательной оценки клинических, лабораторных и инструментальных особенностей изучаемых патологических состояний на каждого ребёнка заполнялась разработанная нами «карта наблюдений». В соответствии с общепринятой рабочей классификацией муковисцидоза [Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000] выделяют три формы: смешанную (лёгочно-кишечную), лёгочную и кишечную формы. Под наблюдением 45 находились дети с диагнозом муковисцидоз смешанной формы, в период обострения заболевания. Для смешанной формы муковисцидоза были характерны такие клинические проявления, как признаки хронической гипоксии, отставание в физическом развитии, хронические респираторные симптомы, стойкий малопродуктивный кашель, неоформленный обильный, маслянистый зловонный стул, выпадение прямой кишки, гепатомегалия. При сборе анамнеза обращали внимание на возраст матери на момент беременности, количество предыдущих беременностей и родов у матери, особенности течения настоящей беременности, исходы беременности, данные периода новорождённости, вид вскармливания, физическое и нервно-психическое развитие, а также перенесённые заболевания и давность заболевания муковисцидоз. Распределение исследуемых больных по возрасту и полу было примерно одинаковым. Среди обследованных больных преобладали дети в возрасте 7–9 лет преимущественно мужского пола (таблица 3.1). Таблица 3.1 – Распределение больных муковисцидозом по возрасту и полу Возраст, пол, и число обследованных Группы исследования 3–6 7–9 10–12 13–15 16–18 ВСЕГО (абс.) (абс.) (абс.) (абс.) (абс.) (абс.) М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж М Ж Муковисцидоз 7 5 9 6 3 2 4 3 2 9 25 25 Контрольная группа 4 5 3 2 1 3 4 7 1 0 13 17 Анализируя место проживания детей, было выявлено, что из 50 детей 29 (58%) составили дети, проживающие в районах Республики Татарстан, 21 (42%) ребенок – жители г. Казани. 46 При анализе возраста матерей, больных на момент беременности, было выявлено, что возраст 28 (56%) матерей составлял от 30 до 35 лет. Было установлено что, у 17 (34 %) матерей отмечался гестоз в 1 триместре беременности, у 5 (10%) во 2-м триместре, 4 (8%) в 3-м триместре (рисунок 3.1) 8,00% 1 триместр 2 триместр 3 триместр 10,00 % 34,00 % Рисунок 3.1 – Гестоз матерей детей с муковисцидозом Анализ данных анамнеза, показал, что у 23 (46%) детей с муковисцидозом наблюдалась наследственная отягощённость по гастроэнтерологической системе по материнской линии 11 (22%) и у 12 (24%) детей – по отцовской линии. При изучении антенатального периода развития было установлено, что 17 (34%) детей родились от матерей с отягощенным акушерским анамнезом. В 23 (46%) случаях наблюдались осложнения в родах, из них у 5 (10%) было кесарево сечение, у 7 (14%) – стремительные роды. В общей структуре наблюдаемых больных в 15 (30%) – случаях регистрировался ранний гестационный возраст (таблица 3.2). 47 Таблица 3.2 – Особенности антенатального анамнеза больных муковисцидозом Больные муковисцидозом Антенатальный период Абс. ч, n Процентное отношение, %* Без осложнений 25 50 Угроза выкидыша 6 12 Гестоз 15 30 Доношенные 34 68 Недоношенные 16 64 * - от общего количества больных в данной группе. Исходя из данных интранатального анамнеза, было выявлено, что патология родовой деятельности отмечалась в 25 (50%) случаях (таблица 3.3). Таблица 3.3 – Особенности интранатального анамнеза больных муковисцидозом Больные муковисцидозом Интранатальный период Абс.ч, n Процентное отношение, %* Стремительные роды 7 14 Слабость родовой деятельности 16 32 Стимуляция родовой деятельности 14 28 Предлежание плаценты 8 16 Кесарево сечение 5 10 * - от общего количества больных в данной группе. При изучении первичной медицинской документации было установлено, что 8 (16%) детей родилось в асфиксии (таблица 3.4). 48 Таблица 3.4 – Особенности раннего неонатального периода у больных муковисцидозом Больные муковисцидозом Шкала Апгара Абс.ч, n Процентное отношение, %* 8–10 баллов 18 36 5–7 баллов 21 42 4–0 баллов 8 16 Выписан на 5–7 день жизни 34 68 * - от общего количества больных в данной группе. Установлено, что 21 (42%) ребёнок из 50 при рождении имел массу тела менее 3200 г. У одного ребёнка на 3 сутки после рождения отмечалось развитие мекониального илеуса с развитием кишечной непроходимости. У одного ребёнка в возрасте 2 лет 2 мес. было диагностировано выпадение прямой кишки. У 27 детей (54%) отмечался метеоризм с рождения. При анализе длительности грудного вскармливания у детей с муковисцидозом было выявлено, что лишь 22 (44%) ребёнка находились на грудном вскармливании до полугода, 8 (16%) детей – до 9 месяцев и лишь 13 (26%) – до года (таблица 3.5). При изучении анамнеза детей с муковисцидозом выявлено, что у 21 (42 %) ребенка дебют заболевания на первом году жизни начался с респираторного синдрома, у 29 (58%) детей – с синдрома недостаточности поджелудочной железы, проявляющегося неустойчивостью, обильным и жирным стулом. 49 Таблица 3.5 – Особенности периода грудного вскармливания детей с муковисцидозом Продолжительность грудного вскармливания Больные муковисцидозом Абс.ч, n Процентное отношение, %* 1 год 13 26 9 месяцев 8 16 6 месяцев 12 24 3 месяца 5 10 1 месяц 6 12 * - от общего количества больных в данной группе. Признаки стеатореи и полифекалии в начале заболевания встречались у 24 (48%) детей со смешанной формой муковисцидоза и у 3 (6 %) отмечались запоры (таблица 3.6). Таблица 3.6 – Особенности дебюта кишечного синдрома у детей с муковисцидозом Больные муковисцидозом Кишечный синдром Абс.ч, n Процентное отношение, %* Полифекалия, стеаторея 24 48 Запоры 3 6 * - от общего количества больных в данной группе. У 11 (22%) детей с муковисцидозом есть братья и сестра с данным диагнозом, в 5 семьях старшие дети здоровы. У одной матери данная беременность была 9-й, предыдущие 8 беременностей заканчивались: 3 детей с МВ, 2 детей умерло по неустановленным причинам в возрасте до 1 года, 2 аборта и 1 здоровый ребёнок. У 3 матерей данная беременность была 5, из них у всех – 2 срочных родов, у двух матерей старшие дети здоровы, в одной семье младший 50 ребёнок умер от заболевания муковисцидоза, остальные беременности – медицинские аборты (таблица 3.7). Таблица 3.7 – Количество беременностей у матерей больных МВ Больные муковисцидозом Количество беременностей у матери Процентное Абс.ч, n отношение, %* 1 беременность 37 74 2 беременность 8 16 3 беременность 1 2 5 беременность 3 6 9 беременность 1 2 * - от общего количества больных в данной группе. Изучая сроки постановки диагноза, было отмечено, что у 26 (52%) детей диагноз муковисцидоз был заподозрен по клинической картине и выставлен на первом году жизни (таблица 3.8). Таблица 3.8 – Сроки постановки диагноза у детей с муковисцидозом Больные муковисцидозом Сроки постановки диагноза Абс.ч, n Процентное отношение, %* На 1–3 году 26 52 На 4–6 год 11 22 На 7–9 году 8 16 На 10–12 году 5 10 Из них по скринингу (в родильном 5 10 доме) * - от общего количества больных в данной группе. 51 Следует подчеркнуть, что более поздняя постановка диагноза связана с отсутствием неонатального скрининга на муковисцидоз, так как заболевание муковисцидоз вошло в состав неонатального скрининга в России с 2006 г. (Приказ МЗ и РФ № 185 «О массовом обследовании новорождённых детей на наследственные заболевания» от 22.03.2006 г.). Из анамнеза выявлено, что до 1 года дети с муковисцидозом развивались в соответствии с возрастом. Вакцинация у всех детей с муковисцидозом проводилась в соответствии с индивидуальным календарём прививок в связи с высоким уровнем заболеваемости на первом году жизни. Было установлено, что у 30% детей с МВ давность заболевания состалила 79 лет, у 4% детей с МВ давность заболевания до 3-х лет (таблица 3.9). Таблица 3.9 – Распределение больных по давности муковисцидоза Количество больных Давность заболевания Абс.ч, n Процентное отношение, %* 1-3 лет 2 4 4-6 лет 10 20 7-9 лет 15 30 10-12 лет 5 10 13-15 лет 7 14 16-18 лет 11 22 * - от общего количества больных в данной группе. У 29 (58%) детей с муковисцидозом проводился генетический тест на определение мутации в гене CFTR, как видно из таблицы, у большинства детей выявлена мутация в локусе del F 508, в одном случае диагноз генетическим тестом не был подтверждён, но данный момент не даёт возможности исключить муковисцидоз в связи с тем, что генетический тест определяет только самые частые мутации, как было упомянуто выше (таблица 3.10). 52 Таблица 3.10 – Частота мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом в РТ Количество больных муковисцидозом Мутации Процентное Абс.ч, n отношение, %* CFTR del F 508 гомозигот 13 26 CFTR del F 508 гетерозигот 12 24 CFTR del 2143 1 2 CFTR del2141+ 1 2 CFTR N1303 1 2 Не обнаружен, диагноз по клинике. 1 2 * - от общего количества больных в данной группе. Всем детям с муковисцидозом был проведён потовый тест. У всех детей результаты данного теста были положительными, т.е. результаты превышали нормативные значения (выше 60 ммоль/л) (таблица 3.11) Таблица 3.11 – Уровень хлоридов пота в зависимости от мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом в РТ Уровень хлоридов пота у детей с муковисцидозом (ммоль/л) M±m Мутации CFTR del F 508 гомозигот n=13 (1 гр) CFTR del F 508 гетерозигот n=12 (2 гр) CFTR del 2143 n=1 del2141+ n=1 N1303 n=1 Не обнаружен, диагноз клинике. n=1 101±0,98 р 1-2<0,05 98,3±0,79 р 2-1<0,05 89 108 107 по 122 53 В анамнезе детей с муковисцидозом выявлены перенесённые детские инфекции, такие как ветряная оспа – у 12 (24%) и краснуха – у 2 (4%) (таблица 3.12). Таблица 3.12 – Перенесенные заболевания у детей с муковисцидозом Дети с МВ Перенесённые заболевания Абс.ч, n Процентное отношение, %* ОРВИ (более 6 раз в год) 43 86 Полипоз носовых ходов 2 4 Двухсторонний гайморит 20 40 Киста гайморовой пазухи 3 6 Хронический риносинусит 5 10 Поливалентная аллергия 7 14 Пищевая аллергия 1 2 Цирроз печени 1 2 Сахарный диабет I типа 1 2 Ветряная оспа 12 24 Краснуха 2 4 * - от общего количества больных в данной группе. У 30 детей выявлена патология со стороны ЛОР органов, что является характерным для течения заболевания муковисцидоз: у 2 (4%) в виде полипоза носовых ходов, у 20 (40%) – двухсторонний гайморит, у 3 (6%) детей – кисты гайморовых пазух, у 5 (10%) – в виде хронического риносинусита. В анамнезе детей у 1 (2%) ребёнка отмечается пищевая аллергия, у 7 (14%) детей поливалентная аллергия. На фоне длительных нарушений со стороны функции поджелудочной железы у 2 детей отмечалось развитие сахарного диабета I типа, у 1 ребёнка – декомпенсированная форма. При тщательном объективном осмотре детей у 42 (84%) отмечались признаки хронической гипоксии в виде ногтевых пластин по типу «часовые стёкла» и деформация фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», а также одного из характерных признаков «кукольное лицо». Костно-суставная система 54 развита в соответствии с возрастом, из анамнеза у 1 ребёнка – остеобластома левой плечевой кости. Физическое развитие детей оценивалось в соответствии с центильной шкалой физического развития детей 0–18 лет. При этом выявлено, что нормосомия и нормотрофия была выявлена у 3 (6%) больных. Остальные дети имели значительное нарушение физического развития. Детей с отклонениями в массе при нормальных показателях роста было 6 (12%). У 39 (78%) детей с муковисцидозом отмечалось отставание в росте, у 2 (4%) детей фактический рост превышал долженствующий. У 41 (82%) ребёнка отмечалось отставание в весе (таблица 3.13). Таблица 3.13 – Оценка физического развития детей с муковисцидозом с различной массой тела Гипосомия Нормосомия Гиперсомия Абс.ч.(%) Абс.ч.(%) Абс.ч.(%) Без дефицита массы (n=9) 1 (2%) 7 (14%) 1 (2%) С дефицитом массы (n=41) 40 (80%) 3 (6%) 1 (2%) Оценка физического развития Изменения со стороны органов дыхания были выявлены у всех детей с муковисцидозом. Всем детям проводилось бактериологическое исследование индуцированной мокроты с определением чувствительности к антибиотикам в период обострения лёгочного процесса (таблица 3.14). У 11 (22%) детей при бактериологическом обследовании высеивалась ассоциированно Pseudomonae aeruginosa и St.aureus MRSA. У 27 (54%) детей функция внешнего дыхания соответствовала норме, в 15 (30%) случаях – умеренное снижение за счёт обструкции средних бронхов и в 8 (16%) – выраженное снижение за счёт обструкции мелких бронхов. Показатели сатурации кислорода у всех больных колебались в пределах между 85 и 90% и находились в прямой зависимости от давности заболевания. 55 Таблица 3.14 – Результаты бактериального высева мокроты Больные МВ Микроорганизмы Абс.ч, n Процентное отношение, %* Pseudomonae aeruginosa 34 68 St.aureus MRSA 15 30 E.coli 2 4 Candida albicans 8 16 Enterococcus faecius 1 2 Acinobacter 1 2 Kl.pneumonia 5 10 Serratia marcescens 1 2 B.cepacia 1 2 Haemofilus influense 1 2 * - от общего количества больных в данной группе. При осмотре грудной клетки отмечалась бочкообразная форма, горизонтальное стояние рёбер, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры. Определялась также экскурсия грудной клетки, которая в среднем составила от 3 до 5 см. При перкуссии грудной клетки отмечалось локальное укорочение перкуторного звука у 38 (76%) детей. При аускультации наблюдалась разнообразная картина: мелкопузырчатые хрипы выслушивались у 27 (54%), локальное ослабление дыхания – у 13 (26%), сухие хрипы – у 7 (14%) детей. При обследовании сердечно-сосудистой системы, были выявлены МАРС у 26 (52%) детей: ДХЛЖ без регургитации 1 степени у 4 (8%) с регургитацией 1 степени и 6 (12%) детей ВПС ООО (таблица 3.15). 56 Таблица 3.15 – Результаты ультразвукового исследования сердца Больные муковисцидозом УЗИ сердца Процентное Абс.ч, n отношение, %* ДХЛЖ без регургитации 1 степени 26 52 ДХЛЖ с регургитацией 1 степени 4 8 ООО 6 12 * - от общего количества больных в данной группе. Болевой синдром проявлялся жалобами на боли в животе, чаще всего постоянные и ноющего характера слабой интенсивности, что можно связать с длительностью заболевания. Как отмечается, чем давность заболевания больше, тем менее выражен характер боли в связи с уменьшением количества болевых рецепторов из-за выраженности патологического процесса (таблица 3.16). При поверхностной пальпации печени у 18 (36%) детей отмечалась болезненность. У 27 (54%) детей при перкуссии по Курлову отмечалось увеличение размеров печени. В план клинического обследования детей включались дополнительные методы исследования, такие как фиброгастродуоденоскопия, компьютерная томография органов грудной клетки, компьютерная томография органов брюшной полости, иммунологическое исследование, гликемический профиль, исследование гормонов щитовидной железы, консультации оториноларинголога, эндокринолога и гинеколога. Компьютерная томография органов грудной полости была проведена 24 (48%) пациентам с муковисцидозом. У всех детей была отмечена грубая деформация бронхо-сосудистого рисунка, формирования бронхоэктазов и ателектазов, у 8 (16%) пациентов проведена повторная компьютерная томография. При анализе данных установлено прогрессирование за счёт увеличения количества бронхоэктазов. Одному ребёнку проведена компьютерная томография органов брюшной полости и установлены признаки цирроза печени с формированием портальной гипертензии. 57 Таблица 3.16 – Данные анамнеза и физикального обследования (болевой синдром) Признаки Клинические группы (n-%)* МВ Боли: - связанные с приёмом пищи - через 20-30 мин после еды - нет связи 14%±4,91 16%±12,96 28%±6,35 продолжительность: - длительные - постоянные 30%±6,48 46%±7,05 характер боли: - острые и приступообразные - ноющие и тупые 26%±6,20 46%±7,05 локализация: - околопупочная область - эпигастральная - левое подреберье - правое подреберье - опоясывающая; 14%±4,91 28%±6,35 4%±2,77 8%±3,84 36%±6,79 болезненность в точки и зонах: - Дежардена - Кача - Мейо-Робсона - зона Шоффара - Захарьина - Кера - Ляховицкого - Мерфи - Оппенгейма - Ортнера – Грекова - Сквирского 44%±7,02 60%±6,93 54%±7,05 14%±4,91 26%±6,20 20%±5,66 26%±6,20 14%±4,91 8%±3,84 26%±6,20 16%±12,96 -* от общего количества больных в данной группе 58 Изучение состава периферической крови при муковисцидозе показало, что лейкоцитоз отмечался (в пределах 15,52 в 1 л) у 10 (20%) обследованных, у 37 (74%), количество лейкоцитов не превышало нормы. СОЭ была увеличена только у 22 (44%) из 50 пациентов, максимальное значение – до 48 мм/час (таблица 3.17). Таблица 3.17 – Отклонения от нормальных показателей крови у больных муковисцидозом Больные муковисцидозом Показатели крови Абс.ч, n Процентное отношение, %* Снижение гемоглобина 18 36 Лейкоцитоз 10 20 9 18 22 44 Нейтрофилёз со сдвигом влево Ускорение СОЭ * - от общего количества больных в данной группе. В результатах копрологического исследования кала значительных отклонений выявлено не было. При изучении ферментативного состава крови и мочи было установлено, что данные показатели соответствовали нормативным значениям. Следует отметить, что все дети было обследованы на фоне заместительной терапии ферментативным препаратом Креон. При исследовании общего анализа мочи были выявлены протеинурия у 3 (6%) детей, лейкоцитурия – у 4 (8%), цилиндрурия – у 2 (4%), повышенная экскреция солей: фосфаты – у 6 (12%), ураты – у 3 (6%), оксалаты – у 4 (8%), так как при муковисцидозе так же имеются изменения в почках. При анализе биохимического результата крови было выявлено, что у 29 (58%) детей повышен уровень аминотрансфераз, из них у 17 (34%) детей повышен уровень АЛТ и у 20 (40%) детей – уровень АСТ, что свидетельствует о вероятном состояние цитолиза. 59 У одного ребёнка отмечалось выраженное повышение общего билирубина за счёт развития внутрипечёночного холестаза, выраженной гепатомегалии и печеночной недостаточности. У 6 (12%) детей повышен уровень С-реактивного белка в первые дни госпитализации, что свидетельствует о наличии острого воспалительного процесса. Всем детям с диагнозом муковисцидоз, находящимся на учёте в центре муковисцидоза РТ, проводилось комплексное лечение в соответствии с стандартным протоколом ведения больных «Муковисцидоз», разработанным сотрудниками медико-генетического научного центра РАМН (МКБ-10), который включал применение панкреатических виброжилета муколитиков, ферментов, «The Vest проведение Airway Clearance антибактериальную кинезиотерапии, System» терапию, использование компании Hill-Rom, диетические мероприятия. В соответствии с протоколом ведения больных с диагнозом муковисцидоз дети с данной патологией должны наблюдаться не менее 1 раза в 3 месяца. Было установлено, что количество госпитализаций в течение года зависит от типа высева микроорганизмов в связи с обострением бронхо-лёгочного процесса (таблица 3.18). Таблица 3.18 – Количество госпитализаций за год больных МВ Микроорганизмы St.aureus MRSA Количество госпитализаций за год 2–3 E.coli 2 Candida albicans 2 Enterococcus faecius 1–2 Pseudomonae aeruginosa 3–4 Acinobacter 1–2 Kl.pneumonia 3 Serratia marcescens 2 B.cepacia 4 60 Из таблицы 3.18 следует, что при присоединении Pseudomonae aeruginosa, и особенно B.cepacia, количество стационарных лечений увеличивается. Большое значение в лечении больных муковисцидозом занимает проведение и обучение пациентов кинезиотерапии с рождения и изучение упражнений по возрасту. В центре муковисцидоза РТ с момента постановки диагноза начинается обучение родителей и детей технике проведения кинезитерапии. В состав кинезиотерапии входят такие упражнения, как диафрагмальное дыхание, постуральный дренаж, дренажные упражнения, динамические дыхательные упражнения с компрессией грудной клетки на выдохе, методика форсированного выдоха (МФВ), вибромассаж с похлопыванием, упражнения на расширение грудной клетки, общеразвивающие упражнения, аутогенный дренаж, дыхание с РЕР-маской. В центре МВ РТ используется современная технология постурального дренажа виброжилетом «The Vest Airway Clearance System» компании Hill-Rom, США. Данная система очистки дыхательных путей The Vest применяется с 1990-х годов в странах Европы и США при хронической бронхолёгочной патологии. Наибольшее количество больных, использующих данную методику, являются больные муковисцидозом (до 75-80%). Аппарат Vest состоит из надувного жилета и устройства принудительной вентиляции грудной клетки – генератора пневмоимпульсов, который надувает жилет, сжимая грудную клетку с частотой до 20 Гц. Возникающие высокочастотные и малоамплитудные колебания стенок бронхов, с одной стороны, отделяют и мобилизируют липкий секрет в более крупные отделы респираторного тракта, откуда он легко дренируется, а с другой, разжижают вязкий секрет, улучшая его реологические свойства. Эта технология очистки дыхательных путей 5-го поколения называется высокочастотной осцилляцией грудной клетки. В основе патогенеза лёгочных проявлений при муковисцидозе лежит дилатация и гипертрофия бронхиальных слизистых желёз, бокаловидных клеток и метаплазия эпителия бронхов, что приводит к формированию слизистых пробок и развитию бронхоэктазов в бронхиальном дереве. У детей с муковисцидозом происходит ухудшение реологических свойств мокроты, за счёт увеличения 61 абсорбции ионов натрия и уменьшения секреции ионов хлора. Во всех эндокринных железах происходит дегидратация мокроты с развитием более прочных дисульфидных связей. Современные медикаментозные препараты не способны в полной мере разорвать дисульфидные связи в мокроте, что диктует необходимость механического воздействия на грудную клетку для разжижения и очищения бронхиального дерева. Медикаментозная терапия у детей с муковисцидозом смешанной формы включала антибактериальные препараты в соответствии с чувствительностью высева мокроты курсом 10 дней в связи с обострением бронхо-легочного процесса. При высеве Pseudomonae aeruginosa использовалась антибактериальная терапия цефалоспоринами III поколения (сульцеф, цефотаксим, фортум). При высеве St.aureus MRSA использовались цефалоспорины II поколения (аксетин) и III поколения, при высеве B.cepacia применялись антибактериальные препараты карбапенемы (тиенам, меронем) путём внутривенного введения. С учётом чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам у 12 пациентов применялись макролиды в комбинации с цефалоспоринами III поколения. 24 (48%) ребёнка получали ингаляции через небулайзер с препаратом Пульмозим, 5 (10%) детей – с беродуалом. При отсутствии эффекта от терапии беродуалом у 2 пациентов были применены препараты, в состав которых входят глюкокортикостероиды (серетид, симбикорт). В последние годы в лечении муковисцидоза лёгочных проявлений широкое применение получили ингаляционные антибактериальные препараты для лечения Pseudomonae aeruginosa, что позволило значительно снизить степень обсеменённости дыхательных путей и удлинить период ремиссии заболевания. 5 (10%) детей получали ингаляционный препарат «Тоби» через компрессорный небулайзер в дозировке 300 мг (1 ампула – 5 мл) 2 раза в день с интервалом 12 ч в течение 28 дней. После применения данного препарата степень обсемененности мокроты Pseudomonae aeruginosa значительно снизилась, что имеет важное прогностическое значение для течения заболевания муковисцидоз, а также снижает кратность обострения лёгочного процесса в течение года. 62 В качестве литолитической терапии больные получали препарат урсодезоксихолевой кислоты – урсосан 23 (46%). В патогенезе заболевания МВ лежит сгущение всех секретов, в том числе и жёлчи, в связи с чем детям с муковисцидозом была назначена терапия холеретиками. В свою очередь показанием для назначения гепатопротекторов и холеретиков явились гепатомегалия, наличие синдрома холестаза и цирроза печени. Все дети с учетом нарушения экзокринной функции поджелудочной железы получали заместительную терапию ферментативным препаратом Креон, дозировка которого подбиралась индивидуально, в зависимости от выраженности стеатореи и результатов копрограммы, на основной приём пищи и на перекус. Дозировка ферментативного препарата Креона в зависимости от массы тела составляла от 1 тысячи единиц липазы на 1 кг/сутки до 3 тысяч единиц липазы на 1 кг/сутки (таблица 3.19). Таблица 3.19 – Изменения дозировки Креона в зависимости от давности заболевания Дозировка Креона Возраст, лет Общее кол-во за сутки 1-3 27000-37500 4-6 36000-57000 7-9 36000-69000 10-12 69000-90000 13-15 69000-105000 16-18 90000-162000 Как видно из таблицы, разброс между дозировкой Креона и возрастом пациентов значительный, так как нет стандартных дозировок, и доза подбирается индивидуально для каждого больного в соответствии с данными копрограммы и клиническими данными. 63 Нами представлен клинический пример ребенка с целью демонстрации тяжелого течения муковисцидоза: Анамнез жизни: дата рождения 20.01. 2002 г., пол мужской. Ребенок от I беременности, I срочных родов. Безводный период 13 ч. Первичная слабость родовой деятельности. Родостимуляция. Мать носитель HBs Ag. Обвитие пуповины. По шкале Апгар 8б – 9б. Масса тела при рождении 3950 г., рост 56 см. перинатальный период без особенностей. БЦЖ в родильном доме. Рос и развивался соответственно возрасту. Грудное вскармливание до 7 месяцев, прикормы вводились в срок. Физическое развитие: сидит с 7 мес., стоит с 9,5 мес., ходит с 10,5 мес., к 1 году 4 зуба. Профилактические прививки с медотводами (привит не полностью). Жилищно-бытовые условия удовлетворительные. Семейный анамнез: наследственность не отягощена, является единственным ребенком. Аллергоанамнез: острая крапивница на травы, аллергическую реакцию на лекарственные препараты – отрицает. Гемотрансфузий не было. Анамнез заболевания: Диагноз муковисцидоз выставлен в июне 2002г. С 1 месяца жизни мама отмечает возникновение запоров (стул 1 раз в 4 дня). Первые жалобы на влажный кашель, постоянную заложенность носа появились в возрасте 2 месяца. С 3 месяцев неустойчивый стул (стул 4-5 раз с примесью слизи), сопровождающийся болями в животе, мама также отмечала появление на пеленках жирных пятен после дефекации. Неоднократно по этому поводу обращались к участковому педиатру, был сделан бактериолагический посев кала, высеяли St.aureus., на этом основании выставлен диагноз: дисбактериоз, назначено лечение. После проведенного лечения кратковременное улучшение. В июне 2002 г. со слов мамы резкое ухудшение состояния: нарастание симптомов интоксикации, нарушение сна, учащение дыхания, беспокойство, постоянный кашель, затруднение дыхания, боли в животе, учащение стула 5-6 раз с большим количеством слизи. При обращении в Центральную районную больницу г.Чистополь была сделана рентгенограмма органов грудной клетки, рентгенологически подтвержденная пневмония. В связи с чем, ребенок госпитализирован в пульмонологическое отделение детской республиканской 64 клинической больницы (ДРКБ), из-за ухудшения состояния переведен в реанимационное отделение ДРКБ. На основании клинико-анамнестических данных заподозрен МВ, проведена потовая проба, хлориды пота 104-108 ммоль/л, трехкратно. Выставлен диагноз: Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. (Пневмония очаговая, правосторонняя, острое течение). ДН II-III ст. К терапии был подключен ферментативный препарат Панкреатин («Креон»). На фоне проведенной терапии получен хороший клинический эффект. В октябре 2002г. госпитализация в ДРКБ в связи с появлением признаков обструкции бронхов. В мае 2003г проведено медико-генетическое консультирование ребенка и родителей. Результат: гомозиготен по мутации F 508 del, родители гетерозиготные носители мутации. С 2 лет с периодичностью 2 раз в год наблюдается в пульмонологическом отделении ДРКБ. На фоне заместительной терапии микросферическими ферментными препаратами были купированы проявления панкреатической недостаточности: ребенок стал хорошо развиваться, в физическом развитии практически не отставал от сверстников. До 4 лет течение заболевания характеризовалось редкими обострениями со стороны бронхолегочной системы. Обострения хронического бронхолегочного процесса не частые, 2 раза в год, лечились на дому, во время обострения получал цефолоспорины II поколения, эритромицин. Вне госпитализации получал «Креон» 15 тыс. ЕД. на каждый прием пищи, 5 тыс.ЕД. на перекус, муколитики внутрь, ингаляции с муколитиками нерегулярно, желчегонную терапию не получал. С периодичностью 1 раз в год ребенок проходит плановое обследование. В феврале 2006 г. госпитализация с жалобами на редкий малопродуктивный кашель с трудным отхождением мокроты, увеличение размеров живота, изменение характера стула. При объективном осмотре (дыхание жесткое, хрипов нет, живот увеличен в размере за счет мышечной гипотонии, печень + 2 см., стеаторея). С 4-летнего возраста при плановом обследовании у мальчика впервые выявлены изменения в печени. УЗИ ОБП от 2006г: Печень крупнозернистой структуры, негомогенная, эхогенность паренхимы участками повышена, понижена, с выраженными уплотнениями по ходу внутрипеченочных желчных 65 протоков, портальной вены, печеночных вен. Правая доля увеличена до 120мм., левая 67 мм., печеночный край закруглен. Не исключается дилатация правой и левой ветвей воротной вены. Желчный пузырь 2,7ˣ 5 см., изогнутой формы (перегиб в области дна, шейки), эхогенность умеренно повышена, стенки утолщены до 1 мм., холедох достоверно визуализировать не удалось. Селезенка увеличена 70×37 мм, эхогенность нормальная, структура однородная, селезеночную вену достоверно визуализировать не удалось из-за газов в кишечнике. ФГДС от 2006 г Заключение: РЭ 1-2 ст. гастрит умеренно выраженный. Вследствие выявления эхографических признаков холестатического гепатита потребовало назначения: препарата «Урсосан» по 1,5 капс на ночь. Аллохол, тюбажи с минеральной водой. Госпитализация в январе 2007 г с признаками обострения бронхолегочного процесса. В статусе при поступлении отмечалось интоксикация, субфебрильная температура, незначительно выраженная деформация рук в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Одышка при нагрузке. В легких в проекции нижней доли справа выслушиваются мелкопузырчатые локальные хрипы. Печень +3 см, селезенка не пальпируется. Видимой стеатореи нет. Анализ кала на перевариваемость двухкратно: нейтральный жир ++, крахм зерна ++. Биохимический анализ крови от 20.12.06 О.белок-73,9 г/л, АЛТ/АСТ-19/40 Ед, Глюкоза-4,08ммоль/л, Bi общ-6,2 ммоль/л, ГГТП-23,3 Е/л, Щф-201,1 Е/л. Бак. Посев мокроты от 25.12.06 высев Pseudomonas aerugenosae массивный рост. УЗИ ОБП от 20.12.06: печень мелкозернистой структуры, негомогенная, эхогенность повышена, с выраженными уплотнениями по ходу внутрипеченочных желчных протоков, портальной вены, печеночных вен. Правая доля увеличена до 104 мм., левая 56 мм., контуры неровные, с явлениями фиброза. Диаметр портальной вены 4 мм.. Желчный пузырь 38×11мм., изогнутой формы (перегиб в области дна, шейки), эхогенность умеренно повышена, стенки утолщены до 2 мм., содержимое с эхогенной взвесью. Селезенка увеличена 77×35мм, эхогенность нормальная, структура однородная. 66 Таким образом, выявленые признаки формирующегося фиброза печени, явления холецистохолангита потребовали назначения гепатопротекторов (Карсил, Гептрал, Гепобене чередуя курсами по 1мес, 3 месяца пить, 3 мес перерыв), желчегонного сбора на фоне посстоянного приема ферментотерапии Креоном (20тыс Ед во время еды, 10тыс Ед на перекус), муколитиков, холелитических средств (Урсосан 1,5 капс на ночь), витаминов А и Е. Госпитализация в марте 2008г. отмечается ухудшение общего состояния за счет хронической гипоксии, хронической панкреатической недостаточности, кашель влажный, мокрота в умеренном количестве гнойная, вязкая. При осмотре обращало на себя внимание увеличение размера живота, печень при пальпации увеличена на 3 см, увеличение селезенки, в легких – в проекции верхней доли справа влажные хрипы. Бактериологический посев мокроты на флору St. aureus 103, Pseudomonas aerugenosae 106. Анализ кала на перевариваемость: нейтральный жир +. Биохимический анализ крови от 20.12.06 О.белок-75,7 г/л, АЛТ/АСТ-62/104 Ед, Глюкоза-4,39ммоль/л, Bi общ-5,3 ммоль/л, ГГТП-23,3 Е/л, Щф-321 Е/л. Протеинограмма: альбумины-47%, глобулины: α1-4,5%, α2-12,7%, β18,6%, γ-17,35%. Иммунограмма Ig A – 3,8 г/л, Ig M – 11,23 г/л, Ig G – 2,41 г/л. УЗИ ОБП от 2008г. Печень крупнозернистой структуры, сзонами повышенной и пониженной эхогенности. Увеличение долей печени правая 122мм, левая 68мм. Желчный пузырь 34×7мм., изогнутой формы (перегиб в области дна, шейки), эхогенность умеренно повышена, стенки утолщены до 1 мм., содержимое с эхогенной взвесью. Селезенка увеличена 96×41 мм, эхогенность нормальная, структура однородная, селезеночную вену достоверно визуализировать не удалось из-за газов в кишечнике. Заключение КТ: Муковисцидоз. РКТ данные бронхоэктазов в средней доле справа, формирующихся бронхоэктазов в S 6,9,10 справа и S 4,5,9,10 слева, множественные мелкие центрилобулярные очаги инфильтрации. Увеличение размеров внутригрудных лимфоузлов. Грубые изменения в паренхиме печени, поджелудочной железе. 67 Во время пребывания в стационаре при проведении пробы Манту выявлен вираж туберкулиновой пробы. Рекомендовано провести лечение: Изониазид 150 мг/скт, Этамбутол 300 мг/сут. Госпитализация в 2009 г. На момент осмотра состояние тяжелое, обусловлено хронической гипоксией, хронической панкреатической недостаточностью. Самочувствие не нарушено. Кашель влажный постоянный, мокрота в умеренном количестве, гнойная, вязкая, отходит. Отстает в физическом развитии. Вес при поступлении -18,5 кг, рост – 116 см.. Дефицит массы тела 1 степени. Обращает на себя внимание увеличение размера живота, венозная сеть по передней брюшной стенке. Кожные покровы бледные, сухие, «периорбитальные» тени. Одышки в покое нет, при нагрузке смешанного характера. Видимые слизистые бледно-розовые, чистые, катаральных явлений нет. Зев не гиперемирован. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо, распределена равномерно. Пальпируются тонзиллярные, переднешейные лимф. Узлы размерами до 0,7см, безболезненные, эластичной консистенции. Костномышечная система: мышечный тонус снижен, болезненности мышц при пальпации нет. Грудная клетка бочкообразной формы. Имеются признаки хронической гипоксии – пальцы по типу «барабанных палочек», ногти – «часовых стекол». Суставы не изменены, активные и пассивные движения в полном объеме. Носовое дыхание несколько затруднено. При сравнительной перкуссии над легкими перкуторный звук с коробочным оттенком. Аускультативно дыхание проводится по всем полям симметрично, в нижних отделах легких выслушиваются мелкопузырчатые локальные хрипы. Область сердца не изменена. Верхушечный толчок не визуализируется. При аускультации тоны сердца приглушены, ритмичные, выслушивается систолический шум на верхушке сердца. Язык у корня обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме, вздут. Окружность живота на уровне пупка – 60см., отмечается венозная сеть на передней брюшной стенке. При перкуссии живота – тимпанит. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 3-4 см из-под края реберной дуги, 68 безболезненная, край печени закруглен. Размеры печени по Курлову 11×9×8 см. Селезенка безболезненная при пальпации, размеры 10×6 см.Стул оформленный, без патологических примесей, 2 раза в сутки, стеатореи нет. Мочеиспускание не нарушено. Биохимический анализ крови: Общий белок-75,4 г/л, АЛТ/АСТ-45/63 Ед, Глюкоза-4,07 ммоль/л, Bi общ-18,7 ммоль/л; прямой-5,3 ммоль/л, ГГТП-43,9 Е/л, Щф-338,5 Е/л, Холестерин-2,43 ммоль/л, Мочевина-4,13 ммоль/л, Са/Р-2,48/1,33 ммоль/л, L-амилаза-46,8 Ед/л. Иммунограмма: Ig A – 7,51 г/л, Ig M – 11,26 г/л, Ig G – 3,36 г/л. Протеинограмма: альбумины-52,7%, глобулины: α1-4,8%, α2-8,1%, β18,8%, γ-15,7%. Анализ кала на перевариваемость: мышечные волокна переварен, нейтральный жир единич. Бактериальный посев мокроты высев Pseudomonas aerugenosae 106. Эхокардиография от 20.03.09 ПМК 1 ст без регургитации. Дополнительные хорды ЛЖ. УЗИ ОБП заключение: Гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени с формированием внутрипеченочной формы портальной гипертензии. Хронический холецистит (рисунок 3.2). Рисунок.3.2 – Муковисцидоз у ребенка 7 лет. Гиперэхогенная поджелудочная железа ФГДС от 25.03.09 Слизистая пищевода в нижней трети варикозно расширенные вены пищевода 2-3 мм, синюшные, слегка извитые, спадаются при подаче 69 воздуха. В желудке слизь в большом количестве, слизистая желудка застойная. Луковица 12пк – отек, умеренная гиперемия, в просвете слизь. Заключение: ВРВП 1-2 ст. Гастродуоденопатия, умеренно выраженная. РКТ брюшной полости от 26.03.09. Заключение: РКТ признаки цирроза печени, портальной гипертензии с увеличением размеров селезенки и с расширенем сосудов системы портальной вены; признаки атрофических изменений поджелудочной железы; данные патологических зон с лимфоузлами вдоль портальной вены, брыжейки, ретроперитонеальной клетчатки. С 2010 года наблюдался в центре муковисцидоза в г. Москва. В январе 2013 года летальный исход. 70 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. 4.1 Ульттразвуковая характеристика поджелудочной железы у детей с муковисцидозом На сегодняшний день не существует методов неинвазивной прижизненной диагностики степени поражения фиброзной тканью и кистами ПЖ, все заключения ориентируются на ультразвуковое исследование. Одним из основных преимуществ метода ультразвуковой диагностики является возможность быстро получить информацию о структурном состоянии органа. Современные методики допплерографического исследования позволяют не только улучшить качество изображения потока крови в сосудистой системе поджелудочной железы, но и дать оценку степени функциональной активности паренхимы ПЖ. Данная методика даёт возможность повысить диагностическую значимость и информативность ультразвукового метода для исследования поджелудочной железы. Одним из основных положительных качеств ультразвуковой диагностики является его неинвазивность, что играет не маловажную роль в исследованиях, проводимых у детей. Всё это и стало причиной более исследования в детального диагностике изучения возможностей структурного состояния ультразвукового ПЖ у детей с муковисцидозом. Ультразвуковая диагностика в настоящее время стремительно развивается, существуют методики постпрандиальной диагностики ПЖ у детей с гастродуоденальной патологией по измерению поперечных размеров отделов ПЖ, допплерография как дополнительный метод диагностики состояния кровотока в ПЖ. 71 По данным Пыкова М.И [2001г.] согласно которым кистофиброз у детей раннего возраста по результатам ультразвуковой диагностики не визуализируется, диагностика происходит на более позднем этапе патологического процесса, что связано с увеличением площади поражённой поверхности в ПЖ. Нами проведена ультразвуковая оценка состояния поджелудочной железы у 50 детей с диагнозом муковисцидоз смешанной формы и 30 условно здоровых детей. У всех детей отмечалось типичное расположение поджелудочной железы. Чёткие контуры визуализировались у 21 (42%) ребёнка с муковисцидозом, у 29 (58%) контуры нечёткие. Структура паренхимы поджелудочной железы имела мелкозернистый рисунок у 16 (32%) детей в первой группе и у 34 (68%) детей имела крупнозернистый рисунок. ПЖ соответствовала эхогенности печени у 12 (24%) детей с муковисцидозом и у 38 (76%) детей контрольной группы. У 30 (60%) детей с муковисцидозом отмечались фиброзные изменения в ПЖ. У 14 (28%) детей с муковисцидозом отмечались гиперэхогенные включения, кисты в поджелудочной железе. У 9 (18%) детей с муковисцидозом кисты располагались в хвосте ПЖ, у 7 (14%) детей – в теле, у 1 (2%) ребёнка – в головке. В среднем диаметр кист составлял 2–3 мм. Форма ПЖ в большинстве случаев была гантелеобразная – у 21 (42%) ребенка, а у 3 (6%) – с преобладанием размеров хвоста. В группе сравнения у всех детей отмечались чёткие контуры ПЖ, структура паренхимы ПЖ имела мелкозернистый рисунок у 12 (40%), у 18 (60%) крупнозернистый рисунок. У всех детей контрольной группы ПЖ была изоэхогенна. Оценка протоковой системы ПЖ проводилась определением диаметра вирсунгова протока, у 30 (60%) детей с МВ диаметр его в головной части ПЖ составлял 2 мм, у 17 (34%) – более 3 мм. Диаметр протока ПЖ в контрольной группе составлял не более 1 мм. Измерение размеров ПЖ (таблица 4.1) проводилось с помощью стандартного ультразвукового исследования на уровне трёх отделов: головки, тела и хвоста, их диапазон зависел от возраста. 72 Таблица 4.1 – Изменения ультразвуковых характеристик поджелудочной железы у детей с муковисцидозом Группы детей Критерии МВ КГ Абс.ч (%*) Абс.ч (%*) - головка 16%±5,18 6,6%±5,4 - тело 26%±6,20 0% - хвост 2%±1,98 0% - головка 26%±6,20 0% - тело 22%±5,86 0% - хвост 56%±7,02 0% 76%±6,04 0% 0% 0% 94%±3,36 0% 28%±6,35 0% Увеличение размеров отделов ПЖ: Уменьшение размеров отделов ПЖ: Изменение эхогенности: - повышение - снижение Расширение главного панкреатического протока ( >1 мм) Изменение эхоструктуры: - кисты * - от общего количества больных в данной группе. При статистическом анализе результатов ультразвукового исследования состояния поджелудочной железы было установлено, что дети с различной давностью заболевания муковисцидоз имели характерные ультразвуковые патологические признаки (таблица 4.2), такие как повышение эхогенности, выраженная неоднородность структуры паренхимы, кисты размером до 3 мм. 73 Таблица 4.2 – Ультразвуковые признаки поражения ПЖ у детей с различной давностью муковисцидоза Возраст A B C 3–7 7 – 11 11 –18 Всего (n=12) (N=15) (N=23) (N=50) признаки Контуры нечёткие % 33,3%±13,6 % 66,6%±12,18 % 47,8%±10,42 25 Повышение эхогенности 58,3%±14,23 60%±12,65 69,5%±9,60 32 Увеличение размеров 83,3%±10,77 рA-C<0,001 16,6%±10,74 рA-C<0,001 8,3%±7,96 13,3%±8,77 рB-C<0,001 60%±12,65 рB-C<0,05 20%±10,33 13%±7,01 15 95,6%±4,28 33 43,5%±10,34 14 (лет) Ультразвуковые Уменьшение размеров Гиперэхогенные включения рA-C<0,05 - % от общего количества больных в данной группе В результате статистической обработки выявлено, что наиболее специфичными ультразвуковыми признаками патологии поджелудочной железы для детей с различной давностью заболевания муковисцидоз являются: - уменьшение размера ПЖ – 66% случаев; - повышение эхогенности паренхимы ПЖ (данный патологический признак отмечался у детей с давностью основного заболевания более 11 лет) 69,5% случаев; - нечёткие и неровные контуры ПЖ – 56% случаев; Данные ультразвуковые признаки (уменьшение ПЖ в сочетании с повышением эхогенности паренхимы ПЖ, нечёткие и неровные контуры) расценивались нами как признаки разрастания соединительной ткани в ПЖ, т.е. фиброзных изменений в поджелудочной железе у детей с МВ. Следует подчеркнуть, что наибольший процент изменений в ПЖ при ультразвуковом исследовании был выявлен в группе детей с длительностью 74 заболевания муковисцидоз более 11 лет, причём степень изменения в ПЖ зависела в большей мере от степени компенсации патологического процесса, чем от давности заболевания. Нарушение функционального состоянии ПЖ у детей с муковисцидозом обусловлены основным заболеванием. В некоторых случаях изменение в поджелудочной железе можно было констатировать и на начальных стадиях заболевания, и даже внутриутробно. Римарчук Г.В. предложена методика диагностики патологии поджелудочной железы у детей с гастроэнтерологической патологией, которая заключается в поджелудочной определении железы физиологической после приёма постпрандиальной физиологического реакции завтрака, сбалансированного по белкам, жирам и углеводам. Данная методика заключается в оценке прироста суммы линейных размеров ПЖ до и после еды (патент заявка № 2000115987/14). Данная методика использовалась в нашей работе с модификацией. Нами также была проведена оценка прироста суммы линейных размеров ПЖ до и после еды. В дополнение к методике Римарчук Г.В. нами проводилась оценка кровотока поджелудочной железы в селезёночной вене через 40 мин после приема физиологического завтрака, сбалансированного по белкам, жирам и углеводам. Определялась объёмная скорость кровотока (ОСК) и линейная скорость кровотока (ЛСК) и по изменению ОСК не более чем на 50% и ЛСК не более чем на 30% диагностировался хронический панкреатит (патент №2502472). Изучая размеры ПЖ в зависимости от возраста детей с МВ были получены следующие результаты (таблица 4.3). 75 Таблица 4.3 – Размеры ПЖ в зависимости от возраста у детей с муковисцидозом Отделы Головка, мм Тело, мм Хвост, мм ПЖ Возраст, МВ КГ МВ КГ МВ КГ лет до 6 7 -9 10-12 12-18 11,7±0,20 р<0,001* 12,7±0,19 р<0,001* 14,1±0,09 р<0,05* 15,4±0,10 р<0,001* 9,05±0,3 15,46±0,28 14,4±0,07 17,3±0,24 8,8±1,9 р>0,05* 10,7±0,26 р<0,05* 10,7±0,26 р<0,01* 11,9±0,23 р<0,001* 9,02±0,22 9,7±0,28 12,2±0,15 12,3±0,2 11,8±0,20 р>0,05* 10,5±0,19 р<0,001* 10,4±0,08 р<0,01* 10,8±0,10 р<0,05* 10,7±0,5 15,3±0,08 14,4±0,14 15,7±0,2 -* достоверность различий по отношению к контрольной группе Нами было установлено, что практически во всех возрастных группах уменьшен размер хвоста ПЖ, и чем выше давность заболевания, тем эти изменения более выражены. Данные изменения могут быть обусловлены развитием фиброза в ПЖ. У детей с МВ в возрасте до 6 лет, по нашим данным, отмечается увеличение размеров всех отделов ПЖ, что обусловлено периодом интенсивного роста ребёнка данной возрастной группы. В своей работе размеры ПЖ в зависимости от роста (табл. 4.4) мы сравнивали с данными Дворяковского И.В., («Ультразвуковая и функциональная диагностика» –№4, – 2001). 76 Таблица 4.4 – Размеры ПЖ у детей с муковисцидозом в зависимости от роста Отделы ПЖ Рост, см 90-99 100-109 110-119 120-129 130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 Головка, мм МВ 10,6±0,17 р<0,001* 12,5±0,19 13,1±0,27 р>0,05* 12,7±0,13 р<0,001* 14,6±0,16 р<0,05* 14,7±0,08 р<0,001* 15,3±0,11 р<0,01* 15,4±0,08 р<0,001* 18,2 КГ 7,5±0,47 11 12,14±0,64 11,3±0,22 15,5±0,24 17,02±0,16 14,6±0,1 18,1±0,31 0 Тело, мм МВ 8,3±0,25 р<0,001* 9,7±0,08 10,5±0,37 р>0,05* 11,06±0,26 р>0,05* 11,2±0,11 р<0,01* 9,6±0,18 р>0,05* 11,8±0,26 р>0,05* 14,1±0,22 р<0,001* 13,9 Хвост, мм КГ 6,5±0,1 8 10,6±0,4 11,06±0,11 10,2±0,2 МВ 10,4±0,25 р<0,001* 14,1±0,29 11±0,31 р>0,05* 9,5±0,18 р<0,001* 10,6±0,26 р<0,001* КГ 8±0,01 9 12,8±0,59 14,8±0,23 13±0,25 10,25±0,1 13,92±0,65 9 17,1±2,9 р<0,05* 11,3±0,35 11,14±0,2 0 11,1±0,21 р<0,001* 16,1±0,16 10,8±0,19 16,16±0,0 р<0,001* 4 14,2 0 *-достоверность различий по отношению к контрольной группе. При сопоставлении размеров отделов ПЖ и роста больных муковисцидозом было выявлено уменьшение практически всех размеров или отдельных отделов железы у всех детей с муковисцидозом, что связано с недостаточным всасыванием основных нутриентов и, как следствие, с низким уровнем физического развития, и с формированием белково-энергетической недостаточности у детей с МВ. 77 Оценка состояния кровотока в ПЖ у детей с муковисцидозом проводилась с помощью допплерографии в селезёночной вене. Селезёночная вена (СВ) является основным путём оттока венозной крови от тела и хвоста ПЖ, она расположена на задней поверхности органа и ниже одноимённой артерии. Кроме того, проведение постпрандиальной оценки данных показателей также позволит дополнительно охарактеризовать функциональное состояние органа. По данным Кунцевича Г.И. [1998 г.], при оценке кровотока в селезёночной вене (СВ) уже через 5-10 мин происходит прирост линейной скорости кровотока на 70% и объёмной скорости кровотока, достигающей максимального прироста 110- 120%, через 40 мин в СВ. Нами проводилось исследование процентного изменения диаметра СВ, линейной скорости кровотока (ЛСК) и объемной скорости кровотока (ОСК) (таблица 4.6), по которым можно судить о состоянии ПЖ. Таблица 4.5 – Постпарндиальная реакция допплерографических показателей в селезёночной вене у детей с МВ Возраст Показатели A B C (n=12) (n=15) (n=23) % % % 1 2 3 13,7±0,87 9,8±0,81 8,7±1,1 р1-2<0,01 р2-3>0,05 р1-3<0,01 36±0,97 33,2±0,64 41,9±0,84 р1-2<0,05 р2-3<0,001 р1-3<0,001 23,9±0,65 23,6±0,74 27,3±0,69 р1-2>0,05 р2-3<0,001 р1-3<0,01 кровотока % прирост d СВ % прирост ОСК % прирост ЛСК *A–дети с МВ в возрасте от 3 до 7 лет. *B– дети с МВ в возрасте от 7 до 11 лет. *C– дети с МВ в возрасте от 11 до 18 лет. 78 Из таблицы следует, что с увеличением возраста, а соответственно и давности заболевания МВ, происходит уменьшение постпрандиального прироста диаметра селезеночной вены (8,7±1,1), что по нашему мнению связано с большей степенью фиброзных изменений в ПЖ. Результаты исследования наглядно показывают (рисунок 4.1, 4.2), что у 78% детей с МВ отмечается изменение ОСК в сторону снижения и у 76% снижение ЛСК в селезёночной вене не более чем на 50% и 30% соответственно, что даёт возможность диагностировать хронический панкреатит. отсутствие прироста от 0 до 50% 20% 2% более 50% 78% Рисунок 4.1 – Распределение детей с МВ в зависимости от ОСК в СВ отсутствие прироста 22% от 0% до 30% 2% более 30% 76% Рисунок 4.2 – Распределение детей с МВ в зависимости от ЛСК в СВ 79 Результаты исследования позволили нам выделить 3 подгруппы детей больных муковисцидозом, в зависимости от степени поражения паренхимы ПЖ: в первую подгруппу вошли дети без признаков фиброза и кист в ПЖ, вторую подгруппу составили дети с признаками фиброза и третья подгруппа с признаками фиброза и сформированными кистами в ПЖ (рисунок 4.3). 18% фиброз кисты без фиброза и кист 54% 28 % Рисунок 4.3 – Распределение детей с МВ по степени поражения ПЖ Для первой подгруппы характерны полиморфные изменения, характеризующиеся увеличением размеров железы (частичным или общим), изменением эхогенности, неоднородности структуры. Структура ПЖ была неоднородна с наличием гипоэхогенных включений (участки отёка). Также при оценке протоковой системы отмечалось увеличение диаметра вирсунгова протока. Для второй подгруппы были характерны такие ультразвуковые признаки, как уменьшение или нормальные размеры ПЖ, диффузные изменения повышенной эхогенности и повышенной плотности, у нескольких детей 80 отмечалась картина «булыжной мостовой», снижение подвижности ПЖ, увеличение общего жёлчного протока в сочетании с увеличением головки ПЖ. Для третьей подгруппы характерна необратимость ультразвуковых признаков. Размеры ПЖ в данной группе детей были значительно уменьшены, контуры неровные, капсулы ПЖ были утолщены, эхогенность повышена, неоднородна из-за наличия мелких кист, протоковая система расширена. Во второй и третьей группах детей с МВ нами установлено достоверное уменьшение линейных размеров всех отделов ПЖ различной степени выраженности. Нами также проводилась оценка диаметра селезёночной вены натощак и постпрандиально. Было выявлено, что у детей с МВ диаметр селезёночной вены увеличивался не более чем на 33%, в то время как у условно-здоровых детей 98%. Результаты нашего исследования убедительно показали, что нарушение кровотока ПЖ у детей с муковисцидозом не зависят от давности заболевания, а зависят от уровня компенсации патологического процесса и особенностей течения заболевания. При оценке постпрандиальной реакции кровотока по селезёночной вене у детей с признаками фиброза и кист ПЖ был выявлен прирост скорости линейного кровотока не более чем на 10% и скорости объёмного кровотока не более чем 20%, у детей с наличием фиброза прирост скорости линейного кровотока и скорости объёмного кровотока в среднем составил от 10 до 30% и от 20 до 50% соответственно, а у остальных детей – более 30 и 50% . Оценка чувствительности и специфичности метода постпрандиальной ультразвуковой диагностики с оценкой кровотока по току СВ у детей с муковисцидозом (таблица 4.6) была проведена в соответствии с принципами доказательной медицины, с помощью построения четырёхпольных таблиц. За «золотой стандарт был принят панкреатической эластазы-1 в кале. диагностический тест определение 81 Таблица 4.6 – Диагностическая значимость УЗИ ПЖ с постпрандиальной допплерографической оценкой кровотока в СВ у детей с МВ Показатели Чувствительность, Специфичность, кровотока в СВ % % ЛСК 76% 93,3% ОСК 80% 86,6% Таким образом, можно говорить о достаточно высокой чувствительности метода ультразвуковой диагностики с постпрандиальной оценкой кровотока в СВ (рисунок 4.4). Рисунок 4.4 – Кривые ROC чувствительности и специфичности показателей ОСК и ЛСК в СВ у детей с МВ Ультразвуковая допплерография при верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности показала высокую специфичность (ЛСК 93% и ОСК 86%), но низкую чувствительность (ЛСК 86% и ОСК 80%) исследования. 82 Высокая прогностическая ценность положительного результата (ЛСК 95% и ОСК 90,9%) позволяет с большей достоверностью поставить диагноз хронической панкреатической недостаточности при муковисцидозе. Высокая прогностическая ценность отрицательного результата (ЛСК 80% и ОСК 72,2%) теста и общая точность исследования (ЛСК 88,7% и ОСК 82%) дают возможность с большей вероятностью исключить хроническую панкреатическую недостаточность. Анализ диагностической ценности комбинации традиционного ультразвукового исследования с допплерографией показал более высокую чувствительность 96% и специфичность 93,5%. Таблица 4.7 – Результаты и диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией у детей с муковисцидозом Параметры Традиционное УЗИ Допплерография УЗИ + Допплерография Se 56% 80% 96% Sp 93% 86% 93,5% Прогностическая ценность «+» результата 93% 90,9% 96% Прогностическая ценность «–» результата 56% 72,2% 93% Общая точность теста 70% 82% 95% Нами проводился сравнительный анализ групп детей со смешанной формой МВ в зависимости от генетического тестирования (таблица 4.7). 83 Таблица 4.8 – Сравнительный анализ групп детей со смешанной формой МВ в зависимости от генетического исследования Признаки исследования Дети с муковисцидозом смешанная форма Del F 508 Del F 508 Достоверность гомозигот гетерозигот (p) (n=13) (n=12) Группы 1 2 Возраст 7,9±0,44 13±0,31 р1-2<0,001 Хлориды пота 101±0,98 98,3±0,79 р1-2<0,05 Неонатальный скрининг 2% 0% Амилаза 46,6±0,5 71,4±0,8 р1-2<0,001 Липаза 4,1±0,81 31,14±1,02 р1-2<0,001 Эластаза 108,2±1,37 242,64±0,94 р1-2<0,001 Диастаза 115,4±0,8 175,8±0,62 р1-2<0,001 ОСК 32,6±1,09 33,2±0,8 р1-2>0,05 ЛСК 20,3±0,76 26,3±0,57 р1-2<0,001 Было установлено, что четкой взаимосвязи структурно-функциональных изменений в ПЖ у детей с МВ в зависимости от генетического тестирования выявлено не было. Примеры эхографических изменений ПЖ у детей с муковисцидозом (рисунки 4.5, 4.6). 84 Рисунок 4.5 – Эхограмма поджелудочной железы ребёнка 6 лет с МВ. Значительное повышение эхогенности поджелудочной железы. Контуры нечёткие, неровные Рисунок 4.6 – Муковисцидоз у ребёнка 16 лет. Гиперэхогенные включения (кисты 2×3 мм). Эхогенность паренхимы поджелудочной железы повышена в значительной степени В ходе исследования нами проведена постпрандиальная оценка состояния ПЖ у детей с муковисцидозом. Нами была выявлена взаимосвязь между ОСК натощак и постпрандиально (r=0,79;p<0,05), ЛСК натощак и постпрандиально (r=0,68;p<0,05) и диаметром СВ натощак и постпрандиально (r=0,92;p<0,05). В 85 ходе исследования было выявлено, что постпрандиальная реакция диаметра СВ зависит от степени структурных изменений ПЖ. Объективная оценка состояния кровотока в поджелудочной железе по ходу СВ позволяет констатировать, что в норме у детей диаметр СВ увеличивается на 90% и более, чего не происходит у детей с муковисцидозом, в связи с фиброзными изменениями в органе. В свою очередь показатели ОСК и ЛСК у здоровых детей увеличиваются в 2 раза и более, у детей же с муковисцидозом данные показатели увеличиваются не более чем на 50 и 30% соответственно. Проведённое нами исследование кровотока ПЖ при МВ у детей позволяет сделать вывод, что у детей с МВ степень поражения ПЖ может быть определена по характерным ультразвуковым признакам, что позволит в дальнейшем прогнозировать исход заболевания, а возможно и снизить процент обострения заболевания. Комплексное исследование таких показателей, как диаметр СВ, ОСК и ЛСК с постпрандиальной реакцией кровотока позволяет дать более полную картину поражения ПЖ у детей с МВ. Данный высокочувствительный и высокоспецифичный метод с пищевой нагрузкой не имеет противопоказаний, неинвазивен, легкодоступен и не требует больших материальных затрат открывает широкие перспективы в диагностике структурного состояния ПЖ у детей с МВ. 86 ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ ЭКЗОКРИННОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ Одним из наиболее характерных патогномоничных симптомов заболевания муковисцидоз является поражение эндокринных желез, и прежде всего ПЖ. Панкреатическую недостаточность имеют 85% больных муковисцидозом, изменения внешнесекреторной функции ПЖ обусловлены первичным генетическим дефектом. Нарушения экзокринной функции поджелудочной железы существенно сказываются на процессах пищеварения и, как следствие, на многих функциях организма в связи с тем, что панкреатические ферменты играют огромную роль в работе желудочно-кишечного тракта, обеспечивая переваривание всех основных компонентов пищи: белков, жиров и углеводов. Первым следствием этих нарушений является нарушение кишечного всасывания нутриентов и снижение трофологического статуса больного. Клиническими проявлениями экзокринной панкреатической недостаточности у детей с МВ являются учащённый кашицеобразный стул серого цвета с жирным блеском, полифекалия, в тяжёлых случаях кал приобретает вязкую консистенцию и жирный блеск. Следствием нарушенного переваривания и всасывания является снижение массы тела, признаки гиповитаминозов, особенно жирорастворимых витаминов, у детей раннего возраста – отставание в психомоторном развитии. Для выявления нарушенной экзокринной функции поджелудочной железы применяют прямые и непрямые методы обследования. С помощью прямых методов определяются панкреатические ферменты (в дуоденальном содержимом) или при стимуляции ПЖ экзогенными гормональными субстанциями (секретин, холецистокинин и т.д.), или эндогенными нутриентами (жирные кислоты, 87 аминокислоты и т.д.). Среди прямых методов "золотым стандартом" по своей специфичности и чувствительности остаётся секретинхолецистокининовый тест, отражающий нарушение выработки энзимов, наблюдаемое уже на ранних стадиях повреждения ацинозной ткани. Однако этот метод требует большого количества времени, является инвазивным и дорогостоящий тестом. К непрямым методам относят: анализ стула больного – копрология, количественное содержание жира в стуле, определение трипсина и химотрипсина; определение стеатокрита; определение активности панкреатических маркеров в сыворотке крови или в моче. Применяемые на практике непрямые методы являются неспецифичными, особенно для выявления малой и средней степени панкреатической недостаточности. До настоящего времени в РФ отсутствуют простые, доступные и адекватные методы диагностики панкреатической недостаточности, а применяемые методы – дороги, трудоёмки или малочувствительны. В последнее 10-летие учёные обратили внимание на давно известный протеолитический фермент ПЖ – эластазу-1. На основе этого открытия в начале годов 90-х немецкой фирмой "ScheBo®-BioTech" был разработан иммуноферментный метод определения панкреатической эластазы-1 в кале и сыворотке крови для выявления хронического и острого панкреатита. Панкреатическая эластаза-1 человека не изменяет своей структуры при прохождении через желудочно-кишечный тракт, поэтому её концентрация в каловых массах истинно отражает экзокринную функцию ПЖ. В последние годы метод определения эластазы-1 стал широко использоваться во многих клиниках Европы и Северной Америки у больных с различной патологией желудочно-кишечного тракта и выраженной панкреатической недостаточностью и доказал свою высокую специфичность и чувствительность. Нами было проведено исследование панкреатической эластазы-1 в кале у 38 детей с муковисцидозом. Из них мальчиков – 20, девочек – 18, достоверной 88 разницы по изучаемым показателям в половом аспекте не было выявлено. Контрольную группу составили условно здоровые дети (n=30). Определение панкреатической эластазы-1 проводилось у детей с МВ на фоне пожизненной заместительной терапии ферментативным препаратом Креон. Нами проводилось определение специфичности и чувствительности метода определения эластазы-1 у детей как для выявления панкреатической недостаточности у больных МВ, так и для диагностики МВ. В работе сравнивались показатели эластазы-1 у больных МВ с уже доказанной другими методами панкреатической недостаточностью и показателями контрольной группы. У всех детей контрольной группы концентрация эластазы-1 оказалась в пределах нормы (более 500 мкг/г стула), что говорит о высокой специфичности теста. Результаты проведенного нами исследования установили достоверное снижение уровня эластазы-1 в кале у детей с муковисцидозом. Нами не было отмечено достоверных изменений показателя эластазы в зависимости от степени обострения процесса, характера стула (таблица 5.1). Таблица 5.1 – Уровень панкреатической эластазы-1 в кале в зависимости от давности заболевания Уровень Эластазы-1 в клале Давность Менее 100 мкг/г 100-200 мкг/г Более 200 мкг/г лет 1 2 3 3-6 8,45±0,89 171,6±0,22 476,6±0,05 р1-2<0,001 р2-3<0,001 р3-1<0,001 16,8±0,91 126,2±0,23 476,4±0,008 р1-2<0,001 р2-3<0,001 р3-1<0,001 10-12 10 189 533,7±0,08 13-15 36,5±0,19 178 528,8±0,05 16-18 18,4±1,01 167 521,8±0,03 заболевания МВ, 7-9 р1-2<0,001 р3-1<0,001 89 Уровень панкреатической эластазы-1 в кале у детей с муковисцидозом не зависел и от давности заболевания. Так, у детей в возрасте от 7 до 9 лет уровень эластазы-1 максимально снижался и составлял менее 100 мкг/г в 37,5% случаев, а у детей в возрасте 16–18 лет максимальное снижение эластазы-1 было зарегистрировано нами лишь в 31,25% случаев. Результаты нашего исследования позволили нам разделить детей с муковисцидозом на 3 группы по уровню эластазы-1 в кале (рисунок 5.1). В 1 группу вошли дети с выраженным снижением фекальной эластазы-1 (менее 100 мкг/г), во 2 группу – дети с умеренным снижением данного фермента (100-200 мкг/г). В 3 группе у детей с нормальными значениями эластазы-1 (200-10000 мкг/г) отмечались признаки синдрома мальабсорбции, что, вероятно, можно объяснить сочетанной патологией ПЖ и гепатобилиарной системы, либо предположить недостаточную чувствительность эластазы-1 для лёгкой степени панкреатической недостаточности. В работе сравнивались показатели эластазы-1 у больных МВ с уже доказанной другими методами панкреатической недостаточностью и показателями контрольной группы. 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% < 100 мкг/г 25,00% 100-200 мкг/г 20,00% >200мкг/г 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% < 100 мкг/г 100-200 мкг/г >200мкг/г Рисунок 5.1 – Распределение больных муковисцидозом в зависимости от показателей эластазы-1 в стуле 90 Нами был проведен анализ функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза с помощью исследования ферментативных тестов определения липазы, амилазы и изофермента амилазы – диастазы мочи. Эндокринная функция оценивалась с помощью определения уровня глюкозы крови (таблица 5.2). Таблица 5.2 – Функциональное состояние ПЖ у детей со смешанной формой МВ Ферментативные показатели Группа контроль <100 мкг/г 100-200 мкг/г >200 мкг/г (n=16) (n=10) (n=12) Группы сравнения 1 2 3 4 Эластаза-1 в кале 18,32±0,82 155,3±0,21 511,2±0,05 576,7±0,03 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001 3,06±2,01 13,4±0,24 33,3±0,92 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001 49,1±0,64 62,8±0,27 91,8±0,38 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001 Изоамилаза мочи 90,05±0,83 155,6±0,72 209,3±0,47 (диастаза) р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001 Глюкоза 5,01±0,26 4,8±0,04 4,48±0,87 р1-4<0,001 р2-4<0,001 р3-4<0,001 Липаза Амилаза 41,1±0,39 50,3±0,26 102,3±0,11 4,2±0,15 Таким образом, было установлено, что диагностические тесты определения ферментативных маркеров в крови и моче у детей со смешанной формой МВ не имеют высокую диагностическую значимость, так как все дети находятся на пожизненной ферментативной терапии. В данном случае отсутствует феномен «уклонения ферментов в кровь». На момент обследования у всех детей с 91 муковисцидозом не отмечалось повышения уровня глюкозы в биохимическом анализе крови. Нами была дана основная характеристика симптомов патогномоничных для заболевания муковисцидоз в зависимости от уровня эластазы-1 в кале (таблица 5.3). Таблица 5.3 – Основные характерные симптомы МВ у обследованных детей Дети с МВ Физическое развитие: 1 группа 2 группа Контрольная 3 группа группа (n=16) (n=10) (n=12) (n=30) 1 2 3 4 5 Гипосомия 100% 70%±8,07 50%±14,43 6,6%±4,53 ДМТ I 43,7%±12,4 40%±15,49 41,6%±14,23 16,6%±6,79 ДМТ II 31,2%±11,58 30%±14,49 16,6%±10,74 0% ДМТ III 25%±10,83 10%±9,49 0% 0% -ИМТ (M±m) 15,4±0,9 15,5±0,7 16,03±0,6 p 1-2>0,05 p 2-3>0,05 87,5%±8,27 70%±14,49 41,6%±14,23 0% 93,7%±6,07 50%±15,84 25%±12,5 0% 93,7%±6,07 80%±12,65 50%±14,43 10%±5,48 - сухость кожных 75%±10,83 50%±15,84 33,3%±13,60 3,3%±5,65 покровов 87,5%±8,27 90%±9,49 16,6%±10,74 6,6%±4,53 50%±12,5 30%±14,49 8,3%±7,96 0% p 1-3>0,05 симптомы интоксикации: - деформация фаланг по типу «барабанных палочек» - бледность, серость кожных покровов симптомы гиповитаминоза: - заеды в углах рта - сухость локтей - ломкость волос 92 Продолжение таблицы 5.3 Физическое развитие: Группа 1 Группа 2 Группа 3 КГ - учащенный 93,7%±6,07 60%±15,49 25%±12,50 0% - зловонный 56,2%±12,40 10%±9,49 0% 0% - обильный 93,7%±6,07 70%±14,49 41,6%±14,23 0% - замазкообразный 18,7%±9,75 20%±12,65 8,3%±7,96 0% - хр. риносинуситы 12,5%±8,27 0% 25%±12,5 0% - гайморит 75%±10,83 30%±14,49 41,6%±14,23 0% 0% 0% 16,6%±10,74 0% 6,2%±6,03 0% 0% 0% 6,25%±6,05 0% 0% 0% - стеаторея 6,25%±6,03 0% 0% 0% - креаторея 18,7%±9,75 10%±9,49 16,6%±10,74 0% 69±0,08 78±0,9 71±0,07 менее 40 p1-2<0,001 p2-3<0,001 характер стула: сопутствующие патологии: - полипоз носовых ходов - сахарный диабет I типа - выпадение прямой кишки копрология: хлориды пота: р1-3<0,001 - *от общего количества больных в данной группе В третью группу вошло 12 детей с МВ и уровнем панкреатической эластазы-1 в кале более 200 мкг/г. В данной группе физическое развитие детей с МВ существенно не отличалось от физического развития контрольной группы. Для данной группы детей с МВ были характерны признаки гипосомии и ДМТ I степени. Симптомы хронической интоксикации проявлялись в виде 93 слабости, вялости и незначительного снижения аппетита. Симптомы гиповитаминоза были выявлены лишь у одного ребёнка в виде сухости кожных покровов, сухости локтей. В характере стула ведущими признаками были учащённость и обильность. В структуре сопутствующей патологии ведущее место занимали хронические риносинуситы. В биохимическом анализе крови показатели ферментативных тестов не отличались от контрольной группы. Показатели симптомов цитолиза и внутрипечёночного холестаза также соответствовали показателям контрольной группы. Показатели диастазы мочи соответствовали норме. В копрограмме преобладали признаки креатореи. Во вторую группу вошло 10 детей с МВ и уровнем панкреатической эластазы-1 100-200 мкг/г. Для данной группы детей характерно отставание в физическом развитии в виде гипосомии и ДМТ преимущественно II степени. Наиболее характерными признаками хронической гипоксии были изменение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», снижение аппетита и слабость. Среди симптомов гиповитаминоза преобладали сухость кожных покровов и заеды углов рта. В характере стула преобладали такие признаки, как обильный, замазкообразный и учащённый стул. В структуре сопутствующей патологии преобладали гаймориты. В биохимическом анализе крови отмечались изменения показателей, характерных для симптома цитолиза и симптома внутрипечёночного холестаза. При исследовании кислотно-щелочного состояния крови отмечались гипохлоремия и гипонатриемия. Исследование кала выявило признаки креатореи. В первую группу вошли 16 детей с муковисцидозом с выраженным снижением фекальной эластазы-1 (менее 100 мкг/г). В ходе проводимого исследования нами было выявлено, что в первой группе дефицит массы тела в различной степени и гипосомия встречался среди всех детей, больных муковисцидозом. У большинства детей отмечались симптомы интоксикации, которые проявлялись в виде слабости, вялости и снижения аппетита, и симптом гиповитаминоза. Для данной группы детей были характерны такие изменения в стуле, как учащённый, обильный стул. При анализе анамнестических данных 94 было установлено, что для первой группы детей с муковисцидозом характерны такие сопутствующие заболевания, как хронические риносинуситы, гаймориты и сахарный диабет, цирроз печени с портальной гипертензией. Также в данной группе у одного ребёнка было выявлено выпадение прямой кишки. Биохимический анализ у детей с МВ проводился на фоне заместительной терапии ферментативным препаратом Креон, что объясняет отсутствие нарушений ферментативной активности крови и лишь у одного ребенка отмечается повышение уровня липазы. Также в биохимическом анализе крови были выявлены признаки внутрипеченочного холестаза и цитолиза, а также диспротеинемия. Исследуя кислотно-щелочное состояние крови, были установлены выраженные гипохлоремия и гипонатриемия. Во всех группах детей с МВ был проведён анализ зависимости уровня хлоридов пота от уровня панкреатической эластазы-1 в кале. Чёткой зависимости не выявлено. Нами был проведен анализ ультразвуковых признаков ПЖ у детей с муковисцидозом в зависимости от уровня панкреатической эластазы-1 в кале (таблица 5.4). Проведён анализ ультразвуковой картины ПЖ у детей с МВ в зависимости от уровня панкреатической эластазы-1 в кале. Было выявлено, что в 1 группе детей с МВ и уровнем панкреатической эластазы-1 в кале менее 100 мкг/г, чаще всего были выявлены такие ультразвуковые признаки, как уменьшение размеров ПЖ, неоднородность структуры, неровность контуров, повышение эхогенности, снижение подвижности, утолщение капсулы, увеличение диаметра Вирсунгова протока, мелкие кисты и увеличение общего жёлчного протока. 95 Таблица 5.4 – Ультразвуковые признаки в зависимости от уровня панкреатической эластазы-1 в кале у детей с МВ Ультразвуковые признаки изменения Группы детей в зависимости от уровня эластазы-1 в кале группа* 2 группа* 3 группа* (n=16) (n=10) (n=12) - увеличение ПЖ - норм ПЖ - уменьшение ПЖ 0% 0% 100% 10%±9,49 30%±14,49 60%±15,49 75%±12,50 25%±12,50 0% 6,6%±4,53 90%±5,48 3,3%±3,26 Структура: - неоднородная - однородная 100% 0% 60%±15,49 40%±15,49 75%±12,50 50%±14,43 0% 100% Контуры : - неровные - ровные 100% 0% 20%±12,65 16,6%±10,74 80%±12,65 83,3%±10,77 0% 100% Эхогенность: - повышена - понижена - изоэхогенна 100% 0% 0% 80%±12,65 16,6%±10,74 0% 0% 20%±12,65 83,3%±10,77 0% 3,3%±3,26 96,6%±3,31 ПЖ 1 группа* Контрольная Подвижность ПЖ: - снижена 93,7%±6,07 40%±15,49 Утолщение капсулы 93,7%±6,07 Картина «булыжной мостовой» ПЖ 0% Увеличение диаметра Вирсунгова протока 100% Мелкие кисты 87,5%±8,27 Увеличение общего 75%±10,83 желчного протока (n=30) 8,3%±7,96 0% 10%±9,49 0% 0% 10%±9,49 0% 0% 60%±15,49 16,6%±10,74 0% 0% 0% 0% 20%±12,65 25%±12,5 0% - * от общего количества больных в данной группе 96 Нами проведён анализ кровотока у детей с МВ в ПЖ с помощью допплерографического исследования и анализ уровня панкреатической эластазы-1 в кале в сравнительном аспекте по 3 группам детей, больных муковисцидозом. Нами были получены следующие результаты (рисунок 5.2): 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Ряд1 отсутствие прироста ОСК и ЛСК прирост ОСК 50%, ЛСК 30% прирост более ОСК 50%, ЛСК 30% Рисунок 5.2 – Изменение показателей кровотока в зависимости от уровня эластазы-1 в кале. При анализе полученных данных была выявлена прямая взаимосвязь уровня панкреатической эластазы-1 в кале с данными ультразвукового исследования с определением ЛСК и ОСК кровотока ПЖ у детей с МВ. Нами проведен корреляционный анализ между показателями кровотока у детей с МВ и уровнем панкреатической Эластазы-1 в кале в сравнительном аспекте по 3 группам и выявлен высокий уровень прямой взаимосвязи (Эл/ЛСК r=0,75;p<0,05; Эл/ОСК r=0,61;p<0,05) Таким образом, высокая специфичность эластазы-1, устойчивость к протеолитическим ферментам, микрофлоре ЖКТ, ферментативным препаратам, а также неинвазивность и стабильность при хранении взятого биологического материала послужило основанием для применения данного метода как алгоритма диагностики поражения ПЖ у детей с МВ (рисунок 5.3). 97 Диспансерное обследование в центре муковисцидоза УЗИ органов брюшной полости с постпрандиальной оценкой поджелудочной железы (по методике Римарчук Г.В.) Определение уровня УЗИ с допплерографией и панкреатической ЭЛ-1 постпрандиальной оценкой в кале кровотока Рисунок 5.3 – Алгоритм диагностики структурно-функциональных изменений ПЖ у детей с МВ Структурное состояние ПЖ у детей с МВ находится в прямой корреляционной зависимости от уровня фекальной эластазы-1, что связано с фиброзными изменениями в строме органа и нарушением продукции достаточного количества ферментов. Нарушение кровотока ПЖ у детей с МВ находится в прямой корреляционной зависимости от уровня панкреатической эластазы-1 в кале у детей с МВ, при этом диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с постпрандиальным кровотоком по ходу СВ у детей с МВ выше. Полученные нами результаты позволяют расценивать состояние уровня эластазы-1 как высокочувствительный и высокоспецифичный метод, который является актуальным для стационарно-поликлинического звена педиатрии. 98 Нами был разработан алгоритм диагностики структурно-функционального состояния ПЖ у детей с МВ с использованием комплексного подхода, на основе исследования уровня фекальной эластазы-1 и постпрандиальной оценки кровотока в селезёночной вене. Данный комплексный подход даст возможность более подробно изучить изменения в ПЖ и в последующем определить тактику дальнейшего ведения данных пациентов. 99 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблема патологии поджелудочной железы при муковисцидозе в течение многих лет продолжает оставаться одной из наиболее актуальных в детской гастроэнтерологии, несмотря на совершенствование терапевтических подходов к лечению и диагностике. Изучению этого вопроса посвящены многочисленные исследования [Капранов Н.И и соавт. 2011., Каширская Н.Ю. 2010., Бабаян М.Л., 2013., Бабий И.Л и соавт., 2009., Булатов В.П. и соавт., 2010., Дворяковский И.В. и соавт., 2008]. Сегодня можно говорить о том, что муковисцидоз переходит из педиатрического профиля в терапевтический, что связанно в определенной степени с введением заболевания в неонатальному скринингу. Неслучайно перечень патологий подлежащих количество первично выявленных больных продолжает расти, а соответственно увеличивается и уровень инвалидности даже у взрослого населения. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе лежит в основе патогенеза заболевания. Отдельные положения представленные в публикациях, не всегда создают полное представление о современных подходах к верификации глубины и степени поражения поджелудочной железы, что важно с практической точки зрения для своевременного проведения адекватной заместительной терапии детям и пролонгирования жизни. По данным автора Н.И. Капранова [2011 г.] при муковисцидозе наиболее часто развиваются фиброзные изменения в поджелудочной железе, которые с течением времени приводят к уплотнению структуры органа и образованию кист, и как следствие этого нарушению функции. Исходом этого является переход нарушения экзокринной функции поджелудочной в эндокринную. В течение долгого времени для исследования состояния экзокринной функции поджелудочной железы при муковисцидозе использовались 100 малоинформативные методы. Между тем поиск наиболее информативных, чувствительных и неинвазивных методов диагностики поражения поджелудочной железы при муковисцидозе является одной из наиболее актуальных проблем в педиатрии. В настоящее время с этой целью применяется целый ряд инструментальных методов исследования, включающих в диагностический алгоритм ультразвуковое исследование, рентгеновскую компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию. Хотя магнитно-резонансная томография – метод, являющийся наиболее современным в лучевой диагностике, однако он является достаточно дорогостоящим и требует высоких экономических затрат для лечебных учреждений. Немаловажно то, что данный метод используется исключительно для изучения очаговых изменений поджелудочной железы, а не функциональных изменений в органе. Метод ультразвуковой диагностики позволяет быстро получить информацию о структурном состоянии органа, неинвазивен и доступен для обследования детей, что имеет важное значение в педиатрии. В настоящее время современные методы допплерографического исследования позволяют не только улучшить качество изображения потока крови в сосудистой системе поджелудочной железы, но и дать оценку степени функциональной активности паренхимы поджелудочной железы. Данная методика расширяет возможность получения диагностически значимой информации ультразвукового метода. Ультразвуковая диагностика в настоящее время стремительно развивается, существуют методики постпрандиальной оценки у детей с гастродуоденальной патологией по измерению поперечных размеров отделов поджелудочной железы, допплерография как дополнительный метод диагностики состояния кровотока. В связи с вышеизложенным, целью работы явилась оптимизация диагностики изменений структуры и функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза. Работа выполнена на клинических базах кафедры госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования ГБОУ ВПО «Казанского государственного медицинского университета», в центре 101 муковисцидоза на базе пульмонологического отделения ДРКБ, детской поликлинике №9 г. Казани. Под наблюдением находилось 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет, в том числе 50 детей со смешанной формой муковисцидоза и 30 условно здоровых детей. Всем детям проводили клинико-инструментальные, биохимические методы исследования. Соматическое обследование было выполнено в соответствии с общепринятыми стандартами. Специальные методы включали изучение постпрандиальной реакции кровотока по току селезеночной вены с помощью ультразвукового исследования с допплерографией (патент №2502472 от 27.12.13), оценку уровня фермента панкреатической эластазы-1 в кале, являющегося «золотым стандартом» в диагностике экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Статистическая обработка проводилась при помощи программы Microsoft Excel и статистического пакета SPSS 16.0. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения, стандартного отклонения (сигма), ошибки среднего значения (m), а также расчёт минимального (мин) и максимального значений распределенных (макс) параметров. для ненормально Сравнительный анализ и несимметрично основывался на определении достоверности разницы показателей по t-критерию Стьюдента для параметрических и по Z критерию Манна-Уитни для непараметрических показателей. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался менее или равным 0,05. Степень взаимосвязи между признаками оценивали, вычисляя коэффициент ранговой корреляции Спирмена для непараметрических данных и критерий Пирсона для параметрических (r). Определение чувствительности и специфичности метода ультразвуковой диагностики с допплерографией с оценкой постпрандиальной реакции показателей кровотока (ЛСК и ОСК) проводилось с помощью построения четырехпольных таблиц. 102 Терапия больных муковисцидозом смешанной формы осуществлялась в соответствии с медико-экономическими стандартами. Анализ индивидуальных карт развития исследуемых больных показал, что у большинства детей дебютом заболевания являлся синдром недостаточности поджелудочной железы характеризующийся неустойчивым, обильным и жирным стулом, а у 42% детей первого года жизни – респираторный синдром. Выше изложенные признаки являются наиболее патогноманичными для муковисцидоза. При копрологическом исследовании значительных отклонений выявлено не было, что связанно, по-видимому, с пожизненной заместительной терапией ферментативным препаратом Панкреатин («Креон») Изучение ферментативного состава крови и мочи (липаза 19,26±1,18; амилаза 63,4±0,55; изофермент амилазы мочи 148,5±0,69; р<0,001) не выявило значительных отклонений от нормативных значений. Для изучения структурного состояния поджелудочной железы у детей с муковисцидозом проводилось стандартное ультразвуковое исследование, и были выявлены наиболее специфичные ультразвуковые признаки заболевания: уменьшение размеров поджелудочной железы, повышение эхогенности у 76%, и у 28% детей обнаружены гиперэхогенные включения (кисты) поджелудочной железы. Анализ результатов ультразвукового исследования в зависимости от давности заболевания муковисцидозом установил, что на ранних этапах течения заболевания происходило увеличение размеров поджелудочной железы. Так у детей с давностью заболевания муковисцидоз от 3 до 7 лет в 83,3% случаев регистрировалось увеличение размеров поджелудочной железы. В дальнейшем в возрастном аспекте происходило изменение контуров поджелудочной железы. У детей с давностью заболевания от 7 до 11 лет выявлено наличие нечетких, неровных контуров у 66,6% пациентов. Причем в возрастной группе от 11 до 18 лет отмечается повышение эхогенности у 69,5%; в сочетании с уменьшением размеров поджелудочной железы у 95,6% и гиперэхогенными включениями (кисты) поджелудочной железы. Следует отметить, что наибольший процент изменений был выявлен у детей с давностью заболевания более 11 лет. 103 При сопоставлении размеров отделов поджелудочной железы с длиной тела больных муковисцидозом было выявлено несоответствие их, что связано с недостаточным всасыванием основных нутриентов и негативно отражается на показателях физического развития с формированием белково-энергетической недостаточности у детей с муковисцидозом. Анализируя данные, полученные при использовании методики Г.В Римарчук (2001 г.), было выявлено, что прирост суммы линейных размеров поджелудочной железы до и после еды снижен у детей с муковисцидозом в отличие от условно-здоровых детей, что подтверждает хроническую панкреатическую недостаточность для больных муковисцидозом. Представленное исследование позволило нам выделить следующие градации степени снижения постпрандиальной реакции поджелудочной железы у исследуемой группы: I – от 10 до 17%, II – от 5 до 9% и III – менее 5%. Полученные данные свидетельствуют о структурных изменениях в поджелудочной железе и дают возможность диагностировать хронический панкреатит у детей с муковисцидозом. Более детальное исследование структуры поджелудочной железы по регистрации кровотока позволило нам модифицировать методику Г.В. Римарчук (2001 г.), что закреплено патентом РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом». Суть изобретения заключается в комплексном ультразвуковом обследовании с использованием допплерографических технологий, и отличается тем, что допплерографию проводят с измерением ОСК и ЛСК в селезёночной вене натощак и через 40 мин после физиологического завтрака. По изменению ОСК не более чем на 50% и ЛСК в селезёночной вене не более чем на 30% диагностируют хронический панкреатит. В соответствии с поставленными задачами нами было изучено состояние кровотока по селезеночной вене с помощью допплерографии и выявлено, что у детей контрольной группы процентный прирост показателей объемной скорости 104 кровотока и линейной скорости кровотока составляет более 98%, что согласуется с мнением ряда авторов [Кунцевич Г.И. и соавт. 1995]. Нами доказано, что у детей с муковисцидозом прирост объемной скорости кровотока достигал более 50% у 20%±12,65, в то время как у большинства от 0 до 50% у 78%±6,90 больных, что касается линейной скорости кровотока, то у 22%±4,42 он был свыше 30%, у 76%±6,86 находился в пределах от 0 до 30%. При анализе постпрандиальной реакции диаметра селезеночной вены было вывялено, что с увеличением давности заболевания муковисцидоза происходит уменьшение процентного прироста. В процессе работы все дети с муковисцидозом были разделены нами на 3 группы в зависимости от ультразвуковой картины поджелудочной железы. В I группе детей без признаков фиброза ПЖ и без кист были выявлено увеличение размеров ПЖ (частичное или общее), неоднородность структуры, наличие гипоэхогенных изменений, прирост ОСК и ЛСК более 50 и 30% соответственно. В группе детей с признаками фиброза и без сформированных кист ПЖ (II группа) были выявлены: диффузные изменения повышенной эхогенности, картина «булыжной мостовой» ПЖ, снижение подвижности, прирост ОСК и ЛСК от 20 до 50% и от 10 до 30% соответственно. Третью группу составили дети с признаками фиброза и сформированными кистами поджелудочной железы, при этом размеры поджелудочной железы были значительно уменьшены, с неровными контурами, капсула утолщена, эхогенность значительно повышена, неоднородна структура поджелудочной железы из-за наличия мелких кист, прирост ОСК и ЛСК менее 20% и 10 % соответственно. Детальный анализ показал, что в данной группе детей в одном случае у двухлетнего ребенка выпадение прямой кишки, а в другом – развитие мекониального илеуса. У одного ребенка развитие портальной гипертензии с летальным исходом. Наряду с изучением структурного состояния поджелудочной железы нами было проведено исследование функционального состояния органа. С этой целью 105 тестировали уровень панкреатической эластазы-1 в кале, липазы, амилазы и уровня глюкозы в сыворотки крови у детей с муковисцидозом. Как показали наши данные, уровни липазы и амилазы соответствовали нормативным значениям, это связано с тем, что подтверждено мнением автора Н.И. Капранова (2011 г.), что данные показатели не являются информативными при ферментативной терапии, поскольку дети с муковисцидозом находятся на пожизненной заместительной терапии. В связи с этим нами был использован тест, являющийся «золотым стандартом» в диагностике экзокринной недостаточности, – определение уровня панкреатической эластазы-1 в кале. По данным Н.Ю. Каширской (2010 г.) чувствительность его для выявления экзокринной недостаточности составляет 87,2%, а специфичность 97,1% у детей с муковисцидозом. В нашем исследовании установлено, что у 31,6% детей с муковисцидозом уровень панкреатической эластазы-1 в кале составляет более 200 мкг/г, что соответствует нормативным значениям. Это, скорее всего можно связать с недостаточной чувствительностью метода для экзокринной недостаточности легкой степени. Вместе с тем, у 26,3% детей уровень эластазы-1 был расположен в диапазоне от 100 до 200 мкг/г, что указывает на среднюю степень экзокринной недостаточности, более того у 42,1% детей этот показатель оказался ниже 100 мкг/г, что позволяет говорить о выраженной экзокринной недостаточности. Нами проведен сопоставительный анализ между уровнем эластазы-1 в кале и клинической картиной у детей с муковисцидозом. При уровне эластазы-1 более 200 мкг/г для детей были характерны признаки гипосомии 50%±14,43, дефицит массы тела преимущественно I степени 41,6%±14,23, из симптомов гиповитаминоза сухость кожных покровов 50%±14,43, в копрологическом исследовании определена креаторея 16,6%±10,74. У детей по мере снижения уровня эластазы-1 в кале до 100 мкг/г, что соответствовало средней степени экзокринной недостаточности в 70%±14,49 случаев встречалась гипосомия, отмечался дефицит массы тела I степени 40%±15,49 и II степени у 30%±14,49. У детей с уровнем панкреатической эластазы-1 в кале менее 100 мкг/г, т.е. с 106 выраженной экзокринной недостаточностью отмечена гипосомия, при этом дефицит массы тела преимущественно III степени у 25%±10,83. Таким образом, проведенный анализ показал, что чем ниже уровень панкреатической эластазы-1 в кале, и более выражена экзокринная недостаточность, тем в большей степени проявляются клинические признаки заболевания муковисцидоз. В соответствии с поставленной задачей нами был проведен корреляционный анализ между уровнем хлоридов пота и эластазы-1 в кале, и выявлена отрицательная связь (r= - 0,47, p <0,05), указывающая на дискретность показателей эластазы-1 в кале и хлоридов пота. Что касается анализа зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале от давности муковисцидоза, каких-либо достоверных взаимосвязей не установлено (r= 0,20, p<0,05). Нами проведен анализ зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале с изменениями ультразвуковой картины поджелудочной железы и показателями кровотока по току селезёночной вены. Установлено, что по мере снижения уровня панкреатической эластазы-1 в кале менялась морфологическая характеристика структуры поджелудочной железы: уменьшены размеры поджелудочной железы, структура неоднородна, контуры неровные, эхогенность повышена, подвижность снижена, капсула утолщена, в строме наличие мелких кист 87,5%±8,27. Выше сказанное подтвердил корреляционный анализ, который выявил высокий уровень прямой связи между уровнем панкреатической эластазы-1 в кале и показателями кровотока ОСК и ЛСК (Эл/%ЛСК r=0,75; p<0,05; Эл/%ОСК r=0,61; p<0,05); отрицательной связи (Эл/Панкреатин r= - 0,56; p<0,05) между уровнем эластазы-1 в кале и дозой ферментативного препарата Панкреатин («Креон»), что свидетельствует о тесной зависимости структурного и функционального состояния поджелудочной железы. Нами проведен корреляционный анализ между дозой ферментативного препарата Панкреатин («Креон») тыс. ед/кг в сутки и показателями кровотока по 107 току селезеночной вены и выявлена отрицательная связь (Панкреатин/%ОСК r=0,46; р<0,01; Панкреатин/%ЛСК r=-0,49; р<0,01). Иными словами говоря, чем меньше процентный прирост постпрандиальной реакции кровотока по току селезеночной вены у детей с муковисцидозом, тем ниже уровень панкреатического фермента эластаза-1 в кале, и тем выше доза ферментативного препарата Панкреатин («Креон»). Таким образом, выявленное при ультразвуковом исследовании с допплерографией и постпрандиальной оценкой снижение процентного прироста таких показателей как объёмная скорость кровотока и линейная скорость кровотока, указывает на снижение экзокринной функции поджелудочной железы, а потому определяет необходимость коррекции дозы пожизненной заместительной терапии ферментативным препаратом («Креон»). Нами было проведено определение диагностической значимости метода ультразвуковой оценки с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность. При этом ультразвуковая допплерография для верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности показала высокую специфичность (ЛСК 93% и ОСК 86%), и достаточно высокую чувствительность (ЛСК 86% и ОСК 80%) исследования. В итоге проведенного анализа мы склонны считать, что в связи с высокой прогностической ценностью положительного результата (ЛСК 95% и ОСК 90,9%) создается возможность с большей достоверностью поставить диагноз хронической панкреатической недостаточности при муковисцидозе. С другой стороны высокая прогностическая ценность отрицательного результата теста (ЛСК 80% и ОСК 72,2%) и общая точность исследования (ЛСК 88,7% и ОСК 82%) дают возможность с большей вероятностью исключить хроническую панкреатическую недостаточность. Анализ диагностической ценности комбинации традиционного ультразвукового исследования с допплерографией свидетельствует о более высокой чувствительности 96% и специфичности 93,5%. Обобщая проведенный комплекс исследований нами был, разработан алгоритм диагностики структурно-функционального состояния поджелудочной 108 железы у детей с муковисцидозом, при этом мы преследовали цель дифференциации степени тяжести поражения поджелудочной железы у детей с муковисцидозом и рационального подхода к проведению заместительной терапии, что важно в практической работе педиатра. 109 ВЫВОДЫ 1. Наиболее панкреатита для поджелудочной характерными детей железы с ультразвуковыми муковисцидозом (81%±7,3), признаками являются: повышение хронического уменьшение эхогенности размеров (76%±6,93) и гиперэхогенные включения поджелудочной железы (28%±12). 2. У детей со смешанной формой муковисцидоза и прогрессированием структурных изменений поджелудочной железы показатели кровотока снижены, что подтверждается снижением постпрандиальной реакции объемной скорости кровотока (менее чем на 50%) и линейной скорости кровотока (менее чем на 30%) по току селезеночной вены. 3. Пациенты с муковисцидозом имели различную степень экзокринной недостаточности по уровню эластазы-1 в кале: 42% тяжелую, 26% среднюю и 32% легкую степень, что имеет связь со структурными изменениями и постпрандиальной реакцией кровотока в поджелудочной железе. 4. Доказана, высокая диагностическая значимость метода ультразвуковой диагностики с допплерографией для определения хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью и составляет для объёмной скорости кровотока – чувствительность 80%, специфичность 86%; для линейной скорости кровотока – 86% и 93% соответственно. Использование комбинации традиционного ультразвукового исследования в сочетании с допплерографией повышает чувствительность до 96%, специфичность до 93,5%. 5. У больных муковисцидозом наблюдается прямая связь уровня панкреатического фермента эластаза-1 в кале с показателями кровотока (Эл/%ЛСК r=0,75; p<0,05; Эл/%ОСК r=0,61; p<0,05), что демонстрирует связь структурных изменений и функционального состояния поджелудочной муковисцидозом. железы у детей с 110 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для диагностики хронического панкреатита у детей больных муковисцидозом рекомендуется использовать ультразвуковую диагностику с постпрандиальной оценкой кровотока в селезеночной вене. 2. Выявление повышенной эхогенности, гиперэхогенных включений и уменьшение размеров поджелудочной железы при традиционном ультразвуковом исследовании и снижении ОСК менее 50% и ЛСК менее 30%, позволяет недостаточность у подтвердить детей с хроническую муковисцидозом, панкреатическую что подтверждается прогностической ценностью положительного результата 96% и общей точностью теста 95%. 3. При ОСК более 50% и ЛСК более 30% с вероятностью 93% можно исключить хроническую панкреатическую недостаточность у детей с муковисцидозом. 111 Список иллюстративного материала Таблица 2.1 – Размеры поджелудочной железы (толщина без селезёночной вены) в зависимости от возраста (Пыков М.И. – Детская ультразвуковая диагностика, 2001 г.) ................................................................................................................. 38 Рисунок 2.1 – Измерение размеров поджелудочной железы ......................... 39 Таблица 2.2 – Четырехпольная таблица ........................................................... 43 Таблица 3.1 – Распределение больных муковисцидозом по возрасту и полу ..... 45 Рисунок 3.1 – Гестоз матерей детей с муковисцидозом ................................ 46 Таблица 3.2 – Особенности антенатального анамнеза больных муковисцидозом ............................................................................................................................... 47 Таблица 3.3 – Особенности интранатального анамнеза больных муковисцидозом ............................................................................................................................... 47 Таблица 3.4 – Особенности раннего неонатального периода у больных муковисцидозом ................................................................................................. 48 Таблица 3.5 – Особенности периода грудного вскармливания детей с муковисцидозом ................................................................................................. 49 Таблица 3.6 – Особенности дебюта кишечного синдрома у детей с муковисцидозом ................................................................................................. 49 Таблица 3.7 – Количество беременностей у матерей больных МВ .............. 50 Таблица 3.8 – Сроки постановки диагноза у детей с муковисцидозом ........ 50 Таблица 3.9 – Распределение больных по давности муковисцидоза ............ 51 Таблица 3.10 – Частота мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом в РТ ............................................................................................................................... 52 Таблица 3.11 – Уровень хлоридов пота в зависимости от мутаций в гене CFTR у больных муковисцидозом в РТ ......................................................................... 52 Таблица 3.12 – Перенесенные заболевания у детей с муковисцидозом ....... 53 Таблица 3.13 – Оценка физического развития детей с муковисцидозом с различной массой тела ....................................................................................... 54 Таблица 3.14 – Результаты бактериального высева мокроты ....................... 55 Таблица 3.15 – Результаты ультразвукового исследования сердца .............. 56 112 Таблица 3.16 – Данные анамнеза и физикального обследования (болевой синдром) ............................................................................................................................... 57 Таблица 3.17 – Отклонения от нормальных показателей крови у больных муковисцидозом ................................................................................................. 58 Таблица 3.18 – Количество госпитализаций за год больных МВ ................. 59 Таблица 3.19 – Изменения дозировки «Креона» в зависимости от давности заболевания .......................................................................................................... 62 Рисунок.3.2 – Муковисцидоз у ребенка 7 лет. Гиперэхогенная поджелудочная железа .................................................................................................................. 68 Таблица 4.1 – Изменения ультразвуковых характеристик поджелудочной железы у детей с муковисцидозом ................................................................................. 72 Таблица 4.2 – Ультразвуковые признаки поражения ПЖ у детей с различной давностью муковисцидоза ................................................................................. 73 Таблица 4.3 – Размеры ПЖ в зависимости от возраста у детей с муковисцидозом ............................................................................................................................... 75 Таблица 4.4 – Размеры ПЖ у детей с муковисцидозом в зависимости от роста 76 Таблица 4.5 – Постпарндиальная реакция допплерографических показателей в селезёночной вене у детей с МВ ....................................................................... 77 Рисунок 4.1 – Распределение детей с МВ в зависимости от ОСК в СВ ....... 78 Рисунок 4.2 – Распределение детей с МВ в зависимости от ЛСК в СВ ....... 78 Рисунок 4.3 – Распределение детей с МВ по степени поражения ПЖ ......... 79 Таблица 4.6 – Диагностическая значимость УЗИ ПЖ с постпрандиальной допплерографической оценкой кровотока в СВ у детей с МВ....................... 81 Рисунок 4.4 – Кривые ROC чувствительности и специфичности показателей ОСК и ЛСК в СВ у детей с МВ ................................................................................... 81 Таблица 4.7 – Результаты и диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией у детей с муковисцидозом ...................... 82 Таблица 4.8 – Сравнительный анализ групп детей со смешанной формой МВ в зависимости от генетического исследования .................................................. 83 Рисунок 4.5 – Эхограмма поджелудочной железы ребёнка 6 лет с МВ ....... 84 113 Рисунок 4.6 – Муковисцидоз у ребёнка 16 лет. ............................................... 84 Таблица 5.1 – Уровень панкреатической эластазы-1 в кале в зависимости от давности заболевания ........................................................................................ 88 Рисунок 5.1 – Распределение больных муковисцидозом в зависимости от показателей эластазы-1 в стуле ......................................................................... 89 Таблица 5.2 – Функциональное состояние ПЖ у детей со смешанной формой МВ ............................................................................................................................... 90 Таблица 5.3 – Основные характерные симптомы МВ у обследованных детей 91 Таблица 5.4 – Ультразвуковые признаки в зависимости от уровня панкреатической эластазы-1 в кале у детей с МВ ........................................... 95 Рисунок 5.2 – Изменение показателей кровотока в зависимости от уровня эластазы-1 в кале ................................................................................................. 96 Рисунок 5.3 – Алгоритм диагностики структурно-функциональных изменений ПЖ у детей с МВ ........................................................................................................ 97 114 Список литературы 1. Амелина Е.Л. Антибактериальная терапия при муковисцидозе / Е.Л. Амелина, А.Г. Чучалин // Доктор.Ру. 2010. – Специальный выпуск посвященный XVII Российскому национальному конгрессу «Человек и лекарство».- С. 19 – 23. 2. Амелина Е.Л. Муковисцидоз: современный подход к диагностике и лечению / Е.Л. Амелина, А.Г. Чучалин // Российский медицинский журнал. – 1997. – T. 5, № 17. – С. 1136 – 1142. 3. Аряев Н.Л. Муковисцидоз у детей / Н.Л. Аряев, Е.А. Старец. − Киев: Здоровье, 2004. − С. 148. 4. Ашерова И.К. Значение микробиологического мониторинга больных муковисцидозом в условиях регионального центра / И.К. Ашерова, О.Ю. Верина, Е.Н. Медведева // Лечащий врач. – 2009. – №6. – С. 70 – 72. 5. Бабаян М.Л. Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы у детей / М.Л. Бабаян // Российский медицинский журнал. – 2013. – №2. – С. 76. 6. Бабий И.Л. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения гастроэнтерологических проявлений муковисцидоза у детей и подростков / И.Л. Бабий, Н.А. Никитина // Современная педиатрия. – 2009. – № 4(26). С. 142 – 146. 7. Белоусова Е.А. Старые и новые аспекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии / Е.А. Белоусова, А.Р. 3латкина, Н.А. Морозова, Н.Н. Тишкина // Фарматека. – 2003. – № 7. – С. 39 – 44. 8. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. и др. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы у детей: методы диагностики и коррекции (методические аспекты). – М., 2001. – С. 12. 9. Богданова Т.А. Клиническая эффективность и безопасность пульмозима (дорназа альфа) у детей раннего возраста, больных муковисцидозом / Т.А. 115 Богданова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова, Н.И. Капранов. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – Т. 53., № 4. – С. 35 – 42. 10. Булатов В.П. Достижения и перспективы развития центра муковисцидоза Республики Татарстан / В.П. Булатов, Н.В. Рылова, Е.В. Карпухин, Д.С. Шагиахметова, О.Г. Пятеркина, Л.В. Храмова, А.Е Зарипова, А.В. Курчакова // Практическая медицина: Педиатрия. – 2010 – № 6 (45). – С. 129 – 132. 11. Булатов В.П. Муковисцидоз у детей: Учебно-методическое пособие / В.П. Булатов, Н.В. Рылова, Ю.В. Тимошенко. − Казань: Типография Издательства КГУ. – 2010. − 52 с. 12. Булатов В.П. Современные аспекты диагностики заболеваний поджелудочной железы: монография / В.П. Булатов., Н.В. Рылова., Ю.В. Тимошенко. – Казань: Типография Издательства КГУ. – 2010. − 112 с. 13. Васильева Т.Г. Некоторые аспекты поражения органов дыхания и пищеварения при муковисцидозе / Т.Г. Васильева, С.Н. Шишацкая, А.Н. Ни / Вопросы современной педиатрии. - 2013; - №12 (1) – С. 162 – 165. 14. Вельтищев О.Е. Врождённые и наследственные заболевания лёгких у детей / О.Е. Вельтищев, С.Ю. Каганов, В.М. Таль – М.: Медицина, – 1986;. – С. 187 – 188. 15. Водовозова Э.В. Изменения липидного обмена у детей Ставропольского края, страдающих преимущественно лёгочной формой муковисцидоза / Э.В. Водовозова, А.С. Калмыкова // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2013. – № 2. Т. 8. – С. 18-22. 16. Гембицкая Т.Г. Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии / Т.Г. Гембицкая, А.О. Черменский, Е.В. Бойцова // Врач. – 2012. – № 2. – С. 5 – 8. 17. Гинтер Е.К., Капранов Н.И., Петрова Н.В. и др. Муковисцидоз / В кн. Генетика бронхолёгочных заболеваний. – М.: Гэотар–Медиа, – 2010. – C. 51-78. 116 18. Гостищев В.К. Ретроградная панкреатохолангиография в диагностике и лечении острого деструктивного панкреатита и его осложнений. Острые заболевания и повреждения органов брюшной полости. – 1996; № 5: С. 23 – 24. 19. Грачёва Л. Пренатальный скрининг на кистозный фиброз (муковисцидоз): обзор 5-летнего опыта / Л. Грачёва // Российский медицинский журнал. – № 14. – С.174. 20. Губергриц Н.Б. Антибиотики в панкреатологии: за и против / Н.Б. Губергриц // Клин мед. – 2006. – № 2. – С. 56 – 61. 21. Дармостук В.Ю. Клинико-лабораторные методы выявления эндогенной холецистокинин-панкреазиминовой недостаточности / В.Ю. Дармостук // Лаб дело. – 1977. – № 6 – С. 339 – 341. 22. Дворяковский И.В. Новые возможности ультразвуковых исследований органов брюшной полости при муковисцидозе у детей / И.В. Дворяковский, О.И. Симонова, Г.М. Дворяковская, М.О.Горбунова // Российский педиатрический журнал. – 2008. – № 4. – С. 33 – 37. 23. Дворяковский И.В. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии. Дифференциально-диагностические критерии / И.В. Дворяковский. – М: Аир-Арт, – 2000. – 216 с. 24. Дворяковский И.В. Эхография внутренних органов у детей. Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. – М.: Гэотар–Медиа. – 1994. – 455 с. 25. ДиМагно Е.П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатическая секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последствия её нарушений // Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта / Под ред. Е.П. ДиМагно, Дж. М. Полак, С.Р. Блума, Н.А. Райта, А.Г. Батлера; пер. с англ. – М.: Медицина, 1989. – С. 302–321. 117 26. Доценко В.Л. Воспаление. Новые аспекты старой проблемы. Учеб. пособие. / В.Л. Доценко // МЗ РФ Российская Медицинская академия последипломного образования. – М.: Гэотар–Медиа, − 1998. – С. 27. Доценко В.Л. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным альфа-1-протеиназным ингибитором по её энзиматической активности с синтетическим субстратом / В.Л. Доценко, Е.А. Нешкова, Г.А. Яровая // Вопросы мед. химии. – 1994. – Т. 40. – № 3. – С. 20-25. 28. Загоренко Ю.А. Клинико-патологическая оценка информативности и современные возможности оптимизации ультразвуковой диагностики хронического рецидивирующего панкреатита // Мед визуал. – 2002. – № 1. – С. 48 - 58. 29. Захарова И.Н. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы: возможности диагностики и способы коррекции / И.Н. Захарова, Г.Е. Зайденварг, Ю.А. Дмитриева, Е.Н. Касаткина // Российский медицинский журнал. – 2012. – № 33 – С. 1604. 30. Зубарев А.В. Ультразвуковой мониторинг лечения острого панкреатита // Мед. визуал. – 2000. – № 4. – С. 21-24. 31. Ивашкин В.Т. Использование метода определения панкреатической эластазы в кале при диагностике хронического панкреатита / В.Т. Ивашкин, А.В. Охлобыстин // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. − 2002. − № 2. − С. 8 − 14. 32. Ильченко А.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и её коррекция / А.А Ильченко // Российский медицинский журнал. – 2013. – № 13. – С. 741. 33. Капранов Н.И. Муковисцидоз / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская и др. – 2011. – М.: Медико-генетический научный центр РАМН, 124 с. 34. Капранов Н.И. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации / Н.И. Капранов, О.И. Симонова, Л.А. Шабалова и др. – М.: Гэотар–Медиа – 1995. – 51 с. 118 35. Капранов Н.И. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина процесса у в лечении больных Каширская, А.М. хронического муковисцидозом Радионович, Е.Л. / бронхолёгочного Н.И. Амелина, А.Г. Капранов, Н.Ю. Чучалин и др. // Пульмонология – 2008. – № 3. – С. 20–26. 36. Капранов Н.И. Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы альфа / Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова // МГУ Медико-генетический научный центр РАМН, - М.: МГУ. – 2007. – № 2 – С. 54. 37. Капранов Н.И. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). Методические рекомендации / Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. — М.: Медпрактика, 2001. – 76 с. 38. Капранов Н.И. Муковисцидоз: Современное состояние проблемы / Н.И. Капранов // Пульмонология. – 2006. – С. 5-11. 39. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова. – М.: Гэотар–Медиа, 2008. – С. 104. 40. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: / Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др. // Методические рекомендации. – М.: Гэотар–Медиа, 2011. – С. 64–75. 41. Капранов Н.И. Проблема организации и совершенствования медицинской и социальной помощи больным муковисцидозом в России на современном этапе / Н.И. Капранов // Лечебное дело. – 2010. – № 2 – С. 12–17. 42. Капранов Н.И. Ранняя диагностика и адекватное лечение детей, больных муковисцидозом, в Российской Федерации / Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2–3. – С. 14-17. 43. Капранов Н.И. комплексном Системные лечении и ингаляционные бронхолёгочных кортикостероиды поражений у детей в с муковисцидозом / Н.И. Капранов, Л.В. Передерко, Н.Ю. Каширская, А.Л. 119 Пухальский, В.Д. Толстова, Г.В. Шмарина // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. – 2009. – № 1. – С. 60–68. 44. Капранов Н.И. Современные подходы к терапии муковисцидоза / Н.И. Капранов, И.К. Ашерова // Фарматека. – 2012. – № 5. – С. 19-24. 45. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз: ранняя диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 104. 46. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 1995. – С. 188. 47. Капустин В.М. Клинико-патогенетическое значение эластазы, метаболитов сединительной ткани и ингибиторов протеолиза, больных вирусным гепатитом // Автореферат дисс... к.м.н. – Л,. – 1990. – С. 17. 48. Капустина Т.Ю. Российский регистр больных муковисцидозом / Т.Ю. Капустина, С.В. Чесноков, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, А.Ю. Воронкова // Пульмонология. – 2006. – Приложение по муковисцидозу. – С. 78–80. 49. Капустина Т.Ю. Состояние гепатобилиарной системы у детей , больных муковисцидозом / Т.Ю. Капустина, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Пульмонология. – 2006. – Приложение по муковисцидозу. – С. 22–24. 50. Каширская Н.Ю. Диагностическое значение непрямого метода определения панкреатической недостаточности эластазы-1 в стуле у больных муковисцидозом / Н.Ю. Каширсая, Н.И. Капранов, Н.Ф. Кабанова, Е.А. Калашникова // Пульмонология. – 2001. – Vol. 11, – № 3. – С. 57-60. 51. Каширская Н. Ю. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, З.А. Кусова, Н.Е. Шелепнева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – № 8. – 2010. – C. 98–105. 52. Каширская Н.Ю. Поражение гепатобилиарной системы при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, З.А. Кусова, И.К Ашерова, А.Ю. Воронкова // Педиатрия. – 2012 – Т. 91. – № 4. – С. 106–115. 120 53. Каширская Н.Ю. Варианты диетотерапии больных муковисцидозом / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, Е.А. Рославцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. – 1993. – № 3. – С. 93–97. 54. Каширская Н.Ю. Вопросы нутрициологии при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, Е.А. Рославцева, Т.Э. Боровик // Пульмонология - 2006. – Приложение по муковисцидозу. – С. 17–21. 55. Каширская Н.Ю. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Российский медицинский журнал. – 2011. – № 12. – С. 737. 56. Каширская Н.Ю. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Российский медицинский журнал. – 1997. –Т.5. – № 14. – С. 892–898. 57. Каширская Н.Ю. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, З.А. Кусова, Н.Е. Шелепнева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 8. – С. 98–105. 58. Каширская Н.Ю. Поражение системы пищеварения при муковисцидозе / Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов // Ремедиум. – 2009. – № 5. – С. 22–23. 59. Кондратенко О.В. Клинико-микробиологические аспекты микрофлоры кишечника у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратенко, А.В. Лямин, А.В. Жестков, Е.А. Васильева // Практическая медицина. – Педиатрия. – 2011. № 5(53). – С. 74–76. 60. Кондратьева О.В. Состояние гепатобилиарной системы у детей с муковисцидозом / О.В. Кондратьева, Н.В. Рылова // Каз мед журнал. – 2012. – № 1. – Т.93. – С. 122–125. 61. Корниенко Е.А. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у детей с заболеваниями органов пищеварения / Е.А. Корниенко, Ю.И. Постникова, Т.Б. Лобода, С.А. Фадина // Жур: Независимое издание для практикующих врачей. – 2008. – С. 12–15. 121 62. Коровина Н.А. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: проблемы и решения / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Н.Е. Малова // Рук. для врачей, №-е издание. – Ч III. – М. – 2004. – С. 107–111. 63. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Малова Н.Е. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т. 2. – № 5. – С. 74-78. 64. Красовский С.А. Клинико-генетическая, микробиологическая и функциональная характеристика больных муковисцидозом, проживающих в Москве и Московской области / С.А. Красовский, В.С. Никонова, Н.Ю. Каширская, Е.И. Кондратьева, А.В. Черняк и др. // Вопросы современной педиатрии. – 2013. – № 1. – Т. 12. – С. 17–23 65. Кунцевич Г.И. Комплексная ультразвуковая оценка изменений портального кровообращениия при заболеваниях поджелудочной железы / Г.И. Кунцевич, В.А. Вишневский, Н.И. Кокова и др. // Ультразвуковая диагностика в акуш., гинек. и перинат. – 1995. – № 2. – С. 102–107. 66. Кунцевич Г.И. Оценка состояния портального кровообращения у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования / Г.И. Кунцевич, Е.А. Белолапотко, Г.В. Сидоренко // Визуализация в клинике. − Т. 5. −1994. (№7). – С. 33–38. 67. Кучерявый Ю.А. Оценка эффективности комбинированной антисекреторной и полиферментной терапии при хроническом панкреатите с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2004. – Т. 14, № 2. – С. 78–83. 68. Ленарт Т.В. Муковисцидоз у детей / Т.В. Ленарт, Н.Е. Моногарова // Газета «новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер) практические рекомендации. 69. Лепори Л.Р. Муковисцидоз. Мини–Атлас / Луис Рауль Лепорию. – М. : Медпресс-информ, – 2012. – С. 64 122 70. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Заместительная ферментная терапия при панкреатической недостаточности / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. – 2005. – № 5. С. 2 – 11. 71. Максимова С.М. Трудности и новые возможности в диагностике муковисцидоза у детей / С.М. Максимова, И.Г. Самойленко, В. Ленарт, Н.В. Максимова, А.С. Шаповалова // Випадок из практики. – 2012. – № 5(40). – С. 80 – 84. 72. Мамошин А.В. Комплексное использование ультразвуковой томографии в диагностике острого деструктивного панкреатита // Эндоскопическая хир. – 2006. – № 3. – С. 13 – 20. 73. Мартышова И.В. Особенности течения хронического риносинусита и его клиническое значение в патологии нижних дыхательных путей у детей с муковисцидозом : автореф дис.… канд. мед. наук / И.В. Мартышова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, – 2012. – 24с. 74. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. – М.: Видар-М, 2000. – С. 134 – 152. 75. Никонова В.С. Клиническая эффективность и безопасность ингаляционной антибактериальной терапии у детей, больных муковисцидозом инфицированных синегнойной палочкой : автореф. дисс…. к. м. н. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 23с. 76. Новиков П.В. ДНК-тестирование: моногенные и мультифакторные болезни / П.В. Новиков // Российский медицинский журнал. – 2011. – № 12. – С. 794. 77. Охлобыстин А.В. Муковисцидоз: современные возможности диагностики и лечения / А.В. Охлобыстин // Гастроэнтерология. – 2004. – № 2. – С. 53 – 56. 78. Охлобыстин А.В., Каленская Е.А. Применение пищеварительных ферментов при заболеваниях поджелудочной железы / А.В. Охлобыстин, Е.А. Каленская // Российский медицинский журнал. – 2012. – № 12. – С. 615. 123 79. Пахомова И.Г. Полиферментные препараты в терапии хронического панкреатита / И.Г. Пахомова // Российский медицинский журнал. – 2012. – № 15. – С. 761. 80. Петеркова В.А. Нарушение роста при муковисцидозе / В.А. Петеркова, А.А. Шарапова, Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская // Пульмонология - 2006. – Приложение по муковисцидозу. – С. 99 – 105. 81. Петухов В.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения / В.А. Петухов, П.Ю. Туркин // Русский медицинский журнал. − 2002. − Т. 10. − № 4. − С. 167 − 171. 82. Плоткин Д.В. Современные ультразвуковые технологии в диагностике и определении лечебной тактики при остром панкреатите: Автореф. дис. … к.м.н М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; – С. 11 – 14. 83. Полещук Л.А. Высокотехнологичные методы в диагностике заболеваний поджелудочной железы у детей / Л.А. Полещук // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2011. – № 6. – С. 56 – 58. 84. Полякова С.И. Раннее проявление хронического панкреатита у детей : Автореф. дис. … к. м. н. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. – С. 32-39. 85. Потапова О.Ю. Молекулярно-генетический анализ кистозного фиброза в России. Автореф дис. … к. м. н. – С. Птб.: Вестфалика, 1994, – С. 24. 86. Пухальский А. Л. Снижение частоты гепатобилиарных осложнений у больных муковисцидозом на фоне противовоспалительной терапии / А.Л. Пухальский и др. // Пульмонология. – 2009. – № 4. – С. 59 – 64. 87. Пыков М.И. Детская ультразвуковая диагностика. М.И. Пыков, К.В. Ватолин. – М.: Видар, 2001. − С. 345 – 441. 88. Пыков М.И. Допплерографическое исследование сосудов поджелудочной железы у детей. / М.И. Пыков. // Ультразвуковая и функциональная диагностика 2001; 2: 53-57. 124 89. Пыков М.И. Современные возможности лучевой диагностики в педиатрической практике // автореф. дис. … д. м. н. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 1997. – 25 с. 90. Рачинский С.В. Муковисцидоз у детей: Монография/ С.В. Рачинский, В.К. Таточенко, Н.И. Капранов. − М.: Медицина, 1974. − 167 с. 91. Ревин В.А. Функциональное состояние экзокринной функции поджелудочной железы у детей с аллергическими заболеваниями : Автореф. дис. … канд. мед. наук. – С- Птб, 1998. – 20 с. 92. Римарчук Г.В. Постпрандиальная ультразвуковая оценка поджелудочной железы Г.В. Римарчук., С.И. Полякова, А.В. Лебедева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. − Т. 9 − 1999: (№ 5). − С. 79. 93. Рославцева Е.А.Особенности питания детей раннего возраста с муковисцидозом / Е.А. Рославцева, Т.Э. Боровик, О.И. Симонова, А.С. Игнатова. // Вопросы современной педиатрии. – 2010. – Т. 9, № 1. – С. 162 – 167. 94. Саблин О.А. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: учебнометодическое пособие / О.А. Саблин, В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, В.А. Ратников. - С-Птб.: Медицина, 2002. – 62 с. 95. Сагателян М.О. Патология околоносовых пазух при муковисцидозе. автореф дисс . …к.м.н. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 23 с. 96. Симанова Т.В. Коррекция нарушений местного иммунитета при муковисцидозе у детей / Т.В. Симанова, А.В. Цыганок, А.М. Ожегов, Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова, Н.С. Натвиевская // Педиатрия. – 2010 – № 4. – С. 90 – 92. 97. Симанова Т.В. Эпидемиология и генетика муковисцидоза в Удмуртской Республике / Т.В. Симанова, А.М Ожегов // Фарматека. – 2009. – № 1. – С. 51 – 55. 98. Симонова О.И. Кинезиотерапия при муковисцидозе у детей / О.И. Симанова // Российский педиатрический журнал. – 2008. – № 2. – С. 1 – 8. 125 99. Толстова В.Д. Диагностика муковисцидоза на современном этапе / В.Д. Толстова, Н.И. Капранов, Н.Ю. Каширская, О.В. Пастухова // Пульмонология. Приложение по муковисцидозу. – 2006. – С. 12 – 16. 100. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. – М.: Медицина, 1997. – 56 с. 101. Чикунов В.В. Совершенствование диагностики и диспансерного наблюдения больных муковисцидозом в Красноярском крае / автореф дисс. … к. м. н. – Красноярск: Медицина, 2008. – 24 с. 102. Чучалин А.Г., Самильчук Е.И. Муковисцидоз – состояние проблемы. Тер. архив – 1993;65; (3): 3-8. 103. Шавлохова Л.А. Структурно-функциональные особенности поджелудочной железы у детей при гастродуоденальной патологии: Автореф. дис. … к.м.н. М 2003; с 6-11. 104. Шашина.М.С Клинико-диагностическое и прогнастическое значение факторов защиты у детей с муковисцидозом при хронической синегнойной инфекции.// Автореф дис. … к. м. н. – Астрахань: Медицина, 2011. – 24 с. 105. Шульпекова Ю.О. Внешнесекреторная панкреатическая недостаточность: многоликость проблемы / О.Ю. Щульпекова // Российский медицинский журнал. – 2012. – № 35. – С. 1705 106. Щербина И.И. Трансабдоминальная доплеровская ультразвуковая диагностика очаговой патологии поджелудочной железы // Ангиодоп-97: Тр. Конф. Ялта-Гурзуф, 1-5 октября 1997. – С. 69 – 70. 107. Яковенко А.В. Хронический панкреатит, клиника диагностика. / А.В. Яковенко // Практикующий врач. – 1998. – №13. – С. 34 – 35. 108. Accurso F. The Tiger-1 clinical trial on denufosol in cystic fibrosis. / F. Accurso // Ped Pulmonol. – 2008. –№31. P.191. 109. Adler R. Ultrasonic estimation of tissue perfusion: a stochastic approach / R. Adler, J. Rubin, J. Fowlkers [et al.] // Ultrasound Med. Biol. – 1995. – Vol. 21 –№4. – P.493 – 500. 126 110. AG A Technical Review: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis. // Gastroenterology – 1998. – №115 – P.765 – 767. 111. Aideyan O.A. Correlation of the arterial resistive index in pancreas transplants of patients with transplant rejection / O.A. Aideyan, M.C. Foshager, E Benedetti [et al.] // AJR. – 1997. – V.168. – P. 1445 – 1447. 112. Anupama C. When to suspect atypical cystic fibrosis / C. Anupama, G. Frances // The Journal of family practice – 2010. – Vol 59. – №9 – P. 509 – 513. 113. Axon A. Pancreatography in chronic pancreatitis international definitions / A. Axon, M. Classen, P.B Cotton. [et al. ] // Gut – 1984 – №25. P. 1107 – 1112. 114. Balthazar E.J. Imaging and intervention in acute pancreatitis / E.J. Balthazar, P.C. Frecny, J.A. Sonnenberg [et al.] // Radiologi – 1994. – Vol.193. – P.297. 115. Beers M. H. Cystic fibrosis / M.H. Beers // In: The Merck manual of diagnosis and therapy 17th ed. – 1999. – P. 2366 – 2371. 116. Borowitz D. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis / D. Borowitz, K.A. Robinson, M. Rosenfeld [et al.] // Pediatr . – 2009. –№155 – P.73 – 93. 117. Brivet F.G. Pro - and anti - inflammatory cytokines during acute severe pancreatitis: An early and sustained response, although unpredictable of death / F.G. Brivet, D. Emilie, P. Galanaud // Crit Care Med. − 1999. − Vol. 27. − № 4. − P.749 − 755. 118. Brock D.J. Prenatal screening for CF: 5-years experience reviewed / D.J. Brock // Lancet – 1996. – Vol.347. – P.148 – 150. 119. Brown J. Cystic fibrosis disrupts pancreas two ways in CF-related diabetes / J. Brown – 2012. – Vol.47. – P.1132 – 1134. 120. Castellani C. Cystic fibrosis / C. Castellani, H. Cuppens, Jr Macek. // Journal of cystic fibrosis – 2008. – Vol. 7. P.179 – 186. 121. CF Foundation Patient Registry 2007 (ECFS Patient Registry Report 2007 data). 127 122. Cheng C.L. Diagnostic and therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography in children: f large series report / C.L. Cheng, E.L. Fogel, S. Sherman [et al.] // Pediat Gastroenterol Nutr – 2005. – Vol. 41. P. 445 – 453. 123. Cipolli M. Pancreatic phenotype in infants with cystic fibrosis identified by mutation screening / M. Cipolli, C. Castellani, B. Wilcken, J. Massie, K. McKay, M. Gruca [et al.] // Arch Dis Child – 2007. – Vol. 92 – P.842 – 846. 124. Cystic Fibrosis Genetics Home Reference Available Accessed on: March 14, – 2012. 125. Cystic Fibrosis in children and adults. The Leeds Method of Management. November 7, – 2008, – StJames's University Hospital, UK. 126. Cystic Fibrosis Patient Registry 2010 Annual Data Report. Cystic Fibrosis Foundation. 127. Cystic Fibrosis. Manual of diagnosis and managment. 2nd ed. Yoodcgild MC, Dodge JA. - England - First published 1985. 128. Davis P.B. Therapy for Cystic Fibrosis – The End of the Beginning? / P.B. Davis // NEJM – 2011. – Vol. 72 – P.642 – 646. 129. Delayed release pancrelipase for the treatment of pancreatic exocrine insufficiency associated with cystic fibrosis. Ther Clin Risk Manag. – 2008. – Vol.4 – P.1079. 130. Delorme S. Quantitative characterization of color Doopler imagines: reproducibility, accussary and limitation. / S. Delorme, G. Weisser, I. Zuna [et.al.] // Clin. Ultrasound – 1995. -Vol 13.23. – P.537-550. 131. DiMagno E.P. Relationship between pancreatic enzyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency / E.P. DiMagno, V.L.W. Go, W.H.J Summerskill // New Engl. J. Med – 1973. – Vol. 288. – P. 813–815. 132. Dodge JA. Cystic Fibrosis. / J.A. Dodge //Current Topics. – 1994. – Vol.2. 1179-1197. 133. Dodge JA. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. / J.A. Dodge, P.A. Lewis, M. Stanton, J. Wilsher // Eur Respir J – 2007/ – Vol. 29. – P. 522–526. 128 134. Dominguez - Munoz J.E. Fecal elastase test: evaluation of a new noninvasive pancreatic function test / J.E. Dominguez - Munoz, C. Hieronymus, T. Sauerbruch, P. Malfertheiner // Am. J. Gastroenterol. − 1995. − Vol 90. − P. 1834 1837. 135. Dominguez-Mumoz J.E. Clinical utility of the serum pancreolaury I test in diagnosis and staging of chronic pancreatitis / J.E. Dominguez-Mumoz, O. Pieramico , M. Buchler [et.al.] // Am J Gastroenterol – 1993. – Vol. 88 – P.1237-1241. 136. Dominguez-Mumoz J.E. Fecal elastase test / J.E. Dominguez-Mumoz, J.A.Viedma [et al.] //Rev. Esp. Enferm. Dig.-1995. -Vol. 87. – №3 – P.225 – 246. 137. Dominguez-Mumoz.J.E. Cystic fibrosis / J.E. Dominguez-Mumoz, O. Pieromico [et al.] //Scand J. Gastroenterology. – 1995. – Vol. 30. – №2. – P.347 – 356. 138. Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis. Ng SM, Francini AJ Cochrane Database Syst Rev. – 2012 – Vol.4 – P. 3424. 139. Dudder M. Vergleich der Lipaseaktivitat in Pancreatitis Fretigarzneien / M. Dudder, F. Speaer // Pharmazie.–1988. – P.56–66. 140. Dumo C. Genotype and phenotype correlations in patients with cystic fibrosis and pancreatitis / C. Dumo, M. Corey, J. Zielenski, E. Tullis, L.C. Tsui, P. Durie / Gastroenterology – 2002. – Vol. 123 – 1857-1864. 141. Durr H.K. Fecal chymotropsin: a study on its diagnostic value by comprasion with the secretin cholecystokinin test Digestion / H.K. Durr, M. Otte, M.M Forell [et.al.] – 1978 – Vol. 17 – P.404 – 409. 142. Eidt J.F. Current ststus of duplex Doppler ultrasound in the examination of the abdominal vasculature / J.F. Eidt, T. Harward, J.M. Cook [et al.] // Am. J. Surg. – 1990. – Vol. 160. – P. 604 – 609. 143. Elmas N. The role of diagnostic radiology in pancreatitis / N. Elmas // Eur J Radiol – 2001. – Vol. 38 – P. 120 – 132. 144. Farrell P.M. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic fibrosis consensus report / P.M. Farrell, B.J. Rosenstein, T.B. White [et al.] // Journal of Pediatrics. – 2008. – P.153. 129 145. Fleischer A.C. Sonographic findings of pancreatitis in children. / A.C. Fleischer, P. Parker, S.G. Kirchner, A.E. James // Radiology – 1983. – Vol.146 – P. 151 – 155. 146. Flume P.A. Clinical Practice Guidelines for Pulmonary Therapies Committee; Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Therapies Committee. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: pulmonary complications: hemoptysis and pneumothorax. / P.A. Flume, PJ Jr Mogayzel, K.A. Robinson, R.L. Rosenblatt, L. Quittell, B.C. Marshall // Am J Respir Crit Care Med. – 2010. – Vol. 182. – P. 298 – 306. 147. Forstner G. Cystic Fibrosis. / G. Forstner, P. Durie // Pediatric Gastrointestinal Disease – 1991. – Vol. 2– P. 1179-1197. 148. Gavallini G. Exocrine and endocrine functional reserve in the course of chronic pancreatitis as studied by maximal stimulation tests. / G. Gavallini, P. Bovo, M. Zamboni [et al.] // Dig Dis Sci – 1992. – Vol. 37 – №1. – P. 93 – 96. 149. Geller D.E. Levofloxacin Inhalation Solution (MP-376) in Patients with Cystic Fibrosis with Pseudomonas aeruginosa. // D.E. Geller, P.A. Flume, D. Staab [et al.] // Am J Respir Crit Care Med – 2011. – Vol. 183. – №11 – P. 1510–1516. 150. George D.E. Nutritional management and pancreatic enzyme therapy in cystic fibrosis patients: state of the art in 1987 and projects into the future / D.E. George, J.A. Mangos // Journal of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. – 1988. – Vol.7. – P. 49 – 57. 151. Glasbrenner B. Comparison of fecal elastase 1 with other indirect pancreatic function tests / B. Glasbrenner, K.H. Beckh, G. Adler. // Digestion – 1994: – Vol. 55. – P. 301–302. 152. Grasemann H. Inhalation of moli 1901 in patients with cystic fibrosis. H. Grasemann, F. Stehling, H. Brunar [et al.] // Chest – 2007. – Vol.131. – P. 1461–1466. 153. Gredal C. The Lundh test and fecal elastase-1 determination in chronic pancreatitis: a comparative study/ C. Gredal, L.G. Madsen, S. Larsen.// Pancreatology. − 2003. − Vol.3 − P. 89 − 94 130 154. Hodson M.E. Fecal elastase 1 / M.E. Hodson, D.M. Geddes // London: Chapman and Hall – 1995. – P. 54–56. 155. Issa H. Diagnostic and therapeutic ERCP in the pediatric age group / H. Issa, A. Al-Haddad, A.H. Al- Salem. // Pediat Surg Int – 2007 – Vol. 23 – P. 111–116. 156. Katschinski M. Duodenal secretion and fecal excretion of pancreatic elastase-1 in healthy humans and patients with chronic pancreatitis / M. Katschinski, S. Schirra, A. Bross [et al.] // Pancers - 1997 Aug. 15(2) - P.191-200. 157. Katschinski M. Patterns of duodenal secretion and fecal excretion of pancreatic elastase-1 in healthy humans and patients with exocrine pancreatic insufficiency / M. Katschinski, J. Schirra, A. Bross [et al.] // Europ Pancreatic Club, 25th Meeting – 1994 – Vol. 119. – 12. 158. Katschinski M. Patterns of duodenal secretion and fecal excretion of pancreatic elastase I in healthy humans and patients with exocrine pancreatic insufficiency / M. Katschinski, J. Schirra, A. Bross, R. Arnold, B. Coke. // Digestion 55; – P.305 – 308. 159. Kerem E. Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. / E. Kerem, S. Hirawat, S. Armoni [et al.] // Lancet – 2008. – Vol. 372 – P. 719–727. 160. Krasovsky C.А. Survival analysis of cystic fibrosis patient in Moscow region of Russia in 2000–2010. / C.А. Krasovsky, А.V. Chernac, Е.L. Amelina [et al.] // Cyst. Fibr – 2011. – Vol. 10. – P. 95. 161. Kremkau F.W. Principles and instrumentation / F.W. Kremkau // Doppler Color Imaging – 1992. – P. 61–70. 162. Kristidis P. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis. / P. Kristidis, D. Bozon, M. Corey, D. Markiewicz, J. Rommens, L.C. Tsui [et al.] // Am J Hum Genet – 1992. – Vol. 50. – P.1178-1184. 163. Lankisch P.G. Fecal elastase 1 is not the indirect pancreatic function test we have been waiting for / P.G. Lankisch, I. Schmidt // Dig. Dis. Sci. − 2000. − Vol. 45, № 1. − P. 166 − 167. 131 164. Leonadd J. Hepatobiliary and Pancreatic Manifestations of Cystic Fibrosis / J. Leonadd // RadioGraphics – 2000. – Vol. 20. – P. 36–47. 165. Linde L. Ninsense-mediated mRNA decay affects nonsense transcript levels and governs response of cystic fibrosis patients to gentamicin / L. Linde, S. Boelz, M. Nissim-Rafinia [et al.] // J Clin Invest – 2007. – Vol. 117 – P.1–9. 166. Littlewood J.M. Rationale of modern dietary recommendations in cystic fibrosis / J.M. Littlewood, A.J MacDonald // R Soc Med – 1987. – Vol. 80. –P. 16–24. 167. Lopez M.J. Hereditary and childhood diseases of the pancreas / M.J. Lopez, R.J.Grand // In: Sleisen ger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: pathophysiology/diagnosis/management/ – 1998. – P.782 – 808. 168. Lopez Viedma В. Pancreatic trauma successfully treated by endoscopica / Viedma В. Lopez, Felis Т. Sala, Pastor V. Pertejo // Gastroenterol. - Hepatol. − 1998. Oct. − V. 21(8). − P. 394 − 397. 169. Loser C. Elastase 1 in faeces: A novel highly sensitive and specific pancreatic function test forveasy and inexpensive routine application / C. Loser, A. Molgaard, U.R. Folsch // Digestion – 1995. – Vol. 56. – P. 301. 170. Luengo L. Clinical usefulness of the determination of the lipase/elastase ratio and of the poly norphonuclear elastase in the hospital admission of patient with acute pancreatic / L. Luengo, M. Castellote, S. Ros, F. Felui, J. Vadillo, C. Olona // Rev-Esp-Eriferm-Dig.-1996Aug. - 88(8) − P. 551 − 554. 171. MacDonald A. Nutritional strategies in cystic fibrosis: current issues / A. MacDonald, C. Holden, G. Harris // J R Soc Med. – 1991. – Vol. 84(18). – P. 28–35. 172. Malfertheiner P. Clinical and Laboratory diagnosis of acute pancreatitis / P. Malfertheiner, J. Enrique-Dominguez-Munoz //Ann-Ital-Chir. – 1995. – Vol. 66(2) – P. 165–70 173. Martilla O. The South Karelia air pollution study: the effects of malodorous sulfur compounds from pulp mills on respiratory and other symptoms in children / O. Martilla, J.J. Jaakkola, V. Vikka, P. Jappinen, T. H'aahtela // Environ − Res. 1994 Aug; 66(2). − P. 152−159. 132 174. Mogayzel P.J. Update in cystic fibrosis 2009 / P.J. Mogayzel, P.A. Flume // Am J Respir Crit Care Med . – 2010. – Vol. 181(6). – P. 539 – 44. 175. Montgomery G.S. Cystic Fibrosis / G.S. Montgomery, M. Howenstine // Peds in Review – 2009. – P.45. 176. Moskowitz S.M. Cystic fibrosis / S.M. Moskowitz // Gene Reviews. Available. – 2012. – P.56. 177. Moskowitz S.M. National newborn screening status report / S.M. Moskowitz Gene Reviews. – 2012. – P.12 178. Neoptolemos J.P. The urgent diagnosis of gallstones in acute pancreatitis: a prospective study of three methods / J.P. Neoptolemos, A.W. Hall, D.F. Finlay [et al.] Br J Surg – 1984. – Vol. 71 – P. 230–233. 179. O’Sullivan B.P. and Freedman S.D. Cystic Fibrosis. Lancet 2009 180. Oliver M.R. Pancreatic function tests / M.R. Oliver, R.T. Couper, W.A. Walker, O.G.Goulet, R.E. Kleinman [et al.] // Pediatric Gastrointestinal Disease. – 2004. – P. 1816–1829. 181. Orr N.M. Doppler detection of tumor vascularity / N.M. Orr, K.J.W. Taylor // Duplex Doppler Ultrasound – 1990. – P. 149. 182. O'Sullivan B.P. Evolution of pancreatic function during the first year in infants with cystic fibrosis / B.P. O'Sullivan, D. Baker, K.G. Leung, G. Reed, S.S. Baker, D.J. Borowitz // Pediatr. – 2013. – Vol. 162(4) – P.808. 183. O'Sullivan BP. Burkholderia pseudomallei infection in d child with cystic fibrosis: acquisition in the Western Hemisphere / B.P. O'Sullivan, B. Torres, G. Conidi, S. Smole // Pediatr – 2011. – Vol. 140(1) – P.139 – 42. 184. Pamela B. Cystic Fibrosis Since 1938 / B. Pamela // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – 2006. – Vol. 1730(5) – P. 475–482. 185. Pamela B. Ultrasonography of the pancreas,liver, and biliary system in cystic fibrosis / B. R. Pamela, C Wilson-Sharp, H. C Irving, R.C Brown [et al.] Archives of Disease in Childhood – 2013. – P. 923 – 926. 186. Ratjen F.A. Cystic Fibrosis: Pathogenesis and Future Treatment Strategies / F.A. Ratjen // Respiratory Care – 2009. – P.67. 133 187. Roy C.C. Digestive and absorbtive phase anomalies associated with the exocrine pancreatic insufficiency of Cystic Fibrosis / C.C. Roy, A.M. Weber, G Lepage [et al.] // J of Paediatric Gastroenterology and Nutrition. – 1988. – Vol. 7(1). – P.1–7. 188. Rubin J.M. Fractional moving bloog volume: estimation Power Doopler US / J.M. Rubin, R.S. Adler [et. al.] // Radiology – 1995. – Vol.197. – P.183–190. 189. Saiman L. Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. L. Saiman, M. Anstead, N. Mayer-Hamblett, L.C. Lands, M Kloster, J Hocevar-Trnka – 2010. – Vol. 303. – P.1707-1715. 190. Sawicki S Gregory.Tiddens Harm treatment of cystic fibrosis / Gregory S. Sawicki, Harm Tiddens // Pediatric Pulmonology. – 2012. – № 47. – Vol. 6. – P. 523– 533 191. Sermet-Gaudilus I. In vitro prediction of stop codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study / I SermetGaudilus, M Renouil, A Fajac [et al.] // BMC Med – 2007. – Vol.5. – P.5. 192. Soldan W. Sensitivity and Specificity of Quantitative Determination of pancreatic elastase 1 in feces in children / W.Soldan, J. Henker, С. Sprossig // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. −1997. –V. 24 (1). − P. 53 - 55. 193. Sonwalkar S.A. A prospective, comparative study of para-amnobenzoic acid test and fecal elastase-1 in assessment of exorcine pancreatic function/ S.A. Sonwalkar, I.B. Holbrook, I. Phillips [et al.]// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. − V.17 − p.467−471. 194. Southern K.W. Gene therapy for cystic fibrosis: current issues / K.W. Southern // Brit J Hosp Med – 1996. – Vol. 55(8). – P.495– 499. 195. Stallings V.A. Evidence-based practice recommendations for nutritionrelated management of children and adults with cystic fibrosis and pancreatic insufficiency: Results of a systematic review / V.A. Stallings, LF Stark, KA Robinson, AP Feranchak, H Quinton // Journal of the American Dietetic Association – 2008. – Vol.108(5). – P. 67–78. 134 196. Stein J.Fecal tests in diagnosis of exocrine pancreatic insufficiency / J. Stein, W.F. Caspary // Clin. Lab. − 1997. – Vol.43, – № 5. − P. 361 − 368. 197. Tuchman L.K. Cystic Fibrosis and Transition to Adult Medical Care / L.K. Tuchman // Pediatrics – 2010. – P. 89–90. 198. Walkowiak J. Update on carrier screening for cystic fibrosis. ACOG Committee Opinion Number 486. American College of Obstetrics and Gynecologists / J. Walkowiak // Obstet Gynecol – 2011. – Vol. 117. –P. 1028–1031. 199. Walkowiak J. Comparison of fecal elastase-1 determination with secretin cholecystokinin test in patients with cystic fibrosis / J. Walkowiak, W.K. Cichy, K.H. Herzig // Scand. J Castroenterol. −1999, − V.34 – P.202–207 200. Walkowiak J. Longitudinel follow-up of exorcine pancreatic function in pancreatic sufficient cystic fibrosis patients using fecal elastase-1 test / J. Walkowiak, S. Nousia-Arva-Nitakis, C. Agguridaki //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. − 2003. – Vol. 36 – P.474 − 478 201. Weintraub A. Exocrine pancreatic function testing in patients with cystic fibrosis and pancreatic sufficiency: a correlation study / A Weintraub, H Blau, H Mussaffi, E Picard, L Bentur, E Kerem, H Stankiewicz, M Wilschanski // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 2009. – Vol. 48(3). – P.306. 202. Whitcomb D.C. Genetic aspects of pancreatitis / D.C. Whitcomb // Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 9th – 2010. – P. 98–102. 203. Wilschanski M. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis / M Wilschanski, LL Miller, D Shoseyov [et al.] // Eur Respir J –2011 – Vol. 38(1) – P.59–69. 204. Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic fibrosis / J. Zielenski // Respiration. – 2000. – Vol. 67. – P.117–133. 135 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза ВПС – врожденный порок сердца ГП – гастроэнтерологическая патология ДРКБ – детская республиканская клиническая больница ДХЛЖ – дополнительная хорда левого желудочка ДМТ – дефицит массы тела ИД – импульсная допплерография КГ – контрольная группа ЛЕ – липазные единицы ЛСК – линейная скорость кровотока МАРС – малая аномалия развития сердца МВ – муковисцидоз ООО – открытое овальное окно ОСК – объемная скорость кровотока ПЖ – поджелудочная железа ППО – постпрандиальная оценка СВ – селезеночная вена УЗИ – ультразвуковая диагностика ФГДС – фиброгастродуоденоскопия ЦДГ – цветовая допплерография ЭД – энергетическая допплерография эл-1 – эластаза-1
