Диагностика метастатического поражения скелета у
advertisement
Диагностика метастатического поражения скелета у больных раком молочной железы с помощью 3D NLS-графии и сцинтиграфии скелета Lavenstein T., Frudenberg L., Goehde S. Клиника университета Гете во Франкфурте-на-Майне (Klinikum und Fachbereich Medizin Johann Wolfgang Goethe-Universitat Frankfurt am Maine) Скелет является наиболее частым местом локализации отдаленных метастазов при раке молочной железы (РМЖ). В течение заболевания метастазы в костях развиваются у 30–80% больных РМЖ. При диссеминированных формах болезни у 26– 50% пациенток в первую очередь поражаются кости. По имеющимся данным, наиболее часто поражаются позвоночник и кости таза. Вместе с тем риск метастатического поражения скелета, высокий при распространенных стадиях болезни, при I–II стадии не превышает 2,6%. Поэтому рутинное скрининговое исследование скелета с целью выявления метастазов у пациенток с ранними стадиями заболевания и без клинических симптомов поражения костей считается нецелесообразным. В качестве скринингового метода у пациенток с распространенными формами заболевания или при наличии клинических данных, указывающих на поражение костей, обычно используют сцинтиграфию скелета (СС). Однако результаты СС часто оказываются неопределенными в силу низкой специфичности метода, кроме того, он плохо выявляет литические метастазы. Для уточнения полученных данных применяют рентгенологические методы исследования, включая традиционную рентгенографию и КТ. Поскольку традиционная рентгенография в свою очередь недостаточно чувствительна и выявляет очаги деструкции лишь при значительной потере вещества кости, предпочтение часто отдают КТ. Она дает возможность отдельно визуализировать кортикальную, трабекулярную кость и окружающие мягкие ткани, но также не обеспечивает ранней диагностики метастатических очагов в костном мозге. Преимуществами нового метода 3D NLS являются непосредственное отображение костного мозга и возможность визуализировать его инфильтрацию опухолью до появления костных изменений. Кроме того, значительными преимуществами 3D NLS-метода являются высокая доступность, простота и быстрота исследования. Последние технические достижения в этом направлении привели к появлению специальных режимов трехмерной визуализации (4D Tissue, DeepVision, FastVision), дающих исключительное качество изображения. Существующая только в NLS-методе уникальная методика ультрамикросканирования со спектральноэнтропийным анализом (СЭА) позволяет определить морфологическую принадлежность образования по спектральному сходству с эталонными процессами, оценить метастатическое поражение костей скелета, окружающих мягких тканей и лимфатических узлов, установить наличие и характер генетических аберраций в опухолевых субклонах, что в конечном счете будет определять объем хирургического вмешательства. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Характеристика обследованных пациенток. В проспективное исследование включены 33 больные РМЖ, отобранные случайным образом с апреля 2009г. по июнь 2010г. Средний возраст обследованных составил 51 год (от 30 до 68 лет). Среди обследованных было 9 пациенток с впервые установленным диагнозом РМЖ, остальные 24 пациентки обследованы в различные сроки после комбинированного лечения. Критериями включения в исследование были распространенная стадия заболевания на момент установления диагноза и/или высокая клиническая вероятность наличия метастазов в кости в процессе динамического наблюдения после специального лечения РМЖ. Все пациентки обследованы с помощью 3D NLS и СС с 99m Тс-технефором. Временной интервал между исследованиями не превышал 25 дней. Референтным методом служило рентгенологическое исследование, в том числе спиральная КТ (СКТ) грудной и брюшной полости или клиническое наблюдение продолжительностью не менее 6 мес, включавшее лучевые методы исследования скелета; для верификации метастатического поражения костей таза 6 пациенткам выполнена слепая трепанобипсия подвздошных костей с гистологическим исследованием полученного материала. Методика 3D NLS. Сканирование проводили на аппарате «Метатрон»-4025 с компьютерной программой, осуществляющей компьютерную визуализацию всех костей скелета, окружающих мягких тканей, лимфатических узлов. NLS-исследование начинали с оценки всего тела, затем оценивались при детализации: - голова и шея; - туловище и проксимальные отделы плеч; - таз и проксимальные отделы бедер. Для каждой анатомической области протокол исследования включал: - масштабное NLSсканирование в 3D-режиме в трех взаимно перпендикулярных плоскостях; - режим ультрамикросканирования в зонах интереса с проведением СЭА. Время, затрачиваемое на исследование в целом, составляло около 30 мин. Методика СС. СС скелета проводили на двух-детекторной гамма-камере по стандартной методике в передней и задней проекциях через 2 ч после внутривенного 99m введения 740 МБк Тс-технефора. Изображение получали с низкоэнергетическим коллиматором высокого разрешения при скорости движения стола 12–16 см/мин. Процедура сканирования занимала 15–20 мин. Анализ данных. Признаком метастатического поражения при NLSграфии считали очаговое или диффузное (однородное или неоднородное) повышение хромогенности очага выше 4 баллов по шкале Флейндлера. Изменения в костном мозге считали доброкачественными, если они локализовались непосредственно под дегенеративно измененными дисками или рядом с суставными поверхностями. Решающее значение во всех случаях отдавалось проведению СЭА. Высокое спектральное сходство (D<0,425) с эталоном «Метастатический опухолевый субклон», как правило, говорило об очаге метастатического поражения. Верификацию результатов СЭА осуществляли на основании данных гистологического исследования трепанобиоптатов, полученных при трепанобиопсии костной ткани в зоне интереса. Результаты СЭА подтверждались гистологическими методами в 99,1% случаев. Вероятность метастатического поражения при СС оценивали по локализации и количеству очагов повышенной активности с учетом выраженности гиперфиксации радиофармпрепарата в них. Для анализа результатов исследования условно разделили скелет на 10 анатомических зон: шейные позвонки; грудные позвонки; поясничные позвонки; кости таза; кости черепа; проксимальные отделы бедренных костей; проксимальные отделы плечевых костей; ключицы и лопатки; ребра; грудина. Результаты исследования оценивали по каждой анатомической зоне в целом, учитывая ее как одно поражение, независимо от количества метастатических очагов в ней. Результат 3D NLS и СС по каждой зоне оценивали как положительный, сомнительный или отрицательный. Верификацию результата осуществляли на основании данных рентгенологического исследования, включая СКТ, гистологического исследования или клинического наблюдения с использованием методов лучевой диагностики. Сравнение диагностической эффективности 3D NLS и СС проводили методом характеристических кривых (ROC curve) с помощью прикладного пакета статистических программ SPSS 11.5 для Windows. Кроме того, для каждого метода проведена детализация поражений по зонам скелета. выявленных Дополнительные возможности 3D NLS оценивали путем подсчета выявленных метастатических очагов в других органах, наличие которых установлено СЭА и было подтверждено лучевыми методами диагностики (СКТ, СКТ с болюсным контрастированием, МРТ головного мозга с контрастированием). РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСУЖДЕНИЕ И ИХ Таким образом, примененная нами методика 3D NLS позволила получить качественное пригодное для диагностических целей изображение проксимальных отделов плечевых и бедренных костей, костей таза и большей части аксиального скелета, ребер и костей черепа. Метастатическое поражение скелета верифицировано у 30 (90,9%) из 33 пациенток с помощью 3D NLS и у 24 (72,7%) при СС. Рис.1. Диссеминированное метастатическое поражение скелета у больной РМЖ. При СС (а) множественные очаги гиперактивности выявлены в ребрах и грудном позвонке (стрелки). У 21 пациентки выявлено множественное поражение скелета, причем множественные очаги часто наблюдались и в пределах одной анатомической зоны. Солитарное поражение установлено лишь у 3 больных, у 2 – в костях таза и у 1 – в поясничном позвонке. Всего у 33 пациенток при NLS-графии и СС оценено 330 зон скелета, верификация проведена по 200 зонам, которые использованы для дальнейшего анализа. В 126 из 200 зон подтверждено наличие метастатического поражения, в 74 зонах – его отсутствие. При NLS-графии выявлено 114 из 126 зон, сомнительный результат получен в 2 случаях (оба не подтвердились при верификации), ложноположительных результатов не отмечено. Большинство метастатических очагов хорошо визуализировались в режиме NLSультрамикросканирования. Рис 2. 3D NLS-графия. Множественные очаги повышенной хромогенности, выявленные в задних отрезках ребер и лопатках, грудине, в проксимальных отделах бедренных костей и таза. При СС выявлено 87 из 126 зон, сомнительный результат получен в 20 случаях (16 из них не подтвердились при верификации), ложноположительный – в 1 случае. Для каждого метода были построены характеристические кривые в координатных осях “чувствительность” и “специфичность”. Диагностическая эффективность теста при использовании метода ROC кривых определяется площадью под кривой, причем чем больше площадь, тем метод эффективнее. Площадь под кривой для NLSграфии составила 0,951±0,016 (95% ДИ 0,920–0,982), для СС–0,821±0,026 (95% ДИ 0,764–0,879). Это указывает на более высокую диагностическую эффективность NLS-графии по сравнению с СС. Далее сравнили количество выявленных с помощью каждого метода поражений по отдельным анатомическим зонам скелета. Как видно на рис.4, метастатическое поражение скелета с помощью NLS-графии выявлялось чаще, чем при СС, в большинстве исследованных зон. Исключение составили ребра и кости черепа, где более эффективной оказалась СС. Диффузное поражение костей таза, выявленное при NLS-графии у 6 пациенток, у всех подтверждено результатами слепой трепанобиопсии подвздошных костей, причем у 3 из 6 пациенток изменения на сцинтиграммах отсутствовали. Помимо костных метастазов, при NLSграфии выявлены метастазы других локализаций: у 8 пациенток – множественное метастатическое поражение печени, которое у 2 сочеталось с поражением головного мозга и в 1 – с метастазами в легкие. Поражение печени во всех случаях подтверждено результатами СЭА. Множественное метастатическое поражение легких также подтверждено данными NLS-графии, хотя количество выявленных очагов при NLS было меньшим. Метастатическое поражение головного мозга, выявленное при NLS-графии за счет обширного перифокального отека, подтверждено результатами СЭА, при этом в обоих случаях при NLSультрамикросканировании выявлены дополнительные мелкие метастатические очаги. Высокая эффективность NLS-графии в выявлении опухолевой инфильтрации костного мозга, убедительно доказанная нашими данными, обусловила стремление перейти от NLS-визуализации отдельных областей скелета, где предположительно могут быть костные метастазы по данным других методов исследования, к NLSскринингу костных метастазов во всем теле. Первоначально он осуществлялся путем последовательного NLS-сканирования 5–7 анатомических областей, охватывающих весь скелет. Уже первые оценки результатов NLS-графии, сделанные в России (Андриянов А. и др.), показали, что его диагностическая эффективность превосходит СС. Причина этого понятна, так как NLSграфия способна выявлять метастазы в костном мозге до появления остеолитической и остеобластической реакции кости, т.е. на более ранней стадии, чем СС. Последние годы отмечены активным развитием новых технологий NLS-графии. В первую очередь это технология 3Dультрамикросканирования, первоначально предназначенная для ангиографических NLS-исследований. Появление методов параллельного создания изображений при объемном сканировании (4D Tissue) сделало возможным дальнейшее улучшение качества диагностики. Оценка качества полученного изображения показала, что оно наилучшего качества и вполне пригодно для диагностики в отношении большинства исследуемых зон скелета. Сравнение диагностической эффективности методом ROC-кривых выявило превосходство скрининга с использованием NLS-графии над СС. Главным преимуществом NLS-графии было выявление более распространенного метастатического поражения в позвоночнике и костях таза. Лечение больных с костными метастазами РМЖ возможно с помощью различных методов, включая лучевую, лекарственную или системную терапию, а также хирургическое, комбинированное и комплексное лечение. Для выбора адекватного метода лечения немаловажное значение имеет точная оценка распространенности метастатического поражения. В соответствии с данными литературы 41% костных метастазов при РМЖ множественные и 37% – сочетанные (т.е. наряду с поражением скелета метастазами поражены другие органы). Проведенное исследование показало, что NLS-графия способна эффективно выявлять метастатическое поражение не только в скелете, но и в печени, головном мозге и даже в легких. Рис 3. NLS-ультрамикроскопическое исследование костного мозга (a) из большеберцовой кости (b); при спектрально-энтропийном анализе (c) выявлено тотальное замещение костного мозга раковыми клетками, что проявилось высоким спектральным сходством к эталону "Метастатический опухолевый субклон" (D=0,028). Хотя в силу ряда причин в нашей стране NLS-графия пока не может рассматриваться как реальная альтернатива СС при скрининге костных метастазов РМЖ, метод может с успехом применяться у пациенток с неопределенными результатами СС и высоким клиническим риском развития метастазов, а также в тех ситуациях, когда точная информация о распространении метастатического процесса необходима для выбора метода лечения и его планирования, адекватных объему поражения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ NLS-графия, осуществляемая путем последовательного сканирования трех анатомических областей, позволяет более эффективно, чем СС, выявлять костные метастазы в большинстве анатомических областей. NLS-графия является перспективным методом скрининга костных метастазов и позволяет одновременно выявлять метастазы в других органах, что способствует уточнению дальнейшего плана обследования и сокращению количества применяемых диагностических методов. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Steinborn M.M., Heuck A.F., Tiling R. et al. Whole-body bone marrow MRI in patient with metastatic disease ti the skeletal system //J. Comput. Assist. Tomogr. 1999. V. 23. P.123–129. 2. Algra P.R., B loem J.L., Tissing H. et al. Detection of vertebral metastases: comparison between MR imaging and bone scintigraphy// Radiographics. 1991. V. 11. P.219–232. 3. Carrol K.W., Feller J.F., Tirman P.F. Usful internal standaras for distinguishing infiltrative marrow pathology from hematopoetic marrow at MRI// J. Magn. Reson. Imag. 1997. V.7. P.394–398. 4. Steinborn M.M., Heuck A.F., Tiling R. et al. Whole-body bone marrow MRI in patients with metastatic disease to the skeletal system.// J. Comput. Assist. Tomogr. 1999. V.23. P. 123–129. 5. Eustace S., Tello R., De Carvalho V. et al. A comparison of whole-body turboSTIR MR imaging and planar 99m Tc-methylene diphosphonate scintigraphy in the examination of patients with suspected skeletal metastases// Am. J. Roentgenol. 1997.V. 169. P. 1655–1661 6. Walker R., Kessar P., Blanchard R. et al. Turbo STIR magnetic resonance imaging as a whole-body screening tool for metastases in patient with breast carcinoma: preliminary clinical experience // J. Magn. Reson. Imag. 2000. V.11. P. 343–350. 7. Lauenstein T., Freudenberg L., Goehde S. Whole-body MRI using a rolling table platform for the detection of bone methastases// Eur. Radiol. 2009. V.12. P. 2011–2019. 8. Nakanishi K., Kobayashi M., Takahashi S. et al. Whole-body MRI for detecting metastatic bone tumor: Comparision with bone scintigrams// Magn. Reson. Med. Sci. 2004. V. 4. P. 11–17. 9. Schmidt G.P., Schoenberg S.O., Schmid R. Screening for bone metastases: whol-body MRI using a 32channel system versus dual-modality PET-CT// Eur. Radiol. 2007. V.17(4). P.939–949. 10. Tamada T., Nagai K., Iizuka M. et al. Comparison of wholebody MR imaging and bone scintigraphy in the detection of bone metastases from breast cancer//Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 2000. V. 60(5). P. 249–254. 11. Nakanishi K., Kobayashi M., Nakaguchi K. et al. Whole-body MRI detecting metastatic bone tumor: Diagnostic value of diffusion-weighted images// Magn. Reson. Med. Sci. 2007. V. 6. P. 147–155. 12. Андриянов А.М., Батищев А.В., Хлопушина О.П. «Возможности комплексного NLSисследования и магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике сарком мягких тканей»// Сборник научных трудов Института прикладной психофизики «NLS-технологии в медицине – перспективы развития». Том III. М.: Каталог, 2010, с. 96-102.
