Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи УДК 615.355-015.2-615 Остроумова Полина Юрьевна «ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО ТЕСТОСТЕРОНА В ОЦЕНКЕ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» 14.01.23 – урология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор заслуженный врач России Москва 2014 А.К. Чепуров ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................................................................................ 5 ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................................... 6 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................................................................................................... 7 ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................................................................................................... 7 НОВИЗНА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ ................................................................................................ 8 ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ..................................................................................................... 9 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ ................................................................. 9 СВЯЗЬ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ .......................................................................... 10 ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................................................................. 10 АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ ................................................................................................................... 10 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И СИМПТОМЫ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ ...................................................................... 12 1.1 СИМПТОМЫ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ............................................................................................................ 12 1.2 АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ ........................................................................................................ 20 1.3 ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СНМП И АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ ............................................ 24 2 ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................................................................................................................... 32 2.1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ ............................................................. 32 2.2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИМЕНЯЕМЫХ МЕТОДОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ .................................. 34 2.2.1 Анамнез ........................................................................................................................... 34 2.2.2 Опросники ....................................................................................................................... 35 2.2.3. Комплексное ультразвуковое исследование ............................................................... 39 2.2.4. Исследование скорости потока мочи .......................................................................... 41 2.2.5. Исследование гормонального профиля ....................................................................... 41 2.2.6. Лекарственная терапия ................................................................................................. 43 2.2.7. Методы статистической обработки ............................................................................. 44 ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМИ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ ................................................................ 45 3.1 РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМИ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ .......... 45 3.2 ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ ...................................................... 53 3.3 ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С ДГПЖ И БЕЗ ................................. 59 3.4 РЕЗЮМЕ .................................................................................................................................... 78 3 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМ И НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ ..................................... 82 РЕЗЮМЕ ......................................................................................................................................... 93 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................................................. 94 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .................................................................................. 108 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................... 109 4 Список сокращений АТФ - аденозинтрифосфат ГСПГ – глобулин, связывающий половые гормоны ДГПЖ – доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ИСТ – индекс свободного тестостерона ОЗМ – острая задержка мочеиспускания ПСА –простатспецифический антиген СНМП – симптомы нижних мочевыводящих путей; ТРУЗИ – трансректальное ультразвуковое исследование ФДЭ-5-фосфодиэстераза 5 типа ЧЛС – чашечно-лоханочная система ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males) - Шкала оценки снижения уровня андрогенов AMS (Aging Males Symptoms) – Опросник симптомов старения мужчины IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) - Инсулиноподобный фактор роста-1 bFGF (Basic fibroblast growth factor) - основной фактор роста фибробластов 5 Введение Симптомы нижних мочевых путей остаются актуальной проблемой современной урологии. Рост заболеваемости ДГПЖ и хроническим простатитом, сопровождающий старение мужчин, повышает значимость симптомов нижних мочевых путей как одного из существенных факторов, определяющих качество жизни мужчин. Распространенность и выраженность симптомов нижних мочевых путей имеет тенденцию к росту с возрастом, что связывают с ростом заболеваемости ДГПЖ и хроническим простатитом, а также нейрогенными расстройствами мочеиспускания. Между тем, известно, что возраст является фактором риска андрогенодефицита. Несмотря на то, что роль андрогенов в развитии предстательной железы и в патогенезе ДГПЖ известна и считается одним из основных факторов, влияющих на ее прогрессию, исследования последних лет не подтвердили связь уровня концентрации андрогенов сыворотки крови с заболеваемостью ДГПЖ. Тесная эмбриональная и анатомическая связь мочевой и половой системы может объяснять зависимость функционального состояния нижних мочевых путей. Клетки уротелия экспрессируют целый ряд рецепторов, стимуляция которых вызывает выделение АТФ, NO, и других активных веществ. Положительное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на функцию нижних мочевых путей с одной стороны и известная зависимость активности NO-синтазы от тестостерона, может объяснить влияние андрогендефицита на нижние мочевые пути аналогично его влиянию на кавернозную ткань полового члена в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам [38]. В ряде исследований было показано, что нарушение функций мочевого пузыря может быть вызвано гипоксией детрузора и предстательной железы, обусловленной в том числе атеросклеротическими изменениями, приводящими 6 к нарушению пролиферации гладкой мускулатуры. Вместе с тем, установлена связь атеросклероза с низким уровнем андрогенов крови [39]. Кроме того, интерес к проблеме андрогенодефицита и возможности его коррекции с помощью гормональной заместительной терапии, заставил обратиться к проблеме влияния андрогенов на развитие ДГПЖ и ее симптомов. Сомнения в безопасности назначения гормональной заместительной терапии у больных с ДГПЖ основаны на факте гормональной зависимости предстательной железы и, без сомнения, важной роли андрогенов в развитии узловой гиперплазии в ней. Тем не менее, сообщения последних лет указывают на отсутствие непосредственной связи уровня тестостерона и риска развития рака предстательной железы, а также погрессирования ДГПЖ. Более того, появляются патогенетически обоснованные подозрения на то, что гипоандрогенемия может являться фактором, усугубляющим выраженность симптомов нижних мочевых путей у пожилых мужчин с ДГПЖ и без. Таким образом, вопросы андрогендефицита у больных с симптомами нижних мочевых путей не теряет своей актуальности, что побудило нас провести собственное исследование влияния половых гормонов на симптомы нижних мочевых путей у мужчин с ДГПЖ и без, а также возможностей гормональной заместительной терапии в их коррекции. Цель исследования Целью исследования стало улучшение диагностики и лечения мужчин с симптомами нижних мочевых путей. Задачи исследования 7 Для достижения цели нами были поставлены следующие задачи: • Оценить возрастные особенности гормонального профиля мужчин с симптомами нижних мочевых путей; • Оценить связь уровней половых гормонов и их соотношения с выраженностью симптомов нижних мочевых путей; • Оценить роль половых гормонов как факторов, влияющих на характер течения заболевания у мужчин с ДГПЖ; • Оценить роль половых гормонов как факторов риска развития острой задержки мочеиспускания и проведения оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ. • Оценить безопасность и эффективность гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей. Новизна полученных данных Проведена комплексная оценка влияния гормонального статуса мужчин на развитие симптомов нижних мочевых путей при различных заболеваниях предстательной железы. Получены данные о негативном влиянии низких показателей концентрации общего тестостерона сыворотки крови, индекса свободного тестостерона на выраженность симптомов нижних мочевых путей, размеры предстательной железы у больных с ДГПЖ, а также на риск развития осложнений (острой задержки мочеиспускания) и риска оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ. Включение препаратов тестостерона в комбинированную терапию симптомов нижних мочевых путей повышает эффективность лечения больных с андрогенным дефицитом. 8 Практическая значимость Проведенное исследование показало отсутствие негативного влияния более высоких уровней концентрации тестостерона сыворотки на течение ДГПЖ и симптомов нижних мочевых путей. Более тяжелая симптоматика у больных с ДГПЖ и без, сопутствующая снижение уровней общего тестостерона и индекса свободного тестостерона, указывает на необходимость включения в состав комплексной терапии препаратов тестостерона в категории больных с андрогендефицитом. Заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей хорошо переносится, эффективна и безопасна. Основные положения выносимые на защиту Несмотря на существенные индивидуальные колебания имеет место значимое снижение показателей концентрации тестостерона крови с увеличением возраста мужчин. Рост объема предстательной железы не связан с увеличением уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови и индекса свободного тестостерона. Низкие показатели уровня концентрации общего тестостерона, индекса свободного тестостерона сопутствуют большей выраженности симптомов нижних мочевых путей как у больных с ДГПЖ, так и без таковой. Низкие показатели уровня концентрации общего тестостерона, индекса свободного тестостерона связаны с увеличением риска развития острой задержки мочеиспускания и опреативного вмешательства у больных с ДГПЖ. 9 Гормональная заместительная терапия препаратами тестостерона в комбинации с альфа-адреноблокаторами у больных с симптомами нижних мочевых путей и андрогенным дефицитом позволяет добиться лучших результатов лечения по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокаторами. Связь с планом научных исследований Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры урологии ГОУ ВПО РНИМУ, номер государственной регистрации 0120.0404493. Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены в практику урологических отделений Городской клинической больницы N1 им. Н. И. Пирогова, Городской клинической больницы N12. Апробация работы По теме диссертации опубликована 3 работы: 1.«Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы», Андрология и генит. хирургия. - 2013. - № 1. - С. 6-10 2.«Уровень тестостерона и симптомы нижних мочевых путей» Сборник тезисов «Медицинская весна» - 2013. - №1. –С. 213 3.«Уровень сывороточного тестостерона и у мужчин с симптомами нижних мочевых путей при ДГПЖ» Вестник РГМУ – 2013 10 Материалы диссертации доложены: 1. Всероссийская студенческая научная конференция с международным участием «Медицинская весна» 2. XI Международная (XVII Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференции студентов и молодых ученых 3. Итоговая Всероссийская Студенческая Научная Конференция с Международным участием «Медицинская весна» 11 Глава 1. Обзор литературы. Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей 1.1 Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы Социально-экономическая значимость и актуальность проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и связанными с ней симптомами нижних мочевых путей (СНМП) подчеркивается демографическими исследованиями ВОЗ, свидетельствующими о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения планеты в целом. Так, в экономически развитых странах Европы и Америки к 2020 году прогнозируется рост числа людей в возрасте старше 60 лет на 60-200% [1,2,3,4,32,33]. Указанная глобальная закономерность характерна и для нашей страны. Средняя величина обращаемости по поводу данного заболевания в России составляет примерно 113-125 на 100 тыс. мужского населения [5]. Симптомы нижних мочевых путей являются одной из наиболее часто предъявляемой пожилыми мужчинами жалобой. И частота этих жалоб существенно растет с возрастом. Крупномасштабные исследования распространенности симптомов нижних мочевых путей (UREPIK и BACH) выполненные на основе данных обследования 4800 и 1686 мужчин в возрасте 40-79 лет соответственно, показали, что распространенность симптомов выраженность которых по шкале I-PSS была выше 8 баллов составила от 18,1% в Auxerre до 25,6% в Birningham и совпадала с частотой выявления артериальной гипертензии. А частота 12 тяжелой симптоматики (более 20 баллов) была сопоставима с частотой инсультов (2,2%), рака (4,5%) и инфарктов миокарда (4,5%) [76]. Исследование Boston Area Community Health Survey показало рост встречаемости симптомов нижних мочевых путей с 8% у мужчин 30-39 лет до 35% у мужчин 60-69 лет. СНМП имели место у 56% мужчин 50–79 лет, у 70% мужчин 80–89 лет и у 90% мужчин 90 лет и старше [74, 75]. В Шотландии и в Нидерландах (Маастрихт) частота СНМП возрастала с 14% у мужчин 40-49 лет до 43% 60-69 [77]. С целью оценки влияния симптомов нижних мочевых путей на качество жизни пожилых мужчин в США было опрошено 5284 пациента старше 65 лет без рака простаты в анамнезе. Только 2,3% опрошенных отрицали СНМП, легкая степень тяжести симптомов была отмечена у 51,6% мужчин, умеренная – у 39,6%, а тяжелая – у 6,6%. Неудовлетворенность симптомами возрастала симптомами с нарастанием и 58,1% их тяжести. с тяжелыми 19,8% мужчин симптомами с умеренными отмечали чувство неудовлетворенности в связи с наличием данных симптомов и испытывали раздражение по этому поводу. Частота, тяжесть и неудовлетворенность симптомами росла с возрастом. Мужчины с умеренными и тяжелыми симптомами чаще (в 1,41 и в 1,51 раза, соответственно) характеризовали общее качество жизни как сносное или очень низкое вместо хорошего или отличного даже после распределения по сопутствующей патологии и возрасту. Усугубление СНМП также независимо коррелировало со снижением дневной активности и низкой суммой баллов по шкале оценки качества жизни. Таким образом, СНМП сильно влияют на качество жизни и дневную активность у пожилых мужчин [37] Контроль функциональной активности мочевого пузыря осуществляется посредством ЦНС и периферической (автономной) нервной системы [26,92]. Нейроны симпатической нервной системы располагаются в паравертебральных 13 ганглиях T10–L2. Они контролируют процеccы накопления мочи в мочевом пузыре посредством воздействия норадреналина на три класса адренорецепторов – α-1, α-2 и b [92]. α1– адренорецепторы подразделяют на три подтипа: α1A (ранее известный как α1C), α-1B и α-1D. Четвертый подтип, известный как α-1L, характеризуется низким сродством к празозину (остальные подтипы имеют высокое сродство к празозину) и может представлять собой конформационный вариант адренорецептора α-1A [26, 59]. Наибольшая плотность расположения α–адренорецепторов обнаружена в области шейки мочевого пузыря и проксимальной уретры, и их активность определяет тонус гладких мышц в этой области. [59]. Преобладающим типом адренорецепторов в детрузоре являются β-адренорецепторы, которые участвуют в его адаптации (расслаблении) и поддержании низкого внутрипузырного давления в фазу накопления [59]. Одним из наиболее важных компонентов парасимпатической нервной системы нижних мочевых путей являются мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы). Их активность обеспечивает как трофику и метаболизм мочевого пузыря и уретры, а также взаимодействие с адренергическими структурами, обеспечивая способность нижних мочевых путей нормально функционировать в любых условиях и при любой функцио- нальной нагрузке [26.59]. Оксид азота (NO) сегодня рассматривается в качестве основных тормозящий посредник расслабления гладких мышц уретры во время мочеиспускания [29,30, 34]. Релаксация гладкой мускулатуры опосредованной NO происходит за счет увеличения производства внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цАМФ и цГМФ синтезируются из трифосфатов, соответствующими мембранyой или растворимой аденилатили гуанилат циклазами. цАМФ и цГМФ инактивируются фосфодиэстеразами. Поэтому внутриклеточный уровень этих медиаторов может регулироваться изоферментами фосфодиэстеразы [88,89]. NO также участвует в контроле за деятельностью афферентных нервов мочевого пузыря. Образующийся локально 14 в мочевом пузыре NO может опосредовать тормозящее действие путем модуляции афферентных активности мочевого пузыря [95]. В настоящее время не принято прямо связывать развитие симптомов нижних мочевых путей с ДГПЖ. И действительно, список причин появления этих симптомов весьма обширен. Это и так называемая Доброкачественная простатическая полиурия, обструкция и гиперактивный мочевой пузырь, ночная нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, воспалительные заболевания нижних мочевых путей, инородные тела, стриктуры уретры, опухоли мочевого пузыря, камни нижней трети мочеточников и т.д. [79]. Тем не менее, характерная эпидемиологическая и патогенетическая связь между ДГПЖ и симптомами нижних мочевых путей безусловно существует. Симптомы нижних мочевых путей принято различать на симптомы накопления и симптомы опорожнения, кроме того выделяют симптомы после мочеиспускания. Связь симптомов опорожнения (затруднённое мочеиспускание, снижение скорости потока мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря) можно объяснить сужением просвета уретры за счет увеличенной массы предстательной железы. Однако у больных с инфравезикальной обструкцией, обусловленной ДГПЖ, клиническая картина часто сопровождается учащенным и ургентным мочеиспусканием вплоть до ургентного недержания мочи, никтурией, объяснить которые только инфравезикальной обструкцией сложно. Кроме этого, медикаментозное и хирургическое лечение, направленное на уменьшение инфравезикальной обструкции, у трети больных не приводит к избавлению от перечисленных выше симптомов накопления мочи. В исследовании, проведенном Neal и соавт., наблюдение за 217 больными перенесшими аденомэктомию по поводу ДГПЖ, было показано, что оперативное вмешательство в большинстве случаев устраняет симптомы опорожнения, но не способствует устранению симптомов 15 накопления: ургентные позывы на мочеиспускание оставались у 50% пациентов, ургентные позывы и недержание - у 33% пациентов [69]. В другом исследовании, наблюдали мужчин в течение 13 лет после трансуретральной резекции предстательной железы. У 66% больных было отмечено возобновление симптомов. После уродинамических исследований было установлено, нарушением что отсроченный функции детрузора, рецидив чаще симптомов за счет его был обусловлен гиперактивности (гиперактивность детрузора), которую выявили у 64% пациентов [86] Проявления синдрома гиперактивного мочевого пузыря, характеризующегося в первую очередь ургентным мочеиспусканием в сочетании с ургентным недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием или без них, в значительной мере совпадают с клинической картиной у пациентов с ДГПЖ. Инфравезикальная обструкция и детрузорная гиперактивность часто сочетаются. По данным разных исследований, детрузорную гиперактивность выявляют у 40-60% мужчин с ДГПЖ. Сегодня остается нерешенным вопрос о том, является ли детрузорная гиперактивность следствием инфравезикальной обструкции или это независимое состояние, возникающее в результате возрастных, ишемических, нейрогенных изменений либо других неизвестных причин. В пользу взаимосвязи между инфравезикальной обструкции и детрузорной гиперактивностью свидетельствуют результаты разных исследований у животных и человека, продемонстрировавшие увеличение в результате инфравезикальной обструкции количества нервного фактора роста и, как следствие, гипертрофию нейронов парасимпатических ганглиев, частичную денервацию гладких миоцитов детрузора, повышение чувствительности 16 мускариновых рецепторов детрузора и микроструктурные изменения гладких миоцитов детрузора в виде сближения клеточных мембран и образования межклеточных соединений [44]. В таких условиях любое спонтанное или спровоцированное сокращение отдельных миоцитов в результате "цепной реакции" приводит к непроизвольным сокращениям всего детрузора. В целом на основании этих данных можно предположить, что инфравезикальная обструкция ведет к изменениям иннервации детрузора и его сократительных свойств, способствуя увеличению силы сокращения и распространению спонтанных сокращений на весь детрузор. В результате такие изменения проявляются детрузорной гиперактивностью. С другой стороны, аналогичные изменения выявлены и у больных, как у женщин, так и у мужчин, без ИВО [45].Это дает основание полагать, что детрузорная гиперактивность у больных с инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ может развиваться независимо, как результат возрастных изменений детрузора. Тем не менее, почему же детрузорная гиперактивность развивается не у всех больных с инфравезикальной обструкцией? Считалось, что описанные выше изменения иннервации детрузора и его ультраструктуры являются компенсаторными для усиления сокращения детрузора с целью преодоления повышенного внутриуретрального сопротивления. В исследованиях на животных продемонстрирована прямая зависимость между степенью инфравезикальной обструкции и частотой детрузорной гиперактивности. В было наглядно продемонстрировано, что возрастное снижение кровоснабжения мочевого пузыря работах О.Б. вследствие Лорана и Е.Л. атеросклеротического Вишневского поражения артерии вносит дополнительный вклад в клинику СНМП, обычно связываемую с ДГПЖ [60, 17 61]. Скорее всего, нарушение гемодинамики в стенке детрузора выступают как гемодинамический фактор, усугубляющий влияние динамического и статического компонентов ДГПЖ на пузырно-уретральный сегмент. Этот факт может объяснять низкую эффективность терапии альфа-адреноблокаторами у ряда пациентов с ДГПЖ. Воздействие же на пузырный кровоток улучшает результаты консервативного лечения ДГПЖ. Несмотря на то, что симптомы нижних мочевых путей у мужчин могут быть проявлением достаточно широкого круга заболеваний, в старшей возрастной группе подавляющее число случаев обусловлено развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ. Распространенность по данным обращаемости по поводу ДГПЖ с увеличением возраста прогрессивно растет: с 4,8% в возрасте до 40 лет до 40,3% в возрасте 75 лет и старше [76]. В последние годы существенно возрос интерес к проведению эпидемиологических исследований ДГПЖ. В первую очередь это относится к "популяционным исследованиям", которые в отличие от программ, основанных на изучении мужчин самостоятельно обратившихся за медицинской помощью, дают возможность получить истинное представление о распространенности заболевания среди населения различных возрастных групп, проживающих в разных регионах мира. Статистические данные о частоте ДГПЖ основаны на клинических и патоморфологических исследованиях. Изучение аутопсийного материала продемонстрировало прямую зависимость морфологических проявлений заболевания от возраста [55, 56]. Так постепенное нарастание частоты случаев ДГПЖ, с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. После данного 18 возрастного рубежа ДГПЖ встречается у 95,5% мужчин [14]. Аналогичные данные представлены в исследовании аутопсийного материала: авторы установили, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются приблизительно у 10% мужчин в возрасте 40 лет, достигая 90% к 80 годам [15]. Последующее международное исследование проведенное в ряде стран (США, Великобритания, Дания, Австрия, Индия, Япония), продемонстрировало увеличение морфологически выявленных случаев ДГПЖ с 25% у мужчин в возрасте 40 лет, до 80% в 70 лет. При этом отмечены незначительные различия в выявлении ДГПЖ в зависимости от расы и территории проживания[16]. На основании клинических наблюдений установлена прямая зависимость между выраженностью клинической картины ДГПЖ и возрастом пациентов [16,17]. В результате исследования симптомов заболевания, инструментальных методов исследования (урофлоуметрия, ТРУЗИ) установлено, что клинические признаки ДГПЖ наблюдаются у 14% мужчин в возрасте 40-49 лет, достигая 43% к 60-69 годам[18]. Результатом эпидемиологических исследований стала концепция Isaacs J.T. и Coffey D.S., согласно которой ДГПЖ в своем развитии проходит стадии: микроскопических и макроскопических изменений, которые в дальнейшем переходят в клиническую стадию. Микроскопические признаки заболевания наблюдаются практически у всех мужчин после 70 лет. При этом, только примерно у 50% мужчин с наличием морфологических признаков ДГПЖ определяется пальпируемое увеличение простаты и только у половины из них в дальнейшем развиваются клинические проявления заболевания, требующие лечения [16,18]. Многочисленные доброкачественной исследования гиперплазии доказывают, предстательной что патогенез железы остается многофакторным, один из ведущих факторов - гормональные изменения у мужчин в возрасте после 40 лет [11,12]. 19 1.2 Андрогенный дефицит С возрастом репродуктивная система мужчин претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналоги с менопаузой, существенно отличаются от происходящих у женщин, поскольку у мужчин отсутствует резкое падение уровня гормонов [12, 13]. Более того репродуктивная и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни на разных уровнях. Существует различные термины для обозначения процессов, происходящих в мужском организме с возрастом: «пенопауза», «виропауза», «андропауза» [12]. Термин «кризис среднего возраста»в большей степени указывает на психосоциальные проблемы мужчин среднего возраста, поэтому периодическое транзиторное снижение содержания тестостерона не всегда связано со старением. Широкое распространение получил предложенный в 1994 г. Австрийским обществом урологов термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин (PADAM – partial androgen deficiency in aging male)¸ более полно отражающий происходящие изменения [12, 13, 22]. Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male – ISSAM) был предложен термин «недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста», или ADAM – Androgen Deficiency in the Aging Male [23].Согласно рекомендациям ISSAM, синдром недостаточности андрогенов у мужчин зрелого возраста - биохимический и синдром, характеризующийся возникающий недостаточностью в зрелом андрогенов в возрасте сыворотке крови, сопровождающийся или не сопровождающийся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функции многих систем организма [12, 13, 23]. 20 В 2005 г. ISSAM был предложен новый термин, по современным представлениям, наиболее полно отражающий процесс снижения количества половых гормонов у мужчин и происходящих при этом изменений, возрастной гипогонадизм (Late Onset Hypogonadism – LOH) [66]. Уровень общего тестостерона снижается с 30-35 летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином - на 2% в год [11, 12, 13]. С возрастом, так же, повышается концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, приблизительно на 1,6% в год, что вносит дополнительный вклад в снижение свободной фракции тестостерона [12]. По данным Массачусетского исследования стареющих мужчин процент возрастного гипогонадизма в 40 лет составляет 6%, а в 69 лет уже 12,3% [24]. В крови тестостерон циркулирует в свободном и связанном с белками виде. Только около 2% тестостерона в крови находится в свободном (несвязанном) состоянии. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: около 38% с ГСПГ, остальной тестостерон (60%) относительно слабо связан с альбуминами и другими белками плазмы [12, 13]. Биологически активным является только свободный тестостерон. Именно эти фракции тестостерона обеспечивают его биологические эффекты в организме [12, 13, 22, 25]. Нормальным считается содержание общего тестостерона в плазме крови мужчин в пределах от 12 до 40 нмоль/л [22, 23, 25]. По другим данным, у здоровых взрослых мужчин утренний уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах 12 и 35 нмоль/л с суточными колебаниями до 35 % и пиком концентрации в утренние часы [11, 13, 24]. Мужчины, у которых уровень тестостерона был изначально более высоким, придут к своему андрогенному дефициту позже, чем те, у кого уровень тестостерона первоначально был не очень высок [12, 26]. 21 Процесс роста и дифференцировки клеток предстательной железы, имеющих андрогенные рецепторы, зависит от продукции тестостерона [57, 58]. При возрастном гипогонадизме развитие андрогензависимых транзиторнопролиферирующих клеток в андрогеннезависимый пул переходных клеток, требующий присутствия физиологического уровня тестостерона, сопровождается нарушением дифференцировки. При частичном возрастном андрогенодефиците повышение активности 5αредуктазы и ароматазы способствует увеличению продукции 5α- дегидротестостерона и 17β-эстрадиола [12, 13, 22, 29]. Более высокая афинность связывания 5α-дигидротестостерона с андрогенными рецепторами определяет более высокую физиологическую активность 5α-дигидротестостерона по сравнению с тестостероном. Высокая зависимость клеток предстательной железы от образования тестостерона в условиях даже небольшого снижения уровня его продукции приводит к компенсаторному увеличению образования 5α- дигидротестостерона, особенно в транзиторной зоне предстательной железы, где содержание 5α-дегидротестостерона при ДГПЖ в 2-3 раза превосходит другие области органа. Увеличение 5α-дегидротестостерона уменьшает негативные проявления возрастного снижения продукции тестостерона [22, 25, 26]. Наибольшая активность ароматазы в предстательной железе при ее доброкачественной гиперплазии так же наблюдается в транзиторной зоне в которой выявляется аккумуляция 17β-эстрадиола и эстрона. Индукция ими роста стромальных клеток, содержащих эстрогенные рецепторы, вторично приводит к стимуляции пролиферации эпителия с образованием новых железистых структур [11, 13, 22, 25, 26, 29]. При возрастном андрогенодефиците повышение образования 5α- дигидротестостерона и 17β-эстрадиола дополняется активацией ряда гормонов, 22 клеточных факторов роста и цитокинов. Наблюдается увеличение уровней IGF-1, инсулина, bFGF и других факторов. bFGF оказывает наиболее выраженное стимулирующее влияние на пролифирацию эпителия предстательной железы. Повышение экспрессии генов пептидных ростовых факторов под влиянием доброкачественной эстрогенов, гиперплазии. так Инсулин, же способствует наряду с IGF-1, развитию повышает митотическую активность клеток, в том числе, клеток предстательной железы. Данный факт считается одним из ведущих в патогенезе развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы [11, 22, 29, 30]. Таким образом, трансформированных увеличение клеток числа предстательной и размера железы, аденоматозно- содержащих 5α- редуктазу, является компенсаторной реакцией, направленной на повышение образования 5α-дегидротестостерона при снижении продукции тестостерона [29,30]. При проведении андрогенной блокады у больных раком предстательной железы, несмотря на значительное снижение уровня тестостерона и его метаболитов - 5α-дегидротестостерона и 17β-эстардиола активность ароматазы и 5α-редуктазы наоборот увеличивается [11, 22, 26, 29]. Снижение уровня тестостерона вызывает повышение митотической активности, нарушение регуляции клеточной дифференцировки и наступление апоптоза, а так же декомпенсацию противоопухолевого иммунитета [22, 29, 30]. 23 1.3 Лечение пациентов с СНМП и андрогенным дефицитом По данным пилотного исследования, применение заместительной гормональной терапии у пациентов с СНМП и возрастным андрогенным дефицитом положительно влияет на улучшение симптомов нижних мочевых путей [34]. По данным этого исследования был проведен анализ тяжести проявлений СНМП у больных с LOH и их связь с гормональными (свободного и биодоступного тестостерона) и не гормональными (возраст, объем предстательной железы) факторами. Была выявлена значимая корреляция между уровнями свободного и биодоступного негативная тестостерона и общим значением баллов по IPSS. Исходя из полученных результатов, уровень тестостерона влияет на развитие СНМП. Его участие может быть объяснено влиянием на систему альфа-1-адренергические рецепторы, фосфодиэстеразу 5 типа, Rho-kinase/эндотелин, NO-синтазы, которые являются андрогензависимым [35, 36, 59]. NO-синтаза была подробно исследована у мужчин и ее наличие в нижних мочевых путях было доказано. Более того, ее активность была наибольшей в простатическом отделе уретры, средней в шейке мочевого пузыря и менее выражена в детрузоре [36]. Предположительно NO может играть основную роль в расширении шейки мочевого пузыря и в рефлексе мочеиспускания [37]. Мочевыделительная и половая системы эмбрионально и анатомически связаны. Тестостерон регулирует активность NO-синтазы в кавернозной ткани, и мы можем полагать, что если тестостерон регулирует механизм эрекции путем воздействия на NO-синтазу и фосфодиэстеразу 5 типа, то его влияние на нижние мочевые пути аналогично в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам [38, 67, 68]. 24 Еще одним механизмом действия андрогенов на сосудистую стенку является модулирование активности K-каналов гладкомышечных клеток. Гладкомышечные клетки играют важную роль в поддержании нормальной функции сосудистой стенки, поддерживая ее тонус и продуцируя внеклеточный матрикс. Макрофаги являются одним из ключевых факторов развития атеросклеротического поражения сосудов. Они способны поглощать большие колличества холестерина путем рецепторного взаимодействия с липопротеидами и последующего фагоцитоза, формируя так называемые «пенные» клетки, являющиеся одними из инициаторов атеросклеротического процесса. Более того, макрофаги путем секреции цитокинов, вызывают пролиферацию и миграцию в очаг поражения различных клеток, в том числе гладкомышечных. На макрофагах обнаружены рецепторы к андрогенам [40]. Различные исследования выявили, что нарушение функций мочевого пузыря может быть вызвано ишемией детрузора. Исследование Svartberg J показывает, что атеросклероз связан с низким уровнем андрогенов крови и как следствие может иметь взаимосвязь с СНМП [39]. Для предотвращения негативного влияния снижения уровня тестостерона необходимо применение заместительной гормональной терапии, которая является самой широко распространенная форма лечения возрастного гипогонадизма и профилактикой связанных с ним заболеваний у пожилых мужчин [26,28,29,30,31]. История влияния тестостерона на организм человека и методы коррекции гормонального статуса имеют более древние корни. Еще до нашей эры кастрация широко применялась в различных странах, правда она не носила медицинский характер [10]. В 19 веке экстракты из желез животных стали применять для лечения сексуальных расстройств, низкая эффективность лечения, а также морально этические нормы и научные взгляды того времени мешали развитию нового направления в медицине. В 1912 и 1913 годах в США 25 проведены первые успешные трансплантации яичек, по словам одно из врачей Victor D. Lespinasse, удалось восстановить сексуальную функцию пациентов. В 1920-х годах хирург русско-французского происхождения Serge Voronoff выполнил ряд трансплантаций яичек от обезьян мужчинам разного возраста, если у молодых людей чьи яички были повреждены в результате болезни или травмы трансплантация кажется оправданным методом лечения того времени, то пересадка яичек шимпанзе пожилым мужчинам до сих пор остается не доказанными экспериментами хирурга [8, 9]. Первым исследователем который извлек экстракт из яичек быков и назвал его тестостероном в 1935 году был профессор фармакологии Амстердама Ernst Laqueuer [10]. В 1940 г. H.B. Thomas и R. T. Hill сообщили об успешном лечении мужского климакса тестостерона пропионатом [11]. Исследования, проведенные за период с 1930 по 1940 гг., показали, что тестостерон оказывает благоприятное действие на состояние мужского организма в целом. В 1953 году Тиберий Райтер продемонстрировал эффективное использование имплантов тестостерона. При этом он первым стал измерять концентрацию тестостерона перед началом лечения, показал его безопасность в отношении сердечнососудистой системы и предстательной железы [12]. В течение длительного времени возможность проведения заместительной терапии андрогенами у мужчин не обсуждалась в широких медицинских кругах в следствие широко распространенного мнения о «физиологичности» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это было связано с негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, обладавших серьезными побочными эффектами в виде токсического и канцерогенного влияния на печень[13]. В настоящее время синтезированы новые безопасные эффективные препараты тестостерона для проведения заместительной терапии андрогенами у 26 мужчин. В начале 21 века андрогенный дефицит и расстройства мочеиспускания стали рассматриваться как связанные между собой проблемы. За 2009 год в США было прописано более 1.8 миллиона рецептов на препараты тестостерона, это превышает на 30% все назначения за предыдущие 5 лет [35]. На сегодняшний день краеугольный камень назначения заместительной гормональной терапии тестостероном – безопасность в отношении предстательной железы. В течение долгого времени считали, что терапия препаратами тестостерона стимулирует развитие рака предстательной железы. Однако это утверждение справедливо для уже имеющегося у больного злокачественного перерождения опухоли простаты [11,13]. L.S. Marks в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показал, что повышенное содержание тестостерона в сыворотке крови на фоне заместительной гормональной терапии не приводит к увеличению количества андрогенов (тестостерона и дегидротестостерона) в тканях предстательной железы [42]. Согласно проведенным клиническим исследованиям, длительное (более 2 лет) лечение тестостероном не сопровождается ростом количества простатспецифического антигена и увеличением объема предстательной железы [41,42]. С возрастом у мужчин возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний, что, как и наличие симптомов нижних мочевых путей, ведет к снижению качества жизни. В ходе исследований выявлена взаимосвязь между уровнем тестостерона крови и повышенным артериальным давлением. Заместительная гормональная имеет положительное влияние на сердечнососудистую систему и может улучшать качество жизни больны васкулярных рисков. 27 отношении СНМП так и кардио- В мире проведено большое количество исследований с целью изучения взаимосвязи количества тестостерона и кардиоваскулярной патологией. В исследовании Tromso Study при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25-84 лет было показано, что концентрация общего тестостерона и ГСПГ имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением. У мужчин с уровнем систолического АД более 140 и диастолического более 90 мм рт. ст. достоверно ниже содержание как общего, так и свободного тестостерона. Так же выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и миокарда левого желудочка [12]. По данным Верткина А. Л., между уровнем систолического АД и содержанием общего тестостерона существует обратная корреляция , по отношению к диастолическому – так же обратная корреляция. В то же время заместительная терапия препаратами тестостерона у больных АГ приводит к более адекватному контролю АД, что, с одной стороны, выражалось в субъективном улучшении самочувствия больных (уменьшение количества гипертонических кризов, снижение дозы гипотензивных препаратов), с другой – было подтверждено результатами суточного мониторирования АД [11,12]. В работе G.B. Phillips была получена корреляция между содержанием свободного тестостерона и степенью окклюзии коронарных артерии: чем ниже было содержание тестостерона, тем больше была степень окклюзии [11,12,40]. Тестостерон обеспечивает около 70 % роста мышечной ткани. С возрастом у мужчин происходит увеличение количества жировой ткани в области живота, причем происходит и увеличение как подкожно-жировой клетчатки так и висцерального жира. Параллельно с увеличением жировой ткани происходит и снижение мышечной силы, обозначаемые как саркопения. Ее распространенность составляет 15 % у мужчин до 70 лет и увеличивается до 30 % после 70 лет по данным Morley J.E. [62] У мужчин показана прямая 28 корреляция между снижением секреции тестостерона и снижением массы мышечной ткани по данным Baumgartner R.N. [63, 64] В ряде исследований было продемонстрировано снижение тестсостерона у мужчин с абдоминальным ожирением. Назначение тестостерона мужчинам с ожирением ведет к значительному уменьшению жировой ткани по данным Калинченко С. Ю. [65] В исследовании у мужчин с гипогонадизмом терапия андрогенами приводила к увеличению размеров мышц, их силы, а так же увеличению тощей массы тела [11,12]. Поскольку рецепторы андрогенов присутствуют на адипоцитах, тестостерон может оказывать прямое действие на жировую ткан, стимулируя липолиз [12]. В настоящее время не вызывает сомнений наличие у тестостерона антидепрессивного действия. Возрастное снижение секреции тестостерона у мужчин сопровождается повышением процента хронического депрессивного синдрома. У мужчин с гипогонадизмом назначение тестостерона приводит к значительному улучшению настроения и снижению беспокойства, улучшению когнитивных способностей. Более высокий уровень тестостерона так же ассоциирован с лучшей способностью к запоминанию и длительностью сохранения информации. Высокую эффективность и патогенетическую целесообразность коррекции андрогенного дефицита при лечении СНМП подтверждает целый ряд исследований, результаты которых опубликованы в последнее время. По данным Amano T. et al. лечение 41 пациента с симптомами возрастного андрогенного дефицита препаратами тестостерона в течение 3 месяцев, андроген-заместительная терапия является эффективной не только в отношении ЭД и симптомов ВАД, но и СНМП у мужчин с ВАД [69]. Haider А. et al. показал значительное уменьшение балла симптоматики по шкале IPSS-QL и 29 объема остаточной мочи у мужчин с СНМП после 9 месяцев терапии тестостерона ундеканоатом [70]. Результаты 26-недельной андрогенной терапии у 30 мужчин с гипогонадизмом и СНМП опубликованы Kalinchenko S. 10 больных лечили гелем тестостерона, 20 больных – тестостерона ундеканоатом, по окончанию курса лечения авторы отметили существенное уменьшение дизурической симптоматики в обеих группах [71]. В настоящее время применяется заместительная терапия тестостероном. Используются различные производные тестостерона, получаемые синтетическим путем. Имеющиеся в настоящее время в клинической практике препараты тестостерона различаются по следующим показателям: - химическая структура - продолжительность действия (короткодействующие, пролонгированные) - способы введения - фармакологические свойства Таблица 1.Классификация андрогенных препаратов по способам введения Химическое название Инъекционные Торговое название Тестостерона ципионат Тестостерона энантат Депо-тестостерона ципионат Деластерил Смесь эфиров тестостерона Тестовирон, Тестостерон Тестостерона депо фенилпропионат Сустанон 250 Тестостерона изокапроат Тестостерона деканоат Тестостерона ундеканоат Небидо 30 Дозировка 200-400 мг каждые 3-4 недели, в/м 200-400 мг каждые 2-4 недели, в/м 250 мг каждые 3 недели, в/м 1000 мг каждые 10-14 недель, в/м Пероральные Флуоксиместеролон* Метилтестостерон* Тестостерона ундеканоат Местеролон Буккальные таблетки Галотестин Метандрен Андриол Провирон Вистинон, Вистимон Стриант 5-20 мг ежедневно 10-30 мг ежедневно 120-200 мг ежедневно 25-75 мг ежедневно 30 мг 3 раза в день Подкожные Импланты тестостерона --- 1200 мг каждые 6 месяцев Трансдермальные Пластыри с тестостероном Андродерм (скротальные и накожные) Тестодерм Тестостерон-гель Тестостерон-крем Дигидротестостерон-гель *17α-алкилированные препараты Андрогель Тестогель Андромен Андрактим тестостерона 2,5-7,5 мг ежедневно 10-15 мг ежедневно 25-50 мг ежедневно 20 мг ежедневно 25 мг ежедневно флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью [11, 12, 22] Наряду с препаратами тестостерона у пациентов пожилого возраста с симптомами нижних мочевых путей применяют альфа-адреноблокаторы. Учитывая тот факт что, этиология и патогенез данной проблемы является многофакторным и проявления заболевания не всегда специфичны подбор препаратов не является простой задачей. Андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей, на протяжении многих десятилетий не рассматривались как проблемы, лечение которых имеет взаимосвязь. Исследовательские работы начала XXI века показывают, что роль низкого уровня тестостерона и его влияние на заболевания приводящие к расстройствам мочеиспускания недооценены. Объективных данных на основе которых возможно рекомендовать схемы лечения, дозирование и длительность приема препаратов 31 нет. Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования 2.1 Общая характеристика исследуемых больных В исследовании использованы результаты комплексного клинического инструментального и лабораторного обследования 150 мужчин. Средний возраст включенных в исследование составил 59,57±11,11 года (35 – 80 лет). В исследование были включены мужчины с симптомами нижних мочевых путей, длительность заболевания составляла не менее 6 месяцев. Критериями исключения в нашем исследовании были: • уровень ПСА крови более 4 нг/мл; • подозрительные в отношении рака предстательной железы результаты пальцевого ректального исследования и ТРУЗИ; • наличие морфологически подтвержденного диагноза рака предстательной железы, • симптомы нижних мочевых путей, обусловленные неврологическими причинами; • конкременты мочевого пузыря и/или мочеточников; • наличие опухолей мочевого пузыря. Также в исследование не были включены мужчины, получающие заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, терапию антиандрогенами, блокаторами 5α-редуктазы, перенесшие двустороннюю орхэктомию. Все мужчины, включенные в исследование были разделены на две основные группы. В первую группу вошли 120 больных с диагностированной ДГПЖ. Во вторую группу были включены 30 мужчин, клиническое и инструментальное обследование которых исключило (не подтвердило) наличие ДГПЖ. 32 В таблице 2 представлены основные клинико-лабораторные данные больных в основных группах исследования Таблица 2. Клинико-лабораторные данные больных в группах исследования Группы исследования Количество больных Возраст (лет) Объем предстательной железы (см3) ПСА крови (нг/мл) I 120 62,55±9,45 54,84±14,27 2,54±0,67 II 30 28,87±6,45 1,84±0,83 48,13±9,55 Исходя из целей и задач данной работы, все включенные больные подверглись комплексному стандартному обследованию. 33 2.2 Общая характеристика применяемых методов обследования Обследование мужчин включало оценку следующих параметров: 1. Анамнез 2. Жалобы больного 3. Оценка самочувствия больных на основании опросников IPSS и QoL, опросников ADAM и AMS 4. Пальцевое ректальное исследование 5. Комплексное ультразвуковое исследование предстательной железы, мочевого пузыря, почек 6. Исследование скорости потока мочи 7. Исследование гормонального профиля 8. Урофлоуметрия 9. Исследование ПСА крови 2.2.1 Анамнез При оценке анамнестических данных особое внимание обращали на время начала проявлений симптомов нижних мочевых путей, скорости прогрессирования интенсивности симптомов, наличия в анамнезе эпизодов острой задержки мочеиспускания, оперативных вмешательств по поводу ДГПЖ. 34 2.2.2 Опросники Все мужчины, включенные в исследование, заполняли опросники Индекса качества жизни и Международной шкалы оценки простатических симптомов (таблицы 3 и 4), кроме того, для выявления симптомов андрогенного дефицита пациентам предлагалось заполнить Опросник оценки снижения уровня андрогенов (ADAM) и Опросник симптомов старения мужчины (AMS). Таблица 3. Международная шкала оценки симптомов нижних мочевых путей Шкала I-PSS Никогда Реже чем 1 Реже, чем вПримерно вЧаще, чем в Почти раз из пяти половине половине половине всегда случаев случаев случаев 0 1 1. Как часто в течение последнего месяца у Вас было ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания? 2. Как часто в течение последнего месяца у Вас была потребность мочиться чаще, чем через 2 часа после последнего мочеиспускания? 3. Как часто в течение последнего месяца у Вас имелось прерывистое мочеиспускание? 4. Как часто в течение последнего месяца Вам было трудно временно воздержаться от мочеиспускания? 5. Как часто в течение последнего месяца у Вас была слабая струя мочи. 35 2 3 4 5 6. Как часто в течение последнего месяца Вам приходилось натуживаться, чтобы начать мочеиспускание Нет 1 раз 2 раза 3 раза 4 раза 5 или более раз 7. Как часто в течение последнего месяца Вам приходилось вставать ночью с постели, чтобы помочиться? Суммарный балл I-PSS от 0 до 7 баллов – незначительные, от 8 до 19 баллов – умеренные, от 20 до 35 баллов – тяжелые симптомы. Таблица 4. Индекс качества жизни Качество жизни вследствие расстройств мочеиспускания (QoL) Как бы вы Прекрасно Хорошо Удовлетво Смешанное Неудовлетвор Плохо Очень относились к ительно рительно чувство плохо тому, если бы Вам пришлось жить с имеющимися у Вас проблемами с мочеиспусканием до конца жизни? Индекс оценки качества жизни L= 0 1 2 3 4 5 Таблица 5. Шкала оценки снижения уровня андрогенов (ADAM) (по Morley) 1. Вы отмечаете снижение полового влечения (снижение удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов)? 36 Да Нет 6 2. Вы стали менее энергичным? Да Нет 3. Вы отметили уменьшение физической силы и/или выносливости? Да Нет 4. У вас снизился рост? Да Нет 5. Вы отмечаете снижение «удовольствия от жизни» (ощущение, что жизненный пик пройден)? Да Нет 6. Вы стали грустным и/или раздражительным? Да Нет 7. Вы отмечаете снижение качества эрекций? Да Нет 8. Вы заметили недавнее ухудшение в вашей способности участвовать в спортивных состязаниях? Да Нет 9. Вы засыпаете после обеда? Да Нет 10.У Вас снизилась работоспособность? Да Нет Положительный результат анкетного опроса определяется при ответе «да» на вопросы 1, 7 или любые три другие вопроса. Таблица 6. Опросник симптомов старения мужчин (AMS) Симптомы Баллы Нет Слабые 1 Ухудшение самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения) Боли в сочленениях и мышечные боли (боли в нижней части спины, боли в сочленениях, боли в пояснице, боли по всей спине) Повышенная потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения) 37 2 Очень Умеренн Выраженн выраженн ые ые ые 3 4 5 Симптомы Нет Слабые Проблемы со сном (трудности с засыпанием, на протяжении сна, ранним пробуждением, чувство усталости, плохой сон, бессонница) Повышенная потребность в сне, частое ощущение усталости Раздражительность (ощущение агрессивности, раздражение по пустякам, уныние) Нервозность (внутреннее напряжение, суетливость, беспокойство) Тревожность (приступы паники) Физическое истощение / упадок жизненных сил (общее снижение работоспособности, пониженная активность, отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность) Физическое истощение / упадок жизненных сил (общее снижение работоспособности, пониженная активность, отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность) Снижение мышечной силы (ощущение слабости) Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, отсутствие стимулов, колебания настроения, чувство бесполезности) Ощущение, что жизненный пик пройден Опустошенность, ощущение «дошел до ручки» Уменьшение роста бороды Снижение способности и частоты сексуальных отношений Снижение количества утренних эрекций Снижение сексуального желания / либидо (отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов) 38 Очень Умеренн Выраженн выраженн ые ые ые Симптомы Нет Слабые Очень Умеренн Выраженн выраженн ые ые ые Да Наблюдаете ли Вы у себя какие-либо другие заметные симптомы? Нет Если "да" - опишите Баллы: 17-26 – симптомы не выражены; 27-36 – симптомы слабо выражены; 37-49 – симптомы средней выраженности; более 50 – симптомы резко выражены. 2.2.3. Комплексное ультразвуковое исследование Для оценки анатомических особенностей органов мочеполовой системы всем больным было выполнено ультразвуковое исследование. Исследование проводили с помощью ультразвуковых сканеров экспертного класса Toshiba Aplio MX. Выполняли исследование почек, мочевого пузыря, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы, определение количества остаточной мочи. Все исследования были выполнены одним врачом. При УЗИ почек оценивали состояние паренхимы и кровотока в ней, наличие расширения ЧЛС, конкрементов и объемных образований. При УЗИ мочевого пузыря определяли объем последнего, толщину стенки, наличие конкрементов и объемных образований, оценивали объем остаточной мочи после микции. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). ТРУЗИ предстательной железы выполнено на ультразвуковом сканере, работающем в режиме реального времени с использованием полостных 39 конвексных датчиков с частотой в диапазоне 7,5 – 10 МГц. Аппарат оснащен режимами цветного допплеровского картирования иэнергетического картирования, а также импульсного допплера. Исследование проводили в положении больного на левом боку с приведенными к животу ногами, согнутыми в тазобедренных и коленных суставах. Датчик вводили в прямую кишку на глубину необходимую для визуализации предстательной железы, семенных пузырьков и шейки мочевого пузыря. ТРУЗИ у всех больных было распределено на ряд этапов: - оценка эхоструктуры в режиме серой шкалы - анализ васкуляризации с помощью энергетического картирования В режиме серой шкалы с помощью ТРУЗИ оценивали симметричность отделов предстательной железы и семенных пузырьков, их контуры, размеров в продольной и поперечной проекциях, а также проводили вычисление размеров и объёма предстательной железы. Объем рассчитывали с помощью встроенной программы по трем размерам: передне-заднему, продольному и поперечному. При выявлении зон измененной эхоструктуры или эхогенности в том числе узлов ДГПЖ, оценивали их размеры, объём, локализацию, эхогенность и эхоструктуру. Далее для исследования сосудов предстательной железы применяли энергетическое картирование. Выявление подозрительных в отношении рака простаты изменений при ТРУЗИ (зон гипоэхогенности, патологической васкуляризации, нарушения структуры капсулы простаты) являлись критериями исключения из исследования. Результаты исследования сохраняли в виде специально разработанного протокола. 40 2.2.4. Исследование скорости потока мочи Исследование скорости потока мочи проводили с помощью урофлоуметра. По достижении позыва к мочеиспусканию пациенту предлагали опорожнить мочевой пузырь в воронку урофлоуметра в привычном для него положении (стоя или сидя). Начало и окончание записи данных урофлоуметром, а также анализ динамики объемной скорости потока мочи осуществляется в автоматическом режиме, результаты фиксировали в виде распечатки графика и цифровых данных. Результаты исследования признавали информативными при объеме выделенной мочи не менее 150 см3 и не более 400 см3. Для интерпретации исследования использовали следующие параметры: 1. максимальная скорость мочеиспускания - Qmax (мл/с); 2. средняя скорость мочеиспускания - Qср (мл/с); 3. время до достижения максимальной скорости (с); 4. время мочеиспускания (с); 5. время потока (с): 6. объём выделенной мочи или объём мочеиспускания (мл); 7. объём остаточной мочи (мл). 2.2.5. Исследование гормонального профиля Оценка гормонального профиля у мужчин, включенных в группы исследования включала исследование уровней следующих гормонов сыворотки крови: • Тестостерон 41 • Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) • Эстрадиол Кроме того определяли индекс свободного тестостерона, и соотношение Эстрадиол/тестостерон Забор образцов крови осуществляли натощак, с 8 до 10 часов утра из вен локтевого сгиба с помощью систем Vacutainer в пробирки объемом 7 мл. Отделение сыворотки от форменных элементов осуществляли в пределах 6 часов при комнатной температуре путем центрифугирования при скорости 3000 об/мин. Образцы сыворотки обрабатывались без заморозки. Определение общего тестостерона в образцах сыворотки крови осуществлялось методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноанализа с помощью автоматического анализатора ARCHITECT («Abbott, США»). Границы нормы для этого исследования составили 2,9-15,1 нг/мл Концентрация альбумина в сыворотке крови была измерена с помощью центробежного химический анализатора Roche Cobas (Хоффман-Ля Рош, Индианаполис, Индиана). Концентрация ГСПГ хемилюминесцентного была измерена иммуноанализа с методом помощью твердофазного автоматического анализатора ARCHITECT («Abbott, США»). Границы нормы для этого исследования составили 13 - 71 нмоль/л. Индекс свободного тестостерона (ИСТ) рассчитывали математически, как отношение концентрации общего тестостерона к концентрации ГСПГ враженное в %, этот показатель коррелирует с содержанием биологически доступного свободного тестостерона. Определение эстрадиола хемилюминесцентного осуществляли иммуноанализа. эстрадиола сыворотки крови 15-71 пг/мл. 42 методом Границы нормы твердофазного концентрации 2.2.6. Лекарственная терапия Для лекарственной терапии симптомов нижних мочевых путей у больных включенных в исследование и распределенных в подгруппы для оценки эффективности лечения применяли тамсулозин (Омник) в дозе 0,0004 внутрь, после еды, один раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с депо тестостерона ундеканоата в дозе 1000 мг (Небидо). Небидо® представляет собой внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат. Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена, тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате расщепления боковой цепи. После в/м инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту, эффект первого пассажа отсутствует. Cредние значения Cmax тестостерона, составляюnт 24 и 45 нмоль/л, определяются, соответственно, через 14 и 7 дней после однократной в/м инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. T1/2 составляет приблизительно 53 дня. Показанием к назначению препарата тестостерона больным, включенным в исследование, являлось наличие клинической картины гипогонадизма (положительный результат тестирования по шкале оценки снижения уровня андрогенов (ADAM)), подтвержденное снижением концентрации тестостерона сыворотки крови ниже 3,0 нг/мл. Препарат тестостерона вводили внутримышечно. Интервалы между введениями составили: после первой инъекции 6 недель, далее каждые 12 недель в течение. Срок лечения составлял не менее 12 месяцев. 43 2.2.7. Методы статистической обработки Статистический анализ был осуществлен с использованием аппаратных средств и программ встроенных в приложения EXCEL (Microsoft). Двухсторонние значения показателя р считались достоверными при р<0,05. Статитическую связь между множествами исследуемых параметров исследовали с помощью определения коэффициента корреляции (r), вычисленный методом линейного регрессионного анализа. Для словесного описания величин коэффициента корреляции применяется следующая таблица: Таблица 7. Интерпретация коэффициентов корреляции Значение коэффициента корреляции r Интерпретация 0 <r≤ 0,2 Очень слабая корреляция 0,2 <r≤ 0,5 Слабая корреляция 0,5 <r≤ 0,7 Средняя корреляция 0,7 <r≤ 0,9 Сильная корреляция 0,9 <r≤ 1 Очень сильная корреляция 44 Глава 3. Анализ результатов обследования больных с симптомами нижних мочевых путей 3.1 Результаты обследования больных с симптомами нижних мочевых путей На первом этапе анализу были подвергнуты результаты обследования всех мужчин, включенных в исследование. В таблице 8 приведены клинико-лабораторные показатели полученные при обследовании включенных в исследование больных. Таблица 8. Средние значения основных клинико-лабораторных показателей больных включенных в исследование Возраст (лет) 59,6±11,1 Объем предстательной железы (см3) 49,5±16,8 ПСА Суммарный балл I- Суммарный балл (нг/мл) PSS AMS 2,4±0,76 10,4±5,4 36,3±7,9 Результаты исследования гормонов крови представлены в следующей таблице. Таблица 9. Средние значения исследования гормонального профиля больных включенных в исследование Общий тестостерон (нг/мл) Индекс свободного тестостерона (%) ГСПГ (нмоль/л) Эстрадиол (пг/мл) 3,19±1,68 32,19±23,47 41,47±16,62 46,34±14,74 45 Поскольку основной задачей исследования являлось выяснение влияния тестостерона на симптомы нижних мочевых путей, мы проанализировали зависимость клинико-лабораторных данных от уровня концентрации общего тестостерона. В таблице 10 представлены результаты стратификации по уровню концентрации общего тестостерона сыворотки крови. Таблица 10. Основные клинико-лабораторные показатели больных с разным уровнем концентрации общего тестостерона Тестостерон Возраст (нг/мл) (лет) 0-2 66,5±9,1 2-4 Объем предстательной ПСА Суммарный балл I- (нг/мл) PSS 62,5±14,3 2,6±0,79 11,1±5,4 60,9±10,4 49,7±15,8 2,4±0,7 10,9±5,5 4-6 52,3±8,3 38,7±11,1 2,2±0,84 9,3±5,1 6-8 45,6±5,4 32,5±10,7 2,05±0,64 6,0±4,7 >8 41,5±4,9 32,0±9,9 1,12±0,13 9±1,4 железы (см3) Полученные результаты показали выраженную зависимость объема предстательной железы от уровня концентрации общего тестостерона, в то время как показатели суммарного балла шкалы I-PSS и уровня концентрации ПСА сыворотки крови в группах с различным уровнем концентрации общего тестостерона различались в меньшей степени. Для более детального анализа полученных взаимосвязей мы провели оценку зависимости основных исследуемых параметров от возраста, разбив всех мужчин на подгруппы соответствующие возрастным декадам. Таким образом было сформировано 5 подгрупп: 30-39 лет, 40-49 лет, 50-59 лет, 60-69 лет, 70-80 лет. 46 В таблице 11 суммировано распределение показателей размеров предстательной железы, выраженности симптомов нижних мочевых путей (в виде суммарного балла IPSS), уровня общего ПСА крови в возрастных подгруппах. Таблица 11. Объем предстательной железы, IPSS и уровень ПСА у больных в разных возрастных подгруппах Возрастные подгруппы Объем n предстательной железы (см3) Суммарный ПСА крови Частота выявления балл I-PSS (нг/мл) ДГПЖ 30-39 8 26,55±7,18 5,5±2,27 1,06±0,57 12,5% (1 из 8) 40-49 19 33,6±9,31 8,21±5,23 1,79±0,77 47,4% (9 из 19) 50-59 44 46,05±12,02 10,87±5,29 2,41±0,65 79,5% (35 из 44) 60-69 49 55,38±15,82 10,18±5,21 2,69±0,68 91,8% (45 из 49) 70-80 30 61,0±14,98 12,57±5,67 2,63±0,48 100% Средний объем предстательной железы у мужчин включенных в наше исследование составил 49,47±16,76 см3. Как видно из представленной таблицы, с возрастом отмечен заметный рост средних показателей объема предстательной железы. Коэффициент корреляции составил 0,61 (т.е. средняя сила корреляции). 47 Рисунок 1. Средний объем предстательной железы в возрастных подгруппах (см3) Однако значительный разброс показателей внутри подгрупп позволил показать достоверное различие объема предстательной железы лишь между больными до 49 лет и старше 50, средние значения которого составили 31,51±9,20 см3 (16,8 – 55,1 см3) и 53,41±15,42 см3 (21,1 – 93,0 см3) соответственно (р<0,05) (Рис. 1). Интенсивность суммарным симптомов баллом прогрессированию с IPSS нижних также возрастом 48 путей демонстрировала мужчин. симптоматики IPSS составил 10,37±5,44. мочевых Средний выраженная тенденцию суммарный к балл Рисунок 2. Средний суммарный балл симптоматики I-PSS в возрастных подгруппах Коэффициент корреляции данного показателя с возрастом составил 0,26 (слабая сила корреляции) и статистически значимыми были различия лишь возрастной подгруппы 30-39 лет и подгрупп старше 50 лет: 5,5±2,27 (3-10) и 11,01±5,39 (1-24) (p<0,05). Похожая тенденция была отмечена при анализе данных уровня ПСА в возрастных подгруппах. Среднее значения уровня концентрации ПСА крови у обследованных мужчин составил 2,39±0,76 нг/мл. Несмотря на более сильную линейную корреляцию с возрастом (коэффициент 0,49), заметный рост средних показателей уровня ПСА в подгруппах 30-39, 40-49, 50-59 лет, сменяется стабилизацией у более пожилых мужчин (Рис. 3). 49 Рисунок 3. Средние значения уровня концентрации ПСА сыворотки крови у больных разных возрастных категорий (нг/мл) Также определенно положительная корреляция была подтверждена нами и в отношении зависимости уровня общего ПСА крови от объема предстательной железы, коэффициент корреляции составил 0,55. Выраженность симптоматики обусловленной старением, оцененная по шкале AMS, также демонстрировала зависимость от возраста обследованных нами мужчин (рис. 4) Рисунок 4. Средний суммарный балл по шкале AMS в возрастных подгруппах 50 Индекс корреляции нарастания симптоматики с возрастом больных составил 0,69. Рост выраженности симптомов старения мужчин сопровождался не только увеличением возраста больных, но и характерными изменениями гормонального профиля (таб. 12). Таблица 12. Возраст и гормональный профиль больных в зависимости от выраженности симптомов старения мужчин (AMS) Невыраженные симптомы (17-26 баллов) Слабовыраженные симптомы (27-36 баллов) Средняя выраженность симптомов (37-49) Резко выраженные симптомы (50 и более) Возраст (лет) 46,84±8,14 54,15±8,16 65,37±9,09 68,33±7,02 Тестостерон (нг/мл) 5,53±2,44 3,84±1,24 2,31±0,8 1,79±0,25 ГСПГ (нмоль/л) 44,52±20,98 38,74±18,14 42,38±14,77 38,62±8,48 ИСТ (%) 53,21±31,19 43,24±25,05 21,67±12,39 16,88±4,88 Эстрадиол (пг/мл) 36,16±14,31 42,26±16,79 50,74±11,65 56,0±11,14 Эстрадиол/ тестостерон 8,26±5,81 12,55±7,08 26,12±14,34 31,59±6,59 В обследованной нами когорте мужчин частота выявления ДГПЖ в возрастных подгруппах соответствовала известным тенденциям, значительно возрастая от декады к декаде (таб. 13). Таблица 13. Частота выявления ДГПЖ в возрастных подгруппах Возрастные подгруппы Частота выявления ДГПЖ 51 30-39 12,5% (1 из 8) 40-49 47,4% (9 из 19) 50-59 79,5% (35 из 44) 60-69 91,8% (45 из 49) 70-80 100% 52 3.2 Возрастные особенности гормонального профиля С целью оценки особенностей гормонального профиля мы также объединили мужчин обеих групп исследования и разбили их на подгруппы по возрастным декадам. В таблице 14 представлены результаты исследования гормонов крови в данных подгруппах. Таблица 14. Гормональный профиль у больных в разных возрастных группах Возрастные Тестостерон ГСПГ ИСТ Эстрадиол Эстрадиол/ подгруппы (нг/мл) (нмоль/л) (%) (пг/мл) Тестостерон 30-39 5,01±2,25 45,57±24,00 44,64±21,33 23,88±6,88 5,66±2,42 40-49 4,46±2,68 33,59±17,42 56,17±32,46 36,05±14,18 11,55±9,13 50-59 3,59±1,25 39,32±18,13 40,38±24,87 45,52±16,22 15,52±10,35 60-69 2,75±1,09 47,29±12,57 21,16±9,64 51,78±11,06 22,26±11,14 70-80 2,02±0,78 39,15±15,06 19,57±9,78 51,17±10,19 30,64±17,11 Полученные нами результаты зависимости уровня тестостерона от возраста подтвердили данные других исследований, о естественном прогрессивном снижении уровня концентрации общего тестостерона с увеличением возраста. У обследованных нами мужчин достаточно отчетливо представлена динамика снижения уровня общего тестостерона с возрастом (Рис. 5). 53 Рисунок 5. Средний уровень общего тестостерона в возрастных подгруппах (нг/мл) Уровень концентрации общего тестостерона у обследованных мужчин в среднем составил 3,19±1,68 нг/мл. Коэффициент линейной корреляции составил -0,53. Следует отметить, что мы столкнулись со значительной вариабельностью этого показателя, особенно выраженной у мужчин возрастной группы 40-49 лет. Анализ результатов исследования уровней ГСПГ не позволил выявить значимых связей этого показателя с возрастом мужчин. Среднее значение уровня концентрации ГСПГ составило 41,47±16,62. 54 Рисунок 6. Средний уровень ГСПГ (нмоль/л) в возрастных подгруппах Различия между подгруппами были статистически незначимыми. Корреляционная связь уровня ГСПГ и возраста оказалась очень слабой (коэффициент корреляции 0,12). Показатели Индекса свободного тестостерона, средний уровень которого составил 32,19±23,47, продемонстрировали выраженную зависимость от возраста обследованных нами мужчин. Коэффициент корреляции между возрастом и ИСТ составил -0,54. Данные полученные нами показали высокую вариативность этого показателя во всех возрастных подгруппах. Рисунок 7. Средний уровень Индекса свободного тестостерона в возрастных подгруппах Как видно из рисунка 7, отмечено существенное снижение уровней индекса свободного тестостерона у больных старше 60 лет (p<0,05). Анализ связи уровней тестостерона крови и ПСА как отражения функциональной активности показал слабую отрицательную корреляцию между этими показателями. Повышение уровня концентрации общего тестостерона сыворотки сопровождалось 55 незначительным снижением концентрации общего ПСА (индекс корреляции -0,27). Причем корреляционная зависимость этих показателей значительно колебалась в возрастных подгруппах (таб. 15). Таблица 15 . Индекс корреляции между уровнем концентрации общего тестостерона и общего ПСА сыворотки крови в возрастных подгруппах Возрастные подгруппы Индекс корреляции 30-39 0,58 40-49 0,01 50-59 -0,28 60-69 0,09 70-80 -0,27 Средний уровень эстрадиола в группе мужчин, включенных в исследованние, составил 46,34±14,74 пг/мл. Изменения уровня концентрации эстрадиола сыворотки крови демонстрировали заметную тенденцию к росту с возрастом мужчин. Коэффициент корреляции составил 0,45. Однако, рост уровня концентрации эстрадиола сопровождался увеличением колебаний этого показателя у мужчин внутри возрастных подгрупп. 56 Рисунок 8. Средний уровень эстрадиола в возрастных подгруппах (пг/мл) В связи с этим, статистически значимые различия удалось показать только между подгруппой 30-39 лет и 60-69 лет. Увеличение уровня эстрадиола также прямо коррелировало с ростом концентрации ГСПГ (коэффициент корреляции 0,33), в то время как нами была выявлена обратная корреляция уровней Тестостерона и эстрадиола (коэффициент корреляции -0,51), более выраженная между FTI и эстрадиолом (коэффициент корреляции -0,60). Отношение концентраций эстрадиола к тестостерону демонстрировало прогрессивное повышение с возрастом, 0,51. 57 коэффициент корреляции составил Рисунок 9. Отношение эстрадиол/тестостерон в возрастных подгруппах Таким образом, анализ возрастных изменений гормонального профиля больных включенных в исследование показал четкую тенденцию к снижению уровней концентрации общего и свободного тестостерона, на фоне, остающегося достаточно стабильным уроне ГСПГ и увеличивающимся уровнем эстрадиола. Нам удалось показать зависимость уровня концентрации ГСПГ от концентрации эстрадиола, рост концентрации которого сопровождался повышением уровня ГСПГ. В результате, отношение уровней концентрации эстрадиола и индекса свободного тестостерона демонстрировало еще более сильную зависимость от возраста мужчин (коэффициент корреляции 0,60). 58 3.3 Особенности гормонального статуса у больных с ДГПЖ и без Поскольку возраст мужчин является существенным фактором риска развития и прогрессирования ДГПЖ, и частота выявления ДГПЖ у обследованных нами больных существенно росла с возрастом (таб. 13), мы провели анализ влияния гормонального профиля на характер ее течения и клинические проявления. В таблице 16 приведены основные клинико-лабораторные показатели мужчин в основных группах исследования, т.е. с выявленной ДГПЖ (I группа) и без ДГПЖ (II группа). Таблица 16. Клинико-лабораторные показатели основных групп исследования Группы Возраст (лет) Объем предстательной железы Суммарный балл I- ПСА крови PSS (нг/мл) (см3) I группа 62,55±9,45 54,84±14,27 11,51±5,25 2,54±0,67 II группа 48,13±9,55 28,87±6,45 5,97±3,67 1,84±0,83 Группы значимо отличались по объему простаты (р<0,05) и по возрасту. Несмотря на то, что все больные включенные в исследование имели симптомы нижних мочевых путей, выраженность симптоматики оцененная шкалой IPSS была существенно большей в группе больных ДГПЖ. Обе группы мужчин демонстрировали связь возраста с объемом простаты, более выраженную в группе больных с ДГПЖ (рис. 10). 59 Рисунок 10. Индексы корреляции возраста и объема предстательной железы у больных с ДГПЖ и без Выраженность симптомов по шкале AMS также демонстрировала выраженную зависимость от возраста мужчин и не отличалась в обеих группах (рис. 11) Рисунок 11. Индексы корреляции возраста и суммарного балла шкалы AMS у больных с ДГПЖ и без В то же время корреляция между возрастом больных и выраженностью симптомов нижних мочевых путей, оцененную по шкале IPSS, оказалась незначительной в обеих группах (рис. 12) 60 Рисунок 12. Индексы корреляции возраста и выраженности симптомов нижних мочевых путей (I-PSS) Несмотря на это нам удалось показать достаточно сильную связь между объемом предстательной железы и суммарным баллом I-PSS (рис. 13). I группа 0,45 0,43 0,41 0,38 0,36 0,34 0,32 0,29 0,27 0,25 0,23 0,2 0,18 0,16 0,14 0,11 0,09 0,07 0,05 0,02 0, II группа 0,42 0,35 Рисунок 13. Индексы корреляции объема предстательной железы и выраженности симптомов нижних мочевых путей (I-PSS) 61 В обеих группах нами была выявлена значимая связь уровня концентрации ПСА сыворотки крови с возрастом и объемом предстательной железы (рис. 14 и 15). 0,6 I группа II группа 0,56 0,45 0,3 0,31 0,15 0, Рисунок 14. Индексы корреляции возраста и уровня концентрации ПСА сыворотки крови (нг/мл) Рисунок 15. Индексы корреляции объема предстательной железы и ПСА сыворотки крови (нг/мл) 62 Учитывая неоднородность выборки больных и существенные различия в факторах, оказывавших влияние на гормональный профиль или находящихся под влиянием половых гормонов, которые нам удалось выявить при анализе всех включенных в исследование больных, мы провели сравнительный анализ показателей гормонального профиля в группах исследования. В таблице 17 представлены средние показатели концентраций половых гормонов и их производные. Таблица 17. Средние показатели уровней концентрации тестостерона, эстрадиола, ГСПГ, индекса свободного тестостерона (ИСТ), отношения эстрадиол/тестостерон (Э/T) в группах исследования Группы Тестостерон Эстрадиол ГСПГ ИСТ больных (нг/мл) (пг/мл) (нмоль/л) (%) I группа 2,88±1,5 50,06±12,9 43,13±15,9 26,93±20,2 22,26±13,8 II группа 4,36±1,6 35,23±17,9 52,01±24,8 9,29±7,2 32,06±12,7 Э/Т Значимо отличались лишь показатели концентраций эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон, несмотря на различия средних показателей тестостерона ГСПГ и индекс свободного тестостерона значительные индивидуальны колебания не позволили показать достоверной разницы между группами. Поскольку средний возраст больных рассматриваемых групп отличался, а анализируемые показатели находятся в существенной зависимости от него, мы провели оценку гормонального профиля в возрастных подгруппах. В таблице 18 суммированы полученные данные. Таблица 18. Гормональный профиль у больных I и II групп в разных возрастных группах 63 Возрастные группы 30-39 40-49 50-59 60-69 70-80 Тестостерон I группа 2,02 * 4,91±3,65 3,46±1,27 2,66±1,09 2,02±0,78 (нг/мл) II группа 5,44±2,05 4,12±1,82 4,09±1,07 3,72±0,55 ГСПГ (нмоль/л) I группа 20,98* 33,40±16,02 43,09±18,54 48,13±12,73 n/a 39,15±15,06 II группа 49,08±23,59 33,74±19,14 33,41* 56,31±36,36 I группа 25,07±4,26 37,95±5,02 35,38±23,67 19,94±9,00 59,29±20,64 34,54±5,87 48,46±15,45 52,27±11,18 ИСТ (%) II группа 46,25±22,52 56,07±31,17 19,0* 44,38±14,05 I группа Эстрадиол (пг/мл) Эстрадиол/ тестостерон n/a 19,57±9,78 n/a 51,17±10,19 II группа 24,57±7,11 27,5±11,31 34,11±14,70 46,25±9,03 I группа 9,41* 13,39±8,87 16,98±10,59 23,07±11,20 n/a 30,64±17,11 II группа 5,13±2,04 10,22±9,51 9,82±7,29 12,91±4,23 n/a *- единственный больной в I группе в возрасте 36 лет Существенные различия по всем анализируемым показателям в возрастной подгруппе 30 - 39 лет мы посчитали недостаточно убедительными, поскольку в I группе в данную категорию больных попал только один мужчина. Также не удалось сравнить возрастные особенности в подгруппе больных старше 70 лет, поскольку в эту категорию не попал ни один мужчина во II группе. Тем не менее, нам удалось выявить ряд закономерностей в различиях гормонального профиля у больных в сравниваемых группах. Так, незначительные отличия в уровне концентрации общего тестостерона между группами во всех возрастных категориях больных оказались статистически незначимыми. Однако, средние показатели Индекса свободного тестостерона были значимо выше у больных без выявленной ДГПЖ, но только в подгуппах старше 50 лет. Показатели уровня концентрации эстрадиола также незначительно отличались у больных I и II групп. Независимо от возраста этот показатель был выше у больных с ДГПЖ, однако, отличия нивелировались с увеличением возраста. В тоже время, различия средних значений отношения эстрадиол/тестостерон с возрастом увеличивались. 64 Кроме того, мы провели сравнительный анализ корреляционной зависимости показателей гормонального профиля в основных группах исследования. Влияние возраста на изменение уровня концентрации тестостерона, эстрадиола, ГСПГ, индекса свободного тестостерона представлено на рисунках. Рисунок 16. Индексы корреляции возраста больных и уровня концентрации общего тестостерона Рисунок 17. Индексы корреляции возраста больных и уровня концентрации ГСПГ 65 Рисунок 18. Индексы корреляции возраста больных и Индекса свободного тестостерона Рисунок 19. Индексы корреляции возраста больных и Эстрадиола 66 Рисунок 20. Индексы корреляции возраста больных и отношения эстрадиол/тестостерон Представленные диаграммы показывают, что возрастные тенденции в изменении гормонального профиля у больных обеих групп имели сходные тенденции, отражающие особенности возрастного андрогенодефицита. Тем не менее нам удалось выявить некоторые особенности. Так, если различия корреляции возраста с уровнем общего тестостерона и соотношения эстадиол/тестостерон оказались незначительными (рис. 16 и 20), то снижение Индекса свободного тестостерона с возрастом значительно более выраженным оказалось у больных с диагностированной ДГПЖ (рис. 18). В тоже время, нами выявлена значительно более сильная связь роста концентрации эстрадиола и ГСПГ с возрастом у больных II группы (рис. 17 и 19). Определение связи гормонального профиля и размеров предстательной железы выявило наличие обратной корреляционной связи уровня общего тестостерона и объема предстательной железы, которая оказалась значимо выше у больных с ДГПЖ (рис. 21) 67 Рисунок 21. Индексы корреляции уровня концентрации общего тестостерона и объема предстательной железы Рисунок 22. Индексы корреляции индекса свободного тестостерона и объема предстательной железы Рисунок 23. Индексы корреляции уровня концентрации эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон и объема предстательной железы 68 Увеличение уровня концентрации эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон сопровождало увеличение размеров предстательной железы в обеих группах Сравнение влияния гормонального профиля на выраженность симптоматики нижних мочевых путей у больных с ДГПЖ и без таковой дало следующие результаты. Связь уровня концентрации общего тестостерона и Индекса свободного тестостерона с выраженностью симптомов нижних мочевых путей оказалась слабой. Усиление симптоматики оцененное по шкале IPSS сопровождалось незначительным снижением уровня общего тестостерона и индекса свободного тестостерона (рис. 24, 25). Рисунок 24. Индексы корреляции уровня концентрации общего тестостерона и суммарного балла шкалы I-PSS 69 Рисунок 25. Индексы корреляции индекса свободного тестостерона и суммарного балла шкалы I-PSS Однако, нами выявлены существенные различия в степени влияния снижения уровня тестостерона на симптоматику у большых сравниваемых групп. В то время как у больных с симптомами нижних мочевых путей не обусловленными ДГПЖ практически отсутствовала корреляция между выраженностью симптомов и снижением как уровня общего тестостерона, так и индекса свободного тестостерона, в группе больных с ДГПЖ эта связь была гораздо сильнее. Причем несколько более выраженное усиление симптоматики было отмечено на фоне снижения индекса свободного тестостерона по сравнению со снижением уровня концентрации общего тестостерона, показатели корреляции -0,19 и -0,12 соответственно. Значительно большее влияние уровень концентрации общего тестостерона и индекс свободного тестостерона оказывали на выраженность симптомов по шкале AMS (рис. 26, 27). Рисунок 26. Индексы корреляции уровня концентрации общего тестостерона и суммарного балла шкалы AMS 70 Рисунок 27. Индексы корреляции индекса свободного тестостерона и суммарного балла шкалы AMS Причем связь нарастания выраженности общей симптоматики со снижением уровня индекса свободного тестостерона была существенно выше чем со снижением уровня общего тестостерона. В таблице 19 представлены данные исследования гормонального профиля больных в подгруппах по тяжести симптомов. Таблица 19. Гормональный профиль больных с разной выраженностью симптомов нижних мочевых путей Гормоны Группы больных Суммарный балл I-PSS 0-7 8-19 20-35 I группа 3,07±1,33 2,88±1,72 2,71±0,72 (нг/мл) II группа 4,43±1,6 4,19±1,77 N/A ИСТ I группа 30,05±19,34 26,80±21,61 20,23±5,26 (%) II группа 50,25±23,17 56,31±29,31 N/A Общий тестостерон 71 Гормоны Группы больных Суммарный балл I-PSS 0-7 8-19 20-35 ГСПГ I группа 39,35±12,52 43,73±17,29 48,06±11,95 (нмоль/л) II группа 35,61±14,65 34,28±25,08 N/A Эстрадиол (пг/мл) I группа 43,89±13,12 52,01±12,15 51,09±13,61 II группа 29,95±11,6 37,22±14,47 N/A Эстрадиол/ I группа 17,53±9,85 24,45±15,13 20,16±7,32 тестостерон II группа 8,56±7,28 11,1±7,4 N/A У больных без ДГПЖ не была представлена подгруппа с тяжелой симптоматикой, различия же между больными с легкой и средней степенью выраженности симптомов оказались незначимыми. Показатели концентрации общего тестостерона и Индекса свободного тестостерона демонстрировали тенденцию к снижению от подгруппы с менее выраженной симптоматикой к подгруппе с тяжелыми симптомами нижних мочевых путей (рис. 28), в то время как уровни концентрации эстрадиола и ГСПГ, а также отношение эстрадиол/тестостерон незначительно возрастали с ростом выраженности симптомов (рис. 29) 72 Рисунок 28. Уровень концентрации общего тестостерона (нг/мл) и Индекса свободного тестостерона (ИСТ) (%) у больных с ДГПЖ с различной степенью тяжести симптомов нижних мочевых путей Рисунок 29. Уровень концентрации общего тестостерона (нг/мл) и Индекса свободного тестостерона (%) у больных с ДГПЖ с различной степенью тяжести симптомов нижних мочевых путей. 73 Внутри группы больных с ДГПЖ были выявлены различия в уровне концентрации тестостерона у больных, течение заболевания у которых осложнилось острой задержкой мочеиспускания или потребовалось оперативное вмешательство. На рисунках представлены сравнительные результаты обследования этих подгрупп. В таблице 20 представлены основные клинико-лабораторные показатели этой подгруппы больных. Таблица 20. Основные клинико-лабораторные показатели больных I группы с ОЗМ и без ОЗМ Группы Возраст (лет) Объем предстательной железы (см3) Суммарный ПСА крови балл I-PSS (нг/мл) ОЗМ 62,2±8,5 65,9±10,6 12,6±4,4 2,9±0,3 Без ОЗМ 62,6±9,5 54,4±14,2 11,5±5,3 2,5±0,7 74 Рисунок 27. Гормональный профиль больных с ДГПЖ осложненной и не осложненной острой задержкой мочи. В подгруппе больных с ОЗМ мы отметили значительно более низкие показатели концентрации общего тестостерона (1,81 и 2,93 соответственно) и Индекса свободного тестостерона по сравнению с подгруппой больных без ОЗМ (11,85 и 27,61 соответственно), в то время как отличия уровня концентрации эстадиола и отношения эстрадиол/тестостерон оказались незначимыми. 13 больным I группы были выполнены оперативные вмешательства, показаниями к мочеиспускания которым и явились увеличение рецидивирующие объема остаточной острые мочи задержки на фоне неэффективности консервативной терапии. Трем больным была выполнена позадилонная аденомэктомия, остальным 10 - трансуретральная резекция предстательной железы. В таблице 21 приведены средние показатели результатов обследования больных I группы перенесших операцию и избежавших ее. 75 Таблица 21. Основные клиниколабораторные показатели оперированных и неоперированных больных I группы Объем Группы Возраст предстательной Суммарный балл ПСА крови (лет) железы I-PSS (нг/мл) (см3) Оперированные 65,7±8,8 62,5±13,5 18,0±4,5 2,7±0,8 Не оперированные 62,2±9,5 53,9±14,1 10,7±4,8 2,5±0,7 Представленные подгруппы достоверно отличались лишь по выраженности симптоматики (р<0.05). Объем предстательной железы хотя и был больше в подгруппе больных, перенесших оперативное вмешательство, достоверно не отличался от подгруппы не оперированных больных. На рисунке 30 представлены результаты исследования гормонального профиля больных, рассматриваемых подгрупп. 76 Рисунок 30. Гормональный профиль оперированных и не оперированных больных с ДГПЖ Таким образом, в подгруппе больных с ДГПЖ, течение заболевания у которых привело к необходимости выполнения оперативного вмешательства, установлены более низкие значения концентрации общего тестостерона и индекса свободного тестостерона. Несмотря на минимальные отличия концентраций ГСПГ и эстрадиола, отношение эстрадиол/тестостерон было существенно выше у больных, перенесших операцию. 77 3.4 Резюме Анализ данных полученных при обследовании мужчин с симптомами нижних мочевых путей позволяет сделать ряд заключений. Нам удалось показать тенденцию снижения уровня концентрации тестостерона и его свободных, биодоступных форм с возрастом. Несмотря на большую вариабельность индивидуальных показателей концентрации свободного тестостерона, особенно выраженные в подгруппе больных 40-49 лет, имело место постепенное снижение средних показателей от декаде к декаде, с достаточно сильной корреляционной зависимостью (коэффициент корреляции 0,53). Нам не удалось выявить четкой линейной зависимости от возраста уровня концентрации ГСПГ, однако индекс свободного тестостерона демонстрировал еще более выраженную обратную корреляционную зависимость от возраста по сравнению с общим тестостероном (коэффициент корреляции -0,54), причем мы отметили особенно резкое снижение индекса свободного тестостерона у больных старше 60 лет. Также, в рассматриваемой группе больных, нами был отмечен ожидаемый рост с возрастом средних показателей уровня эстрадиола (коэффициент корреляции 0,45). Эта динамика была более отчетливой в младших возрастных подгруппах и стабилизировалась у больных старше 60 лет. Отношение концентраций эстрадиола к тестостерону демонстрировало прогрессивное повышение с возрастом, коэффициент корреляции составил 0,51. Снижение показателей уровня концентрации общего тестостерона и индекса свободного тестостерона сопровождалось заметным ростом выраженности общей симптоматики оцененной с помощью шкалы AMS, причем более выраженную обратную корреляцию удалось показать в отношении индекса свободного тестостерона. 78 С возрастом, доля больных с выявленной при обследовании ДГПЖ значительно возрастала, в свою очередь, различия в клинико-лабораторных показателях у больных в группах с ДГПЖ и без значительно отличались, поэтому дальнейший анализ был проведен отдельно в этих группах. Выявленные различия средних показателей общего тестостерона, ГСПГ и ИСТ не были статистически достоверными из-за значительных индивидуальные колебаний, однако уровень концентрации эстрадиола и отношение эстрадиол/тестостерон были значимо выше в группе больных с ДГПЖ . В обеих группах мы отметили существенное снижение уровня концентрации общего тестостерона и индекса свободного тестостерона с возрастом, более выраженное у больных с ДГПЖ (рис. 16 и 18). Снижение уровней общего тестостерона и индекса свободного тестостерона сопровождалось парадоксальным ростом объема предстательной железы, и если такая связь у больных без ДГПЖ былы слабой, то для больных с ДГПЖ она оказалась значительно более сильной. Увеличение объема простаты также сопровождалось ростом уровня концентрации эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон. Влияния уровней концентрации гормонов крови, в том числе общего тестостерона и индекса свободного тестостерона на выраженность симптомов нижних мочевых путей оказалось слабым, практически отсутствовало в группе больных без ДГПЖ и было более заметным в группе больных с ДГПЖ. В тоже время, низкий уровень общего тестостерона и особенно индекса свободного тестостерона оказались существенными факторами риска развития острой задержки мочеиспускания у больных с ДГПЖ, даже большими чем объем предстательной железы. При сравнении подгрупп больных с ДГПЖ перенесших операцию и избежавших ее, был выявлен больший риск вмешательства при низких 79 значениях общего тестостерона, индекса свободного тестостерона и повышении отношения эстрадиол/тестостерон. Средний уровень общего тестостерона сыворотки у больных, которым оперативное вмешательство не было показано был на 45% выше, чем у больных подвергшихся операциям, индекс свободного тестостерона был выше на 35,9%, а отношение эстрадиол/тестостерон на 28,7% ниже. Однако, нам не удалось показать статистически достоверных отличий в этих подгруппах. Основные механизмы влияния дефицита тестостерона на развитие симптомов нижних мочевых путей связаны со специфическими физиологическими эффектами андрогенов в мужском урогенитальном тракте: индукция простатической железистой пролиферации через активацию системы простатических 5-αредуктаз, результатом которого становится рост размеров узлов гиперплазии, обусловливающий прогрессирование обструктивного компонента ДГПЖ; уменьшение синтеза в предстательной железе андростендиола – основного природного блокатора α-адренорецепторов пузырно-простатического сегмента и, как следствие, повышение тонуса нижних мочевых путей вследствие стимуляции α1-адренорецепторов (ирритативный компонент ДГПЖ); дефицит оксида азота NO может привести к нарушению интрапростатической гемодинамики. Ухудшение кровообращения в органах малого таза, в том числе, за счет индукции тазового атеросклероза, что приводит к гипоксии и ишемии органов мочеполовой системы; нейропатические и нейрорецепторные дегенеративно-дистрофические нарушения в нижних мочевых путях, ведущие к снижению емкости мочевого пузыря. Таким образом, вышесказанное указывает на патогенетическую целесообразность коррекции андрогенного дефицита при лечении как симптомов обусловленных ДГПЖ, так и любых других СНМП, не связанных с 80 ДГПЖ. Результаты применения заместительной гормональной препаратами тестостерона представлены в соответствующей главе. 81 терапии Глава 4. Результаты гормональной заместительной терапии у больных с симптомам и нижних мочевых путей Результаты тестирования больных, включенных в исследование, с помощью опросника AMS, показали высокую частоту выраженных симптомов старения мужчин (таб. 22). Таблица 22. результаты тестирования по опроснику AMS Число больных Невыраженные симптомы (17-26 баллов) Слабовыраженные симптомы (27-36 баллов) Средняя выраженность симптомов (37-49) Резко выраженные симптомы (50 и более) 12,7% (19 из 150) 31,3% (47 из 150) 54% (81 из 150) 2% (3 из 150) То есть, более половины мужчин (56%) имели симптомы средней и резкой выраженности. Из 84 мужчин с симптомами средней и резкой выраженности у 67 (79,7%) было выявлено снижение уровня концентрации тестостерона сыворотки крови ниже 3,0 нг/мл. После анализа результатов анкетирования по шкале оценки снижения уровня андрогенов (ADAM) (таб. 5) симптомы возрастного гипогонадизма были выявлены у 92 мужчин (61,3%). Средние показатели уровней концентрации гормонов крови у этих больных представлены в таблице 23. 82 Таблица 23. Средние значения показателей гормонального профиля больных с возрастным гипогонадизмом Общий тестостерон (нг/мл) Индекс свободного тестостерона (%) ГСПГ (нмоль/л) Эстрадиол (пг/мл) 2,39±0,85 22,64±13,1 41,98±14,47 50,26±11,56 У 81 мужчины (88%) с признаками возрастного гипогонадизма уровень концентрации общего тестостерона сыворотки оказался ниже 3,0 нг/мл. Симптоматическая ДГПЖ была подтверждена у 68 мужчин с признаками возрастного гипогонадизма, сопровождавшимися снижением уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови. С целью оценки эффективности заместительной гормональной терапии в комплексном лечении симптомов мочевых путей у мужчин с андрогендефицитом, были отобраны 37 больных с ДГПЖ и снижением уровня тестостерона сыворотки ниже 3,0 нг/мл. Средний возраст больных этой группы составил 62,5±9,6 года, средний объем предстательной железы - 59,9±15,7 см3, I-PSS - 14,5±4,0 балла, суммарный балл AMS 42,8±3,7. Больные были рандомизированы в две подгруппы. В первую были включены 17 мужчин, давших согласие на получение заместительной гормональной терапии, которым была назначена комбинированная терапия, включавшая альфа-адреноблокатор (Тамсулозин 0,0004 один раз в день) и препарат тестостерона (тестостерона ундеканоат 1000 мг (Небидо). Небидо назначали по рекомендованной схеме: 2 инъекция через 6 недель, последующие каждые 12 недель. Во вторую группу были включены 20 больных, получавших только альфа-адреноблокатор (Тамсулозин 0,0004 один раз в день). Оценка состояния осуществлялась перед назначением терапии и далее каждые 12 недель. Оценивали выраженность симптомов нижних мочевых путей с помощью опросника I-PSS, объем предстательной железы, объем остаточной 83 мочи, пиковую скорость мочеиспускания тестостерона при урофлоуметрии, сыворотки крови, уровни концентрации того осуществлялся кроме ПСА и контроль показателей гормонального статуса. Данные обследования перед началом лечения в рассматриваемых подгруппах больных представлены в таблицах 24 и 25. Различия в подгруппах после рандомизации были статистически незначимыми. Таблица 24. Гормональный профиль больных перед началом терапии Общий Группы тестостерон (нг/мл) Монотерпия Индек свободного ГСПГ тестостерона() Эстрадиол (пг/мл) Отношение эстрадиол/ тестостерон 2,14±0,63 22,7±14,9 39,1±14,9 49,7±13,1 27,6±16,5 2,2±0,6 20,8±12,7 43,1±14,8 48,4±12,7 25,2±14,1 Комбинированная терапия Таблица 25. Клинико-лабораторные данные больных перед началом терапии Объем Группы Возраст предстательной железы (см3) Монотерпия Комбинирован ная терапия Объем остаточной мочи (см3) Qmax (мл/сек) IPSS ПСА крови (нг/мл) 64,3±9,4 59,1±14,9 75,4±20,7 10,4±3,1 13,8±3,3 2,7±0,7 65,5±9,6 60,3±16,9 77,6±17,8 11,0±2,9 14,0±4,3 2,8±0,6 Средние показатели суммарного балла по шкале AMS составили 42,5±3,36 и 43,65±3,52 балла у больных, получавших монотерапию и комбинированную терапию, соответственно. 84 Гормональную заместительную терапию тестостерона ундеканоатом в течении 12 мес. полностью прошли 15 больных, 2 отказались от продолжения терапии в связи с развитием побочных эффектов. У одного больного развилась диарея после первой иньекции, у второго развилась местная реакция в области инъекции после второго введения препарата. Динамика изменений контролируемых показателей представлена на следующих рисунках. У больных, получавших комбинированную терапию, было отмечена тенденция к нормализации не только уровня общего тестостерона крови, но и снижение эстрадиола и ГСПГ. Рисунок 31. Динамика изменения средних значений уровня концентрации общего тестостерона (нг/мл) 85 Рисунок 32. Динамика изменения средних значений уровня концентрации эстрадиола (пг/мл) Рисунок 33. Динамика изменения средних значений уровня концентрации ГСПГ 86 Рисунок 34. Динамика изменения средних значений индекса свободного тестостерона На следующих диаграммах представлены данные об изменениях клиниколабораторных показателях в сравниваемых подгруппах. Рисунок 35. Динамика средних значений объема предстательной железы (см3) 87 Рисунок 36. Динамика средних значений максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) (мл/сек) Рисунок 37. Динамика средних значений объема остаточной мочи (см3) 88 Рисунок 38. Динамика средних значений концентрации ПСА сыворотки крови (нг/мл) Рисунок 39. Динамика изменения средних значений суммарного балла симптоматики I-PSS 89 Рисунок 40. Динамика изменения средних значений суммарного балла шкалы AMS В обеих подгруппах мы отметили удовлетворительную переносимость терапии. В подгруппе получавших монотерапию альфа-адреноблокатором, не было отмечено случаев развития побочных эффектов, которые потребовали бы отмены или изменения терапии. Лишь у двух больных, получавших заместительную гормональную терапию, развитие нежелательных побочных явлений заставило отменить дальнейшее назначение препарата. Восстановление уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови в пределах норы было отмечено уже через 12 недель после первой инъекции препарата тестостерона. Продолжение терапии привело к продолжению постепенного роста концентрации свободного тестостерона до 9 мес. терапии, с последующей стабилизацией. В подгруппе больных, получавших монотерапию уровень концентрации оставался стабильным с незначительными колебаниями средних показателей. Рост уровня общего тестостерона сыворотки крови на фоне заместительной гормональной терапии сопровождался снижением показателей 90 концентрации эстрадиола и ГСПГ, и значимым ростом индекса свободного тестостерона. Удовлетворены лечением были 15 (75%) больных в группе монотерапии и 12 больных в группе комбинированной терапии (80%). Больные получавшие заместительную гормональную терапию отметили повышение общей энергии, улучшение переносимости физической нагрузки и качества сна. Мы отметили заметную положительную динамику изменений в результатах тестирования больных опросниками AMS (рис. 40) в подгруппе больных, получавших комбинированную терапию. Снижение суммарного балла симптоматики у больных, получавших комбинированную терапию, составило в среднем 33,2% к концу 12 месяца терапии, у 5 больных суммарный балл составил менее 26. Некоторое уменьшение выраженности симптомов старения мы отметили и в группе больных получавших монотерапию альфаадреноблокаторами. Средний балл по шкале AMS в этой подгруппе к 12 месяцу терапии составил 39,1, снижение суммарного балла симптоматики у этих больных составило в среднем 10,5%. Это наблюдение мы объясняем улучшением общего самочувствия, обусловленным снижением проявлений симптомов нижних мочевых путей и в большей мере симптомов накопления, которое повлияло на улучшение общего качества жизни. Что касается влияния терапии на симптомы нижних мочевых путей, полученные нами данные показали выраженное снижение суммарного балла симптоматики по шкале I-PSS за первые 3 месяца в обеих подгруппах (рис. 39), однако последующее наблюдение показало различия в динамике этого показателя. Так, если в подгруппе монотерапии к 6 месяцу наблюдения этот показатель стабилизировался и даже показывал тенденцию к незначительному росту, в подгруппе комбинированной терапии выраженность симптомов продолжала постепенно снижаться до 12 месяцев наблюдения. 91 Объем предстательной железы в обеих подгруппах демонстрировал тенденцию к постепенному росту, который составил около 10% от исходного. Нами не было отмечено существенной разницы в темпах увеличения объема предстательной железы у больных, получавших тестостерона ундеканоат и монотерапию тамсулозином (рис. 35). Анализ результатов исследования скорости потока мочи показал, существенные различия в динамике изменения максимальной скорости потока мочи. У больных, получавших тамсулозин в качестве монотерапии, как и у больных в подгруппе комбинированной терапии, мы отметили существенный прирост скорости потока мочи в течение первых трех месяцев лечения, сменившийся стабилизацией и некоторым снижением после девяти месяцев наблюдения. В тоже время, у больных дополнительно получавших препарат тестостерона, после стабилизации скорости потока мочи с третьего по шестой месяц терапии, было отмечено дальнейшее улучшение этого показателя (рис. 36). Аналогичная динамика была отмечена в отношении средних показателей объема остаточной мочи (рис. 37). Заметное снижение объема остаточной мочи в обеих подгруппах к третьему месяцу наблюдения сменилось постепенным регрессом в подгруппе монотерапии и продолженным уменьшением количества остаточной мочи в подгруппе комбинированной терапии. Данное наблюдение, по нашему мнению, может быть обусловлено положительным влиянием нормализации уровня тестостерона сыворотки крови на трофику детрузора и постепенного восстановления его сократительной способности. В отношении изменений показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, незначительные колебания его уровня в течение терапии в обеих группах не позволило выявить каких-либо закономерностей (рис. 38). 92 Резюме Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных с симптомами нижних мочевых путей в течение 12 месяцев в режиме монотерапии тамсулозином или комбинированного лечения альфа- адреноблокатором и препаратом тестостерона продемонстрировал хорошую переносимость лечения в обеих подгруппах, безопасность гормональной терапии и более высокую эффективность комбинированной терапии. Более стойкие результаты коррекции симптомов, объективных показателей качества мочеиспускания (в частности объема остаточной мочи и максимальной скорости мочеиспускания) обусловлены, по нашему мнению, положительным воздействием нормализации уровня тестостерона крови как на общее самочувствие больных, так и на локальное улучшение трофики детрузора и предстательной железы за счет специфических метаболических эффектов тестостерона. Безопасность подтверждается отсутствием отрицательной динамики показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, достоверного влияния на темп роста объема предстательной железы и развития осложнений обусловленным прогрессированием ДГПЖ. Вышеизложенное позволяет рекомендовать заместительную гормональную терапию у мужчин с возрастным андрогендефицитом и симптомами нижних мочевых путей, обусловленными как ДГПЖ, так и другими заболеваниями. 93 Заключение В нашей работе мы снова обратились к теме возрастного андрогендефицита, поскольку последние годы демонстрируют рост интереса к этой проблеме, актуальность которой не уменьшается не смотря на существенный прогресс в понимании природы данного явления и возможностей его коррекции. В настоящее время наибольшей популярностью для обозначения происходящих в это время изменений пользуется термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин (PADAM – partial androgen deficiency in aging male). Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male – ISSAM) был предложен термин «недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста», или ADAM – Androgen Deficiency in the Aging Male. В 2005 г. ISSAM был предложен новый термин, по современным представлениям, наиболее полно отражающий процесс снижения количества половых гормонов у мужчин и происходящих при этом изменений - возрастной гипогонадизм (Late Onset Hypogonadism – LOH). Возрастной андрогендефицит сопутствует и прогрессирует по мере старения мужчин. Согласно популяционным исследованиям, частота возрастного гипогонадизма у мужчин в 40 лет составляет 6%, а в 69 лет уже 12,3% . Также с возрастом увеличивается распространенность заболеваний, проявляющихся симптомами нижних мочевых. Американские и европейских исследованиях, посвященных распространенности симптомов нижних мочевых путей у пожилых мужчин, демонстрируют сходные тенденции. Исследование Boston Area Community Health Survey показало рост встречаемости симптомов 94 нижних мочевых путей с 8% у мужчин 30-39 лет до 35% у мужчин 60-69 лет. СНМП имели место у 56% мужчин 50–79 лет, у 70% мужчин 80–89 лет и у 90% мужчин 90 лет и старше. В Шотландии и в Нидерландах (Маастрихт) частота СНМП возрастала с 14% у мужчин 40-49 лет до 43% 60-69. Несмотря на то, что симптомы нижних мочевых путей у мужчин могут быть проявлением достаточно широкого круга заболеваний, в старшей возрастной группе подавляющее число случаев обусловлено развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ. Как и множество других хронических заболеваний, доброкачественная гиперплазия предстательной железы является этиологически гетерогенным заболеванием, имеет специфические гистологические и клинические диагностические критерии, значительную изменчивость в отношении начала и прогрессирования заболевания. Современные представления о развитии ДГПЖ доказывают, что патогенез этой болезни является многофакторным [45, 46] и у каждого больного ДГПЖ в развитии болезни преобладает "свой" патогенетический фактор (Chopin D. и соавт., 2001). Тем не менее, наиболее изученным патогенетическим механизмом регуляции функциональной активности предствательной железы гормональный. Тестостерон под воздействием 5-α-редуктазы модифицируются в дигидротестостерон, который способствует повышению пролиферативной активности эпителия предстательной железы, приводя к железистой гиперплазии. Кроме того установлено, что относительное повышение уровня эстрогенов в пожилом возрасте приводит к пролиферации клеток стромы (стромальной 95 гиперплазии) [47]. Уменьшение концентрации 5-α- андростендиола приводит к увеличению функциональной активности 1α-адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, в результате чего сокращается гладкая мускулатура этих органов. А это, в свою очередь, формирует динамический компонент нарушения мочеиспускания. Нарушение микроциркуляции в ткани предстательной железы приводит к формированию метаболических изменений, а уретро-простатический рефлюкс вследствие повышения внутриуретрального давления вызывает асептический воспалительный процесс. Высвобождение лимфоцитами тромбоцитоподобного фактора роста вследствие асептического воспалительного процесса, также играет важную роль в генезе пролиферации простатических клеток. Мочевыделительная и половая системы эмбрионально и анатомически связаны. Известно, регуляторная функция тестостерона на активность NOсинтазы в кавернозной ткани, поэтому есть основания полагать, что его влияние на нижние мочевые пути аналогично в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам. NO-синтаза была подробно исследована у мужчин и ее наличие в нижних мочевых путях было доказано. Установлено, что ее активность была наибольшей в простатическом отделе уретры, средней в шейке мочевого пузыря и менее выражена в детрузоре, поэтому, NO может играть существенную роль в расслаблении шейки мочевого пузыря и в рефлексе мочеиспускания. Следует отметить, что в список рекомендованных Европейской ассоциацией урологов препаратов для лечения симптомов нижних мочевых путей, наряду с альфа-1 адреноблокаторами, ингибиторами 5-альфа редуктазы и антагонистов мускариновых рецепторов, включена группа препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, в частности ежедневный прием тадалафила в дозе 5 мг [43] 96 Репродуктивная и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни на разных уровнях. Установлено, что уровень общего тестостерона снижается с 30 – 35 летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином – на 2% в год. Повышение концентрация глобулина, связывающего половые гормоны вносит дополнительный вклад в снижение свободной фракции тестостерона. Однако, имеет место выраженные индивидуальные колебания уровня тестостерона у мужчин любого возраста. у здоровых взрослых мужчин утренний уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах 12 и 35 нмоль/л с суточными колебаниями до 35% и пиком концентрации в утренние часы. В крови тестостерон циркулирует в свободном и связанном с белками виде. Только около 2% тестостерона в крови находится в свободном (несвязанном) состоянии. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: около 38% с ГСПГ, остальной тестостерон (60%) относительно слабо связан с альбуминами и другими белками плазмы. Биологически активным является только свободный тестостерон. Именно эти фракции тестостерона обеспечивают его биологические эффекты в организме. Таким образом, возникает парадоксальная ситуация, когда на фоне постепенного и неотвратимого процесса снижения синтеза андрогенов по мере старения мужчины, возрастает шанс развития гормонально зависимой пролиферации в предстательной железе, сопровождающий возникновение и прогрессирование симптомов нижних мочевых путей. Для предотвращения негативного влияния снижения уровня тестостерона необходимо применение заместительной гормональной терапии, которая является самой широко распространенная форма лечения возрастного гипогонадизма и профилактикой связанных с ним заболеваний у пожилых мужчин. 97 За 2009 год в США было прописано более 1,8 миллиона рецептов на препараты тестостерона, это превышает на 30% все назначения за предыдущие 5 лет. На сегодняшний день краеугольный камень назначения заместительной гормональной терапии тестостероном – безопасность в отношении предстательной железы. В течение долгого времени считали, что терапия препаратами тестостерона стимулирует развитие рака предстательной железы. Однако это утверждение справедливо для уже имеющегося у больного злокачественного процесса в предстательной железе. Ряд исследований применения заместительной гормональной терапии препаратами тестостерона в комплексной терапии у пациентов с ДГПЖ и андрогенным дефицитом с симптомами нижних мочевых путей, продемонстрировал значительную регрессию последних и более выраженный положительный клинический эффект терапии, по сравнению с больными, не получающими гормональную терапию. Таким образом, восстановление физиологической концентрации тестостерона сыворотки крови может улучшить качество мочеиспускания у больных с симптомами нижних мочевых путей. Учитывая ограниченное число исследований посвященных данной проблеме, их противоречивость и неоднозначность, мы сочли возможным провести собственное исследование. Целью данной работы стало улучшение результатов диагностики и лечения больных с симптомами нижних мочевых путей. Для достижения данной цели, нами были поставлены следующие задачи: оценить возрастные особенности гормонального профиля мужчин с симптомами нижних мочевых путей; оценить связь уровней половых гормонов и их соотношения с выраженностью симптомов нижних мочевых путей; оценить роль половых гормонов как факторов, влияющих на характер течения 98 заболевания у мужчин с ДГПЖ; оценить роль половых гормонов как факторов риска развития острой задержки мочеиспускания и проведения оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ; оценить безопасность и эффективность гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей. В исследовании использованы результаты комплексного клинического инструментального и лабораторного обследования 150 мужчин. Средний возраст включенных в исследование составил 59,57±11,11 года (35 – 80 лет). В исследование были включены мужчины с симптомами нижних мочевых путей, длительность заболевания составляла не менее 6 месяцев. Критериями исключения в нашем исследовании были: уровень ПСА крови более 4 нг/мл; подозрительными в отношении рака предстательной железы результатами пальцевого ректального исследования и ТРУЗИ; наличием морфологически подтвержденного диагноза рака предстательной железы, больные с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными неврологическими причинами; конкременты мочевого пузыря и/или мочеточников; наличие опухолей мочевого пузыря. Также в исследование не были включены мужчины, получающие заместительную тестостерона, терапию гормональную антиандрогенами, терапию блокаторами препаратами 5α-редуктазы, перенесшие двустороннюю орхэктомию. Больные, включенные в исследование были разделены на две основные группы. В первую группу вошли 120 больных с диагностированной ДГПЖ. Во вторую группу были включены 30 мужчин, клиническое и инструментальное обследование которых не подтвердило наличие ДГПЖ. Анализ данных полученных при обследовании включенных в исследование мужчин с симптомами нижних мочевых путей позволяет сделать ряд заключений. Нам удалось показать тенденцию снижения уровня концентрации тестостерона и его свободных, биодоступных форм с возрастом 99 (таб. 14, стр. 52). Несмотря на большую вариабельность индивидуальных показателей концентрации общего тестостерона, особенно выраженные в подгруппе больных 40-49 лет, имело место постепенное снижение средних показателей с каждыми прожитыми 10 годами, с достаточно сильной корреляционной зависимостью (коэффициент корреляции -0,53). ГСПГ не продемонстрировал четкой линейной зависимости от возраста, в тоже время нами выявлена даже более выраженная обратная корреляционная зависимость от возраста индекса свободного тестостерона по-сравнению с общим тестостероном (коэффициент корреляции -0,54), причем особенно резкое снижение индекса свободного тестостерона выявлено у больных старше 60 лет. Кроме того, у обследованных нами больных, был отмечен ожидаемый рост с возрастом средних показателей уровня эстрадиола (коэффициент корреляции 0,45). Эта динамика была более отчетливой у больных младшего возраста и стабилизировалась у больных старше 60 лет. Отношение концентраций эстрадиола к тестостерону демонстрировало прогрессивное повышение с возрастом, коэффициент корреляции составил 0,51. Поскольку основной задачей исследования являлось выяснение влияния тестостерона на симптомы нижних мочевых путей, мы проанализировали зависимость клинико-лабораторных данных от уровня концентрации общего тестостерона. Полученные результаты показали выраженную зависимость объема предстательной железы от уровня концентрации общего тестостерона. Размеры предстательной железы заметно увеличивались по мере снижения концентрации тестостерона (таб. 10, стр. 45), в тоже время, показатели суммарного балла шкалы I-PSS и уровня концентрации ПСА сыворотки крови в группах с различным уровнем концентрации общего тестостерона различались в меньшей степени. 100 С возрастом, доля больных с выявленной при обследовании ДГПЖ значительно возрастала (таб.13, стр. 51). Поскольку различия в клинико- лабораторных показателях у больных с ДГПЖ и без таковой были существенны (таб. 16, срт. 57), дальнейший анализ был проведен отдельно в этих группах. Выявленные различия средних показателей тестостерона, ГСПГ и ИСТ исследуемых группах больных не были статистически достоверными из-за значительных индивидуальные колебаний, однако уровень концентрации эстрадиола и отношение эстрадиол/тестостерон были значимо выше в группе больных с ДГПЖ (таб. 17, стр. 61) В обеих группах мы отметили существенное снижение уровня концентрации общего тестостерона и индекса свободного тестостерона с возрастом, более выраженное у больных с ДГПЖ (таб. 18, стр. 62). Снижение уровней общего тестостерона и индекса свободного тестостерона сопровождалось парадоксальным ростом объема предстательной железы, и если такая связь у больных без ДГПЖ была слабой, то для больных с ДГПЖ она оказалась значительно более сильной. Увеличение объема предстательной железы также сопровождалось ростом уровня концентрации эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон. Влияния уровней концентрации гормонов крови, в том числе общего тестостерона и индекса свободного тестостерона на выраженность симптомов оказалось слабым, практически отсутствовало в группе больных без ДГПЖ и более заметным в группе больных с ДГПЖ. Усиление выраженности симптоматики, оцененное по шкале I-PSS, сопровождалось незначительным снижением уровня общего тестостерона и индекса свободного тестостерона (рис. 28). В тоже время, низкий уровень общего тестостерона и особенно индекса свободного тестостерона оказались существенными факторами риска развития острой задержки мочеиспускания у больных с ДГПЖ. Уровень концентрации 101 общего тестостерона у больных без ОЗМ оказался в среднем на 38,2%, а ИСТ на 57,1% выше, чем у больных ОЗМ (рис. 27, стр. 72). Дальнейший анализ полученных результатов показал больший риск возникновения необходимости выполнения оперативного вмешательства при низких значениях общего тестостерона, индекса свободного тестостерона и повышении отношения эстрадиол/тестостерон. Средний уровень общего тестостерона сыворотки у больных, которым оперативное вмешательство не было показано был на 45% выше, чем у больных подвергшихся операциям, индекс свободного тестостерона был выше на 35,9%, а отношение эстрадиол/тестостерон на 28,7% ниже (рис. 30, стр. 74). Однако, нам не удалось показать статистически достоверных отличий в этих подгруппах. Таким образом, естественный физиологический процесс снижения уровня концентрации тестостерона, сопровождающий старение мужского организма, может сопровождаться активизацией механизмов компенсации митотической активности клеток. Выраженность компенсаторно-приспособительных реакций пропорциональна степени возрастного снижения тестостерона. Частичный возрастной андрогенный дефицит компенсаторно приводит к повышению активности 5 альфарредуктазы и ароматаз, что позволяет повысить продукцию в ткани предстательной железы 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола [48]. Копенсаторный каскад сопровождается существенными сдвигами регуляции секреции пролактина, соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), адренокортикотропного гормона, паратиреоидного гормона, кортизола, 17-эстрадиола, 5-дигидротестостерона, инсулина, глюкагона, глюкозы, 1,25(ОН)2D3, эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста - (TGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора роста фибробластов-7 (FGF-7), фактора некроза опухолей, фактора некроза опухолей, интерлейкина 1, интерлейкина 6, в повышении уровня трансформирующего 102 фактора роста (TGF). Повышение уровней и соответственно митотической активности 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола дополняется активацией ряда гормонов, клеточных факторов роста и цитокинов [50-54]. Таким образом, недостаток в аутокринной и паракринной регуляции эндокринными активаторами размножения, компенсируется продукцией клетками пептидных факторов роста [49]. Основные механизмы влияния дефицита тестостерона на развитие симптомов нижних мочевых путей связаны со специфическими физиологическими эффектами андрогенов в мужском урогенитальном тракте: индукция простатической железистой пролиферации (обструктивный компонент ДГПЖ) через активацию системы простатических 5-αредуктаз; уменьшение синтеза в предстательной железе андростендиола – основного природного блокатора α-адренорецепторов пузырно-простатического сегмента и, как следствие, повышение тонуса нижних мочевых путей вследствие стимуляции α1-адренорецепторов (ирритативный компонент ДГПЖ); дефицит оксида азота NO может привести к нарушению интрапростатической гемодинамики. Ухудшение кровообращения в органах малого таза, в том числе, за счет индукции тазового атеросклероза, что приводит к гипоксии и ишемии органов мочеполовой системы; нейропатические и нейрорецепторные дегенеративно-дистрофические нарушения в нижних мочевых путях, ведущие к снижению емкости мочевого пузыря. Таким образом, все вышесказанное указывает на патогенетическую целесообразность коррекции андрогенного дефицита при лечении как симптомов обусловленных ДГПЖ, так и любых других СНМП, не связанных с ДГПЖ. Эффективность заместительной гормональной терапии в комплексном лечении симптомов мочевых путей у мужчин с андрогендефицитом, подтвержденным результатами заполнения опросника ADAM и исследования 103 уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови, мы оценивали у 35 больных с ДГПЖ и снижением уровня тестостерона сыворотки крови. Больные были рандомизированы в две подгруппы, 17 больным первой группы была назначена комбинированная терапия, включавшая альфа-адреноблокатор (Тамсулозин 0,0004 один раз в день) и препарат тестостерона (тестостерона ундеканоат 1000 мг (Небидо). Первые две инъекции выполняли с интервалом 6 недель, последующие каждые 12 недель. Во вторую группу были включены 20 больных, получавших только альфа-адреноблокатор (Тамсулозин 0,0004 один раз в день), Состояние оценивали перед назначением терапии и далее каждые 12 недель, учитывали данные больных, получавших лечение в течение не менее 12 мес. Выраженность симптомов нижних мочевых путей определяли с помощью опросника I-PSS, динамику изменения симптомов старения мужчин по опроснику AMS, оценивали объем предстательной железы, объем остаточной мочи, пиковую скорость мочеиспускания при урофлоуметрии, уровни концентрации ПСА и тестостерона сыворотки крови, кроме того осуществлялся контроль показателей гормонального статуса. Гормональную заместительную терапию тестостерона ундеканоатом в течении 12 мес. полностью прошли 15 больных. Наблюдение за больными обеих подгрупп показало удовлетворительную переносимость терапии. Прием тамсулозина в виде монотерапии, не сопровождался развитием побочных эффектов, потребовавших отмены или изменения терапии. Лишь у двух больных, получавших заместительную гормональную терапию, развитие нежелательных побочных явлений заставило отменить дальнейшее назначение препарата. Удовлетворены лечением были 15 (75%) больных в группе монотерапии и 12 больных в группе комбинированной терапии (80%). Больные получавшие заместительную гормональную терапию отметили повышение общей энергии, улучшение переносимости физической нагрузки и качества сна 104 Заместительная гормональная терапия позволила добиться восстановления уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови через 12 недель после первой инъекции препарата тестостерона, и в дальнейшем привело постепенному росту концентрации свободного тестостерона до 9 мес. терапии, с последующей стабилизацией его уровня. В подгруппе больных, получавших монотерапию уровень концентрации в целом оставался стабильным с незначительными колебаниями средних показателей. Рост уровня общего тестостерона сыворотки крови на фоне заместительной гормональной терапии сопровождался снижением показателей концентрации эстрадиола и ГСПГ, и значимым ростом индекса свободного тестостерона. Наиболее выраженное снижение выраженности симптомов нижних мочевых путей на фоне лечения в обеих подгруппах было отмечено в первые 3 месяца (рис. 39, стр. 85), однако последующее наблюдение показало, что в подгруппе монотерапии к 6 месяцу наблюдения этот показатель стабилизировался и даже показывал тенденцию к незначительному росту, в то время как у больных получавших комбинированную терапию выраженность симптомов продолжала постепенно снижаться до 12 месяцев наблюдения. Похожую динамику изменений продемонстрировали результаты исследования скорости потока мочи. Существенного прирост максимальной скорости потока мочи в течение первых трех месяцев лечения у больных обеих подгрупп, мы отметили, сменился стабилизацией, а затем и некоторым снижением после девяти месяцев наблюдения. В тоже время, у больных дополнительно получавших комбинированную терапию, после стабилизации скорости потока мочи с третьего по шестой месяц терапии, было отмечено дальнейшее улучшение этого показателя (рис. 36, стр. 84). Аналогичная картина сложилась и при анализе изменения объема остаточной мочи (рис. 37, стр. 84). Максимально выраженное снижение объема 105 остаточной мочи в обеих подгруппах к третьему месяцу наблюдения сменилось постепенным регрессом в подгруппе монотерапии и продолженным уменьшением количества остаточной мочи в подгруппе комбинированной терапии Размеры предстательной незначительно, мы отметили железы в увеличение обеих подгруппах изменился средних показателей объема предстательной железы в пределах 10% от исходного (рис. 35, стр. 83). В отношении изменений показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, незначительные колебания его уровня в течение терапии в обеих группах не позволило выявить каких-либо закономерностей (рис. 38, стр. 85). Таким образом, результаты наблюдения за больными с симптомами нижних мочевых путей обусловленными ДГПЖ и наличием андрогендефицита, получавшими терапию в течение 12 месяцев в режиме монотерапии тамсулозином или комбинированного лечения альфа-адреноблокатором и препаратом тестостерона продемонстрировали хорошую переносимость лечения в обеих подгруппах, безопасность гормональной терапии и более высокую эффективность комбинированной терапии. Более стойкие результаты коррекции симтомов, объективных показателей качества мочеиспускания (в частности объема остаточной мочи и максимальной скорости мочеиспускания) обусловлены, по нашему мнению, положительным воздействием нормализации уровня тестостерона крови как на общее самочувствие больных, так и на локальное улучшение трофики детрузора и предстательной железы за счет специфических метаболических эффектов тестостерона. Безопасность подтверждается отсутствием отрицательной динамики показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, достоверного влияния на темп роста объема предстательной железы и развития осложнений обусловленным прогрессированием ДГПЖ. 106 Полученные нами данные позволяют рекомендовать заместительную гормональную терапию у мужчин с возрастным андрогендефицитом и симптомами нижних мочевых путей, обусловленными как ДГПЖ, так и другими заболеваниями. 107 Практические рекомендации 1. Следует включать исследование уровня концентрации общего тестостерона в план обследования больных с симптомами нижних мочевых путей с целью выявления лиц с андрогендефицитом, требующих коррекции гормонального статуса для повышени эффективности лечения. 2. Рекомендуем включать гормональную заместительную терапию в комбинацию лечения больных с андрогендефицитом и СНМП обусловленными ДГПЖ. 3. Нормализация уровня концентрации тестостерона крови посредством назначения гормональной заместительной терапии препаратами тестостостерона позволит повысить эффективность лечения симптомов нижних мочевых путей, а также снизить риск осложнений ДГПЖ. 108 Список использованной литературы 1. Александров В.П. Возрастной андрогенный дефицит и способы его коррекции. / В.П. Александров. , А.В. Печерский, В.Ф. Семиглазов, М.И. Карелин, А.В. Удинцев, И.В. Князькин, П.Н. Зезюлин, Т.Н. Назаров // TERRAMEDICANOVA. – 2000. – № 1. – C. 16-18. 2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. / Л.М. Берштейн. – СПб.: Наука, 2000. – C. 51 3. Верткин А.Л. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. / А.Л. Верткин, Д.Ю. Пушкарь. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – C. 25-30 4. Верткин А.Л.,Калинченко С.Ю. « Приобретенный возрастной дефицит андрогенов. Конспект врача»/А.Л. Верткин// Международный эндокринологический журнал, Киев. – 2006.- №2(4). - С. 18-24 5. Вишневский А. Е. Особенности энергетического метаболизма детрузора у больных доброкачественной гиперплазией простаты. / А. Е. Вишневский, Д. Ю. Пушкарь, В. С. Сухоруков // Клиническая фармакология и терапия. – 2003. – № 5. –С. 66-69 6. Дедов И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. / И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко. – Москва: Практическая медицина, 2006. – С. 47-53 7. Калинченко С. Ю. Заместительная гормональная терапия./С.Ю. Калинченко// Секс и жизнь.- 2004. -№2- c. 12-22 8. Калинченко С.Ю. Практическая андрология./ С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков – Москва: Практическая медицина.- 2009. – С. 76-93 9. Каспер Л. Учебник урологии. / Л. Каспер; перевод д-ров фон Гольштейна и Г.Г. Франца. – Спб, 1905. – С. 27-30 10. Кеттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы. / В.М. Кеттайл, Р.А. Арки – СПб-М.: Невский диалект, 2001. – С. 232-233 109 11. Коган М.И., Киреев А.Ю. Сексуальность мужчин и развитие доброкачественной гиперплазии простаты/И.М. Коган// Consilium Medicum. – 2009. - №7. – С.23-28. 12. Кочетов С.А., Земсков А.М. Опыт проведения дифференцированной иммунокоррекции гиперплазии при хирургическом предстательной лечении железы/С.А. доброкачественной Кочетов//Вестник экспериментальной и клинической хирургии. – 2009. - №1.- С. 31-45 13. Кудрин В.С., Перелыгин Н.Л., Шимановский А.И., Матюшин А.И. Андрогены. Эндокринология, фармакология и клиническое использование препаратов мужских половых гормонов: Учебное пособие / В.С. Кудрин, Н.Л. Перелыгин, Н.Л. Шимановский, А.И. Матюшин. – Москва: РГМУ, 2009. – С. 32-45. 14. Лавин Н. Эндокринология. / Н. Лавин. – Москва: Практика, 1999. – С. 42,43, 102, 104, 691. 15. Лопаткин А.Н. Руководство по урологии. / Лопаткин А.Н. – Москва: Медицина. – 1998.- Т 3 – c. 190 -199 16. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. - М.: Медицина.- 1998. – Т3. –С 338. 17. Лопаткин Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. / Н.А. Лопаткин; под ред. Лопаткина. Н. А. – Москва, 1997. – c. 5. 18. Лоран И.В. Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы. / И.В. Лоран, И.В. Лукьянов // Русский медицинский журнал. – 2003. – № 24. – C. 1366-1368. 19. Лоран О.Б. Доброкачественная общемедицинской гиперплазия предстательной железы в практике: Методические рекомендации. / О.Б. Лоран, 110 А.Л. Верткин, Е.И. Вовк, А.В. Наумов, Е.Н. Аринина, А.Д. Пак, О.Н. Зимин, Г.П. Констанов, Р.Х. Кешоков, И.Д. Алексеев. – Москва, 2008. 20. Лоран О.Б. Роль мочеиспускания у гипоксии детрузора больных в патогенезе доброкачественной расстройств гиперплазией предстательной железы. / О.Б. Лоран, Е. Л. Вишневский, А. Е. Вишневский. // Урология и нефрология. – 1996. – № 6. – C. 33-36. 21. Малколм Каррузерс. Революция тестостерона. / Малколм Каррузерс. – Москва: Медпрактика, 2005. – C. 34-35. 22. Печерский А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит (роль в развитии метаболического синдрома и патологии предстательной железы). / А.В. Печерский. – Санкт-Петербург, 2007. 23. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Коррекция частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) и его последствий /А.В. Печерский, В.И. Мазуров., В.Ф. Семиглазов, А.И. Карпищенко, В.В Михайличенко,А.В Удинцев// Материалы 25 Международного Научного Урологического Конгресса, Сингапур, 29 октября - 2 ноября, 2000. - Р6.2.02. - С. 231-232 24. Пытель Ю.А., Винаров А.З. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы / Ю.А. Пытель, А.З. Винаров // Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. – Москва. – С. 21-37. 25. Фронштейн Р.М. Урология: учебник для вузов. / Р.М. Фронштейн. – Москва: Наркомиздат СССР, Медгиз, 1938. – 325 C. 26. Хано М. Руководство по клинической урологии. / М. Хано, С.Б. Малкович, А.Дж. Вейн; пер. с англ. под ред. Аляева Ю.Г. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 543 С. 27. Шиков С. М., Медико-социальная характеристика больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и организация 111 специализированной медицинской помощи в современных условиях: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук (14.00.33)/Шиков Сергей Михайлович Диссертация/ ГОУВПО "Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия.- Санкт-Петербург.-2004.-35с . 28. Amano T, Imao T, Takemae K, Iwamoto T, Nakanome M. Testosterone replacement therapy by testosterone ointment relieves lower urinary tract symptoms in late onset hypogo- nadism patients./ T.Amano, T.Imao , K.Takemae , T.Iwamoto ,M. Nakanome // Aging Male. - 2010. - Vol. 13, N 4. - p. 242-246. 29. Andersson KE, Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology/ Andersson KE, Persson K. // . Scand J Urol Nephrol К.Persson. - 1995. - Suppl 175. - p. 43–53. 30. Andersson KE, Persson K. The L-arginine/nitric oxide pathway and nonadrenergic, non-cholinergic relaxation of the lower urinary tract/ К.Е.Andersson, Persson K./ Gen Pharmacol.- 1993.- 24:833 31. Barry MJ, Fowler FJ, Bin L, et al. The natural history of patients with benign prostatic hyperplasia as diagnosed by North American urologists/ М.J Barry, F.J.Fowler, L Bin, et al// J Urol. - 1997;157: - p.10–15 32. Baumgartner R.N. Body composition in healthy aging. // Ann N Y Acad Sci. 2000. № 904. - p. 437–448. 33. Baumgartner R.N. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico/ R.N.Baumgartner // Amer. J. Epidemiol. 1999. № 149. - p. 1161. 34. Bennett BC, Kruse MN, Roppolo JR, Flood HD, Fraser MO, de Groat WC Neural control of urethral outlet activity in vivo: role of nitric oxide./ B.C. Bennett,M.N. Kruse, J.R. Roppolo, H.D.Flood,M.O. Fraser, W.C. de Groat // J Urol.-1995.- 153- p.2004–2009. 112 35. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC. The development of human prostatic hyperplasia with age./ S.J.Berry, D.S Coffey, P.C.Walsh et al.// J Urol. - 1984. – 132. - p. 474-479. 36. Boyle P., Maissonneuve P., Napalkov P. Prostate diseases beyond the year 2000: present and future burden of prostate disease./ P.Boyle , P.Maissonneuve , P.Napalkov // In the Textbook of Benigne Prostatic Hyperpasia.-Oxford.- 1996, p. 543-544. 37. Brent C. Taylor , Timothy J. Wilt, Howard A. Fink, Lori C. Lambert, Lynn M. Marshall, Andrew R. Hoffman, Tomasz M. Beer, Douglas C. Bauer, Joseph M. Zmuda, Eric S. Orwoll. Prevalence, severity, and health correlates of lower urinary tract symptoms among older men: The MrOS study./ Brent C. Taylor , Timothy J. Wilt, Howard A. Fink, Lori C. Lambert, Lynn M. Marshall, Andrew R. Hoffman, Tomasz M. Beer, Douglas C. Bauer, Joseph M. Zmuda, Eric S. Orwoll. // Urology. -2006 - V. 68, Issue 4. - p. 804–809. 38. Burnett AL, Maguire MP, Chamness SL, Ricker DD, Takeda M, Lepor H, Chang TS. Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate. / A.L.Burnett, M.P. Maguire, S.L.Chamness, D.D. Ricker,M. Takeda, Lepor H, Chang TS.// Urol. - 1995. - Vol. 45, N 3. - p. 435-439. 39. Cohen P., Peehl D. М., Graves Н. С. R., Rosenfeld R. G. Biological efects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease / P.Cohen,D. Peehl, H.C.R. Graves,R.G. Rosenfeld// J. EndocrinoL. 1994. - Vol. 142. - p. 407-415 40. David K., Dingemanse E., Freud J., Laqueur E. UberkrystallinischesmannlichesHormonausHoden(Testosteron), wirksameralsausHarnoderausCholesterinbereitetesAndrosteron Hoppe-Seylers/ K.David,E. Dingemanse,J. Freud,E. Laqueur// Z. Physiol. Chem. – 1935. - p. 233282 113 41. deKruif P. The Male Hormone: A new gleam of hope far prolonging man`s prime of life. / P.deKruif . - New York: Harcourt, Brace and Company, 1945 42. Ehren I, Iversen H, Jansson O, Adolfsson J and Wiklund NP Localization of nitric oxide synthase activity in the human lower urinary tract and its correlation with neuroeffector responses/ Ehren I, Iversen H, Jansson O, Adolfsson J and Wiklund NP// Urology.- 1994.- 44.-p. 683. 43. Elbadawi A, Diokno AC, Millard RJ. The aging bladder: morphology and urodynamics./ Elbadawi A, Diokno AC, Millard RJ. // World J Urol.- 1998.-16 Suppl 1.-p.10-34. 44. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM Structural basis of geriatric voiding dysfunction. I. Methods of a prospective ultrastructural/urodynamic study and an overview of the findings./ Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM // J Urol. -1993.Nov.-p.150-165. 45. Feneley MR, Kirby M, Parkinson MC, Webb JAW, Kirby RS Serial changes in serum PSA cannot reliably discriminate patients with biopsy-proven prostate cancer. /, Kirby M, Parkinson MC, Webb JAW, Kirby RS //BritishJournalofUrology.- 1997.- 79(SUPPL. 4), - p. 52 - 52. 46. Fultz NH and Herzog AR: Epidemiology of urinary symptoms in the geriatric population./ Fultz NH and Herzog AR // Urol Clin North Am.- 1996.- 23.-p. 1. 47. Garraway WM, Collins GN, Lee RJ. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community./ Garraway WM, Collins GN, Lee RJ // Lancet.1991.-338(8765): - p. 469-471.; 48. Wolfs GG, Knottnerus JA, Janknegt RA. Prevalence and detection of micturition problems among 2,734 elderly men./ Wolfs GG, Knottnerus JA, Janknegt RA. // J Urol. -1994. - p. 1467-1470 114 49. Girman C.J. , Epstein R.S., Jacobsen C.J. Natural history of prostatism: impact of urinary symptoms on quality of life./ Girman C.J. , Epstein R.S., Jacobsen C.J.// Urology.- 1994.-44. - p. 825-831 50. Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, Saad F. Concurrent improvement of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms upon normalisation of plasma testosterone levels in hypogonadal elderly men. / Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, Saad F // Andrologia.- 2009. -Vol. 41, N 1. - p. 7–13. 51. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C. A New 'Aging Male's Symptoms' (AMS) Rating Scale./ Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C. // The Aging Male. -1999.-2. - p. 105–114. 52. In Ho Chang, Seung Young Oh and SaeChulKim A possible relationship between testosterone and lower urinary tract symptoms in men/ In Ho Chang, Seung Young Oh and SaeChulKim //.J Urol.- 2009.- Jul;182(1).-p.215-221. 53. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P.Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study./ Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P.//Eur Urol. -2006.- Dec;50(6):1306-14.-p. 131-145. 54. Irwin DE, Milsom I, Reilly K, Hunskaar S, Kopp Z, Herschorn S, Coyne KS, Kelleher CJ, Artibani W, Abrams P. J. Overactive bladder is associated with erectile dysfunction and reduced sexual quality of life in men./ Irwin DE, Milsom I, Reilly K, Hunskaar S, Kopp Z, Herschorn S, Coyne KS, Kelleher CJ, Artibani W, Abrams P. J // Sex Med. -2008.- Dec;5(12).-p.213-221 55. Isaacs JT, Coffey DS Etiology and disease process of benign prostatic hyperplesia /Isaacs JT, Coffey DS// Prostate Suppl. -1989. -2. - p. 33-50 115 56. Kalinchenko S, Vishnevsky EL, Koval AN. Beneficial effects of testosterone administration on symptoms of the lower urinary tract in men with late-onset hypogonadism: a pilot study./ Kalinchenko S, Vishnevsky EL, Koval AN.// Aging Male. -2008.- Vol. 11, N 2. - p. 57–61. 57. Kaufman J, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications./ Kaufman J, Vermeulen A. // Endocr Rev . – 2005.- Oct;26(6).-p. 833-876 58. Kimura N, Mizokami A, Oonuma T, Sasano H and Nagura H: Immunocytochemical localization of androgen receptor with polyclonal antibody in paraffin-embedded human tissues./ Kimura N, Mizokami A, Oonuma T, Sasano H and Nagura H // J Histochem Cytochem.- 1993.- 41.-p. 671. 59. Kirby RS, O’Leary MP, Carson C. Efficacy of extended-release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. / Kirby RS, O’Leary MP, Carson C // BJU Int. -2005.- Vol. 95. - p. 103–109. 60. Koritsiadis G, Stravodimos K, Mitropoulos D, Doumanis G, Fokitis I, Koritsiadis S. Androgens and bladder outlet obstruction: a correlation with pressure-flow variables in a preliminary study./ Koritsiadis G, Stravodimos K, Mitropoulos D, Doumanis G, Fokitis I, Koritsiadis S // BJU Int .-2008.- 101.-p. 15-42. 61. Kupelian V. Nocturia and Quality of Life: Results from the Boston Area Community Health Survey. / Kupelian V, John T. Wei, Michael P. O’Leary, Jens Peter Norgaard, Raymond C. Rosen, John B. McKinlay. // EUROPEAN UROLOGY. – 2012. – 61. – p. 78–84. 62. Kupelian V. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) survey. / Kupelian V, Wei JT, O’Leary MP // Arch Intern Med. – 2006. –166. – p. 2381–2387. 116 63. Lippman M. E. Mechanisms of normal and malignant breast epithelial growth regulation. / Lippman M.E., Dickson R.В. // J. Steroid Biochem. – 1989. – 34. –p. 107-121. 64. Lueprasitsakul P. Aromatase activity of human adipose tissue stromal cells: effects of thyroid hormones and progestogens. / Lueprasitsakul P., Longcope С. // Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. – 1990. – 194. – p. 337-341. 65. Marks L.S. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. / Marks L.S., Mazer N.A., Mostaghel E., Hess D.L., Dorey F.J., Epstein J.I., Veltri R.W., Makarov D.V., Partin A.W., Bostwick D.G., Macairan M.L., Nelson P.S. // JAMA. – 2006. – 296(19). – p. 2351-2361. 66. Morales A. International Society for the Study of the Aging Male. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male. / Morales A., Lunenfeld B. // Aging Male. – 2002. – 5(2). – p. 74-86. 67. Morley J.E. Sarcopenia: diagnosis and treatment / Morley J.E. // J. Nutr. Health. Aging. – 2008. – 12(7). – p. 452–456. 68. Morley J.E. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. / Morley J.E., Charlton E., Patrick P., Kaiser F.E., Cadeau P., McCready D. // Metabolism. – 2000. – 49. – p. 1239–1242. 69. Neal D.E. Outcome of elective prostatectomy. / Neal D.E., Ramsden P.D., Sharples L., Smith A., Powell P.H., Styles R.A., Webb R.J.. // BMJ. – 1989. – 299(6702). – p. 762-785. 70. O'Donnell A.B. The health of normally aging men: The Massachusetts Male Aging Study (1987-2004). / O'Donnell A.B., Araujo A.B., McKinlay J.B. // ExpGerontol. – 2004. – 39(7). – p. 975-984. 117 71. Pace G. PDE-5 and NOS II mRNA expression in menopausal women: a molecular biology study. / Pace G., Palumbo P., Miconi G., Silvestri V., Cifone M.G., Vicentini C. // World J Urol. – 2011. – 29. – p. 243-248. 72. Pacific R. Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells. / Pacific R., Brown С., Puscheck E., Friedrich E., Slatopolsky E., Avioli L. V. J. // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA). – 1991. – 88. – p. 5134-5138. 73. Pechersky А.V. Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume. / Pechersky А.V, V.F. Semiglazov, V.I. Mazurov, A.I. Karpischenko, V.V. Mikhailichenko, A.V. Udintsev // International Journal of Andrology. – 2002. – 25. – p. 119-125. 74. Roberts R.O. Association between family history of benign prostatic hyperplasia and urinary symptoms: results of population-based study. / Roberts R.O., Rhodes T., Panser L.A // Am J Epidemiol. – 1995. – 142. – p. 965-973. 75. Roberts R.O. Rhodes T., Panser L.A / Association between family history of benign prostatic hyperplasia and urinary symptoms: results of population-based study. / Roberts R.O., Rhodes T., Panser L.A // Am J Epidemiol. – 1995. – 142. – p. 965-973. 76. Robertson C. The impact of lower urinary tract symptoms and comorbidities on quality of life: the BACH and UREPIK studies. / Robertson C., Link C.L., Onel E., Mazzetta C.; Keech M.; Hobbs R.; Fourcade R.; Kiemeney L.; Lee C.; Boyle P.; McKinlay J.B. // British Journal of Urology (BJU) International. – 2007. – 99. – p. 347-354. 77. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Etiology, patho- physiology, epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. / Roehrborn C.G., McConnell J.D.; 118 In: Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan E.D. Jr, Wein A.J. – Philadelphia, PA: Campbell’s Urology, 8th ed., 2002. – p. 1297-1336. 78. Roosen A1. Etiology and pathophysiology of benign prostate hyperplasia. / Roosen A1., Gratzke C., Herrlemann A., Magistro G., Strittmatter F., Weinhold P., Tritschler S., Stief C.G. // Urologe A. – 2013. – 52(2). – P. 186-192. 79. S. Gravas, A. Bachmann, A. Descazeaud, M. Drake, C. Gratzke, S. Madersbacher, C. Mamoulakis, M. Oelke, K.A.O. Tikkinen. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO)/ S. Gravas, A. Bachmann, A. Descazeaud, M. Drake, C. Gratzke, S. Madersbacher, C. Mamoulakis, M. Oelke, K.A.O. Tikkinen. - European Association of Urology, 2014 80. Sagnier P.P. Results of an epidemiological survey using a modified American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia in France. / Sagnier P.P., MacFarline G., Richard F. // Journal of Urology. – 1994. – 151. – p. 1266-1270. 81. Sarma A.V. Smoking and acute urinary retention: the Olmsted County study of urinary symptoms and health status among men. / Sarma A.V., Jacobson D.J., St Sauver J.L., Lieber M.M., Girman C.J., Nehra A., Jacobsen S.J. // Prostate. – 2009. – 69(7). – p. 699-705. 82. Shigehara K. Late-onset hypogonadism syndrome and lower urinary tract symptoms. / Shigehara K., Namiki M. // Korean J Urol. – 2011. – 52(10). – p. 657-663. 83. Södergård R. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17b to human plasma proteins at body temperature. / Södergård R., Bäckström T., Shanbhag V. // J Steroid Biochem. – 1982. – 16(6). – p. 801–810. 119 84. Svartberg J. Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men. / Svartberg J., von Muhlen D., Mathiesen E., Joakimsen O., Bonaa K.H., Stensland-Bugge E. // J Intern Med. – 2006. – 16(6). – p. 259-576 85. Takeda M. Effects of nitric oxide on human and canine prostates. / Takeda M., Tang R., Shapiro E., Burnett A.L., Lepor H. // Urol. – 1995. – 45. – p. 440-446. 86. Thomas A.W. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic followup of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction. / Thomas A.W., Cannon A., Bartlett E., Ellis-Jones J., Abrams P. // J Urol. – 2005. – 174(5). – p. 1887-1891. 87. Traish A.M. Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. / Traish A.M., Park K., Dhir V., Kim N.N., Moreland R.B., Goldstein I. // Endocrinology. – 1999. – 140. – p. 1861. 88. Truss M.C. Phosphodiesterase 1 inhibition in the treatment of lower urinary tract dysfunction: from bench to bedside. / Truss M.C., Stief C.G., Uckert S. // World J. Urol. – 2001. – 5. – p. 344-350. 89. Truss M.C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human detrusor smooth muscle. / Truss M.C., Ückert S., Stief C.G. // Urol. Res. – 1996. – 3. – p.123-128. 90. Van Kerrebroeck P. The standartization of terminology in nocturia: report from the standartization subcommittee of the International Continence Society. / Van Kerrebroeck P., Abrams P., Chaikin D. // Br J Urol Int. – 2002. – 90(3). – p.1115. 91. Victor de Lespinasse. Transplantation of the testicle. / Victor de Lespinasse // JAMA. – 1913. – 61.-p.52-60 92. Weiss J.P. Nocturia in adults: classification. / Weiss J.P., Stember D.S., Blavias J.G. // Neurourol Urodyn. – 1997. – 16(5). – P.401. 120 93. Yeh H.C. Associations of the lower urinary tract symptoms with the lifestyle, prostate volume, and metabolic syndrome in the elderly males. / Yeh H.C., Liu C.C., Lee Y.C., Wu W.J., Li W.M., Li C.C., Hour T.C., Huang C.N., Chang C.F., Huang S.P. // AgingMale. – 2012. – 15(3). – p.166-172. 94. Yoo T.K. Benign prostatic hyperplasia: from bench to clinic. / Yoo T.K., Cho H.J. // Korean J Urol. – 2012. – 53(3). – p.139-148. 95. Yoshimura N. Nitric oxide modulates Ca2+ channels in dorsal root ganglion neurons innervating rat urinary bladder. / Yoshimura N., Seki S., de Groat W.C. // J Neurophysiol. – 2001. – 86. – p.304–311. 121
