Содержание „ От редакции

САРКОМЫ
КОСТЕЙ, МЯГКИХ ТКАНЕЙ И ОПУХОЛИ КОЖИ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКОЙ ГРУППЫ ПО ИЗУЧЕНИЮ САРКОМ
РЕКОМЕНДОВАН ВАК МИНИCТЕРСТВА ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ДЛЯ ПУБЛИКАЦИЙ ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИЙ
НА СОИСКАНИЕ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ ДОКТОРА И КАНДИДАТА НАУК
Председатель
редакционного совета
академик РАМН М.Д. Алиев
Главный редактор
профессор В.А. Горбунова
Научный редактор
профессор Н.И. Переводчикова
Заместители главного редактора
А.А. Феденко, Б.Ю. Бохян
Ответственный секретарь
Е.А. Сушенцов
Редакционная коллегия
О.А. Анурова
Г.Н. Мачак
канд. мед. наук
д-р мед. наук
О.П. Близнюков
канд. мед. наук
В.Н. Богатырев
д-р мед. наук, проф.
Я.В. Вишневская
канд. мед. наук
А.М. Гарин
д-р мед. наук, проф.
Г.И. Губина
канд. мед. наук
Б.И. Долгушин
д-р мед. наук, проф.
член-крр. РАМН
Н.М. Иванова
д-р мед. наук
А.И. Карселадзе
Э.Р. Мусаев
д-р мед. наук
Б.Е. Полоцкий
д-р мед. наук, проф.
В.А. Соболевский
д-р мед. наук
В.А. Соколовский
д-р мед. наук
Е.В. Степанова
д-р биол. наук
Д.Л. Строяковский
канд. мед. наук
В.В. Тепляков
д-р мед. наук
С.И. Ткачев
д-р мед. наук, проф.
д-р мед. наук, проф.
Е.М. Трещалина
М.А. Кропотов
д-р мед. наук, проф.
д-р мед. наук
И.Н. Туркин
М.Р. Личиницер
канд. мед. наук
д-р мед. наук, проф.,
член-крр. РАН
А.Б. Лукьянченко
д-р мед. наук, проф.
С.А. Тюляндин
д-р мед. наук, проф.
Т.К. Харатишвили
д-р мед. наук
Редакционный совет
Д.А. Алиев
(Азербайджан)
А.Т. Амирасланов (Азербайджан)
Ж.А. Арзыкулов
(Казахстан)
С.Х. Атаев
(Туркмения)
А.Ю. Барышников
(Москва)
Т.Ф. Боровская
(Хабаровск)
Р.О. Гагуа
(Грузия)
А.М. Галстян
(Армения)
Г.И. Гафтон (Санкт-Петербург)
С.И. Двойников
(Самара)
В.В. Дворниченко
(Иркутск)
А.Г. Дедков
(Украина)
Л.В. Демидов
(Москва)
Д.З. Закиряходжаев (Таджикистан)
И.В. Залуцкий
(Беларусь)
И.Б. Зборовская
(Москва)
З.Г. Кадагидзе
(Москва)
Н.К. Касиев
(Киргизия)
Б.И. Копнин
(Москва)
Н.Е. Кушлинский
(Москва)
А.Ф. Лазарев
(Барнаул)
Г.М. Манихас (Санкт-Петербург)
Е.Г. Матякин
(Москва)
А.Н. Махсон
(Москва)
В.М. Моисеенко (Санкт-Петербург)
С.Н. Наврузов
(Узбекистан)
И.В. Поддубная
(Москва)
В.Г. Поляков
(Москва)
Ю.Н. Соловьев
(Москва)
Г.А. Франк
(Москва)
Х.Р. Хасанов
(Казань)
Е.Ц. Чойнзонов
(Томск)
И.Б. Шепотин
(Украина)
Ю.В. Шишкин
(Москва)
Содержание
„От редакции
Э.Р. Мусаев, М.Д. Алиев, С.А. Щипахин. Первичные опухоли позвоночника ................................................................................................
3
„Саркомы костей
А.А. Курильчик, В.Е. Иванов, А.Л. Стародубцев, А.Л. Зубарев, С.В. Киричук, М.В. Киселева, М.М. Карпейкина, И.В. Малинова. Реабилитация
онкологических больных после эндопротезирования крупных суставов .........................................................................................................
В.В. Тепляков, В.Ю. Карпенко, В.А. Державин, Г.А. Франк, А.А. Буланов,
А.В. Бухаров, И.В. Мыслевцев, О.А. Анурова, Н.А. Рубцова, С.В. Епифанова,
Н.В. Воробьев, Ю.Ю. Сундуй, О.В. Сехина. Реконструктивные операции
при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей
тазового кольца ............................................................................
10
16
„Саркомы мягких тканей
И.Р. Аглуллин, И.Г. Гатауллин, И.Р. Сафин, З.М. Тойчуев, А.А. Валиев,
Ф.И. Дидакунан, М.И. Зиганшин. Оптимизация метода хирургического
лечения злокачественных внеорганных опухолей с вовлечением магистральных сосудов ............................................................................
А.А. Феденко, В.А. Горбунова. Антиангиогенная терапия в лечении
сарком мягких тканей ..........................................................................
29
33
„Опухоли кожи
М.Н. Кукушкина, С.И. Коровин, О.И. Солодянникова, Г.Г. Сукач, А.Ю. Паливец, Э.Н. Ковальчук, Л.В. Скорода. Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи ....................................................
39
„Экспериментальная онкология
Э.Ш. Соломко, С.Н. Лавренов, А.Н. Иншаков, М.Е. Абрамов, М.Н. Преображенская, Е.В. Степановa. Хлорид трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)
метилия вызывает гибель клеток меланомы in vitro по типу аутофагии...
Н.Е. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев, Ю.С. Тимофеев, И.В. Бабкина, О.И. Костылева, И.В. Булычева, И.Н. Кузнецов, М.Д. Алиев. Опухоли костей и
система инсулиноподобных факторов роста ......................................
48
53
„Ортопедическая патоморфология
И.В. Булычева, Ю.Н. Соловьев. Морфология протезированных суставов.
Семинары по костной патологии .......................................................
57
„Хроника научной жизни
Первая российская научно-практическая конференция «Опухоли и
пороки развития кожи у детей (клиника, диагностика, лечение)» ....
Заседание Экспертного совета Восточно-Европейской Группы по
Изучению Сарком (г. Казань) ..............................................................
Резолюция по итогам Экспертного совета Восточно-Европейской
Группы по Изучению Сарком (EESG) 2012 г. .................................
События и даты
Памяти Заслуженного врача России Р.М. Карапетяна .......................
Конгрессы, конференции, форумы ....................................................
64
69
73
75
77
„Для авторов
Требования к оформлению рукописей ................................................
78
BONE AND SOFT TISSUE SARCOMAS AND TUMORS OF THE SKIN
Учредители
Российский онкологический научный центр
им. Н.Н. Блохина РАМН
Восточно-Европейская Группа по Изучению Сарком
Издательство ООО «Фармарус Принт Медиа»
САРКОМЫ
Contents
„Editorial
Aliev M.D., Musaev E.R., Schipakhin S.A. Primary tumors of vertebral
colomn ..................................................................................................
3
КОСТЕЙ, МЯГКИХ ТКАНЕЙ И ОПУХОЛИ КОЖИ
Зарегистрирован в Министерстве
Российской Федерации по делам печати,
телерадиовещания и средств массовых
коммуникаций
Регистрационный номер
ПИ № ФС 77–37915 от 03.012.2009
Выходит 4 раза в год
Все материалы издания подлежат обязательному
рецензированию ведущими российскими
специалистами
Редакция не несет ответственности за содержание
рекламных материалов
Использование материалов журнала допускается
только по согласованию с редакцией
При перепечатке материалов ссылка на журнал
обязательна
Издательство ООО «Фармарус Принт Медиа»
„Bone Tumors
Kurilchik A.A., Ivanov V.E., Starodubtsev A.L., Zubarev A.L., Kirichuk S.V.,
Kiseleva M.V., Karpeikina M.M., Malinova I.V. Rehabilitation of bone cancer
patients after endoprosthetic replacement of large joints .........................
Tepliakov V.V., Karpenko V.U., Derzhavin V.A., Frank G.A., Bulanov A.A.,
Bukharov A.V., Myslevtsev I.V., Anurova O.A., Rubtsova N.A., Epifanova S.V.,
Vorobiov N.V., Sundui U.U., Sekhina O.V. Reconstructive surgery in treatment of patients with malignant tumors of the pelvic ring ........................
Aglullin I.R., Gataullin I.G., Safin I.R., Toychuev Z.M., Valiev A.A., Didakunan F.I., Ziganshin M.I. Reconstructive interventions on the major vessels
in malignant tumors ................................................................................
Fedenko A.A., Gorbunova V.A. Antiangiogenic therapy in the treatment of
soft tissue sarcomas .................................................................................
„Tumors of the skin
Отдел реализации и подписки
Ольга Пентюхова
Kukushkina M.N., Korovin S.I., Solodyannikova O.I., Sukach G.G.,
Palivets A.Yu., Kovalchuk E.N., Skoroda L.V. Sentinel lymph node
biopsy in cutaneous melanoma.....................................................
Корректор
Мария Козлова
Отдел рекламы:
Тел./факс 8 (499) 724-39-02,
тел. 8 (495) 335-08-14
Эл. почта: farmarus@com2com.ru
Отдел реализации и подписки:
Тел. 8 (499) 724-39-02
Эл. почта: farmarus@com2com.ru
Адрес редакции:
117342, Москва, Профсоюзная ул., д. 69, офис 208
Эл. почта: pharmpr@com2com.ru
© Российский онкологический научный центр
им. Н.Н. Блохина РАМН
© Восточно-Европейская Группа
по Изучению Сарком
© ООО «Фармарус Принт Медиа»
Подписка на 2-е полугодие 2012 г.
и на 1-е полугодие 2013 г.
Объединенный каталог «Пресса России»
Подписной индекс – 13157
Отпечатано в типографии
ООО «Арт-реклама»
117587, г. Москва, ул. Кировоградская,
д. 14, корп. 1, офис 101
Тираж 4500 экз.
Цена свободная
16
„Soft tissue sarcomas
Генеральный директор
Наталия Королева
Художественно-технические редакторы
Лидия Вязьмина,
Наталия Осокина
10
29
33
39
„Experimental oncology
Solomko E., Lavrenov S., Inshakov A., Abramov M., Preobrazhenskaya M.,
Stepanova E. Tris(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methylium chloride induces
cytotoxicity in melanoma cell lines in vitro through autophagy .................
Kushlinskii N.E., Soloviev Yu.N., Timofeev Yu.S., Babkina I.V., Kostyleva O.I., Boulytcheva I.V., Kuznetsov I.N., Aliev M.D. Insulinlike growth
factors 1 and 2, and insulinelike growth factor binding proteins
1 and 3 in bone tumors .................................................................
48
53
„Orthopaedic pathomorphology
Boulytcheva I.V., Soloviev Yu.N. Surgical pathology of joint prostheses.
Seminars in orthopaedic pathology .........................................................
57
„Сhronicles
First Russian conference «Tumors and malformations of the skin in
children» ................................................................................................
EESG expert meeting. Kazan, 2012 .......................................................
Resolution of EESG expert meeting 2012 ...............................................
Obituary Robert Karapetyan ...................................................................
Congresses, Conferences ........................................................................
64
69
73
75
77
„For Authors
Instructions for Authors ..........................................................................
78
„От редакции„
Первичные опухоли позвоночника
ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОЗВОНОЧНИКА
М.Д. Алиев, Э.Р. Мусаев, С.А. Щипахин
Российский онкологический научный центр им Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
П
ервичные опухоли позвоночника отличаются
широким спектром гистологических форм,
местной агрессивностью и потенциальным метастазированием. Лечение данных новообразований
также весьма вариабельно. Первичные опухоли
позвоночника составляют около 5% всех опухолей
костей, исключая миелопролиферативные заболевания и гемангиомы [37, 67]. Они встречаются
значительно реже, чем метастатические опухоли
и миелопролиферативные заболевания, поражающие позвоночник, а также неопухолевые процессы
(инфекции, метаболические нарушения и др. патологии).
Клинические симптомы
Наиболее частым симптомом при первичных
опухолях позвоночника является боль, возникающая у 84% больных, обратившихся с первичным
визитом [67]. Длительность симптомов во многом
зависит от агрессивности опухоли и может быть
полезна при дифференциальной диагностике. В отличие от боли при других патологиях позвоночника
боль при новообразованиях особенно проявляется
в ночное время. Медленно растущие доброкачественные опухоли характеризуются нарастанием
болевого синдрома от нескольких месяцев до
нескольких лет. Внезапное усиление боли часто
свидетельствует о патологическом переломе. Другим частым симптомом является неврологическая
клиника, обусловленная сдавлением корешков или
спинного мозга вследствие распространения опухоли, или ретропульсии кости из-за патологического
перелома. В зависимости от локализации и размеров опухоли неврологическая симптоматика может
быть представлена от незначительного дефицита
до параплегии. В некоторых случаях пациенты не
ощущают неврологической дисфункции, однако
в момент осмотра необходимо неврологическое
обследование. Неврологические изменения при
первичном осмотре выявляются у 55% больных со
злокачественными опухолями и у 35% с доброкачественными, при этом, однако, не все пациенты
Адрес для корреспонденции
Алиев М.Д.
E-mail: oncology@inbox.ru
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи №3–2012
предъявляют жалобы. Другие симптомы возникают
значительно реже, но могут играть важную роль при
планировании лечения. Так, по данным ряда авторов
[21, 26, 49], сколиотическая деформация встречается
почти у 70% больных с остеоид-остеомой и остеобластомой. Полный анамнез включает данные о
наличии общих симптомов (слабость, температура,
потеря веса и т. д.), историю заболевания, семейный
анамнез и не должен ограничиваться обследованием
позвоночника.
Обследование должно включать неврологическое
исследование, которое позволит выявить уровень
поражения позвоночника. Нельзя забывать, что
некоторые заболевания могут носить мультифокальный характер. Как правило, многоуровневое
поражение встречается при метастатическом процессе, миеломной болезни. Однако описаны случаи
мультифокальной гигантоклеточной опухоли [31,
48]; для злокачественных опухолей (саркома Юинга,
остеосаркома) более характерны skip метастазы и/
или отдаленные метастазы [13–15, 71]. Многоочаговое поражение также может наблюдаться при
доброкачественных опухолях (остеохондромы,
нейрофибромы, эозинофильные гранулемы, фиброзные дисплазии).
Рентгенологические методы
Любому пациенту с наличием боли и/или неврологического дефицита первоначально выполняется
стандартная рентгенография, которая позволяет выявить локализацию опухоли (передний или задний
комплекс), степень поражения кости и распространенность в мягкие ткани, коллапс тела позвонка; в
ряде случаев на основании стандартной рентгенографии можно с большой вероятностью установить
точный диагноз. При МРТ отчетливо определяется
мягкотканный компонент, наличие компрессии
и вовлечения нервных структур. Кроме того, на
МРТ можно определить характеристики опухоли,
такие как плотность, степень васкуляризации,
наличие некрозов. С помощью данных МРТ также
выполняется предоперационное планирование для
определения границ резекции. На КТ лучше видна
степень костной деструкции и истинная локализация опухоли. Для пациентов с неясным диагнозом
и злокачественной опухолью также выполняется
радиоизотопное исследование костей скелета с
3
От редакции
технецием. В некоторых случаях выполняют ангиографию для предоперационной эмболизации при
высоковаскуляризированных опухолях. В последнее
время получила распространение позитронно-эмиссионая томография, которая может показать
метаболическую активность опухоли.
Биопсия
В случаях, когда на основании клинических,
рентгенологических и лабораторных исследований
не удается установить точный диагноз, необходимо
выполнение биопсии для получения материала,
который отправляют на цитологическое и/или
гистологическое исследование. Наиболее распространенным является выполнение биопсии под
КТ-контролем. В некоторых случаях при остеобластическом поражении или при маленьких размерах
опухоли выполнение биопсии под КТ-контролем
затруднительно. В этом случае выполняется открытая биопсия, при которой нужно учитывать разрез
для последующего оперативного вмешательства.
Стадирование
В 1997 году Boriani с соавторами [9] описали
принципы стадирования по Enneking применительно к опухолям позвоночника. Наличие псевдокапсулы, skip метастазы, распространение за компартмент
определяют стадирование опухолей позвоночника.
Доброкачественные опухоли
Стадия I (доброкачественные латентные опухоли). Опухоли обычно не вызывают симтомов и часто
не требуют лечения. Опухоли окружены истинной
капсулой.
Стадия II (доброкачественные активные опухоли). К ним относят медленно растущие опухоли с
умеренной симптоматикой. Определяется тонкая
капсула с реактивными тканями вокруг. Хорошим
примером таких опухолей является аневризмальная
костная киста. Данный вид опухолей требует экскохлеации с низким риском развития рецидивов.
Стадия III (доброкачественные агрессивные
опухоли). Доброкачественные агрессивные опухоли
характеризуются довольно быстрым ростом, имеют
тонкую или прерывистую капсулу. Встречается
псевдокапсула, представленная зоной реактивно измененных тканей. Опухоли могут распространяться
в окружающие ткани. Для данного вида опухолей
адекватным объемом является резекция кости,
экскохлеация неприемлема и может приводить к
значительному числу рецидивов.
Злокачественные опухоли
Стадия I (низкозлокачественные опухоли). Характеризуется отсутствием истинной капсулы с наличием псевдокапсулы, представленной островками
опухолевой ткани. Для этих опухолей необходима
радикальная en bloc резекция.
Стадия II (высокозлокачественные опухоли). Эти
опухоли обладают тенденцией к такому быстрому
росту, что окружающие ткани не реагируют образованием реактивной зоны. Часто присутствуют
сателлитные опухолевые узелки и skip метастазы.
Характерны быстрая инвазия в окружающие ткани
и эпидуральное пространство.
Стадия III (метастатическое поражение). Характеризуется диссеминацией опухоли в отдаленные
органы. Лечение больных III стадии часто паллиативно, хирургическое лечение зависит от прогноза
и, как правило, бывает обусловлено развитием
неврологического дефицита.
Соблюдение истинного радикализма и краев
резекции, рекомендованных системой Enneking для
лечения опухолей длинных трубчатых костей, не
всегда возможно при оперативных вмешательствах
по поводу опухолей позвоночника ввиду невозможности удаления единым блоком нервных структур.
Кроме того, часто наблюдается распространение
опухолевого процесса по эпидуральному пространству. Для решения вопроса о выборе объема оперативного вмешательства была предложена система
Weinstein-Boriani-Biagini.
Табл. 1. Стадирование по Enneking первичных опухолей позвоночника
Стадия
Доброкачеств.
Злокачеств.
S1 (латентная), опухоль не
растет
S2 (активная), медленный рост
Идеальное лечение
Хорошо выраженная капсула
Консервативное
Тонкая капсула с реактивной
псевдокапсулой
Кюретаж
S3 (агрессивная, быстрый рост) Тонкая капсула (неполная) с
реактивной псевдокапсулой
Краевая en bloc резекция
Низкозлокачественные
IA IB
Высокозлокачественные
IIA IIB
Нет каспулы, широкая
псевдокапсула
Псевдокапсула
инфильтрирована опухолью
Радикальная en bloc резекция
Радикальная en bloc резекция
+ адъювантное лечение
Наличие метастазов
Паллиативная хирургия
и адъювантное лечение
Диссеминированные III
4
Описание
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Первичные опухоли позвоночника
Система хирургического стадирования Weinstein-Boriani-Biagini описывает вовлечение
позвонка, который разделен на 12 зон по часовой
стрелке в аксиальной проекции. Также выделяется
5 уровней вовлечения окружающих тканей.
Продольное распространение опухолевого процесса
обозначается числом вовлеченных позвонков.
А – внекостный м/тк компонент
В – внутрикостный (поверхностный)
С – внутрикостный (глубокий)
D – внекостный (экстрадуральный)
Е – внекостный (интрадуральный)
Рис. 1. Система хирургического стадирования по Weinstein-Boriani-Biagini
Определяя области поражения позвоночника
и распространения в окружающие ткани, можно
заранее спланировать объем резекции и оптимальный доступ.
Остеохондрома
Остеохондромы позвоночника составляют менее
10% всех остеохондром [1, 27, 53]. Остеохондромы
позвоночника могут встречаться как изолированно,
так и как часть экзостозной болезни. Оба варианта
остеохондром чаще встречаются у мужчин [27, 28].
Этот вид опухолей имеет довольно специфичную
картину на рентгенограммах и КТ, что делает установку диагноза довольно простой. Оперативное
вмешательство необходимо, если возникают механические или неврологические проблемы. Рецидивы встречаются довольно редко, как правило, после
неполного удаления опухоли. Клиника компрессии
возникает меньше чем в 20% случаев, в основном
при локализации в шейном отделе позвоночника
[69]. В группе из 16 больных не было отмечено
рецидивов после оперативного вмешательства, у
88% пациентов отмечался регресс неврологической
симптоматики [69]. Трансформация остеохондромы
в хондросаркому чаще встречается при множественCаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи №3–2012
ной экзостозной болезни [70]. При этом, как правило, наблюдаются высокодифференцированные
хондросаркомы, которые необходимо удалять путем
обширной резекции [45].
Эозинофильная гранулема
Эозинофильная гранулема, или Х-гистиоциоз,
или гистиоцитоз из клеток Лангерганса, – доброкачественный процесс, который представлен зонами
хорошо очерченной костной резорбции. Точная
этиология данного заболевания неизвестна. Обычно возникает в первых двух декадах жизни, причем
мужчины болеют в 2 раза чаще женщин [61]. Позвоночник поражается в 10–15% случаев [67], обычно
поражаются кости черепа и плоские кости. При поражении позвоночника эозинофильная гранулема
локализуется в теле позвонка, иногда вызывая его
коллапс. Биопсия выполняется при неясности диагноза. Часто при единственном поражении болезнь
требует наблюдения и может разрешиться спонтанно [44, 57]. Оперативное вмешательство необходимо
при росте опухоли или в случае развития деформации или нестабильности. Schajowicz F. с соавторами
[31] указывают, что эозинофильная гранулема в 10%
случаев является симптомом болезни Абта-Леттерера-Сиве или болезни Хенда-Шюллера-Крисчена.
Аневризмальная костная киста
Аневризмальная костная киста в 10–30% случаев
поражает позвоночник [29, 32], причем локализуется в задних отделах тораколюмбального отдела
позвоночника в 60% [29]. На рентгенограммах
аневризмальная костная киста вызывает вздутие и
истончение коркового слоя и имеет специфические
«пузыри», вызывающие множественные камеры кисты. Стандартным лечением аневризмальной костной кисты позвоночника является экскохлеация
опухоли. В группе Kransdorf M.J. с соавторами [49]
рецидивы после кюретажа составляют от 13 до 30%,
причем при повторной операции не наблюдалось
рецидивов почти у всех больных. Другие виды лечения (эмболизация, лучевая терапия) имеют очень
ограниченные показания, однако, по мнению некоторых авторов [12, 54], в качестве дополнительной
терапии могут уменьшать риск развития рецидивов.
Гемангиома
Гемангиомы обнаруживаются у 11% людей при
аутопсиях [25]. Наиболее часто поражается грудной отдел позвоночника [52]. Рентгенологически
определяются вертикальные трабекулы в виде
«пчелиных сот», наиболее часто – в теле позвонка.
Неврологические симптомы могут появляться при
переломе позвонка. При появлении симптомов
показано лечение. Ранее для лечения гемангиом
применялась лучевая терапия [18, 20], реже эмбо-
5
От редакции
лизация [23]. В настоящее время наиболее часто
используется чрезкожная вертебропластика ]19].
Открытые оперативные вмешательства показаны
при агрессивных гемангиомах, возникновении
патологического перелома или неврологической
симптоматики.
Остеоид-остеома
Остеоид-остеома обычно возникает в первых трех
декадах жизни, мужчины болеют в два раза чаще. От
10 до 20% остеоид-остеом локализуется в позвоночнике, и около 70% ювенильных сколиотических
деформаций ассоциируется с остеоид-остеомой
[40, 50]. Среди аксиального скелета эта опухоль чаще
поражает поясничный отдел позвоночника (59%),
далее следуют шейный (27%), грудной (12%) и крестцовый отделы (2%) [17]. По данным Azouz E.M.
и соавторов [60], в 75% остеоид-остеома поражает
задний комплекс позвонка. Наиболее частым клиническим симптомом является боль, причем характерно усиление боли в ночное время и хороший
эффект на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Лечение заключается
в наблюдении и назначении НПВС. В случае когда
боли остаются, есть противопоказания к назначению НПВС или прогрессирует сколиотическая деформация, показано хирургическое вмешательство.
Удаление опухоли путем экскохлеации и обработки
полости приводит к исчезновению болевого синдрома. В последнее время получили распространение
малоинвазивные методы лечения – чрезкожная
радиочастотная термоаблация под контролем КТ
и т. д. [46, 51]. В литературе случаев малигнизации
остеоид-остеомы не описано.
Гигантоклеточная опухоль (ГКО)
ГКО – пограничная опухоль кости, которая может длительно расти без нарастания клинических
симптомов, а может проявляться как злокачественная опухоль с возможностью метастазирования.
Поражения позвоночника составляют 5–10% от всех
случаев ГКО [7, 11, 56, 62]. Боль и неврологические
нарушения – наиболее частые симптомы, которые
обычно проявляются за несколько месяцев до обращения к специалисту. ГКО позвоночника чаще
встречается у женщин в 3–4-й декаде жизни [11,
62]. В аксиальном скелете наиболее часто поражается крестец. Как правило, при ГКО позвоночника
методом выбора является экскохлеация опухоли.
Удаление опухоли en-bloc заметно уменьшает риск
развития рецидивов, однако не всегда технически
возможно. ГКО позвоночника имеет значительно
худший прогноз, чем ГКО длинных трубчатых
костей; по данным некоторых авторов, при агрессивных ГКО рецидивы составляют до 80% [11].
Некоторые авторы указывают на роль эмболизации
в лечении ГКО как в качестве самостоятельного
метода, так и в комбинации с хирургическим [34,
42]. Метастазы развиваются редко, и пациенты
погибают от локальных рецидивов.
Остеосаркома
Также как остеоид-остеома, остеобластома в два
раза чаще встречется у межчин и возникает в молодом
возрасте [33, 35, 39]. В исследовании Marsh B.W. и
соавторов [36], из 147 остеобластом 41% локализовались в позвонках и в 55% поражали задний комплекс.
Наиболее частым симптомом является боль, однако
НПВС не дают такого положительного результата,
как при остеоид-остеоме. Вздутие коркового слоя
приводит к сдавлению нервных структур и вызывает
неврологическую симптоматику у 50% больных [66].
Лечение остеобластомы – хирургическое. Рецидивы
возникают от 10 до 15%; однако при агрессивных опухолях рецидивы могут быть выше 50% [33, 39]. Вопрос
об объеме оперативного вмешательства (кюретаж
или резекция) остается открытым и зависит от локализации, размера и агрессивности опухоли. Остеобластомы могут варьировать от медленно растущих
опухолей до агрессивных подтипов, напоминающих
остеосаркому. В литературе описаны случаи злокачественной трансформации остеобластомы [38].
Остеосаркома позвоночника имеет крайне неблагоприятный прогноз [4, 59]. Несмотря на то что
опухоль проявляется довольно рано из-за сдавления
нервных структур, прогноз остается плохим в связи
со сложностью радикального оперативного вмешательства. Остеосаркома позвоночника составляет
около 2% всех остеосарком и от 3 до 14% злокачественных опухолей позвоночника. Чаще опухоль
локализуется в пояснично-крестцовом отделе и в
90% вовлекает тело позвонка [65]. В отличие от остеосаркомы конечностей остеосаркома позвоночника
встречается в более старшем возрасте. Существует
несколько подвариантов остеосарком, которые различают по локализации (центральные, параостальные, периостальные), степени злокачественности
(высокая и низкая), клеточному типу (остеобластическая, хондробластическая, фибробластическая и
т. д.), этиологии (радиоиндуцированная, на фоне
болезни Педжета). Стандартным лечением остеосаркомы является предоперационная химиотерапия
с последующей радикальной операцией. В случае
неполного удаления или удаления опухоли кускованием дополнительно проводят лучевую терапию.
В связи с редкостью опухоли в литературе мало
описаний анализа выживаемости больших групп
больных. По данным Ozaki T. и соавторов [47], в
группе 22 пациентов средняя выживаемость у больных остеосаркомой позвоночника составила 23 мес.
Большие размеры опухоли, наличие метастазов
6
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Остеобластома
Первичные опухоли позвоночника
при обращении, нерадикальное оперативное вмешательство являются плохими прогностическими
факторами [47].
Хондросаркома
Хондросаркома составляет от 7 до 12% всех
злокачественных опухолей позвоночника [24, 60]
и встречается чаще у мужчин во второй половине жизни (средний возраст около 45 лет) [2, 25].
Прогноз при хондросаркоме весьма вариабелен в
зависимости от дифференцировки опухоли; с возрастанием степени злокачественности растет риск
развития метастазов, и, соответственно, ухудшается
прогноз. Лечение хондросаркомы осложняется
ее резистентностью к химио- и лучевой терапии.
Прогноз при хондросаркоме во многом зависит от
радикальности оперативного вмешательства [5].
Однако при локализации в позвоночнике это часто
неосуществимо, чем и определяется плохой прогноз
пациентов с хондросаркомой позвоночника [10, 24,
60]. Средняя выживаемость у пациентов составляет
6 лет. Habrand J.L. и соавторы [22] сообщили об
увеличении выживаемости при комбинации оперативного вмешательства с протонной терапией.
Саркома Юинга
Саркома Юинга локализуется в позвоночнике
приблизительно в 8% случаев. Чаще позвоночник
поражается метастазами саркомы Юинга. Обычно
саркома Юинга проявляется во второй декаде жизни, чаще у мужчин [30, 50]. Лечение саркомы Юинга
включает химиотерапию, лучевую терапию и оперативное вмешательство, показания к которому при
локализации опухоли в позвоночнике определяются
индивидуально [58]. В группе 33 больных саркомой
Юинга позвоночника 5-летняя выживаемость составила 48%. Небольшие размеры опухоли и отсутствие
метастазов достоверно улучшали выживаемость.
Хордома
Хордома – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль позвоночника, причем в
отличие от других опухолей локализуется только в
позвоночнике. Она составляет от 1 до 4% первичных злокачественных опухолей костей и около 20%
злокачественных опухолей позвоночника [6, 16,
25, 41]. Возникая из остатков нотохорды, хордома
встречается в крестце (50–55%), основании черепа
(35%) и реже в грудо-поясничном отделе позвоночника (10–15%). Средний возраст составляет
около 56 лет, однако может встречаться в любой
возрастной группе [6, 41, 63]. Клинически сначала
появляется боль, затем присоединяются неврологические изменения в нижних конечностях,
нарушения функции тазовых органов. Из-за медленного роста хордомы могут достигать больших
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи №3–2012
размеров, особенно при локализации в крестце.
Стандартным методом лечения хордомы является
радикальное удаление опухоли. Есть данные об
улучшении локального контроля при сочетании
хирургического лечения и протонной терапии при
локализации опухоли в верхних шейных позвонках
и сфено-окципитальном соединении [22, 43]. Средняя 5-летняя выживаемость хордом крестца составляет 45–75%, однако 10-летняя выживаемость
около 20–40% [63, 64]. Несмотря на высокий риск
метастазирования (от 10 до 27%) [63], смертность,
как правило, наступает от локальных рецидивов.
Заключение
Опухоли позвоночника составляют около 0,4%
от всех опухолей [68] и редко встречаются в повседневной практике нейрохирургов. Тем не менее
с каждым годом лечение опухолей позвоночника
эволюционирует. С развитием диагностических
служб хирург получает больше информации о
характере поражения позвонка, увеличивается
агрессивность оперативных вмешательств. Для
выбора тактики лечения необходимо точное понимание истинного поражения позвоночника и
биологии опухоли. К сожалению, результаты лечения злокачественных опухолей позвоночника
все еще неутешительны. Радикальное оперативное
вмешательство играет большую роль в их лечении,
однако при поражении позвоночника оно бывает
труднодостижимым, а часто и невозможным.
ЛИТЕРАТУРА
1. Albrecht S., Crutchfield J.S., SeGall G.K. On spinal osteochondromas. J. Neurosurg 1992, v. 77, p. 247-252.
2. Aprin H., Riseborough E.J., Hall J.E. Chondrosarcoma in
children and adolescents. Clin. Orhtop. 1982, p. 226-232.
3. Azouz E.M., Kozlowski k., Marton D., Sprague P., Zerhouni
A., Asselah F. Osteoid osteoma and osteoblastoma of the spine
in children. Report of 22 cases with brief literature review.
Pediatr. radiol. 1986, v. 15, p. 25-31.
4. Barwick K.W., Huvos A.G., Smith J. Primary osteogenic sarcoma of the vertebral column: a clinicopathologic correlation
of ten patients. Cancer. 1980, v. 46, p. 595-604.
5. Bergh P., Guntenberg B., Meis-Kindblom J.M., kindblom
L.G. Prognostic factors and outcome of pelvis, sacral, and
spinal chondrosarcomas: a center-based study of 69 cases.
Cancer 2001, v. 91, p. 1201-1212.
6. BjornssonJ., Wold L.E., Ebersold M.J., Laws E.R. Chordoma
of the mobile spine. A clinicopathologic analysis of 40 patients.
Cancer. 1993, v. 71, p. 735-740.
7. Bidwell J.K., Young J.W., Khalluff E. Giant cell tumor of the
spine: computed tomography appearance and review of the
literature. J. Comput. Tomogr. 1987, v. 11, p. 307-311.
8. Birch P.J., Buchanan R., Golding P., Pringle J.A. Chondroblastoma of the rib with widespread bone metastases. Histopathology. 1994, v. 25, p. 583-585.
9. Boriani S., Weinstein J.N., Biagini R. Primary bone tumours
of the spine. Terminology and surgical staging. Spine. 1997,
v. 22, p. 1036-1044.
10. Camins M.B., Duncan A.W., Smith J., Marcove R.C. Chondrosarcoma of the spine. Spine. 1978, v. 3, p. 202-209.
7
От редакции
11. Campanacci M., Boriani S., Giunti A. Giant cell tumors of
the spine. In: Sunderasan N., Schmidek H.H., Schiller A.L.,
Rosenthal D.I., eds. Tumors of the Spine: Diagnosis and Clinical Management. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company.
1990, p. 163-172.
12. Cory D.A., Fritsch S.A., Cohen M.D. et al. Aneurysmal
bone cysts: imaging findings and embolotherapy. AJR Am. J.
Roentgenol. 1989, v. 154, p. 369-373.
13. Damron T.A., Sim F.H., Unni K.K. Multicentric chondrosarcomas. Clin. Orthop. 1996, p. 211-219.
14. Enneking W.F., Kagan A. The implications of «skip» metastases
in osteosarcoma. Clin. Orthop. 1975, p. 33-41.
15. Enneking W.F., Kagan A. «Skip» metastases in osteosarcoma.
Cancer. 1975, v. 36, p. 2191-2205.
16. Eriksson B., Guntenberg B. Chordoma. A clinic-pathologic
and prognostic study of a Swedish national series. Acta Orthop.
Scand. 1958, v. 52, p. 49-58.
17. Gamba J.L., Martinez S., Apple J., Harrelson J.M., Nunley
J.A. Computed tomography of axial skeletal osteoid osteomas.
AJR Am. J. Roentgenol. 1984, v. 142, p. 769-772.
18. Glanzmann C., Rust M., Horst W. Irradiation therapy of
vertebral angiomas: results in 62 patients during the years 1939
to 1975. Strahlentherapie. 1977, v. 153, p. 522-525.
19. Guarnieri G., Ambrosanio G., Vassallo P., Pezzullo M.G.,
Galasso R., Lavanga A., Izzo R., Muto M. Vertebroplasty as
treatment of aggressive and symptomatic vertebral hemangiomas: up to 4 years of follow-up. Neuroradiology. 2009, v. 51,
p. 7, 471-476.
20. Faria S.L., Schlupp W.R., Chiminazzo H. Jr. Radiotherapy in
the treatment of vertebral hemangiomas. Int. J. Radiat. Oncol.
Biol. Phys. 1985, v. 11, p. 387-390.
21. Haibach H., Farell C., Gaines R.W. Osteoid-osteoma of the
spine: surgically correctable cause of painful scoliosis. CMAJ.
1986, v. 135, p. 895-899.
22. Habrand J.L., Schlienger P., Schwartz L. et al. Clinical applications of proton therapy. Experiences and ongoing studies.
Radiat. Environ Biophys. 1995, v. 34, p. 41-44.
23. Hekster R.E., Endtz L.J. Spinal cord compression caused
by vertebral haemangioma relieved by percutaneous catheter
embolization: 15 years later. Neuroradiology. 1987, v. 29,
p. 101.
24. Hirsh L.F., Thanki A., Spector H.B. Primary spinal chondrosarcoma with eighteen-year follow-up: case report and
literature review. Neurosurgery. 1984, v. 14, p. 747-749.
25. Huvos A.G. Bone Tumors: Diagnosis, Treatment, and Prognosis. Philadelphia, PA: Saunders. 1991.
26. Janin Y., Epstein J.A., Carras R., Khan A. Osteoid osteomas
and osteoblastomas of the spine. Neurosurgery. 1981, v. 8,
p. 31-38.
27. Jose Alcaraz Mexia M., Izquierdo Nunes E., Santinja Garriga
C., Maria Salgado Salinas R. Osteochondroma of the thoracic
spine and scoliosis. Spine. 2001, v. 26, p. 1082-1085.
28. Khosla A., Martin D.S., Awwad E.E. The solitary intraspinal
vertebral osteochondroma. An unusual cause of compressive
myelopathy: features and literature review. Spine. 1999, v. 24,
p. 77-81.
29. Koci M.J., Mehringer C.M., Yamagata N., Chiang F. Aneurysmal bone cyst of the thoracic spine: evolution after particulate embolization. AJNR Am. J. Neuroradiol. 1995, v. 16,
p. 857-860.
30. Kornberg M. Primary Ewing’s sarcoma of the spine. A review
and case report. Spine. 1986, v. 11, p. 54-57.
31. Kos C.B., Taconis W.K., Fidler M.W. Multifocal giant-cell
tumors of the spine. A case report. Spine. 1997, v. 22,
p. 821-822.
32. Kransdorf M.J., Sweet D.E. Aneurysmal bone cyst: concept,
controversy, clinical presentation, and imaging. AJR Am. J.
Roentgenol. 1995, v. 164, p. 573-580.
33. Kroon H.M., Schurmans J. Osteoblastoma: Clinical and
radiologic findings in 98 new cases. Radiology. 1990, v. 175,
p. 783-790.
34. Laus M., Zappoli F.A., Malaguti M.C., Alfonso C. Intralesional surgery of primary tumors of the anterior cervical column.
Chir. Organi Mov. 1998, v. 83, p. 43-51.
35. Lucas D.R., Unni K.K., McLeod R.A., O’Connor M.I., Sim
F.H. Osteoblastoma: clinicopathologic study of 306 cases.
Hum. Pathol. 1994, v. 25, p. 117-134.
36. Marsh B.W., Bonfiglio M., Brady L.P., Enneking W.F. Benign
osteoblastoma: range of manifestations. J. Bone Joint. Surg.
Am. 1975, v. 57, p. 1-9.
37. Masaryk T.J. Neoplastic disease of the spine. Radiol. Clin.
North Am. 1991, v. 29, p. 829-845.
38. Mayer L. Malignant degeneration of so-called benign osteoblastoma. Bull. Hosp. Joint. Dis. 1967, v. 28, p. 4-13.
39. McLeod R.A., Dahlin D.C., Beabout J.W. The spectrum of
osteoblastoma. Am. J. Roentgenol. 1976, v. 126, p. 321-325.
40. Mehta M.H. Pain provoked scoliosis. Observation on the
evolution of the deformity. Clin. Orthop. 1978, p. 58-65.
41. Meyer J.E., Lepke R.A., Lindfors K.K. et al. Chordomas:
their CT appearance in cervical, thoracic and lumbar spine.
Radiology. 1984, v. 153, p. 693-696.
42. Misasi N., Sadile F. Selective arterial embolization in orthopaedic pathology. Analysis of long-term results. Chir. Organi
Mov. 1991, v. 76, p. 311-316.
43. Munzenrider J.E., Liedsch N.J. Proton therapy for tumors of
the skull base. Strahlenter Onkol. 1999, v. 175, p. 57-63.
44. Nesbit M.E., Kieffer S., D, Angio G.J. Reconstruction of
vertebral height in histiocytosis X: a long-term follow-up. J.
Bone Joint. Surg. Am. 1969, v. 51, p. 1360-1368.
45. Norman A., Sissons H.A. Radiographic hallmarks of peripheral
chondrosarcomas. Radiology. 1984, v. 151, p. 589-596.
46. Osti O.L., Sebben R. High-frequency radio-wave ablation
of osteoid osteoma in lumbar spine. Eur. Spine J. 1998, v. 7,
p. 422-425.
47. Ozaki T., Flege S., Liljenquist U. et al. Osteosarcoma of the
spine: expierence of the Cooperative Osteosarcoma Study
Group. Cancer. 2002, v. 94, p. 1069-1077.
48. Park Y.K., Ryu K.N., Han C.S., Bae D.K. Multifocal, metachronous giant-cell tumor of the ulna. A case report. J. Bone
Joint. Surg. Am. 1999, v. 81, p. 409-413.
49. Pettine K.A., Klassen R.A. Osteoid-osteoma and osteoblastoma of the spine. J. Bone Joint. Surg. Am. 1986, v. 68,
p. 354-361.
50. Pilepich M.V., Vietti T.J., Nesbit M.E. et al. Ewing’s sarcoma
of the vertebral column. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981,
v. 7, p. 27-31.
51. Poye C., Clement J.L., Baunin C. et al. Percutaneous extraction of an osteoid osteoma of the lumbar spine under CT
guidance. J. Comput. Assist. Tomogr. 1991, v. 15, p. 1056-1058.
52. Robbins L.R., Fountain E.N. Hemangioma of cervical vertebras with spinal cord compression. N. Engl. J. Med. 1958,
v. 258, p. 685-687.
53. Roblot P., Alcalay M., Cazenave-Roblot F., Levy P., Bontoux
D. Osteochondroma of the thoracic spine. Report a case and
review of the literature. Spine. 1990, v. 15, p. 240-243.
54. Rodenberg J., Jensen O.M., Keller J., Nielsen O.S., Bunger
C., Jurik A.G. Fibrous dysplasia of the spine, costae and
hemipelvis with sarcomatous transformation. Skeletal Radiol.
1996, v. 25, p. 682-684.
55. Schajowicz F., Slullitel J. Eosiniphilic granuloma of bone and
its relationship to Hand-Schuller-Cristian and Letterer-Siwe
syndromes. J. Bone Joint. Surg. Br. 1973, v. 55, p. 545-565.
56. Scwimer S.R., Bassett L.W., Mancuso A.A., Mirra J.M.,
Dawson E.G. Giant cell tumor of the cervicothoracic spine.
AJR Am. J. Roentgenol. 1981, v. 136, p. 63-67.
57. Seimon L.P. Eosinophil granuloma of the spine. J. Pediatr
Orthop. 1981, v. 1, p. 371-376.
8
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Первичные опухоли позвоночника
58. Sharafuddin M.J., Haddad F.S., Hitchon P.W., Haddad S.F.,
el-Khouri G.Y. Treatment options in primary Ewing’s sarcoma
of the spine: report of seven cases and review of the literature.
Neurosurgery. 1992, v. 30, p. 610-619.
59. Shives T.C., Dahlin D.C., Sim F.H., Pritchard D.J., Earle J.D.
Osteosarcoma of the spine. J. Bone Joint. Surg. Am. 1986,
v. 68, p. 660-668.
60. Shives T.C., McLeod R.A., Unni K.K., Schray M.F. Chondrosarcoma of the spine. J. Bone Joint. Surg. Am. 1989, v. 71,
p. 1158-1165.
61. Silberstein M.J., Sundaram M., Akbarnia B., Luisiri A., McGuire M. Eosinophilic granuloma of the spine. Orthopedica.
1985, v. 8, p. 264-274.
62. Smith J., Wixon D., Watson R.C. Giant-cell tumor of the
sacrum. Clinical and radiologic features in 13 patients. J. Can.
Assoc. Radiol. 1979, v. 30, p. 34-39.
63. Sunderasan N. Chordomas. Clin. Orthop. 1986, p. 135-142.
64. Sunderasan N., Rosenthal D.I., Schiller A.L., Krol G.
Chordomas. In: Sunderasan N., Schmidek H.H., Schiller
A.L., Rosenthal D.I., eds. Tumors of the Spine: Diagnosis
and Clinical Management. Philadelphia, PA: W.B. Saunders
Company. 1990, p. 192-213.
65. Sunderasan N., Schiller A.L., Rosenthal D.I. Osteosarcoma
of the spine. In: Sunderasan N., Schmidek H.H., Schiller
A.L., Rosenthal D.I., eds. Tumors of the Spine: Diagnosis
and Clinical Management. Philadelphia, PA: W.B. Saunders
Company. 1990, p. 128-145.
66. Sypert G.W. Osteoid osteoma and osteoblastoma of the spine.
In: Sunderasan N., Schmidek H.H., Schiller A.L., Rosenthal
D.I., eds. Tumors of the Spine: Diagnosis and Clinical Management. Vol. 1. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company.
1990, p. 117-127.
67. Weinstein J.N., McLain R.F. Primary tumors of the spine.
Spine. 1987, v. 12, p. 843-851.
68. Weinstein J.N. Surgical approach to spine tumors. Orthopedics. 1989, v. 12, p. 897-905.
69. Weinstein J.N., McLain R.F. Tumors of the Spine. In: Rothman R.H., Simeone F.A., eds. The Spine. Vol. 2. Philadelphia,
PA: W.B. Saunders Company. 1992, p. 1279-1318.
70. WillmsR., Hartwig C.H., Bohm P., Sell S. Malignant transformation of a multiple cartilaginous exostosis – a case report.
Int. Orthop. 1997, v. 21, p. 133-136.
71. Wuisman P., Enneking W.F. Prognosis for patients who have
osteosarcoma with skip metastasis. J. Bone Joint. Surg. Am.
1990, v. 72, p. 60-68.
PRIMARY TUMORS OF VERTEBRAL COLOMN
Aliev M.D., Musaev E.R., Schipakhin S.A.
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
Russian Federation
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи №3–2012
9
Саркомы костей
„Саркомы костей„
РЕАБИЛИТАЦИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
ПОСЛЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КРУПНЫХ
СУСТАВОВ
А.А. Курильчик, В.Е. Иванов, А.Л. Стародубцев, А.Л. Зубарев, С.В. Киричук, М.В. Киселева,
М.М. Карпейкина, И.В. Малинова
ФГБУ Медицинский Радиологический Научный Центр Минздравсоцразвития РФ, г. Обнинск
Ключевые слова: опухоли костей, эндопротезирование, реабилитация
В статье освещена проблема восстановительного лечения больных саркомами костей после специфической терапии,
которое включало в себя этапы функциональной, психологической реабилитации, сохранение фертильности. В ФГБУ
МРНЦ г. Обнинска проведена функциональная реабилитация 29 онкоортопедическим пациентам, 11 человек (39%) –
дети в возрасте от 11 до 18 лет, 18 (61%) – взрослые от 18 до 69 лет. Функциональные результаты рассчитаны по
шкале MSTS. Средние показатели оценки функции конечности после эндопротезирования тазобедренного сустава
составили 72%; после эндопротезирования коленного сустава у больных с опухолью дистального отдела бедренной
кости – 83%; после замещения проксимального отдела большой берцовой кости – 76%; после тотального эндопротезирования бедренной кости – 67%; после протезирования голеностопного сустава – 83%, после реконструктивных
вмешательств на плечевой кости – 80%.
Введение
Основным видом органосохранных операций у
больных саркомами костей является эндопротезирование, которому в настоящий момент подвергается 90% контингента больных. На сегодняшний день
эндопротезирование стало стандартом в крупных
отечественных онкологических клиниках. Однако
вопросы медицинской реабилитации таких пациентов не решены в полной мере [2, 5].
компонент. Общий принцип психологической
реабилитации – адекватность реабилитационных
мероприятий потребностям пациента, излеченного от онкологического заболевания [1, 4]. Причем
диагностика психологических проблем и коррекция
выявленных нарушений должны проводиться на
всех этапах как противоопухолевого, так и реабилитационного лечения.
Сохранение фертильной функции
Адрес для корреспонденции
Курильчик А.А.
E-mail: Aleksandrkurilchik@yandex.ru
Значительную долю онкологических больных,
прошедших комплексное лечение, составляют
лица репродуктивного возраста. Увеличение числа
молодых больных, излечившихся от основного заболевания, является главным стимулом для развития
технологий сохранения фертильности в онкологии.
Основу этих методов составляют процессы криоконсервации (замораживания) и размораживания клеток, при которых сохраняются их жизнеспособность
и функционирование [3, 6]. Криоконсервация гамет
позволяет онкологическим больным в будущем
иметь своих детей без применения донорского материала. Вместе со способами сохранения фертильности рассматриваются индивидуальные факторы,
такие как морфологический тип опухоли, стадия
заболевания, возраст пациента, тактика лечения,
в частности повреждающее действие химиопрепарата: цитостатики (Циклофосфан, Доксорубицин,
Тиофосфамид, 5-фторурацил), препараты платины
(Цисплатин, Карбоплатин). На сегодняшний день
10
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Материалы и методы
В ФГБУ МРНЦ проводится комплексное лечение больных саркомами костей, которое включает
в себя эндопротезирование крупных суставов и
завершается этапом реабилитации.
Виды медицинской реабилитации:
1. Функциональная реабилитация.
2. Психологическая реабилитация.
3. Реабилитация, направленная на сохранение
фертильной функции.
Психологическая реабилитация
Весьма важным в комплексной мультидисциплинарной программе реабилитации онкоортопедических больных является психологический
Реабилитация онкологических больных после эндопротезирования крупных суставов
криоконсервация спермы является общепринятым
способом сохранения фертильности у мужчин со
злокачественными новообразованиями. В большинстве стран Европы метод криоконсервации и
хранения эякулята все чаще включается в стандарты
лечения онкологических больных репродуктивного возраста. Долгосрочное хранение не влияет на
оплодотворяющую способность сперматозоидов.
По сравнению с методами сохранения фертильности у мужчин сохранение репродуктивной функции
у женщин требует более сложных комплексных и
инвазивных методов. Криоконсервация яичниковой
ткани в настоящее время является важной составной частью комплексного лечения злокачественных новообразований. При помощи этого метода
возможны получение и криоконсервация зрелых
и незрелых ооцитов, эмбрионов и ткани яичника.
Основная цель методики заключается в сохранении
фолликулярного резерва у молодых женщин перед
началом противоопухолевой терапии. Криоконсервация не требует стимуляции овуляции и отсрочки
в начале проведения противоопухолевой терапии.
Получение ткани яичника выполняется как отдельное хирургическое вмешательство. Забору и
криоконсервации подвергается не весь яичник, а
лишь кортикальный слой, содержащий пул примордиальных фолликулов. Метод позволяет сохранить
весь овариальный резерв пациентки. Ткань яичника
хранится в криобанке. После размораживания более
70% фолликулов сохраняют нормальное строение и
жизнеспособность. После размораживания возможна трансплантация обратно в яичник (ортотопическая аутотрансплантация). В ФГБУ МРНЦ создан
криобанк генетического материала, выполняются
забор, криоконсервация и хранение ткани яичников и яйцеклеток, спермы онкоортопедических
больных, имеющих риск снижения или потери
фертильности в результате специфической терапии.
За период с 2006 по 2011 год в отделении новых
медицинских технологий ФГБУ МРНЦ проведена
криоконсервация яичниковой ткани 4 больным.
Криоконсервация спермы выполнена 14 пациентам.
Все пациенты сдавали материал в криобанк перед
началом специфической терапии.
Основные задачи функциональной реабилитации:
1. Восстановление биомеханики ходьбы.
2. Укрепление основных групп мышц оперированной конечности, устранение мышечного
дисбаланса.
3. Увеличение объема движений в протезированном суставе.
Периоды функциональной реабилитации условно подразделяются на ранний, поздний и отдаленный.
Ранний период реабилитации (от 1 до 12 сут) –
проводится изометрическая гимнастика, направленная на сохранение тонуса и работоспособности
основных групп мышц. Активизация больного с
установкой на костыли и дозированной нагрузкой
на оперированную конечность в зависимости от
локализации осуществляется на 3–8-е сут после
операции.
Поздний период реабилитации (с 13 сут до
1 3 мес). На момент выписки из стационара больной должен обладать навыками самостоятельной
ходьбы с помощью костылей. В домашних условиях
продолжает рекомендованный курс ЛФК.
Отдаленный период реабилитации (специализированная реабилитация) начинается от 1–3 мес
после операции и проводится в реабилитационном
центре.
Сроки начала специализированного реабилитационного лечения зависят от анатомической локализации патологического процесса. При эндопротезировании тазобедренного сустава реабилитационное лечение проводится через 3 мес после операции.
При выполнении эндопротезирования коленного
сустава сроки начала проведения реабилитации
вариабельны: в случае сегментарной резекции верхней трети большой берцовой (б/б) кости возникает
необходимость отсечения собственной связки надколенника от бугристости б/б кости с последующей
ее фиксацией к эндопротезу. Этот момент удлиняет
срок начала мероприятий по разработке движений
в суставе до 2 мес. В случае резекции нижней трети
бедренной кости реабилитация начинается через
1 мес после операции. Реабилитация больных после
протезирования плечевого сустава осуществляется
спустя 1 мес после операции.
Методики функциональной реабилитации:
Механотерапия – представляет собой разработку
движений в оперированном суставе по индивидуально подобранной программе (амплитуда, скорость) с
последующим увеличением угла флексии на аппаратах пассивного действия «Artromot» (рис.1).
Во время занятий больной находится под постоянным контролем инструктора ЛФК. Алгоритм
занятия (амплитуда, скорость, продолжительность
сеанса) для каждого пациента заносится на индивидуальную чип-карту. С помощью пульта дистанционного управления больной может самостоятельно
управлять аппаратом.
Блоковая терапия – представляет собой комплекс занятий с применением системы специальных креплений, корригирующих подвесов, грузов,
а также укладок больного с разгрузкой суставов и
применяется для увеличения подвижности в суставе,
дозированного укрепления ослабленных мышечных
групп конечности, купирования рефлекторного
болевого синдрома (рис. 2).
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
11
Функциональная реабилитация
Саркомы костей
Рис. 1. Разработка движений в коленном, голеностопном и плечевом суставах на аппаратах «Artromot»
Рис. 2. Занятия в кабинете блоковой терапии
Силовая нагрузка – комплекс упражнений в
спортивном и тренажерном залах. С пациентом проводятся занятия на тренажерах с укреплением мышц
в исходных положениях: лежа на спине, на животе,
на боку, в положении сидя, стоя с применением
амортизаторов и утяжелителей. В тренажерном зале
имеются силовые и аэробные тренажеры: стэпперы,
дорожки для ходьбы, велотренажеры (рис. 3).
Гидрокинезотерапия – блок гимнастических
упражнений с разработкой сустава в условиях элиминированной гравитации (в воде). Занятия в бассейне способствуют укреплению мышечного корсета за счет воздействия гидростатического давления
водной среды. Бассейн оборудован погружным
устройством для транспортировки больных в воду.
Занятия выполняются в присутствии инструктора
ЛФК (рис. 4).
Результаты
За период с 2009 по 2011 год в реабилитационном
центре проведено лечение 29 больным. 11 человек
(39%) – дети в возрасте от 11 до 18 лет, 18 (61%) –
взрослые от 18 до 69 лет (табл. 1).
Большинству пациентов реабилитационное
лечение проведено после эндопротезирования коленного сустава – 20 (69%).
Рис. 3. Занятия в тренажерном зале
12
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реабилитация онкологических больных после эндопротезирования крупных суставов
Рис. 4. Гидрокинезотерапия
Таблица 1. Функциональные результаты
Бедренная
ость
Большая
берцовая кость
Плечевая
кость
Всего
n (%)
В/3
бедренной
кости
2 (7)
20,5
2/0
1
Н/3
бедренной
кости
9 (31)
29,8
7/2
5
Тотальное
бедро
3 (10,5)
35,3
0/3
Верхняя треть
б/б кости
11 (38)
34,2
8/3
Тотально
б/б кость
1 (3,5)
52
1/0
В/3 плечевой
кости
3 (10,5)
29
1/2
1
1
1
29 (100)
33,5
19/10
11
7
2
1
2
1
Сроки
начала
реабилитации
(мес)
Функциональные
результаты
по шкале
MSTS (%)
1
3
72
3
1
83
1
3
67
1
2
76
1
83
1
80
2
4
Злокачественная
фиброзная гистиоцитома
Уровень
резекции
Злокачественная
гигантоклеточная опухоль
Саркома Юинга
Средний
Муж./
возраст
жен.
(медиана)
Хондросаркома
Локализация
Остеосаркома
Морфологический тип опухоли
3
1
7
2
По морфологическому диагнозу большая часть
больных представлена следующими вариантами:
остеосаркома – 11 (39,2%) больных; злокачественная гигантоклеточная опухоль – 7 (25%); хондросаркома – 7 (25%).
Функциональные результаты рассчитывались по
шкале MSTS (Musculo-Sceletal Tumor Staging), разработанной Международным обществом органосберегающей хирургии конечностей. Средние показатели
оценки функции конечности после эндопротезирования тазобедренного сустава составили 72%, после
эндопротезирования коленного сустава у больных
Заключение
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего развития
данных методик реабилитации онкологических
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
13
с опухолью дистального отдела бедренной кости –
83%, после замещения проксимального отдела б/б
кости – 76%, после тотального эндопротезирования бедренной кости – 67%. Функциональные
результаты после протезирования голеностопного
сустава составили 83%, после реконструктивных
вмешательств на плечевой кости – 80%.
Саркомы костей
больных, которые должны проводиться в специализированных отделениях восстановительного
лечения. Восстановление фертильности наряду с
преодолением последствий специфического лечения
и психологических проблем является неотъемлемой
составляющей комплекса реабилитационных мероприятий.
Оценку функциональных результатов оперированной конечности по шкале MSTS целесообразно
проводить в раннем реабилитационном периоде (через 2–3 нед после операции), так как данная шкала
является весьма субъективной. Более объективно
оценку отдаленных функциональных результатов
после реабилитационного лечения мы предлагаем
проводить по следующим параметрам (табл. 2):
принято движение в полном объеме при действии
силы тяжести и максимального внешнего противодействия.
Оценка биомеханики ходьбы: проводится оценка стереотипа походки пациента, необходимости в
дополнительной опоре.
Оценка объема оперированной конечности до
и после реабилитации – выполняются измерения
окружности на разных уровнях до и после реабилитационного лечения. Разница в окружности
здоровой и оперированной конечности до реабилитационного лечения принята за 100%. В случае если
в результате реабилитации отмечается уменьшение
разницы окружности здоровой/оперированной
конечности до 90% – 1 балл; 80% – 2 балла; 70% –
Табдица 2. Параметры оценки функциональных результатов
Угол флексии,
град.
1
2
3
4
5
6
15
30
45
60
75
90
Движение
в полном
объеме под
действием
силы тяжести
Движение
в полном
объеме
при действии
силы тяжести
и при небольшом внешнем
противодействии
Движение
в полном
объеме
при действии
силы тяжести
и максимального внешнего противодействия
Движение
Ощущение
в полном объеме
напряжения
в условиях
при попытке
разгрузки
произвольного
(при исключедвижения
нии гравита(пальпируется
ционных
сокращение
сил и давления)
мышцы)
Оценка силы
основных групп
мышц
Отсутствие
признаков
движения
при попытке
произвольного
напряжения
мышцы
Биомеханика
ходьбы
Использование Использование
двух костылей одного костыля
Окружность
здоровой/
оперированной
конечности
Оценка
болевого
синдрома
Постоянное
использование
одной трости
Периодическое
использование
одной трости
Ходьба
Ходьба
без дополнибез дополнительной опоры тельной опоры
с полной
с дозированной
нагрузкой
нагрузкой
на оперированную конечность
90
80
70
60
50
Менее 50
Выраженный
Умеренный
Преходящий
умеренный
Постоянный
слабый
Преходящий
слабый
Отсутствует
3 балла; 60% – 4 балла; 50% – 5 баллов; более 50% –
6 баллов.
Оценка болевого синдрома в зависимости от его
выраженности проводится по 6-балльной шкале.
Ангулометрия сустава: оценивается объем активных и пассивных сгибательных и разгибательных
движений в оперированном суставе – измерение
движений выполняется с анатомически стандартной исходной позиции, какой является полностью
разогнутая конечность и принимается за 0 градусов
флексии. Амплитуда движений фиксируется в положительно угловых градусах.
Оценка мышечной силы оперированной конечности: проводится по 6-балльной шкале оценки
мышечной силы, где за 0 баллов принято отсутствие
признаков движения конечности при попытке
произвольного напряжения мышцы. За 5 баллов
1. Моисеенко Е. И., Маякова С.А. Проблемы детей, излеченных от онкологических заболеваний. В кн.: «Медицинская, психологическая и социальная адаптация детей,
излеченных от онкологических заболеваний». Под ред.
М.Д. Алиева. М., «Практическая медицина». 2012, с. 27-57.
2. Грушина Т.И. Реабилитация в онкологии: физиотерапия.
М., «ГЭОТАР-Медиа». 2006, с. 134-138.
14
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
ЛИТЕРАТУРА
Реабилитация онкологических больных после эндопротезирования крупных суставов
3. Быстрова О.В., Калугина А.С., Цыбатова Е.В., Тапильская Н.И. и соавт. Способы восстановления фертильности онкологических больных. Практическая онкология.
2009, № 4, с. 245-253.
4. Бакалова А.А., Королева Т.Ю. Психологическая помощь
детям с онкологическими заболеваниями. СПб., 2006.
5. Цейтлин Г.Я., Кожарская Г.В., Смирнова Ж.В. и соавт.
Проблемы реабилитации в детской онкологии. Consilium
medicum. 2001, № 3, с. 12-19.
6. Нечушкина И.В. Репродуктивная функция женщин.
В кн.: «Медицинская, психологическая и социальная
адаптация детей, излеченных от онкологических заболеваний». Под ред. М.Д. Алиева. М., «Практическая
медицина». 2012, с. 58-68.
Статья поступила 27.02.2012 г., принята к печати 20.04.2012 г.
Рекомендована к публикации Б.Ю. Бохяном
REHABILITATION OF BONE CANCER PATIENTS AFTER
ENDOPROSTHETIC REPLACEMENT OF LARGE JOINTS
Kurilchik A.A., Ivanov V.E., Starodubtsev A.L., Zubarev A.L., Kirichuk S.V., Kiseleva M.V.,
Karpeikina M.M., Malinova I.V.
FMMS Medical Radiological Research Centre MH & PD RF, Obninsk
Key words: bone tumors, endoprosthesis, rehabilitation
The present study investigated the medical rehabilitation of patients with bones sarcomas following specific therapy. It included stages of the functional and psychological rehabilitation, fertility preservation. At the Federal State Budget Institution
«Medical Radiological Research Center» (Obninsk), the functional rehabilitation was carried out in 29 bone cancer patients
including 11 (39%) children aged from 11–18 years and 18 (61%) adults aged from 18–69 years. Functional results were
determined using the MSTS rating scale. Average values of extremity functional evaluations were 72% after endoprosthetic
replacement of the hip joint, 83% after endoprosthetic replacement of the knee joint in patients with a tumor of the distal
part of the femur, 76% after replacement of the proximal part of the tibia, 67% after total endoprosthetic replacement of the
femur; 83 % after prosthetic reconstruction of the ankle joint, and 80% after reconstructions of the humerus.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
15
Саркомы костей
„Саркомы костей„
РЕКОНСТРУКТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ
СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ
КОСТЕЙ ТАЗОВОГО КОЛЬЦА
В.В. Тепляков1, В.Ю. Карпенко1, В.А. Державин1, Г.А. Франк1, А.А. Буланов2, А.В. Бухаров1,
И.В. Мыслевцев1, О.А. Анурова1, Н.А. Рубцова1, С.В. Епифанова1, Н.В. Воробьев1,
Ю.Ю. Сундуй1, О.В. Сехина2
ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена
Минздравсоцразвития РФ
2
Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
1
Ключевые слова: опухоли, кости таза, хирургическое лечение, реконструктивно-пластический компонент
Цель. Проанализировать и оценить онкологические и функциональные результаты реконструктивно-пластичекого
хирургического лечения пациентов со злокачественными опухолями костей таза.
Материалы и методы. В исследование включены 18 пациентов со злокачественными опухолями костей тазового
кольца. Реконструкция костей таза с использованием эндопотезов была проведена у 8 (44%), при помощи металлостеносинтеза титановыми направляющими у 4 (22%), с применением спиц Киршнера и костного цемента у 3 (17%)
и костным цементом так же у 3 (17%) больных соответственно.
Результаты. Количество радикально выполненных оперативных вмешательств с индексом R0 составило 15 (84%)
операций. Прогрессирование заболевания в сроки от 6 до 13 мес диагностировано у 4 больных. У всех пациентов
функциональный статус после операции был оценен как отличный, хороший или удовлетворительный. Послеоперационные осложнения диагностированы у 7 (39%) пациентов соответственно.
В
ведение. В структуре онкологической заболеваемости первичные злокачественные опухоли костей составляют 0,2–2,0% от всех злокачественных
новообразований, при этом у 10–15% пациентов они
локализуются в костях тазового кольца [1, 15, 24, 27].
Наиболее часто встречаемыми морфологическими
формами опухолей этой анатомической области
являются хондросаркома (до 30%), саркома Юинга
(до 21%), остеосаркома (7–10%), гигантоклеточная
опухоль (6%) [9, 16, 17, 28].
Хирургическое лечение пациентов со злокачественными опухолями костей таза одна из наиболее
сложных и драматичных проблем современной
онкологической ортопедии. Трудности ранней диагностики и, как следствие, выраженная местная
распространенность процесса, расположение в этой
анатомической области жизненно важных органов и
магистральных сосудисто-нервных структур определяют техническую сложность выполнения хирургического лечения у этой категории больных [1, 2, 4].
Адрес для корреспонденции
Тепляков В.В.
E-mail: oncolog59@yandex.ru
До семидесятых годов прошлого столетия
большинству пациентов с саркомами костей таза
выполнялись калечащие операции в объеме межподвздошно-брюшного вычленения, которые
сопровождались массивными кровопотерями,
частыми послеоперационными осложнениями,
высокой послеоперационной летальностью, неудовлетворительными функциональными результатами
и приводили к инвалидизации больного [26].
Комплексное обследование с последующим
предоперационным планированием, внедрение
химиотерапии, усовершенствование анестезиологического и реанимационного пособий, совершенствование оперативной техники, появление
новых систем кровосбережения (cell-saver) и т. д.
дают возможность на современном этапе во многих
ситуациях выполнить органосохранные операции.
Одним из основоположников органосохранного хирургического лечения больных со злокачественными опухолями тазового кольца является
W.E. Enneking, предложивший классификацию
онкологических операций на костях таза, основой
которой является присвоение числового номера
каждой из костей, формирующих тазовое кольцо:
16
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
Выполнение радикальной резекции костей таза
в процессе удаления опухоли зачастую сопровождается нарушением целостности тазового кольца.
При проведении хирургического вмешательства на
переднем полукольце (тип III по Enneking), включающем в себя верхнюю и нижнюю ветви лонных
и седалищных костей, восстановление непрерывности костей таза не требуется, так как после таких
операций качество жизни больных значимо не
снижается [2].
Нарушение целостности костей таза в области
заднего полукольца приводит к неравномерному
распределению механической нагрузки между
позвоночником и нижними конечностями, вследствие чего нарушается осевая функция скелета,
значительно снижается опороспособность нижних
конечностей, и пациент теряет возможность к передвижению без дополнительных средств опоры.
В настоящее время в клинической практике
разработаны и применяются различные типы
реконструктивных операций, направленные на
восстановление целостности тазового кольца.
После удаления новообразования реконструкцию
осуществляют при помощи мегаэндопротезов
таза [5, 8], седловидных эндопротезов [10], имплантации алло- [11] и аутографтов [6]. Ряд авторов
сообщают об успешном применении эндопротезов
вертлужной впадины и тазобедренного сустава при
резекциях в параацетабулярной области [14, 23].
Однако универсальной хирургической методики
реконструкции тазового кольца, удовлетворяющей
всем предъявляемым онкологическим и ортопедическим требованиям, до настоящего времени
не разработано. Кроме того, при реконструкции
костей таза современными имплантами остается
достаточно высокий процент (30–50%) интра- и
послеоперационных осложнений [7, 19, 22]. Все это
свидетельствует о целесообразности дальнейшего
совершенствования реконструктивной хирургии
этой анатомической зоны.
Учитывая актуальность рассматриваемой проблемы, в этой статье мы хотим представить наш
опыт различных вариантов реконструкций тазового
кольца.
Материалы и методы. С октября 2005-го по февраль 2012 года в хирургическом отделении онкологической ортопедии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена
хирургическое лечение по поводу опухолей тазового
кольца выполнено 63 больным. У 30 (48%) из них
потребовалось выполнение реконструктивного
и/или пластического этапа операции. Пластический компонент был реализован у 12, реконструктивный – у 9 и реконструктивно-пластический –
у 9 больных. Таким образом, реконструктивные
и реконструктивно-пластические операции были
проведены 18 пациентам.
В исследование включены 8 (44%) мужчин и
10 (56%) женщин. Средний возраст больных составил 39 лет (от 17 до 64 лет). В зависимости от
морфологической принадлежности у 10 пациентов
диагностирована хондросаркома, у 3 – гигантоклеточная опухоль. По одному пациенту было с
остеосаркомой, саркомой Юинга, хордомой и злокачественной фиброзной гистиоцитомой. У одной
больной была синовиальная саркома IIb стадии
с поражением левой подвздошной и седалищной
костей. У 8 пациентов с первичными злокачественными опухолями костей диагностирована IIb стадия
заболевания, у 5 – Ib, и у одного больного со злокачественной фиброзной гистиоцитомой – IVb стадия
с наличием солитарного метастаза в ThIII позвонок.
Специальное лекарственное лечение было проведено у 5 (28%) больных. У четырех из них были
низкодифференцированные опухоли со степенью
злокачественности G II–III.
Всем пациентам для адекватного выбора тактики
и объема предстоящего оперативного вмешательства
на этапе предоперационного планирования проводилось тщательное инструментальное обследование,
включающее стандартную рентгенографию, МРТ,
КТ с ангиографией и 3D-моделированием зоны
поражения, КТ легких, остеосцинтиграфию, УЗИ
области поражения, регионарных и периферических
лимфатических узлов, органов брюшной полости.
После получения исчерпывающих объективных
результатов обследования и представления целостной картины расположения новообразования в
костях таза, его связи с магистральными сосудистонервными структурами и органами вырабатывался
план предстоящей операции с решением вопроса о
необходимости проведения этапа и варианта реконструкции. Восьми пациентам с распространением
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
17
I – подвздошная кость, II – периацетабулярная
область, III – седалищная и лонная кости, IV – крестец [12] (рис. 1).
Рис. 1 . Кости таза
Саркомы костей
мягкотканного компонента в полость малого таза с
целью упрощения интраоперационной визуализации мочеточника на стороне поражения цистоскопически устанавливался мочеточниковый катетер.
Анатомическая локализация пораженного опухолью сегмента тазового кольца и объем последующего
хирургического пособия определялись в соответствии с классификацией, предложенной Enneking в
1978 году [12].
У 15 (83%) пациентов было комбинированное
поражение костей таза с вовлечением в опухолевый
процесс двух и более зон тазового кольца. В этой
группе опухоль локализовалась в области крестцовоподвздошного сочленения с поражением подвздошной кости и/или крестца у 5 больных (тип I–IV).
Расположение опухоли в параацетабулярной зоне
костей таза было у 10 пациентов, при этом у 6 из
них опухоль распространялась на подвздошную,
седалищную и лонную кости (тип I–II–III). Еще у
двух больных было комбинированное поражение
лонной и седалищной (тип II–III), подвздошной
и седалищной костей (тип I–II). Поражение одной
анатомической области –крестца (тип IV) – было у
3 (18%) пациентов.
В зависимости от хирургической методики проведения реконструкции тазового кольца все пациенты разделены на следующие группы:
1. Реконструкция костей таза с использованием
эндопротезов проведена у 8 (44%) больных. У всех
этих пациентов опухоль локализовалась в параацетабулярной области с вовлечением в опухолевый
процесс вертлужной впадины. У 7 из них после
резекции костей таза выполнено эндопротезирование вертлужной впадины и тазобедренного сустава
модульной системой.
После удаления опухоли с резекцией костей,
формирующих вертлужную впадину, в толщу опила
оставшейся части тела и крыла подвздошной кости
под рентгенологическим контролем устанавливалась конусовидная ножка металлоимпланта, к которой крепилась чашка эндопротеза, выполняющая
функцию вертлужной впадины. Вторым этапом
а
б
в
г
Рис. 2. Пациентка А., 55 лет. Диагноз «Хондросаркома левой подвздошной и седалищной костей Т2N0М0, G I, Ib ст.». Операция:
резекция левой лонной, подвздошной и седалищной костей с эндопротезированием вертлужной впадины и тазобедренного сустава.
а – компьютерная томограмма левого тазобедренного сустава с разрушением опухолью вертлужной впадины; б – интраоперационный вид раны с установленным эндопротезом вертлужной впадины и тазобедренного сустава; в – внешний вид и
рентгенограмма макропрепарата; г – рентгенограмма и компьютерная томография с 3D-моделированием после операции.
На рентгенограмме линиями показано правильное положение дна вертлужной впадины и эндопротеза
18
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
проводили резекцию головки и шейки бедренной
кости с их замещением «ортопедическим» эндопротезом – у 4 больных и «онкологическим» – у 3 пациентов соответственно. Далее путем фиксации
головки бедренного компонента эндопротеза в
чашку формировали тазобедренный сустав (рис. 2).
Для скорейшего формирования фиброзной капсулы вокруг эндопротеза металлоимплант укрывался
биосинтетической сеткой.
Для адекватной установки ножки эндопротеза
вертлужной впадины необходимо сохранение тела
и крыла подвздошной кости достаточной толщиныи
длины. При выполнении гемирезекции костей таза
ножка эндопротеза может быть имплантирована в
боковые массы крестца (рис. 3).
а
б
г
проксимальной резекции левой бедренной кости
с эндопротезированием. Установлен металлоимплант проксимального отдела бедренной кости,
который при помощи лавсановых нитей был
жестко фиксирован к оставшейся части крыла
подвздошной кости.
2. Восстановление целостности тазового кольца при помощи металлостеносинтеза, выполнено
четырем пациентам. В этой группе у всех больных
использовался пластический этап для изолирования
металлоконструкции перемещенными мышечными
лоскутами – прямая мышца живота (у трех больных)
и большая ягодичная мышца (один пациент).
Двум больным этой группы с тотальным поражением крестца хордомой и остеосаркомой было
в
Рис. 3. Пациентка Б., 26 лет. Диагноз «Синовиальная саркома подвздошной и
седалищной костей Т2N0М0, G III, IIb ст.», состояние после 2 курсов ПХТ. Операция: резекция левой подвздошной и седалищной костей с эндопротезированием
вертлужной впадины и тазобедренного сустава. Для пластики ложа эндопротеза
использовали перемещенную портняжную мышцу и прямую мышцу живота.
а – компьютерная томография с 3D-моделированием: опухоль тотально поражает крыло и тело левой подвздошной кости; б – вид раны с установленным
эндопротезом тазобедренного сустава; в – макропрепарат удаленной опухоли;
г – компьютерная томография с 3D-моделированием после операции
Пациентке с массивной хондросаркомой левой
подвздошной кости T2N0M0 GIIIIb ст., пролабирующей в тазобедренный сустав с поражением
проксимального отдела левой бедренной кости,
было выполнено хирургическое лечение в объеме: межподвздошно-брюшной резекции слева,
проведено хирургическое лечение в объеме сакрумэктомии с резекцией крестцово-подвздошных
сочленений. Для реконструкции тазового кольца
использован пояснично-подвздошный металлостеосинтез между LIII–LV позвонками и крыльями подвздошных костей (рис. 4).
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
19
Саркомы костей
а
в
б
г
д
е
Рис. 4. Пациент С., 20 лет. Диагноз «Хордома крестца на уровне SI–SIV». Операция: сакрумэктомия с резекцией крестцовоподвздошных сочленений с обеих сторон, пояснично-подвздошный металлостеосинтез, пластика прямой мышцей живота.
а – компьютерная томограмма с 3D-моделированием до операции: определяется тотальное поражение опухолью крестца от
уровня SI-позвонка; б – вид операционного доступа после предварительной рентгенразметки; в – вид раны после удаления
крестца. Определяется сквозной дефект в ложе удаленного крестца от уровня SI; г – внешний вид и рентгенограмма
макропрепарата; д – интраоперационный вид установленной металлоконструкции, укрытие которой осуществлено
перемещенной прямой мышцей живота; е – 3D КТ-грамма и рентгенограмма после операции. Целостность тазового кольца
восстановлена при помощи пояснично-подвздошного металлостеосинтеза
20
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
а
У больной с остеосаркомой крестца после сакрумэктомии был использован другой вариант реконструкции при помощи металлостеосинтеза между
LIII–LV позвонками и подвздошными костями с
двух сторон (рис. 5).
Двум больным выполнены резекции крестцово-подвздошных сочленений. Реконструктивный
компонент с восстановлением тазового кольца был
реализован при помощи пояснично-подвздошнокрестцового металлостеосинтеза (рис. 6).
3. Третью группу составили 3 пациента со злокачественными опухолями костей таза, у которых
реконструкция тазового кольца после удаления
опухоли была выполнена с использованием спиц
Киршнера и костного цемента.
Спицы проводили через края резецированных
костей, тем самым создавая гибкий металлический
каркас, который укрепляли костным цементом на
основе полиметилметакрилата (рис. 7).
4. В четвертую группу вошли три пациента, у
которых реконструкция костей таза осуществлялась
костным цементом на основе полиметилметакрилата (рис. 8, 9).
Результаты
Рис. 5. Пациентка Е., 19 лет. Диагноз «Остеосаркома крестца
T2N0M0G3 IIb ст.». Операция: ламинэктомия L5, перевязка
элементов конского хвоста на уровне L5–S1, экстирпация
крестца на уровне S1–S4, пояснично-подвздошный металлостеосинтез, изолирование металлоконструкции прямой
мышцей живота. а – вид операционной раны: определяется
сквозной дефект в ложе удаленного крестца от уровня S1;
б – вид и рентгенограмма удаленного макропрепарата;
в – 3D КТ пациентки после операции
Анализируемая группа, состоящая из 18 пациентов, получивших хирургическое лечение по поводу
опухолевого поражения костей тазового кольца,
оценивалась по трем критериям: хирургическому,
ортопедическому (анатомо-функциональный результат) и онкологическому.
Все прооперированные больные находились
под динамическим контролем, средний срок наблюдения составил 22 мес (от 4 до 76 мес). Одна
пациентка выбыла из-под наблюдения через 19 мес
после операции.
Хирургические результаты. Среднее время проведения операции составило 7±0,65 ч (от 3 до 11 ч).
Средний объем интраоперационной кровопотери –
7235±368 мл (от 1600 до 20 000 мл). Продолжительность пребывания в стационаре пациента после
операции составила 32±0,7 сут (от 18 до 100 сут).
Всем пациентам в послеоперационном периоде
назначалась антибактериальная и антикоагулянтная
терапия. Подбор препаратов осуществлялся индивидуально, в зависимости от объема и характера
хирургического вмешательства. Средняя продолжительность антибиотикотерапии после операции
составила 12±0,9 сут (от 7 до 25 сут).
При необходимости проводилась сопутствующая корригирующая терапия, так, например, у
двух (11,7%) пациентов с опухолевым поражением
крестца после обширных операций в объеме сакрумэктомии с пересечением корешков конского
хвоста от уровня LV ожидаемым проявлением в
послеоперационном периоде являлась клиника грубого неврологического дефицита в виде нарушения
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
21
б
в
Саркомы костей
а
в. 1
б
в. 2
в. 3
г
Рис. 6. Пациентка А., 42 года. Диагноз «Саркома Юинга левой
подвздошной кости T2N0M0 GIII IIb ст.», состояние после
комбинированного лечения (операция + 6 курсов ПХТ + ЛТ, СОД 70 Гр.).
Продолженный рост, состояние после 4 курсов ПХТ. Операция:
удаление опухоли с резекцией крестцово-подвздошного сочленения
слева с пояснично-крестцово-подвздошным металлостеосинтезом,
пластикой перемещенной прямой мышцей живота. Гистологически –
саркома Юинга, IV степень патоморфоза. а – Т2-взвешенное МРизображение больной до операции: определяется опухолевая
деструкция подвздошной кости на уровне крестцово-подвздошного
сочленения с наличием мягкотканного компонента; б –
внешний вид и рентгенограмма удаленного макропрепарата.
в – интраоперационный вид раны: 1 – установленная
металлоконструкция из титановых направляющих, фиксированных
полиаксиальными винтами в теле подвздошной кости, крестце и теле
LV позвонка; 2 – изоляция металлоконструкции биосинтетической
сеткой; 3 – изоляция металлоконструкции перемещенной прямой
мышцей живота; г – 3D КТ-реконструкция КТ после операции
функций тазовых органов и дистального двигательного пареза голеностопного сустава. В связи с этими
неврологическими расстройствами пациентам проводилась лечебная физкультура, нейротропно-сосудистая терапия (трентал, нейромидин, витамины
группы В и т. д.).
Онкологические результаты. В исследуемой
группе больных была оценена радикальность проведенных хирургических вмешательств. По данным
планового морфологического исследования опера-
ционного материала, край резекции определен как
положительный (индекс R1) у 3 (16%) пациентов.
Таким образом, количество радикально выполненных операций (индекс R0) составило 84%.
Общие сроки наблюдения за пациентами составили от 5 до 76 мес, с медианой в 22±4 мес.
Прогрессирование заболевания в сроки от 8 до
16 мес после операции диагностировано у 3 (18%)
пациентов. У двух из них был положительный край
резекции с индексом R1.
22
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
а
в
б
г
д
Рис. 7. Пациент Л., 27 лет. Диагноз «Хондросаркома правой подвздошной и седалищной костей T2N0M0 G–IIb ст. Операция:
резекция правой подвздошной и седалищной костей, замещение дефекта костным цементом, металлостеосинтез спицами Киршнера. а – 3D КТ и Т2-взвешенные МР-изображения больного до операции: тотальное поражение правой подвздошной и
седалищной костей опухолью с пролабированием мягкотканного компонента в полость малого таза, смещением органов
малого таза влево; б – интраоперационный вид раны после удаления опухоли: наружные подвздошные сосуды выделены на
протяжении и взяты на держалки; в – интраоперационный вид раны: сформированная из спиц Киршнера и костного цемента
комбинированная конструкция, соединяющая тело седалищной кости с крестцом на уровне SI позвонка; г – внешний вид
удаленного макропрепарата; д – рентгенограмма костей таза непосредственно после операции и КТ 3D-реконструкция
через 8 мес после операции
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
23
Саркомы костей
а
б
в
Рис. 8. Пациент И., 54 года.
Диагноз «Хондросаркома правого крестцово-подвздошного
сочленения T2N0M0 G–IIb ст.».
Операция: задняя частичная
блоковая резекция правого
крестцово-подвздошного сочленения с реконструкцией костным цементом. а – КТ-грамма
пациента до операции: опухоль
располагается в зоне правого
крестцово-подвздошного сочленения; б – внешний вид
удаленного макропрепарата;
в – интраоперационный вид
раны: ложе резецированного
крестцово-подвздошного сочленения заполнено костным
цементом, который укрыт биосинтетической тканью; г – КТ и
рентгенограмма после операции
г
а
б
Рис. 9. Пациентка К., 18 лет. Диагноз «Гигантоклеточная опухоль правой лонной и седалищной костей». А – КТ-грамма до
операции: опухоль инфильтрирует внутреннюю стенку вертлужной впадины. Б – рентгенограмма после резекции лонной
и фрагмента правой седалищной костей с пластикой биосинтетической сеткой, остеопластикой вертлужной впадины полиметилметакрилатом
24
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
Рецидив опухоли в сроки от 6 до 13 мес выявлен у
двух больных – с остеосаркомой и злокачественной
гигантоклеточной опухолью крестца. Необходимо
отметить, что у больного со злокачественной гигантоклеточной опухолью, по данным планового
морфологического исследования операционного
материала, был «положительный» (наличие злокачественных клеток) край резекции опухоли (R1).
По поводу рецидива больному выполнено хирургическое лечение в объеме резекции подвздошной
кости. В настоящий момент срок наблюдения составляет 76 мес без признаков прогрессирования
заболевания.
У больной с остеосаркомой крестца продолженный рост опухоли диагностирован через 8 мес
после сакрумэктомии. Причем край резекции по
морфопрепарату был расценен как R0 (опухолевые
клетки определялись в 14 мм от края резекции).
По нашему мнению, это связано с отсутствием
предоперационного специального лечения (химиотерапия), т. к. пациентка поступила в отделение
с нарушением функции тазовых органов и вялым
парапарезом нижних конечностей до 3 баллов.
Операция выполнялась по витальным показаниям.
В послеоперационном периоде проводилась химиотерапия. Выполнено удаление рецидивной опухоли
со сменой линии химиотерапии. В дальнейшем у
больной появились метастазы в легкие. Через 18 мес
выбыла из-под наблюдения.
У пациента с хондросаркомой GI правой подвздошной и седалищной костей после операции в
объеме резекции правой подвздошной и седалищной костей и положительным краем резекции –
R1, через 14 мес после операции диагностировано
солитарное метастатическое поражение мягких
тканей правого бедра, при этом данных за локальный рецидив опухоли не выявлено. Пациенту было
выполнено удаление метастаза, и на настоящий
момент больной продолжает наблюдаться без признаков прогрессирования опухолевого процесса в
течение 6 мес.
Таким образом, за исследуемый период из-под
наблюдения выбыла одна пациентка. Оставшиеся
17 (94%) больных живы в сроки от 5 до 76 мес, 14 из
которых без признаков прогрессирования заболевания в сроки от 5 до 46 мес.
Ортопедические результаты. Анатомо-функциональный статус после операции оценивался по
шкале Enneking [20].
У всех пациентов первой группы, которым было
выполнено хирургическое лечение с резекцией костей в параацетабулярной области, реконструкцией
вертлужной впадины и тазобедренного сустава эндопротезом, функциональный результат был оценен
как удовлетворительный.
Во второй группе больных, с реконструкций костей таза при помощи металлоостеосинтеза, у двух
пациентов функциональный статус после операции
оценен как отличный и хороший. А после сакрумэктомии с перевязкой элементов конского хвоста
от уровня SI у двух пациентов – как удовлетворительный. Оба больных могли самостоятельно обслуживать себя, передвигались при помощи костылей,
могли садиться.
Анатомо-функциональный статус после операции у всех пациентов третьей и четвертой групп, перенесших оперативные вмешательства с резекцией
крестцово-подвздошного сочленения, реконструкцией металлостеосинтезом, спицами Киршнера с
костным цементом и только костным цементом,
был оценен как отличный.
Таким образом, в целом у семи (41%) больных
функциональный результат после хирургического
лечения оценен как отличный. У одной (6%) пациентки он был хорошим, и удовлетворительным у
девяти (53%) больных соответственно.
Осложнения. Летальных исходов во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде
не было.
Послеоперационные осложнения диагностированы у 7 (39%) пациентов.
У 4 (22%) больных они были инфекционнотрофического характера: краевой некроз послеоперационной раны – у 3, и некроз перемещенного
мышечного лоскута – у 1 пациента соответственно.
С целью коррекции проводилась консервативная
антибактериальная терапия с учетом чувствительности патогенной микрофлоры по данным бактериологического исследования, ежедневные перевязки
с растворами антисептиков.
В раннем послеоперационном периоде у больного после сакрумэктомии с резекцией крестцово-подвздошных сочленений с обеих сторон и
реконструкцией пояснично-подвздошным металлостеосинтезом, с пластикой прямой мышцей
живота диагностирован некроз перемещенного
мышечного лоскута с инфицированием послеоперационной раны. Пациенту была выполнена некрэктомия с последующим назначением антибиотиков
широкого спектра действия, проведением перевязок с растворами антисептиков, что позволило
купировать инфекционный процесс. Рана заживала
вторично с наличием в ней элементов установленной металлоконструкции. С целью стимуляции
регенеративных процессов больному неоднократно
проводилась трансплантация фибробластов в область послеоперационной раны, на фоне которой
удалось добиться положительного эффекта в виде
полного закрытия металлоконструкции собственными рубцовыми тканями.
Осложнения неинфекционного генеза были
у 3 (16%) больных: кровотечение – у 1, тромбоз
глубоких вен голени и бедра – у 1, вывих головки
эндопротеза также у одного пациента.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
25
Саркомы костей
У одного больного на 12-е сут после хирургического лечения в объеме резекции крестцовоподвздошного сочленения, реконструкции костей
таза подвздошно-крестцовым металлостеосинтезом, пластики перемещенной большой ягодичной
мышцы, диагностировано кровотечение из верхней
ягодичной артерии, по поводу чего была выполнена
срочная операция в объеме ревизии послеоперационной области с перевязкой верхней ягодичной
артерии. В послеоперационном периоде у больного
диагностировано инфицирование металлоконструкции с гипертермией до 38,5 °С с повышением
титра маркеров воспаления в показателях общего
анализа крови. Путем проведения специфической
антибактериальной терапии с одномоментным
введением в область металлоконструкции раствора
антисептиков (лавасепт) осложнение удалось купировать, рана зажила первичным натяжением. Срок
наблюдения – 14 мес.
На фоне послеоперационной коагулопатии
в отсроченном послеоперационном периоде на
30-е сут после операции в объеме удаления опухоли
с резекцией крестцово-подвздошного сочленения слева с пояснично-крестцово-подвздошным
металлостеосинтезом, пластикой перемещенной
прямой мышцей живота, у больной диагностирован
окклюзивный тромбоз глубоких вен левой нижней
конечности с переходом на бедренную и наружную
подвздошную вены, по поводу чего проводилась
антикоагулянтная терапия под контролем показателей гемостаза крови и УЗ-допплерографии с
положительной динамикой в виде реканализации
тромбированных сосудов.
У одного больного на 9-е сут после резекции
костей таза с эндопротезированием вертлужной
впадины и тазобедренного сустава модульным
эндопротезом выявлен вывих головки металлоимпланта. Выполнено закрытое вправление эндопротеза с последующей долгосрочной мобилизацией в
«дисциплинарной» гипсовой лангете в течение трех
месяцев для формирования адекватной фиброзной
капсулы вокруг тазобедренного сустава.
Обсуждение. Хирургические пособия с реконструктивно-пластическим компонентом, выполняемые
пациентам с опухолевым поражением костей тазового
кольца, являются наиболее травматичными операциями в хирургии таза. Стремление хирурга к достижению максимального радикализма при выраженной
местной распространенности опухолевого процесса
требует выполнения еnblock-резекции с удалением
большого массива прилегающих неизмененных
мягких и костных тканей, которые сопровождаются
массивной кровопотерей и дефицитом пластического
материала для изоляции металлоимпланта, что может
повышать риск развития интра- и послеоперационных
осложнений, частота встречаемости которых варьирует от 25 до 50% [2, 4, 14, 18–20, 29].
В нашем исследовании средний объем интраоперационной кровопотери составил 7235±368 мл
(от 1600 до 20 000 мл), что сопоставимо с данными
зарубежных авторов. Guo W. Приводит средний
показатель интраоперационной кровопотери при
проведении реконструктивных операций на костях
таза, равный 4700 мл (от 1500 до 12 000 мл) [18].
Satcher R.L. сообщает о 15 пациентах с опухолевым
поражением параацетабулярной области, которым
было выполнено органосохранное хирургическое
лечение, при этом максимальное значение кровопотери достигало 35 000 мл [25].
Послеоперационные осложнения диагностированы у 39% наших больных. У 22% они были
инфекционно-трофического характера, и у 16% –
неифекционного генеза. Полученные результаты
сравнимы с данными других исследований. По
данным Fisher N.E., общее количество осложнений
у 27 больных после операций в объеме резекции
костей таза с эндопротезированием вертлужной впадины и тазобедренного сустава составило 32% (инфекционные – 18% и неинфекционные – 14%) [14].
Han I. сообщает о развитии послеоперационных
осложнений у 50% больных после хирургического
лечения новообразований костей таза, при этом
количество инфекционных и неинфекционных
осложнений было равным и составило по 25% [20].
Хирургическое лечение пациентов с опухолевым
поражением тазового кольца требует выполнения
расширенных оперативных пособий [3, 21] с длительным послеоперационным периодом, проведением антибактериальной, антикоагулянтной,
обезболивающей, а также корригирующей инфузионной и трансфузионной терапии. Продолжительность пребывания в стационаре пациента после
операции составила 32±0,7 сут (от 18 до 100 сут),
что также коррелирует с цифрами, приводимыми
зарубежными авторами. Так, интервал от момента
проведения операции до выписки больного, по данным Fisher N.E. и Grimer R.J., в среднем составил
45 сут [14].
Поздняя диагностика злокачественных новообразований костей таза и, как следствие, выраженное
местное распространение опухоли, сложное пространственное строение тазового кольца, близость
жизненно важных анатомических структур (магистральных сосудисто-нервных пучков, органов
малого таза) часто делают выполнение радикального
оперативного вмешательства технически сложной и
труднодостижимой задачей [2].
В исследуемой нами группе пациентов доля
нерадикально выполненных операций (по результатам планового морфологического исследования)
с индексом R1 составила 16%. Край резекции как
отрицательный (R0) определен у 84% больных.
Полученные результаты являются сопоставимыми. По данным Мусаева Э.Р., Guo W., Han I. и
26
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Реконструктивные операции при лечении пациентов со злокачественными опухолями костей тазового кольца
Menendez L.R., количество радикально выполненных хирургических пособий по поводу опухолевого
поражения костей таза составляет от 45 до 83% [2,
18, 20, 23].
Область малого таза и кости, формирующие
тазовое кольцо, являются наиболее сложной анатомо-функциональной областью для выполнения
реконструктивных операций [14].
При выполнении резекций костей таза, формирующих вертлужную впадину (тип II по Enneking),
нарушается не только целостность таза в зоне
заднего полукольца, что само по себе несет снижение функционального статуса больного, но и
уменьшается физиологическая связь между туловищем и нижними конечностями ввиду удаления
тазобедренного сустава, что также неизбежно ведет
к ограничению физической активности пациента.
Применение различных методик реконструкции
тазового кольца и тазобедренного сустава с использованием металлоимплантов может повышать
качество жизни данной категории больных.
В нашем исследовании функциональный статус
по шкале Enneking после операции у семи (41%)
больных оценен как отличный. У одной (6%) пациентки он был хорошим и удовлетворительным у
девяти (53%) больных соответственно. По данным
зарубежных исследований, функциональный статус
после реконструктивных операций на костях таза
оценивается как отличный или хороший у 30–80%
больных, что коррелирует с полученными нами
результатами [14, 18, 20–22, 29].
Дальнейшая разработка и внедрение в онкохирургию новых методов реконструкций тазового
кольца позволяет увеличить количество органосохранных операций с приемлемыми функциональными и онкологическими результатами и является
неоспоримо актуальной и перспективной задачей.
Тщательное предоперационное планирование с
анализом результатов компьютерной и магнитнорезонансной томографии, соматического статуса
больного позволяет в индивидуальном порядке
определить тип хирургического пособия и наиболее целесообразный вариант реконструктивного и
пластического этапов операции.
По нашему мнению, при опухолевом поражении костей, формирующих вертлужную впадину,
целесообразно выполнение резекции параацетабулярной области (тип II) с эндопротезированием
вертлужной впадины и тазобедренного сустава. Для
обеспечения лучшей стабильности и адекватного
функционирования эндопротеза вертлужной впадины необходимо формирование в течение 6–12 мес
после операции плотной фиброзной капсулы вокруг
сустава.
При локализации опухоли в зоне крестцовоподвздошного сочленения адекватным методом
реконструкции можно считать металлостеосинтез
1. Гафтон Г.И., Гудзь Ю.В. Хирургическое лечение сарком
костей таза. Практическая онкология. 2010, т. 11, № 1,
с. 25-30.
2. Мусаев Э.Р. Современные подходы к хирургическому
лечению больных опухолями костей таза. Автореферат
диссертации д-ра мед. наук. РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
М., 2008, с. 1-42.
3. Тепляков В.В., Карпенко В.Ю., Франк Г.А., Державин
В.А., Буланов А.А., Бухаров А.В. Хирургические
аспекты лечения новообразований костей таза. VII съезд
онкологов России. Сб. материалов, т. II. М., 2009, с. 140.
4. Тепляков В.В., Чиссов В.И., Франк Г.А. и соавт. Хирургическое лечение пациентов с опухолями тазового кольца.
Российский онкологический журнал. 2011, № 3, с. 15-21.
5. Abudu A., Grimer R.J., Cannon S.R., Carter S.R., Sneath
R.S. Reconstruction of thehemipelvis after the excision of
malignant tumours. Complications and functionaloutcome
of prostheses. J. Bone Joint Surg. Br. 1997, v. 79, p. 773-779.
6. Akiyama T., Clark J.C.M., Miki Y., Choong P. F.M. The nonvascularised fibular graft. A simple and successful method of
reconstruction of the pelvic ring after internal hemipelvectomy.
The Journal of Bone and Joint Surgery. 2010, v. 92-B, No. 7,
p. 999-1005.
7. Aljassir F., Beadel G.P., Turcotte R.E. et al. Outcome after
pelvic sarcoma resection reconstructed with saddle prosthesis.
Clin. Orthop. Relat. Res. 2005, v. 438, p. 36-41.
8. Bruns J., Luessenhop S.L., Dahmen G. Internal hemipelvectomy and endoprosthetic pelvic replacement: long-term
follow-up results. Arch. Orthop. Trauma Surg.1997, v. 116,
p. 27-31.
9. Cooperative Osteosarkomstudie COSS-96. Therapieprotokoll
der Gesellschaft fur padiatrische Onkologie und Hamatologie,
1996, p 44-50.
10. Cottias P., Jeanrot C., Vinh T.S., Tomeno B., Anract P. Complications and functionalevaluation of 17 saddle prostheses for
resection of periacetabular tumors. J. Surg. Oncol. 2001, v. 78,
p. 90-100.
11. Delloye C., Banse X., Brichard B., Docquier P.L., Cornu O.
Pelvic reconstruction with a structural pelvic allograft after
resection of a malignant bone tumor. J. Bone Joint. Surg. Am.
2007, v. 89, p. 579-587.
12. Enneking W.E., Dunham W.K. Resection and reconstruction
for primary neo-plasms involving the innominate bone. J. Bone
Joint. Surg. [Am.] 1978, v. 60-A, p. 731-746.
13. Enneking W.F., Dunham W., Gebhart M.C., Malawar M.,
Pritchard D.J. A system of the functional evaluation of reconstructive procedures after surgical treatment of tumors of
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
27
титановыми направляющими или спицами Киршнера с костным цементом на основе полиметилметакрилата, который обеспечивает достаточную
стабильность, раннюю послеоперационную реабилитацию и низкий процент осложнений.
Небольшое количество больных, перенесших
подобные операции в нашей клинике, и сравнительно короткие сроки наблюдения не позволяют
на настоящий момент сделать категорические
выводы о приоритетных методах реконструкций в
зависимости от локализации и объемов оперативных вмешательств, однако полученные результаты
свидетельствуют о перспективности использования
вышеизложенных методик в хирургическом лечении
пациентов с опухолевым поражением костей таза.
ЛИТЕРАТУРА
Саркомы костей
the musculoskeletal system. Clin. Orthop. Relat. Res. 1993,
v. 286, p. 241-246.
14. Fisher N.E., Patton J.T., Grimer R.J. et al. Ice-cream cone
reconstruction of the pelvis: a new type of pelvic replacement.
The Journal of Bone and Joint Surgery. 2011, v. 93-B, No. 5,
p. 684-688.
15. Fornasier V.L. Classification of Bone Tumors. In: Current
Concepts of Diagnosis and Treatment of Bone and Soft Tissue
Tumors. Berlin: Springer. 1984, p. 23-27.
16. Ginsberg J.P., Woo S.Y., Johnson M.E. et al. Ewing’s sarcoma
family of tumors: Ewing’s sarcoma of bone and soft tissue and
the peripheral primitive neuroectodermal tumors, in Pizzo
P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric
Oncology (ed. 4). Philidelphia, PA, Lippincott Williams &
Wilkins. 2002, p. 973-1016
17. Gradinger R., Rechl H., Scheyerer M., Hipp E. Nicht-radikale
Operationen von malignen Beckentumoren. Z. Orthop. 1989,
p. 420-423.
18. Guo W., Li D., Tang X., Ji T. Reconstruction with modular
hemipelvic prostheses for periacetabular tumor. Clin. Orthop.
Relat. Res. 2007, v. 461, p. 180-188.
19. Guo W., Li D., Tang X., Ji T. Surgical Treatment of Pelvic
Chondrosarcoma Involving Periacetabulum. Journal of Surgical Oncology. 2010, v. 101, p. 160-165.
20. Han I., Lee Y., MD, et al. Outcome after Surgical Treatment
of Pelvic Sarcomas. Clinics in Orthopedic Surgery. 2010, v. 2,
No. 3, p. 160-166.
21. Jaiswal P.K., Aston W.J.S., Grimer R.J., Abudu A. et al. Periacetabular resection and endoprosthetic reconstruction for
tumours of the acetabulum. J. Bone Joint. Surg. 2008, v. 90-B,
p. 1222-1227.
22. Kitagawa Y., Ek E.T., Choong P.F. Pelvic reconstruction
using saddle prosthesis following limb salvage operation for
periacetabular tumour. J. Orthop. Surg. (Hong Kong) 2006,
v. 14, p. 155-162.
23. Menendez L.R., Ahlmann E.R., Falkinstein Y., Allison D.C.
Periacetabular Reconstruction with a New Endoprosthesis.
Clin. Orthop. Relat. Res. 2009, v. 467, No. 11, p. 2831-2837.
24. Price C.H., Jeffree G.M. Incidence of bone sarcoma in SW
England, 1946-74, in relation to age, sex, tumour site and
histology. Br. J. Cancer. 1977, v. 36, p. 511-522.
25. Satcher Jr. R.L., O’Donnell R.J., Johnston J.O. Reconstruction of the pelvis after resection of tumors about the acetabulum. Clin. Orthop. Relat. Res. 2003, v. 409, p. 209-217.
26. Senchenkov A., Moran S.L., Petty M. et al. Predictors of
complications and outcomes of external hemipelvectomy
wounds: account of 160 conservative cases. Ann. Surg. Oncol.
2008, v. 15, p. 355-363.
27. Timothy A. Damron et al. Orthopaedic surgery essentials.
Oncology and Basic Science. Lippincot Williams & Wilkins.
2008, p. 3, 63.
28. Weber U. Knochentumoren. In: Zilal, Weber (Hrsg.), de
Gruyter. Lehrbuch fur Orthopadie. 1988.
29. Wirbel R.J., Schulte M., Mutschler W.E. Surgical treatment
of pelvicsarcomas: oncologic and functional outcome. Clin.
Orthop. Relat. Res. 2001, p. 190-205.
Статья поступила 16.08.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации Э.Р. Мусаевым
RECONSTRUCTIVE SURGERY IN TREATMENT OF PATIENTS
WITH MALIGNANT TUMORS OF THE PELVIC RING
Tepliakov V.V.1, Karpenko V.U.1, Derzhavin V.A.1, Frank G.A.1, Bulanov A.A.2, Bukharov A.V.1,
Myslevtsev I.V.1, Anurova O.A.1, Rubtsova N.A.1, Epifanova S.V.1, Vorobiov N.V.1, Sundui U.U.1,
Sekhina O.V.2
P.A. Gertzen Moscow Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
Russian Federation
1
2
Key words: tumors, pelvic ring, reconstruction, surgery
The objective. To evaluate oncological and functional results of reconstructive surgery in patients with malignant tumors of
the pelvic ring.
Materials and methods. 18 patients with malignant tumors of the pelvic ring were observed. 8 (44%) patients underwent
reconstructive surgery with endoprosthesis replacement, 4 (22%) – with iliosacral or ischiosacral fixation, 3 (17%) – with
combination of steel nails and PMMK, and 3 (17%) – with PMMK only.
Results. Wide resection was achieved in 15 (84%) cases. 14 patients were without signs of disease with the mean follow up
of 23 (5–46) months. In all patients functional results after surgery were perfect or good. Complications were observed in
7 (39%) cases.
28
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Оптимизация метода хирургического лечения
злокачественных
внеорганных
опухолей с вовлечением магистральных сосудов
„Саркомы
мягких
тканей„
ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДА ХИРУРГИЧЕСКОГО
ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ВНЕОРГАННЫХ
ОПУХОЛЕЙ С ВОВЛЕЧЕНИЕМ МАГИСТРАЛЬНЫХ
СОСУДОВ
И.Р. Аглуллин, И.Г. Гатауллин, И.Р. Сафин, З.М. Тойчуев, А.А. Валиев, Ф.И. Дидакунан,
М.И. Зиганшин
Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. Казань
Ключевые слова: забрюшинные опухоли, магистральные сосуды, реконструктивная хирургия
Проведен анализ результатов комбинированного лечения у 58 пациентов с местно-распространенными саркомами
мягких тканей с инвазией магистральных сосудов. Использованы реконструктивные хирургические вмешательства
на магистральных сосудах при радикальном удалении опухолей, а также первый опыт в протезирования брюшной
части аорты.
Представленный анализ результатов показывает, что соблюдение онкологических принципов хирургического вмешательства с резекцией магистральных сосудов, пораженных опухолью, использование сосудистой реконструкции
позволяет увеличить число органосохранных операций при саркомах и других опухолях опорно-двигательного аппарата
и шеи, улучшает качество жизни больных.
В
овлечение в опухолевый инфильтрат магистральных сосудов, в том числе брюшного отдела
аорты, традиционно считается одним из противопоказаний к радикальному хирургическому лечению
при злокачественных опухолях брюшной полости
и забрюшинного пространства. Такие поражения
считаются неоперабельными из-за технических
сложностей вмешательства и сомнений в его радикализме. Тем не менее в довольно редких публикациях,
посвященных этой проблеме, продолжительность и
качество жизни пациентов после комбинированных
операций с протезированием аорты при некоторых
заболеваниях оказываются вполне удовлетворительными [1].
Удаление забрюшинной опухоли больших размеров, нередко на фоне затрудненного кровотока
по нижней полой вене и наличия множественных
венозных коллатералей, сопровождается массивной
кровопотерей и требует высокой квалификации
хирургической, анестезиологической и реанимационной бригады, достаточной технической оснащенности. При выполнении комбинированных
вмешательств возможно вскрытие просвета тонкой
или толстой кишки и инфицирование брюшной
полости в зоне протеза и т. д.
Адрес для корреспонденции
Сафин И.Р.
E-mail: safin74@bk.ru
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Первые попытки моноблочного удаления опухоли и участка сосудистой магистрали с последующим
восстановлением целостности сосуда были предприняты. Однако с тех пор за полувековой период
опубликованы лишь немногочисленные работы,
касающиеся реконструкции МСЖ при хирургическом лечении опухолей органов живота. Между
тем широкое применение сосудистой хирургии в
абдоминальной онкологии предполагает увеличение
группы резектабельных наблюдений, повышение
радикальности операции, выполнение операций,
определяющих качество жизни пациентов. Таким
образом, назрела необходимость в реализации давно
предложенной ангио-онкологической стратегии,
разработке комбинированных ангио-онкологических операций на основе известных приемов и
методов сосудистой техники и определение четких
показаний к этим операциям [6, 10].
До сих пор довольно большое число онкологических больных (70–80%) поступают в стационар
с распространенным опухолевым процессом. При
этом имеют место высокая частота сосудистой инвазии. Несмотря на вышеизложенное, на сей день
нет единой точки зрения в хирургическом лечении
местно-распространенного опухолевого процесса.
Бытуют мнения, что разумным решением при данном поражении является отказ от попытки удаления опухоли либо выполнение циторедуктивных и
паллиативных вмешательств. В то же время именно
29
Саркомы мягких тканей
местно-распространенный опухолевый процесс с
вовлечением магистральных сосудов наглядно отражает острую необходимость в объединении усилий
онкологов и ангиохирургов.
Литературные данные последних лет свидетельствуют не только о росте онкологических заболеваний,
но и о заметном увеличении числа неоперабельных
больных с данной патологией [5]. Ключевым признаком неоперабельности опухоли считается вовлечение
в опухолевой инфильтрат магистрального кровеносного сосуда. Несмотря на достижения современной
сосудистой хирургии и отдельные публикации
позитивного опыта протезирования кровеносных
сосудов у онкологических больных, отношение
большинства хирургических клиник к возможностям
радикального оперативного лечения больных этой
категории в настоящее время представляется более
чем сдержанным. Все еще высок процент отказа от
радикальных операций в связи с опасностью повреждения сосудов или необходимостью вмешательств
на них. При современном развитии ангиохирургии
следует признать необоснованным частичное удаление новообразований с неизбежным сохранением
опухолевых клеток в непосредственной близости от
магистральных сосудов, поскольку это с высокой
вероятностью сопровождается рецидивированием
процесса и метастазами [2, 3].
Впервые отдельные сообщения о произведенных
реконструктивных вмешательствах на аорте и магистральных артериях при удалении новообразований
различной локализации стали появляться с начала
50-х годов [11, 12]. В отечественной литературе впервые такая операция была предпринята Г.Л. Ратнером
в 1961 году, успешно выполнившим реконструкцию
сосуда при удалении злокачественной опухоли мягких тканей бедра.
В последние годы сообщения о сосудистых реконструкциях в онкологической практике стали
встречаться все чаще [1, 4, 7, 8, 13]. Вместе с тем
следует отметить, что в большинстве публикаций
представлены лишь единичные наблюдения об
успешно выполненных операциях, что свидетельствует только о принципиальной возможности
сосудистой пластики у онкологических больных.
Такие важнейшие аспекты проблемы, как дооперационное определение степени вовлеченности сосуда в опухолевый процесс, выбор объема операции
на сосудах и пластического материала в зависимости
от локализации и морфологии опухоли, а также
оценка результатов комбинированного лечения данного контингента пациентов и качества их жизни в
разные периоды после операции представляют актуальную задачу не только для онкологии и сосудистой
хирургии, но и для широкого круга специалистов
разного профиля.
Указанные обстоятельства требуют широкопланового исследования на стыке двух специальностей:
онкологии и сосудистой хирургии, и имеют не только медицинское, но и социальное значение.
Удобство использования готового пластического материала с необходимыми качествами и
заложенной геометрией различных сосудов привело к широкому использованию синтетических
имплантатов. Синтетические протезы изготавливаются из инертных полимеров. Они хорошо
зарекомендовали себя при работе в крупных
магистральных артериях.
Таким образом, когда возникает необходимость
пластики дефектов аорты, это в подавляющем
большинстве случаев выполняется с помощью синтетических протезов, поскольку они производятся
серийно нескольких типов и размеров, функционировать могут десятилетия, однако общим основным недостатком для них является нестойкость к
инфекции.
Таким образом, одной из нерешенных проблем
сосудистой хирургии остается недостаточная эффективность современных методов профилактики
осложнений протезирования сосудов в условиях
инфицированной раны. Существование данной
проблемы обусловлено тем, что использовать комбинированные протезы не всегда возможно из-за
их отсутствия в экстренных ситуациях, аутовена
может быть ранее удалена при флебэктомии, или
потребоваться в дальнейшем для АКШ или БПШ,
или просто ее может быть недостаточно по площади
для пластики большого дефекта. Все это побуждает
к поиску новых материалов и способов их пластики, которые отвечали бы следующим требованиям:
а) стойкость к инфекции, б) достаточные размеры
для пластики больших дефектов, в) вызывающим
минимальные иммунные реакции в организме (что
наиболее легко достигается, если пластический
материал является аутотканью).
При соблюдении этих требований трансплантат
также должен быть мобильным, обладать достаточной эластичностью и прочностью, не подвергаться
склерозированию, деформации и дилятации под
действием давления крови в аорте.
Цель работы: улучшение показателей радикальных операций при удалении опухолей различной
локализации путем усовершенствования хирургической тактики на магистральных сосудах.
Содержание работы. Приводим наш опыт лечения больных опухолями различных локализаций с
инвазией магистральных сосудов. С 1995 по 2012 год
реконструктивные хирургические вмешательства
на магистральных сосудах при радикальном удалении опухолей выполнены у 58 больных (см. таблицу). Возраст больных от 22 до 63 лет, мужчин 43,
женщин 15. В дооперационном периоде больные
обследованы: УЗИ, КТ, МРТ, УЗ-допплерография,
при необходимости ангиография. По данным этих
исследований, у 41 больного до операции была из-
30
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Оптимизация метода хирургического лечения злокачественных внеорганных опухолей с вовлечением магистральных сосудов
вестна инвазия сосудов. Изолированная пластика
дефекта сегмента артерии выполнена у 38 больных,
пластика дефекта вен – у 12, сочетанная пластика
артерии и вены – у 8 больных. Показанием к выполнению реконструктивных вмешательств явилось прорастание опухоли или метастазов в стенку
магистрального сосуда: бедренную артерию – 10,
бедренную вену – 3, наружную подвздошную артерию – 8, наружную подвздошную вену – 8, общую
сонную артерию – 8, бифуркацию сонной артерии – 7, внутреннюю сонную артерию – 3, плечевую
артерию – 10, подключичную вену – 4, яремную
вену – 3 случая. В 14 случаях было прорастание сонных артерий метастазами опухолей головы и шеи.
Материал из клинического случая. В 2012 году
в абдоминальное отделение РКОД МЗ РТ поступила пациентка Ш., 56 лет, с диагнозом «Опухоль
забрюшинного пространства». При обследовании,
по данным КТ, МРТ органов брюшной полости,
выявлена опухоль забрюшинного пространства
ниже почечных сосудов на уровне L3–L4 размерами
82u78 мм, охватывающая брюшную часть аорты.
Первым этапом во время операции выполнена
ревизия органов брюшной полости, где была выявлена забрюшинная опухоль 8u7 см, располагающаяся на передней поверхности аорты и нижней
полой вены (рис. 1). Верхний полюс располагается
дистальнее впадения почечных вен, нижний полюс
проксимальнее устья нижней брыжеечной артерии.
Таблица. Количество операций на магистральных сосудах
Рис. 1. Общий вид опухоли
Пластика артерии
Из них:
бедренной артерии
наружной подвздошной артерии
общей сонной артерии
бифуркации сонной артерии
внутренней сонной артерии
плечевой артерии
41
Пластика вен
Из них:
бедренной вены
подвздошной вены
яремной вены
аорта
17
10
8
8
7
3
10
Опухоль охватывает данные сосуды по передней и боковым поверхностям полуциркулярно,
неподвижна. Для верификации диагноза интраоперационно была выполнена срочная гистология,
результат: лейомиосаркома. Нижняя брыжеечная
артерия перевязана и пересечена у устья. Аорта
отделена от позвоночной фасции (рис. 2). Выполнено удаление опухоли с резекцией брюшной части
аорты (рис. 3).
3
8
3
1
При планировании данного хирургического вмешательства у пациента с забрюшинной опухолью,
расположенной вблизи аорты и, возможно, прорастающей ее стенку, перед ведущими специалистами
РКОД МЗ РТ стоял ряд вопросов: показано ли
хирургическое лечение, существует ли техническая
возможность удаления опухоли, насколько высок
риск вмешательства, насколько соответствует степень риска ожидаемым ближайшим и отдаленным
результатам, какова готовность хирургической,
анестезиологической и реанимационной бригады
к выполнению комбинированного, чреватого массивной кровопотерей вмешательства?
Учитывая современную оснащенность РКОД
МЗ РТ и богатый опыт специалистов в лечении
забрюшинных опухолей, решено было выполнить
радикальное оперативное лечение.
Непрерывность аорты восстановлена с помощью
сосудистого эндопротеза (протяженность составила
12 см, диаметр 22 мм, эндопротез фиксирован с помо-
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
31
Рис. 2. Мобилизация опухоли
Саркомы мягких тканей
использование сосудистой реконструкции позволяет увеличить число органосохранных операций
на магистральных сосудах при саркомах и других
опухолях опорно-двигательного аппарата и шеи,
улучшает качество жизни больных.
ЛИТЕРАТУРА
Рис. 3. Макропрепарат
щью швов по Каррелю посредством нитей SURGIPRO
4–0 и укреплен «тахокомбом») (рис. 4). Время пережатия аорты на всем протяжении операции до наложения
сосудистого анастомоза составило 27 мин.
Рис. 4. Реконструированный дефект брюшного отдела аорты
эндопротезом
Выводы. Соблюдение онкологических принципов хирургического вмешательства с резекцией
магистральных сосудов, пораженных опухолью,
1. Васютков В.Я. Ранения и интраоперационные повреждения нижней полой вены. В.Я. Васютков, Л.К. Евстифеев,
З.М. Мурашева, B.C. Челноков. Вестн. хир. 1988, № 8,
с. 136-139.
2. Васютков В.Я., Соколов А.А., Евстифеев Л.С. и др.
Эволюция хирургии магистральных сосудов у онкологических больных. Новые направления в ангиологии и
сосудистой хирургии: Тез. докл. Межд. конф. М., 1995,
с. 48.
3. Гробель О.В. Ятрогенные повреждения магистральных
сосудов таза в онкогинекологической практике. Организация здравоохранения: Тез.докл. юбил. конф. Краснодар. 1999, т. 2, с. 202-207.
4. Зотов С.П. Хирургия магистральных сосудов при удалении опухолей разной локализации: Дис. д-ра мед. наук.
Челябинск. 1999, 169 с.
5. Илюхин, Ю.А. Хирургические доступы при удалении
опухолевых почек, прорастающих в нижнюю полую вену.
Ю.А.Илюхин. Современные проблемы в урологии: Материалы VI международного конгресса урологов. Харьков,
1998, с. 56-61.
6. Ратнер Г. Л. Хирургия сосудов. Г.Л. Ратнер. Куйбышев,
1974, 187 с.
7. Соболевский В.А. Реконструкция магистральных артерий
у больных с опухолями опорно-двигательного аппарата:
Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999.
8. Bianchi С., Ballard J.L., Bergan J.H. et al. Vascular reconstruction and major resection for malignancy. Arch. Surg. 1999, v. 134,
No. 8, p. 851-855.
9. Conley J.J. Free Autogenous vein graft to the Internal and
Common Carotid Arteries in the Treatment of Tumors of the
Neck. Ann. Surg. 1953, v. 137, No. 2, p. 205-214.
10. Crawford E.S., DeBakey M.E. Wide excision including
involved aorta and vena cava and replacement with aortic
homograft for retroperitoneal malignant tumors. Report of
two cases. Cancer. 1956, v. 9, No. 5, p. 1085-1091.
11. Lawrence G.H. Arch. Surg.- 1957.-Vol.75.- N.5.- P.784-787.
12. Lord J.W., Sehetlin Ch.F. Trauma to Major arteries in the
Course of Cancer Surgery. Amer. J. Surg. 1954, v. 87, No. 3,
p. 409-414.
13. Мatsushita M., Kuzuya A., Mano N. et al. Sequelae after limbsparing surgery with major vascular resection for tumor of the
lower extremity. J. Vase Surg. 2001, v. 33, No. 4, p. 694-699.
Статья поступила 20.08.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации В.А. Соболевским
RECONSTRUCTIVE INTERVENTIONS ON THE MAJOR VESSELS
IN MALIGNANT TUMORS
Aglullin I.R., Gataullin I.G., Safin I.R., Toychuev Z.M., Valiev A.A., Didakunan F.I., Ziganshin M.I.
Republican Clinical Cancer Center, Kazan ,Tatarstan Ministry of Health
Key words: retroperitoneal tumor, major vessels, reconstructive surgery
Result of combined treatment of 58 patients with locally advanced soft tissue sarcomas with invasion of great vessels were
analyzed. We performed reconstructive surgery on great vessels with radical removal of tumors, as well as this is our first
experience in prosthetic abdominal part of aorta.
Results showed that, according to principles of oncologic surgery resections of major vessels affected by the tumor, by using vascular reconstruction operation can increase the number of organsparing operations in sarcoma patients.
32
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Антиангиогенная
терапия в лечении сарком мягких тканей
„Саркомы мягких
тканей„
АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ
САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ
А.А. Феденко, В.А. Горбунова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Ключевые слова: ингибиторы ангиогенеза, саркома мягких тканей, тирозинкиназы
Саркомы мягких тканей относятся к опухолям с высокой васкуляризацией, ангиогенез играет ключевую роль в
их развитии и метастазировании. Применение ингибиторов ангиогенеза: бевацизумаба, сорафениба, сунитиниба,
пазопаниба в качестве препаратов для лечения сарком мягких тканей изучалось в различных клинических исследованиях. В ходе исследований II фазы было доказано отсутствие целесообразности монотерапии бевацизумабом,
сорафенибом и сунитинибом вследствие неудовлетворительной эффективности или токсичности. В исследовании
III фазы PALETTE доказана эффективность и безопасность применения пазопаниба у пациентов с распространенными
саркомами мягких тканей, ранее получавших химиотерапию (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и
липосарком). Перспективным представляется изучение эффективности и безопасности сочетаний препаратов таргетной и цитотоксической терапии.
П
оскольку саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к опухолям с высокой васкуляризацией [1–5], ангиогенез играет ключевую роль в их
развитии и метастазировании. Формирование новых
сосудов в опухоли является результатом сбалансированного взаимодействия между промоутерами
и ингибиторами ангиогенеза [4, 5]. VEGF (фактор
роста эндотелия сосудов) – один из важнейших
промоутеров ангиогенеза и антиапоптотических
факторов для клеток эндотелия новых сосудов [4–7].
Недостаток кислорода в опухолевой клетке приводит к гипоксии, что в свою очередь активирует
факторы ангиогенеза, включая VEGF [6]. VEGF
(существует несколько типов: -A, -B, -C, -D, -E)
является лигандом для связывания с рецепторами –
VEGFR (существует несколько типов: -1, -2, -3,
наиболее важный для ангиогенеза – VEGFR-2),
которые экспрессируются на клетках кровеносных и
лимфатических сосудов. Связывание лиганда VEGF
с рецептором VEGFR приводит к его активации и
пролиферации эндотелия с формированием новых
сосудов в направлении опухоли.
Гиперэкспрессия VEGF определяется примерно
у 25% пациентов с СМТ [7, 8] и сопряжена с меньшей общей выживаемостью (23 мес против 52 мес,
р=0,01), особенно у пациентов с лейомиосаркомой
(7,5 мес против 76 мес, р=0,03) [9]. Показано, что
при СМТ экспрессия VEGF коррелирует со ста-
Адрес для корреспонденции
Феденко А.А.
E-mail: fedenko@eesg.ru
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
дией, степенью злокачественности и прогнозом
заболевания [5]. Так, медиана уровня сывороточного VEGF до лечения сарком значительно выше,
чем при доброкачественных опухолях (450 против
233 пг/мл), а персистирующая гиперэкспрессия
VEGF связана с наличием активной опухолевой ткани [10]. Кроме VEGF, некоторые другие медиаторы
ангиогенеза могут оказывать влияние на течение
СМТ. Например, гиперэкспрессия PDGF (тромбоцитарный фактор роста) коррелирует со степенью
злокачественности опухоли и скоростью клеточной
пролиферации [1, 11].
Сигнальный путь VEGF/VEGFR активирован в
СМТ в результате различных хромосомных транслокаций, которые приводят к образованию новых
белковых структур, и эти белковые соединения
выступают в качестве факторов транскрипции для
промоутеров гена VEGF. HIF-1D (фактор, индуцируемый гипоксией) также действует как активатор
для гена VEGF.
Причинами формирования дефектных сигнальных путей при саркомах главным образом являются
мутации генов, кодирующих различные тирозинкиназы, включая мутации в рецепторах PDGFR,
c-Kit, VEGFR, а также IGF1-R (инсулиноподобного
фактора роста-1). Например, при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GISTs), саркоме
Юинга, выбухающей дерматофибросаркоме, синовиальной саркоме и саркоме Капоши имеются
мутации, проявляющиеся гиперэкспрессией белка
c-Kit и/или гиперстимуляцией PDGFR.
К ингибиторам ангиогенеза, изученным при
СМТ, относятся бевацицумаб, а также сунитиниб,
сорафениб и пазопаниб.
33
Саркомы мягких тканей
Бевацизумаб – рекомбинантные гуманизированные, моноклональные IgG1 антитела, которые
селективно связываются и ингибируют биологическую активность VEGF. Эффективность бевацизумаба изучалась в исследовании II фазы по
применению комбинации доксорубицина в дозе
75 мг/м2 и бевацизумаба в дозе 15 мг/кг, вводимых
внутривенно каждые 3 нед у пациентов с метастатическими саркомами мягких тканей. Уровень ответов, составивший 12%, не показал преимуществ
комбинации перед использованием монотерапии
доксорубицином, хотя у 65% пациентов наблюдалась стабилизация заболевания в течение 4 и более
циклов терапии [12].
Сорафениб – малая молекула, ингибитор тирозинкиназных рецепторов, в том числе и VEGFR,
PDGFR, c-Kit, Raf-киназ. Проведено мультицентровое исследование II фазы ежедневного применения сорафениба у пациентов с рецидивными
или метастатическими саркомами. 144 пациента
включены в анализ токсичности, 122 – в анализ
эффективности. Медиана возраста составила 55 лет;
медиана количества циклов – 3. У 5 из 37 больных
с ангиосаркомой зарегистрирован частичный ответ (уровень ответов составил 14%). Медиана ВДП
составила 3,2 мес.; медиана общей выживаемости – 14,3 мес. При других подтипах сарком ответа
опухоли по критериям RECIST не отмечалось. Нежелательные явления (чаще – дерматологические)
потребовали редукции дозы у 61% больных. По
результатам данного исследования было сделано
заключение: в качестве простого агента сорафениб
активен в отношении ангиосарком и имеет минимальную активность в отношении других подтипов
сарком. Дальнейшее исследование сорафениба
при других подтипах сарком возможно только в
комбинации со стандартными цитостатиками или
ингибиторами киназ [13].
Cунитиниб – малая молекула, мультитаргетный
ингибитор тирозинкиназ VEGFR, PDGFR, c-Kit, а
также RET, flt3, CSF-1R и многих других. Эффективность сунитиниба при СМТ изучалась в клинических исследованиях II фазы. Проведено исследование по изучению эффективности сунитиниба
у пациентов с метастатическими и/или нерезектабельными саркомами мягких тканей [14]. Критериями включения являлись: диссеминированные СМТ,
наличие измеримых очагов (критерии RECIST),
максимум 3 предшествующие линии терапии. Терапия сунитинибом проводилась в режиме 50 мг/сут
внутрь 6-недельными курсами (4 нед приема / 2 нед –
перерыв). 36 пациентов включены в анализ эффективности: 12 – с лейомиосаркомой, 12 – с липосаркомой, 11 – со злокачественной фиброгистиоцитомой, 1 – с фибросаркомой. Медиана возраста
составила 64 года, м/ж=18/18, общее состояние по
шкале ECOG 0/1/2 – 24/11/1. Медиана количества
циклов – 3. 1 подтвержденный частичный ответ.
У 29 (80,6%) пациентов отмечалась стабилизация в
течение как минимум 12 нед. В ходе исследования
зарегистрированы 3 серьезных нежелательных явления (застойная сердечная недостаточность, эмболия
легочной артерии).
В другом исследовании сунитиниба II фазы у
пациентов с диссеминированными саркомами мягких тканей (кроме GIST) сунитиниб применялся
по 37,5 мг/сут внутрь 4-недельными курсами [15].
Критериями включения были: диссеминированные или местнораспространенные СМТ, наличие
измеримых очагов (критерии RECIST), максимум
3 предшествующие линии терапии. В исследование включен 41 пациент (17 M, 24 Ж), оценены 39,
возраст – 18–86 лет. Зарегистрирован 1 частичный
ответ – у пациента с десмопластической мелко-круглоклеточной опухолью (DSRCT). У 17 пациентов
отмечалась стабилизация процесса. Токсичность
3-й ст. включала гематологические нежелательные
явления (19), диарею (5), мукозиты (6), ладонно-подошвенный синдром (3), кровотечение из
ЖКТ (1). У одного больного развилось НЯ 4-й ст.:
желудочно-кишечное кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки.
Учитывая данные исследований II фазы, дальнейшее развитие сунитиниба и сорафениба в
качестве монотерапии при СМТ было признано
нецелесообразным.
Пазопаниб относится к мультитирозинкиназным ингибиторам рецепторов VEGFR-1, -2 и -3,
PDGFR-a и -b, c-Kit [16, 17]. Препарат обеспечивает
конкурентное связывание лиганда с рецептором,
в результате чего происходит подавление проведения активирующих импульсов по сигнальным
путям внутри клетки, блокада ангиогенеза и, как
следствие, торможение опухолевого роста и метастазирования [16–18].
В результате исследования I фазы определена
оптимальная доза пазопаниба 800 мг, отмечена хорошая переносимость препарата (большинство нежелательных явлений были 1–2-й ст. тяжести) [16, 19].
Исследования II и III фаз доказали клиническую эффективность и хорошую переносимость пазопаниба
при лечении распространенного почечноклеточного
рака [19–21].
Рандомизированное, многоцентровое, двойное
слепое исследование III фазы PALETTE доказало
эффективность пазопаниба по сравнению с плацебо
у пациентов с распространенной СМТ (исключая
GIST и липосаркомы), которые ранее получали
химиотерапию (EORTC 62072/NCT00753688/
VEG110727) [22, 23].
В исследовании приняли участие 369 пациентов из 13 стран, старше 18 лет, с цито- или гистологически доказанными диссеминированными
СМТ, с прогрессированием в течение последних
34
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Антиангиогенная терапия в лечении сарком мягких тканей
6 мес, которые ранее получили не более 4 линий
химиотерапии по поводу распространенной СМТ
и прогрессировали как минимум на одной линии
антрациклин-содержащей терапии, ранее не получавшие лечения ингибиторами ангиогенеза [23].
Пациенты были рандомизированы по принципу
2:1 на получающих пазопаниб 800 мг в сутки (n=246)
либо плацебо (n=123).
Основной целью исследования являлась оценка
выживаемости без прогрессирования. Вторичными
целями исследования были: общая выживаемость,
объективный ответ, качество жизни и безопасность
(NCI CTCAE, version 3.0).
Подгруппы СМТ включали: лейомиосаркому, синовиальную саркому, некоторые другие
типы [22, 23]. Из исследования исключались пациенты с липосаркомой, саркомой Юинга, остеосаркомой, мезотелиомой, GIST.
Медиана длительности наблюдения до промежуточного анализа составила 15 мес. Медиана
длительности лечения в группе пазопаниба была
16,4 нед, в группе плацебо – 8,1 нед. У 9% пациентов из группы плацебо и 49% пациентов из группы
пазопаниба лечение было прервано, редукция дозы
проводилась в 4% в группе плацебо и 39% в группе
пазопаниба. Причиной для прекращения терапии
в группе плацебо в 96% явилось прогрессирование
заболевания, тогда как в группе пазопаниба только
70% пациентов прекратили лечение по этой причине. Токсические эффекты, связанные с лечением, в
1% в группе плацебо и в 14% в группе пазопаниба
также явились причиной прекращения лечения.
В группе пазопаниба по сравнению с плацебо
выявлено трехкратное увеличение выживаемости
без прогрессирования (медиана ВБП 20 нед vs 7 нед;
p<0,0001) (рис. 1), снижение риска развития прогрессирования на 65% [23].
Выживаемость без прогрессии
ВБП в общей популяции исследуемых пациентов (n=369)1
1,0
Медиана ВБП
0,8
20 недель ВОТРИЕНТ
VS 7 НЕДЕЛЬ ПЛАЦЕБО
HR=0,35 (0,95% CL:0,26, 0,48; p<0,001
0,6
0,4
ВОТРИЕНТ (n=246)
Плацебо (n=123)
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
Время от момента рандомизации (недели)
Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования
В ходе финального анализа общей выживаемости
выявлено, что различия между группами не достигли статистической достоверности [23]: 12,5 мес для
пазопаниба и 10,7 мес – для плацебо.
Эффективность пазопаниба более чем в два раза
выше, чем в группе плацебо, и составила 73% (6%
частичный ответ плюс 67% стабилизация) vs 38%
(0% объективный ответ плюс 38% стабилизация)
соответственно.
На фоне лечения пазопанибом отмечались следующие наиболее частые нежелательные явления:
слабость, диарея, тошнота, снижение веса и гипертензия (табл. 1).
В данном исследовании у пациентов были показаны дополнительно явления венозной тромбоэм-
Таблица 1. Наиболее частые нежелательные явления
Плацебо (n=123)
%
Слабость
Пазопаниб (n=239)
Все степени
Степень 3
Степень 4
Все степени
Степень 3
Степень 4
49
5
1
65
13
<1
Диарея
16
1
0
58
5
0
Тошнота
28
2
0
54
3
0
Снижение
веса
20
0
0
48
0
0
Гипертензия
7
3
0
41
7
0
Анорексия
20
0
0
40
6
0
Изменение
цвета волос
2
0
0
38
0
0
Рвота
11
1
0
33
3
0
Извращение
вкуса
4
0
0
27
0
0
Сыпь
11
0
0
18
<1
0
Мукозит
3
0
0
12
1
0
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
35
Саркомы мягких тканей
болии, пневмоторакс и снижение фракции выброса
левого желудочка. У 2% пациентов из группы плацебо
и 5% пациентов из группы пазопаниба встречалась
венозная тромбоэмболия. Пневмоторакс определялся у 1% больных в группе плацебо и у 3% в группе
пазопаниба. Снижение фракции выброса левого желудочка определялось у 3 пациентов в группе плацебо
и 16 пациентов в группе пазопаниба, из них 3 случая
сопровождались наличием соответствующей симптоматики, у восьми пациентов снижение фракции
левого желудочка носило обратимый характер, и
после отмены терапии показатель пришел в норму,
что позволило в дальнейшем возобновить лечение.
Основными причинами редукции доз явились
гипертензия, слабость, диарея, анорексия, тошнота
и рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышение концентрации ферментов печени.
Наиболее частым лабораторным изменением
на фоне терапии пазопанибом явилось повышение
концентрации сывороточных трансаминаз (табл. 2).
Таблица 2. Частота повышения концентрации печеночных
ферментов
Плацебо
(n=123)
Пазопаниб
(n=246)
11%
13%
Аланинаминотрансфераза
3%
10%
Аспартатаминотрансфераза
2%
8%
Общий билирубин
2%
2%
J-глутамил транспептидаза
Хотя, согласно опроснику QLQ-C30, показано
более значимое влияние диареи, снижения аппетита,
слабости и некоторых других показателей на качество жизни больных в группе пазопаниба, в целом
качество жизни пациентов в группах достоверно не
различалось (рис. 2).
Таким образом, в исследовании III фазы
PALETTE было доказано, что пазопаниб является эффективным препаратом для лечения сарком
мягких тканей (исключая липосаркомы и GIST) у
пациентов с прогрессированием на химиотерапии.
Результаты исследования PALETTE делают перспективным дальнейшее изучение пазопаниба в
более ранних линиях терапии СМТ.
Отклонение от исходных значений общего состояния здоровья/
качества жизни у пациентов с саркомой мягких тканей
20
ВОТРИЕНТ (n=246)
Плацебо (n=123)
10
МЗР
0
МЗР
-10
-20
До начала лечения Неделя 4
Неделя 8
МЗР – максимально значимое различие; от 5 до 10
Рис. 2. Качество жизни больных
36
Неделя 12
После яркого успеха иматиниба и сунитиниба в
терапии GIST пазопаниб явился первым эффективным таргетным агентом для лечения сарком мягких
тканей (кроме GIST).
Известно, что саркомы с экспрессией VEGF
демонстрируют резистентность к различным химиотерапевтическим агентам, в частности – к доксорубицину [9, 24].
Установлены несколько механизмов, объясняющих индуцированную VEGF резистентность к
цитостатикам [25]:
– Индуцированное VEGF увеличение экспрессии антиапоптотических факторов – BcL-2 и
сурвивина.
– В результате повышенной экспрессии VEGF
сосуды опухоли становятся более проницаемыми,
что увеличивает интерстициальное давление опухоли и тем самым предотвращает проникновение
препарата в опухоль.
Анти-VEGF терапия уменьшает сосудистую
проницаемость и внутриопухолевое давление, что
может сделать опухоль более чувствительной к химиотерапии [26, 27].
Перспективным представляется изучение эффективности и безопасности сочетаний препаратов
таргетной и цитотоксической терапии.
Одной из основных задач также является изучение механизмов резистентности и чувствительности СМТ к уже существующим терапевтическим
агентам. Информация о биомаркерах, полученная
в результате клинических исследований, поможет
обогатить наши представления о группах пациентов,
которые наиболее вероятно получат максимальный
ответ на фоне той или иной специфической противоопухолевой терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other
diseases. Nature. 2000, v. 407, p. 249-257.
2. Dirix L.Y., Vermeulen P., De Wever I., Van Oosterom A.T.
Soft tissue sarcoma in adults. Curr. Opin. Oncol. 1997, v. 9,
p. 348-359.
3. Pakosi E., Goussia A.C., Tsekerisi G. et al. Expression of
vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR/
Flk-1, in soft tissue sarcomas. Anticancer Res. 2005, v. 25,
p. 3591-3596.
4. DuBois S., Demetri G. Markers of angiogenesis and clinical
features in patients with sarcoma. Cancer. 2007, v. 109 (5),
p. 813-819.
5. Hayes A.J., Mostyn-Jones A., Koban M.U. et al. Serum
vascular endothelial growth factor as a tumour marker in soft
tissue sarcoma. Br. J. Surg. 2004, v. 91, p. 242-247.
6. Kilvaer T.K., Valkov A., Sorbye S. et al. Profiling of VEGFs
and VEGFRs as prognostic factors in soft tissue sarcoma:
VEGFR-3 is an independent predictor of poor prognosis.
PLoS ONE. 2010, v. 5 (12), E15368.
7. Sleijfer S., Ray-Coquard I., Papai Z. et al. Pazopanib, a
multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed
or refractory advanced soft tissue sarcoma: a Phase II study
from the European Organization for Research and Treatment
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Антиангиогенная терапия в лечении сарком мягких тканей
ВОТРИЕНТ: новая эффективная
стратегия лечения
пациентов с распространенной саркомой мягких
тканей, которые ранее получали химиотерапию1
1
Из регистрационного исследования III фазы исключались больные с
гастроинтестинальной опухолью (GIST) или липосаркомой
Cаркомы костей,
мягких тканей
и опухоли
кожи
№ 3–2012
Дополнительную
информацию
можно
получить
в представительстве
компании GlaxoSmithKline:
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы»,
корп. 3, 5 эт. Тел: (495) 777-89-00, Факс: (495) 777-89-01.
37
Выбирая оптимальный
путь к цели
Vot-AdvModule-200812
*За дополнительной информацией обращайтесь к полной версии
Инструкции по медицинскому применению ВОТРИЕНТа
Саркомы мягких тканей
of Cancer – Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC
Study 62043). J. Clin. Oncol. 2009, v. 27 (19), p. 3126-3132.
8. Casali P.G., Blay J.Y. Soft tissue sarcomas: ESMO clinical
practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann. Oncol. 2010, v. 21 (Suppl. 5), р. 198-203.
9. Potti A., Ganti A.K., Tendulkar K. et al. Determination of
vascular endothelial growth factor (VEGF) overexpression in
soft tissue sarcomas and the role of overexpression in leiomyosarcoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2004, v. 130, p. 52-56.
10. Hayes A.J., Mostyn-Jones A., Koban M.U. et al. Serum
vascular endothelial growth factor as a tumour marker in soft
tissue sarcoma. Br. J. Surg. 2004, v. 91, p. 242-247.
11. Rini B.I. Vascular endothelial growth factor-targeted therapy
in renal cell carcinoma: current status and future directions.
Clin. Cancer Res. 2007, v. 13, p. 1098-1106.
12. D’Adamo D.R., Anderson S.E., Albritton K. et al. Phase
II study of doxorubicin and bevacizumab for patients with
metastatic soft tissue sarcomas. J. Clin. Oncol. 2005, v. 23,
p. 7135-7142.
13. Robert G. Maki et al. Phase II study of Sorafenib in Patients
With Metastatic or Recurrent Sarcomas JCO. 2009, July 1,
v. 27, No. 19, p. 3133-3140.
14. Vigil C.E., Chiaporri A.A., Williams C.A. et al: Phase II study
of sunitinib malate (SM) in patients with metastatic and/or
surgically unresectable nonGIST soft tissue sarcomas. J. Clin.
Oncol. 2008, v. 26 (May 20, suppl.; abstr. 10535).
15. Keohan M.L. et al. Continuous daily dosing (CDD) of sunitinib (SU) in patients with metastatic soft tissue sarcomas
(STS) other than GIST: Results of a phase II trial. J. Clin.
Oncol. 2008, v. 26 (May 20, suppl.; abstr. 10533).
16. Hamberg P., Verweij J., Sleijfer S. (Pre-)clinical pharmacology
and activity of pazopanib, a novel multikinase angiogenesis
inhibitor. Oncologist. 2010, v. 15, p. 539-547.
17. Kumar R., Knick V.B., Rudolph S.K. et al. Pharmacokinetic – pharmacodynamic correlation from mouse to human
with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with
potent antitumor and antiangiogenic activity. Mol. Cancer
Ther. 2007, v. 6, p. 2012-2021.
18. Gotink K.J., Verheul H.M.W. Anti-angiogenic tyrosine kinase
inhibitors: what is their mechanism of action? Angiogenesis.
2010, v. 13 (1), p. 1-14.
19. Hurwitz H.I., Dowlati A., Saini S. et al. Phase I trial of pazopanib in patients with advanced cancer. Clin. Cancer Res.
2009, v. 15, p. 4220-4227.
20. Hutson T.E., Davis I.D., Machiels J.P. et al. Efficacy and safety
of pazopanib in patients with metastatic renal cell carcinoma.
J. Clin. Oncol. 2010, v. 28, p. 475-480.
21. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in
locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results
of a randomized Phase III trial. J. Clin. Oncol. 2010, v. 28,
p. 1061-1068.
22. Van Der Graaf W.T., Blay J., Chawla S.P. et al. PALETTE:
a randomized, double-blind, Phase III trial of pazopanib
versus placebo in patients (pts) with soft-tissue sarcoma
(STS) whose disease has progressed during or following prior
chemotherapy – an EORTC STBSG Global Network Study
(EORTC 62072). J. Clin. Oncol. 2011, v. 29 (18 suppl.; abstract
LBA10002).
23. Van Der Graaf W.T., Blay J., Chawla S.P. et al. Pazopanib for
metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomized,
double-blind, placebo-controlled phase 3 trial Lancet. 2012,
May 19, v. 379 (9829), p. 1879-1886. Epub. 2012, May 16.
24. Kuhnen C., Lehnhardt M., Tolnay E. et al. Patterns of expression and secretion of vascular endothelial growth factor
in malignant soft-tissue tumours. J. Cancer Res. Clin. Oncol.
2000, v. 126, p. 219-225.
25. Sleijfer S., van der Graaf W.T., Blay J.Y. Angiogenesis Inhibition in Non-GIST Soft Tissue Sarcomas. Oncologist. 2008,
v. 13, p. 1193-1200.
26. Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic
therapy: A new paradigm for combination therapy. Nat. Med.
2001, v. 7, p. 987-989.
27. Wildiers H. et al. Effect of antivascular endothelial growth
factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11. Br.
J. Cancer. 2003, v. 88, p. 1979-1986.
Статья поступила 02.10.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации Б.Ю Бохяном
ANTIANGIOGENIC THERAPY IN THE TREATMENT OF SOFT
TISSUE SARCOMAS
Fedenko A.A., Gorbunova V.A.
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
Russian Federation
Key words: angiogenesis inhibitors, soft tissue sarcoma, tyrosine kinase
Soft tissue sarcomas are tumors with high level of vascularization, so angiogenesis plays important role in tumor development
and metastasis. Inhibitors of angiogenesis: bevacisumab, sunitinib, sorafenib were studied in clinical trials for the treatment of
soft tissue sarcomas. During phase II clinical study the lack of efficacy of monotherapy with bevacisumab, sunitinib, sorafenib
was proved. Phase III study PALETTE showed efficacy and safety of pazopanib usage in patients with advanced soft tissue
sarcomas who were pretreated with chemotherapy (noGIST, noadipocytic sarcomas). It seems promising to continue the
study of efficacy and safety of combination of targeted agents and conventional chemotherapy.
38
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Биопсиякожи„
«сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи
„Опухоли
БИОПСИЯ «СТОРОЖЕВЫХ» ЛИМФАТИЧЕСКИХ
УЗЛОВ ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ
М.Н. Кукушкина, С.И. Коровин, О.И. Солодянникова, Г.Г. Сукач, А.Ю. Паливец,
Э.Н. Ковальчук, Л.В. Скорода
Национальный институт рака, г. Киев, Украина
Ключевые слова: меланома кожи, биопсия «сторожевых» лимфатических узлов
На сегодняшний день биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи является стандартной диагностической процедурой. Факторами, имеющими прогностическое значение для появления микрометастазов в
регионарных лимфатических узлах, являются толщина опухоли по Breslow, ее изъязвление, уровень инвазии по Clark
IV–V, возраст больного. Наличие или отсутствие метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах является достоверным прогностическим фактором для больных с первичной меланомой кожи. Вопрос о необходимости выполнения
регионарной лимфодиссекции при наличии микрометастазов в «сторожевых» лимфатических узлах пока остается
открытым и требует дальнейшего исследования.
История внедрения биопсии «сторожевых»
лимфатических узлов в клиническую практику
Меланома кожи характеризуется ранним лимфогенным метастазированием: опухоли, расположенные на туловище, метастазируют в лимфатические
узлы с частотой 67–87,7%, а меланомы других локализаций – с частотой 39–46% [1].
Начало хирургической дискуссии о целесообразности профилактического удаления клинически
неизмененных регионарных лимфатических узлов
при меланоме кожи было положено еще в конце
XIX века H. Snow. Он считал, что раннее иссечение
«инфицированных» лимфатических узлов будет предупреждать последующее распространение опухоли
во внутренние органы и, таким образом, способствовать излечению пациентов [30]. В связи с этим на
протяжении десятилетий во многих онкологических
клиниках проводилась так называемая профилактическая регионарная лимфодиссекция. Показанием
к ее проведению была толщина меланомы кожи по
Breslow от 1 до 4 мм, так как при толщине опухоли
менее 1 мм выживаемость больных приближалась
к 98%, а толщина более 4 мм ассоциировалась с
преимущественным развитием отдаленных гематогенных метастазов.
Сторонники профилактической лимфодиссекции
настаивали на ее прогностическом значении, так как
от количества вовлеченных в опухолевый процесс
лимфатических узлов зависит общая выживаемость
Адрес для корреспонденции
Кукушкина Мария Николаевна
E-mail: kukushkina_07@mail.ru
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
больных, и ретроспективно демонстрировали повышение общей 5-летней выживаемости среди
пациентов, подвергшихся профилактической лимфодиссекции по сравнению с отсроченной (терапевтической) лимфодиссекцией. Противники данного
вмешательства отмечали, что в 80% случаев гистологи
в удаленных тканях не находили метастазов опухоли,
т. е. объем операции превышал необходимый. Кроме
того, регионарная лимфодиссекция сопровождается
большим числом осложнений: лимфостазом, болью,
парестезиями, косметическим дефектом [2].
В 1994 году C. Slingluff опубликовал данные ретроспективного анализа хирургического лечения
4682 больных меланомой кожи, среди которых 911
пациентов подверглись профилактической лимфодиссекции. Только у 143 (16%) были выявлены
метастазы в регионарных лимфатических узлах
непосредственно после оперативного вмешательства, у 71 (7,8%) больного метастазы появились в
отсроченном периоде [29].
Целесообразность профилактической лимфодиссекции обсуждалась на протяжении многих лет
(табл. 1).
В ряде исследований 70–80-х годов было показано ее преимущество, однако эти исследования были
ретроспективными и не учитывали ряд прогностических факторов. Следует отметить, что в двух исследованиях (Duke University, 1983; Sydney Melanoma
Unit, 1985) вначале было сообщено о преимуществе
профилактической лимфодиссекции для меланомы
средней толщины, однако через 10 лет эти данные
были опровергнуты самими авторами [9].
В 90-х годах были опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по изуче-
39
Опухоли кожи
Таблица 1. Результаты исследований по профилактической лимфодиссекции
Исследование
Дизайн
Результаты
Memorial Sloan-Kettering, 1975
Ретроспективное
Преимущество для меланомы средней толщины
Duke University, 1983
Ретроспективное
Преимущество для меланомы средней толщины
Sydney Melanoma Unit, 1985
Ретроспективное
Преимущество для меланомы средней толщины
University of Pennsylvania, 1983
Ретроспективное
Нет преимущества
Duke University, 1994
Ретроспективное
Нет преимущества
Sydney Melanoma Unit, 1995
Ретроспективное
Нет преимущества
World Health Organization, 1977
Проспективное
Нет преимущества
Mayo clinic, 1986
Проспективное
Нет преимущества
Intergroup melanoma, 1996
Проспективное
Нет преимущества, кроме больных с меланомой 1–2 мм
и моложе 60 лет
World Health Organization, 1977
Проспективное
Нет преимущества
нию влияния профилактической лимфодиссекции
на общую выживаемость больных меланомой кожи.
Ни одно из этих исследований не показало преимущество ее выполнения. Однако в одном из них
(WHO-14) было продемонстрировано повышение
общей выживаемости больных, подвергшихся профилактической лимфодиссекции, у которых были
обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах,
по сравнению с больными, которым была выполнена отсроченная (терапевтическая) регионарная
лимфодиссекция после появления клинических
признаков метастазирования. Эти данные свидетельствовали в поддержку концепции биопсии
«сторожевых» лимфатических узлов как идеального
метода стадирования меланомы кожи и гипотезы о
потенциальном влиянии на общую выживаемость
путем выполнения регионарной лимфодиссекции
у больных с метастазами в «сторожевых» лимфатических узлах [7].
Впервые концепцию «сторожевых» лимфатических узлов выдвинул R.M. Cabanas в 1977 году, который, изучив данные лимфангиографии и анатомические срезы удаленных регионарных лимфатических
узлов у 100 больных раком полового члена, высказал
предположение о существовании «лимфатического
центра», в который в первую очередь осуществляется отток лимфы из определенных участков ткани [6].
Однако метод лимфангиографии, предложенный
R.M. Cabanas, не получил широкого применения
в практике, поскольку был дорогим, технически
сложным и не всегда информативным. В 1977 году
E. Holmes сообщил об успешном применении
предоперационной лимфосцинтиграфии для идентификации регионарных лимфоузлов у 32 больных меланомой кожи. Во время исследования на
лимфосцинтиграммах отмечалось накопление
изотопа в одном или нескольких лимфатических
узлах, которые получили название «сторожевых».
Было высказано предположение, что так как «сто-
рожевой» лимфатический узел является первым
регионарным лимфоузлом, получающим лимфу
от первичной опухоли, то в него в первую очередь
попадают опухолевые клетки при распространении
по лимфатическим путям. Следовательно, биопсия
«сторожевых» лимфатических узлов может быть
использована для оценки поражения всего регионарного лимфоколлектора [16].
В 1990 году D. Morton представил на Обществе
хирургов-онкологов первые результаты клинического исследования, в котором для визуализации
«сторожевых» лимфатических узлов использовался
специальный лимфотропный краситель «Isosulfan
blue due». Было установлено, что «сторожевые»
лимфоузлы окрашиваются через 30–60 мин после
введения препарата по периметру опухоли, что
делало возможным использовать предложенный
метод непосредственно перед операцией. В этом
исследовании у 223 пациентов меланомой кожи
было выявлено 194 «сторожевых» лимфатических
узла. Все больные после биопсии «сторожевых» лимфатических узлов подверглись регионарной лимфодиссекции: у 40 пациентов (21%) были обнаружены
метастазы опухоли, при этом у 38 – в «сторожевых»
лимфатических узлах [25].
Следующим шагом явилось внедрение в практику портативного гамма-сканера для интраоперационного поиска «сторожевых» лимфатических
узлов, который был описан J.C. Alex в моделях на
животных. Клиническое использование данного
метода было представлено в 1994 году R. Essner
с соавторами на Обществе хирургов-онкологов.
При этом предоперационная лимфосцинтиграфия осуществлялась при помощи стационарного
гамма-томографа, а интраоперационный поиск
«сторожевых» лимфатических узлов – при помощи
портативного гамма-сканера. Важным преимуществом метода явилась возможность определять
расположение «сторожевых» лимфатических узлов
40
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи
непосредственно через кожу. Кроме того, стало
возможным контролировать локализацию узла при
разрезе тканей, а также удостовериться, что удален
действительно «сторожевой» лимфатический узел
по степени накопления в нем радиофармпрепарата,
определяемого гамма-датчиком [4].
В настоящее время для идентификации «сторожевых» лимфатических узлов используется радиологический метод, как самостоятельно, так и в
сочетании с красителем. Использование красителя
позволяет обнаруживать «сторожевые» лимфатические узлы в 82–87% случаев, а комбинированное использование красителя и радиоизотопа – в 99% [24].
Критерии отбора для биопсии «сторожевых»
лимфатических узлов
Большинство пациентов с первично-локализованной меланомой кожи являются кандидатами
для биопсии «сторожевых» лимфатических узлов.
Факторами, имеющими прогностическое значение
для появления метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах, являются толщина опухоли по Breslow,
ее изъязвление, уровень инвазии по Clark IV–V,
возраст больного [11, 28].
В частности, при толщине меланомы от 1 до 2 мм
метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах
выявляются в 12–19,7%, при толщине 2–4 мм – в
28–33,2% случаев, а при толщине более 4 мм – в
28–44% [26].
Следует отметить, что среди больных с меланомой кожи менее 1 мм метастазы определяются
в 0,94–5,5% случаев. Прогностическими факторами для появления метастазов при «тонких»
меланомах являются толщина опухоли по Breslow
более 0,75 мм, ее изъязвление, уровень инвазии
по Кларку IV–V, молодой возраст, митотический
индекс >0, отсутствие опухоль-инфильтрирующих
лимфоцитов, мужской пол и регрессия первичной
опухоли [21]. При «тонких» меланомах частота
выявления клинически определяемых метастазов
выше частоты обнаружения метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах. Так, при толщине
опухоли менее 0,75 мм они составляют 2,3 и 0,94%
соответственно, а при толщине от 0,75 мм до 1 мм –
8,6 и 5,5% [18].
Наряду с толщиной опухоли возраст является
важным прогностическим фактором для развития
регионарных метастазов. Интересно, что увеличение возраста ассоциируется с худшим прогнозом в
отношении общей выживаемости и в то же время
характеризуется снижением частоты поражения
регионарных лимфатических узлов. У пациентов
старше 50 лет частота поражения регионарных
лимфатических узлов, в том числе «сторожевых»,
достоверно снижается по сравнению с пациентами
молодого возраста. При этом увеличивается риск
возникновения отдаленных метастазов [12].
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Вопрос о возможности выполнения биопсии
«сторожевых» лимфатических узлов у больных
после предшествующего широкого иссечения
опухоли до настоящего времени вызывает споры.
Большинство онкологов рекомендуют выполнять
лимфосцинтиграфию перед широким иссечением
опухоли во избежание нарушения лимфатического
оттока. D.L. Morton после ретроспективной оценки
47 пациентов, подвергшихся биопсии «сторожевых»
лимфатических узлов после предшествующего широкого иссечения меланомы кожи, сделал вывод о
возможном применении данного вмешательства,
если края резекции не превышали 2 см и первичная опухоль не находилась в зоне «сомнительного»
лимфооттока [22]. Другое ретроспективное исследование, включающее 142 пациента, показало, что
предшествующее широкое иссечение опухоли не
влияет на точность обнаружения «сторожевых» лимфатических узлов, если не выполнялась пластика
перемещенным лоскутом [13].
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов
при локализации меланомы на коже головы и шеи
имеет ряд особенностей вследствие близкой расположенности первичной опухоли и регионарного
лимфоколлектора, большого анатомического разнообразия путей лимфоотока и малого размера узлов.
Среднее число «сторожевых» лимфатических узлов
при этой локализации составляет 3,8. Половина
«сторожевых» лимфатических узлов определяется
вне зоны ближайшего лимфоколлектора, одна четвертая – в «неклассических» местах, в том числе в
паращитовидных узлах, которые могут быть «затенены» инъекцией радиоизотопа. Кроме того, только
7% узлов окрашивается красителем, при этом наличие остатка красителя в коже является серьезным
косметическим дефектом, особенно на лице [17].
Техника выполнения биопсии «сторожевых»
лимфатических узлов
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при
первично-локализованной меланоме кожи технически достаточно проста.
Накануне операции выполняется предоперационная лимфосцинтиграфия с использованием
99m
Tc, который вводится интрадермально вокруг
опухоли для идентификации регионарного лимфоколлектора и приблизительного местонахождения
«сторожевых» лимфатических узлов внутри него.
Коллоид изотопа фагоцитируется макрофагами
внутри лимфатического узла. Это удерживает его в
дренирующем узле и предотвращает его дальнейший
пассаж по лимфатическим путям.
Лимфосцитиграфия проводится непосредственно после введения изотопа и через 2 ч. Динамическая лимфосцинтиграфия помогает отличить
истинные «сторожевые» лимфатические узлы, в
которые происходит непосредственный дренаж
41
Опухоли кожи
лимфы от первичной опухоли, от «несторожевых»
лимфатических узлов, которые могут находиться
рядом. Предоперационная лимфосцинтиграфия
также позволяет обнаруживать эктопические лимфатические узлы, приблизительно в 5–10% случаев
при локализации меланомы на коже конечностей,
в 30–32% случаев при локализации на коже туловища и в 60% при меланоме кожи головы и шеи.
Кроме того, лимфосцинтиграфия позволяет выявить больных, у которых отток лимфы происходит
в 2 лимфоколлектора [34].
Выбор радиофармпрепарата является весьма
важным. 99mTc-серный коллоид имеет размер частиц
от 100 до 4000 нм, что обусловливает медленную
миграцию от места введения и затрудняет выполнение динамической лимфосцинтиграфии. 99mTc-коллоид альбумин и 99mTc-человеческий сывороточный
альбумин являются более предпочтительными, так
как достигают «сторожевых» лимфатических узлов
в течение 20 мин у 97% больных и сохраняются в
них на протяжении 24 ч, не распространяясь далее.
99m
Tc-человеческий сывороточный альбумин быстрее распространяется от места инъекции и лучше
определяется в путях лимфооттока, в то время как
другие РФП дольше сохраняются в лимфоузлах и
визуализируются в отсроченном периоде в большем
количестве лимфоузлов, чем непосредственно после
введения РФП [3].
Местонахождение «сторожевых» лимфатических
узлов отмечается радиологом на коже пациента маркером. Следует отметить, что вследствие релаксации
больного во время операции и его положения на
операционном столе расположение «сторожевых»
лимфатических узлов может не совсем точно совпадать с меткой на коже. Поэтому хирург должен
уточнить локализацию узлов в операционной с
помощью портативного гамма-сканера.
Непосредственно перед операцией пациенту интрадермально вокруг первичной опухоли вводится
1 мл красителя. Наиболее часто применяемыми
являются Patent blue V и Isosulfan blue. Methylene blue
считается менее эффективным и может вызывать
некроз мягких тканей [33].
Во время операции в первую очередь широко
иссекается меланома кожи, а затем выполняется
биопсия «сторожевых» лимфатических узлов.
Оптимальным является использование красителя
и радиоизотопа: датчик облегчает идентификацию
окрашенных «сторожевых» лимфатических узлов и
может идентифицировать «сторожевые» лимфатические узлы, которые не окрасились. Однако в настоящее время нет четкого представления об уровне
радиоактивности в «сторожевых» и «несторожевых»
лимфатических узлах. Некоторые исследователи
считают, что уровень радиоактивности в «сторожевых» лимфатических узлах должен превышать уровень фона в 2 раза, другие полагают, что он должен
превосходить его на 10%. McMasters с соавторами
представили обзор данных, полученных в ходе
Sunbelt Melanoma Trial: удаление всех окрашенных
лимфатических узлов и всех узлов с уровнем радиоактивности, превышающим 10%, ассоциировалось
с 0,4% ложноположительных результатов [19].
В связи с тем, что только 1% от введенной дозы
РФП достигает «сторожевых» лимфатических узлов,
близкое расположение первичной опухоли и регионарного лимфоколлектора может препятствовать
эффективному использованию гамма-сканера, даже
если она предварительно иссечена. Это особенно
актуально для меланомы в области головы и шеи,
где первичная опухоль и лимфоузлы близко расположены. Поэтому достаточно часто бывает трудно
определить истинный уровень радиоактивности
лимфоузла до его удаления: ex vivo уровень радиоактивности может быть в 2–3 раза выше, чем in
vivo [27].
После удаления «сторожевых» лимфатических
узлов рана обязательно должна быть исследована
еще раз гамма-датчиком.
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. В ряде исследований чувствительность
метода оценивается как 100%, а специфичность –
97%: только у 1–3% больных с гистологически
негативными «сторожевыми» лимфатическими
узлами развились метастазы в регионарных узлах в
течение 2 лет.
Микрометастазы в «сторожевых» лимфатических узлах, по данным разных авторов, определяют
в 15–26% случаев. Один «сторожевой» лимфатический узел находят у 59% больных, два – у 37%,
три – у 3% [37]. Среднее количество «сторожевых»
лимфатических узлов колеблется от 1,3 до 1,8 [9].
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов
сопровождается небольшим числом осложнений:
формирование серомы/гематомы (2,3–5,5%), инфицирование раны (1,1–4,6%), лимфостаз (0,6–0,7%),
окрашивание мочи и длительный татуаж в месте
введения красителя. Редко отмечается аллергическая реакция на краситель [38].
Сообщения о том, что биопсия «сторожевых»
лимфатических узлов вызывает развитие транзитных метастазов, не были подтверждены. В 2006 году
были опубликованы данные проспективного рандомизированного исследования, которые доказали
отсутствие влияния биопсии «сторожевых» лимфатических узлов на развитие транзитных метастазов.
Среди 500 больных, которым выполнялось широкое
иссечение опухоли, транзитные метастазы развились у 42 (8,4 %) пациентов, а среди 769 больных,
которым одновременно с иссечением опухоли кожи
выполнялась биопсия «сторожевых» лимфатических
узлов, транзитные метастазы были зафиксированы
у 54 (7,0 %) человек [36].
42
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи
Гистологическая интерпретация данных
Удаленные «сторожевые» лимфатические узлы,
как правило, исследуются после фиксации. Использование свежезамороженных срезов сопровождается большим количеством ложноотрицательных
результатов, к тому же часть материала может быть
потеряна в процессе процедуры замораживания [32].
Лимфатические узлы могут рассекаться через центральную часть («двустворчатый» метод) либо в виде
параллельных срезов с интервалом в 2 мм (метод
«ломтей хлеба») [8].
Гистопрепараты окрашиваются гематоксилином-эозином, в случае отрицательного результата
проводится иммуногистохимическое исследование с использованием меланоцитарных маркеров
(S-100, HMB-45, Melan A).
90% меланом сопровождаются положительным
окрашиванием S-100, однако он также окрашивает
нейроны, меланоциты и дендритные клетки. HMB45 более специфичен, но менее чувствителен (70%),
чем S-100. Melan A используется с подтверждающей
целью. Наивысшей чувствительностью и специфичностью обладает коктейль из антител, включающий
S-100, HMB-45, Melan A и тирозиназу (PanMel+
(Biocare Medical, USA)), однако это дорогостоящая
и технически более сложная методика [14].
Важность иммуногистохимического метода продемонстрирована в исследовании J. Gershenwald,
в которое были включены 243 пациента с гистологически негативными «сторожевыми» лимфатическими узлами после рутинного окрашивания
гематоксилином-эозином. У 27 (11%) из них в отсроченном периоде развились местные, транзитные,
регионарные и отдаленные метастазы; у 10 (4,1%)
развились метастазы в зоне предшествующей биопсии «сторожевых» лимфатических узлов. Пересмотр
гистопрепаратов с использованием иммуногистохимического окрашивания S-100 и HMB-45 показал
наличие в «сторожевых» лимфатических узлах этих
больных скрытых микрометастазов [15].
Таблица 2. Общая 5-летняя выживаемость больных
меланомой кожи ІА–ІІІС стадии
Стадия
TNM
Стадия
ІА
T1aN0M0
97
ІВ
T1bN0M0
T2aN0M0
88
ІІА
T2bN0M0
T3aN0M0
79
ІІВ
T3bN0M0
T4aN0M0
71
ІІС
T4bN0M0
53
ІІІА
T1-4aN1aM0
T1-4aN2aM0
78
ІІІВ
T1-4bN1aM0
T1-4bN2aM0
59
T1-4aN2bM0
T1-4aN2cM0
Наличие метастазов в «сторожевых» лимфатических узлах является важным прогностическим
фактором (табл. 2). В 2002 году в классификацию
меланомы кожи American Joint Committee on Cancer
(AJCC) введено понятие регионарных микрометастазов (обозначаются буквой а) и макрометастазов
(обозначаются буквой b). Макрометастазы – это
клинически и/или радиологически определяемые
метастазы в регионарных лимфатических узлах,
подтвержденные гистологически после выполнения
терапевтической лимфодиссекции. Микрометастазы – это клинически и радиологически неизмененные лимфатические узлы, подтвержденные гистоло-
гически после выполнения биопсии «сторожевых»
лимфоузлов либо профилактической регионарной
лимфодиссекцией. Согласно классификации AJCC
2009 года, наличие микрометастазов в лимфатических узлах может подтверждаться иммуногистохимическим методом [5]. В данной классификации
микрометастаз в одном «сторожевом» лимфатическом узле классифицируется как N1a, в 2 или
3 узлах – как N2а.
Однако вовлечение «сторожевых» лимфатических узлов в опухолевый процесс может быть
разным: от наличия одной меланомной клетки до
полного замещения лимфатического узла опухолью. В связи с этим для более точного прогнозирования предложено несколько классификационных
систем.
D. Dewar предложил классификацию в зависимости от микроанатомической локализации метастазов
в «сторожевом» лимфатическом узле: cубкапсулярная, паренхимальная, комбинированная (cубкапсулярная и паренхимальная), мультифокальная
множественная, обширное вовлечение лимфоузла
диаметром более 5 мм либо экстракапсулярное распространение опухоли (рис. 1). При субкапсулярной
локализации микрометастазов меланомы не было
выявлено ни одного случая поражения «несторожевых» лимфоузлов, что является благоприятным
прогностическим фактором [10].
H. Starz положил в основу так называемой Sклассификации глубину инвазии опухолевых клеток
в «сторожевом» лимфатическом узле, которая измеряется с помощью окулярного микрометра и определяется как расстояние между внутренним слоем
капсулы лимфатического узла и клетками меланомы
в его паренхиме. Предложено выделять 3 стадии:
SІ <0,3 мм; SІІ 0,3–1 мм; SІІІ >1 мм. При стадиях SІ и
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
43
Классификационные системы микрометастазов
меланомы
Опухоли кожи
Субкапсулярное
Паренхимальное
Субкапсулярное
и паренхимальное
Мультифокальное
множественное
Обширное
Рис. 1. Микроанатомическая локализация метастазов в «сторожевом» лимфатическом узле
SІІ прогрессия заболевания в течение 5 лет наступает
у 15% больных, а при SІІІ – у 50% [31].
A. van Akkoi предложил использовать максимальный размер самого крупного микрометастаза в
«сторожевом» лимфатическом узле (Роттердамская
классификация). Общая 5-летняя выживаемость
пациентов с микрометастазами менее 0,1 мм составила 91%, с размерами от 0,1 мм до 1 мм – 61% и с
диаметром более 1 мм – 51% (p<0,001) [35].
A. Meier использовал 1 основной критерий
(максимальный размер самого крупного микрометастаза (<0,1; >0,1 мм)) и 2 дополнительных
(глубину инвазии опухолевых клеток в паренхиме
лимфатического узла (<2 мм; >2 мм) и вовлечение
капсулы лимфоузла (наличие или отсутствие)) для
определения групп больных, имеющих благоприятный и неблагоприятный прогноз, так называемая
Ганноверская балльная система (табл. 3) [20].
меланомы. Второй – широкое иссечение опухоли с
последующим наблюдением за регионарными лимфатическими узлами и выполнением отсроченной
регионарной лимфодиссекции в случае развития в
них макрометастазов (рис. 2). В результате исследования установлено достоверное увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости среди пациентов,
перенесших биопсию «сторожевых» лимфатических
узлов, по сравнению с больными, подвергшимися
только широкому иссечению опухоли: она составила
78,3+1,6 и 73,1+2,1% соответственно (р=0,009). В то
же время общая 5-летняя выживаемость оказалась
одинаковой: 87,1+1,3 и 86,6+1,6% (р=0,58).
В группе больных, перенесших биопсию «сторожевых» лимфатических узлов, наличие микрометастазов было важным прогностическим фактором:
5-летняя выживаемость больных с положительными
«сторожевыми» лимфатическими узлами соста-
Таблица 3. Ганноверская балльная система
Группа
Основной критерий
Дополнительный критерий
Прогноз
1
Максимальный размер
микрометастаза < 0,1 мм
Прогноз, аналогичный
для отрицательных СЛУ
2
Максимальный размер
микрометастаза > 0,1 мм
Максимум 1 дополнительный
параметр
Средний прогноз
3
Максимальный размер
микрометастаза > 0,1 мм
Оба дополнительных параметра
Неблагоприятный прогноз
Первое многоцентровое исследование по биопсии «сторожевых» лимфатических узлов (Multicenter
Selective Lymphadenectomy Trial, MSLT-I) проходило с 1994 по 2002 год. В исследование включены
1269 пациентов с локализованной меланомой кожи,
толщиной более 1 мм либо с уровнем инвазии по
Кларку более IV. Больные рандомизированы в
2 группы в соотношении 2:3. Первой группе больных выполнялось широкое иссечение опухоли с
биопсией «сторожевых» лимфатических узлов и
последующей срочной регионарной лимфодиссекцией в случае обнаружения микрометастазов
вила 72,3+4,6%, а с отрицательными – 90,2+1,3%
(р<0,001). Микрометастазы в «сторожевых» лимфатических узлах были выявлены в 16% случаев.
Макрометастазы в регионарных лимфоузлах в группе наблюдения в отсроченном периоде выявлены
в 15,6% случаев. Среднее количество пораженных
лимфоузлов при наличии микрометастазов составило 1,4, а при наличии макрометастазов – 3,3. Общая
5-летняя выживаемость больных, подвергшихся
немедленной регионарной лимфодиссекции после
выявления микрометастазов, составила 72,3+4,6%;
у пациентов, которым регионарная лимфодиссекция проводилась отсроченно после появления
клинических признаков заболевания, она составила
52,4+5,9% (р=0,007) [23].
44
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Многоцентровые исследования по биопсии
«сторожевых» лимфатических узлов
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи
Рандомизация пациентов с клиническими признаками
первично-локализованной меланомы кожи
Широкое иссечение опухоли и биопсия
«сторожевого» лимфоузла (60%)
СЛУ+
Широкое иссечение опухоли и наблюдение
за лимфоузлами (40%)
СЛУ–
Срочная лимфодиссекция
Метастазы в регионарных
лимфоузлах
Отсроченная
лимфодиссекция
Наблюдение
Метастазы в регионарных
лимфоузлах
Метастазы
отсутствуют
Отсроченная
лимфодиссекция
Продолжение
наблюдения
Метастазы
отсутствуют
Продолжение
наблюдения
Рис. 2. Дизайн исследования MSLT-1
Несмотря на то что в результате исследования
MSLT-I доказана важность выполнения биопсии
«сторожевых» лимфатических узлов для прогноза и
стадирования меланомы кожи, остается открытым
вопрос о необходимости выполнения регионарной
лимфодиссекции после обнаружения микрометастазов в «сторожевых» лимфатических узлах. На
сегодняшний день в большинстве стран действующим стандартом лечения является полное удаление
оставшихся лимфоузлов регионарного коллектора,
в котором были обнаружены положительные «сторожевые» лимфатические узлы. Однако только в
10–15% случаев в этих оставшихся лимфоузлах выявляются метастазы меланомы. Ряд исследователей
полагают, что риск появления микрометастазов в
«несторожевых» лимфатических узлах зависит от
толщины первичной опухоли, размера микрометастаза, иммунного статуса «сторожевых» лимфатических узлов [11].
В 2004 году стартовало второе многоцентровое
исследование по биопсии «сторожевых» лимфатических узлов (Multicenter Selective Lymphadenectomy
Trial, MSLT-ІI), в ходе которого происходит набор
пациентов с микрометастазами меланомы кожи,
выявленными гистологическим, иммуногистохимическим методом или ПЦР, которые рандомизируются в 2 группы. В первой группе пациенты
подвергаются срочной лимфодиссекции. Во второй
наблюдаются с использованием УЗИ регионарных
лимфоколлекторов раз в 4 мес на протяжении
первых 2 лет, а затем каждые 6 мес на протяжении
последующих 3 лет. При подозрении на развитие
метастаза в регионарных лимфоузлах выполняется
биопсия, и в случае нахождения опухолевых клеток
больному выполняется отсроченная регионарная
лимфодиссекция (рис. 3). В данное исследование
планируется включить 4200 пациентов до декабря
2017 года, когда будут опубликованы первые результаты исследования.
Таким образом, на сегодняшний день биопсия
«сторожевых» лимфатических узлов при меланоме
кожи является стандартной диагностической процедурой. Факторами, имеющими прогностическое
значение для появления микрометастазов в регионарных лимфатических узлах, являются толщина
опухоли по Breslow, ее изъязвление, уровень инвазии
по Clark IV–V, возраст больного. Наличие или отсутствие микрометастазов в «сторожевых» лимфатических узлах является достоверным прогностическим
фактором для больных с первичной меланомой
кожи. Доказанным и бесспорным фактом является
влияние биопсии «сторожевых» лимфатических
узлов на показатели безрецидивной выживаемости
больных меланомой кожи. Вопрос о целесообразности выполнения регионарной лимфодиссекции
при наличии микрометастазов в «сторожевых» лимфатических узлах пока остается открытым и требует
дальнейшего изучения.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
45
Опухоли кожи
Широкое иссечение опухоли и биопсия «сторожевого» лимфоузла
Подтверждение наличия микрометастазов в СЛУ гистологическим,
иммуногистохимическим методом или ПЦР
Рандомизация пациентов
Наблюдение
Срочная регионарная лимфодиссекция
Метастазы в регионарных
лимфатических узлах
Нет метастазов
в регионарных
лимфатических узлах
Отсроченная регионарная
лимфодиссекция
Продолжение
наблюдения
Рис. 3. Дизайн исследования MSLT-2
1. Пак Д.Д., Белова Е.А., Лазутина Т.Н. Исследование сторожевых лимфатических узлов у больных с меланомой кожи.
Российский онкологический журнал. 2008, № 4, с. 10-17.
2. Пак Д.Д., Лазутина Т.Н. Определение сторожевых лимфатических узлов при лечении больных меланомой кожи.
Сибирский онкологический журнал. 2008, № 1 (25),
с. 23-28.
3. Солодянникова О.І., Коровін С.І., Джужа Д.О. Дослідження стану сторожових лімфатичних вузлів в радіонуклідній діагностиці лімфо метастазування меланом. Укр.
радіологічний журнал. 2009, № 3, с. 417-418.
4. Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of
lymph nodes. Surg. Oncol. 1993, v. 2, No. 3, p. 137-143.
5. Balch C.M., Gershenwald J.E., Soong S.J. et al. Final version
of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J. Clin.
Oncol. 2009, v. 27, p. 6199-6206.
6. Cabanas R.M. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer. 1977, v. 39, p. 456-465.
7. Cascinelli N., Morabito A., Santinami M. et al. Immediate or
delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma
of the trunk: a randomized trial. WHO Melanoma Programme.
Lancet. 1998, v. 351, p. 793-796.
8. Cook M.G., Palma S.D. Pathology of sentinel lymph nodes
for melanoma. J. Clin. Pathol. 2008, v. 61, p. 897-902.
9. De Vita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 8th ed. Wolters Kluwer.
Health. 2011, 3035 p.
10. Dewar D.J., Newell.B., Green M.A. et al. The Microanatomic
Location of Metastatic Melanoma in Sentinel Lymph Nodes
Predicts Nonsentinel Lymph Node Involvement. J. Clin.
Oncol. 2004, v. 22, p. 3345-3349.
11. Ellis M.S., Weerasinghe R., Corless C. Sentinel lymph node
staging of cutaneous melanoma: predictors and outcomes. Am.
J. Surg. 2010, v. 199 (5), p. 663-668.
12. Faries M.B., Wright B.E., Wanek L. et al. Predictors of occult
nodal metastasis in patients with thin melanoma. Arch. Surg.
In press.
13. Gannon C.J., Rousseau D.L., Ross M.I. et al. Accuracy of
lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy after previous wide local excision in patients with primary melanoma.
Cancer. 2006, v. 107, No. 11, p. 2647-2652.
14. Garbe C., Eigentler T.K., Bauer J. et al. Histopathological
diagnostics of malignant melanoma in accordance with the
recent AJCC classification 2009: Review of the literature and
recommendations for general practice. J. der Deut. Dermatol.
Gesellschaft. 2011, v. 9, p. 690-699.
15. Gershenwald J.E., Colome M.I., Lee J.E. Patterns of recurrence following a negative sentinel lymph node biopsy in 243
patients with stage I or II melanoma. J. Clin. Oncol. 1998,
v. 16 (6), p. 2253-2260.
16. Holmes E.C., Moseley H.S., Morton D.L. et al. A rational
approach to the surgical management of melanoma. Ann.
Surg. 1977, v. 186, p. 481-490.
17. Jansen L.e., Koops H.S., Nieweg O.E. et al. Sentinel node
biopsy for melanoma in the head and neck region. Head Neck.
2000, v. 22, p. 27-33.
18. Karakousis G.C., Gimotty P.A., Botbyl J.D. et al. Predictors of
regional nodal disease in patients with thin melanomas. Ann.
Surg. Oncol. 2006, v. 13, No. 4, p. 533-541.
19. McMasters K.M., Reintgen D.S., Ross M.I. et al. Sentinel
lymph node biopsy for melanoma: how many radioactive
nodes should be removed? Ann. Surg. Oncol. 2001, v. 8 (3),
p. 192-197.
20. Meier A., Satzger I., Völker B. et al. Comparison of classification systems in melanoma sentinel lymph nodes an analysis of
697 patients from a single center. Cancer. 2010, v. 116 (13), p.
3178-3188.
21. Mitra A., Conwa C., Walker C. Melanoma sentinel node biopsy
and prediction models for relapse and overall survival. Brit. J.
Cancer. 2010, v. 103, p. 1229-1236.
22. Morton D.L., Hoon D.S., Cochran A.J. et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early-stage melanoma:
therapeutic utility and implications of nodal microanatomy
and molecular staging for improving the accuracy of detection of nodal micrometastases. Ann. Surg. 2003, v. 238, No. 4,
p. 538-549.
46
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
ЛИТЕРАТУРА
Биопсия «сторожевых» лимфатических узлов при меланоме кожи
23. Morton D.L., Thompson J.F., Alistair J. Sentinel Node Biopsy
or Nodal Observation in Melanoma. N. Engl. J. Med. 2006,
v. 13 (355), p. 1307-1317.
24. Morton D.L., Thompson J.F., Essner R.H. Validation of the
accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel
lymphadenectomy for early-stage melanoma: a multicenter
trial. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial Group.
Ann. Surg. 1999, v. 230, No. 4, p. 453-463.
25. Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H. et al. Technical details of
intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma.
Arch. Surg. 1992, v. 127, p. 392-399.
26. Ranieri J.M., Wagner J.D., Wenck S. et al. The prognostic
importance of sentinel lymph node biopsy in thin melanoma.
Ann. Surg Oncol. 2006, v. 13, No. 7, p. 927-932.
27. Rigel D.S., Robinson J.K., Ross M. et al. Cancer of the skin.
2nd ed. Elsevier. 2011, 698 p.
28. Rousseau D.L., Ross M.I., Johnson M.M. et al. Revised
American Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node positivity in clinically
node-negative melanoma patients. Ann. Surg. Oncol. 2003,
v. 10, No. 5, p. 569-574.
29. Slingluff L.J., Stidham K.R., Ricci W.M. et al. Surgical management of regional lymph nodes in patients with melanoma.
Experience with 4682 patients. Ann. Surg. Oncol. 1994, v. 219,
No. 2, p. 120-130.
30. Snow H. Melanotic cancerous disease. Lancet. 1892, v. 2,
p. 872.
31. Starz H., Siedlecki K., Balda B.R. et al. Sentinel lymphadenectomy and s-classification: a successful strategy for better
prediction and improvement of outcome of melanoma. Ann.
Surg. Oncol. 2004, v. 11, 3 Suppl, p. 162-168.
32. Stojadinovic A., Allen P.J., Clary B.M. et al. Value of FrozenSection Analysis of Sentinel Lymph Nodes for Primary Cutaneous Malignant Melanoma. Ann. Surg. 2002, v. 235 (1),
p. 92-98.
33. Stradling B., Aranha G., Gabram S. et al. Adverse skin lesions after methylene blue injections for sentinel lymph node
localization. Am. J. Surg. 2002, v. 184, p. 350-352.
34. Uren R.F., Thompson J.F., Howman-Giles R. et al. The role
of lymphoscintigraphy in the detection of lymph node drainage
in melanoma. Surgical Oncology Clinics of North America.
2006, v. 15, p. 285-300.
35. Van Akkooi A.C., Nowecki Z.I., Voit C et al. Sentinel node
tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most
important prognostic factor for survival in melanoma patients:
a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes.
Ann. Surg. 2008, v. 248 (6), p. 949-955.
36. Van Poll D., Thompson J.F., Colman M.H. et al. A sentinel
node biopsy does not increase the incidence of in-transit metastasis in patients with primary cutaneous melanoma. Ann.
Surg. Oncol. 2005, v. 12, p. 597-608.
37. Wong S.L., Kattan M.W., McMasters K.M et al. A nomogram that predicts the presence of sentinel node metastasis in
melanoma with better discrimination than the American Joint
Committee on Cancer staging system. Ann. Surg. Oncol. 2005,
v. 12 (4), p. 282-288.
38. Wrightson W.R., Wong S.L., Edwards M.J. et al. Complications
associated with sentinel lymph node biopsy for melanoma.
Ann. Surg. Oncol. 2003, v. 10 (6), p. 676-680.
Статья поступила 21.06.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации Б.Ю. Бохяном
SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY IN CUTANEOUS MELANOMA
Kukushkina M.N., Korovin S.I., Solodyannikova O.I., Sukach G.G., Palivets A.Yu., Kovalchuk E.N.,
Skoroda L.V.
National Cancer Institute, Kiev, Ukraine
Key words: cutaneous melanoma, sentinel lymph node biopsy
Summary. Today sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma is a standard diagnostic procedure. The factors that have
prognostic value for occurrence of micrometastases in regional lymph nodes are tumor thickness by Breslow, ulceration, level of
invasion by Clark IV–V, the patient’s age. The presence or absence of metastases in «sentinel» lymph nodes is a significant prognostic factor for patients with primary malignant melanoma of the skin. The need for implementation of regional lymph node dissection in the presence of micrometastases in sentinel lymph nodes remains an open question and requires further investigation.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
47
Экспериментальная онкология
„Экспериментальная онкология„
ХЛОРИД ТРИС(1-ПЕНТИЛ-1H-ИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТИЛИЯ
ВЫЗЫВАЕТ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК МЕЛАНОМЫ
IN VITRO ПО ТИПУ АУТОФАГИИ
Э.Ш. Соломко1, С.Н. Лавренов2, А.Н. Иншаков1, М.Е. Абрамов1, М.Н. Преображенская2,
Е.В. Степановa1
1
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
ФГБУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»
РАМН, г. Москва
2
Ключевые слова: аутофагия, соль трис(1-пентил-индол-3-ил)метилия; метастатическая меланома кожи,
цитотоксичность, апоптоз
Цель работы. Исследована цитотоксичность синтезированного соединения ЛХТА1975 на клеточных линиях метастатической меланомы в сравнении с различными противоопухолевыми препаратами.
Материалы и методы. Цитотоксическая активность ЛХТА1975 и противоопухолевых препаратов (Интаксел, цисплатин и доксорубицин) оценена на 4 клеточных линиях метастатической меланомы человека МТТ-тестом. Индукция апоптоза и распределение клеток по фазам клеточного цикла изучены на клетках mel Kor с помощью проточной
цитофлуориметрии. Активация аутофагии оценивалась иммуноцитохимическим методом при окрашивании клеток
антителами к маркеру аутолизосом LC3B.
Результаты. Цитотоксическая активность ЛХТА1975 на 4 использованных клеточных линиях меланомы была значимо
выше, чем для изученных противоопухолевых препаратов. При изучении механизма гибели клеток отсутствовала стимуляция апоптоза в клетках линии mel Kor, однако наблюдалось значительное появление клеток с признаками аутофагии.
Заключение. ЛХТА1975 является перспективным соединением, обладающим противоопухолевой активностью на
культурах клеток метастатической меланомы, резистентных к химиотерапии.
Адрес для корреспонденции
Степанова Евгения Владиславовна
E-mail: e_stepanova@nm.ru
усиление репарации ДНК, также могут играть
роль [6, 7]. Меланоциты являются природными
фотопротекторами кожи, поэтому для них характерно ингибирование механизмов запуска апоптоза
и активация выживаемости клеток при действии
неблагоприятных факторов. Ключевым фактором
программы выживания меланоцитов является увеличение экспрессии Bcl-2 [8, 9]. Показано, что при
меланоме сохраняются аналогичные антиапоптотические механизмы [9].
Открыт другой программируемый ответ клетки
на различные типы воздействия – аутофагия, с помощью которой клетки уничтожают собственные
цитоплазматические компоненты в аутолизосомах.
Этот процесс является защитным, позволяя элиминировать поврежденные органеллы и белковые
агрегаты и использовать высвобожденные аминокислоты в собственном метаболизме [10]. Однако
неконтролируемая аутофагия может запускать не зависимую от каспаз клеточную гибель 2-го типа [11].
Запуск этого типа клеточной гибели описан для
некоторых противоопухолевых препаратов [12].
В ФГБУ НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН были разработаны методы
48
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Введение
Десятилетняя выживаемость больных метастатической меланомой не превышает 10% [1]. Хирургия
и радиотерапия играют определенную роль в лечении
метастатической болезни, но системная химиотерапия
остается основным подходом к терапии таких больных.
В настоящее время используют стандартные режимы,
включающие дакарбазин и темозоломид, а также иммунотерапию интерлейкином-2 или интерферономальфа [2–4]. Однако их эффективность колеблется в
пределах 20% с частотой полных ремиссий только
2–5% при средней длительности ответа 5–6 мес [5].
Совершенно ясно, что поиск новых соединений и
новых биологических мишеней, блокирующих рост
метастатических меланом, является актуальным.
Одним из механизмов высокой химиорезистентности меланомных клеток называется нарушение
запуска в них апоптоза, хотя и другие механизмы,
включая транспорт лекарств, их выведение или
Хлорид трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метилия вызывает гибель клеток меланомы in vitro по типу аутофагии
синтеза трис(1-алкилиндол-3-ил)метанов и при их
окислении получена серия солей трис(1-алкилиндол-3-ил)метилиев [13, 14]. Наиболее активные
соединения вызывали гибель клеток линий рака
толстой кишки НСТ-116, лейкозов К562 и Jurkat,
рака яичников SKOV-3 и молочной железы SK-BR-3
в субмикромолярных концентрациях, а для линии
меланомы mel Kor – наномолярных концентрациях.
Новые соединения снижали экспрессию активированной субъединицы ядерного белка р65NFkB в
клетках Jurkat и блокировали ее транслокацию в ядро.
Был получен хлорид наиболее активного соединения трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метилия
(ЛХТА1975), который проявил наиболее высокую
цитотоксичность в исследованном ряду соединений [13, 14]. В представленной работе исследована цитотоксичность этого соединения на клеточных линиях
метастатической меланомы в сравнении с различными
противоопухолевыми препаратами in vitro, а также
изучен возможный механизм гибели клеток.
Материалы и методы
Материалы
Противоопухолевые препараты и соединения
разводили непосредственно перед каждым опытом.
Концентрат Интаксела (паклитаксела) (Френзиус
Каби Дойчланд ГмбХ) для инфузий разводили в
кремафоре, согласно инструкции. Доксорубицин
(Pfizer) и цисплатин (Ниппон Кайаку) разводили в
среде RPMI-1640. Хлорид трис(1-пентил-1H-индол3-ил)метилий (ЛХТА1975) был получен описанным
методом [13]. Для экспериментов соединение растворяли в диметил сульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мМ, дальнейшие разведения проводили
в среде RPMI-1640. Реактивы были приобретены
в фирме Sigma-Aldrich, кроме особо оговоренных
случаев.
Клеточные линии
В работе были использованы клеточные линии
меланомы mel Kor, mel Cher, mel P и mel Il, полученные из образцов диссеминированной меланомы кожи в лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина» РАМН [15]. Две клеточные
линии (mel P и mel IL) имели умеренную степень
дифференцировки клеток в культуре, две (mel Kor
и mel Cher) – низкую.
Клетки культивировали в полной среде RPMI1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки
теленка, 2 mM L-глутамина, 100 IU/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (все ПАНЭКО,
Россия). Клетки поддерживали в логарифмической
фазе роста постоянным пересевом культуры через
2–3 дня. За день перед каждым экспериментом
клетки разбавляли полной средой RPMI-1640 в
соотношении 1:1.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Оценка цитотоксичности соединений
Клетки (6u104 клеток/мл) вносили в 96-луночный планшет в полной среде RPMI-1640. Клетки
инкубировали с различными соединениями/препаратами в различных концентрациях в течение 48 ч в
триплетах, затем добавляли раствор МТТ в конечной
концентрации 0,5 мг/мл. Клетки инкубировали еще
4 ч, затем среду отбирали и добавляли к клеткам
200 мкл ДМСО. Клетки ресуспендировали и инкубировали 10 мин при 37 0С, после чего определяли
оптическую плотность раствора формазана на анализаторе иммуноферментных реакций «Униплан»
при 540 нм, используя ДМСО как нулевой контроль.
Для каждого соединения определяли среднюю ингибирующую константу IC50 (ингибирующая доза,
при которой блокируется жизнеспособность 50%
клеток) с помощью программы GraphPad Prism 5.
Эксперименты повторяли не менее трех раз.
Оценка распределения клеток по фазам клеточного
цикла
Окрашивание клеток проводили с помощью
DNA QC Particles (BD). Клетки mel Kor (3u10 5
клеток/мл) инкубировали с соединением 24 или
48 ч, отмывали от среды с препаратом. Добавляли
1 мл раствора пропидия иодида, инкубировали
15 мин. Флуоресценцию определяли на проточном
цитофлуориметре FacsCANTO II (BD) при 675 нм
(красный канал). Анализировали не менее 50 тыс.
клеток. Оценку распределения клеток по фазам
клеточного цикла проводили в программе ModFit
LT 3.2 PC (BD).
Оценка гибели клеток
Окрашивание клеток конъюгатом Aннексина V
с ФИТЦ проводили с помощью Annexin V Apoptosis Detection kit (BD Pharmingen). Клетки mel Kor
(3u105 клеток/мл) инкубировали с соединением
24 или 48 ч, отмывали холодным физиологически
буфером и переносили в буфер для связывания
Аннексина V. Добавляли по 5 мкл конъюгата Аннексина V и пропидия иодида, инкубировали 15 мин.
Флуоресценцию клеток определяли на проточном
цитофлуориметре FacsCANTO II (BD) при 525 нм
(зеленый канал) и 675 нм (красный канал). Анализировали не менее 10 тыс. клеток.
Иммуноцитохимическое исследование
Клетки mel Kor наращивали на предметных
стеклах до монослоя 70–80%, затем инкубировали
с ЛХТА1975 (0,1 и 0,01 мкМ) в течение 24 ч. Клетки
фиксировали этанолом и ацетоном. Клетки инкубировали с первичными антителами к маркеру
аутолизосом LC3B (Molecular Probe) или cleaved
PARP (Millipore) в течение 16 ч при 4 0С. Затем клетки инкубировали с антикроличьими антителами,
коньюгированными с флуорохромом AlexaFluor 488
49
Экспериментальная онкология
(Invitrogen), в течение 30 мин. Препараты докрашивали Hoechst-33258 (2 мкг/мл) и анализировали с
помощью флуоресцентного микроскопа Nikon 80i
при увеличениях 400u и 600u.
Статистический анализ
Таблица 2. Распределение клеток линии mel Kor по фазам
клеточного цикла при инкубации с ЛХТА1975
(0,1 и 0,01мкМ) в течение 24 и 48 ч
Инкубация 24 ч,
Инкубация 48 ч,
распределение
клеток
распределение
клеток
ЛХТА1975,
по фазам
по фазам
мкМ
G0/G1
S
G2
G0/G1
S
G2
Статистический анализ проводили с помощью
программы GraphPad Prism 5. Для анализа достоверности различий использовали t-критерий
Стьюдента.
0
59,85
29,86
10,29
66,72
25,61
7,66
0,1
63,48
28,14
8,39
67,06
24,92
8,02
Результаты и обсуждение
0,01
63,97
28,18
7,84
65,96
25,58
8,46
Анализ цитотоксичности соединения ЛХТА1975
проводили на 4 клеточных линиях метастатической
меланомы, полученных от химиорезистентных
больных. Клеточные линии меланомы инкубировали с тестируемыми веществами в диапазоне
концентраций от 10 до 0,001 мкМ в течение 2 дней,
затем выживаемость клеток определяли с помощью МТТ-теста. В табл. 1 представлены данные об
находящиеся в ранней стадии апоптоза (PI-/Annexin-V+ клетки), от клеток, погибших некрозом или
находящихся в поздней стадии апоптоза (PI+/Annexin-V+ клетки). ЛХТА1975 в изученных концентрациях не вызвал значительного увеличения клеток,
находящихся в ранней стадии апоптоза (среднее
количество PI-/Annexin-V+ клеток в контроле и при
Таблица 1. Цитотоксическая активность ЛХТА1975 и некоторых
противоопухолевых препаратов на клеточных линиях метастатической
меланомы
Соединение/
препарат
IC50 (мкМ)+SD
Mel P
Mel Il
Mel Kor
Mel Cher
ЛХТА1975
0,09±0,01
0,08±0,00
0,07±0,01
0,34±51,1
Интаксел
9,46±0,52*
7,35±0,66*
6,07±2,55*
14,65±4,77*
Цисплатин
7,88±1,57*
5,71±0,25*
9,08±2,45*
7,76±2,26*
*
*
*
7,66±2,68*
Доксорубицин
0,31±0,10
0,43±0,24
1,56±0,72
*
различия в IC50 являются статистически значимыми (р<0,001) для соединения ЛХТА1975 по сравнению с противоопухолевыми препаратами.
IC50 в сравнении с некоторыми противоопухолевыми препаратами. Цитотоксическая активность
ЛХТА1975 на всех 4 клеточных линиях меланомы
была значительно выше, чем для изученных противоопухолевых препаратов. На трех клеточных
линиях метастатической меланомы (mel Kor, mel P
и mel Il) изучаемое соединение вызывало гибель
в наномолярных концентрациях, тогда как химиопрепараты сравнения (Интаксел, цисплатин и
доксорубицин) – только в микромолярных.
Распределение клеток по фазам клеточного
цикла было изучено с помощью проточной цитофлуориметрии при окрашивании клеток линии mel
Kor пропидий йодидом. Не обнаружено изменения
количества клеток в фазах G0/G1, S и G2 при инкубации с ЛХТА1975 (0,1 и 0,01 мкМ) в течение 24 и
48 ч (табл. 2).
Индукция апоптоза в клетках линии mel Kor под
действием ЛХТА1975 (0,1 и 0,01 мкМ) была изучена
через 24 и 48 ч после добавления соединения проточной цитофлуориметрией при двойном окрашивании клеток Aннексином V и пропидий йодидом.
Данный метод позволяет дифференцировать клетки,
инкубации с соединением в различных концентрациях не превышало 10–12%) (рис. 1 а и 1 б).
Морфологические признаки апоптоза (конденсация хроматина в ядрах или их фрагментация)
наблюдали лишь в отдельных меланомных клетках
после инкубации с соединением в концентрации
0,1 мкМ в течение 24 ч (рис. 1 в). Также количество
клеток, окрашенных антителами к эффекторной
молекуле апоптоза cleaved PARP, не превышало
5% при инкубации с ЛХТА1975 (0,1 мкМ) в течение 24 ч.
Индукцию аутофагии оценивали по появлению
в клетках линии mel Kor аутолизосом, окрашенных антителами к белку LC3В. Клетки, в которых
при флуоресцентной микроскопии наблюдали
многочисленные ярко-зеленые точкоподобные
включения, оценивали как аутофагичные (рис. 1 д).
Если в контрольных клетках количество клеток с
признаками аутофагии не превышало 1% (среднее
количество аутолизосом на клетку около 5–10), то
после инкубации клеток с соединением ЛХТА1975
(0,1 и 0,01 мкМ) в течение 24 ч количество положительных клеток возрастало до 30% (среднее
50
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Q2
Q3
Q4
Q1
Q2
Q3
Q4
PI PE-A
103
104
105
б
2
103
104
-103 0 10
Annexin-V FITC-A
105
в
Количество аутофагичных клеток, %
2
103
104
-108 0 10
Annexin-V FITC-A
-84 0 102
-82 0 102
а
105
Q1
PI PE-A
103
104
105
Хлорид трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метилия вызывает гибель клеток меланомы in vitro по типу аутофагии
г
д
35
30
25
20
15
10
5
0
Контроль
0,1 мкМ
0,01 мкМ
е
Рис. 1. Программированная гибель клеток линии меланомы человека mel Kor под действием ЛХТА1975. Отсутствует стимуляция
апоптоза при окрашивании клеток конъюгатом Aннексина V с ФИТЦ и пропидий йодидом.
а. Контрольные клетки mel Kor без добавления соединения; б. Клетки после инкубации с ЛХТА1975 (0,1 мкМ, 24 ч); в. При
иммуноцитохимическом исследовании только в отдельных клетках после инкубации с ЛХТА 1975 (0,1 мкМ, 24 ч) наблюдается
фрагментация ядра после окрашивания Hoechst-33258. Наблюдают увеличение количества клеток с признаками аутофагии
при иммуноцитохимическом окрашивании клеток антителами к аутолизосомам LC3B; г. Контрольные клетки mel Kor без
добавления соединения; д. Клетки после инкубации с ЛХТА1975 (0,1 мкМ, 24 ч); е. Увеличение количества клеток с аутофагией при действии соединения ЛХТА1975 (0,1 и 0,01 мкМ, 24 ч)
количество аутолизосом на клетку около 20–30)
(рис. 1 г – 1 е).
Суммируя все полученные результаты, можно
заключить, что соединение ЛХТА1975 проявляет
высокую цитотоксическую активность на клеточных
линиях метастатической меланомы. При этом использованные в работе клеточные линии являются
резистентными к различным противоопухолевым
препаратам, в частности Интакселу, цисплатину
и доксорубицину. Для этих лекарств полученные
нами IC50 значительно выше тех, которые описаны
в литературе для чувствительных к химиотерапии
клеточных линий меланомы [16–18]. Если в более
ранних исследованиях мы показали, что соли трииндолиметилиев могут вызывать апоптоз в клетках
лейкоза человека Jurkat, то в изученной клеточной
линии mel Kor количество клеток в ранней стадии
апоптоза значимо не отличается от контроля, что
может свидетельствовать о его ингибировании.
С другой стороны, мы наблюдали значительное
повышение количества клеток с признаками аутофагии по сравнению с контролем. Мы предполагаем, что этот процесс может рассматриваться
как альтернативный механизм гибели меланомных
клеток, резистентных к апоптозу.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Выводы
Таким образом, ЛХТА1975 является перспективным соединением, обладающим противоопухолевой
активностью на культурах клеток метастатической
меланомы, резистентных к химиотерапии. Требуется
проведение дополнительных экспериментальных
исследований для изучения роли аутофагии в механизмах клеточной гибели меланомных клеток под
действием соединения ЛХТА1975.
Работа поддержана Министерством образования
и науки (государственный контракт от 29 марта
2011 г. № 16.512.11.2198)
ЛИТЕРАТУРА
1. Tsao H., Atkins M.B., Sober A.J. Management of cutaneous
melanoma. N. Engl. J. Med. 2004, v. 351, p. 998-1012.
2. Garbe C., Eigentler T.K., Keilholz U., Hauschild A., Kirkwood
J.M. Systematic review of medical treatment in melanoma:
current status and future prospects. Oncologist. 2011, No. 16,
p. 5-24.
3. Riker A.I., Radfar S., Liu S., Wang Y., Khong H.T. Immunotherapy of melanoma: a critical review of current concepts
and future strategies. Expert Opin. Biol. Ther. 2007, No. 7,
p. 345-348.
51
Экспериментальная онкология
4. Keilholz U., Punt C.J., Gore M. et al. Dacarbazine, cisplatin,
and interferon-alfa-2b with or without interleukin-2 in metastatic melanoma: A randomized phase III trial (18951) of the
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Melanoma Group. J. Clin. Oncol. 2005, No. 23, p. 6747-6757.
5. Lee M.L., Tomsu K., Von Eschen KB. Duration of survival for
disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis.
Melanoma Res. 2000, No. 10, p. 81-92.
6. Grossman D., Altieri D.C. Drug Resistance in Melanoma:
Mechanisms, Apoptosis, and New Potential Therapeutic
Targets. Cancer and Metastasis Reviews. 2001, v. 20, No. 1-2,
p. 3-11.
7. Soengas M.S., Lowe S.W. Apoptosis and melanoma chemoresistance. Oncogene. 2003, No. 22, p. 3138-3151.
8. Zhai S., Yaar M., Doyle S.M., Gilchrest B.A. Nerve growth
factor rescues pigment cells from ultraviolet-induced apoptosis
by upregulating BCL-2 levels. Exp. Cell Res. 1996, No. 224,
p. 335-343.
9. McGill G.G., Horstmann M., Widlund H.R. et al. Bcl-2
regulation by the melanocyte master regulator Mitf modulates lineage survival and melanoma cell viability. Cell. 2002,
No. 109, p. 707-718.
10. Mizushima N., Klionsky D.J. Protein turnover via autophagy:
implications for metabolism. Ann. Rev. Nutr. 2007, No. 27,
p. 19-40.
11. Shimizu S., Kanaseki T., Mizushima N. et al. Role of Bcl-2
family proteins in a non-apoptotic programmed cell death
dependent on autophagy genes. Nat. Cell Biol. 2004, No. 6,
p. 1221-1228.
12. Maycotte P., Thorburn A. Autophagy and cancer therapy.
Cancer Biology & Therapy. 2011, v. 11, No. 2, p. 127-137.
13. Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and
cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium
salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg. Med. Chem. 2010,
v. 18, No. 18, p. 6905-6913.
14. Степановa Е.В., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и соавт.
Соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия – новый класс
противоопухолевых соединений. Известия Академии
наук. Химическая серия. 2010, № 12, с. 2203-2211.
15. Михайлова И.Н., Лукашина М.И., Барышников А.Ю. и
соавт. Клеточные линии меланомы – основа для создания противоопухолевых вакцин. Вестник Российской
Академии медицинских наук. 2005, № 7, с. 37-40.
16. Prignano F., Coronnello M., Pimpinelli N., Cappugi P., Mini E.,
Giannotti B. Immunophenotypical markers, ultrastructure and
chemosensitivity profile of metastatic melanoma cells. Cancer
Lett. 2002, v. 186, No. 2, p. 183-192.
17. Merighi S., Mirandola P., Varani K. et al. Pyrazolotriazolopyrimidine derivatives sensitize melanoma cells to the chemotherapic drugs: taxol and vindesine. Biochem Pharmacol.
2003, v. 66, No. 5, p. 739-748.
18. Mohith A., Photiou A., Retsas S. The combination of paclitaxel with cisplatin exhibits antagonism in vitro against human
melanoma. Anticancer Drugs. 1996, v. 7, No. 4, p. 493-498.
Статья поступила 30.09.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации А.А. Феденко
TRIS(1-PENTYL-1H-INDOL-3-YL)METHYLIUM CHLORIDE
INDUCES CYTOTOXICITY IN MELANOMA CELL LINES IN VITRO
THROUGH AUTOPHAGY
Solomko E.1, Lavrenov S.2, Inshakov A.1, Abramov M.1, Preobrazhenskaya M.2, Stepanova E.1
1
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
Russian Federation
2
FSBI Gause Institute of New Antibiotics RAMS, Moscow, Russian Federation
Key words: autophagy, tris(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methylium chloride, metastatic skin melanoma, cytotoxicity, apoptosis
Background. We analyzed a cytotoxicity of the synthetized compound LCTA1975 on metastatic skin melanoma cell lines
compared with different anticancer drugs.
Methods. The cytotoxic activity of LCTA1975 and anticancer drugs (Intaxel, cisplatin and doxorubicin) was assessed on 4
metastatic melanoma cell lines by a MTT test. The apoptosis induction and the cell cycle distribution were analyzed on mel
Kor cells by flow cytometry. The autophagy activation was assessed using an antibody against LC3B autolysosome marker
by immunocytochemistry.
Results. The cytotoxic activity of LCTA1975 was higher for all used melanoma cell lines than cytotoxic activity of other analyzed anticancer drugs. The apoptosis activation was not detected on mel Kor cell line but a significant number of autophagic
cells was observed.
Conclusion. LCTA1975 is a perspective compound with pronounced cytotoxicity on metastatic skin melanoma cells with
chemoresistance.
52
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Опухоли костей
и система инсулиноподобных факторов роста
„Экспериментальная
онкология„
ОПУХОЛИ КОСТЕЙ И СИСТЕМА
ИНСУЛИНОПОДОБНЫХ ФАКТОРОВ РОСТА
Н.Е. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев, Ю.С. Тимофеев, И.В. Бабкина, О.И. Костылева,
И.В. Булычева, И.Н. Кузнецов, М.Д. Алиев
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Москва
Ключевые слова: инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2), ИФР-связывающие белки
(ИФРСБ-1, ИФРСБ-3), опухоли кости
Иммуноферментными методами исследовали содержание ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в сыворотке
крови 113 больных новообразованиями костей. Выявлено достоверное повышение ИФР-1, -2, ИФРСБ-1, -3 при
новообразованиях кости по сравнению с контролем; достоверное повышение ИФР-1, ИФР-2 по сравнению с доброкачественными новообразованиями, а также достоверное повышение уровня ИФРСБ-3 при доброкачественных
новообразованиях в сравнении со злокачественными и контролем. Обнаружены различия уровней исследуемых
веществ в зависимости от гистологического варианта злокачественных опухолей.
О
пухоли костей являются достаточно редкой, но
трудной в диагностике и лечении группой онкологических заболеваний. Исследование различных
внутриклеточных сигнальных путей, вовлеченных
в развитие опухолей костей, является актуальной
задачей современной клинической биохимии, в
ходе решения которой появляется возможность
выявления потенциальных диагностических и прогностических маркеров, а также возможность более
точного выбора таргетной химиотерапии.
Система инсулиноподобных факторов роста,
включающая ИФР-1 [1], ИФР-2 [2], связывающие
их белки и клеточные рецепторы [3], играет важную
роль в туморогенезе различных вариантов сарком
и других солидных опухолей [4–6]. В зарубежных
работах описана повышенная экспрессия ИФР-1 и
ИФР-2 в тканях остеогенной саркомы и ее клеточных линиях [7]. Также при остеогенных саркомах
обнаружена потеря импринтинга (LOI) ИФР-2 [8].
Имеются данные о том, что трансформированные
клетки саркомы Юинга зависят от ИФР-ИР сигнализации [9]. В патогенезе злокачественной фиброзной гистиоцитомы ИФР-система играет важную
роль, индуцируя NITCH – ассоциированную с
опухолью гипогликемию [10]. При хондросаркоме
ИФР-1 и ИФР-2 усиливают синтез протеогликанов
хрящевого типа, что было изучено на клеточных
линиях хондросаркомы человека HCS-2/8. Таким
образом, компоненты ИФР-сигнальной системы,
по-видимому, играют важную роль в процессах
Адрес для корреспонденции
Кушлинский Н.Е.
E-mail: biochimia@mtv-net.ru
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
опухолеобразования в костной и хрящевой тканях,
и, следовательно, изучение ИФР-сигнального пути
может оказаться полезным в диагностике и прогнозировании течения данной группы опухолей и перспективным как возможная мишень для таргетной
терапии [11].
Цель настоящего исследования – изучение содержания инсулиноподобного фактора роста 1- и
2-го типа (ИФР-1, ИФР-2), а также ИФР-связывающих белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-3) в сыворотке
крови больных первичными злокачественными,
пограничными и доброкачественными новообразованиями костей и их взаимосвязи с основными
клинико-морфологическими характеристиками
опухолей.
Материалы и методы
Обследовали 113 пациентов с первичными новообразованиями костей и 49 практически здоровых
людей в возрасте от 14 до 69 лет. Характеристика
пациентов представлена в табл. 1. Определение
уровней ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-3 в
сыворотке крови проводили с помощью прямого
иммуноферментного анализа реактивами фирмы
DSLabs (США) при использовании автоматического
ридера «Elx 800» («Biotek Instruments Inc.», США).
Статистическую обработку полученных данных
проводили в программе Statistica-7.
Результаты исследования
ИФР-1. Среди больных злокачественными и
пограничными новообразованиями костей среднее
значение уровня ИФР-1 в сыворотке крови оказалось с высокой достоверностью (p<0,001) выше
53
Экспериментальная онкология
Таблица 1. Характеристика обследованных больных опухолями костей и практически здоровых людей
Критерий
Группы
Всего обследовали
162 (14–69 лет)
Мужской
82
Женский
80
Больные новообразованиями кости
Контрольная группа
(практически здоровые люди)
Злокачественные опухоли
113
Пол
Норма/патология
Группы новообразований
кости
Гистологический вариант
опухоли
Число
наблюдений
49
69
Пограничные опухоли
(гигантоклеточная опухоль кости)
14
Доброкачественные новообразования
30
Остеогенная саркома
25
Хондросаркома
21
Саркома Юинга
18
Злокачественная фиброзная гистиоцитома
5
Гигантоклеточная опухоль
14
такового показателя у пациентов с доброкачественными новообразованиями костей и в контрольной
группе. Достоверных различий между средним
значением ИФР-1 при злокачественных и пограничных новообразованиях не обнаружено. Вместе
с тем содержание ИФР-1 при остеогенной саркоме
и саркоме Юинга достоверно (p<0,05) выше, уровня
ИФР-1 при хондросаркоме и доброкачественных
новообразованиях. Среднее значение уровня ИФР-1
при всех гистологических вариантах новообразований костей достоверно выше, чем в контроле
(p<0,001). При сравнении групп опухолей по критерию Т и типам пораженных костей достоверных
различий не обнаружено. Достоверных различий
в среднем уровне ИФР-1 в зависимости от типа
пораженной кости (трубчатая или плоская) также
не выявлено.
ИФР-2. Среди больных злокачественными и
пограничными новообразованиями костей средние уровни ИФР-2 в сыворотке крови оказались с
высокой достоверностью (p<0,001) выше уровней
ИФР-2 у пациентов с доброкачественными новообразованиями костей и в контрольной группе.
Уровни ИФР-2 при злокачественных и пограничных опухолях достоверно не различались. Также
близки средние значения ИФР-2 сыворотки крови
при доброкачественных заболеваниях и в контроле.
Проводили сравнение уровней ИФР-2 у пациентов с
учетом гистологического строения опухоли. Уровни
ИФР-2 в сыворотке крови при остеогенной саркоме
превышали средние показатели ИФР-2 при доброкачественных новообразованиях и в контроле, а
ИФР-2 при хондросаркоме был достоверно выше,
чем при доброкачественных заболеваниях и в контроле, а также превышал среднее значение этого
маркера при злокачественной фиброзной гистиоци-
томе. Уровень ИФР-2 при саркоме Юинга также был
достоверно выше, чем при доброкачественных новообразованиях и в контроле. При злокачественной
фиброзной гистиоцитоме среднее значение ИФР-2
было достоверно ниже уровня этого маркера при
гигантоклеточной опухоли кости. При гигантоклеточной опухоли кости значение ИФР-2 достоверно
превышало его показатель при доброкачественных
заболеваниях. Не отмечено достоверных различий
в уровнях ИФР-2 между группами опухолей в зависимости от критериев Т1 и Т2. Не обнаружено
достоверных различий в среднем уровне сывороточного ИФР-2 у больных опухолями трубчатых и
плоских костей.
ИФРСБ-1. Уровни ИФРСБ-1 в сыворотке крови
больных новообразованиями костей достоверно
выше, чем у практически здоровых людей. Распределение уровней ИФРСБ-1 в сыворотке крови в зависимости от злокачественности процесса отображено
в табл. 2. Достоверные различия уровней ИФРСБ-1
обнаружены между группами больных саркомами
костей и практически здоровыми людьми. При
сравнении показателей ИФРСБ-1 в сыворотке
крови больных различными гистологическими вариантами опухолей костей достоверные различия
выявлены только между больными остеогенной
саркомой и практически здоровыми людьми Других
достоверных различий в показателях ИФРСБ-1 при
учете гистологического варианта опухоли не выявлено. Также не выявлено различий в показателях
ИФРСБ-1 по критерию Т, как и между группами
пациентов с опухолями плоских и трубчатых костей.
ИФРСБ-3. При доброкачественных опухолях
костей уровень сывороточного ИФРСБ-3 достоверно выше (p<0,01), чем при злокачественных и
пограничных опухолях, а также значительно выше,
54
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Опухоли костей и система инсулиноподобных факторов роста
Таблица 2. Инсулиноподобные факторы роста и их связывающие белки в сыворотке крови больных опухолями костей
и практически здоровых людей
ИФРСБ-1, нг/мл
ИФРСБ-3, нг/мл
M±m
Медиана
M±m
Медиана
M±m
Медиана
M±m
Медиана
Злокачественные
опухоли
260,04±13,06
253,16
2009,8±61,5
1925,3
33,21±2,6
31,86
5093,5±137
4982,1
Пограничные опухоли
(ГКО)
243,59±31,9
220,99
1991,0±86,4
1892,6
32,61±4,8
32,85
4894,8±259
4748,3
Доброкачественные
опухоли
196,39±19,7
137,9
1575,3±55,5
1526,1
33,47±4,7
28,4
6029,6±309
5913,2
Остеогенная саркома
289,78±25,8
274,63
2101,5±120,1
2039,8
40,18±5,4
39,01
5317,9±292
5116,8
Группы
ИФР-1, нг/мл
ИФР-2, нг/мл
Хондросаркома
211,99±17,4
217,39
2017,9±88,1
1923,64
31,20±3,6
31,56
4967,8±179
4987,4
Саркома Юинга
282,69±22,8
291,34
1979,3±123,0
1892,51
28,98±4,2
31,19
4924,0±255
4839,2
ЗФГ
231,7±38,2
235,47
1626,1±99,6
1582,01
22,95±5,6
25,07
5154,5±403
5254,5
T1
238,16±16,8
230,85
1972,9±106,6
1880,92
28,29±3,6
28,18
5234,9±223
5254,5
T2
251,17±16,8
243,28
2025,4±67,8
1909,72
35,09±3,07
33,90
4994,9±159,3
4897,7
Трубчатые кости
250,22±13,3
235,02
1917,8±58,1
1855,64
33,72±2,37
32,91
5293,0±154,7
4976,8
Плоские кости
221,71±17,2
281,58
1833,9±71,4
1859,32
32,90±4,18
26,10
5284,3±221,6
5364,3
Контроль
153,84±6,5
142,35
1457,4±38,1
1452,2
23,91±3,2
16,62
4106,0±105
4710,9
сыворотке больных хондросаркомой и более высокие показатели маркера при остеогенной саркоме
и саркоме Юинга, что позволяет предположить
существование связи высокого метастатического
потенциала остеогенной саркомы и саркомы Юинга
с чрезмерной активностью системы ИФР [13]. Интересно, что средний уровень ИФРСБ-3 с высокой
степенью достоверности достигает наиболее высоких значений при доброкачественных новообразованиях, а при пограничных и злокачественных
опухолях костей его уровени ниже, что может свидетельствовать о протективном действии ИФРСБ-3,
которое может быть обусловлено связыванием этим
белком ИФР-1 и ИФР-2, что предотвращает активацию ИФР-сигнальной системы [14].
чем в группе контроля. При злокачественных и
пограничных опухолях костей уровни ИФРСБ-3 в
сыворотке крови были достоверно выше, чем уровни
этого белка у практически здоровых людей. Содержание ИФРСБ-3 в сыворотке крови между группами
пограничных и злокачественных опухолей костей
не отличалось достоверно. Содержание ИФРСБ-3 в
сыворотке крови пациентов с остеогенной саркомой
и злокачественной фиброзной гистиоцитомой кости
достоверно превышало его показатель у практически здоровых людей. Средние показатели ИФРСБ-3
у больных хондросаркомой кости достоверно выше,
чем в контроле, и достоверно ниже в группе доброкачественных новообразований кости. Подобную
закономерность наблюдали при саркоме Юинга и
гигантоклеточной опухоли кости, у которых уровни
ИФРСБ-3 достоверно превышали соответствующее
значение в группе практически здоровых людей и
были достоверно ниже, чем в группе больных доброкачественными новообразованиями кости. Между
собой различные гистологические варианты злокачественных и пограничных новообразований костей
достоверно не различались при учете показателя
ИФРСБ-3. Достоверного различия по критерию Т
также не отмечено при поражении плоских и трубчатых костей. Средние значения и медианы ИФР-1,
ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРБС-3 приведены в табл. 2.
Повышенный уровень ИФР-1 и ИФР-2 при
злокачественных и пограничных опухолях костей
позволяет предполагать влияние данной сигнальной
системы на бластогенез злокачественных и пограничных опухолей костей, что подтверждается данными литературы [12]. Интересным представляется
факт выявления более низких значений ИФР-1 в
Уровень ИФР-1 в сыворотке крови при злокачественных и пограничных опухолях костей выше,
чем при доброкачественных, отличий в уровне
между злокачественными и пограничными новообразованиями не выявлено, показатель ИФР-1
при доброкачественных новообразованиях костей
достоверно превышает среднюю норму.
Уровни ИФР-1 в сыворотке крови при саркоме
Юинга и остеогенной саркоме достоверно превышают показатели ИФР-1 при хондросаркоме.
Сывороточные показатели ИФР-2 при злокачественных и пограничных опухолях костей достоверно превышают его содержание как при доброкачественных новообразованиях, так и у практически
здоровых людей.
Уровни ИФРСБ-1 в сыворотке крови в норме и
при патологии кости практически не отличались, за
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
55
Выводы
Экспериментальная онкология
исключением повышенного значения этого белка у
больных остеогенной саркомой относительно группы практически здоровых людей.
Показатели сывороточного уровня ИФРСБ-3
достигали наиболее высокого значения при доброкачественных новообразованиях костей, при
пограничных и злокачественных опухолях он был
ниже, а наиболее низкое среднее значение маркера
наблюдали у практически здоровых людей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Clemmons D.R. Value of insulin-likegrowth factor system
markers in the assessment of growth hormone status.
Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2007, v. 36, p. 109-129.
2. Frystyk J. Free insulin-like growth factors – Measurements
and relationships to growth hormone secretion and glucose
homeostasis. Growth Horm. IGF Res. 2004, v. 14, p. 337-375.
3. George Vardatsikos, Anita Sahu, Ashok K. Srivastava. The
Insulin-Like Growth Factor Family: Molecular Mechanisms,
Redox Regulation, and Clinical Implications, antioxidants &
redoxsignaling. Volume 11, Number 5, 2009, 1165. Mary Ann
Liebert, Inc.
4. Dupont J., Pierre A., Froment P., Moreau C. The insulin-like
growth factor axis in cell cycle progression. Horm. Metab. Res.
2003, v. 35, p. 740-750.
5. Zhuang D., Ceacareanu A.C., Lin Y. et al. Nitric oxide
attenuate sinsulin-or IGF-I-stimulated aortics mooth muscle
cell motility by decree sing H2O2 levels: Essential role of cGMP.
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004, v. 286, p. 2103-2112.
6. Fukuda R., Hirota K., Fan F., Jung Y.D., Ellis L.M.,
Semenza G.L. Insulin-like growth factor 1 induces hypoxiainducible factor1-mediated vascular endothelial growth
factor expression, which is dependent on MAP kinase and
phosphatidylinositol 3-kinase signaling in colon cancer cells.
J. Biol. Chem. 2002, v. 277, p. 38205-38211.
7. Conover C.A. Insulin-like growth factor-binding proteins and
bone metabolism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008,
v. 294, p. 10-14.
8. Ulaner G.A., Vu T.H., Li T., Hu J.F., Yao X.M., Yang Y. Loss of
imprinting of IGF2 and H19 in osteosarcoma is accompanied
by reciprocal methylation changes of a CTCF-binding site.
Hum. Mol. Genet. 2003, v. 12, p. 535-549.
9. Riggi N., Cironi L., Provero P., Suva M.L., Kaloulis K.,
Garcia-Echeverria C. Development of Ewing’s sarcoma from
primary bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells.
Cancer Res. 2005, v. 65, p. 11459-11468.
10. Kageyama K., Moriyama T., Hizuka N. et al. Hypoglycemica
Associated with Big Insulin-Like Growth Factor II Produced
during Developmen of Malignant Gibrous Hisiocytoma. End.
J. 2003, v. 50, No. 6, p. 753-758.
11. Rikhof B., de Jong S., Suurmeijer A.J., Meijer C., van der
Graaf W.T. The insulin-like growth factor system and sarcomas.
J. Pathol. 2009, v. 217, p. 469-482.
12. Samani A.A., Yakar S., Le Roith D., Brodt P. The Role of
the IGF System in Cancer Growth and Metastasis: Overview
and Recent Insights. Endocrine Reviews. 2007, v. 28, No. 1,
p. 20-47.
13. Tang Y., Zhang D., Fallavollita L., Brodt P. Vascular endothelial
growth factor C expression and lymph node metastasis are
regulated by the type I insulin-like growth factor receptor.
Cancer Res. 2003, v. 63, p. 1166-1171.
14. Suem Firth, Robertc Baxter. Cellular Actions of the InsulinLike Growth Factor Binding Proteins. Endocrine Reviews.
2002, v. 23, p. 824-854.
Статья поступила 30.09.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации В.А. Соболевским
INSULIN-LIKE GROWTH FACTORS 1 AND 2, AND
INSULINE-LIKE GROWTH FACTOR BINDING PROTEINS 1 AND 3
IN BONE TUMORS
Kushlinskii N.E., Soloviev Yu.N., Timofeev Yu.S., Babkina I.V., Kostyleva O.I., Boulytcheva I.V.,
Kuznetsov I.N., Aliev M.D.
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow,
Russian Federation
Key words: insulin-like growth factors (IGF-1, IGF-2), insuline-like growth factor binding proteins
(IGFBP-1, IGFBP-3), bone tumors
Insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF-1 and IGF-2) and insulin-like growth factor binding proteins IGFBP-1, IGFBP-3
were measured by ELISA techniques in blood serum of patients with 113 primary bone tumors. It was found a significant
increase of IGF-1, 2 and IGFBP-1, 3 levels in bone tumors, compared to control group; significant increase of IGF-1, 2
levels in malignant bone tumors, compared to benign neoplasms of bones, and significant increase of IGFBP-3 levels in benign
neoplasms compared to the malignant bone tumors and control group. Were found a significant differences of levels of these
substances, depending on the histological type of cancer.
56
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Морфология протезированных
суставов. Семинары по костной патологии
„Ортопедическая
патоморфология„
МОРФОЛОГИЯ ПРОТЕЗИРОВАННЫХ СУСТАВОВ.
СЕМИНАРЫ ПО КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ
И.В. Булычева, Ю.Н. Соловьев
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Ключевые слова: эндопротезирование, дендритический синовит, металлоз
Протезирование суставов является одной из наиболее распространенных ортопедических операций. Искусственный
протез значительно улучшает качество жизни пациентов. Современные конструкции для эндопротезирования изготавливаются из инертных и прочных материалов, состоят из комбинации полиэтилена, керамических составляющих,
сплавов металла, а также костого цемента и силикона. Однако любой протез со временем неизбежно подвергается
изнашиванию и коррозии. Операция эндопротезирования может сопровождаться рядом осложнений. Морфологические изменения комплексных процессов, связанных с эндопротезированием, обладают рядом особенностей и должны
быть детально изучены морфологом. Результаты морфологического исследования помогают оценить результаты
проведенного лечения, глубже изучить биологические механизмы развития нестабильности исскуственных механических контрукций.
П
ротезирование суставов, измененных разнообразными патологическими процессами, является бесспорным прогрессивным направлением
развития современной ортопедии. Хирургия эндопротезирования и микроинвазивных технологий
постоянно совершенствуется, особенно быстрый и
интенсивный рост развития эндопротезирования
заметен в экономически развитых странах с высокой
потребностью к проведению операций по замене
поврежденных суставов. Население «стареет», и
более молодой и физически активный контингент
больных требует оперативного лечения. Одной из
лидирующих причин, приводящих к необходимости
замены суставов, является остеопороз и его осложнения, около 10 миллионов жителей Соединенных
Штатов Америки страдают остеопорозом, еще
34 миллиона американцев обладают пониженными
показателями костной массы и составляют группу
риска для развития остеопороза. Затраты на лечение переломов костей, связанных с остеопорозом,
оцениваются в 17 биллионов долларов в год, 20%
пожилых больных с переломами шейки бедра погибают в первый год после травмы, еще 30% требуют
специализированного ухода, более 50% женщин
старше 50 лет в постменопаузе страдают от остеопо-
Адрес для корреспонденции
Булычева И.В.
E-mail: irena@boulytcheva.com
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
роза и переломов костей различной локализации [4].
Замена пораженного сустава на синтетический
значительно улучшает качество жизни пациентов и
относится к одной из наиболее часто применяемых
ортопедических хирургических операций. Количество подобных манипуляций в США достигает
1 миллиона в год и продолжает расти.
Основным видом органосохранных операций у
больных опухолями костей является эндопротезирование, которому подвергаются до 90% пациентов [1].
Однако вопросы эффективности таких операций
нередко нивелируются осложнениями, приводящими к реэндопротезированию [2]. Риск проведения
реэндопротезирования через 5 лет после операции
составляет от 12 до 32%, через 10 лет – от 25 до 61%
случаев и через 15 лет может дойти до 30–75% случаев [5]. Применяемые на современном этапе протезы
состоят из комбинации полиэтилена, керамики,
производных металлов и костного цемента. Патология протезирования складывается из операционных
и послеоперационных осложнений, вызванных
механическими и биологическими причинами.
К факторам, требующим внимания патолога, относится нестабильность эндопротеза, вызванная
«изнашиванием» инородного сустава и реакцией
на продукты «изнашивания», инфицирование,
отсроченная реакция гиперчувствительности, а
также редкие случаи развития ассоциированной с
эндопротезом саркомы.
Поражения суставов при инфекционных и
метаболических процессах, опухолях и опухолепо-
57
Ортопедическая патоморфология
добных заболеваниях, «патология протезов» должны быть квалифицированно оценены патологом.
К сожалению, далеко не во всех клиниках детально
исследуются удаленные головки бедренных костей,
а также синовиальная ткань. Морфологическое
исследование и оценка характера, а также степени
поражения тканей чрезвычайно важны. Целью проведения морфологического исследования является
улучшение качества и длительности использования
эндопротезов, а также методов применяемой терапии у данной группы пациентов.
Обоснование необходимости морфологического
исследования при нестабильности эндопротезов
Морфологическое исследование документирует
накопление продуктов «изнашивания» эндопротеза
в околосуставной ткани. Наличие мелких частичек
разрушающегося эндопротеза (инородного тела)
и реакция окружающих тканей на их присутствие
является основополагающим фактором развития
нестабильности или «изнашивания» искусственного сустава (рис. 1). Изучение продуктов «изна-
сти чаще наблюдается при двойных металлических
модулях. Суммируя сказанное, можно выделить
основные группы вопросов, для оценки которых
проводится морфологическое исследование:
– характеристика основного заболевания;
– спектр и степень выраженности продуктов
«изнашивания», реактивных изменений мягких
тканей и кости;
– документация и оценка инфекционного процесса в случаях его выявления;
– характеристика реакции отсроченной гиперчувствительности и других осложнений (в том числе
редких случаев развития саркомы в зоне расположения эндопротеза).
Морфология «изношенного» эндопротеза
шивания» позволяет более детально обосновать
критерии, позволяющие выявить или исключить
воспалительный процесс. Результаты морфологического исследования широко используются
компаниями – разработчиками новых материалов
для искусственных суставов. Современные протезы
обладают более длительным периодом бессимптомного использования, минимальным побочным и
воспалительным эффектом, а соответственно, и
степенью износа. Морфологическое исследование
выявляет признаки реакции отсроченной гиперчувствительности и является единственным методом
достоверной оценки реакции тканей данного типа.
Иммунологическая реакция гиперчувствительно-
Современные эндопротезы представлены инертными, надежными и прочными материалами, однако любой эндопротез со временем подвергается
«изнашиванию» и подлежит замене. На скорость
развития несостоятельности эндопротеза влияют
различные причины, в том числе продолжительность и интенсивность использования инородной
конструкции. Реакция тканей на продукты распада
или «изнашивания» эндопротеза наблюдается как
при протезировании крупных, так и мелких суставов. Реактивные процессы возникают вследствие
как «износа», так и коррозии. Старение или «изнашивание» инородной конструкции подразумевает
потерю синтетическими материалами целостности
структуры, разрыхление, появление пористости,
измельчение и отслаивание мелких частиц, адгезию
и абразию поверхности. Коррозии подвергаются
металлические конструкции вследствие освобождения ионов металлов при термодинамической
стимуляции электрохимических процессов в зоне
«инородное тело – ткани хозяина». При эндопротезировании крупных суставов одна из суставных
поверхностей, как правило, состоит из высокоплотного полиэтилена (вертлужная впадина или
суставная поверхность большеберцовой кости),
противоположная поверхность представлена металлическими сплавами (хромированный кобальт,
титан, высококачественная сталь). Реже используются протезы с двойными металлическими или керамическими поверхностями. Протез фиксируется
к кости «костным цементом» (насыщенным барием
полиметил метакриллатом), который в процессе
использования врастает в межтрабекулярные пространства кости хозяина и тем самым фиксирует
новую конструкцию к предсуществовавшей кости.
Протезы мелких суставов обычно полностью заменяют кость и чаще состоят из силиконовой губки
или силастина.
58
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Рис. 1. Рентгенограмма. Перелом дистального отдела правой
локтевой кости с выходом ножки эндопротеза в мягкие ткани
Морфология протезированных суставов. Семинары по костной патологии
Эндопротезирование всегда сопровождается
травмой. Ответ организма на механически внедренную новую конструкцию меняется со временем.
Хирургическая операция сопровождается удалением капсулы и синовиальной оболочки сустава,
травматическим повреждением при механическом
внедрении конструкции в кость. Данные манипуляции проявляются бесчисленными кровоизлияниями
и микропереломами костных трабекул. Со временем
кровоизлияния рассасываются, реактивное костеобразование заканчивает формирование новой
структуры, и возникает вновь сформированная
фиброзная прослойка между поверхностью протеза
и костью (рис. 2). Капсула сустава преобразуется,
Рис. 3. Костный цемент в окружении гигантских клеток инородных тел, реактивные изменения синовиаподобной ткани в зоне
ложа эндопротеза. Микропрепарат. Окраска гематоксилином
и эозином, ув. u200
плазмой (рис. 4). Ядра располагаются центрально,
имеют округлую форму, ядрышки не выражены,
нередко встречаются митотические фигуры. Присутствие гигантских клеток характерно, встречаются
Рис. 2. Синовиаподобная ткань с папиллярными структурами
при реакции «изнашивания» эндопротеза. Микропрепарат.
Окраска гематоксилином и эозином, ув. u100
вновь формируется синовиальная оболочка, способная синтезировать синовиальную жидкость,
которая, по некоторым данным, распространяется
вдоль конструкции эндопротеза (рис. 3). Тем не
менее «идеального» эндопротеза не существует,
и со временем прогрессирует фрагментация компонентов эндопротеза и усиливаются реактивные
изменения окружающих тканей хозяина. Результатом является прогрессирующее накопление микроскопически мелких частиц распада эндопротеза в
периартикулярной ткани и жидкости, окутываюшей
эндопротез [6].
Микроскопически мелкие частички поглощаются синовиоцитами и макрофагами. Продолженное
накопление и фагоцитоз частиц распада приводят
к формированию синовиаподобной ткани с внутренней выстилкой из макрофагов и продуктов
распада. Данный процесс описан как «дендритический синовит». Тканевые гистиоциты при этом
крупных размеров, овальной или круглой формы, с
обильной эозинофильной гранулированной цито-
лимфоциты и плазматические клетки (рис. 5, 6).
Нейтрофилы либо отсутствуют, либо встречаются
единичные формы, число их значительно меньше,
чем при инфекционных изменениях.
Световая микроскопия позволяет выявить
различные по составу и величине микрочастицы.
Костный цемент вызывает активную гигантоклеточную реакцию (рис. 7, 8). Полиметил метакриллат, входящий в его состав, растворяется в ткани и
при световой микроскопии виден в виде крупных
овальных или округлых полостей, содержащих ба-
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
59
Рис. 4. Крупные гистиоциты при реакции «изнашивания» эндопротеза с обильной эозинофильной цитоплазмой, мелкие,
пылевидные инородные тканевые включения. Микропрепарат.
Окраска гематоксилином и эозином, ув. u400
Ортопедическая патоморфология
Рис. 5, 6. Макрофагальная и гигантоклеточная реакция рассасывания. Микропрепарат. Окраска гематоксилином и эозином,
ув. u100, 200
Рис. 7, 8. Макрофагальная реакция вокруг инородных частиц. Микропрепарат. Окраска гематоксилином и эозином, ув. u100, 400
рий – кристаллический светло-зеленый контрастный материал. Кристаллы бария более отчетливо
контрастируются в поляризованном свете. Гистиоцитарные мононуклеары и гигантские клетки окружают мелкие волокна и фрагменты полиэтилена.
Волокнистые инородные структуры плохо различимы в световой микроскоп и должны исследоваться
в поляризованном свете. Металлические частички
столь малы, что практически никогда не обнаруживаются патологом при рутинном исследовании,
их величина редко превышает 50 µм, встречаются
наночастицы. Металлическая «пыль» видна в цитоплазме гистиоцитов или в межклеточной строме.
При значительном накоплении частиц металла в
ткани возникает чернильно-черное прокрашивание
или «металлоз». Осколки керамики не превышают
5 µм, имеют черно-серый цвет, подвергаются фагоцитозу. Степень васкуляризации новообразованной
ткани, как правило, невысокая. Дополнительными
гистологическими находками являются коагуляци-
онный некроз, папиллярная фиброзно-хрящевая
метаплазия, гемосидероз и реактивный фиброз
(рис. 9, 10).
Дендритический синовит мелких суставов проявляется узловым утолщением синовиаподобной
жидкости. Многочисленные мононуклеары и
гигантские клетки сконцентрированы вокруг бесчисленных желтовато-зеленых островков силикона.
Частицы размерами от 0,001 до 1,5 мм3 вызывают гистиоцитарную реакцию, более крупные фрагменты
свободно располагаются в ткани. Клеточный состав
инфильтрата аналогичен крупным суставам, нейтрофилы обнаруживаются лишь при инфицировании.
Дендритическая ткань, богатая макрофагами,
гигантскими клетками, инородными частицами,
может внедряться в гаверсовы каналы коры и
медуллярной зоны. Кость может частично некротизироваться, встречаются островки реактивной
волокнистой кости, зоны резорбции остеокластами
(рис. 11). Доказано прямое воздействие макрофагов
60
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Морфология протезированных суставов. Семинары по костной патологии
на процесс костной резорбции. Активизированные
макрофаги секретируют набор цитокинов, включающий интерлейкин-1 и -6, фактор некроза опухоли
(TNF), трансформирующий фактор роста (TGF),
гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), простагландин
Е2 (PGE2), а также RANKL лиганд остеобластов.
Все перечисленные факторы влияют на активизацию остеокластов. Результатом является резорбция
фиксирующей кости и расшатывание эндопротеза.
Реакция на продукты распада эндопротеза может
приводить к ряду осложнений [7]. Интенсивное
накопление деструктивных масс симулирует клиническую картину саркомы мягких тканей. Мелкие металлические осколки, полиэтилен, костный
цемент и силикон в сопровождении выраженной
гистиоцитарной реакции наблюдаются в лимфатических узлах, селезенке, печени, почках и легких.
Гиперплазированные регионарные лимфатические
узлы симулируют метастатическое поражение.
Дополнительные ионы металлов могут быть обнаружены в моче, синовиальной жидкости и крови
больных с эндопротезами крупных суставов, чаще
подобное явление наблюдается при двойных металлических поверхностях эндопротеза.
Реакция отсроченной гиперчувствительности
при искусственном суставе
Рис. 9, 10. Хрящевая метаплазия и фиброз в зоне ложа эндопротеза при явлениях нестабильности. Микропрепарат. Окраска
гематоксилином и эозином, ув. u100, 200
Иммунологическая реакция отсроченной гиперчувствительности IV типа на ионы металла широко
известна на протяжении нескольких десятилетий
использования метода эндопротезирования. В течение первых 5 лет после установки протеза подобные
явления возникают у 1% больных. Наиболее иммуногенными считаются кобальт и хром. При реакции
гиперчувствительности может формироваться большая мягкотканная псевдоопухоль. Морфологические
изменения синовии при этом характерны и включают
фибриноидный экссудат, папилломатоз, субсиновиальный реактивный фиброз, асептический лимфоцитарный васкулит с преобладанием Т-клеточной
реакции. Характерная картина дендритического
синовита с макрофагальной и гигантоклеточной реакцией отсутствует. Мелкие металлические частички
могут присутствовать, встречаются гранулемы вокруг
фокусов коагуляционного некроза.
Инфекционные осложнения
при эндопротезировании
Рис. 11. Очаговый некроз с инородными включениями, гистиоцитарная и гигантоклеточная реакция. Микропрепарат.
Окраска гематоксилином и эозином, ув. u200
Раннее и отсроченное послеоперационное
инфицирование наблюдается в течение первых
трех месяцев или от 3 до 24 мес после операции и
возникает вследствие интраоперационной контаминации хирургической раны. Позднее или
гематогенное инфицирование наблюдается через
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
61
Ортопедическая патоморфология
24 мес и более после имплантации эндопротеза.
Причиной раннего послеоперационного инфицирования является вирулентная микрофлора,
к которой относится золотистый стафилококк и
грам-негативные бациллы, при этом наблюдается
клиническая картина острого инфекционного
процесса с отеком, покраснением, болью и повышением температуры в сочетании с лейкозитозом,
повышением СОЭ и уровня С-реактивного белка.
Отсроченное и позднее инфицирование сопровождается более сглаженной клинической картиной
и может симулировать расшатывание эндопротеза,
наблюдаемое при простом изнашивании. Причиной расшатывания эндопротеза при отсроченном и
позднем инфицировании служит активация остеокластов цитокинами, вырабатываемыми в ответ на
воспалительную реакцию. Реактивная фиброзная
ткань вокруг эндопротеза утолщается вследствие
повышенной выработки коллагена, воспалительной
инфильтрации и сосудистой реакции. В запущенных
случаях могут накапливаться некротизированные
лейкоциты (рис. 12). Патогенные микроорганизмы,
Рис. 12. Воспалительная реакция с обилием нейтрофилов в
клеточном инфильтрате. Микропрепарат. Окраска гематоксилином и эозином, ув. u100
как правило, защищены от воздействия антибиотиков и иммунной системы полисахаридной капсулой
или белковой оболочкой.
Дифференциальная диагностика между механизмом нестабильности вследствие поздней инфекции
или вследствие изнашивания эндопротеза может
оказаться крайне затруднительной и не всегда возможной, лабораторные тесты могут быть спорными.
Более точная диагностика проводится морфологическими методами при замене эндопротеза. Диагноз
можно уточнить уже при срочном гистологическом
исследовании прилежащей к эндопротезу ткани.
Наличие в ткани сегментоядерных нейтрофилов
62
является показателем инфекционного процесса.
Не существует четких стандартов количества нейтрофилов в ткани. Обычным критерием является
количество клеток до 15 при большом увеличении.
Более достоверным и чувствительным критерием
является наличие 5 нейтрофилов в 5 пограничных
полях зрения или по 2 нейтрофила в 10 прилежащих полях зрения при большом увеличении. Нейтрофилы оцениваются также в сгустках фибрина и
экссудате. Подобные критерии обладают высокой
специфичностью (100%) и чувствительностью
(86,6%). Протокол морфологического исследования
подразумевает приготовление минимум 3 кассет с
тканью и обязательное исследование пограничных
с эндопротезом структур, широко известных хирургам-ортопедам как «мембрана». Если сохраняются
сомнения в диагнозе, то исследуется весь хирургический материал.
Развитие саркомы в ложе эндопротеза
Количество ассоциированных с эндопротезированием сарком теряется в общем количестве
выполняемых ортопедических операций. Visuri T.
(2006) описал 46 наблюдений ассоциированной с
эндопротезом саркомы. Химические элементы, входящие в состав эндопротеза, такие как кобальт, хром
и никель, считаются условными карциногенами.
Воспалительный и реактивный процесс с выработкой цитокинов считается условно патогенным в
зависимости от индивидуальной чувствительности.
Ассоциированная с эндопротезом саркома развивается от 6 мес до десятков лет после операции,
опухоль проявляет себя агрессивным течением,
высоким биологическим потенциалом злокачественности. Среди описанных сарком преобладают
остеосаркома и плеоморфная фибробластическая
саркома (злокачественая фиброзная гистиоцитома).
Также описано развитие ангиосаркомы, фибросаркомы и лейомиосаркомы в зоне рaсположения эндопротеза. Преобладают пожилые пациенты, острая
манифестация процесса, высокий риск летального
исхода.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев М.Д. Эндопротезирование как основа онкоортопедии. Поволжский онкологический вестник. 2012, № 2,
с. 14-19.
2. Балабаев А.А., Соколовский В.А. Реэндопротезирование
после органосохранных операций у больных опухолями
костей. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи.
2011, № 3, с. 23-28.
3. Rosenberg A.E., Neilsen G., Reith J. Surgical pathology of
joint prostheses., Seminars in Diagnostic Pathology. 2011,
v. 28, No. 1, p. 65-72.
4. Schiller A. Seminars in Diagnostic Pathology. 2011, v. 28,
No. 1, p. 1-3.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Морфология протезированных суставов. Семинары по костной патологии
5. Myers G.J., Abudu A.T., Carter S.R. et al. The long-term results
of endoprosthetic replacements of the proximal tibia for bone
tumors. J. Bone Joint Surg. 2007, v. 89 (12), p. 1632-1627.
6. Revell P.A. The combined role of wear particles, macrophages
and lymphocytes in the loosening of total joint prostheses. J.
R. Soc. Interface. 2008, v. 5, p. 1263-1278.
7. Kutz S., Ong K., Lau E. et al. Projections of primary and
revision hip and knee arthroplasty in the United States from
2005 tо 2030. J. Bone Joint. Surg. Am. 2007, v. 89, p. 780-785.
8. Del Pozo J.L., Patel R. Clinical practice. Infection associated
with prosthetic joints. N. Engl. J. Med. 2009, v. 361, p.787-794.
9. Watters T.S., Cardona D.M., Menon K.S. et al: Aseptic
lymphocyte-dominated vasculitis-associated lesion: A clinicopathologic review of an underrecognized cause of prosthetic
failure. Am. L. Clin. Pathol. 2010, v. 134, p. 886-893.
Статья поступила 05.10.2012 г., принята к печати 20.10.2012 г.
Рекомендована к публикации Э.Р. Мусаевым
SURGICAL PATHOLOGY OF JOINT PROSTHESES. SEMINARS IN
ORTHOPAEDIC PATHOLOGY
Boulytcheva I.V., Soloviev Yu.N.
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian
Federation
Key words: joint arthroplasty, wear debris reaction, delayed hypersensitivity reaction
Joint arthroplasty is one of the most common orthopaedic surgical procedures that bring significant benefit to the patient and
improve the life style for younger and more physically active population. Problems associated with joint prostheses include
complications, which can be mechanical or biological in etiology. Surgical pathology is useful in investigating wear debris
reaction, infection, delayed hypersensitivity reaction and development of an associated sarcoma. Accurate recognition of the
morphologic manifestations of these disorders is very important and help to improve treatment and management of these
patients.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
63
Хроника научной жизни
„Хроника научной жизни„
ПЕРВАЯ РОССИЙСКАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
КОНФЕРЕНЦИЯ «ОПУХОЛИ И ПОРОКИ
РАЗВИТИЯ КОЖИ У ДЕТЕЙ
(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)»
4 по 8 июня 2012 года в Москве состоялось знаковое событие, ознаменовавшее начало новой
эры в онкодерматологии в России, – Первая российская научно-практическая конференция с международным участием «Опухоли и пороки развития кожи
у детей (клиника, диагностика, лечение)». В 2010 году по инициативе директора НИИ ДОГ ФГБУ
«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН академика РАН
и РАМН, профессора М.Д. Алиева в НИИ детской
онкологии и гематологии (НИИ ДОГ) была создана служба диагностики и лечения опухолей кожи
у детей, объединившая в своем составе кабинеты
лазерной хирургии и дерматоскопии. Закуплено
самое современное диагностическое оборудование и
новейшая аппаратура для лазерного лечения сосудистой и пигментной патологии кожи. В короткие сроки среди детского населения, обратившегося в НИИ
ДОГ, специалистами в области неинвазивных методов диагностики новообразований кожи М.Б. Дорошенко и канд. мед. наук Т.С. Белышевой была налажена эффективная работа по скринингу, формированию групп риска и ранней диагностике меланомы
и других злокачественных опухолей кожи у детей.
Одним из приоритетных направлений работы
вновь созданного подразделения были обозначены
разработка и внедрение в практику современных,
отвечающих международным стандартам лазерных
методов лечения новообразований кожи. Возглавила его молодой, энергичный доктор Т.С. Белышева –
канд. мед. наук, дерматолог-онколог, специалист
в области лазерной хирургии, медицинский директор VBF – Russia. На основе разработанной
методологии, отвечающей самым современным
международным стандартам диагностики и лечения
опухолей и мальформаций кожи, была сформирована междисциплинарная команда специалистов
НИИ ДОГ, в состав которой включены сотрудники
отделения лучевой диагностики, хирургических
отделений опухолей головы и шеи, опорно-двигательного аппарата, анестезиологии-реанимации,
психологи поликлиники, а также специалисты
лабораторий интервенционной радиологии и пато-
С
морфологии НИИ клинической онкологии ФГБУ
«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Положительный
опыт лечения более сотни детей и необходимость
развивать данное перспективное и чрезвычайно
востребованное на территории РФ и стран СНГ
направление послужили основанием для принятия
решения о проведении в Москве Первой российской
научно-практической конференции с международным участием, посвященной проблемам клиники,
диагностики и лечения опухолей и пороков развития
кожи у детей.
Конференция проводилась под патронажем
Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Регионального общества детских
онкологов (РОДО) совместно с Vascular Birthmarks
Foundation (VBF) и Восточно-Европейской Группой
по Изучению Сарком (EESG). Мероприятие проходило в рамках V съезда детских онкологов России
«Достижения и перспективы детской онкологии»
(с международным участием), включенного в перечень официальных мероприятий Министерства
здравоохранения РФ. В программе конференции
были освещены вопросы патоморфологии опухолей и пороков развития кожи, лазерного лечения
сосудистых и пигментных поражений кожи у
детей, современных принципов хирургического,
медикаментозного и лазерного лечения младенческих гемангиом, вопросы диагностики и лечения
капиллярной ангиодисплазии (КАД) и КАД-ассоциированных синдромов: Клиппеля – Треноне и
Штурге – Вебера, роли интервенционной радиологии в дифференциальной диагностике и лечении
сосудистых опухолей и мальформаций.
Москва впервые принимала у себя в рамках одного научного мероприятия блистательную когорту
ведущих экспертов США в области диагностики и
лечения сосудистой патологии кожи у детей. Это событие стало беспрецедентным не только для российских и зарубежных специалистов, но и настоящим
праздником для приглашенных на консультации
и лечение пациентов и их родителей. В течение
64
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Опухоли и пороки развития кожи у детей (клиника, диагностика, лечение)
3 дней в рамках практической части конференции
на базе кабинета лазерной хирургии поликлиники
и параллельно в трех операционных клиники НИИ
ДОГ российско-американской бригадой врачей
было совместно выполнено более 150 операций с
использованием лазера и открытой хирургии у детей
с сосудистой патологией кожи из Москвы, регионов
России и стран СНГ. Лечение детей в рамках двустороннего международного сотрудничества в части
практической работы конференции проводилось
бесплатно.
Конференцию открыл главный детский онколог МЗ РФ, заместитель директора НИИ детской
онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.
Блохина» РАМН академик РАМН, профессор В.Г.
Поляков (рис. 1). Было зачитано приветственное
специалистов НИИ ДОГ (рис. 2). Такое объединение усилий «позволит нам успешно разрабатывать
актуальные проблемы диагностики и современного
лечения тяжелой сосудистой патологии детского
возраста, психологической и социальной реабилитации, снижения инвалидизации и повышения
качества жизни каждого нашего пациента данной
категории». С приветственным словом выступила
Президент и основатель Фонда сосудистых аномалий (VBF) – ведущей благотворительной организации США, оказывающей помощь детям и взрослым
с гемангиомами, капиллярными дисплазиями,
венозными мальформациями и другой сосудистой
патологией, кандидат психологических наук Линда
Розелль-Шаннон (США). В своем выступлении
она сказала, что за годы работы Фонд сосудистых
Рис. 1. Председатели секции (слева направо): академик РАМН, проф. В.Г. Поляков, Л. Розелль-Шаннон, проф. Р. Джеронемус,
проф. М. Мим, проф. С. Нельсон, канд. мед. наук Я.В. Вишневская, проф. А.И. Карселадзе
слово директора ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
РАМН, академика РАН и РАМН М.И. Давыдова, в
котором было сказано о научном потенциале НИИ
ДОГ, позволившем открыть новое для нашей страны направление в онкопедиатрии – диагностика
и лечение детей с опухолями и пороками развития
кожи. Материалы этой международной конференции дадут возможность ознакомиться с самыми
современными достижениями в области диагностики и лечения детей с этой сложной патологией
всем педиатрам-онкологам из различных регионов
России и впоследствии широко внедрить эти знания в педиатрическую практику. Выступивший
вслед за этим директор НИИ ДОГ, академик РАН
и РАМН, профессор М.Д. Алиев пожелал успехов
в работе Первой международной конференции,
посвященной опухолям и порокам развития кожи
у детей, и отметил, что новая страница в летописи
отечественной детской онкологии объединяет в
рамках международного сотрудничества специалистов ведущих центров лазерной хирургии США,
имеющих огромный положительный опыт лечения
больных с опухолями и мальформациями кожи, и
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Рис. 2. Выступление директора НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ
им. Н.Н. Блохина» РАМН академика РАН и РАМН, профессора М.Д. Алиева
аномалий основал филиалы почти во всех странах
мира за исключением России. В течение многих
лет организаторы фонда надеялись на возможность
сотрудничества с медицинскими специалистами
нашей страны, и сегодня эти надежды сбылись.
65
Хроника научной жизни
Первую секцию «Морфологическая диагностика
и лазерные методы лечения детей с сосудистыми
и не сосудистыми опухолями и мальформациями
кожи» открыл своей лекцией профессор Мартин
Мим (США) (рис. 3) – руководитель меланомной
университета Ирвайн и профессор Рой Джеронемус
(США) – директор Центра лазерной хирургии и дерматологии в Нью-Йорке. НИИ детской онкологии
и гематологии РОНЦ представляла канд. мед. наук
Татьяна Белышевa (Москва) (рис. 5), выступившая
Рис. 3. Профессор М. Мим
программы Онкологического центра Дана-Фарбер и клиники женского здоровья Бригхэм. В
своем выступлении М. Мим всесторонне осветил
вопросы морфологической характеристики доброкачественных и злокачественных сосудистых
поражений кожи. Сообщение было встречено с
большим интересом и послужило темой для оживленной дискуссии с председателями секции: заведующим отделом патологической анатомии опухолей
человека РОНЦ д-ром мед. наук, профессором
А.И. Карселадзе и канд. мед. наук Я.В. Вишневской, а
также слушателями заседания. Часовыми лекциями,
посвященными лазерным технологиям для лечения
детей с сосудистыми и не сосудистыми поражениями кожи, продолжили работу конференции Стюарт
Нельсон (США) (рис. 4) – профессор хирургии,
дерматологии и биоинженерии Института лазерной
медицины и клиники Бекмана Калифорнийского
Рис. 5. Выступление канд. мед. наук Т.С. Белышевой, специалиста по лазерному лечению сосудистой и пигментной патологии
кожи НИИ ДОГ (Москва)
Рис. 4. Выступление С. Нельсона – профессора хирургии,
дерматологии и биоинженерии Института лазерной медицины
и клиники Бекмана Калифорнийского университета (Ирвайн,
США)
с актуальным докладом «Опухоли и пороки развития
кожи у детей: состояние дел в РФ, опыт лечения в
НИИ ДОГ РОНЦ, пути развития». Доклад вызвал
бурную дискуссию среди участников конференции
– представителей ведущих лечебных педиатрических
учреждений России и стран СНГ, имеющих в своей
структуре специализированные отделения для лечения сосудистой патологии кожи у детей.
Вторую секцию научной части конференции
«Интервенционная диагностика и инвазивные
методы лечения детей с опухолями и мальформациями кожи» открыл своим докладом «Вопросы
диагностики и хирургического лечения пациентов
с гемангиомами и сосудистыми мальформациями»
профессор Грегори Левитин (США) – оториноларинголог, специалист в области пластической
хирургии головы и шеи Нью-Йоркского госпиталя
по заболеваниям органов зрения и слуха в Манхэттене. Эксперт с мировым именем в области нейрорадиологии, специализирующийся на передовых
технологиях медицинской визуализации – МРТ,
МР-ангиографии и МР-спектроскопии, предметом
научного изучения которого на протяжении многих
лет являются, в частности, аномалии ангиогенеза и
опухоли области головы и шеи, автор научного руководства «МРТ-диагностика заболеваний области
головы и шеи» профессор Энтони Хассо прочитал
лекцию «Роль диагностики и интервенционной
радиологии в лечении детей с сосудистыми опухолями и мальформациями». Российские специалисты
в области лучевой диагностики высоко оценили
значимость затронутых в выступлении профессора
66
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Опухоли и пороки развития кожи у детей (клиника, диагностика, лечение)
Э. Хассо вопросов. Лекцией, посвященной склеротерапии и эмболизации в лечении детей с опухолями, а также методам интервенционной радиологии
в лечении больных с сосудистыми мальформациями
в области туловища и конечностей, продолжил тему
профессор Роберт Розен – руководитель отделения
интервенционной радиологии и эндоваскулярной
хирургии Института сердечно-сосудистой хирургии
Ленокс-Хилл в Нью-Йорке. Председатель секции –
заведующий отделом лучевой диагностики и интервенционной радиологии РОНЦ, чл.-корр. РАМН,
профессор Б.И. Долгушин отметил чрезвычайную
Как было отмечено выше, в рамках практического курса 4, 5 и 8 июня на базе НИИ ДОГ международной бригадой врачей в составе приглашенных докторов из США и сотрудников РОНЦ им. Н.Н. Блохина проводилось совместное бесплатное лечение
детей с различной сосудистой патологией кожи.
В акции приняли участие более 150 детей из Москвы, различных регионов России и стран СНГ
(рис. 6). Маленьким пациентам, страдающим изолированными формами сосудистой и пигментной
патологии кожи, а также синдромами Клиппеля –
Треноне, Штурге – Вебера и другими, проводились
Рис. 6. Слева направо: проф. Р. Джеронемус, проф. Р. Розен, проф. Г. Левитин, Л. Розелль-Шаннон, канд. мед.
наук Т. Белышева, проф. Э. Хассо, проф. С. Нельсон
актуальность и востребованность данных методик
в ангиохирургии у пациентов детского возраста.
Социальная значимость темы конференции была
отражена в сообщении, посвященном вопросам
социальной адаптации детей, страдающих сосудистыми аномалиями, а также психологической
помощи пациентам и их родителям: «Психосоциальные аспекты в семье ребенка с деформацией лица»,
которым завершила работу конференции Президент
и основатель Фонда сосудистых аномалий, кандидат
психологических наук Линда Розелль-Шаннон. Выступление Л. Розелль-Шаннон проходило в формате
семинара, для участия в котором были специально
приглашены психологи поликлиники НИИ ДОГ,
оказывающие психологическую помощь взрослым и
детям, в том числе пациентам кабинета лазерной хирургии, а также психологи – специалисты из ФГБУ
«Научный центр психического здоровья» РАМН.
консультации ведущих экспертов из США (рис. 7).
В условиях операционной НИИ ДОГ с применением
анестезиологического пособия русско-американской бригадой врачей на новейшем лазерном оборудовании, применяющемся в НИИ ДОГ, было выполнено около 20 операций лазерного лечения детей
с сосудистыми поражениями кожи, занимающими
до 50% поверхности тела, а также хирургическое
лечение детей с сосудистыми опухолями (рис. 8).
Более 80 детей с изолированными поражениями
кожи лица получили процедуры лазерного лечения без анестезиологического пособия в условиях
кабинета лазерной хирургии поликлиники НИИ
ДОГ. Детям с мальформациями, нуждающимся в
склеротерапии и эмболизации, лечение проведено
на базе отдела лучевой диагностики и рентгенхирургических методов диагностики и лечения НИИ КО
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Провели
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
67
Хроника научной жизни
Рис. 7. Профессор С. Нельсон консультирует ребенка с обширной гемангиомой
Рис. 8. Лазерная хирургия в операционной НИИ ДОГ (слева
направо): д-р мед. наук Н.В. Матинян, проф. С. Нельсон, канд.
мед. наук Т.С. Белышева
Рис. 9. Арт-терапия в НИИ ДОГ во время проведения практической части конференции
свои мастер-классы: для сотрудников лаборатории патоморфологии – профессор М. Мим, для
сотрудников отдела лучевой диагностики и рентгенхирургических методов диагностики и лечения
НИИ КО и отделения рентгенодиагностики НИИ
ДОГ – профессор Э. Хассо. С родителями и детьми
из старших возрастных групп работали психологи.
Свой мастер-класс провела психолог, Президент
Фонда VBF – Л. Розелль-Шаннон.
Важной составляющей в работе научно-практической части конференции явилась подготовленная
силами волонтеров из благотворительных организаций, сотрудничающих с НИИ детской онкологии
и гематологии РОНЦ, программа психологической
поддержки пациентов и их родителей. Арт-терапия была представлена выступлениями клоунов,
мастер-классами по рисованию, изготовлению
художественных поделок (рис. 9). Для гостей и
участников выступил всемирно известный скрипач
из Швейцарии Винсент Милью. По окончании
лечебно-диагностических мероприятий каждому
ребенку были вручены памятные подарки.
Работа Первой российской с международным
участием научно-практической конференции
«Опухоли и пороки развития кожи у детей (клиника, диагностика, лечение)» была высоко оценена
гостями из США. Председатели секций и слушатели
V съезда детских онкологов России отметили высокий уровень докладов в рамках конференции. Сотрудники НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН поблагодарили своих американских коллег за неоценимую возможность обменяться опытом
в лечении детей с опухолями и пороками развития
кожи и высказались за дальнейшее плодотворное
сотрудничество между ведущими специалистами
стран – участниц форума. Личную благодарность
организаторам и врачам выразили родители детей,
получивших лечение в рамках научно-практической
части конференции.
Е.А. Сушенцов
68
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Заседание„Хроника
экспертного советанаучной
Восточно-Европейской
Группы по Изучению Сарком в г. Казани
жизни„
ЗАСЕДАНИЕ ЭКСПЕРТНОГО СОВЕТА
ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКОЙ ГРУППЫ
ПО ИЗУЧЕНИЮ САРКОМ (г. КАЗАНЬ)
22–23
июня 2012 года прошло очередное
выездное совещание экспертов в
области изучения сарком в г. Казани по приглашению главного врача Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства
здравоохранения Республики Татарстан (РКОД
МЗ РТ), директора Приволжского филиала РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН профессора Рустема Шамильевича Хасанова.
В РКОД МЗ РТ входит в состав 17 клинических и
7 диагностических отделений и лабораторий, почти
2000 человек медперсонала, 368 из них – врачи.
Город Казань и РКОД МЗ РТ были выбраны для
проведения очередного выездного экспертного не
случайно.
Казань (тат. Qazan) – столица Республики Татарстан, крупный порт на левом берегу реки Волги.
Благодаря выгодному географическому расположению издавна была торговым посредником между
Востоком и Западом.
Казань – один из крупнейших экономических,
политических, научных, образовательных, культурных и спортивных центров России. Казанский
кремль входит в число объектов Всемирного наследия ЮНЕСКО. Город имеет зарегистрированный
бренд «Третья столица России». Неофициально именуется «столицей всех татар мира». В 2004 году Казань была признана лучшим городом России и стала
лауреатом всероссийской общественной премии
«Российский Национальный Олимп». В 2005 году
Казань отметила 1000-летний юбилей. В 2013 году в
Казани пройдет XXVII Всемирная летняя универсиада. Казань станет самым северным городом среди
столиц летних Универсиад. В 2015 году в Казани
пройдет Чемпионат мира по водным видам спорта, а
в 2018 году Казань станет одним из городов, в которых будет проводиться Чемпионат мира по футболу.
Краткая история Казани не может уместиться на
нескольких страницах нашего журнала, для этого
требуется гораздо больше. Немного фактов о Казани:
в 1005 году Казань была основана волжскими булгарами как пограничная крепость. В XIII–XIV веках
город играет ведущую роль в составе Золотой Орды.
В 1408 году в Казани началась чеканка собственных
денег. В 1438 году Казань становится столицей Казанского ханства. В 1552-м Казань и все Казанское
ханство было завоевано и присоединено к России
Иваном Грозным. Во время штурма сильно пострадали многие здания города, стены кремля были разрушены до основания, уничтожена мечеть Кул-Шариф.
Мечеть Кул-Шариф, г. Казань. Строительство храма было
начато в 1996 году как воссоздание легендарной многоминаретной мечети столицы Казанского ханства, центра религиозного
просвещения и развития наук Среднего Поволжья XVI столетия. Мечеть была разрушена в октябре 1552 года во время
штурма Казани войсками Ивана Грозного. Названа в честь ее
последнего имама сеида Кул-Шарифа, одного из предводителей
обороны Казани
Герб г. Казань. Геральдическое описание
изображения на гербе города Казани гласит: «В серебряном поле на зеленой земле
черный дракон с червлеными крыльями
и языком, с золотыми лапами, когтями и
глазами, увенчанный золотой короной. Щит
увенчан Казанской шапкой»
В 1556 году началось строительство нового белокаменного кремля. Он и по сей день является
главной достопримечательностью города и служит
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
69
Хроника научной жизни
резиденцией президента Татарстана. С 1708 года
город становится центром Казанской губернии.
В 1788 году здесь начинает работать один из первых пороховых заводов России. И в наше время
предприятие выпускает пироксилиновые пороха
и заряды практически ко всем видам вооружения.
После Октябрьской революции 1917 года Казань
становится столицей Татарской АССР.
Современная Казань является столицей Республики Татарстан.
Казань – одна из самых многонациональных
территорий России: представители свыше 115 национальностей проживают на ее территории. Двумя
крупнейшими национальностями в Казани являются русские (48,8 %) и татары (47,5 %). В пятерку
также входят чуваши, украинцы и азербайджанцы.
В этом чудесном городе и была организована
конференция, посвященная диагностике и лечению
опухолей опорно-двигательного аппарата. Были
приглашены онкологи, ортопеды, хирурги и специалисты морфологической и лучевой диагностики,
занимающиеся лечением опухолей кожи, мягких
тканей и костей.
Признанные эксперты из наиболее престижных
научных и клинических учреждений выступили в
рамках программы для того, чтобы представить собственные результаты и поделиться личным опытом
лечения этой группы пациентов.
Приветственные слова произнесли: академик
РАН и РАМН М.Д. Алиев, министр здравоохранения Республики Татарстан А.З. Фаррахов и главный
врач РКОД МЗ РТ проф. Р.Ш. Хасанов.
В своей речи академик М.Д. Алиев отметил, что
со времен становления отечественной онкологической ортопедии прошло уже более 30 лет. В 70-х
годах прошлого века академик Н.Н. Трапезников
начал нелегкий путь развития этой области современной онкологии, который в наши дни успешно
продолжают его ученики, возглавляющие ведущие онкологические клиники в России и странах
СНГ. Отличительной особенностью современной
онкоортопедии является тесное сотрудничество
специалистов различных специальностей – онкологов, патоморфологов, радиологов, нейрохирургов, ортопедов, и именно это позволяет в результате мультидисциплинарного подхода получить
хорошие результаты лечения. Для дальнейшего
динамичного развития онкоортопедии в 2009 г.
была создана «Восточно-Европейская Группа по
Изучению Сарком» (EESG), объединившая ведущих специалистов России и стран СНГ. Основной
целью работы Группы является улучшение результатов лечения больных саркомами костей, мягких
тканей и опухолями кожи на территории Российской Федерации и стран СНГ, а также научная и
образовательная деятельность в этой сфере. Этим
Выступление с.н.с. Е.А. Сушенцова с докладом «30 лет эндопротезированию костей»
70
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
задачам полностью соответствует формирование
крупных региональных центров, специализирующихся на оказании высокотехнологичной
медицинской помощи пациентам с опухолями
опорно-двигательного аппарата.
Также был проведен мастер-класс академиком
РАН и РАМН М.Д. Алиевым по эндопротезированию крупных суставов в лечении злокачественных
опухолей костей. Была проведена операция пациентке П. с диагнозом «остеосаркома проксимального отдела левой большеберцовой кости, состояние
после неоадъювантного лечения IIb стадия», проходящей лечение в РКОД МЗ РТ. Молодой женщине была выполнена резекция проксимального
отдела левой большеберцовой кости с замещением
дефекта модульным онкологическим эндопротезом коленного сустава фирмы «Biomet». Операция
была выполнена на высоком техническом уровне,
быстро и с малой кровопотерей. На следующий
день пациентка уже была активизирована, дренажи
были удалена на 2-е сут. Забегая немного вперед: реабилитация данной пациентки, кстати, тоже врача,
прошла успешно, специальное лечение закончено,
и девушка уже вливается в общий стремительный
поток жизни со своими сверстниками.
Во время мастер-класса по эндопротезированию проходило онлайн-вещание самой операции
с комментариями академика М.Д. Алиева. Также
во время операции академик отвечал на вопросы
коллег в зале.
В то же самое время проходила научно-практическая конференция под председательством проф.
В.В. Теплякова. Были прочитаны доклады:
Заседание экспертного совета Восточно-Европейской Группы по Изучению Сарком в г. Казани
Выступление с.н.с. А.Ю. Бохяна с докладом «Стратегия лечения опухолей мягких тканей»
«30 лет эндопротезированию костей» с.н.с.
Е.А. Сушенцовым, в котором были отражены
основные результаты успехов эндопротезирования у взрослых, анализ различных осложнений
и неудач. Были даны клинические примеры и
рекомендации.
«Стратегия лечения опухолей мягких тканей»
был следующим докладом, прочтенным с.н.с.
А.Ю. Бохяном. Также прошло обсуждение доклада
д-ра мед. наук Э.Р. Мусаева на тему «Стратегия лечения опухолей позвоночника».
Еще были прочитаны с большим успехом
доклады на тему «Реконструктивно-пластические операции в онкоортопедии» (д-р мед. наук
В.А. Соболевский), «Опухоли кожи – диагностика
и лечение» (проф. Т.К. Харатишвили), «Радиологическая диагностика опухолей костей» (А.С. Неред),
«Дефицит мягких тканей при эндопротезировании.
Есть ли выход?» (проф. В.В. Тепляков).
Во второй половине конференции, после
окончания операции по эндопротезированию,
под председательством академика М.Д. Алиева
были зачитаны доклады наших коллег из регионов: «Эндопротезирование крупных суставов в
онкологии модульными эндопротезами» (с.н.с.
И.Р. Сафин), «Современные подходы в диагностике и лечении опухолей опорно-двигательного
аппарата в Иркутской области» (д-р мед. наук
А.Б. Кожевников), «Эндопротезирование у онкологических больных в Украине» (канд. мед.
наук А.Г. Дедков), «Онкоортопедия в Казахстане»
(д-р мед. наук Г.А. Серикбаев) и также множество
других. Практически все доклады вызвали оживленные дискуссии как во время выступления, так
и в кулуарах за дружеским круглым столом.
Академик РАН и РАМН М.Д. Алиев, проф. В.А. Горбунова,
проф. Р.Ш. Хасанов (слева направо) на научно-практической
конференции в Казани, 2012 г.
Встреча коллег. С.н.с. Е.А. Сушенцов (Россия) и канд. мед. наук
А.Г. Дедков (Украина) после докладов на научно-практической
конференции
После конференции, на следующий день, прошел экспертный совет «Восточно-Европейской
Группы по Изучению Сарком» (EESG), на котором
обсуждались дальнейшее тесное сотрудничество с
Министерством здравоохранения России, поддержание контактов с коллегами из регионов, стран
СНГ. Обсуждался вопрос и о запуске программы
телемедицины, онлайн-консультаций с участием ведущих специалистов различных специальностей по
вопросам онкоортопедии, химиотерапии, сопроводительной терапии. Принято решение о проведении
следующего экспертного совета в Санкт-Петербурге
в 2013 году.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
71
Хроника научной жизни
Все участники «Восточно-Европейской Группы по Изучению Сарком» (EESG) в Казани
Встреча всех участников «Восточно-Европейской Группы по Изучению Сарком» (EESG) в
Казани на празднике Сабантуй, который является
любимым и повсеместным народным праздником.
Поэтому он празднуется с давних времен по сегодняшний день, прерываясь только во время войн
и других тяжелых периодов жизни. Со временем
традиции Сабантуя изменились. Постепенно ис-
чезли местные различия, стали едиными сроки его
проведения: Сабантуй теперь празднуется летом
по окончании весенних полевых работ и перед
началом косовицы во время перерыва в сельскохозяйственных работах.
72
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Д.В. Нисиченко
XV Российский онкологический конгресс
„Хроника научной жизни„
АВТОНОМНАЯ НЕКОММЕРЧЕСКАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
«ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКАЯ ГРУППА ПО ИЗУЧЕНИЮ САРКОМ»
РЕЗОЛЮЦИЯ
по итогам Экспертного совета Восточно-Европейской Группы
по Изучению Сарком (EESG)
г. Казань, 23 июня 2012 г.
Основными целями группы являются:
• Повышение качества оказания медицинской
помощи больным саркомами мягких тканей, костей
и злокачественными опухолями кожи на территории
России и стран СНГ.
• Разработка и внедрение новых подходов и
усовершенствование существующих стандартов
лечения сарком мягких тканей и костей, злокачественных опухолей кожи.
• Интеграция в работу международных научных
организаций и групп по изучению сарком и меланомы.
Для достижения поставленных целей проводится
работа по следующим направлениям:
• Организация выездных лекций, семинаров,
разбор клинических случаев в онкодиспансерах РФ.
• Организация выездных консультаций, мастер-классов, показательных операций в разных
онкологических учреждениях нашей страны.
• Ежеквартальный выпуск журнала «Саркомы
костей, мягких тканей и опухоли кожи». Опубликованы статьи по современным подходам в хирургическом, лекарственном и радиологическом лечении
саркомы и меланомы. В 2011 году журнал включен
в перечень ВАК, рекомендованный для публикации статей для защиты кандидатских и докторских
диссертаций.
1. КЛИНИЧЕСКОЕ:
Обучение и подготовка высококвалифицированных специалистов:
• Организация тематического цикла усовершенствования по лечению сарком в рамках EESG.
• Организация практических курсов для онкоортопедов, химиотерапевтов и радиологов на базах
ведущих клиник РФ.
Проведение мультицентровых клинических и
лабораторных исследований:
1. Протокол применения комбинированного
высокодозного режима доксорубицин-ифосфамид
в качестве лечения больных с операбельными СМТ.
В исследование включены на данный момент 83 пациента из 4 клиник, продолжается набор.
2. Изучение эффективности трабектедина в качестве 2-й линии терапии больных диссеминированными формами сарком мягких тканей с наличием
специфических транслокаций. В исследование
включены на данный момент 54 пациента, продолжается набор.
3. Изучение изолированной перфузии конечности с использованием мелфалана и TNF у больных
местнораспространенными формами сарком мягких
тканей и меланомы; включены 22 пациента.
• Организация конгрессов, конференций,
симпозиумов, посвященных лечению сарком на
территории Российской Федерации и стран-участников. За последний год организовано 7 научных
мероприятий.
• Публикации (более 300) научных результатов
в специализированных изданиях.
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
73
• Разработан и ведется единый реестр пациентов
с саркомами костей, мягких тканей и опухолями
кожи.
• Начаты кооперированные исследования в
рамках EESG в ведущих клиниках РФ.
• Проведено более 800 консультаций пациентов
и медицинской документации.
• Организована возможность пересмотра гистологического материала из регионов ведущими
патоморфологами в рамках EESG.
• Реализована возможность on-line консультаций и консилиумов с помощью единого реестра
пациентов.
2. ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ:
3. НАУЧНОЕ:
Хроника научной жизни
4. ОБЩЕСТВЕННОЕ:
• Развитие общественной инициативы «Ради
Жизни» для поддержки пациентов с саркомами,
а также актуализация знаний о заболевании среди
всех слоев общества.
• Сотрудничество с Межрегиональной общественной организацией «Содействие больным
саркомами».
• Участие в общественно-политических дискуссиях, в том числе в Государственной думе РФ, на
тему формирования списка орфанных заболеваний
(саркомы включены в первый список и с 2012 года
являются орфанным заболеванием в РФ), создания
современной системы оказания медицинской помощи пациентам с саркомами, обновления стандартов
лечения сарком.
Экспертным советом Восточно-Европейской
Группы по Изучению Сарком утверждено продолжение деятельности по всем четырем направлениям,
а также предложены следующие шаги:
1. Рассмотреть возможность создания российской
группы по изучению сарком в рамках EESG для координации научных, клинических, образовательных
и общественных проектов на всей территории РФ.
Рассмотреть данный проект на очередном Российском Онкологическом Конгрессе в ноябре 2012 года.
2. Рассмотреть возможность создания аналогичных групп в странах СНГ в рамках работы
АССОЦИАЦИИ ДИРЕКТОРОВ центров и институтов онкологии, радиологии и рентгенологии
государств – участников Содружества Независимых
Государств (поддержана инициатива о создании
первой группы в Республике Казахстан в 2012 году).
74
3. Создание экспертных групп в клиниках России
и стран СНГ.
4. Научный совет EESG готов выступить в качестве эксперта для сертификации данных центров.
5. Внесение сарком во второй список орфанных
заболеваний для обеспечения надлежащей комбинированной терапии сарком, поскольку существующие региональные и федеральные программы
не полностью гарантируют получение адекватной
терапии этой малочисленной и социально значимой
группы пациентов в должном объеме.
6. Создание стандартного протокола хирургического и химиотерапевтического лечения сарком.
7. Определить объемы лечения по категориям
сложности, требующим определенной квалификации персонала и оснащенности клиники.
8. Внесение запрета на использование фотодинамической терапии при меланоме кожи.
9. Рассмотреть возможность изменения системы квотирования высокотехнологичных методов
оказания медицинской помощи в части онкоортопедических операций, предусмотрев возможность
использования их на восстановительное лечение
и реабилитацию в составе комплексного лечения
первичных, рецидивных и диссеминированных
пациентов с саркомами и соответствующего изменения в тарифах. Также следует рассмотреть вопрос
об увеличении стоимости ВМП.
10. Утвердить место следующего проведения
конференции и экспертного совета EESG – город
Санкт-Петербург.
Экспертный совет группы
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
„Хроника научной жизни„
Съезд онкологов Украины
События и даты
ПАМЯТИ ЗАСЛУЖЕННОГО ВРАЧА РОССИИ
Р.М. КАРАПЕТЯНА
В
январе 2013 года Роберту
Мамиконовичу Карапетяну исполнилось бы 74 года. Он
прожил очень насыщенную
событиями и в то же время
трудную жизнь врача хирурга-онколога. Роберт Мамиконович Карапетян родился
25 января 1939 года в городе
Ереван. После окончания
ереванской средней школы
№ 25 был зачислен студентом
лечебного факультета Ереванского государственного медицинского института, который
окончил с похвальной грамотой. После окончания института Роберт Мамиконович Карапетян с 1965-го по 1970 год
работал врачом-хирургом в
районной больнице города
Дилижан Армянской ССР.
С 1970-го по 1973 год проходил аспирантуру в Онкологическом научном
центре АМН СССР, по окончании которой был
избран по конкурсу на должность младшего научного сотрудника отделения общей онкологии ОНЦ
АМН СССР. С 1974 года является членом научного
общества онкологов Москвы и Московской области.
Огромную роль на становление молодого специалиста сыграл его учитель – академик Н.Н. Трапезников, именно он повлиял на выбор всей дальнейшей
деятельности Р.М. Карапетяна в области изучения
опухолей кожи, опорно-двигательного аппарата. Под
его руководством Роберт Мамиконович занимался
разработкой подходов к терапевтическому лечению
опухолей опорно-двигательного аппарата, внедрением эндопротезирования крупных суставов в клинике.
В 1975 году успешно защитил диссертацию на
соискание ученой степени кандидата медицинских
наук по теме «Фибробластические опухоли мягких
тканей». В 1977 году был избран по конкурсу на
должность ассистента кафедры онкологии I ММИ
им. И.М. Сеченова, где в течение многих лет занимался педагогической деятельностью и воспитал
не одно поколение врачей-онкологов. В 1979 году
Роберт Мамиконович Карапетян проходит по кон-
курсу на должность старшего
научного сотрудника отделения общей онкологии ВОНЦ
АМН СССР, а в 1990 году становится ведущим научным сотрудником того же отделения.
В 1977 году Р.М. Карапетяну
в составе группы исследователей, возглавляемой академиком Н.Н. Трапезниковым,
за работу по экспериментальному обоснованию, клинической разработке и внедрению
в практику метода крупных
костных аллотрансплантатов
человека была присуждена Государственная премия СССР.
В дальнейшем успешное развитие этого направления онкологии было дважды отмечено премиями АМН СССР
им. Н.Н. Петрова (1980, 1987).
В 2000 году Указом Президента Российской Федерации Роберту Мамиконовичу
Карапетяну присвоено почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации».
Р.М. Карапетян посвящал много времени воспитанию и подготовке молодых специалистов,
научных кадров. Огромное количество его учеников
работают онкологами как в РФ, так и за ее пределами – в странах СНГ и во многих странах мира. Роберт Мамиконович Карапетян непрерывно проработал в Онкологическом центре более 42 лет. За это
время им было предложено 3 рационализаторских
предложения, опубликовано более 80 научных работ,
статьи в отечественных и зарубежных журналах, главы и разделы в руководствах для врачей-онкологов.
Доброта, уважение к окружающим, умение понимать чужую беду и боль, постоянная готовность
идти на помощь явились основой того, что к Роберту
Мамиконовичу тянулись люди – коллеги, пациенты, друзья. Он был высококвалифицированным
специалистом, добрым врачом, великолепным
другом, любящим мужем и отцом. Роберт Мамиконович Карапетян в нашей памяти остался светлым
человеком и прекрасным специалистом…
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
75
Д.А. Буров
„Хроника научной жизни„
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
Ассоциация директоров центров и институтов онкологии, радиологии
и рентгенорадиологии России и стран СНГ
Восточно-Европейская Группа по Изучению Сарком (EESG)
Московское онкологическое общество
Приглашают принять участие
в заседании,
посвященном 85-летию академика
Н.Н. Трапезникова
Заседание состоится 21 мая 2013 года в 9 часов
в конференц-зале клинического корпуса
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
по адресу: Каширское шоссе, д. 23
76
Cаркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
„Хроника научной жизни„
Конгрессы
КОНГРЕССЫ, КОНФЕРЕНЦИИ, ФОРУМЫ
2012
XVI Российский онкологический конгресс*
13–15 ноября, 2012
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
г. Москва, РФ
E.mail: www.rosoncoweb.ru
17th CTOS Annual Meeting
November 14–17, 2012
Prauge, Czech Republic
E-mail: www.ctoc.org
2013
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи
Экспертный совет EESG
Июнь 2013 (даты уточняются)
г. Санкт-Петербург, РФ
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
EMSOS
May 2013 (No final dates)
Goteborg, Sweden
www.emsos.org
ASCO Annual Meeting
May 31 – June 4, 2013
Chicago, IL
E-mail: www.asco.org
Eurospine
October 2–4, 2013 (Not final)
Arena and Convention Centre (ACC)
Liverpool, United Kingdom
E-mail: eurospine2013.com
77
Для авторов
„Для авторов„
ТРЕБОВАНИЯ К ОФОРМЛЕНИЮ РУКОПИСЕЙ
Правила для авторов
1. К публикации принимаются оригинальные статьи,
обзоры, лекции, описание случаев из практики, письма
в редакцию. Все присылаемые для публикации материалы подлежат обязательному рецензированию ведущими
российскими специалистами. При подаче материалов в
редакцию подразумевается, что данные материалы одновременно не рассматриваются редакционными советами
других изданий.
2. Рукопись направляется в редакцию с сопроводительным письмом от учреждения, в котором выполнена
работа. В письме должны быть перечислены фамилии
всех авторов и указано название работы.
Рукопись должна быть подписана всеми авторами и
сопровождаться информационной страницей, на которой
будут указаны: имя, адрес, номер телефона и факса, адрес
электронной почты автора статьи, с которым редакция
будет вести переписку. Данная страница должна быть
подписана всеми членами авторского коллектива, что
означает согласие на публикацию представленной работы.
Подача материалов для публикации означает автоматическую передачу авторских прав автора издательству с
момента физического их получения. Принятая к печати
документация становится постоянной собственностью
журнала и не подлежит частичному или полному воспроизведению без письменного разрешения редакции.
Работы, принятые для публикации другими редакциями,
не принимаются. Получение разрешений на воспроизведение иллюстраций, таблиц и т. д., опубликованных в
других печатных изданиях и использованных в данном
печатном материале, возлагается на автора публикации.
Редколлегия оставляет за собой право сокращения объема
публикаций без согласования с автором. Рукописи авторам
не возвращаются.
3. К рассмотрению принимаются работы, написанные
на русском языке. Материалы должны быть представлены
в напечатанном виде в 2 экземплярах, а также в электронном виде.
При оформлении рукописи следует придерживаться
следующих общих требований:
шрифт Times New Roman, размер 12, двойной интервал, отступ по левому краю 3,5 см, выравнивание по
ширине. Текст следует набирать без абзацных отступов и
не использовать переносов. Распечатывать текст нужно
только на одной стороне листа формата А4.
Первая страница должна содержать: название работы
на русском и английском языках, список авторского
коллектива (И.О. Фамилия) на русском и (Фамилия
И.О.) английском языках, полное название учреждения,
где проводилась данная работа (название учреждения,
город) на русском и английском языках, адрес для корреспонденции на русском и английском языках (включая
телефон, факс и адрес e-mail), ключевые слова (от 3 до 10
слов) на русском и английском языках, а также отдельной
строкой информацию о количестве страниц, рисунков
(цветных и черно-белых), графиков и таблиц, источников
литературы.
Резюме на двух языках (рус. и англ.) обязательно для
всех публикаций.
Для оригинальных статей – не более 1500 знаков с
пробелами, должно содержать следующие выделенные
подрубрики:
– цель работы
– Background
– материалы и методы
– Methods
– результаты
– Results
– заключение
– Conclusion
Для всех остальных публикаций (лекций, обзоров,
случаев из практики, статей для рубрики «обмен опытом»)
резюме должно содержать не более 750 знаков с пробелами и кратко отражать суть работы.
Сокращения без расшифровки (кроме общепринятых)
не допускаются. Допускается не более 5 сокращений словосочетаний. Условные обозначения специальных терминов при первом упоминании приводятся полностью.
Сокращения иностранных словосочетаний приводятся по
первым буквам русскоязычного эквивалента с указанием
оригинального варианта. Единицы измерения должны
быть приведены в системе СИ. Следует избегать использования сносок, при крайней необходимости их нужно
пронумеровать и расположить внизу соответствующей
страницы. По ходу текста на полях должны быть указаны
последовательно номера таблиц и рисунков в квадратных
скобках. Химические и математические формулы, названия
химических соединений и лекарств, цитаты визируются
авторами на полях рукописи, а в электронном виде – на
полях значком «визирую» , что означает отсутствие в них
ошибок или опечаток.
Для лекарственных препаратов следует указывать
международные названия за исключением тех препаратов, для которых международные названия не предусмотрены.
78
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
Требования к оформлению рукописей
Таблицы и иллюстрации
Число таблиц в представляемых рукописях не должно
превышать 3, рисунков – не более 6 (включая цветные
фотографии). Таблицы и иллюстрации (пронумерованные арабскими цифрами) должны быть расположены на
отдельных страницах. Подписи к рисункам печатаются на
отдельных страницах. Не следует использовать фоновую
заливку таблиц и рисунков. По возможности следует
сгруппировать несколько иллюстраций в единый блок для
печати (макс. размер блока 180 u225 мм). На обратной стороне каждой иллюстрации карандашом укажите номер
рисунка, фамилию автора и «верх» изображения. Для
электронных версий при сканировании используйте
разрешение 300 dpi для цветного изображения и 800–
1200 dpi для черно-белого, формат файла – TIFF.
Цветные иллюстрации: допускается включение в
1 публикацию не более 4 цветных фотографий размером
90 u 120 мм.
Литература
В списке литературы использованные источники
приводятся по порядку цитирования в тексте с указанием
всех авторов с инициалами, названия книг, журналов,
места издания, издательства, года издания, тома и номера
выпуска, страниц «от» и «до». Следует использовать сокращения названий журналов в соответствии с Index Medicus
System. Все источники должны быть пронумерованы, а их
нумерация — строго соответствовать нумерации в тексте
статьи. Ссылки в тексте указывают арабскими цифрами
в [квадратных скобках]. В списке литературы могут быть
указаны только ссылки, использованные в тексте. Если
число авторов составляет не более 4, то указываются
все авторы. Если число авторов превышает 4, то указываются Ф.И.О. первых 3 авторов, а далее «соавт.»
или «et al.». Правильность написания литературных
источников дополнительно визируется авторами на
полях списка литературы.
Оригинальные статьи
Статьи представляются в объеме до 15 страниц,
включая резюме на русском и английском языках (см.
пункт 3 настоящих правил), ключевые слова на русском
и английском языках, дополнительно название и Ф.И.О.
авторов на английском языке, подписи к рисункам, список литературы, таблицы. Текст должен содержать следующие разделы, выделенные полужирным шрифтом:
Резюме, Введение, Материалы и методы, Результаты и
обсуждение, Выводы, Литература. В разделе «Введение»
должны быть четко сформулированы задачи исследования. В разделе «Материалы и методы» следует:
1) Описать дизайн исследования:
– Указать тип исследования (например: одномоментное, «случай-контроль», проспективное).
– Назвать популяцию, из которой набирались выборка. Если основная и контрольная группа набирались из
разных популяций, назвать каждую из них.
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
– Перечислить критерии включения и исключения
наблюдений. Если они были разными для основной и
контрольной групп, привести их отдельно.
– Разъяснить способ разбиения выборки на группы.
– В случае применения рандомизации назвать ее метод.
2) Давать описание методов исследования в воспроизводимой форме с соответствующими ссылками на
литературные источники и с описанием модификаций
методов, выполненных авторами.
3) Указать, какое программное обеспечение использовалось для статистического анализа данных (название и номер версии пакета программ, компанию-производителя).
4) Указать, какая величина уровня значимости (р)
принята за критическую при интерпретации результатов
статистического анализа (например, «критической величиной уровня значимости считали 0,001»).
В разделе «Результаты» следует:
1) Расшифровывать, какие именно описательные
статистики приводятся для количественных признаков
(например: «среднее и среднеквадратическое отклонение
(M+s)»; «медиана и квартили Me [Q1; Q3]»).
Внимание! Стандартную ошибку среднего (m) в качестве
описательной статистики использовать не следует.
2) Приводить число наблюдений для каждого описываемого признака в каждой группе, как в тексте, так и в
таблицах и рисунках. Также в таблицах и рисунках (либо
их заголовках) необходимо указывать, какие описательные
статистики на них представлены.
3) При приведении уровня значимости (р) необходимо указывать метод статистического анализа, в ходе
которого данный уровень значимости рассчитан. Уровень
значимости рекомендуем приводить с точностью до третьего десятичного разряда (например, 0,038), а не в виде
неравенства (р<0,05 или p>0,05).
4) При использовании параметрических методов статистического анализа (например, Т-критерия Стьюдента,
корреляционного анализа по Пирсону) должны быть
приведены обоснования их применимости.
5) При исследовании эффективности диагностических
методов следует приводить результаты в виде чувствительности, специфичности, прогностической ценности
положительного и отрицательного результатов с расчетом
их доверительных интервалов.
6) При исследовании эффективности медицинского вмешательства (метода лечения или профилактики) необходимо
приводить результаты сопоставления основной и контрольной групп как до вмешательства, так и после него.
Раздел «Выводы» должен включать пронумерованный
список положений, подтвержденных в результате статистического анализа данных. Выводы должны соответствовать сформулированным задачам работы.
В списке литературы желательно указывать не более
15 источников.
Обзоры
Обзоры (общий объем – до 23 страниц): включают
название статьи и Ф.И.О. авторов на русском и анг-
79
Для авторов
лийском языках, название учреждения на русском и
английском языках, ключевые слова на русском и английском языках, резюме на русском и английском языках.
Список литературы не должен превышать 20% общего
объема текста.
Лекции
Лекции (общий объем – до 23 страниц): возможен
произвольный стиль изложения; название и Ф.И.О.
авторов, ключевые слова и резюме следует представлять
на русском и английском языках. Требования к иллюстративному материалу – такие же как для оригинальных
статей. При желании авторов к лекции прилагается
список литературы с обязательными ссылками в тексте
по приведенным выше правилам. Список литературы к
тексту лекций не должен превышать 10 наименований
из числа основополагающих работ, доступных широкому
кругу читателей.
Описание случаев из практики
Данные материалы должны содержать не более пяти
страниц печатного текста и не более трех таблиц или
рисунков.
Письма в редакцию, относящиеся к опубликованным
в журнале материалам, не должны превышать одной
печатной страницы, включая не более одной таблицы
или рисунка.
Адрес для отправки материалов:
Ответственному секретарю редакции
Сушенцову Евгению Александровичу
115478, Москва, Каширское шоссе, 24
Тел.: 8 (495) 324-96-49, 8-916-928-63-02
E-mail: crcspine@rambler.ru
Пример оформления работ
Молекулярно-биологические маркеры в сыворотке
крови больных первичными опухолями костей
Н.Е. Кушлинский, И.В. Бабкина, Ю.Н. Соловьев,
И.В. Булычева, Г.Н. Мачак, М.Д. Алиев
Российский онкологический научный центр им.
Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва
Ключевые слова: FGF-1, FGF-2, эндостатин, опухоли
костей, сыворотка крови
Molecular-biology markers in the serum of patients with
primary bone tumors
Kushlinsky N.E., Babkina I.V., Soloviev Yu.N., Buli-cheva
I.V., Machak G.N., Aliev M.D.
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian
Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
Key words: FGF-1, FGF-2, endostatin, bone tumors,
serum
ЛИТЕРАТУРА
Параметры электронных версий
Электронная версия должна содержать только информацию, относящуюся к данной работе.
Электронный носитель должен сопровождаться следующей информацией: первой строкой укажите краткое
название Вашей статьи, затем Ваши имя и фамилию,
затем почтовый и электронный адреса, а также номера
контактных телефонов. Далее укажите программное
обеспечение, в котором выполнена работа.
Формат электронной версии текста:
MS Word 97/98/2000/XP.
Рукописи авторам не возвращаются. Материалы, не
отвечающие данным требованиям, к публикации не принимаются.
1. Bodo M., Lilli C., Bellucci C. et al. Basic fibroblast growth
factor autocrine loop controls human osteosarcoma phenotyping and differentiation. Molecular Medicine. 2002, v. 8, No. 7,
p. 393-404.
2. Powers C.J., McLeskey S.W., Wellstein A. Fibroblast growth
factors, their receptors and signaling. Endocrine-Related Cancer.
2000, v. 11, p. 165-197.
3. Valta M.P., Hentunen T., Qu Q. et al. Regulation of osteoblast differentiation: a novel function for fibroblast growth factor
8. Endocrinology. 2006, v. 147, No. 5, p. 2171-2182.
10. Киселев С.М., Луценко С.В., Северин С.Е., Севе-рин
Е.С. Ингибиторы опухолевого ангиогенеза. Биохимия. 2003,
т. 68, № 5, c. 611-631.
11. Луценко С.В., Киселев С.М., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процесса. В кн.: «Введение
в молекулярную медицину» Под ред. М.А. Пальцева. М.,
«Медицина», 2004, с. 446-495.
80
Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи № 3–2012
ВОСТОЧНО-ЕВРОПЕЙСКАЯ ГРУППА
ПО ИЗУЧЕНИЮ САРКОМ
EAST-EUROPEAN SARCOMA GROUP
Цели:
• Повышение качества оказания высокотехнологичной медицинской помощи больным саркомами
мягких тканей и костей на территории Российской Федерации и стран СНГ.
• Разработка и внедрение новых подходов в лечении сарком мягких тканей и костей.
Задачи:
• Объединение ведущих специалистов стран участников группы по лечению сарком мягких тканей и костей.
• Продвижение инновационных и высокотехнологичных методик в лечении сарком на базе региональных центров по лечению сарком.
• Создание региональных центров по лечению сарком на базе специализированных медицинских учреждений,
являющихся ведущими клиниками на территории федерального округа, края или области.
• Профильное обучение квалифицированного и высокоспециализированного медицинского персонала.
• Объединение специалистов для проведения мультицентровых клинических исследование в рамках EESG.
• Проведение информационной поддержки пациентов о новейших достижениях в диагностике и лечении сарком.
• Создание единой системы регистрации пациентов, выполняющей реестровые, файлообменные функции,
необходимые для проведения научных исследований.
• Организация конгрессов, конференций, симпозиумов, посвященных лечению сарком на территории
Российской Федерации и стран участников.
Руководство группы
Президент – академик РАМН М.Д. Алиев
Вице-президент – профессор В.А. Горбунова
Вице-президент – профессор А.Н. Махсон
Координатор – Б.Ю. Бохян
Координатор – А.А. Феденко
Московский офис
Адрес: 115478, Москва,
Каширское шоссе, 23, офис 708
тел.:
+7 (495) 324-93-60
факс: +7 (495) 324-23-55
Е-mail: info@eesg.ru
Следите за дальнейшей информацией о развитии программы на сайте
WWW.EESG.RU
Заявки на участие принимаются по эл. почте info@eesg.ru
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!
Оформить подписку на 2-е полугодие 2012 г. и на 1-е полугодие 2013 г.
на журнал «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи», Вы можете:
1 – на почте в объдиненном каталоге «ПРЕССА РОССИИ» 1 том, индекс 13157
2 – в издательстве, начиная с любого номера. В год выходит 4 номера журнала.
Оформить подписку в издательстве можно следующим образом:
1. Заполните формуляр подписчика и банковскую форму.
2. Вырежьте и оплатите квитанцию в любом отделении СБЕРБАНКА России.
3. Копию квитанции об оплате и формуляр подписчика перешлите нам удобным
для Вас способом:
1. По почте. Адрес редакции: 117342, Москва, ул. Профсоюзная, д. 69, оф. 208.
2. По электронной почте. farmarus@com2com.ru pharmpr@com2com.ru
3. По факсу. 8 (499) 724-39-02.
Стоимость 1 экземпляра журнала – 300 руб,
годовой подписки – 1200 руб.
Формуляр подписчика
Фамилия ..................................................................
САРКОМЫ
Имя ...........................................................................
КОСТЕЙ, МЯГКИХ ТКАНЕЙ
И ОПУХОЛИ КОЖИ
Отчество ...................................................................
Адрес доставки
Почтовый индекс: ....................................................................................
Адрес: ..........................................................................................................................................
.....................................................................................................................................................
Контактный телефон с кодом города: ............................................................................................
Извещение
ООО «ФАРМАРУС ПРИНТ МЕДИА»
117342, Москва, ул. Профсоюзная, д. 69
ИНН/KПП 7728572133/772801001, БИK 044525225,
р/с 40702810438110108377, к/с 30101810400000000225,
Московский банк Сбербанка России ОАО, 117997, Москва, ул. Вавилова, д. 19
Подписка на журнал »Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи»
Сумма платежа: ________________ руб_________коп
Kассир
Индекс и адрес подписчика:
Ф.И.О.
ООО «ФАРМАРУС ПРИНТ МЕДИА»
117342, Москва, ул. Профсоюзная, д. 69
ИНН/KПП 7728572133/772801001, БИK 044525225,
р/с 40702810438110108377, к/с 30101810400000000225,
Московский банк Сбербанка России ОАО, 117997, Москва, ул. Вавилова, д. 19
Подписка на журнал »Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи»
Сумма платежа: ________________ руб_________коп
Kвитанция
Kассир
Индекс и адрес подписчика:
Ф.И.О.