эффективность гранул l орнитин l аспартата при лечении
advertisement
К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я УДК 616.36036.1208 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГРАНУЛ L!ОРНИТИН!L!АСПАРТАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ * Результаты обследования 1167 больных в разных центрах К. Грюнграйфф, Й. ЛамбертБауманн Терапевтическая поликлиника, Магдебург Отдел медицинских исследований компании «Мерц Фарма ГмбХ и Ко. КГаА», Франкфурт!на!Майне Ключевые слова: хронические заболевания печени, печеночная энцефалопатия, LорнитинLаспартат, трансаминаза, переносимость. сновой лечения хронических болезней печени является устранение предполагаемых причин их возникновения, в том числе злоупотребление алко голем и воздействие различных химикатов произ водственного и бытового назначения. Другими фак торами, которые, как полагают, играют значительную роль в патогенезе хронических болезней печени, яв ляются генетическая предрасположенность, хрони ческая инфекция различными вирусами гепатита, неполноценное питание, а также токсическое дей ствие некоторых лекарственных препаратов [13, 15]. Однако в большинстве случаев невозможно устано вить и устранить первопричину или первопричины хронического поражения печени. Развитие хрони ческого заболевания печени сопровождается много численными осложнениями и в подавляющем боль шинстве случаев приводит к необходимости медика ментозного лечения. Комплексная, метаболически индуцированная, об ратимая церебральная дисфункция и структурные повреждения мозга — вот наиболее часто встречаю щиеся осложнения хронического заболевания пече ни. Степень тяжести этих осложнений зависит от природы и степени расстройства функции печени. Термин «печеночная энцефалопатия» используется применительно к полному клиническому спектру дисфункции и поражения головного мозга, которые обусловлены заболеванием печени. Гипераммоние мия является важным патогенетическим фактором в отношении печеночной энцефалопатии и наряду с исключением преципитирующих условий составляет основу лечения печеночной энцефалопатии [1, 4, 9, 12]. Понижающий уровень аммиака аминокислоты вроде Lорнитина и аспарагина, которые поставляют субстраты и метаболиты для последующего синтеза мочевины и глутамина соответственно, уже давно используются при лечении неврологических ослож нений, сопровождающих цирроз печени [14, 20]. В последнее время были проведены клинические ис следования эффективности LорнитинLаспартат при лечении печеночной энцефалопатии в латентной и острой форме. Результаты этих исследований, проведенных двойным слепым методом с использо О * Медицинский мир, 2001, № 78. Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. ванием плацебо, позволяют сделать вывод об эф фективности и переносимости данного препарата [11, 16, 26, 27]. Из опубликованного не так давно от чета об испытании LорнитинLаспартата на паци ентах, страдающих циррозом печени, явствует, что препарат стимулирует синтез протеина в мышечных тканях и замедляет мышечную деградацию [24]. Таким образом, LорнитинLаспартат, с одной стороны, стимулирует замедленный у циррозных больных синтез мочевины, повышая тем самым спо собность организма к детоксикации, а с другой сто роны — повышает способность к связыванию амми ака за счет синтеза глутамина в мускулатуре [5, 6, 12, 24]. Кроме того, преобразование перорально принимаемого аспартата в аланин и оксалацетат ве дет к увеличению концентрации этих веществ [8, 28]. Это в свою очередь предотвращает снижение кон центрации клеточного АТФ в пораженных гепатоци тах и снижает плазменную концентрацию трансами наз и других печеночных энзимов [19]. Испытание LорнитинLаспартата (гранулы «Гепа Мерц®») на пациентах было организовано с целью оценки его эффективности и переносимости при ам булаторном лечении больных с хроническими забо леваниями печени. Ранее все пациенты, принявшие участие в этом эксперименте, безуспешно лечились немедикаментозными средствами. Ниже излагаются результаты эксперимента, касающиеся клинической симптоматики, и лабораторные параметры. Пациенты и методы Планирование, проведение и оценка результатов рассматриваемых исследований осуществлялась в соответствии со стандартными правилами и метода ми проведения исследований четвертой ступени [29]. Эти исследования проводились в 250 медицин ских учреждений узкого и широкого профиля на 1167 пациентах, страдавших такими заболеваниями, как цирроз печени, жировая дистрофия печени, ост рый и хронический гепатит. Участвовавшие в экспе рименте больные принимали LорнитинLаспартат разными дозами и в течении разных сроков. Во мно гих случаях у одного пациента было несколько забо леваний, например, хронический гепатит и цирроз печени, поэтому общее число превышает число па циентов (табл. 1). 59 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Таблица 1. Соотношение различных форм заболевания печени у пациентов, участвовавших в исследовании Диагноз Пациенты (n = 1167) Подгруппа I (n = 963) Жировая дистрофия печени 648 (55,53%) 463 (48,1%) Цирроз печени 378 (32,39%) 314 (32,6%) Хронический гепатит 253 (21,68%) 186 (19,3%) Острый гепатит 40 (3,43%) Не включала Прочие заболевания 85 (7,28%) Не включала Для сбора информации использовались анкеты, куда вносились данные относительно анамнеза бо лезни, а также результаты лабораторных исследова ний, которые проводились в течение эксперимента. Средне и долгосрочное применение LорнитинL аспартата оценивалось с точки зрения эффективнос ти и переносимости препарата. В итоге LорнитинL аспартат был рекомендован в качестве средства ле чения неврологических осложнений хронических за болеваний печени, в особенности печеночной энце фалопатии. Средний возраст пациентов составлял 53,5 года (возрастной диапазон от 18 до 87 лет). Большинство пациентов составляли мужчины (n = 829; 71%). Диаг ноз «заболевание печени» был поставлен пациентам в среднем за 4—5 лет до начала лечения. По мнению специалистов, у 71% больных заболевания печени были вызваны злоупотреблением алкоголем. Другими причинами заболевания являлись вирусные инфекции (20%), побочное действие лекарственных средств (10,5%) и воздействие токсичных химических веществ на рабочем месте (4%). Наиболее распространенны ми сопутствующими заболеваниями являлись высо кое артериальное давление (n = 160; 14,5%), гиперли пидемия (n = 142; 12,9%), сахарный диабет (n = 121; 11,0%), а также заболевания коронарной артерии (n = 98; 8,9%). Вследствие этого пациенты наряду с LорнитинLаспартатом принимали препараты, пони жающие артериальное давление (n = 170; 14,6%), ди гиталисные препараты (n = 81; 6,9%), диуретики (n = 179; 15,3%), нитраты и антагонисты кальция (n = 77; 6,6%), а также медикаменты, применяемые для лечения гиперлипидемии (n = 53; 4,5%), и проти водиабетические средства (n = 114; 9,8%). Подгруппы пациентов В состав обследуемой группы входило в общей сложности 1167 пациентов независимо от продол жительности срока лечения или от дозировки Lор нитинLаспартата. Поскольку в классификации за болеваний печени учитывались больные с несколь кими диагнозами (например, хронический гепатит и цирроз печени), количество диагнозов больше об щего числа обследованных больных (см. табл. 1). Эффективность воздействия LорнитинLаспартата на основное заболевание определялась методом стратифицированной оценки, осуществляемой путем ретроспективной субклассификации на основе кли нических и терапевтических аспектов. Невзирая на вероятность наличия у них второго заболевания, все пациенты с диагнозом «цирроз печени» были сведе ны в подгруппу цирроза печени, за исключением больных острым гепатитом, которые всегда выделя дись в отдельную группу. Пациенты с диагнозом «жи ровая дистрофия печени, сопровождаемая хрони ческим гепатитом», были объединены в подгруппу хронического гепатита (см. табл. 1). Чтобы получить ответ на вопрос о том, существует ли зависимость между дозировкой и длительностью лечения, с одной стороны, и снижением трансамина зы у больных циррозом, жировой дистрофией пече ни и хроническим гепатитом, с другой стороны, 963 пациента из подгруппы I были разделены на три группы в зависимости от назначенной им индивиду альной дозы (от < 3 пакетов «ГепаМерц» в день до > 3 пакетов гранулята «ГепаМерц» в день). Эти три группы больных ежедневно принимали < 9 г гранул ОА, 9 г гранул ОА и > 9 г гранул ОА соответственно. Состояние больных анализировалось также с учетом продолжительности лечения. С этой целью больные были разделены на три группы, продолжительность лечения в которых составляла соответственно мень ше 30 дней, 31—60 дней, 61—90 дней и больше 90 дней (подгруппа II, табл. 2). Из анализа были исклю чены: 12 больных, по которым не было информации о первоначально назначенных дозах, 112 больных, Таблица 2. Дозировка и продолжительность лечения (n = 578) Цирроз печени (n = 186) Жировая дистрофия печени (n = 290) Срок лечения Хронический гепатит (n = 102) Дневная доза <9г 9г >9г <9г 9г >9г <9г 9г >9г < 30 дней 8 22 7 8 55 5 2 11 3 31—60 дней 9 64 14 24 111 15 9 40 2 61—90 дней 7 46 9 10 55 7 4 30 1 60 Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я которые лечились больше 3 месяцев, но безрезуль татно, и больные с аутоиммунным гепатитом или с первичным билиарным циррозом печени. В течение срока лечения 261 больному была изменена дози ровка препарата. В зависимости от величины дозы, которая была назначена им на завершающем этапе лечения, эти больные были отнесены к одной из трех групп дозировки. Воздействие дозировки и продол жительности лечения определялась по состоянию здоровья оставшихся в группе больных (подгруппа II, см. табл. 2). Клинические и лабораторные параметры Перед началом и в конце курса лечения каждый пациент прошел клиническое и лабораторное обсле дование. Помимо социальнодемографических дан ных и анамнеза заболевания, в карту пациента вно сились результаты клинических исследований, све дения о сопутствующих заболеваниях и о пройден ных курсах лечения. Эффективность препарата оце нивалась по четырехбальной шкале с предельными значениями «очень хорошая» и «никакого эффекта». Переносимость препарата также оценивалась по четырехбальной шкале (от оценки «очень хорошая» до оценки «плохая»). На практике лечение хронических заболеваний пе чени назначается на основе результатов лаборатор ных исследований. Результаты анализов дают коли чественную оценку степени поражения печени, рав но как и величины терапевтического эффекта. По этой причине в ходе исследования эффективности препарата выполнялись анализы ASAT, ALAT и γGT, а также анализы на билирубин и quick value. Статистическая оценка Результаты лабораторных исследований оцени вались с использованием методов описательной статистики (с построением таблиц и графиков). В частности, рассчитывались абсолютная, относитель ная и скорректированная относительная частоты, двусторонние таблицы и средние значения со стан дартными отклонениями. На основе тех же методов оценивались и результаты применения препарата по подгруппам. Результаты Печеночная энцефалопатия В начале исследования 105 (30%) пациентам был поставлен диагноз «слабо выраженная печеночная энцефалопатия» (энцефалопатия в первой стадии по классификации WestHaven). Благодаря LорнитинL аспартату 51 (49%) пациент из 105 полностью изле чился от этого заболевания. В начале лечения явная печеночная энцефалопатия (энцефалопатия во вто рой стадии) была выявлена только у 27 (8%) из 358 пациентов. К концу лечения LорнитинLаспартатом улучшение состояния здоровья было отмечено у 21 (78%) из 27 пациентов. Эти результаты лечения со ответствуют результатам исследования эффектив ности LорнитинLаспартата, которые контролиро вались путем применения плацебо. Примечательно, что у 216 больных циррозом печени (62%) печеноч ная энцефалопатия не была клинически диагности Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. рована. Однако поражение печени в тяжелой форме первоначально было установлено у 50% больных (n = 178). В результате применения LорнитинLас партата улучшение было отмечено в 95% случаев. Слабое или среднее поражение печени первоначаль но было констатировано у 157 больных. Под воздей ствием LорнитинLаспартата симптомы такого по ражения печени исчезли у 83 (53%) больных. Данные лабораторных исследований У всех 1167 больных независимо от этиологии хро нических заболеваний печени, от продолжительности лечения и от дозировки препарата было отмечено су щественное снижение воспалительной активности энзимов в сыворотке (ASAT, ALAT, γGT) и концентра ции билирубина при незначительном увеличении quick value. Активность энзима ASAT в сыворотке сни зилась с (59,5 ± 128,1) ед./л (n = 1034) перед началом лечения до (32,3 ± 42,4) ед./л (n = 1034) после завер шения курса лечения. Активность энзима ALAT упала с (65,2 ± 125,2) ед./л (n = 1083) до (35,3 ± 39,4) ед./л (n = 1058), а энзима γGT — с (183,3 ± 256,5) ед./л (n = 1136) до (83,2 ± 107,8) ед./л (n = 1114). Влияние этиологии и типа заболевания печени Когда оценивалась эффективность лечения Lор нитинLаспартатом больных циррозом печени (под группа 1), было отмечено, что трансаминазная ак тивность (ASAT, ALAT) снизилась примерно на 33%, в то время как активность энзима γGT уменьшилась примерно на 50% (табл. 3). У больных хроническим гепатитом первоначальные уровни энзимов ASAT, ALAT γGT уменьшились на 42—49%. У больных с жи ровой дистрофией печени изначально повышенная трансаминазная активность и содержание энзима γGT под воздействием LорнитинLаспартата сни зились еще больше (на 40—60%, см. табл. 3). Удиви тельно, но концентрация билирубина уменьшилась на 28% у больных циррозом печени и на 17% у боль ных хроническим гепатитом. Во всех группах боль ных была обнаружена тенденция к повышению quick value. Наибольшее повышение quick value было от мечено в группе больных циррозом печени. Зависимость эффективности лечения гранулами L!орнитин!L!аспартата от дозировки и продолжительности лечения Цирроз печени Результаты анализа эффективности лечения больных подгруппы II свидетельствуют о том, что прием высоких доз LорнитинLаспартата (> 9 г ОА в день) в продол жение 0—30 дней имел своим результатом явное сни жение активности энзима ASAT с (65,9 ± 28,5) ед./л в начале лечения до (37,6 ± 24,5) ед./л в конце лечения (рис. 1), то есть на 43%. Разница между начальными и конечными значениями составила (28,3 ± 29,0) ед./л. У больных, принимавших 9 г LорнитинLаспартата в день, отмечено снижение активности энзима ASAT на 22% и 12% соответственно в сравнении с первона чальными уровнями. В группах больных, где продол жительность курса лечения составляла от 31 до 60 дней, активность энзима ASAT снизилась на 35% у больных, принимавших больше 9 г LорнитинLаспар 61 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Таблица 3. Лабораторные показатели эффективности лечения L!орнитин!L!аспартатом больных с разными формами заболевания печени (n = 963) Диагноз Цирроз печени (n = 314; 32,6%) ASAT, ед./л ALAT, ед./л GT, ед./л Билирубин, мг/дл Quick, % Начало лечения n 58,0 ± 60,0 254 58,8 ± 60,0 270 232,7 ± 266,8 281 3,11 ± 6,85 244 70,3 ± 18,4 172 Окончание лечения n 38,7 ± 45,6 247 39,2 ± 41,2 265 115,8 ± 137,2 279 2,22 ± 4,29 238 77,6 ± 16,3 166 –33,33 –33,29 –50,24 –28,3 + 10,27 Начало лечения n 48,1 ± 53,7 384 52,6 ± 44,7 396 155 ± 236,7 420 2,18 ± 3,33 289 87,3 ± 15,4 195 Окончание лечения n 25,7 ± 16,1 376 31,3 ± 36,5 393 60,9 ± 56,3 414 2,34 ± 3,83 276 90,8 ± 13,6 175 –46,60 –40,57 –60,82 +7,34 +4,06 52,2 ± 47,9 165 64,4 ± 66,8 173 140,3 ± 142,4 180 2,35 ± 3,22 142 85,4 ± 19,4 94 30,0 ± 20,8 165 35,2 ± 22,1 171 72,2 ± 86,0 179 1,95 ± 2,92 131 88,1 ± 16,8 84 –42,55 –45,27 –48,52 –17,02 +3,23 Момент времени Разница, % Ожирение печени (n = 463; 48,1%) Разница, % Начало лечения n Хронический гепатит Окончание лечения (n = 186; n 19,3%) Разница, % тата в день, и на 39% у больных, принимавших 9 г или меньше 9 г LорнитинLаспартата в день. У больных, проходивших курс лечения продолжительностью боль ше 60 дней (от 61 до 90 дней), активность энзима ASAT снизилась на 41% при ежедневном приеме свыше 9 г LорнитинLаспартата, на 38% при ежедневном прие ме 9 г LорнитинLаспартата и на 45% при ежед невном приеме меньше 9 г LорнитинLаспартата. В конце курса лечения во всех трех группах абсолютные уровни немного превышали нормальные уровни (< 9 г: (28,4 ± 17,2) ед./л; n = 14; 9 г: (32,05 ± 20,3) ед./л; n = 44; > 9 г: (32,6 ± 19,4) ед./л; n = 21). У всех больных независимо от дозировки препарата активность энзи ма γGT уменьшилась примерно на 50% в зависимости от первоначальных уровней (табл. 4). То обстоятельство, что лечение больных наимень шими дозами препарата в течение периода продол жительностью меньше 30 дней имело лишь относи тельно выраженный эффект, необходимо интерпре тировать с учетом высокого стандартного отклоне ния и небольшого числа случаев. Как и в случае с ASAT, снижение этого показателя не связано с лече нием, а большой разброс базовых значений, вероят но, обусловлен высоким стандартным отклонением и небольшим числом случаев. В процентном отноше нии снижение уровней γGT после курса лечения продолжительностью 61—90 дней почти идентично во всех группах, на которые больные были разбиты по величине дозировки препарата (от 50,9% до 53,7%). Дозы препарата назначались в зависимости от начального значения γGT. Чем выше было началь ное значение, тем большая доза назначалась. Жировая дистрофия печени Рис. 1. Уровень ALAT (в процентном соотношении к первоначальному уровню) в зависимости от продолжительности лечения циррозных больных LорнитинLаспартатом (посещение 2) 62 При продолжительности курса лечения меньше 30 дней прием высоких доз (> 9 г в день) препарата АО (среднее снижение γGT (94,9 ± 97,5) ед./л; 67,8%; n = 11), средних доз (9 г в день; (65,1 ± 100,2) ед./л; 51,9%; n = 49) и низких (< 9 г в день) доз (среднее сни жение γGT (85,1 ± 163,3) ед./л; 64,6%; n = 15) приво дил к примерно равному абсолютному и относительно му снижению первоначальных значений γGT (рис. 2). При курсах лечения любой продолжительности про цент снижения γGT составлял от 52% (9 г в день, мень ше 30 дней) до 70% (меньше 9 г вдень, 61—90 дней). В конце периода лечения у всех больных независи мо от назначенной им дозы препарата значения γGT были в два раза ниже стандартных значений: от (45,1 ± 24,1) ед./л; n = 11 (> 9 г в день; < 30 дней) до (82,3 ± 55,8) ед./л; n = 21 (> 9 г вдень; 61—90 дней). Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Таблица 4. Снижение энзима γ!GT у больных циррозом печени под воздействием L!орнитина!L!аспартата в зависимости от продолжительности лечения и дозировки (n = 186) Продолжительность лечения Показатель < 9 г ОА в день 9 г ОА в день > 9 г ОА в день Количество пациентов 8 21 8 141,25 ± 65,10 238,0 ± 268,73 365,8 ± 403,0 После лечения 66,5 ± 49,44 151,38 ± 229,18 125,5 ± 138,12 Разница, ед./л 74,75 ± 51,21 86,62 ± 136,95 240,3 ± 313,8 –52,92 –36,39 –65,7 14 59 28 До лечения 118,0 ± 83,33 211,32 ± 213,98 258,54 ± 215,59 После лечения 70,64 ± 33,55 104,59 ± 97,24 129,93 ± 150,68 Разница, ед./л 47,36 ± 67,72 106,73 ± 150,25 128,61 ± 111,09 –40,13 –50,51 –49,74 18 49 23 150,61 ± 156,67 231,28 ± 247,6 393,35 ± 439,95 После лечения 74,0 ± 59,19 107,02 ± 109,93 187,91 ± 217,28 Разница, ед./л 76,71 ± 136,78 124,26 ± 201,53 205,44 ± 299,18 –50,87 –53,73 –52,23 До лечения < 30 дней Разница, % Количество пациентов 31—60 дней Разница, % Количество пациентов До лечения 61—90 дней Разница, % Хронический гепатит Результаты лечения препаратом ОА больных хро ническим гепатитом аналогичны результатам лече ния больных с жировой дистрофией печени. Даже низкие дозы препарата позволяли снизить транс аминазную активность за короткий период времени. У больных, получавших низкие дозы ОА (меньше 9 г в день), ALAT снизился на 64,9% (37,0 ед./л; n = 1, продолжительность лечения меньше 30 дней), на 50,4% ((28,5 ± 53,7) ед./л; n = 15, продолжительность лечения 31—60 дней) и на 60,2% ((43,8 ± 57,7) ед./л; n = 12, продолжительность лечения 61—90 дней). Ввиду разной численности больных в подгруппах и больших различий между стандартными отклонения ми в отдельных группах не удалось выявить сколько нибудь значимую в статистическом отношении зави симость снижения энзима ALAT от дозировки препа рата или от продолжительности лечения. Порази тельно, но даже низкие дозы препарата снижали ALAT до уровня, близкого к нормальному — (28,1 ± 12,5) ед./л; n = 15; продолжительность лече ния 31—60 дней; (29,0 ± 19,9) ед./л; n = 12; продол жительность лечения 61—90 дней). Аналогичные ре зультаты были получены по ASAT и γGT. Влияние алкоголя У циррозных больных (подгруппа I), которые во время приема препарата ОА полностью исключили употребление алкоголя, отмечено наибольшее абсо лютное снижение значений трансаминазы и γGT по сравнению с первоначальными. (Абсолютное сниже ние: по γGT: (414,2 ± 902,9) ед./л; n = 12; ASAT: (36,8 ± 46,7) ед./л; n = 9; ALAT: (45,7 ± 50,8) ед./л; n = 10. Относительное снижение: по γGT: 81,7%; Рис. 2. Снижение энзима GT (абсолютные значения) в зависимости от дозировки и продолжительности лечения больных с жировой дистрофией печени LорнитинLаспартатом Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. 63 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я ASAT: 59,2%; ALAT: 61,4%). У этой группы больных итоговые значения были близки к стандартным — ASAT: (25,4 ± 15,6) ед./л; n = 10; ALAT: (28,5 ± 15,8) ед./л; n = 11). У больных, которые в процессе лечения, ве роятно, продолжали принимать алкоголь в тех или иных количествах (n = 19), тоже было отмечено сни жение количества энзимов по сравнению с исход ным содержанием, однако в конце лечения их коли чество явно превышало стандартный уровень. Терапевтическая эффективность и переносимость 37% врачей, принимавших участие в исследова нии, оценили терапевтическую эффективность пре парата ОА как «очень хорошая», другие 50% вра чей — как «хорошая» (рис. 3). По отношению к 11% больных эффективность препарата была оценена как «низкая». Применительно к 2% больных препарат был признан «неэффективным». Было признано, что состояние 45% больных, прошедших курс лечения препаратом, «существенно улучшилось», состояние 46% больных «улучшилось», а состояние 8% больных «не изменилось» или «ухудшилось». Переносимость препарата ОА была оценена как «очень хорошая» (73%) или как «хорошая» (25%). 10 больных (1%) пе реносили препарат «умеренно» хорошо, а один боль ной — «плохо». Только 3,1% больных заявили о том, что они больше не будут принимать препарат. 3,4% больных не дали ответа на вопрос об индивидуаль ной переносимости препарата. Побочные действия По сообщениям врачей, побочные действия препа рат вызвал у 19 больных (1,6%). Чаще всего побоч ное действие препарата проявлялось в виде тошно ты (n = 3) и метеоризма или поноса (n = 5). По мне нию лечащих врачей, кратковременная тошнота, ме теоризм и боли в животе у 5 больных могли быть связаны, а боли в конечностях и диарея у 3 больных, вероятно, были связаны с приемом препарата. Боль шинство этих больных продолжили лечение препа ратом ОА без дальнейших осложнений (n = 6). От дельные расстройства (гастроинтестинальное кро вотечение, симптомы отмены препарата, шаткая по ходка, расстройство зрения), возникшие у 8 других больных в период приема препарата, были отнесены к особенностям протекания основного заболевания. В ходе исследования прием препарата был прекра щен двумя больными вследствие расстройства функции печени и одним больным по причине диа реи. Двое больных умерли после госпитализации. Наличие связи между их смертью и приемом препа рата не установлено. Рис. 3. Оценка физического состояния 64 Обсуждение Результаты испытания препарата ОА на 1167 боль ных свидетельствует о том, что данный препарат пригоден для лечения больных с заболеваниями пе чени разной этиологии. Следовательно, препаратом ОА можно лечить больных, которые прежде были признаны трудноизлечимыми. У группы больных циррозом печени, прошедших курс лечения препа ратом ОА, существенно улучшилась клиническая картина заболевания, чего не удавалось достичь за счет применения обычных, немедикаментозных средств (снижение ASAT и ALAT примерно на 35%, снижение γGT примерно на 50%). Препарат ОА улучшил состояние больных жировой дистрофией печени (снижение трансаминаз и γGT примерно на 50%) и больных хроническим гепатитом (снижение трансаминаз и энзима γGT примерно на 40—50%). Примечательно, что в этой группе больных пониже ние концентрации энзимов до нормального уровня было обеспечено малыми дозами препарата. Как свидетельствуют результаты анализа, назначе ние больным циррозом печени повышенных доз пре парата (от 9 до 18 г в день) обеспечивало более быстрое и более значительное (примерно на 40%) снижение первоначальных уровней трансаминаз и энзима γGT. Этот эффект является максимальным, и его нельзя повысить за счет продления срока лече ния при прочих равных условиях. Допускается, что добиться большего снижения указанных уровней можно при полном отказе от употребления алкоголя. В начале лечения прием 9 г препарата в день обес печивает лишь незначительное снижение уровней трансаминаз и энзима γGT, однако по мере продол жения лечения темпы снижения указанных уровней возрастают. Снижение уровней трансаминаз и энзи ма γGT приблизительно на 40% может быть обеспе чено приемом малых доз препарата в течение долго го времени. Явная терапевтическая эффективность наблюдается даже на протяжении первых 30 дней после начала лечения, и ее можно повысить за счет продления курса лечения. Степень снижения перво начальных уровней зависит от продолжительности лечения, от дозировки препарата, а также от того, прекращено ли употребление алкоголя и исключено ли действие возбудителя болезни. Препарат дает больший эффект при лечении жировой дистрофии печени, чем при лечении цирроза печени. По нашему мнению, результаты проведенного ис следования устанавливают явную зависимость успе ха лечения от употребления алкоголя. Нормализо вать уровни энзима γGT и трансаминаз и таким об разом получить наибольшую пользу от лечения пре паратом удалось только тем больным, которые пол ностью отказались от алкоголя. С точки зрения леча щих врачей снижение первоначальных уровней энзи ма γGT и трансаминаз на 82% является оптималь ным результатом. Данные результаты указывают на то, что отказ от алкоголя предупреждает развитие заболеваний печени. У 19 больных (1,6%) препарат вызвал побочные эффекты. Однако мы полагаем, что только в 8 случа ях из 19 побочные эффекты являлись следствием приема препарата (0,7%). После устранения симпто мов 6 больным продолжали лечение без рецидивов Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я и новых осложнений. Эти данные соответствуют ре зультатам исследований, проведенных с применени ем плацебо [11, 16, 26, 27]. Следовательно, препа рат ОА является безопасным и эффективным сред ством, который редко вызывает побочные эффекты, и может применяться при лечении хронических за болеваний печени. Эффективность ОА основывается прежде всего на его аммиакопонижающих свойствах. У пациентов, страдающих хроническими заболеваниями печени, аммиачная детоксикация уменьшается на 80%. Пос ле разложения введенного перорального препарата ОА орнитин впитывается эпителием тонкой кишки и усваивается в митохондрии перипортальных гепато цитов [7, 25]. Орнитин является промежуточным ме таболитом в цикле образования мочевины, а также активатором карбамоилфосфатсинтетазы, энзима, активность которого у циррозных больных может быть снижена на 20% [10]. Этот энзим является ус корителем синтеза мочевины [5]. Орнитин может де карбоксилироваться и участвовать в синтезе полиа мина в качестве спермадина или трансаминировать с αкетоглутаратом, что через несколько шагов при водит к выработке NADH. Аспартат усваивается в слизистой оболочке киш ки, превращаясь в аланин и оксалацетат [8]. В пос леднее время было доказано, что введение аланина в организм снижает выделение энзимов из нормаль ных гепатоцитов или гепатоцитов, пораженных Dга лактозамином, подавляя повышенную активность трансаминазы плазмы или снижая активность транс аминазы. Кроме того, аланин предотвращает сниже ние аденозинтрифосфата в пораженных гепатоцитах СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Conn H.O. The Hepatic Encephalopathies. In: Hepatic En cephalopathy: Syndromes and Therapies. Conn H.O., Bircher J. (eds).— East Lansing, Michigan: Medied Press, 1994.— P. 1—12. 2. Cynober L., CoudrayLucas C., De Bandt J.P. et al. Acti on of ornithine alpha ketoglutarate, ornithine hydrochloride, and calcium alpha ketoglutarate on plasma amino acid and hor monal patterns in healthy subjects // J. Am. Coil. Nutr.— 1990.— 9.— P. 2—12. 3. De Bandt J.P., Cynober L., Kyung Lim S. et al. Metabolism of ornithine alpha ketoglutarate and arginine in isolated perfu sed rat liver // Br. J. Nutr.— 1995.— 73.— P. 227—239. 4. Ferenci P. Treatment of hepatic encephaiopathy in patients with cirrhosis of the liver // Dig. Dis.— 1996.— 14.— P. 40—52. 5. Gebhardt R., Beckers G., Gaunitz F. et al. Treatment of cir rhotic rats with LornithineLaspartate enhances urea synthesis and lowers serum ammonia levels // J. Pharmacol. Exp. Ther.— 1997.— 283.— P. 1—6. 6. Haussinger D. Hepatocyte heterogeneity in glutamine and ammonia metabolism and the role of an intercellular glutamine cycle during ureogenesis in perfused rat liver // Eur. J. Bioc hem.— 1983.— 133.— P. 269—74. 7. Hommes F.A., Kitchings L., Eller A.G. The uptake of ornit hine and lysine by rat liver mitochondria // Biochem. Med.— 1983.— 30.— P. 313—321. 8. Ishikawa Y., Kuwabara T., KaiserKupfer M.l. Toxic effects of ornithine and its related compounds on the retina // Adv. Exp. Med. Biol.— 1982.— 153.— P. 371—378. 9. Jalan R., Seery J.P., TaylorRobinson S.D. Pathogenesis and Treatment of chronic hepatic encephaiopathy // Aliment. Pharmacol. Ther.— 1996.— 10.— P. 681—697. Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. и предупреждает развитие гистологического пора жения [19]. Таким образом, предполагается, что аланин оказывает непосредственное воздействие на гепатоциты, которые способны снизить поражение печени, вызванное искусственным путем [20]. Другим целебным свойством ОА является его спо собность оказывать анаболическое или антикатабо лическое действие в мышечной ткани. Обследование пациентов со множественными травмами, ожогами или циррозом, а все это приводит к более или менее тяжелому катаболическому состоянию, напоминаю щему состояние декомпенсированного цирроза, по казали, что ОА стимулирует синтез протеина в мы шечной ткани [24, 30]. Механизм анаболического действия ОА пока еще неизвестен, однако представ ляется, что оно связано со способностью препарата оказывать воздействие на глутаминовую синтетазу, которая является важным детоксифицирующим эн зимом. Кроме того, прослеживается стимулирующее воздействие препарата на секрецию инсулина, на межклеточную транспортировку аминокислот и на синтез протеина [2, 3, 23]. В этом контексте приме чательно то, что благодаря повышению фиксации аммиака в мышечной ткани препарат ОА может стать дополнительным средством аммиачной детоксифи кации у пациентов с хроническими заболеваниями печени [17]. Результаты данного исследования побуждают к про ведению дальнейших исследований с применением плацебо с целью проверки достоверности описанного воздействия препарата ОА на лабораторные парамет ры и, в особенности, его долговременной эффектив ности при лечении хронических заболеваний печени. 10. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutami ne metabolism in human liver slices: new aspects of the patho genesis of hyperammonemia in chronic liver disease // Eur. J. Clin. Invest.— 1988.— 18.— P. 535—542. 11. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of LornithineLaspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephaiopathy: Results of a placebocontrolled double blind study // Hepatology.— 1997.— 25.— P. 1351—1360. 12. Kircheis G., Quack G., Erbler H. LornithineLaspartate in the treatment of hyperammonemia and hepatic encephaiopathy. In: Conn H.O., Bircher J. (eds). Hepatic Encephaiopathy. Syndroms and Therapies.— Bloomington: Medi Medied Press, 1994.— P. 373—383. 13. Lauterburg E., Bilzer M. Mechanism of acetaldehyde he patotoxicity // J. Hepatol.— 1988.— 7.— P. 384—390. 14. Leonhardt H., Bungert H.J. Therapie der schweren Hype rammoniamie. Med Klinik 1972.— 67.— P. 1052—1056. 15. Lieber C.S. Interaction of alcohol with other drugs and nut rients. Implications for the therapy of alcoholic liver disease // Drugs.— 1990.— Suppl. 3.— P. 23—44. 16. Liehr H., Huth M., Kircheis G., Wagner M. A comparison of LornithineLaspartate and lactulose in the management of chronic liver disease and hepatic encephaiopathy (HE) // J. Gas troenterol. Hepatol.— 1992.— 7 (Suppl. I).— P. 106 (Abstract). 17. Luckhaus С. Auswirkungen von LOrnithineLAspartat auf den Stiffwechsel einiger Aminosauren und die Fixierung von Am moniak in der Skelettmuskulatur. Experimentelle Untersuchungen am isoliert perfundierten Rattenhinterkorper. Medizinische Fakul tat vder HeinrichHeineUniversitat Dusseldorf: Dissertation, 1995. 18. Lund P., Wiggins D. The ornithine requirement of urea synthesis // Biochem. J.— 1986.— 239.— P. 773—776. 65 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я 19. Maezono K., Kajiwara K., Mawatari K. et al. Alanine pro tects liver from injury caused by DGalactosamine and Ccl4 // Hepatology.— 1996.— 24.— P. 185—191. 20. Melzer H. et al. Zur Therapie von Leberkrankheiten mit OrnithinAspartat // Med Klinik.— 1969.— 64.— P. 1541. 21. Mousseau D.D., Butterworth R.F. Current theories on the pathogenesis of hepatic encephalopathy // PSEBM.— 1994.— 206.— P. 329—344. 22. Muting D., Reikowski L. Controlled study of the effect of an orally administered ammonialowering amino acid (ornithineas partate) on liver and pancreas function in liver cirrhosis patients // Therapiewoche.— 1980.— 30.— P. 5990—5996. 23. Nicolas F., Rodineau P. Essai controle croise de 1’alpha cetoglutarate d’ornithine en alimentation enterale // Quest. Med.— 1982.— 35.— P. 711—713. 24. Reynolds N., Downie S., Smith K. et al. Treatment with L ornithineLaspartate (LOLA) infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis // J. Hepatol.— 1999.— 30 (Suppl. I): abstract. 25. Saheki T., Hosoya M., Fujinami S., Katsunuma T. Regulati on of urea synthesis: Changes in the concentration of ornithine in the liver corresponding to changes in urea synthesis // Adv. Exp. Med. Biol.— 1982.— 153.— P. 255—263. 26. Staedt U., Leweling H., Gladisch R. et al. Effects of ornit hine aspartate on plasma ammonia and plasma amino acids in patients with cirrhosis. A doubleblind, randomized study using a fourfold crossover design // J. Hepatol.— 1993.— 19.— P. 424—430. 27. Stauch S., Kircheis G., Adier G. et al. Oral LornithineL aspartate therapy of chronic encephalopathy: results of a place bocontrolled doubleblind study // J. Hepatol.— 1998.— 28.— P. 856—864. 28. Stegink L.D. Absorption, Utilization and Safety of Aspartic Acid // Toxicol. Env. Health.— 1976.— 2.— P. 215—242. 29. Victor N., Schafer H., Nowak H. Arzneimittelforschung nach der Zulassung. Medizinische Informatik und Statistic, Band 73.— Berlin: Springer Verlag, 1991. 30. Wernermann J., Hammarquist F., Van der Decken A., Vin nars E. Ornithinealphaketoglutarate improves muscle protein synthesis as assessed by ribosome analysis and nitrogen use after surgery // Ann. Surg.— 1987.— 206.— P. 674—677. 31. Zieve L., Lyftogt C., Raphael D. Ammonia toxicity: compa rative protective effect of varios arginine and ornithine derivati ves, aspartate, benzoate, and carbamyi glutamate // Metab. Bra in Dis.— 1986.— 1.— P. 25—35. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГРАНУЛ L!ОРНИТИН!L!АСПАРТАТА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Результаты обследования 1167 больных в разных центрах К. Грюнграйфф, Й. Ламберт!Бауманн Предпосылки и цели. Медикаментозное лечение показано больным с хроническими заболеваниями пече! ни в тех случаях, когда обычными немедикаментозными средствами уже невозможно предотвратить разви! тие заболевания. Цель данного исследования состояла в том, чтобы изучить эффективность и безопасность LорнитинLаспартата при лечении больных с клинически выраженными показаниями. Пациенты и методы. В рамках данного исследования 1167 больных с хроническими заболеваниями пече! ни, в том числе 378 больных циррозом печени, 648 больных с жировой дистрофией печени и 253 больных хроническим гепатитом, проходили курсы лечения разными дозами LорнитинLаспартата и разной продол! жительности. В ходе лечения проводились исследования эффективности и безопасности препарата. Результаты. У всех больных в целом, равно как и в подгруппах больных, в явной форме снизилось количес! тво энзимов, указывающих на воспалительную активность, а также аспарат и аланинаминотрансфераз и γглутаматных трансфераз. В то же время заметно улучшилась клиническая картина печеночной энцефало! патии и усталости. Снижение базисных показателей, которое может быть достигнуто терапевтическими ме! тодами, зависит от продолжительности лечения и от величины назначаемых доз LорнитинLаспартата. На! ибольший терапевтический эффект был отмечен у больных, обладающих хорошей переносимостью препа! рата и не употребляющих алкоголь. 87% врачей оценили эффективность LорнитинLаспартата как очень хорошую или как хорошую. Отрицательная реакция на препарат была отмечена только в 1,6% случаев. Выводы. Ввиду того, что исследования, проведенные двойным слепым методом с применением плацебо, показали его эффективность и хорошую переносимость, LорнитинLаспартат рекомендован для симптома! тического лечения больных с хроническими заболеваниями печени, в отношении которых безмедикаментоз! ное лечение неэффективно. EFFICACY OF L!ORNITHINE!L!ASPARTATE GRANULES IN THE TREATMENT OF CHRONIC LIVER DISEASES The results of observations of 1167 patients in different investigational sites K. Gryungrayff, Yo. Lambert!Baumann Background and purposes. The drug treatment is indicated for the patients with chronic liver disease in the cases when the ordinary nondrug measures cannot prevent the disease progression. The aim of this investigation was to study efficacy and safety of LornithineLaspartate in the treatment of patients with clinically apparent indications. Patients and methods. The study has been held on 1167 patients with chronic liver diseases, among them 378 patients with liver cirrhosis, 648 patients with hepatic steatosis and 253 patients with chronic hepatitis; all these sub jects received the course therapy of different duration with different doses of LornithineLaspartate. In the course of the study the investigations of the drug safety and efficacy have been held. 66 Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Results. All patients in a whole as well as patients within the subgroups showed the apparent decrease of enzymes levels–markers of inflammatory activity, as well as levels of the aspartate and alanine aminotransferase and γgluta mate transferases levels. At the same time the clinical manifestations of hepatic encephalopathy and fatigue were significantly improved. The decrease of basic indices that could be gained with therapeutic methods depended on the treatment duration as well as on the amount of administered LornithineLaspartate doses. The highest thera peutic effect was observed in patients with good drug tolerability, which did not intake alcohol. The LornithineL aspartate efficacy was assessed as good and very good by 87% of physicians. The adverse reaction was registered only in 1,6% of cases. Conclusions. As the conducted double blind placebocontrolled trials showed efficacy and good tolerability of LornithineLaspartate, this drug could be recommended for the symptomatic treatment of patients with chronic liver diseases who had not effects of nondrug treatment. Сучасна гастроентерологія, № 2 (40), 2008 р. 67
