23 Сосудистые опухоли и пороки развития
advertisement
Сосудистые опухоли 281 23 Сосудистые опухоли и пороки развития Сосудистые мальформации................................302 Капиллярные мальформации..................................302 Телеангиэктазии.......................................................308 Ангиокератомы........................................................313 Лимфатические мальформации.............................320 Венозные мальформации........................................320 Литература.............................................................320 Врожденные и приобретенные изменения сосудов часто встречаются в грудном и детском возрасте. Большинство из них безвредны по своей природе, но есть и другие, потенциально угрожающие жизни и требующие немедленного лечения. Номенклатура сосудистых аномалий в прошлом была очень запутанной, в связи с чем отсутствовал единый подход к их лечению, к тому же представители различных медицинских специальностей придерживались разных терапевтических концепций. Упрощение классификации и постепенное формирование консенсуса по дифференцированному использованию возможностей терапии укрепили надежды на уни- фицирование диагностики и терапии сосудистых опухолей и пороков во благо пациентов. Усилиями Международного общества по изучению сосудистых аномалий (International Society for the Study of Vascular Anomalies, ISSVA) в ходе проводимых, начиная с 1982 г., многочисленных консенсусных семинаров была разработана упрощенная классификация сосудистых опухолей и сосудистых пороков, представленная в таблице 23-1. Важнейшие клинические критерии дифференцировки сосудистых опухолей и сосудистых аномалий перечислены в таблице 23-2, хотя следует отметить, что дихотомия опухоль/аномалия не является абсолютной. Так, иногда гемангиомы и пиогенные гранулемы относятся к сосудистым аномалиям, а капошиформные гемангоэндотелиомы развиваются на фоне аномалий лимфатических сосудов (Garzon et al., 2000). Сосудистые опухоли Гемангиомы Синоним: гемангиомы младенческого возраста ■■Эпидемиология. Гемангиомы — с амые распространенные опухоли детского возраста. Они встречаются примерно у 1,1–2,6% всех зрелых Таблица 23-1 Классификация сосудистых опухолей и аномалий ISSVA (Международного общества по изучению сосудистых аномалий) (модифицировано по Cohen, 2002; Enjolras и Mulliken, 1998; Enjolras и Garzon, 2008) Сосудистые опухоли Сосудистые мальформации Гемангиомы Другие Простые Сложные Особые формы: • RICH Гемангиоэндотелиома C AVM «Пучковая» ангиома L CVM Дольчатая капиллярная гемангиома (пиогенная гранулема) V LVM Гломангиома A CAVM CLVM CLAVM • NICH • Гемангиоматоз С– врожденные A — артериальные; L — лимфатические; M — с мальформациями; V — венозные NICH — «не регрессирующая врожденная гемангиома»; RICH — «быстро регрессирующая врожденная гемангиома» Кожные заболевания у детей и подростков Сосудистые опухоли.............................................281 Гемангиомы..............................................................298 Капошиформная гемангиноэдотелиома (КГЭ).......299 «Пучковая» ангиома («tufted» angioma).................299 Гломангиомы............................................................300 Пиогенная гранулема (granuloma pyogenicum)......301 282 23 Сосудистые опухоли и пороки развития Величина остановка роста фаза ранней инволюции фаза пролиферации 2 фаза поздней инволюции фаза пролиферации 1 фаза пролиферации 1 Naszenz 6 месяцев 4 недели 1 год 2–5-й годы жизни 6–10-й годы жизни Возраст Рис. 23-1 Фазы развития гемангиом. Кожные заболевания у детей и подростков ­ оворожденных; в первый год жизни их распростран ненность составляет 10–12% (Bruckner и Frieden, 2003, Enjolvas и Garzon, 2008). Девочки поражаются в 3–5 раз чаще, чем мальчики. У недоношенных детей распространенность гемангиом коррелирует со степенью зрелости ребенка (Drolet et al., 2008): у детей с весом при рождении менее 1500 г частота гемангиом составляет 15%, у детей с весом при рождении менее 1000 г — от 22 до 30%. ■■Этиология. Специфическим маркером всех ста- дий развития младенческих гемангиом является GLUT1, транспортер глюкозы, в норме экспрессирующийся в эндотелии мозга, сетчатки, плаценты и в эндоневрии, но не в нормальной коже и не в других сосудистых опухолях или аномалиях (Bruckner и Frieden, 2003; Enjolvas и Garzon, 2008). Гистологически выявляются округлые пролиферирующие эндотелиальные клетки, которые экспрессируют СD31 Таблица 23-2 Критерии отличия гемангиом и сосудистых мальформаций Критерии Гемангиомы Сосудистые мальформации Проявления Заметны с 1–2-й недели жизни С рождения (иногда распознаются позже) Гендерное соотношение девочки: мальчики 3–5:1 (в тяжелых случаях до 9:1) 1:1 Характер роста Динамический (быстро растут после рождения, затем медленно регрессируют) Постоянно (но увеличиваются с ростом ребенка) Спонтанная регрессия В большинстве случаев Не отмечается Ультразвуковое исследование Гемангиома: высокая скорость кровотока и низкая сопротивляемость Низкая скорость кровотока, высокая только у AMV Гематологическое исследование ДВСв сочетании с СКМ только при гемангиоэндотелиоме и «пучковой»ангиоме Повышен риск ДВС при VM с низкой скоростью кровотока Гистологическое исследование Гиперплазия эндотелия в пролиферативной стадии Плоский эндотелий Иммуногистологическое исследование Отрицательный результат Экспрессия типичных маркеров гемангиом: Фаза пролиферации: GLUT1, PCNA, IV тип коллагеназы, VEGF, урокиназа, bFGF Фаза регрессии: TIMP, bFGF, GLUT1 AVM — артериовенозные пороки; bFGF — основной фактор роста фибробластов; ДВС — диссеминированная внутрисосудистая свертываемость; GLUT1 — ген транспортера глюкозы 1; СКМ — синдром Казабаха–Меррит; PCNA — ядерный антиген пролиферирующих клеток; TIMP — тканевый ингибитор металлопротеиназы; VEGF — фактор роста сосудистого эндотелия; VM — сосудистые пороки а б в г Рис. 23-2 Пролиферация и спонтанная регрессия гемангиомы. Пример 1: Возраст 5 (а), 13 (б), 15 (в) и 26 (г) месяцев. (фактор фон Виллебранда), интегрин-a, IGF-2 (инсулиноподобный фактор роста) и VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия). В ходе инволюции эти клетки постепенно замещаются фиброзно-жировой, содержащей коллаген и ретикулин тканью. В фазе инволюции значительно повышена экспрессия TIMP («tissue inhibitor of metalloproteinase» — тканевого ингибитора металлопротеиназы), ингибитора ангиогенеза. Эти и другие данные свидетельствуют о том, что возникновение хотя бы некотрых гемангиом связано с дефектом регуляции ангиогенеза на ранней стадии беременности (6–10 неделя) с характерной утратой ингибирующих ангиогенез сигналов (TIMP) и преобладанием сигналов, способствующих ангиогенезу или ингибирующих апоптоз (IGF‑2). Потенциально инициирующим фактором представляется гипоксия плаценты (Colonna et al., 2010). В отдельных случаях дискутируется эмболическая диссеминация плацентарных гемангиом (Hoeger et al., 2009). В редких случаях семейных гемангиом выявлялись признаки соматической мутации на участке 5q31–33; в качестве генов-кандидатов здесь возможны такие факторы роста сосудов, как FGFR-4 (рецептор фактора роста фибробластов 4), PDGF-β (тромбоцитарный фактор роста β) и другие. В случае спонтанно возникающих гемангиом на этом хромосомном участке обнаруживалась «утрата гетерозиготности». ■■Клиническая картина. Гемангиомы могут рас- полагаться поверхностно, внутрикожно (примерно 60% случаев) или глубоко, подкожно (15% случаев). Примерно 25% гемангиом, подобно айсбергу, имеют поверхностную и глубокую часть. Около 60% гемангиом приходятся на область головы и шеи, 25% на туловище и 15% на конечности. Распределение гем­ ангиом на лице неслучайно. Намного чаще гемангиомы возникают в области слияния эмбриональных зачатков, что может указывать на нейроэктодермальное происхождение (Haggstrom et al., 2006). В фазе пролиферации гемангиомы эластичны и имеют интенсивно-красную поверхность, либо однородно гладкую, либо бородавчато выступающую. При сжатии или крике ребенка гемангиомы, вследствие функционального застоя, набухают, а во время сна они, напротив, более плоские и светлые. Подкожные гемангиомы имеют ливидный оттенок. 283 Кожные заболевания у детей и подростков Сосудистые опухоли 284 23 Сосудистые опухоли и пороки развития Кожные заболевания у детей и подростков а в Большинство гемангиом проходит последовательные стадии развития (рис. 23-1). В фазе зарождения или фазе латентности, наблюдаемой примерно в 50% случаев, будущая гемангиома выглядит при рождении как светлое пятно с эритематозной точкой или телеангиэктазией в центре. Не позднее возраста 4–5 недель наступает фаза пролиферации, характеризующаяся ростом толщины и площади гемангиомы, причем масштабы этого роста предсказать невозможно. Растущие гемангиомы имеют ярко-красный цвет и сравнительно эластичны. При крике и физической активности они набухают, а в состоянии покоя кажутся более плоскими. В течение первых 3–4 месяцев (фаза пролиферации 1), как правило, происходит быстрый рост, который в последующие 5–8 месяцев несколько замедляется (фаза пролиферации 2), пока в возрасте 11–13 месяцев рост не прекратится. В возрасте 14–16 месяцев начинается фаза регрессии или инволюции, в зависимости от размеров гемангиомы способная продлиться от двух до девяти лет (рис. 23-2 а-г, 23-3 а-в). В этой фазе вначале медленно меняется цвет поверхности гемангиомы: от красноватого до серо-ливидного, затем се- б Рис. 23-3 Пролиферация и спонтанная регрессия гемангиомы. Пример 2: Возраст 6 (а), 12 (б), и 24 (в) месяца. рого, приобретая, наконец, цвет кожи. Регрессия (а вместе с ней изменение цвета) начинается обычно от центра. В случаях более крупных гемангиом за год регрессирует приблизительно 10% объема гемангиомы (Bruckner и Frieden, 2003), так что все гемангиомы в возрасте пяти лет спонтанно регрессируют до 50% объема, в возрасте семи лет — 70%, и в возрасте девяти лет — 90%. Эта спонтанная регрессия, однако, лишь в 50–60% случаев бывает полной. В остальных случаях наблюдаются незначительно выраженные телеангиэктазии, кожные складки (на месте бывшего гиперрастяжения кожи), а после изъязвлений также рубцы (рис. 23-4 а-г). В области более крупных гемангиом в качестве остаточного явления пальпируется нечетко ограниченная фибролипоматозная опухоль. Некоторые гемангиомы демонстрируют рост, продолжающийся и после девятого-десятого месяца, и останавливающийся в среднем к 17-му месяцу (Brandling-Bennet et al., 2008). Это касается преимущественно сегментарных ангиом с глубокими дермальными или подкожными компонентами и гемангиом в области околоушной слюной железы. а б в г Рис. 24-4 а–г Телеангиэктазии, кожные складки, рубцы и обесцвечивание кожи после регрессии гемангиомы. Особые локализации. Динамика роста гемангиом, а также последствия развития различны и зависят от локализации этих опухолей. • Гемангиомы в периокулярной области (рис. 23-5 а–г): гемангиомы, расположенные вблизи глаз, могут, вследствие прямой компрессии верхнего века, приводить к астигматизму и миопии. Следствием асимметричной погрешности рефракции (анизометропии) является амблиопия. Она может быть также вызвана частичной окклюзией зрительной оси в результате индуцированного гемангиомой птоза или воздействия массы самой гемангиомы, а также вследствие вызванного гемангиомой страбизма (Geisler et al., 2004). Реже встречается компрессия зрительного нерва или экзофтальм. По этой причине расположенные вблизи глаз гемангиомы требуют особенно строгого контроля и, по показаниям, своевременного лечения. • Назальные гемангиомы (рис. 23-6 а–б): поскольку распространение при этой локализации ограничено, назальные гемангиомы выглядят более крупными и наполненными. Их инволюция про- • • текает медленнее, чем у гемангиом в других локализациях. Гемангиомы верхней губы (рис. 23-7): по сравнению с иной локализацией регрессируют медленнее, а остаточное фибролипоматозное образование после разрешения гемангиомы более выраженное. Гемангиомы в интертригинозных участках (рис. 23-8 а–в): гемангиомы в области кожных складок, подмышечной области или аногенитального региона подвержены изъязвлению. Причиной является склонность данных участков к мацерации даже без гемангиом и возможном развитии эрозий. Кровоснабжение кожи в области гемангиом, однако, не лучше, а даже хуже изза отсутствия области регулярного капиллярного кровотока. Типичные осложнения: гемангиомы, в принципе, доброкачественные образования и в большинстве случаев не требуют лечения. Дифференцированный подход к терапии, касающийся вопроса следует ли лечить данную гемангиому, зависит, кроме 285 Кожные заболевания у детей и подростков Сосудистые опухоли Кожные заболевания у детей и подростков 286 23 Сосудистые опухоли и пороки развития а б в г Рис. 23-5 a–г Гемангиомы в периокулярной области. в­ сего прочего, от специфического риска осложнений, весьма разнообразного для отдельных гемангиом в зависимости от локализации и размера. (табл. 23-3). NB: Риск кровоточивости «обычных» гемангиом сильно преувеличен. Родителей пугает даже спонтанный разрыв «кровянистой губки». Фактически кровотечения учащаются только в случае изъязвлений, а «спонтанные» кровотечения бывают только при врожденной или приобретенной предрасположенности к кровотечениям. Опасные для жизни артериальные кровотечения случаются при сегментарных гемангиомах. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при синдроме Казабаха–Меритт при «обычных» младенческих гемангиомах не происходит, а наблюдается только при гемангиоэндотелиоме или «пучковой» ангиоме. К счастью, когда дети учатся ходить и подвержены повышенному риску травмы, большинство гемангиом уже находятся в стадии начинающейся или продолжающейся регрессии. Родители должны знать, что при случайных порезах, например кожи головы (которая и без ге- мангиомы сильно кровоточила бы) следует, не паникуя не менее пяти минут вручную обеспечивать интенсивную компрессию раны, а при предполагаемой сильной кровопотере обратиться за помощью к врачу. Чтобы избежать случайных травм при расчесах, ногти ребенка следует коротко стричь. ■■Диагностика. Диагноз гемангиомы устанавлива- ется на основании клинической картины и сведений в анамнезе о появлении и росте опухоли в первые четыре недели жизни. В зависимости от расположения и размеров гемангиомы проводятся дальнейшие диагностические мероприятия для уточнения распространения, характера течения и возможных осложнений: • Увеличение в размере: каждую гемангиому необходимо измерить. Объективной оценке роста или регресса опухоли помогает ведение фотодокументации (на фоне сантиметровой ленты). • Распространение в глубину: для определения распространения подкожных гемангиом в глубину показана (по возможности трехмерная) сонография. • Перфузия: калибр и скорость кровотока крупных сосудов в случае обширных гемангиом Сосудистые опухоли а 287 б Рис. 23-6 а, б Назальные гемангиомы. • • Рис. 23-7 Гемангиома верхней губы. ■■Дифференциальный диагноз → таблица 23-4 ■■Терапия. Относительно показаний к лечению и методов лечения гемангиом продолжаются противоречивые дискуссии. С учетом доброкачественности, потенциально самостоятельного разрешения и спонтанного регресса, показания к терапии и выбор методов лечения должны быть тщательно выверенными и индивидуальными. Результаты лечения не всегда оказываются лучше результатов спонтанной инволюции. Большинство гемангиом не требуют лечения, необходимо лишь тщательное наблюдение за динамикой их развития с частыми контрольными обследованиями в фазе роста. Родители детей, имеющих гемангиомы на видимых участках тела, часто по-настоящему страдают, причем не только из-за собственных опасений, но и по поводу непрошеных замечаний посторонних. После таких ситуаций желание родителей вылечить ребенка многократно возрастает. Поэтому им следует подробно, по возможности с фотографиями, разъяснить процесс спонтанного разрешения гемангиом, особенно если нет никаких непосредственных показаний к терапии. Важнейшими целями терапии являются: • Профилактика и при необходимости терапия угрожающих жизни или ограничивающих функции осложнений • Профилактика и при необходимости терапия болезненных изъязвляющихся гемангиом • Профилактика перманентных косметических дефектов вследствие остаточных явлений после разрешения гемангиом Показания к терапии определеяют • локализация • динамика или фаза роста гемангиомы • угроза осложнений • возраст ребенка При первом осмотре ребенка зачастую сложно принять окончательное решение о показании к терапии или о выборе терапевтического метода. Кожные заболевания у детей и подростков • (­ например, диаметром более 1,5 см в периорбитальной области, более 2, 5 см на лице и более 5 см на туловище) определяются методом допплеровской сонографии. Эти параметры важны как для прогноза роста гемангиомы, так и для показаний к операции. Гемангиомы, в отличие от сосудистых аномалий, являются опухолями с высокой скоростью кровотока и сравнительно низкой сопротивляемостью. В случае гемангиом диаметром более 10 см необходимо провести эхокардиографию и определить формулу крови (с количеством тромбоцитов), свертываемость крови (→ расход фибриногена?) и уровень тиреостимулирующего гормона (→ гипотиреоз?). Такие исследования показаны и при гемангиомах меньшего размера, при наличии клинических признаков сердечной недостаточности или склонности к кровотечениям. При гемангиоматозе дополнительно показана сонография печени и черепа, а также эхокардиография. В отдельных случаях требуются другие диагностические мероприятия (→ табл. 23-3) 288 23 Сосудистые опухоли и пороки развития Кожные заболевания у детей и подростков а б в Рис. 23-8 а–в Изъязвленные гемангиомы ­ оэтому важнейшим элементом ведения детей с геП мангиомами являются тщательные контрольные обследования. На вопрос о том, превосходит ли раннее лечение неосложненных гемангиом лазером на красителях тактику выжидания, следует, согласно результатам рандомизированного исследования (Batta et al., 2002), ответить отрицательно. Типичные показания для лечения гемангиом: • сложные гемангиомы с угрозой обструкции дыхательных путей или сердечной недостаточности • периокулярные гемангиомы с фактической или потенциальной угрозой потери зрения • гемангиомы лица, которые могут привести к перманентным косметическим дефектам • изъязвленные гемангиомы Выбор метода лечения не определяется наличием аппарата для лазерной или криотерапии, либо склонностью врача к оперативным вмешательствам. При самом широком спектре современных подходов к лечению невозможно обойтись без (потенциальных) побочных действий. При сложных гемангиомах планирование терапии должно быть междисциплинарным, с привлечением педиатров и дерматологов, детских хирургов и радиологов, при необходимости офтальмологов и детских онкологов. Такие гемангиомы часто требуют мультимодального подхода к лечению, то есть комбинации медикаментозного и хирургического методов (рис. 23-9; стандарты Ассоциации научных медицинских обществ Германии [AWMF] 2009). Методы лечения. В распоряжении врача имеются различные медикаментозные и хирургические методы лечения младенческих гемангиом, перечисленные в таблице 23-5. При выборе метода лечения необходимо критически оценить действенность метода и его побочные эффекты. Активное невмешательство. Для не демонстрирующих роста и не угрожающих обструкцией гемангиом вне зоны видимых участков тела (лица) методом выбора является активное выжидание. Родителей с помощью фотодокументов убеждают в спонтанной регрессии гемангиом. NB: Интервалы последующих осмотров ребенка зависят от его возраста. При этом для гемангиом, которые потенциально подлежат терапии, действует следующее правило: возраст ребенка в месяцах — интервал обследования в неделях (пример: если ребенку три месяца, то следующее обследование нужно проводить через три недели). • Преимущества: спонтанная регрессия часто дает лучшие результаты; тактика «действий ради действий» при лечении детей противопоказана • Недостатки: родители обеспокоены тем, что «врач ничего не делает», поэтому особое внимание необходимо уделить разъяснению выжидательной позиции Сосудистые опухоли 289 Таблица 23-3 Типичные осложнения кожных гемангиом: специфические методы диагностики и терапии Локализация или тип гемангиомы Угрожающие осложнения или ассоциированные пороки Специфическая диагностика Специальная терапия Периокулярная • Амблиопия • Периодические консультации • При угрозе обструкции пропранолол или офтальмолога глюкокортикоиды • Для детей терапия мультимодальная, в зависимости от распространенности и динамики роста На кончике носа • «Нос Сирано де Бержерака» • Цветовая допплеровская • При угрозе обструкции пропранолол или • По показаниям МРТ, для • При росте в толщину неодимовый лазер на сонография исключения назальной глиомы глюкокортикоиды иттрий-алюминиевом гранате (Nd: YAG) • Операцию откладывают из-за угрозы повреждения носового хряща Интраназальная • Препятствие для носового дыхания • Цветовая допплеровская сонография • По показаниям МРТ, для • Пропранолол или глюкокортикоиды • Операция по показаниям исключения назальной глиомы или переднего энцефаломиелоцеле Ушная раковина • Повреждение хряща при • Ранняя лазеротерапия • При угрозе обструкции пропранолол или – изъязвлении глюкокортикоиды • Внимание: угроза изъязвления при Сегментарные гемангиомы лица • PHAСE-синдром Губы • Препятствие для с аномалиями сердца, сосудов и головного мозга • Сонография черепа • Пропанолол или глюкокортикоиды • Кардиологическое исследование • Т ерапия мультимодальная, в зависимости от распространенности и динамики роста • По показаниям ультразвуковой • При функциональном нарушении — Область подбородка • Повышена вероятность наличия гемангиом и передней в области верхних поверхности шеи дыхательных путей • Тщательный контроль в первые • При угрозе обструкции пропранолол или о показаниям метод прямой • П ларингоскопии • При необходимости ларингоскопическая Область подгузников • Изъязвления и другие интертригинозные участки – • Защита кожи мягкой цинковой пастой кормления контроль для определения распространения гемангиомы в глубину, что клинически часто невозможно выявить три месяца жизни пропанолол или глюкокортикоиды глюкокортикоиды лазерная терапия и марлевой повязкой, пропитанной силиконом; альтернативно — гидроколлоидная повязка • По показаниям — вкладывание льняных салфеток в складки кожи збегать суперинфекции или • И своевременное применение местных антисептиков Пояснично крестцовая область • PELVIS-синдром со спинальной дизрафией, урогенитальными или анальными пороками, синдром «натянутого спинного мозга» МРТ • Само по себе не требуется Кожные заболевания у детей и подростков контактной криотерапии 290 23 Сосудистые опухоли и пороки развития Таблица 23-3 (Продолжение) Угрожающие осложнения или ассоциированные пороки Локализация или тип гемангиомы Специфическая диагностика Большие гемангиомы • Сердечная недостаточность • Рутинная эхокардиография (> 3–5% (высокий сердечный (при необходимости кожного покрова) выброс) с расшифровкой) • Гипотиреоз • Тромбоцитопения Специальная терапия • Само по себе не требуется, необходимо только при осложнениях • Рутинное определение ТСГ, fТ 3 , fТ 4 • Общий анализ крови с формулой . статус свертываемости • Поражение внутренних Гемангиоматоз органов (печени, кишечника, головного мозга, легких) • Сонография • МРТ головного мозга и живота (по показаниям) • При поражении внутренних органов можно попробовать пропранолол (Mazereeew-Hautier et al., 2010) • Рентгенография грудной клетки fT3 — свободный Т 3; fT4 — свободный Т 4; MPT — магниторезонансная томография; PELVIS — “perineal hemangioma, external genitalia malformation, lipomyelomeningocele, vesicorenal abnormalities, imperforate anus, skin tag”(гемангиома в области промежности, пороки наружных половых органов, липомиеломенингоцеле, аномалии мочевого пузыря и почек, заращенный анус, акрохордон); PHAСE — “posterior fossa, hemangioma, arterial/cardiac/eye anomaly” (задняя ямка, гемангиома, аномалии артериальные, сердечные, глазные); ТТГ — тиреотропный гормон Таблица 23-4 Дифференциальная диагностика гемангиом в грудном возрасте Заболевание Критерии отличия Другие методы диагностики Пламенеющий невус • Плоское, четко ограниченное, эритематозное пятно или бляшка без • Тактика выжидания Другие сосудистые аномалии • → таблица 23-2 • УЗИ • МРТ Гемангиоэндотелиома • Медленный и непрерывный рост с диффузной инфильтрацией, в том • Гистология • МРТ • Статус свертываемости Кожные заболевания у детей и подростков тенденции к росту числе и после грудного возраста • Часто ассоциируется с синдромом Казабаха–Меррит крови «Пучковая» ангиома • Одиночные опухоли или бляшки, редко спонтанно регрессируют Пиогенная гранулема • Неожиданно возникающая после 6-го месяца жизни округлая опухоль на • Клиническая картина ножке с тенденцией к кровоточивости, преимущественно на лице • Анамнез Саркома (фибро-, рабдомиосаркома) • Диффузно и глубоко инфильтрирующая опухоль твердой консистенции • Гистология • МРТ Миофиброма • Обычно врожденные одиночные, твердые узлы в области головы или • УЗИ • Гистология • Врожденная опухоль без тенденции к росту или регрессии • Иногда слизистые выделения • УЗИ • КТ • МРТ по показаниям шеи, в 50% случаев подкожные, иногда спонтанно регрессируют Назальная глиома Пропранолол. Первое описание поразительного эффекта пропранолола (Lèauté–Labrèze et al., 2008; Sans et al., 2009) произвело революцию в подходе к лечению гемангиом (табл. 23-6). Хотя проспективные рандомизированные исследования по объективизации эффекта пропранолола пока отсутствуют, этот препарат в кратчайшие сроки утвердился во • Гистология всем мире как средство первого выбора при лечении сложных (обструктивных или изъязвляющихся) гемангиом. Вначале пропранолол приводит к легкой вазоконстрикции в области гемангиомы; затем уже через несколько дней наблюдается побледнение ее поверхности. Пропранолол вызывает апоптоз эндотели- Сосудистые опухоли 291 Младенческая гемангиома Клинический контроль Первый месяц жизни: еженедельно Второй месяц жизни: каждые 14 дней и т.д. Возможны осложнения: лицо аногенитальная область Неосложненная Беспроблемная локализация Терапия необходима Терапия не требуется местная Плоские Криотерапия FPDL/IPL Подкожные или комбинированные Nd:YAGлазер Контроль системная Угроза потери функции, остаточные явления Операция Пропранолол Коритикостероиды Винкристин Циклофосфамид (Интерферон) альных клеток и приводит к уменьшению экспрессии факторов роста (VEGF, bFGF) (Storch и Hoeger, 2010). Благодаря этому уже в первые недели лечения происходит явно выраженный регресс опухоли (рис. 23-10 а–г). Пропранолол пока не разрешен для терапии гемангиом, лечение проводят «вне инструкции» и и под личную отвественность врача.. Хотя пропранолол уже давно назначается детям с различными заболеваниями (мигрень, гипертиреоз, гипертонус и т. д.), опыт его применения, особенно у детей грудного возраста, естественным образом ограничен. К потенциальным побочным действиям пропранолола относится гипотензия, брадиаритмии (АВ-блок) и гипогликемии. Поэтому, пока официальный допуск для препарата отсутствует, показания к лечению пропранололом должны быть ограничены ситуациями с угрозой обструкции (гемангиомы в области глаз, носа, губ, аногенительные, фарингеальные или трахеальные гемангиомы) или другими осложнениями (изъязвления, обусловленная гиперперфузией сердечная недостаточность, например при гемангиоматозах), а также случаями распространенных сегментарных гемангиом. Противопоказаниями, помимо брадиаритмий, являются врожденные пороки сердца с противопоказаниями для блокаторов бета-рецепторов, гипогликемии (особенно часто в первые недели жизни) и обструктивный бронхит. Эпизоды обусловленной инфекцией обструкции бронхов, частые в первый год жизни, являются поводом для перерыва в применении пропранолола. На рынке Германии пропранолол пока не продается в виде сока; имеется возможность импорта сока с пропранололом из Англии (Syprol 5 мг/5 мл раствор для приема внутрь) или изготовление индивидуальных капсул с одноразовой дозой в аптеке из имеющихся препаратов пропранолола. ™ Системные глюкокортикоиды. В фазе пролиферации гемангиом применяются (или применялись → см. ранее) системные глюкокортикоиды с целью замедлить или остановить рост опухоли. Такая терапия показана при угрожающих жизни гемангиомах (риск обструкции дыхательных путей или сердечной недостаточности), угрозе обструкции (глаза, носа, уха, аногенитальной области) или при изъязвлении продолжающей расти гемангиомы. Разработаны различные схемы терапии с начальной дозировкой от 2 до 5 мг преднизолона на кг массы тела в день (в отдельных случаях еще выше). Обзор опубликованных исследований показал в целом среднюю эффективность терапии в 84% случаев (в диапазоне от 60 до 100%) и эффект рикошета в 36% случаев (в диапазоне от 0 до 65%) (Bennett et al., 2001; Schweiger-Kabesch et al., 2004), при этом более высокие дозировки коррелировали с лучшим ответом на лечение. Ответ на лечение в типичных случаях появляется в течение 2–3 недель, и у 30–35% детей выражается в явном уменьшении размеров гемангиомы, а у 40–45% детей — только в остановке роста опухоли. Существуют различные схемы терапии стероидами. До настоящего времени мы применяли схему Кожные заболевания у детей и подростков Рис. 23-9 Терапевтические мероприятия при лечении детских гемангиом (стандарты AWMF 006/100 от сентября 2009 г.). FDPL–Импульсный с лампой-вспышкой лазер на красителях; IPL– Интенсивный импульсный свет; Nd: YAG– Неодимовый лазер на иттрий алюминиевом гранате. 23 Сосудистые опухоли и пороки развития 292 Таблица 23-5 Гемангиомы: терапевтические методы Методы терапии Показания Пропранолол • Угроза осложнений, особенно обструкции вследствие быстрого роста гемангиомы Преимущества Недостатки • Никакого наркоза и операции • Пока официально не разрешен • Обычно быстрый ответ на • В озможные побочные действия: лечение гипотония, гипогликемия, брадиаритмия, обструкция бронхов Глюкокортикоиды внутрь • Угроза осложнений, особенно Контактная криотерапия • Гемангиома глубиной до 3 мм, особенно • Без наркоза или местной Лазер на красителях (585 или 595 нм) • Плоские гемангиомы . Транскутанная лазерная терапия (лазер Nd:YAG) • Угроза обструкции вследствие быстрого • Рубцы не образуются (редко) • Несколько сеансов при общем роста гемангиомы наркозе • Лечение крупных неоперабельных гемангиом • Образование рубцов (редко) • Недостаточный ответ на терапию обструкции вследствие быстрого роста гемангиомы в области лица (глубина <1,2 мм), . особенно в области лица • Никакого наркоза и операции • Типичные для глюкокортикоидов побочные эффекты • Обычно быстрый ответ на лечение • Эффект «рикошета» в 36% случаев • В 10–15% случаев эрозии • Иногда образуются рубцы • Простой в применении метод • Применяется только для небольших очагов • Ранняя инициация регресса анестезии • Не образуются рубцы (0,5%) • Не подходит для толстых гемангиом бщий наркоз при локализации на • Подходит при поражении • О обширных поверхностей лице, в остальных случаях местная анестезия глюкокортикоидами Операция • Угроза обструкции вследствие быстрого • Быстрая, обычно роста, хорошо отделяемая гемангиома радикальная терапия • Недостаточный ответ на терапию Кожные заболевания у детей и подростков глюкокортикоидами Интерферон альфа • Резистентная к стероидам и/или подкожно неоперабельная гемангиома, которая угрожает жизни или ограничивает функции • Дополнительное антипролиферативное действие • Без операции • Общий наркоз • Опасность кровотечения • Образование рубцов • Медленный ответ • Потенциально тяжелые побочные эффекты, особенно спастический парапарез, цитопения Таблица 23-6 Схема лечения пропрапололом (модифицировано по Lèauté-Labrèze et al., 2008; Sans et al., 2009) Начало лечения в стационарных условиях (3–4 дня) с текущим контролем • Предварительные исследования: — ЭКГ, ТСГ, эхокардиография — при подкожных гемангиомах — допплеровская сонография — у детей с сегментарными гемангиомами лица/PHACE-синдромом — МРТ черепа • Схема дозировки: — 1-й день — 0,5 мг/кг веса в день — 2-й день — 1,0 мг/кг веса в день — 3-й день — 2,0 мг/кг веса в день (окончательная доза) Прием разделить на три равные дозы и в каждом случае после еды • В фазе постепенного увеличения дозы после каждого приема тщательный контроль: — артериального давления — частоты сердечных сокращений — глюкозы крови Исследования в процессе терапии • В первые 4 недели еженедельно, затем каждые две недели контроль сердечных сокращений и артериального давления • Каждые 4 недели фотодокументация картины заболевания, при подкожных гемангиомах — допплеровская сонография • Каждые 4 недели корректировка дозы в соответствии с массой тела Завершение терапии • Продолжительность лечения 6 месяцев • Затем плавное окончание с еженедельным снижением приема вначале до двух доз, а затем до одной дозы в день а1 a3 a5 а2 a4 a6 293 Рис. 23-10 а Восьмимесячный ребенок с синдромом РНАСЕ. Сохраняется обструкция века, несмотря на предшествующую многократную лазерную терапию и применение системных стероидов. а1, а2 До начала терапии пропранололом. а3, а4 Через шесть недель после начала терапии пропранололом (2 мг/ кг веса/ день). а5, а6 После шестимесячной терапии пропранололом. терапии стероидами отягченных и сложных гемангиом опираясь на работу Sadan и Wolach, опубликованную в 1996 г. (табл. 23-7, сравн. также Rössler et al., 2008). В случае очень быстро пролиферирующих гемангиом может быть показана внутривенная пульс-терапия стероидами, дающая лучший кратковременный эффект с меньшими побочными действиями, чем пероральный прием стероидов, однако с худшими долгосрочными результатами (Pope et al., 2007). • Преимущества: быстрый ответ на лечение, выигрыш времени вплоть до возможной операции, побочные действия обратимы • Недостатки: остановка роста, кушингоидное лицо, кандидоз, гипергликемия, гипертония у 19% пациентов (Pope et al., 2007), гастрит. Примерно у 10% получавших лечение развивается временная недостаточность надпочечников (Lomenick et al., 2006). Во время четырехнедельной фазы лечения пациенты должны избегать Таблица 23-7 Лечение пероральными глюкокортикоидами проблемных гемангиом грудного возраста (модифицировано по Sadan и Wolach, 1996) Дни лечения Дозировка метилпреднизолона Количество доз (мг на кг массы тела в день) (в день) 1–14 4 4 15–21 3 3 22–28 2 2 Затем постепенное снижение дозы 29–31 1 1 32–34 0,5 1 35–37 0,25 1 38–44 0,25 через день 1 Во время лечения необходимо, особенно в первые четыре недели, регулярно контролировать артериальное давление и уровень глюкозы крови. В связи с повышенным риском кандидозной инфекции рекомендуется профилактика суспензией нистатина. Кожные заболевания у детей и подростков Сосудистые опухоли 294 23 Сосудистые опухоли и пороки развития б2 б1 б3 Рис. 23-10 б Двухмесячный ребенок с обструктивной периокулярной гемангиомой. б1 До начала терапии пропранололом. б2 Через неделю после начала терапии пропранололом (2 мг/кг веса/день). б3 После шестимесячной терапии пропранололом. Кожные заболевания у детей и подростков мое отдельными авторами для ранней терапии гемангиом применение сильнодействующих местных глюкокортикоидов (клобетазол) чревато повышенным риском глаукомы после случайной интраокулярной контаминации и опасностью атрофии кожи, а при применении на обширной площади также риском системной резорбции (Ceisler et al., 2004). в1 в2 Рис. 23-10 в Ребенок в возрасте двух месяцев с болезненной изъязвленной инфра- и ретроаурикулярной гемангиомой. в1 До начала терапии пропранололом. в2 После шестимесячной терапии пропранололом (2 мг/кг веса/день). контакта с другими детьми. Прививки живыми вакцинами в это время противопоказаны. В случае быстро растущих гемангиом по причине (в принципе желательного) антипролиферативного эффекта глюкокортикоидов может развиться изъязвление. Внутриочаговая аппликация глюкокортикоидов в форме кристаллической суспензии (например, триамцинолонгексацетонид, 3–5 мг/кг веса/на инъекцию, всего 2–3 инъекции с интервалом 4–6 недель) очень болезненна, потенциально опасна (случайная эмболизация кристаллов через артериальные сосуды, Edwards, 2008) и ассоциирована с повышенным риском позднейшего рубцевания. Пропагандируе- Лазерная терапия. Многие родители обращаются к врачу с просьбой «просто убрать» гемангиому лазером. Но это ложные ожидания. Обе подходящие для лечения гемангиом лазерные системы (Berlien, 2009) благодаря их термическому воздействию в идеале затормозят дальнейший рост и досрочно инициируют инволюцию, но вначале фактический размер гемангиомы не измениться. Импульсный с лампой-вспышкой лазер на красителях был специально разработан для лечения заболеваний сосудов кожи. Длина волны лазера составляет 585–595 нм. По принципу «селективного фототермолиза» разрушаются только «красные» структуры. Рубцы поэтому образуются крайне редко (0,5% случаев), однако каждый лазерный импульс из-за разрушения сосудов оставляет гематому. Глубина проникновения максимум 1,2 мм. Предотвратить позднейший рост подкожной части гемангиомы при терапии лазером на красителях невозможно. Поэтому основным показанием к применению лазера на красителях являются плоские гемангиомы в проблемных зонах с глубиной менее 1,2 мм, а также телеангиэктазии в области остаточных явлений после разрешения гемангиомы. • Преимущества: отсутствие рубцов, незначительная болезненность (контролируется локальной анестезией) • Недостатки: малая глубина проникновения, образование гематом; как правило, требуется несколько сеансов с интервалом в 4–6 недель; при Сосудистые опухоли г1 г2 295 г3 применении вблизи глаз у грудных детей и детей младшего детского возраста необходим полный наркоз из-за потенциальной опасности повреждения глаз; иногда легкие, транзиторные изменения пигментации. Неодимовый лазер на иттрий-алюминиевом гранате (Nd: YAG-лазер) испускает свет с длиной волны 1064 нм, который термически повреждает также более крупные сосуды. Во избежание теплового повреждения кожи осуществляется одновременное охлаждение кожной поверхности. Глубина проникновения составляет 8–10 мм. Лечение очень болезненное; постоперативно развивается выраженная отечная припухлость обработанного лазером участка. Посредством Nd: YAG-лазера можно после пункции посредством канюли обрабатывать внутри очага глубокорасположенные гемангиомы. Возможно также эндоскопическое применение этого лазера, например, при трахеальных гемангиомах. Основным показанием для Nd: YAG-лазера являются крупные, расположенные подкожно гемангиомы, не операбельные вообще или в исходном виде, а также гемангиомы внутри трахеи. • Преимущества: большая глубина воздействия, возможно внутриочаговое и транскутанное применение лазера • Недостатки: очень болезненный метод, поэтому обязателен наркоз; как правило, требуется несколько сеансов, постоперативно наблюдается отек вследствие образования гематом. Криотерапия. Эффективность контактной криотерапии такая же, как и у лазера на красителях, но глубина проникновения больше, да и само проведение проще. Для контактной криотерапии применяются либо жидкий азот (–196⁰С), либо элементы Пельтье (–32⁰С) (Bause, 2004). При этом охлажденный плоский металлический зонд диаметром 1–20 мм на 8–10 секунд прижимают к гемангиоме. Глубина проникновения составляет от 3 до 4 мм (максимум). Криотерапия, так же, как терапия лазером на красителях, применяется не для первичного удаления гемангиомы, а для инициации остановки роста или регресса опухоли. Обычно достаточно одногодвух сеансов. При глубоком расположении гемангиом эффективность критерапии выше, чем лазера на красителях, при плоских гемангиомах методы равноценны (Michel et al., 1998). Основным показанием для криотерапии являются плоские или слегка приподнятые гемангиомы на лице, расположенные подкожно на глубине примерно до 4 мм с площадью от 2 до 3 см 2. Кожные заболевания у детей и подростков Рис. 23-10 г Ребенок в возрасте двух месяцев с болезненной изъязвленной гемангиомой голени. г1 До начала терапии пропранололом. г2 Через неделю после начала терапии пропранололом (2 мг/кг веса/день). г3 После шестимесячной терапии пропранололом.
