На правах рукописи ШУЛАЕВА Наталья Михайловна
advertisement
На правах рукописи ШУЛАЕВА Наталья Михайловна ОПТИМИЗАЦИЯ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЁЛОЙ ТЕРМИЧЕСКОЙ ТРАВМОЙ 14.01.20 – анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов - 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Щуковский Валерий Владимирович. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Шанин Вадим Юльевич; доктор медицинских наук, профессор Попов Александр Сергеевич. Ведущая организация: Московский научно-исследовательский институт скорой медицинской помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы. Защита состоится «28» апреля 2011 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России ». Автореферат разослан «____»_____________ 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Маслякова Г.Н. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Термические поражения до настоящего времени остаются наиболее сложной и до конца не решенной проблемой клинической медицины. Летальность среди больных с тяжёлой термической травмой обусловлена развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) (Крутиков М.Г., 2005). Последовательное поражение внутренних органов и нарушение функции системы естественной детоксикации являются конечной клинической стадией системного метаболического ответа на любую травму (Калинкин О.Г., Калинкин А.О., 2002). Определение синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ) как сложного комплекса тяжёлых клинических проявлений с несостоятельностью систем детоксикации - есть не что иное, как синдром мультиорганной дисфункции (СМОД) (Садчиков Д.В., 2001), или недостаточности, в зависимости от степени тяжести СЭИ (компенсации, субкомпенсации, декомпенсации) (Долгушин И.И., Эберт Л.Я., 1989; Юдина С.М., Гапанов А.М., 1995). Срыв ауторегуляции организмом функционирования собственных детоксикационных систем формирует синдром полиорганной недостаточности, что, в свою очередь, усугубляет эндотоксемию (Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., 1982; Шано В.П., Нестеренко А.Н., Гюльмамедов Ф.И., 1998). Формируется порочный круг (Костиков Ю.П., Фесков А.Э., 2002), который сложно, а порой, и невозможно разорвать. Адаптивный характер стрессовой перестройки при тяжёлой термической травме заключается в усилении продукции макроэргов (Алексеев А.А., Ушакова Т.А., 2002; Лукьянова Л.Д., 2004) для энергообеспечения системной воспалительной реакции (СВО), развивающейся в результате выработки цитокинов. Синдром гиперметаболизма с избытком свободных радикалов оказывает негативное воздействие на окружающие клетки, вызывая состояние оксидантного стресса (Потапов А.Ф., 1994; Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О., 1995; Оболенский С.В. 2002; Ушакова Т.А., 2008). Вследствие этого происходит активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением клеточной стенки, сопровождающейся повышением её проницаемости (Шано В.П., Носенко В.М., 2001; Soejima K., Traber L.D.,2001; Millan B., 2007). Вторым источником свободных радикалов являются активированные первичным выбросом цитокинов нейтрофилы (Саприн А.Н., Калинина Е.В., 1999; Пасечник И.Н., 2004). Активация этих процессов идёт параллельно повреждению антиоксидантных механизмов (Soejima K., 2001; Horton J.W., 2003; Sakarcan A., 2005). Гипоксия как фактор патогенеза ожоговой болезни и ее осложнений приводит к выраженным метаболическим расстройствам в клетках и тканях, к развитию эндогенной интоксикации и нарушению иммунной реактивности (Альес В.Ф., Андреев А.Г., Ульянова Г.И., 1998; Козлов В.К., 2002; Жегалов В.А., Алейник Д.Я., Демидова О.Н., 2003). Прогрессирующий энергетический дефицит активирует генетически запрограммированный процесс гибели клеток — апоптоз (Семенов В.Н., Пасечник И.Н., 2004; Ушакова Т.А., 2008), что вызывает отсроченную гибель клеток. В этих условиях очевидна целесообразность использования препаратов как антигипоксического, антиоксидантного, цитопротекторного действий (Тупикова З.А., 1983; Бабская Ю.Е., Лавров В.А., Олюнина Н.А., 1985; Смирнов С.В., Спиридонова Т.Г., 1998; Demling R.H., La Londe C., 1990; Horton J.W., 2003). Предлагаемые сегодня методики интенсивной детоксикационной терапии применяются только при развитии клинических проявлений эндотоксемии, не воздействуя на причины возникновения синдрома эндогенной интоксикации, которые появляются ещё в периоде шока. Зачастую это уже не имеет ожидаемого клинического эффекта. В связи с вышеизложенным наиболее перспективным направлением в разработке методов детоксикационной терапии следует считать мобилизацию, поддержание естественных систем детоксикации и элиминации токсических субстанций на уровне компенсаторного или субкомпенсаторного функционирования (Шано В.П., Несторенко А.Н., 2000; Чаленко В.В., Жилкина С.В., 2001). Цель исследования. Улучшение результатов лечения и повышение эффективности интенсивной терапии эндотоксемии и синдрома мультиорганной дисфункции у больных с тяжелой термической травмой. Задачи исследования 1. Изучить динамику синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой при проведении традиционной интенсивной терапии. 2. Выявить особенности течения синдрома эндогенной интоксикации при проведении интенсивной терапии с включением антиоксидантов на основе янтарной кислоты в сочетании с гепатопротекторами из группы адеметионина, коллоидных растворов на основе гидроксиэтилкрахмала. 3. Определить методы оценки эффективности лечения эндотоксемии при применении предложенного варианта интенсивной терапии. 4. Установить возможность прогнозирования исхода ожоговой травмы при проведении исследуемых способов лечения. Научная новизна работы 1. Впервые изучены особенности развития эндогенной интоксикации и мультиорганной дисфункции у пострадавших с тяжёлой термической травмой на фоне традиционной интенсивной инфузионной терапии и с включением в комплекс лечебных мероприятий антиоксидантов на основе янтарной кислоты в сочетании с гепатопротектором из группы адеметионинов и коллоидных растворов производных гидроксиэтилкрахмала. 2.Доказана эффективность сочетанного применения препаратов в лечении пострадавших с тяжёлой термической травмой. Определены лабораторные методы, позволяющие осуществлять оценку эффективности лечения с применением предложенных лекарственных средств. 3.Обоснована целесообразность раннего включения предлагаемого комплекса препаратов в интенсивную терапию, что позволило улучшить исходы лечения, значительно снизить применение компонентов крови и полностью исключить коллоидные растворы на основе декстранов в остром периоде термической травмы. Основные положения, выносимые на защиту 1. Комплексное использование препаратов янтарной кислоты, адеметионина, гидроксиэтилкрахмалов следует рассматривать в качестве антиинтоксикационного компонента интенсивной терапии тяжелой термической травмы и должно обязательно применяться с первых часов поступления пациентов в стационар. 2. Высокие волемические свойства гидроксиэтилкрахмалов в сочетании с детоксикационными свойствами препаратов янтарной кислоты в остром периоде тяжелой термической травмы эффективно и качественно устраняют объемные и микроциркуляторные нарушения, что позволяет значительно уменьшить или исключить применение компонентов крови, альбумина, декстранов. 3.Раннее включение антиоксидантов на основе адеметионина и гидроксиэтилкрахмалов в программе тяжелой термической травмы позволяет снизить интоксикации, отсрочить или предотвратить мультиорганной дисфункции. янтарной кислоты, интенсивной терапии уровень эндогенной развитие синдрома Научно-практическая значимость работы 1.Предложен эффективный метод предупреждения раннего развития синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой. Раннее включение растворимых форм янтарной кислоты и адеметионина в сочетании с гидроксиэтилкрахмалами в состав инфузионной терапии ожогового шока позволяет предотвратить массовую гибель клеточных структур повреждённой ткани, за счёт блокирования факторов оксидативного стресса и развития гипоксии первично неповреждённых тканей. 2. Направленная инфузионная поддержка адекватного уровня объёма циркулирующей жидкости способствует ликвидации микроциркуляторных нарушений и позволяет снизить степень выраженности синдромов эндогенной интоксикации и мультиорганной дисфункции, системного воспалительного ответа. Апробация работы и публикации Основные положения исследования представлены и доложены на 3-м съезде Федерации анестезиологов-реаниматологов Южного Федерального округа Российской Федерации (Волгоград, 2006); на региональной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы комбустиологии» (Кемерово, 2008); на II съезде комбустиологов России (Москва, 2008); на XII съезде Федерации анестезиологов России (Москва, 2010). По теме диссертации опубликованы 14 работ, из них 3 статьи в журналах, (1- в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ), 1 методическое пособие,1учебное пособие, 1 монография. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Работа выполнена на базе Саратовского центра термических поражений. Проведён анализ результатов комплексного обследования и лечения 108 больных с тяжёлой термической травмой, поступивших на лечение с 2002 по 2009 гг. в возрасте 18-50 лет с общей площадью поражения (S) ≥40% и индексом тяжести поражения (ИТП) ≥90. Критериями исключения пациентов из исследования были: термоингаляционная травма, которая у больных с сомнительным и неблагоприятным прогнозами увеличивала возможность летального исхода на ранних сроках лечения, и сопутствующая патология внутренних органов, существенно влияющая на течение ожоговой болезни. Все изучаемые больные были разделены на две группы. В первую группу «сравнения» (I) были включены больные (80 наблюдений), которые получали общепринятую стандартную интенсивную терапию, с использованием декстранов и компонентов крови (с 2003 по 2006гг.). Вторую группу «наблюдения» (II) составили 28 больных, получавшие интенсивную терапию с включением антиоксиданта «цитофлавин» и гепатопротектора «гептрал», инфузионную терапию с использованием коллоидных растворов производных гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 130 000 дальтон (с 2006 по 2009гг). Свежезамороженную плазму применяли только с целью коррекции гемостазиологических нарушений. Трансфузию эритроцитарной массы проводили при наличии признаков гемической гипоксии и значениях гемоглобина ниже 70 г/л, гематокрита < 25%. Для оценки тяжести состояния больных использовали индекс тяжести поражения (ИТП), представляющий собой модифицированный индекс Франка (1960), в модификации С.Ф. Малахова и А.В. Матвеенко (1994). При вычислении ИТП исходили из того, что 1% ожога соответствует: при ожогах I-II ст. – 1 ед., IIIА ст.- 2 ед., IIIБ - IV ст. – 3 ед. Если ИТП составлял от 30 до 70 единиц, то прогноз для жизни оценивали как благоприятный, от 71ед. до 130 ед. – сомнительный и от 131ед. и более – неблагоприятный. В каждой группе (I и II) изученных больных выделены две подгруппы – выжившие (А) и умершие (В). Подгруппу IА составили 60 тяжелообожженных больных с общей площадью поражения (S) ≥ 40% и ИТП=106,8±25,8 ( 48 муж., 12 жен.); в подгруппу IВ вошли 20 больных с S ≥ 40% и ИТП=121,3±32,3 (12 муж., 8жен.). Подгруппу IIА составили 22 больных с S ≥ 40% и ИТП=114,8±26,0 (17 муж., 5 жен.), а подгруппу IIВ составили 6 тяжелообожженных (муж.) с S ≥ 40% и ИТП=145,0±23,5. Сравнительный анализ проводили между подгруппами IА и IIА, IВ и IIВ соответственно. Сведения о пострадавших вводились в специально разработанную компьютерную базу данных, содержащую информацию об этиологии, площади и глубине ожогов, данных клинического осмотра, лабораторных показателях, проведённом лечении и исходе. Распределение больных по индексу тяжести поражения, площади глубоких и поверхностных ожогов, исходу, продолжительности койко-дней представлено в табл.1. Таблица 1 Распределение больных по индексу тяжести поражения, площади глубоких и поверхностных ожогов, исходу лечения и продолжительности койко-дней, (абс,%) ИТП (ед) Глубина ожогов Площадь ожоговой поверхнос ти(%) Койко-дни Группа I (n=80) I А (n=60) I В (n=20) 106,8±25,8* 121,3±32,3* Глуб. Пов. Глуб. Пов. Группа II (n=28) II А (n=22) II В (n=6) 114,8±31,8* 145,0±23,5* Глуб. Пов. Глуб. Пов. 20,6 22,5 32,1 12,5 21,6 25 35,0 20 ±11,6* ±18,7* ±9,2* ±10,6 * ±7,6* ±20,8* ±14,1* ±20,2* 56,7±21,04 34,5±10,4* 53,77±22,9 47,4±18,0* Примечание: * р<0,05. Использовали следующие группы методов исследования: - первая группа методов включала клинико-лабораторную характеристику больных с определением степени тяжести системной органной дисфункции и ведущим клиническим синдромом по классификации В. В. Чаленко (1998г). Органную дисфункцию констатировали по наличию следующих клинико-лабораторных признаков: функциональному состоянию системы гемостаза, которую оценивали по количеству тромбоцитов и концентрации фибриногена; почечную недостаточность определяли по темпу диуреза, уровню протеинурии (как критерию нарушения энергозависимой канальцевой реабсорбции); печеночную функцию определяли по уровню билирубина, содержанию протеинов, в том числе альбуминов; состояние центральной нервной системы оценивали по наличию беспокойства или торможения, сохранения или отсутствия алло - и аутопсихической ориентации, необходимости медикаментозной или механической фиксации; оценка дыхательной системы включала в себя ЧДД и констатацию необходимости в респираторной поддержке. Изучение функционального состояния ССС включало в себя определение величин систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, частоты сердечных сокращений (ЧСС); рассчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу (1941); - во вторую группу методов вошли клинико-лабораторные критерии системной воспалительной реакции по показателям, предложенным R.C. Bone (1992 г.): 1) температура > 380 C или < 360 С; 2) ЧСС > 90 ударов/мин; 3) ЧД > 20 дыхательных движений/мин или РаСО2 < 32 мм рт. ст; 4) лейкоциты периферической крови > 12*109/л или < 4*109/л или число палочкоядерных форм более 10, тромбоцитов < 80 тыс. в 1мм3; - третью группу методов составили методы лабораторной оценки адекватности инфузионной терапии: количество эритроцитов, уровень гемоглобина, величина гематокрита. Исследуемые показатели изучали на 1-е, 3-е, 7-е, 9-е, 14-е, 17-е, 21-е сутки с момента получения термической травмы. Выбор временного интервала этапов исследования обусловлен сроками развития критических состояний шока (1-е, 3-е сут.), эндотоксемии (3-е - 14-е сут.), септикотоксемического периода (14-е -21-е сут.), а также временными рамками адаптационных реакций (Парамонов Б.А., 2000). Подсчёт количества тромбоцитов осуществляли визуально в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии по Brecher et al. (1953), количественного анализа фибриногена по Clauss (1957) с использованием коагулометра «Тhrombоtimer – 2» (TRT), фирмы «Behnk Elektronik», Германия, и реагентов фирмы НПО «Ренам», г. Москва. Протеинурию определяли пиррогаловым методом (ЮНИ-ТЕСТ-БМ); уровень билирубина в сыворотке и плазме крови - с помощью диазореактива «Диахим – билирубин» и построения калибровочных графиков при помощи набора реактивов «Билирубин - стандарт» производства фирм «Лахема», «Ренал». Кроме того, исследовали общий белок и его фракции (фотометрическим экспресс-методом и биуретовым методом с помощью реактива Неселера). Общий анализ крови с подсчётом форменных элементов производился в камере Горяева, гемоглобин определяли по Сали. Лейкоцитарный индекс интоксикации рассчитывали по формуле КальфКалифа. Статистическая обработка полученных результатов проведена в программе "Statistika v. 7.1" (StatSoft, USA) с использованием параметрических критериев с вычислением средней арифметической (М) и ее ошибки (m). Для определения достоверности отличий между группами использовали вычисление парного t- критерия Стьюдента с определением статистической значимости полученных результатов (Р). Нулевую гипотезу отвергали при р < 0,05. Проведён корреляционный анализ полученных результатов с помощью метода корреляции Пирсона (Гланц С., 1999; Петри А., Сэбин К., 2000) и Спирмена. Результаты исследования и их обсуждение Анализ выбранных клинико-лабораторных показателей течения синдрома эндогенной интоксикации у больных с благоприятным и неблагоприятным исходами термической травмы выявил ряд достоверных отличий между подгруппами IА и IIА, IВ и IIВ. Так, темп диуреза в подгруппах выживших больных на всех этапах исследования был >30мл/ч. Состояние ЦНС в обеих подгруппах на всех этапах расценивалось как компенсированное. Признаков дыхательной недостаточности в подгруппе IА на всех этапах не отмечалось и ЧДД равнялась от 19,4±8,9 в 1 мин в первые сутки и 18,2±0,8 в 1 мин к 21-м суткам. ЧСС в подгруппе IА держалась на уровне умеренной тахикардии, начиная с 108,1±10,6 уд. в 1 мин со снижением к 21-м суткам до 89,6±6,4 уд. в 1 мин. Цифры САД в подгруппе IА на этапах исследования имели максимальное значение 119,1±7,6 мм рт.ст. и минимальное значение 114,08±8,9 мм рт.ст. Цифры ДАД имели максимальное значение 76,9±4,9 мм рт.ст. и минимальное - 72,3±7,9 мм рт.ст. В подгруппе IIА также не отмечалось признаков дыхательной недостаточности и ЧДД на всех этапах исследования менялось от 18,9±1,2 до 17,7±0,9 в 1 минуту. ЧСС, как и в подгруппе IА, имела тенденцию на уменьшение и к 21-м суткам со 113,6±11,5 уд. в 1 мин снизилась до 89,2±8,1 уд. в 1 мин. В подгруппах умерших темп диуреза на всех этапах исследования также был >30мл/ч. Состояние ЦНС в обеих подгруппах на всех этапах расценивалось как компенсированное на шести этапах и субкомпенсированное на одном этапе. Признаков дыхательной недостаточности в подгруппе IВ на всех этапах не наблюдалось, но ЧДД на двух этапах (9-е и 17-е сутки) равнялась 20,0±2,5 в 1 мин и 20,2±1,7 в 1 мин соответственно. На остальных этапах ЧДД составляло от 18,2±0,7 в 1 мин до 19,8±1,9 в 1 мин. ЧСС в подгруппе IВ держалась на уровне умеренной тахикардии, начиная со 110,7±12,9 уд. в 1 мин со снижением к 21-м суткам до 96,6±11,0 уд. в 1 мин. Цифры САД в подгруппе IВ на этапах исследования имели минимальное значение 106,0±11,5 мм рт.ст. и максимальное значение - 112±13,5 мм рт.ст. Цифры ДАД имели максимальное значение 75,7±8,7 мм рт.ст. и минимальное 66,6±7,0 мм рт.ст. В подгруппе IIВ также не отмечалось признаков дыхательной недостаточности, однако ЧДД на всех этапах исследования было больше, чем в подгруппе IВ, и колебалось от 21,5±1,9 в 1 мин до 19,3±2,5 в 1 минуту. Тахикардия в подгруппе IIВ не имела тенденции к снижению и колебалась на всех этапах в пределах от 113,0±11,5 уд. в 1 мин до 105,3±10,0 уд. в 1 мин. Цифры САД в подгруппе на этапах исследования имели минимальное значение - 106,0±11,5 мм рт.ст. и максимальное значение - 116,0±13,4 мм рт.ст. Цифры ДАД были максимальными 76,6±11,5 мм рт.ст. и минимальными - 66,6±10,0 мм рт.ст. Исследование системы гемостаза в подгруппах выявило увеличение числа тромбоцитов в группе сравнения, начиная с 9-х до 21-х суток. В группе исследования увеличение числа тромбоцитов достоверно (р<0,005) выше нормальных значений отмечали только к 14-м суткам у умерших, к 17-м – 21-м суткам у выживших больных, что обусловлено кровопотерей во время некрэктомий. Динамика количества тромбоцитов в группах представлена на рис.1. Рис.1. Динамика количества тромбоцитов в группах исследования группе сравнения была выявлена гиперфибриногенемия на всех этапах, тогда как в исследуемой группе в подгруппе IА отмечено достоверное (р<0,0001) нормальное содержание фибриногена, а в подгруппе IIВ наблюдали тенденцию к удержанию фибриногена в пределах верхней границы нормы, начиная с 7-х суток. Динамика содержания фибриногена представлена на рис.2. Рис.2. Динамика содержания фибриногена в группах исследования Таким образом, в группе сравнения выявлены нарушения как в тромбоцитарном, так и в плазменном звеньях гемостаза во время всего исследования. Напротив, в исследуемой группе сдвиги в системе гемостаза у умерших больных отмечены только в плазменном звене в сторону незначительной гиперкоагуляции. Протеинурия как в I, так и во II группах, у выживших больных носила умеренный характер. В подгруппах умерших отмечалось значительное повышение белка в моче с последующим его снижением к концу исследования, причём в подгруппе IIВ количество белка было ниже на всех этапах, что в сочетании с нормальным темпом диуреза свидетельствовало о работе почек на уровне дисфункции. Изменения уровня протеинурии на этапах исследования представлены на рис.3. Рис.3. Динамика протеинурии в исследуемых группах Исследование количества общего белка крови выявило его понижение, начиная с первых суток, в обеих группах, причём в исследуемой группе его снижение достоверно (р<0,005) имело более выраженный характер. Однако к концу исследования на фоне предлагаемого лечения отмечали тенденцию к повышению общего белка в подгруппе IIА, что свидетельствовало о восстановлении белоксинтезирующей функции печени. В подгруппе IIВ после его повышения к 14-м суткам вновь отмечали значительное снижение белка крови. В I группе повышение белка в процессе лечения было обусловлено проводимыми плазмотрансфузиями. Динамика содержания белка в исследуемых группах представлена на рис.4. Рис.4. Динамика содержания общего белка крови в исследуемых группах Анализ концентрации альбумина выявил его снижение в обеих группах. Однако в исследуемой группе на фоне проводимого лечения концентрация альбуминов достоверно (р<0,005) имела более высокие значения весь период исследования у выживших больных; у умерших содержание альбумина начинало снижаться только на 14-е сутки. Динамика концентрации альбумина представлена на рис.5. Рис.5. Динамика концентрации альбумина в исследуемых группах Полученные данные свидетельствует о восстановлении белоксинтезирующей и сохранении альбуминсинтезирующей функций печени у выживших больных исследуемой группы. У умерших больных не отмечено восстановление белоксинтезирующей функции, а снижение альбуминсинтезирующей функции печени начинается только с 14-х суток. Анализ динамики ЛИИ в изучаемой группе выявил достоверно (р<0,05) низкие его значения, особенно в подгруппе IIА, уже к 7-м суткам. Значения ЛИИ в контрольной группе отличались от нормы, начиная с первых суток, и так же снижались до нормальных значений в подгруппе IА к концу исследования. В подгруппе IВ на 17-е сутки наблюдали резкое повышение ЛИИ (в 3 раза) от показателя на 3-и сутки со снижением до нормы к 21-м суткам. Это связано с генерализацией инфекции и началом истощения иммунной системы. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации в группах исследования представлена на рис.6. Рис.6. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации в группах исследования Таким образом, анализируя показатели всех выбранных нами критериев, степень тяжести эндогенной интоксикации и органной дисфункции в подгруппе IА нами расценивалась как субкомпенсированная, в подгруппе IIА - как компенсированная. Корреляционный анализ выявил прямую, среднюю достоверную связь между вариантами проводимой терапии и степенью тяжести эндогенной интоксикации (r=+0,612). Степень тяжести эндогенной интоксикации и органной дисфункции в подгруппах IВ и IIВ расценивалась как субкомпенсированная с последующей декомпенсацией в септикотоксемическом периоде. Однако в подгруппе IIВ декомпенсация наступила на две недели позже, чем в подгруппе IВ. Корреляционный анализ выявил прямую, слабую достоверную связь между вариантами проводимой терапии и степенью тяжести эндогенной интоксикации (r=+0,432). Развивающийся на фоне СЭИ СВО в контрольной группе в подгруппе IА был констатирован при наличии двух признаков, наблюдавшихся на первых пяти этапах исследования. В подгруппе IIВ на 9-е и 14-е сутки отмечалось развитие СВО-3. В исследуемой группе в подгруппе IIА СВО-2 наблюдали только на 1-е и 17-е сутки. Течение и выраженность СВО в подгруппе IIВ не имели стабильности в количестве клинических проявлений от двух на 1-е и 3-е сутки до их отсутствия на 9-е сутки. К 14-м суткам количество признаков увеличивалось до четырёх и сохранялось на том же уровне и на 21- е сутки. Динамика признаков системного воспалительного ответа в исследуемых группах представлена на рис.7. Рис.7. Динамика признаков системного воспалительного ответа в исследуемых группах Таким образом, течение СВО в подгруппах соответствует степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации. Анализ общего количества и незрелых форм лейкоцитов показал, что в подгруппе IIА палочкоядерных нейтрофилов достоверно (р<0,0001) практически в два раза меньше, чем в подгруппе IА, на всех этапах. Количество лейкоцитов в подгруппе на четырёх этапах (1-е,9-е,14-е,17-е сутки) превышало нормальные значения. Общее количество лейкоцитов в подгруппе IА на всех этапах, кроме первого, сохранялось в пределах нормы. Однако эти показатели в сочетании с высоким количеством палочкоядерных нейтрофилов позволили высказать предположение о функциональной несостоятельности лейкоцитов у данной категории пострадавших. Динамика количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов у больных с благоприятным исходом представлена на рис.8. Рис.8. Динамика количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов у выживших больных с благоприятным исходом Степень вовлечения в процесс воспаления незрелых форм лейкоцитов в в подгруппе IIВ была также достоверно (р<0,05) в два раза меньше, чем в подгруппе IВ. Однако к 21-м суткам число палочкоядерных нейтрофилов по сравнению с исходными значениями значительно повышалось. Количество лейкоцитов на всех этапах, кроме 9-х и14-х суток, в подгруппе находилось в пределах нормы. На 14-е сутки отмечали повышение количества лейкоцитов, обусловленное началом генерализации инфекции, с последующим снижением их числа на 21-е сутки. Эти показатели в сочетании с количеством палочкоядерных нейтрофилов позволяют высказать предположение о сохранении функциональной состоятельности лейкоцитов. Общее количество лейкоцитов в подгруппе IВ на всех этапах, кроме первого, оставалось в пределах нормы. Однако их число в сочетании с достаточно высоким количеством палочкоядерных нейтрофилов позволили предположить функциональную несостоятельность лейкоцитов у данной категории пострадавших. Динамика количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов у больных с неблагоприятным исходом представлена на рис.9. Рис.9. Динамика количества лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов у больных с неблагоприятным исходом При оценке адекватности инфузионной терапии установлено, что к 21суткам в группе наблюдения отмечено снижение гемоглобина ниже 100г/л, начиная уже с 9-х суток. В исследуемой группе значения гемоглобина на всех этапах исследования были достоверно (р<0,05) выше, а его снижение начиналось только после 14-17-х суток, что связано с кровопотерей во время проведения некрэктомий. Динамика уровня гемоглобина в исследуемых группах представлена на рис.10. Рис.10. Динамика уровня гемоглобина в исследуемых группах Снижение количества эритроцитов в исследуемых группах отмечено на тех же этапах, что и снижение уровня гемоглобина. Динамика количества эритроцитов в исследуемых группах представлена на рис.11. Рис.11. Динамика количества эритроцитов в исследуемых группах Корреляционный анализ выявил прямую, среднюю достоверную связь (r=+0,624) между вариантами проводимой терапии и полученными результатами у выживших больных; у умерших - прямую, слабую достоверную связь (r=+0,356). Анализ полученных результатов позволяет утверждать, что при выборе тактики лечения и вида дезинтоксикационной терапии необходимо учитывать тип общей реакции организма на тяжёлую ожоговую травму, механизм формирования и степень тяжести синдрома эндогенной интоксикации и мультиорганной дисфункции, влияние лекарственных препаратов и инфузионных сред на звенья патогенеза. Схема патогенеза СПОН и точки действия предлагаемой комбинации препаратов представлены на рис.12. Шок Оксидативный стресс Гипоксия первично неповреждённых тканей Восстановление микроциркуляции Эндотоксемия Антиоксиданты, ГЭК Антиоксиданты, ГЭК Системный воспалительный ответ нормэргия гиперэргия анергия ППН СМОД компенсация гепатопротекторы СМОД субкомпенсация, декомпенсация Рис.12. Схема формирования предлагаемой комбинации препаратов СМОД декомпенсация СПОН и точки приложения Таким образом, современное представление об оксидативном стрессе и гипоксии, как основных причинах развития эндогенной интоксикации и полиорганной дисфункции с печеночно-почечным синдромом при тяжёлой термической травме, временные рамки их развития, наличие фармакологических средств, влияющих на эти причины, позволили нам разработать вариант интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации; определить оптимальное время начала её применения при лечении; установить методы оценки эффективности проводимой терапии и выявить прогностическе неблагоприятные признаки исхода лечения. ВЫВОДЫ 1.У больных с тяжёлой термической травмой, получавших общепринятую интенсивную терапию, наблюдается раннее развитие синдрома эндогенной интоксикации, который зависит от исходной тяжести поражения и присоединившейся органной дисфункции на 7-е - 14-е сутки. 2.У больных с тяжёлой термической травмой и индексом тяжести поражения ≤ 130 ед., которым в комплексную терапию включали антиоксиданты на основе янтарной кислоты, гепатопротекторы из группы адеметионина, производные гидроксиэтилкрахмала, отмечается компенсированное течение синдрома эндогенной интоксикации. При индексе тяжести поражения ≥ 130 ед. наблюдается тенденция к декомпенсации и формированию мультиорганной дисфункции к 14-21-м суткам на фоне генерализации инфекции. 3. Применение препаратов на основе янтарной кислоты в первые часы после полученной термической травмы с последующим включением гепатопротекторов из группы адеметионина в комплексную терапию, снижает сроки возникновения, степень выраженности эндотоксемии, что задерживало последующее развитие синдрома мультиорганной дисфункции и позволило снизить летальность на 4%. 4.Для оценки эффективности предлагаемого метода терапии эндотоксемии целесообразно определять показатели состояния тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза (количество тромбоцитов и концентрация фибриногена); белоксинтезирующей и дезинтоксикационной функций печени (содержание протеинов, альбуминов); рассчитывать лейкоцитарный индекс интоксикации, уровень лейкоцитоза и количество палочкоядерных нейтрофилов. Для оценки качества инфузионной терапии следует контролировать количество эритроцитов, концентрацию гемоглобина, гематокрит. 5.Прогностически неблагоприятными признаками исхода лечения больных с тяжёлой термической травмой при проведении общепринятой терапии следует считать раннее развитие синдрома эндогенной интоксикации. 6.У больных с тяжёлой термической травмой на фоне предложенной интенсивной терапии прогностически благоприятными признаками исхода лечения следует считать компенсированное течение или более позднее развитие синдрома эндогенной интоксикации на фоне генерализации инфекции. Практические рекомендации 1. Пострадавшим с тяжёлой и крайне тяжёлой термической травмой с целью профилактики и лечения эндотоксикоза и полиорганной дисфункции, причиной развития которых являются оксидативный стресс и гипоксия, целесообразно назначение антиоксиданта и антигипоксанта «цитофлавин» в составе противошоковой инфузионной терапии через 6-8 часов в дозе 10мл в\в капельно на 5%-ной глюкозе дважды в сутки с последующим назначением в зависимости от степени полученной травмы 10-20 мл в\в капельно на 5%-ной глюкозе дважды в сутки в течение 10дней . 2. Для профилактики развития нарушения альбуминсинтезирующей и дезинтоксикационной функций печени, манифестации эндотоксикоза а также в дополнение к цитопротекторному эффекту препарата «цитофлавин» целесообразно назначение в остром периоде гепатопротектора «гептрал», начиная с 3-х суток в дозе 10-12 мг/кг в сутки в\в капельно в течение 5дней, затем 5-6 мг/кг в сутки в\в капельно в течение 5-7 дней. 3. Гидроксиэтилкрахмалы следует назначать в составе противошоковой терапии в дозе 10-20 мл/кг массы тела в зависимости от основных показателей адекватности проводимой терапии и тяжести шока, но не более 5 дней. СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ СПОН – синдром полиорганной недостаточности СМОД – синдром мультиорганной дисфункции ИТП – индекс тяжести поражения СВО – системный воспалительный ответ ЛИИ – лейкоцитарный индекс интоксикации АТФ – аденозинтрифосфат АДФ – аденозиндифосфат ОППН – острая печёночно-почечная недостаточность ЦНС – центральная нервная система ЭИ – эндогенная интоксикация ЭТС – эндогенные токсические субстанции ФАТ – фактор, активирующий тромбоциты КОС – кислотно-основное состояние IL-6 – интерлейкин-6 IL-8 – интерлейкин-8 TNF- туморнекротический фактор НМГ - низкомолекулярный гепарин МДА - малоновый диальдегид ЛДГ – лактатдегидрогеназа ХЛ – хемилюминесцентные ГАФКЛ - генерация активных форм кислорода лейкоцитами ПОЛ – перекисное окисление липидов СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Шулаева, Н.М. Опыт и результаты лечения эндотоксемии у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский // Материалы 3-го съезда Федерации анестезиологовреаниматологов Южного федерального округа Российской Федерации. – Волгоград, 2006. – С. 57-60. 2. Неотложная помощь при термической травме / Н.В. Островский, И.Б. Белянина, Е.В. Куспиц, Н.М. Шулаева: Методическое пособие. – Саратов, 2006. – 36с. 3. Шулаева, Н.М. Комплексное сбалансированное лечение больных с тяжёлой термической травмой / Е.В. Куспиц, Н.М. Шулаева, В.В. Щуковский // Сборник научных трудов II съезда комбустиологов России. – М., 2008. – С. 105-106. 4. Шулаева, Н.М. Особенности инфузионной терапии у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский // Сборник научных трудов II съезда комбустиологов России. – М., 2008. – С. 130-131. 5. Шулаева, Н.М. Особенности инфузионной терапии у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский // Вестник Кузбасского научного центра.- 2008. - №8.- С.97-99. 6. Шулаева, Н.М. Интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности у больных с тяжёлой термической травмой / Е.В. Куспиц, Н.М. Шулаева, В.В. Щуковский // «Сибирский консилиум» Медикофармацевтический журнал. – 2008.- №2(65) .- С. 45-46. 7. Шулаева, Н.М. Актуальные проблемы лечения синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой / Избранные труды по комбустиологии / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский// Под ред. Н.В. Островского.- Саратов: Изд-во «Научная книга», 2009. – 275с. 8. Профилактика лечение синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский и др. // Сборник тезисов докладов XII съезда ФАР. – М.,2010. – С. 496-497. 9. Современные принципы неотложной помощи пострадавшим от ожогов / Актуальные проблемы скорой медицинской помощи: сборник научных статей // Н.В. Островский, Е.В. Куспиц, Н.М. Шулаева и др.; Под ред. В.Н. Николенко. – Саратов: Изд-во Саратовского ГМУ. – 2010. – С. 89. 10. Влияние переливания компонентов крови на выраженность системного воспалительного ответа и показатели интоксикации при тяжёлой термической травме / А.Ю. Божедомов, В.В. Моррисон, Н.В. Островский, Н.М. Шулаева // Сборник научных трудов III съезда комбустиологов России. – М., 2010. – С. 63-64. 11. Шулаева, Н.М. Антигипоксанты и гидроксиэтилкрахмалы как альтернатива переливанию компонентов крови у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева. Е.В. Куспиц. В.В. Щуковский // Сборник научных трудов III съезда комбустиологов России. – М., 2010. – С. 156-157. 12. Обоснование применения антиоксидантной терапии при лечении синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, В.В. Щуковский, А.М. Фисун // Скорая медицинская помощь. – 2010. -№3.- С. 76-81. 13. Шулаева, Н.М. Обоснование применения антиоксидантной терапии при лечении синдрома эндогенной интоксикации у больных с тяжёлой термической травмой / Н.М. Шулаева, Е.В. Куспиц, А.В. Абрамов // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием, часть 1. - Саратов: Изд-во Саратовского ГМУ. – 2010. – С. 48-49. 14. Патогенез типовых реакций организма на травму: учебное пособие / А.А. Алексеев, И.Б. Белянина, Н.В. Островский, Н.М. Шулаева. - Саратов: Изд-во Саратовского ГМУ. - 2011. – 224 с. Подписано в печать 15.03.2011г. Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № . Отпечатано в типографии по адресу:
