клиническая эффективность антагониста кальция амлодипина

Репринт
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ АМЛОДИПИНА
А.Н. Беловол, д. мед. н., профессор, чл.-корр. НАМН Украины;
И.И. Князькова, д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии
ML-КЛУБ
МЛ №4 (70) 2010 р.
АКТУАЛЬНО:
КЛІНІЧНА
ФАРМАКОЛОГІЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ АМЛОДИПИНА
А.Н. Беловол, д. мед. н., профессор, чл.-корр. НАМН Украины;
И.И. Князькова, д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии
/Харьковский национальный медицинский университет/
А
нтагонисты кальция являются одним из основных классов лекарственных средств, используемых в
лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Препараты этого класса обладают достоверным органопротективным
действием, уменьшают риск развития кардиоваскулярных осложнений.
Антагонисты кальция препятствуют
движению ионов кальция внутрь клетки
через вольтаж-зависимые кальциевые Lканалы, которые обнаружены в миокарде
и гладкомышечных клетках сосудистой
стенки, что приводит к релаксации сосудов, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, а также
к гипотензивному и антиангинальному
эффектам. Эти свойства в наибольшей
степени выражены у дигидропиридиновых антагонистов кальция, к которым относится амлодипин (табл. 1). Амлодипин
обладает высокой сосудистой селективностью (коэффициент селективности сосуды/миокард = 80) . В терапевтических
дозах амлодипин не оказывает прямого
действия на сердечную сократимость или
проводимость.
Снижение системного периферического сосудистого сопротивления зависит
от дозировки амлодипина и коррелирует с
концентрацией препарата в плазме крови.
Амлодипин также уменьшает сосудистое
сопротивление почечных сосудов, что ведет
к увеличению почечного кровотока и оказывает благоприятное действие на функцию
почек. В свою очередь, возрастание почеч-
Таблица 1. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов
(Straka RJ, Swanson AL., 1998)
Препарат
ЧСС
Сократимость
миокарда *
Сердечный
выброс
ОПСС
Нифедипин/SR**
↑
↓
↑↑
↓↓↓
Верапамил
↑↓
↓↓
↑↓
↓↓
↓ до 0
↓
0 до ↑
↓
Фелодипин
±
↑
↑
↓↓↓
Амлодипин
±
↑
↑
↓↓↓
Исрадипин
±
0
↑
↓↓↓
Никардипин
↑
0
↑↑
↓↓↓
Нисолдипин
±
0
0
↓↓↓
Бепридил
↓
↓
0
↓
Дилтиазем/SR**
Примечания: ↑↑↑ или ↓↓↓ – выраженный эффект; ↑↑ или ↓↓ – умеренный эффект; ↑ или
↓ – слабый эффект; ± – эффект, которым можно пренебречь; * – прямым эффектам может
противодействовать рефлекторная активность; **SR – с медленным высвобождением
действующего вещества. Сокращения: ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; ЧСС – частота сердечных сокращений.
Эмлодин® – Истинная ценность
2
ного кровотока приводит к повышению скорости клубочковой фильтрации и снижению
содержания креатинина в плазме крови.
Амлодипин не влияет на экскрецию альбумина с мочой. Так как препарат не оказывает
влияния на гладкую мускулатуру вен, он не
вызывает ортостатической гипотонии.
Эмлодин® – Истинная ценность
Отличительными
О
От
Отл
ичи
ич
чи
иттел
те
ел
льны
ны
ыми
ми свойствами
свойс
св
сво
йсттвами
йствам
вами амлодивам
амло
млодиди
дипина явля
пина
яявляются
вл
вля
л ю
ля
ютс
тся сспособность
пос
по
особн
особн
б ост
бност
ость
ь ингибировать
инги
иби
б о
бир
ова
вать
в ь
пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов в концентрациях более низких,
чем те, которые необходимы для блокады
кальциевых каналов, а также мощная антиоксидантная активность. Предполагают, что
угнетающее действие на гладкомышечные
клетки лежит в основе антисклеротического действия препарата, а антиоксидантная
активность способствует ингибированию
миоцитарного апоптоза при сердечной
недостаточности (см. ниже). Возможно,
его проявлению способствуют липофильность и особенности локализации амлодипина на мембране клеток. Существуют
доказательства наличия у препарата антиагрегационного и антитромботического
действия, а также способности уменьшать
выраженность гипертрофии миокарда и
сосудистых миоцитов.
Фармакологические и фармакокинетические свойства амлодипина представлены в таблице 2.
При приеме внутрь амлодипин обладает наиболее высокой и стабильной
биодоступностью среди всех антагонистов кальция. Причем пища не оказывает
влияния на скорость и степень всасывания
препарата. Для амлодипина характерно
медленное достижение пиковой концентрации в плазме крови (через 6-12 часов).
Метаболизм препарата осуществляется в
печени с образованием неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции доз не требуется.
Особенностью амлодипина является максимальный среди антагонистов кальция
период полувыведения (35-50 часов), что
обеспечивает стабильность плазменной
концентрации в течение более 24 часов
при однократном приеме в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, определяющим приверженность
пациентов к лечению. У пациентов пожилого возраста вследствие возрастного снижения клиренса концентрации препарата в
плазме крови несколько выше, однако это,
как правило, не требует коррекции дозы.
Переносимость амлодипина практически
одинакова как у пожилых пациентов, так и
у лиц более молодого возраста.
Имеются достаточно строгие доказательства того, что присутствующий в
Украине препарат Эмлодин идентичен
оригинальному амлодипину. В 2002 году
в Канаде компанией Анафарм было проведено исследование по определению
биоэквивалентности Эмлодина к оригинальному амлодипину. Отличий не было
выявлено.
6000
5000
Эмлодин
4000
Оригинальный амлодипин
3000
2000
1000
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
240
Рис. 1. Терапевтическая эквивалентность Эмлодина
Кривая концентрации Эмлодина после
однократного приема соответствует таковой у оригинального препарата. Эмлодин
доказал свою терапевтическую эквивалентность (рис. 1) оригинальному препарату,
что является гарантией эффективного лечения пациентов.
Применение амлодипина
при артериальной гипертензии
Амлодипин обладает выраженным гипотензивным эффектом в отношении как
систолического, так и диастолического АД.
Длительный период полувыведения амлодипина позволяет при однократном в
сутки приеме препарата эффективно контролировать уровень АД. Снижение АД при
приеме амлодипина имеет дозозависимый
характер. В дозе 5-10 мг/сут препарат снижает АД у пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертензией (АГ) на 1020% от исходных величин. Нормализация
или терапевтически значимое снижение АД
наблюдается у 61-91% больных. В проведенном нами исследовании изучена эффективность и безопасность Эмлодина у 20 пациентов с АГ I и II степени. У 75% больных
наблюдалось достижение целевого уровня АД без увеличения частоты сердечных
сокращений, добавление к монотерапии
гипотиазида увеличивало этот показатель
до 95%. Отмечена хорошая переносимость
препарата. В редких случаях (у 2 пациентов)
отмечены отеки голеней, гиперемия лица,
что характерно для антагонистов кальция
дигидропиридинового ряда. Максималь-
Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика наиболее часто применяемых
антагонистов кальция (Леонова М.В., Ю.Б.Белоусов, 2004 с изменениями)
БиодоТ (max), ч
ступность, %
Препарат
Амлодипин
Фелодипин
Исрадипин
Верапамил
Дилтиазем
Нифедипин
А
Т1/2, ч
Кратность
приема
Средние
терапевтические дозы,
мг/сут
60-74
5,4-12
35-50
1
2,5-10
15
2-3
10
2-3
5-20
В
22
3-5
15
1-2
5-20
А
20
1,5-2
7-8
2-3
10-22,5
5-7
5-8
1-2
5-10
1-2
3-7
3
240-360
5-7
5-9
1-2
120-240
В
А
20-35
В
А
30-45
В
1-3
2-3,5
3
240-360
3-5
5-6
1-2
180-360
А
45-68
0,5-2
2
3-4
30-80
В
32-57
3-6
4-5
1-2
40-80 (30-90)*
Примечания: А – простые лекарственные формы; Б – пролонгированные лекарственные
формы; * - Нифедипин ГИТС.
Эмлодин® – Истинная ценность
Эмлодин® – Истинная ценность
www.health-medix.com
3
КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
ное снижение АД при приеме амлодипина
отмечается у пациентов с низкорениновой,
объемзависимой АГ.
Известно, что стабильность гипотензивного эффекта антагонистов кальция
в течение суток зависит от стабильности
уровня их плазменной концентрации, причем отсутствие достаточной остаточной
концентрации в конце междозового интервала может стать причиной недостаточной
эффективности этих препаратов в ночное
время и ранние утренние часы. По данным
Bainnbridge A. и соавт. остаточная концентрация через 24 часа после приема 5 мг
амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации препарата на протяжении суток.
По данным Bainnbridge A.
и соавт. остаточная концентрация через 24 часа после
приема 5 амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности
концентрации препарата на
протяжении суток.
В известных проспективных контролируемых рандомизированных исследованиях ALLHAT и VALUE амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект,
равный антигипертензивным свойствам
ингибиторов АПФ, антагонистов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, диуретиков
и β-адреноблокаторов. Конечной целью
лечения АГ, в соответствии с современными представлениями, является улучшение выживаемости и снижение риска
развития сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании VALUE (Valsartan
Antihypertensive Long-tern Use Evaluation)
были рандомизированы 15 313 больных
с АГ высокого риска, которым назначали
амлодипин или валсартан. В течение 5 лет
у больных группы амлодипина АД снизилось несколько в большей степени, чем
в группе валсартана. Частота сердечнососудистых исходов и смерти (первичная
конечная точка) достоверно не отличалась между двумя группами, однако при
применении амлодипина наблюдалось
значительное снижение риска инфаркта миокарда и недостоверное снижение
частоты инсульта. С другой стороны, валсартан имел некоторое преимущество по
эффективности в профилактике сердечной недостаточности. Таким образом,
амлодипин сопоставим с препаратами
других классов по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов.
МЛ №4 (70) 2010 р.
В проспективном рандомизированном открытом со слепой оценкой конечных точек исследовании ASCOT-BPLA (the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm) (антигипертензивная ветвь) проведено сравнение
влияния β-адреноблокатора атенолола
в комбинации с/без диуретика и антагониста кальция амлодипина в сочетании с/
без ингибитора АПФ у пациентов с АГ на
развитие сердечно-сосудистых событий. В
исследование вошло 19 342 больных с АД
≥160/100 мм рт. ст. у ранее не проходивших
лечение больных или ≥140/90 мм рт. ст. у
ранее лечившихся больных с наличием не
менее 3 сердечно-сосудистых факторов
риска (гипертрофия левого желудочка,
сахарный диабет типа 2, перенесенный
инсульт, мужской пол, возраст >55 лет,
микроальбуминурия или протеинурия,
отягощенный семейный анамнез). В липидснижающую час ть исс ледования
(ASCOT-LLA – Lipid Lowering Arm) включено 10 305 пациентов с уровнем общего
холестерина ≤6,5 ммоль/л и отношением
общего холестерина к уровню липопротеидов высокой плотности ≤4,5, рандомизированных на прием аторвастатина в дозе
10 мг/сут или плацебо. Запланированная
длительность исследования составляла 5
лет. Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС.
Исследование было прекращено досрочно
ввиду значительных различий по показателю смертности между применяемыми
режимами терапии. Продемонстрировано достоверное преимущество терапии
в подгруппе амлодипина в сочетании с
аторвастатином перед подгруппой атенолола в сочетании с плацебо. При этом суммарный относительный риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС
при лечении аторвастатином снизился на
36% (р=0,0005) по сравнению с группой
больных, получавших только плацебо.
В антигипертензивной ветви исследования ASCOT-BPLA установлено достоверное снижение частоты вторичных
конечных точек в группе амлодипина/ингибитора АПФ по сравнению со стандартной терапией: коронарных конечных точек
на 13% (р=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (р<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (р<0,01),
общей смертности на 11% (р=0,025), новых случаев нарушений функции почек
на 15% (р<0,05).
При пересмотре результатов исследования липидснижающей ветви исследования ASCOT-LLA, выполненном пос-
Эмлодин® – Истинная ценность
4
ле разослепления антигипертензивной
части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение
риска первичной конечной точки на фоне
приема аторвастатина/плацебо в группе
амлодипина/периндоприла в сравнении
с атенололом/тиазидом. Частота первичных конечных точек в группе амлодипин/
аторвастатин достоверно снизилась на
53% (р<0,001) по сравнению с группой
амлодипин/плацебо, в то время как в
группе атенолол/аторвастатин было выявлено 16%-ное снижение по сравнению
с группой атенолол/плацебо, которое не
достигло статистической значимости.
Результаты исследований ASCOT-BPLA и
ASCOT-LLA позволили сделать обоснованный вывод о синергическом взаимодействии аторвастатина и амлодипина. В то же
время другие гипотензивные препараты
(эналаприл, атенолол) не оказывали синергический эффект при комбинации с
аторвастатином.
В проспективном рандомизированном двойном с лепом исс ледовании
ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular
Events through Combination Therapy in
Patients Living with Systolic Hypertension),
включавшем пациентов с АГ и высоким
сердечно-сосудистым риском (с анамнезом коронарных событий, инфаркта
миокарда, процедур реваскуляризации,
инсульта, хронической болезни почек,
заболеванием периферических артерий,
гипертрофией левого желудочка или сахарным диабетом), проведено сравнение
влияния комбинации ингибитора АПФ
беназеприла с амлодипином и ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом на сердечно-сосудистую
заболеваемость и смертность. Исследование было завершено досрочно через
2,9±0,4 года наблюдения из-за явного
клинического преимущества комбинации
беназеприла с амлодипином. В ходе исследования участники достигли примерно
одинакового уровня АД: 131,6/73,3 мм рт.
ст. в группе «ингибитор АПФ с амлодипином» (n=5744) и 132,5/74,4 мм рт. ст. в
группе «ингибитор АПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом» (n=5762),
хотя статистические различия по систолическому и диастолическому АД были в
пользу первой комбинации (оба р<0,001).
Контроль АД (<140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 75% и 72% пациентов групп «беназеприл с амлодипином» и «ингибитор
АПФ с тиазидным диуретиком» соответственно. Продемонстрировано, что комбинация ингибитора АПФ беназеприла с
амлодипином более эффективно снижает
Эмлодин® – Истинная ценность
сердечно-сосудистую
ссер
ердеч
д чн
но
ноо--со
о
со
сос
оссуди
уд
ууди
дисту
д
стую
ст
ю заболеваемость
заб
або
аболев
бо
олев
еваем
аемост
ем ост
сть
ьи
смертность
ссме
мертн
ртност
н ост
о с ь в сравнении
ср авн
срав
ср
ав ен
ени
нии с ко
комби
комбинацией
мби
мб
б нац
ац ией
ац
и
ингибитора АПФ и тиазидного диуретика
гидрохлоротиазида.
Влияние на массу
миокарда левого желудочка
В рекомендациях Европейского общества гипертонии (2007) подчеркивается,
что бессимптомное поражение органовмишеней наблюдается на более раннем
этапе сердечно-сосудистого континуума
и может оказаться более чувствительным
к действию определенных антигипертензивных средств. В многоцентровом
рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment
of Mild Hypertension Study), включавшем
902 больных с мягкой АГ, проведено
сравнение антигипертензивной эффективности и переносимости монотерапии
амлодипином, хлорталидоном, ацебутололом, эналаприлом и доксазозином.
Для достижения целевого АД при необходимости добавлялся диуретик хлорталидон, а у пациентов, принимавших
диуретик – ингибитор АПФ эналаприл.
Эффективность терапии оценивалась не
только по гипотензивной активности, но
и по динамике массы миокарда левого
желудочка, влиянию на метаболические
процессы. Терапия амлодипином в дозе
5-10 мг/сут обеспечивала антигипертензивный эффект у наибольшего числа
больных (82,5%) и приводила к регрессу
гипертрофии левого желудочка на 11,5%.
Кроме того, прием амлодипина ассоциировался с благоприятной динамикой ряда
метаболических показателей (снижением
содержания мочевой кислоты, общего
холестерина, холестерина липопротеидов
низкой плотности, триглицеридов, креатинина в плазме крови). Регресс гипертрофии миокарда левого желудочка под
влиянием антагонистов кальция, по-видимому, является результатом их прямого
модулирующего действия на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда.
В трех крупных исследованиях отмечен
регресс гипертрофии левого желудочка
при лечении антагонистами кальция (амлодипином).
Терапия амлодипином
в дозе 5-10 мг/сут обеспечивала антигипертензивный
эффект у наибольшего числа
больных (82,5%) и приводила
к регрессу гипертрофии левого желудочка на 11,5%.
Нефропротективные свойства
АГ является важным фактором прогрессирования хронической почечной
недостаточности любой этиологии. В
многочис ленных к линических исс ледованиях изучалось воздействие антигипертензивной терапии на различные
показатели функции почек, такие как
микроальбуминурия, протеинурия, скорость клубочковой фильтрации и частота
терминальной болезни почек. Наибольшие доказательства нефропротективных свойств продемонстрированы для
ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы. Однако ретроспективный анализ результатов исследования ALLHAT у
больных АГ и сниженной функцией почек продемонстрировал, что частота этих
конечных точек оказалась сходной при
лечении диуретиками, антагонистами
кальция или ангибиторами АПФ. Данные
исследований, в которых проведен анализ
скорости клубочковой фильтрации, также
были не всегда однозначными. Так, только
в одном исследовании степень снижения скорости клубочковой фильтрации
при лечении ингибиторами АПФ была
меньше, чем при лечении антагонистом
кальция или β-адреноблокатором, тогда
как другие исследования не позволили
выявить разницу между ингибиторами
АПФ и антагонистом кальция или антагонистом кальция/диуретиком.
Недавно опубликованы данные повторного анализа исследования ACCOMPLISH в
отношении прогрессирования хронической болезни почек. Установлено меньшее количество событий, относящихся к
прогрессированию хронической болезни
почек на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ беназеприлом и
амлодипином, чем в группе беназеприла
и гидрохлоротиазида: 2,0% против 3,7%
соответственно. Это выразилось в снижении риска данной вторичной конечной
точки на 48% (р<0,0001). Комбинация показателей прогрессирования хронической
болезни почек и общей смертности также
оказалась меньшей в группе беназеприла с амлодипином – 6,0% против 8,1% в
группе беназеприла и гидрохлоротиазида
(р<0,0001). У пациентов с исходным хроническим заболеванием почек (почти в
60% случаев это была диабетическая нефропатия) прогрессирование нефропатии
между группами сравнения не достигло
достоверной разницы. Отмечено более
медленное снижение скорости клубочковой фильтрации в группе беназеприл
с амлодипином, чем в группе ингибитор
Эмлодин® – Истинная ценность
АП
П сд
диу
иу
иур
рет
етико
и м:
м: -0,88
-0,
0,88
8 мл/мин
мл/мин
н против
пр о
пр
оти
т ив
АПФ
диуретиком:
4 22
2 мл
м
мл/
л
л/мин
л/
/мин
мин со
о отв
ответс
от
тсстве
ттве
венно
н о (р
((р=0,01),
р=0
0 01
011)) в
-4,22
мл/мин
соответственно
том числе среди пациентов с исходной
хронической болезнью почек: +1,6 мл/
мин против -2,3 мл/мин соответственно
(р=0,001).
Таким образом, антагонист кальция
амлодипин оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что, по-видимому, является результатом его антигипертензивного действия.
Артериальная гипертензия
у пожилых пациентов
Данные завершенных крупномасштабных клинических исследований по лечению АГ у пациентов пожилого возраста
подтверждают высокую эффективность
дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия. По результатам суточного мониторирования АД
установлено, что амлодипин оказывает
мягкий гипотензивный эффект, достаточный по длительности, чтобы предупредить подъем АД в утренние часы. При
этом антигипертензивное действие амлодипина не сопровождалось снижением
кровотока в органах-мишенях (в сердце,
мозге, почках).
Артериальная гипертензия
и сахарный диабет
Антагонисты кальция оказывают благоприятные метаболические эффекты: улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения
чувствительности периферических тканей
к инсулину. Данные мета-анализа 22 исследований с участием более 160 000 больных позволили установить, что ассоциация
между антигипертензивной терапией и
развитием сахарного диабета самая низкая
при лечении антагонистами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ингибиторами АПФ.
За ними следовали антагонисты кальция,
β-адреноблокаторы и диуретики.
Амлодипин снижает риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и сахарном
диабете в большей степени, чем при АГ
без нарушений углеводного обмена. Так,
в исследовании CORONARIA, включавшем
более 7 000 пациентов с АГ, 29% в исходных условиях страдали сахарным диабетом 2-го типа и имели более высокий риск
сердечно-сосудистых осложнений. В ходе
исследования было обнаружено, что лечение амлодипином в дозе 5-10 мг в течение
года приводило к снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным
диабетом на 11,6% против 6,7% у пациентов
без нарушений углеводного обмена.
Эмлодин® – Истинная ценность
www.health-medix.com
5
КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
Ишемическая болезнь сердца
Дигидропиридиновые антагонисты
кальция являются эффективными антиангинальными препаратами. Выделяют два
принципиальных механизма их антиангинального действия – увеличение доставки
кислорода и снижение потребности в нем.
Указанная группа лекарственных средств
увеличивает доставку кислорода посредством уменьшения тонуса коронарных сосудов, а снижает потребление кислорода
благодаря уменьшению постнагрузки.
Антиангинальное действие амлодипина
доказано в клинических исследованиях.
Так, терапия амлодипином приводила к
снижению частоты приступов стенокардии и количества принимаемых таблеток
нитроглицерина, суммарной продолжительности ишемии миокарда и частоты
ишемических эпизодов при суточном мониторировании ЭКГ, повышению толерантности к физической нагрузке.
В 2005 году проф. Г.В. Дзяком и соавт.
было проведено исследование по применению Эмлодина (амлодипин компании
Эгис Нюрт) у пациентов с АГ и ИБС. В исследование были включены 80 больных с
АГ 1-й и 2-й степеней и стабильной стенокардией напряжения II функционального
класса в возрасте 44–65 лет (в среднем
(53,8±6,4) года).
Применение Эмлодина в течении
3 месяцев достоверно уменьшает количество эпизодов ишемии за сутки,
среднюю продолжительность болевых
приступов и безболевой ишемии миокарда, суммарную суточную продолжительность ишемии.
Терапевтическому действию амлодипина способствует его благоприятное
действие на липидный профиль крови.
Первым крупным клиническим исследованием, в котором изучались антиатеросклеротические свойства амлодипина
при ИБС, было многоцентровое проспек-
20
19,1
МЛ №4 (70) 2010 р.
тивное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVENT (Prospective Randomized
Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc
Trial). В исследование вошло 825 больных
ИБС с ангиографически подтвержденным
атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза ≥30 %). Амлодипин назначался в дозе 5 мг, которая
при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. Длительность наблюдения
составила 36 месяцев. В ходе исследования
оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных
артерий и толщины интимо-медиального
слоя сонных артерий, а также смертность
и сердечно-сосудистая заболеваемость
на фоне терапии амлодипином. По влиянию на прогрессию атеросклеротического
стенозирования коронарных сосудов в
группах активного лечения и контроля
достоверного различия не отмечено. В
то же время, продемонстрировано выраженное влияние амлодипина на динамику
атеросклеротического процесса в сонных
артериях по данным ультрасонографии.
Так, в группе амлодипина наблюдалась
регрессия интимо-медиального слоя на
0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм (р=0,007). Вместе с тем,
в исследовании продемонстрировано
достоверное снижение частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая
фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта (1,0%
против 2,3% в группе плацебо, р=0,01).
Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций вследствие дестабилизации
течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (общее число
госпитализаций по указанным причинам
составило 4,9% в группе амлодипина и
7,2% в группе плацебо, р=0,01); снижение
числа операций реваскуляризации миокарда (4,5% в группе амлодипина и 7,0%
в группе плацебо). Кроме того, частота
Уменьшение длительности эпизодов ишемии
у пациентов, принимавших Эмлодин
15
10
13,1
52%
51%
6,4
9,2
5
0
Болевая ишемия
До лечения
Через 3 месяца
Ишемия, сопровождающаяся болью
Рис. 2. Результаты исследование по применению Эмлодина у пациентов с АГ и ИБС
Эмлодин® – Истинная ценность
6
всех клинических осложнений в группе
амлодипина в целом оказалась на 31%
меньше, чем в группе плацебо.
Подобные результаты были получены
в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES (Coronary
Angioplasty Amlodipine Restenosis Study),
включавшем 635 больных с ИБС, в котором изучалось влияние амлодипина
на частоту рестеноза после коронарной
ангиопластики по сравнению с плацебо.
Амлодипин назначался в дозе 10 мг/сут за
2 недели до и в течение 4 месяцев после
вмешательства на коронарных артериях. По данным повторных ангиографий
после проведенного лечения не отмечено
различий в диаметре сосудов и частоте
рестенозов (28,1% в группе амлодипина и
28,4% в группе плацебо). В то же время в
группе амлодипина продемонстрировано
снижение частоты повторных реваскуляризаций на 4,2% (р=0,02) и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 5,1%
(р<0,05). В группе амлодипина на 59%
реже (р=0,011) требовалась повторная
ангиопластика, чем в контрольной группе.
Также продемонстрировано выраженное
преимущество амлодипина по влиянию на
комбинированную конечную точку, включавшую основные сердечно-сосудистые
события (повторную трансторакальную
ангиопластику, аортокоронарное шунтирование, инфаркт миокарда, смерть): неблагоприятные исходы зарегистрированы
у 6,9% больных в группе алодипина и у
13,6% больных в группе плацебо.
Наибольший интерес с точки зрения антиатерогенных свойств представляет многоцентровое рандомизированное двойное
слепое плацебо-контролируемое исследование CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs
Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis),
в котором изучено влияние амлодипина,
эналаприла и плацебо на частоту развития
осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС. В исследование
вошел 1 991 пациент с ангиографическими
признаками стенозирования хотя бы одной коронарной артерии (больше 20% ее
просвета) и уровнем диастолического АД
менее 100 мм рт. ст., из которых 673 получали эналаприл (в дозе 20 мг/сут), 663 человека – амлодипин (в суточной дозе 10 мг),
и 655 – плацебо. Лечение проводилось
на фоне терапии, включавшей аспирин,
β-адреноблокаторы, статины. Продолжительность исследования составила 2 года.
В дополнительную часть исследования с
применением внутрисосудистого ультразвукового исследования были включены
274 пациента. Основным критерием эф-
Эмлодин® – Истинная ценность
фективности
ф
фек
ектив
ттив
вн
нос
о с ти
т и терапи
ттерапии
тер
ер
р апи
апии
пии была
б ыл
ыла
ла частота
ла
ча
ч сто
с та
ст
т раз
развития
вит
в
и ияя осл
ос
осложнений
с лож
ожн
ожн
нени
ений сердечно-сосудистых
сер
ерд
рдечн
чно сосу
чн
со
осу
ссудис
и ттыхх
заболеваний (нефатальный инфарк т
миокарда, остановка кровообращения с
успешной реанимацией, выполнение реваскуляризации миокарда, возникновение
стенокардии или застойной сердечной недостаточности, при которых потребовалась
госпитализация, фатальные и нефатальные
случаи инсульта или преходящее нарушение мозгового кровообращения, а также
любое впервые выявленное заболевание
периферических сосудов) и смертности от
сердечно-сосудистых заболеваний. За время наблюдения систолическое и диастолическое АД снизилось в группе амлодипина
(на 4,8/2,5 мм рт. ст.) и в группе эналаприла
(на 4,9/2,4 мм рт. ст.), в группе плацебо отмечен рост АД на 0,7/0,6 мм рт. ст. (р<0,001
при сравнении амлодипина и эналаприла
с группой плацебо). Сердечно-сосудистые осложнения были зарегистрированы
в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6%
случаев в группе амлодипина и в 20,2%
случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск сердечно-сосудистых событий снижался на 31% (p=0,003), а в группе
эналаприла – на 15%, но эти различия были
статистически недостоверными. Прием
амлодипина по сравнению с плацебо приводил к снижению на 31% (p<0,003) частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий (таких как сердечно-сосудистая
смерть, нефатальный инфаркт миокарда,
коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии,
сердечной недостаточности, смертельный
или несмертельный инсульт, заболевания
периферических артерий) в значительной
мере за счет снижения частоты реваскуляризации. Анализ данных внутрисосудистого ультразвукового исследования
показал статистически значимое прогрессирование коронарного атеросклероза в
группе плацебо (p=0,001), тенденцию к
прогрессированию в группе эналаприла
(p=0,08) и отсутствие прогрессирования
в группе амлодипина (p=0,31). При проведении линейного регрессионного анализа
с учетом исходного уровня АД выявлена
прямая корреляция между степенью снижения АД и скоростью прогрессирования
коронарного атеросклероза в группе амлодипина (r=0,19; p=0,07). Однако в группах
эналаприла и плацебо связь между этими
показателями не обнаружена.
Таким образом, лечение амлодипином
по сравнению с плацебо у больных с ИБС
и диастолическим АД менее 100 мм рт. ст.
приводит к достоверному снижению комбинированного показателя частоты раз-
вит
в
вития
тия
ия ос
осл
осложнений
с ложн
ожнени
ени
ни
ий сердечно-сосудистых
серд
рдечн
ечн
чн
но-с
о--сосудис
о
осуд
осу
дис
исс тых
ты
заб
заболеваний
аб
боле
ол
л ваний
ле
ваний
ва
ван
и и смертности
смертно
мертно
мер
оссти
ти от
от них.
ни
их Прием
При
При
ием
м
эналаприла по сравнению с плацебо статистически значимо не влияет на этот показатель. По данным внутрисосудистого
ультразвукового исследования, применение амлодипина приводит к статистически
значимому замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза.
Хроническая сердечная
недостаточность
В целом антагонисты кальция противопоказаны пациентам с сердечной недостаточностью, что обусловлено их влиянием
на сократимость кардиомиоцитов, поскольку препараты этой группы вмешиваются в механизм сопряжения возбуждения
и сокращений. Это касается препаратов
группы верапамила, дилтиазема и дигидропиридинов с недостаточно высокой
селективностью. В кратковременных клинических исследованиях отмечено ухудшение клинического состояния больных
сердечной недостаточностью при применении верапамила, нифедипина и дилтиазема. У пациентов с дисфункцией левого
желудочка длительный прием указанных
препаратов сопровождался увеличением
риска прогрессирования сердечной недостаточности, развития инфаркта миокарда и смерти. В то же время при лечении
амлодипином пациентов с сердечной недостаточностью отмечено улучшение клинической симптоматики и толерантности к
физической нагрузке. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, включавшем
1 153 больных с хронической сердечной
недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса
левого желудочка менее 30%, которым
дополнительно к стандартной терапии
назначался
амлодипин
наз
на
а нач
аз
началс
на
ался амло
алс
а
мло
одип
дипин
ин
н в течение
ттече
ече
е
че
ение
ни 6-33
ние
66-33
33 меме
сяцев,
продемонстрировано
сяц
яц
ц ев
в пр
р од
д е мон
де
мо н ст
стр
триро
иров
иро
ван
ан
а н о сснижение
ни жен
ниж
ение
ени
риска сердечно-сосудистых осложнений
на 9% и внезапной смерти – на 16%. При
сердечной недостаточности неишемического генеза отмечалось уменьшение риска
сердечно-сосудистых осложнений на 31%
и внезапной смерти – на 46%. Выявленные позитивные эффекты амлодимина при
хронической сердечной недостаточности
неишемического генеза индуцировали
дополнительное исследование PRAISE II у
пациентов с дилатационной кардиомиопатией. По предварительным данным, при
лечении амлодипином отмечено уменьшение клинической симптоматики и содержания норадреналина в плазме крови. Окончательные результаты этого исследования
будут оглашены в 2011 году.
Таким образом, данные клинических
исследований подтверждают высокую эффективность и безопасность дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина у пациентов с сердечно-сосудистыми
заболеваниями. Имеются доказательства
наличия у амлодипина антиатеросклеротических свойств, что значительно повышает клиническую ценность этого лекарственного средства.
В настоящее время в Украине компанией Эгис Нюрт представлен генерический
препарат амлодипина Эмлодин в дозировках 2,5мг, 5мг и 10 мг, который производится на заводе в Венгрии. Высокое
качество производства и значительный
авторитет компании-производителя обусловливают доверие врачей к этому препарату. Подходы к выбору тактики их использования при АГ в отдельных группах
пациентов представлены в таблице 3.
Внедрение Эмлодина в широкую клиническую практику будет способствовать
повышению доступности эффективной терапии в нашей стране.
Таблица 3. Область применения амлодипина при артериальной гипертензии
НЕЗАВИСИМО ОТ ВОЗРАСТА И ПОЛА
В ВИДЕ МОНОТЕРАПИИ ИЛИ В КОМБИНАЦИЯХ
НЕОСЛОЖНЕННАЯ ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ В ОТДЕЛЬНЫХ ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ:
Хронические формы ИБС±АГ (антиангинальные, антиатеросклеротические эффекты,
улучшение прогноза)
Сахарный диабет, метаболический синдром+АГ (метаболическая нейтральность, органопротекция)
АГ у пациентов с хроническими паренхиматозными заболеваниями почек (обычно в составе комбинированной терапии, в добавление к ингибиторам АПФ и/или сартанам)
АГ и ИБС у лиц с ХСН
АГ у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких
Пожилые пациенты с АГ (изолированная систолическая АГ): один из наиболее удачных
антигипертензивных препаратов у пожилых лиц с полиморбидным фоном
Эмлодин® – Истинная ценность
Эмлодин® – Истинная ценность
www.health-medix.com
7