Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет»
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ЧУЕВА МАРИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ И ХРОНИЧЕСКОЙ КРАПИВНИЦЕЙ 14.01.08 – педиатрия ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК Научный руководитель: д-р мед. наук Н. В. Малюжинская Волгоград 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение 5 Глава 1. Литературный обзор 1.1. 12 Распространенность и факторы риска развития патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей………………………… 1.2. 12 Helicobacter pylori как фактор патологии желудочно-кишечного тракта у детей…………………………………………………………….. 13 1.2.1. Влияние Helicobacter pylori инфекции на состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у детей……………………… 13 1.2.2. Влияние Helicobacter pylori инфекции на течение атопического дерматита и хронической крапивницы у детей………………………... 1.3. Современные подходы к эрадикационной терапии Helicobacter pylori у детей…………………………………………………………………….. 1.4. 29 Влияние эрадикационной терапии на течение аллергодерматозов у детей………………………………………………………………………. Глава 2. Материалы и методы Описание исследования…………………………………………………. 2.2. Методика проведения проспективного оценки диспепсических 35 описательного исследования……………………………………………………………... Методика 32 35 2.1. 2.3. 24 Современные подходы к лечению хронической крапивницы у детей............................................................................................................. 1.6. 18 Современные подходы к лечению атопического дерматита у детей…………………………………………………………………….… 1.5. 16 явлений 36 у детей………………………………………………………………………. 41 2.4. Методика оценки показателей фиброгастродуоденоскопии………….. 42 2.5. Методика проведения неинвазивного дыхательного теста…………… 43 2.6. Методика 43 оценки показателей морфологических данных 3 биопсии…………………………………………………………………… 2.7. Выявление и идентификация Helicobacter pylori в биопсийном материале…………………………………………………………………. 2.8. 44 Методика проведения открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах клинической, эндоскопической и морфологической эффективности двух различных трехкомпонентных схем антихеликобактерной 2.9. терапии у детей с аллергодерматозами…………...……………………. 45 Методы статистической обработки данных……………………………. 49 Глава 3. Особенности клинической картины, эндоскопической и морфологической картины поражений верхних отделов желудочнокишечного тракта у детей с аллергодерматозами 51 3.1. Характеристика исследуемых групп……………………………………. 3.2. Сравнительная характеристика клинической 51 картины гастрита/гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей………………………………………………. 3.3. 53 Сравнительная характеристика эндоскопической картины слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей…………………………………………….. 3.4. 58 Сравнительная характеристика морфологической картины слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей…………………………………………….. 3.5. 63 Сравнительная характеристика показателей дыхательного теста у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей………………………………. 71 Глава 4. Эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori с использованием трехкомпонентных схем с 73 4 метронидазолом/нифурателем у детей с аллергодерматозами 4.1. Характеристика исследуемых групп……………………………………. 4.2. Эффективность трехкомпонентных метронидазолом/нифурателем у детей схем с с хроническим гастритом/гастродуоденитом и атопическим дерматитом……………. 4.3. Эффективность трехкомпонентных метронидазолом/нифурателем у детей схем с 73 74 с хроническим гастритом/гастродуоденитом и хронической крапивницей…………... 101 Глава 5. Влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на течение аллергодерматозов у детей 110 5.1. Характеристика исследуемых групп……………………………………. 110 5.2. Динамика клинических симптомов атопического дерматита на фоне эрадикационной терапии………………………………………………… 112 5.3. Эффективность антихеликобактерной терапии при хронической крапивнице у детей………………………………………………………. 117 Заключение 119 Выводы 129 Практические рекомендации 132 Список сокращений 134 Список литературы 135 Приложение 1 153 Приложение 2 154 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. В последнее время уделяется большое внимание взаимосвязи аллергодерматозов и инфекции Helicobacter pylori. При наличии Helicobacter pylori-инфекции течение аллергодерматозов носит непрерывный характер, ремиссии практически не наступает [Артишевский*С. Н., 2009; Labanauskas L., Kučinskienė R., Urbonas V., Rokaitė R., Libikaitė N., 2008]. Ряд исследователей демонстрируют взаимосвязь между инфицированием Helicobacter pylori и развитием аллергодерматозов, а также положительное влияние эрадикации Helicobacter pylori на длительность ремиссии атопического дерматита (АтД) и хронической крапивницы (ХК) [Simon D., 2011; Yeşilova Y., Calka O., Akdeniz N. et al., 2012]. Однако другие ученые такой взаимосвязи не прослеживают [Shakouri A., Compalati E., 2010; Lang D.M., Khan D.A., 2010]. Клинические исследования показали, что эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с АтД и ХК в большинстве случаев приводит к исчезновению кожных проявлений [Колхир П. В., 2012; Wedi B., Raap U., Wieczorek D., Kapp A., 2010]. Данное наблюдение стало еще одним доказательством существования Helicobacter pylori-ассоциированных аллергодерматозов [Wedi B., Raap U., Wieczorek D., Kapp A., 2010; LabanauskasL., Kučinskienė R. et al, 2008; Печкина*К.*Г., 2014]. Полученные в ходе отечественных и зарубежных исследований данные указывают на низкую эффективность стандартных, включающих метронидазол, кларитромицин, схем лечения Нelicobacter pylori-инфекции у детей [Цветкова*Л.ХН., Филин В. А., Нечаева Л. В. и др., 2008; Khurana R., Fischbach L., Chiba N., Veldhuyzen van Zanten S., 2005]. Резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу варьируеся от 20 до 40 % в Европе и США, однако она значительно выше в развивающихся странах (50-80 %) [Корниенко Е. А., 2009; GohэK. L., Navaratnam P., 2011; Massarrat S., Siavoshi F., Bolandi Z. et al., 2012]. 6 Результаты, полученные российскими учеными, указывают на довольно высокую резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу – 72,6 % [Корниенко Е. А., 2009]. Следовательно, возникает необходимость постоянного пересмотра стандартных схем лечения и создания новых подходов к терапии заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori [Щербаков А. П., Щербаков П. Л., 2011; Ткаченко Е. И., Успенский Антибиотикорезистентность Ю. является П., Барышникова главной причиной Н. В., 2012]. неэффективности антихеликобактерной терапии, что особенно актуально для пациентов, у которых наличие Helicobacter pylori становится основным предрасполагающим фактором обострения аллергодерматозов. Малая эффективность антихеликобакторной терапии также важна при лечении пациентов с аллергодерматозами. Таким образом, неудовлетворительные результаты классических эрадикационных схем обязывают проводить повторные курсы лечения, в связи с чем возникает необходимость поиска эффективных схем эрадикации первой линии, оптимально работающих в условиях высокой антибиотикорезистентности у детей с АтД и ХК, сопровождающейся Helicobacter pylori-ассоциированным хроническим гастритом и гастродуоденитом. Цель исследования: оптимизация терапии Helicobacter pylori- ассоциированной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей на основании изучения особенностей клинической, эндоскопической, гистоморфологической картин и эффективности антихеликобактерной терапии. Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинической картины Helicobacter ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей pylori- с атопическим дерматитом и хронической крапивницей. 2. Изучить частоту встречаемости Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов, а также особенности эндоскопической и 7 гистоморфологической картин у детей при атопическом дерматите и хронической крапивнице. 3. Изучить сравнительную эффективность эрадикационной терапии (амоксициллин/рабепразол/метронидазол; амоксициллин/рабепразол/нифуратель) Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей с учетом динамики клинических симптомов эндоскопической, хронического гистоморфологической гастрита картин и и гастродуоденита, степени эрадикации Helicobacter pylori. 4. Оценить влияние эрадикационной терапии (амоксициллин/рабепразол/ метронидазол; амоксициллин/рабепразол/нифуратель) Helicobacter pylori- ассоциированных гастритов и гастродуоденитов на течение атопического дерматита и хронической крапивницы у детей при сочетанной патологии. 5. Разработать практические рекомендации по оптимизации терапии Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей на основании изучения особенностей клинической, эндоскопической, гистоморфологической картин и эффективности антихеликобактерной терапии. Новизна исследования 1. Впервые определены клинические особенности течения Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей в Волгоградской области. 2. Впервые изучена частота встречаемости Helicobacter pylori- ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей в Волгоградской области и впервые у данной категории пациентов изучены эндоскопические и гистоморфологические особенности слизистой оболочки пищеварительного тракта. 3. Впервые изучена сравнительная эффективность двух трехкомпонентных схем эрадикационной терапии (амоксициллин/рабепразол/метронидазол; 8 амоксициллин/рабепразол/нифуратель) при Helicobacter pylori-ассоциированных гастритах и гастродуоденитах у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей. 4. Впервые изучено влияние двух трехкомпонентных схем эрадикационной терапии (амоксициллин/рабепразол/метронидазол; амоксициллин/рабепразол/ нифуратель) Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов на течение атопического дерматита и хронической крапивницы у детей при сочетанной патологии. 5. Впервые разработаны практические рекомендации по лечению Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей в Волгоградской области и предложен алгоритм выбора антихеликобактерной терапии. Практическая значимость работы Результаты, полученные в ходе исследования, доказали необходимость проведения комплексного гастроэнтерологического обследования пациентов с аллергодерматозами, в том числе диагностирования Helicobacter pylori-инфекции. Проведенное исследование показало значимость эндоскопического и гистоморфологического исследования слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с оценкой степени воспаления, выраженности атрофических изменений, степени обсемененности слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки Helicobacter pylori для определения эффективности эрадикационной терапии и дифференцированного выбора схемы антихеликобактерной терапии. Даны практические рекомендации по оптимизации лечения Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей, определены показания к назначению конкретной схемы антихеликобактерной терапии в зависимости от степени эрадикации Helicobacter pylori, особенностей эндоскопической гистоморфологической картин и характера сопутствующей патологии. и 9 Предложен алгоритм выбора антихеликобактерных схем лечения Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей в зависимости от локализации, активности и выраженности воспалительного процесса в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. Динамика кожного синдрома при АтД и ХК на фоне антихеликобактерного лечения позволяет обосновать рациональность проведения эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с аллергодерматозами. Отмечено, что применение антихеликобактерной терапии с использованием трехкомпонентных эрадикационных схем (амоксициллин/рабепразол/нифуратель; амоксициллин/рабепразол/метронидазол) уменьшает кожные проявления при атопическом дерматите и хронической крапивнице, увеличивает продолжительность ремиссии, уменьшает объем базисной терапии и повышает эффективность лечения детей с аллергодерматозами. Основные положения, выносимые на защиту 1. Клинические проявления Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей зависят от особенностей сопутствующей аллергической патологии и имеют разнообразную клиническую картину. Клиника гастродуоденальной патологии у больных хронической крапивницей отличается выраженной болевой и диспепсической симптоматикой. Клиническая картина болевого синдрома у страдающих атопическим дерматитом имеет стертый характер и подобна клиническим проявлениям Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов без аллергодерматозов. 2. Эндоскопическая и гистоморфологическая картины Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом проявляется выраженным хроническим воспалением слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, характеризующимся мононуклеарной 10 инфильтрацией, а также частыми явлениями атрофии слизистой оболочки желудка. У детей с хронической крапивницей эндоскопическая и гистоморфологическая картины Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов отличаются умеренной активностью воспаления слизистой оболочки желудка с мононуклеарной, нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрацией при отсутствии атрофических нарушений и частыми явлениями гипертрофии. 3. Антихеликобактерная терапия Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом приводит к значительному уменьшению или полному купированию клинических симптомов хронического гастрита и гастродуоденита, эндоскопических и морфологических нарушений. Трехкомпонентная схема с нифурателем (амоксициллин/ рабепразол/нифуратель) способствует эрадикации Helicobacter pylori у 86,7 % детей и оказывает более выраженный эффект в снижении изучаемых клинических, эндоскопических и гистоморфологических показателей. 4. Стартовая рабепразол/нифуратель; антихеликобактерная терапия (амоксициллин/ амоксициллин/рабепразол/метронидазол) Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с хронической крапивницей не приводит к эрадикации Helicobacter pylori. Повторный курс антихеликобактерного лечения с использованием трехкомпонентной схемы с нифурателем (амоксициллин/рабепразол/нифуратель) при неэффективности стартовой терапии приводит к исчезновению клинических, эндоскопических и морфологических показателей, увеличивает степень эрадикации до 27,8 %. 5. Назначение антихеликобактерной терапии (амоксициллин/ рабепразол/метронидазол; амоксициллин/рабепразол/нифуратель) атопическим и дерматитом хронической крапивницей детям с благоприятствует клинически значимому купированию кожных симптомов, а также снижает потребность в антигистаминных препаратах и топических стероидах. Успешная эрадикационная терапия в комплексном лечении атопического дерматита и 11 хронической крапивницы способствует уменьшению объема базисного лечения и достижению более длительной ремиссии дерматозов. Апробация работы Основные материалы диссертации были доложены и обсуждены на IVъМеждународной научно-практической конференции «Научные перспективы XXI-го века. Достижения и перспективы нового столетия» (Новосибирск, 2014), IIхМеждународной практические научно-практической аспекты Фармацевтические развития науки, конференции научной Ветеринарные мысли: науки, «Теоретические и Медицинские науки, Биологические науки, Химические науки» (Москва, 2014), IV-ой Международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва, 2014), Международной научно-практической конференции «Академическая наука в современных условиях: проблемы и перспективы» (Уфа, 2014). Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, приложения 1, приложение 2, список литературы, включающий 85 отечественных и 76 зарубежных источников. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 7 рисунками. 12 ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Распространенность и факторы риска развития патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей Заболевания органов пищеварения представляют собой одну из важнейших проблем современной клинической педиатрии. Актуальность данной проблемы связана со склонностью к хроническому рецидивирующему течению заболеваний пищеварительного тракта, способствующему впоследствии инвалидизации как детского, так и взрослого населения [24, 47]. В настоящее время частота гастритов и гастродуоденитов в структуре гастроэнтерологической патологии среди детей в России сохраняется на стабильном уровне 25 % – 26 % и 15 % – 17 % соответственно [74]. Среди подростков, проживающих в Волгограде и Волгоградской области, показатели распространенности заболеваний органов пищеварения только с 2011 по 2013 гг. увеличились с 16300,6 до 24867,0 на 100000 населения, преимущественно за счет роста распространенности хронического гастрита и дуоденита (с 2011г. по 2013г. с 4898,2 до 6328,0 на 100000 населения). Хронический гастрит и гастродуоденит характеризуются воспалением слизистой оболочки желудка, в конечном счете приводящим к разрушению железистого эпителия (атрофический гастрит и гастродуоденит) или некоторых компонентов стенки желудка и 12-перстной кишки (атрофия желудка и 12перстной кишки) [115]. Атрофия слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки считается окончательной стадией хронического воспаления и расценивается как предраковое состояние [110]. В большинстве случаев атрофии слизистой 13 оболочки верхних отделов ЖКТ связаны с Helicobacter pylori-инфекцией [146, 152]. Многочисленные исследования показали, что Helicobacter pylori-инфекция является наиболее распространенным этиологическим фактором гастрита/гастродуоденита у детей [153]. Хотя Helicobacter pylori-инфекция обычно приобретается в детстве, имеется недостаточно информации о ее распространенности. Тем не менее предполагается, что 60 % мирового населения инфицированы данным микроорганизмом [153]. 1.2. Helicobacter pylori как фактор патологии желудочно-кишечного тракта у детей 1.2.1. Влияние Helicobacter pylori-инфекции на состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у детей Наибольшая часть поражений органов пищеварения приходится на хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта. В последнее время произошли изменения во взглядах на этиологические факторы и патогенетические особенности развития гастроэнтерологических заболеваний. Среди многочисленных причин возникновения хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта в настоящее время одно из основных мест занимает инфекционный [12]. По мнению многих микробиологов и инфекционистов, Helicobacter pylori является условно-патогенным микроорганизмом [76, 134]. Острое проявление инфекции Helicobacter pylori часто протекает бессимптомно, а симптомы поражения ЖКТ проявляются гораздо позже [120]. Кроме того, обнаружено, что распространенность Helicobacter pylori-инфекции увеличивается с возрастом, 14 данное наблюдение подтверждает тот факт, что Helicobacter pylori приобретается в раннем возрасте и может сохраняться на всю жизнь, увеличивая риск воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта [155]. Хорошо известно, что хроническое воспаление, индуцированное Helicobacter pylori, может привести к патологическим изменениям слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки с разрушением желез и появлением фиброзной ткани. Подобный процесс атрофии желудка происходит примерно у половины пациентов с Helicobacter pylori-инфекцией, особенно у больных с активным воспалением. Zhang C. и др. (2005) полагают, что Helicobacter pylori является наиболее важным фактором риска развития железистой атрофии [157]. Этим микроорганизмом инфицировано 60 % населения земного шара [82]. Согласно современным представлениям, инфицирование Helicobacter pylori происходит в раннем детском возрасте и наиболее интенсивно продолжается до 7 лет [24, 36, 81]. Эпидемиологические исследования, проводимые в различных регионах России, показали примерно равную частоту инфицирования Helicobacter pylori у детей. В Москве распространенность Helicobacter pylori составила 69 %, в Омске – 75 %, Барнауле – 50 %, Нижнем Новгороде – 61 %, Новосибирске – 48,1 %, Челябинске – 74 %, Находке – 80 %, Уфе – 82,3 %. По литературным данным, в России уровень инфицированности детей Helicobacter pylori в начале ХХІ века оценивался в пределах 60 – 70 % [19, 36, 82]. В педиатрической практике клинические проявления Helicobacter pyloriинфекции весьма многообразны: бессимптомное носительство, хронический гастрит и гастродуоденит (включая эрозивный гастродуоденит), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки [55]. Явление рецидивирующей абдоминальной боли у детей является одной из главных причин беспокойства для большинства детей и их родителей, а также врачей-педиатров и гастроэнтерологов [88]. Были получены неоднозначные результаты в отношении Helicobacter pylori в качестве этиологического фактора развития диспепсического синдрома у детей, так как симптомы, указывающие на инфицированность Helicobacter pylori похожи на ряд 15 диспепсических симптомов, проявляющихся у детей при иных заболеваниях [97, 109]. Руководства по проведению скрининга Helicobacter pylori-инфицированных детей противоречивы. Первые рекомендации были основаны на отсутствии убедительной базы, указывающей на то, что инфекция Helicobacter pylori является существенной причиной развития желудочно-кишечных симптомов. [143]. По мнению многих авторов, в настоящее время имеется достаточно данных указывающих на то, что Helicobacter pylori это один из этиологических факторов развития гастрита, гастродуоденита и язвенной болезни [156, 158]. По данным некоторых исследователей, Helicobacter pylori имеет факторы вирулентности, которые способствуют его выживанию в окружающей среде желудка. Сторонники другой теории предполагают, что у некоторых людей существует генетическая предрасположенность к инфицированию Helicobacter pylori; это означает, что генетический полиморфизм хозяина влияет на эффективность лечения [96, 122]. Практически воспалительные у всех изменения инфицированных в слизистой микроорганизм оболочке желудка, вызывает а также сопутствующие нарушения, обусловленные продуктами жизнедеятельности микроба. Длительная персистенция Helicobacter pylori может способствовать развитию атрофического мультифокального пангастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка, MALTлимфомы [31, 133]. Атрофия слизистой оболочки ЖКТ может развиваться в течение долгого времени после инфицирования Helicobacter pylori [105]. Исследователи из Японии (Yi Yu, Lin Su, Xinqiong Wang, Xiaojin Wang and Chundi Xu, 2014) подтверждают, что Helicobacter pylori-инфекция в конечном итоге, приводит к атрофии слизистой оболочки желудка. Кроме того, обнаружено, что инфицированные пациенты имеют значительно высокую распространенность воспалительного клеточного инфильтрата, выраженную активность воспаления в отличие от детей, не инфицированных Helicobacter pylori. Японские исследователи также указывают, что детям с болевым синдромом и синдромом 16 диспепсии необходимо проводить антихеликобактерное лечение как можно раньше с целью предотвращения прогрессирования поражения верхних отделов ЖКТ [155]. 1.2.2. Влияние Helicobacter pylori-инфекции на течение атопического дерматита и хронической крапивницы у детей В последнее десятилетие много внимания уделялось роли хеликобактерной инфекции при патологии различных органов и систем, в том числе и при аллергических заболеваниях (АтД, ХК, розеола и т. д.). АтД и ХК – наиболее распространенные у детей аллергические заболевания, которые в большинстве случаев сопровождаются поражением верхних отделов ЖКТ [8, 150, 152]. В ряде исследований было продемонстрировано, что воспалительный процесс в ЖКТ, связанный с Helicobacter pylori, может быть причиной возникновения хронической крапивницы, которая, по разным данным, в 47 % случаев сочетается с Helicobacter pylori-инфекцией [76, 150, 152]. По наблюдениям специалистов, Helicobacter pylori усиливает транспорт аллергенов через поврежденную слизистую оболочку ЖКТ [136]. Формирование пищевой сенсибилизации зависит от состояния полостного и пристеночного пищеварения, при крупномолекулярных нарушении которого иммуногенных происходит фрагментов всасывание белка [136]. На экспериментальных моделях описан механизм усиленного трансмембранного транспорта причинно-значимого аллергена у сенсибилизированных организмов [93]. В научных исследованиях отмечается параллелизм течения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта и АтД, а также корреляции между 17 степенью обсемененности хеликобактериоза и степенью кожных проявлений [121]. По данным исследователей, у пациентов с АтД абдоминальный болевой синдром отмечается у 78,2 %, явления желудочной диспепсии — у 47 %, кишечной диспепсии – у 72 % [29]. К наиболее распространенным формам таких поражений относится синдром диспепсии – симптомокомплекс боли и дискомфорта в эпигастрии. Однако клиническая картина и патогенез этого состояния на фоне АтД имеют ряд особенностей. Дети с АтД и ХК часто жалуются на расстройства ЖКТ: боли в животе, диарею, метеоризм и нарушение стула. Показано, что одним из механизмов, обусловливающих развитие синдрома диспепсии у детей с АтД, является Helicobacter pylori [113]. По мнению разных авторов, в результате гистоморфологического исследования в биоптатах слизистой оболочки желудка при атопическом дерматите наиболее часто выявляются признаки гастрита умеренной степени активности [29, 101]. В научной литературе описаны случаи выраженных атрофических изменений в слизистой оболочке желудка у детей с АтД [29, 150]. При этом степень выраженности атрофии в биоптатах слизистой оболочки желудка коррелирует со степенью тяжести АтД [59, 76]. В настоящее время, накоплены сведения, указывающие на то, что инфицирование Helicobacter pylori способствует развитию аллергии как за счет прямого действия на слизистую оболочку ЖКТ, так и опосредованно, через активацию других патогенных факторов [150]. Некоторыми авторами отмечается влияние Helicobacter pylori на развитие механизма ХК. Было отмечено, что хроническая инфекция Helicobacter pylori зачастую способствует увеличению проницаемости стенок желудка для прохождения различных аллергенов. [119]. С другой стороны, тяжесть и обострение симптомов крапивницы может зависеть от плотности обсемененности Helicobacter pylori и интенсивности воспалительного инфильтрата в биопсии желудка. Кроме того, о существовании связи Helicobacter pylori с ХК свидетельствуют факты обнаружения активного гастрита у исследуемых больных, 18 избавившихся от симптомов дерматозов после эрадикационной терапии. Отмечено, что антихеликобактерное лечение приводит к ослаблению симптомов хронической крапивницы, даже если Helicobacter pylori не является этиологическим фактором [85]. При АтД и ХК болезни органов пищеварения оказывают значительное влияние на состояние кожи, симптомы ее поражения могут свидетельствовать о поражении ЖКТ. Тем не менее, при развитии кожного патологического процесса необходимо исключить заболевания пищеварительной системы, тогда как при гастроэнтерологической патологии следует внимательно следить за состоянием кожи, что может иметь значение для оценки активности процесса, его прогноза и назначения адекватной терапии как в гастроэнтерологической, так и в аллергологической практике. Большинство исследователей убеждены, что у детей с АтД и ХК в качестве обязательных диагностических методов рекомендуется проводить эзофагогастродуоденоскопию с последующим выявлением хеликобактерной инфекции [15, 40, 59]. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori в целом удовлетворительно переносится и оправдана в случаях сочетанного течения АтД и ХК на фоне заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта [78]. 1.3. Современные подходы к эрадикационной терапии Helicobacter pylori у детей Многие ученые отмечают, что основную роль в этиологии и патогенезе хронического гастрита играет инфекция Нelicobacter pylori, борьба с которой представляет собой сложную задачу в связи с высокой генетической изменчивостью возбудителя и быстрым формированием резистентности к антибактериальным препаратам [21, 35, 91]. Успешная эрадикация в детском 19 возрасте позже значительно снижает риск возникновения язвенной болезни и рака желудка [83]. Результаты отечественных и зарубежных исследований подтверждают низкую эффективность предлагаемых стандартных схем лечения Helicobacter pylori инфекции у детей [75, 1117]. Формирование новых рекомендаций продиктовано необходимостью разработки высокоэффективных схем эрадикационной терапии в условиях прогрессирующего роста резистентности микроорганизма к большинству традиционно используемых антибактериальных препаратов, что приводит к снижению эффективности эрадикации с 80–90 до 30–60 % и даже до 12,5– 18,3 % [30, 83, 129]. Следовательно, возникает потребность постоянного пересмотра стандартных схем лечения и создания новых схем терапии заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Подобная тенденция связана с тем, что имеющиеся на сегодняшний день рекомендации стандартизированы без учета антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам [1]. Вопросы, связанные с современными подходами к эрадикации Helicobacter pylori, по-прежнему остаются открытыми [1]. Необходимость установления единого взгляда к диагностике и терапии инфекции Helicobacter pylori, основанного на опыте лучших европейских исследователей, продиктовала необходимость созыва в г. Флоренция в 2010 году съезда гастроэнтерологов, организованного Европейской группой по изучению Helicobacter pylori. Итогом работы явилось формирование рабочего алгоритма (Маастрихт-4) обследования и лечения, включающего следующие этапы: 1) выявление Helicobacter pylori с помощью неинвазивного метода (желательно дыхательного теста) у ребенка с жалобами на боли в животе (в сочетании с другими жалобами или без них) в течение более двух недель; 2) проведение эрадикационной терапии; 3) проведение обследования Helicobacter pylori-позитивных больных с применением эзофагогастродуоденоскопии; 20 4) проведение повторной эрадикации Helicobacter pylori при обнаружении язвенного дефекта; 5) проведение лечения при обнаружении гастродуоденита; 6) проведение исследования на наличие Helicobacter pylori с помощью неинвазивного метода (желательно дыхательного теста) через две недели и шесть месяцев после окончания терапии. Принятые в Риме в 1999 г. рекомендации ESPGHAN по эррадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у детей предусматривают простой алгоритм показаний к эрадикации: 1) дети должны обследоваться на Helicobacter pylori в том случае, если симптоматика наводит на мысль об органическом заболевании, а выраженность симптомов оправдывает риск терапии. 2) при условии обнаружения Helicobacter pylori в ходе эндоскопии, лечение должно быть назначено. Педиатрические аспекты инфекции Helicobacter pylori обсуждались и во время принятия Консенсуса Маастрихт-3: в частности, были подчеркнуты следующие положения: 1) у детей нельзя ограничиваться только язвенной болезнью как показанием к эрадикации; 2) при несвоевременном лечении Helicobacter pylori у детей высок риск развития атрофии слизистой оболочки желудка, что повышает потенциальный риск развития рака. Существует мнение, что лечение хеликобактерной инфекции у детей должно проводиться только при получении убедительных данных о ее наличии. Назначение антибактериальных препаратов должно быть строго обоснованным, эрадикационные схемы тщательно продуманы и строго дифференцированы с учетом возраста, характера нозологической формы, индивидуальных особенностей ребенка. Согласно литературным данным высокоэффективной считается схема, позволяющая достичь не менее 80 % элиминации Helicobacter 21 pylori из организма (Деркач В. В., 2012; Зырянов С. К., Соколов А. В., Белоусов Ю. Б., 2011; Корниенко Е. А., Паролова Н. И., 2006) [16, 17, 34]. В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии, и в настоящее время именно резистентность к антибактериальным препаратам стала определять результаты эрадикационной терапии. Были сравнительному проведены анализу многочисленные эффективности исследования, эрадикации при посвященные использовании различных схем терапии у детей [2, 25, 79, 80]. В соглашении Маастрихт-4 [124], даны четкие рекомендации по применению определенных антибиотиков в схемах антихеликобактерной терапии. В зависимости от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов Helicobacter pylori, соглашение Маастрихт-4 допускает использование различных схем эрадикационной терапии; при этом каждая схема должна обеспечивать высокий уровень эрадикации (не менее 80 %) и хорошую переносимость с минимальной выраженностью побочных действий [80, 83, 124]. В соглашении Маастрихт-4 предложены различные подходы к терапии 1-й, 2-й и 3-й линий для регионов с низкой и высокой устойчивостью микроорганизма к антибактериальным препаратам [124]. Изучению антибиотикорезистентности при проведении эрадикационной терапии посвящено значительное количество зарубежных и рекомендуемые отечественных Европейским работ. соглашением Антихеликобактерные Маастрихт-4, схемы, включают два антибактериальных препарата и ингибитор протонной помпы (ИПП) [63, 80, 125]. Однако в связи с недостаточной эффективностью некоторых стандартных схем эрадикации в каждой стране врачи пытаются разработать собственные варианты лечения, наиболее подходящие для пациентов конкретного региона [66]. В России при антихеликобактерной терапии из антибактериальных препаратов широко используется амоксициллин, популярность которого объясняется тем, что резистентность к нему Helicobacter pylori развивается достаточно редко и сочетается с оптимальными значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении хеликобактерий [21]. 22 Базовыми препаратами являются ингибиторы «протонового насоса» и/или коллоидный субцитрат висмута в сочетании с различными антимикробными средствами, обладающими активностью против Helicobacter pylori [46]. Эффективность различных ИПП в клинической практике имеет заметные отличия, обусловленные фармакокинетикой и фармакодинамикой. Снижение эффективности стандартных схем антихеликобактерной терапии в большей степени обусловлено развитием резистентности микроорганизма к традиционно используемым антибактериальным препаратам. По мнению многих авторов, в настоящее время при проведении эрадикационной терапии заболеваний ЖКТ выявились серьезные проблемы, так как появились и стали широко распространяться штаммы Helicobacter pylori, резистентные к используемым антибактериальным препаратам [20, 45]. Формирование вторичного иммунодефицита вследствие инвазии Helicobacter pylori и побочного действия антибактериальных средств способствует снижению эффективности антихеликобактерной терапии [33, 86]. Итальянскими исследователями выявлены высокие показатели первичной резистентности к антибактериальным препаратам: 16,9 % – к кларитромицину, 29,4 % – к метронидазолу и 19,1 % – к левофлоксацину [160]. В стандартные схемы эрадикационной терапии входит такой препарат, как метронидазол. Исследование в педиатрической практике, проведенное в странах Европы, приняли участие 1233 пациента, была выявлена устойчивость к метронидазолу – 25 % [143]. V. De Francesco et al. сделали обзор печатных научных работ, посвященных проблеме антибиотикорезистентности в различных странах мира за период с января 2006 г. по декабрь 2009 г.: преобладание антибиотикорезистентности к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину достоверно повышалось от Европы к Азии, Америке и Африке. По полученным данным, устойчивость к кларитромицину составила 17,2 %, к метронидазолу – 26,7 %, к амоксициллину – 11,2 %, к левофлоксацину – 16,2 %, к тетрациклину – 5,9 %, к рифабутину – 1,4 % [99]. 23 Устойчивость Helicobacter pylori инфекции к антибактериальным препаратам — ведущий фактор неудачной эрадикационной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах, есть также региональные различия, что объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно изменяется вследствие злоупотребления антибиотиками для лечения других заболеваний и по причине миграции населения. Резистентность к метронидазолу в некоторых регионах России достигает 100 % [77]. Улучшить возможности эрадикационной терапии можно путем создания схем лечения с использованием новых комбинаций препаратов с антихеликобактерной направленностью. Во многих исследованиях установлено, что высокоэффективными в схемах эрадикации Helicobacter pylori являются препараты нитрофуранового ряда в связи с низкой резистентностью к ним микроорганизма [91, 132, 135, 145, 147]. На сегодняшний день из лекарственных средств нитрофуранового ряда оптимальным препаратом выбора для лечения хеликобактериоза антибактериальное средство стандарты лечения линии) [41]. является нифурател синтетическое широкого спектра действия, включенный в хеликобактериоза (схемы Сравнительный – терапии фармакоэкономический первой и анализ второй показал экономическую эффективность схемы с нифурателем. Включение нифурателя в схемы эрадикационной терапии позволяет добиться быстрого улучшения основных клинических достаточный уровень и эндоскопических эрадикации, хорошо показателей, обеспечивает переносится детьми, не сопровождается серьезными побочными эффектами, является экономически эффективным [67, 84]. Нифуратель обладает высокой антихеликобактерной активностью, особенно в отношении штаммов микроорганизма, резистентных к метронидазолу, данный препарат по своему действию напоминает фуразолидон, но, в отличие от последнего, безопасен у детей, принимается 2 раза в сутки, как и другие компоненты антихеликобактерной терапии, хорошо переносится пациентами [28]. Препарат препятствует развитию перекрестной резистентности 24 Helicobacter pylori к другим антибиотикам (макролидам, аминогликозидам, линкозамидам, тетрациклинам, стрептопраминам, хлорамфениколу и др.). Эффективность схем, использованных для эрадикации Helicobacter pylori, в которые был включен антихеликобактерной нифуратель, терапии достигает обязательно 94,3 должна % [65]. Результат контролироваться по окончании лечения (спустя 28–30 дней), причем для объективизации результатов целесообразно провести одновременно два исследования (уреазный дыхательный тест и морфогистологический анализ биоптатов слизистой оболочки желудка) [65]. В заключение необходимо отметить, что своевременная и адекватная эрадикационная терапия в соответствии с новейшими рекомендациями является залогом успеха в восстановлении здоровья многих людей, считается эффективным фактором профилактики рака максимального действия необходим желудка, а индивидуальный для обеспечения ее подход к каждому пациенту. 1.4. Современные подходы к лечению атопического дерматита у детей Дебют АтД в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст, приобретая хроническое течение, заболевание сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет, что требует проведения длительной терапии [49, 92, 103]. Актуальность разработки и оптимизации программ терапии АтД у детей обусловлена высокой распространенностью болезни, ранней хронизацией процесса, недостаточностью фармакологического контроля и косметическими дефектами. Все это негативно влияет на социальную адаптацию, качество жизни и может приводить к инвалидизации детей [54]. 25 Лечение больных АтД представляется трудной задачей, что обусловлено особенностями заболевания, патогенеза, многообразием стадийностью течения фенотипических процесса. По проявлений общему мнению исследователей, лечение больных АтД должно носить этиопатогенетический характер [50]. Как подчеркивают многие отечественные и зарубежные специалисты, пока не существует терапии, позволяющей полностью излечить заболевание, однако при наличии компетентного врачебного руководства, особенно с первых дней заболевания, в большинстве случаев удается его контролировать [37, 61, 90, 102, 140, 154]. Тактика фармакотерапии АтД у детей зависит от многих факторов: этиологии, фазы заболевания распространенности процесса, (обострение, возраста ремиссия), ребенка, степени наличия тяжести, сопутствующей патологии и др. Основными принципами фармакотерапии АтД, которые отвечают медицинским стандартам, являются: патогенетический подход, комплексная терапия и этапность в проведении лечения. Международная группа ученых рекомендует при планировании терапии больных с АтД использовать ступенчатый подход [24, 42, 53, 151]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2013), в настоящее время принят ступенчатый подход к терапии АтД, предложенный Международным консенсусом Европейских научных ассоциаций, в состав которых входили: Европейский Дерматологический Форум (European Dermatology Forum (EDF); Европейская Академия Дерматологии и Венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology (EADV); Европейская Федерация Аллергии (European Federation of Allergy (EFA); Европейская Комиссия по Атопическому Дерматиту European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD); Европейское Общество Педиатрической Дерматологии (European Society of Pediatric Dermatology (ESPD); Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) [102, 159]. Ступенчатый подход к лечению АтД предусматривает 26 поочередное включение в схему лечения различных терапевтических методов воздействия в зависимости от степени тяжести заболевания. Были рекомендованы 4 ступени терапии: 1-я ступень терапии назначается при сухой коже без признаков воспаления – базисная терапия (увлажнение кожи, эмоллиенты, исключение ирритантов, идентификация и исключение специфических триггеров, образовательная программа); 2-я ступень лечения показана при легком течении АтД (SCORAD менее 15 баллов) – глюкокортикостероидные препараты для наружного применения умеренной степени активности и/или топические блокаторы кальциневрина, антисептические средства, неседативные Н1-антигистаминные препараты; 3-я ступень терапии предпочтительна при среднетяжелом и тяжелом атопическом дерматите (SCORAD 15 – 40 баллов) – седативные антигистаминные препараты, глюкокортикостероидные препараты умеренной или высокой степени активности в зависимости от возраста и локализации очагов поражения и/или топические блокаторы кальциневрина, фототерапия (УФВ 311 нм, УФ 1), при тяжелом течении – циклоспорин и/или системные глюкокортикостероидные препараты коротким курсом; 4-ю ступень выбирают при тяжелом течении АтД (SCORAD более 40 баллов) – госпитализация, системная терапия (системные глюкокортикостероиды, циклоспорин), фототерапия, глюкокортикостероидные препараты умеренной или высокой степени активности [26, 68]. На практике такой подход далеко не всегда даёт желаемый результат, поскольку он не предусматривает комплексного воздействия на все звенья патологического процесса АтД. Медикаментозное лечение АтД у детей назначают с учетом периода, стадии и формы заболевания. Немаловажен возраст ребенка, площадь пораженной кожи и вовлечение других органов в течение болезни. Эффективность антигистаминных препаратов обусловлена важнейшей ролью гистамина в механизмах развития большинства клинических симптомов АтД. Показанием к назначению антигистаминных препаратов являются обострение и выраженный зуд кожных покровов. Используются препараты как 27 1-го, так и 2-го поколений. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов 1-го поколения является их легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер и оказание седативного эффекта. Применение антигистаминных препаратов 1-го поколения показано больным с нарушениями сна, возникающими вследствие изнурительного зуда. Блокаторы Н1-рецепторов 2-го поколения не проникают через гематоэнцефалический барьер, не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и вследствие этого не вызывают многих побочных эффектов, свойственных блокаторам Н1-рецепторов 1-го поколения [38]. Среди антигистаминных средств при аллергии сегодня наиболее предпочтительными являются препараты 2 и 3 поколения такие, как цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, лоратадин — эти лекарства обладают пролонгированным действием, не вызывают сонливости, привыкания и считаются наиболее эффективными и безопасными; выпускаются как в виде таблеток, так и в виде сиропов, растворов, капель. Клинический эффект от применения этих препаратов ощущается спустя месяц, поэтому курс лечения должен быть не менее 3–4 мес. Наружная терапия – это именно тот вид лечения, который может изменить течение и исход болезни; он направлен в первую очередь на снижение активности воспаления кожи, уменьшение зуда, восстановление эпидермального барьера, элиминацию аллергенов и т. д. [16, 64]. При наружном применении лекарственные препараты оказывают не только местное, но и общее воздействие на организм через нервно-рецепторный аппарат посредством кожного всасывания. Традиционно для наружной терапии применяют такие лекарственные формы, как примочки, взбалтываемые смеси, пасты, кремы, мази, компрессы, с учетом соответствующих стадий дерматоза и их переносимости больными. Вышеперечисленные лекарственные формы, оказывая терапевтическое воздействие благодаря своим физическим свойствам, могут содержать еще антисептические, вяжущие (борную кислоту, дерматол), кератопластические (осажденную серу, нафталан, метилурацил), редуцирующие (деготь, ихтиол) и 28 зудоуспокаивающие вещества (ментол, дифенгидрамин) [38]. Поскольку в основе патогенеза АтД лежит иммунозависимое воспаление кожи, сопровождающееся повышенной ее чувствительностью к внешним и внутренним раздражителям, основу терапии составляют топические кортикостероиды, обладающие противовоспалительным и иммуносупрессивным свойствами [64, 72, 114]. Однако продолжительное применение топических гормональных средств у детей может приводить к возникновению местных (атрофия и гиперпигментация кожи) и системных (угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, замедление роста) нежелательных явлений, а также сопровождается развитием привыкания, что значительно снижает эффективность лечения [37, 48, 57]. Топические глюкокортикостероидные препараты показаны при обострениях АтД как при легких, так и при тяжелых формах заболевания. В то же время имеется альтернатива наружной гормональной терапии. При незначительных проявлениях дерматита назначают антигистаминные средства, а также крем — Витамин Ф 99, Элидел (пимекралимус), Радевит, Применение иммунокорригирующей терапии показано только в тех случаях, когда АтД протекает в сочетании с клиническими признаками иммунной недостаточности [70]. Вместе с тем, в современных условиях, особенно при лечении детей раннего возраста, все шире используются средства лечебной дерматологической косметики для ухода за кожей при АтД [60, 61, 141]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению АтД, базовая наружная терапия, включающая применение очищающих, увлажняющих и липидовосполняющих средств лечебно-косметического ухода, является основополагающей в ведении всех без исключения больных АтД на любых стадиях течения заболевания в периоды как обострения, так и ремиссии. Следует также отметить, что использование эффективных очищающих, смягчающих и увлажняющих средств помогает сохранять и защищать роговой слой кожи, уменьшает потребность в местных глюкокортикостероидах, эффектов [38]. обладающих рядом нежелательных побочных 29 Важным этапом лечения больных АтД является коррекция сопутствующей патологии, представленной в основном заболеваниями ЖКТ, а также очагами хронической инфекции. С этой целью пациентам назначают препараты различных групп согласно существующим стандартам. Лекарственные средства, восстанавливающие или улучшающие деятельность ЖКТ, показаны в подострый и острый периоды функционировании заболевания, пищеварительной с учетом системы. выявления Их изменений используют с в целью улучшения пищеварения, коррекции нарушенных функций (ферменты 3-4 поколений, желчегонные препараты и гепатопротекторы). 1.5. Современные подходы к лечению хронической крапивницы у детей Хроническая крапивница, встречающаяся в практике врачей разных специальностей, является достаточно распространенным заболеванием – 0,1-5 % в популяции (Горячкина Л. В., 2006). Согласно статистическим данным, частота ХК ежегодно увеличивается, причем преимущественно среди лиц молодого трудоспособного возраста (Ильина Н. И., 2008). В последние годы участились случаи тяжелого течения хронической крапивницы, протекающие в виде генерализованных анафилактоидных реакций [11, 23]. Цель лечения ХК — полный контроль симптомов. Обязательными компонентами терапии ХК являются соблюдение диеты и особого образа жизни, определение и исключение этиологического фактора. В настоящее время в лечении и диагностике хронической крапивницы неоспоримым авторитетом являются рекомендации Европейской академии аллергологии и иммунологи (EAAC). Данный согласительный документ одобрен глобальной Европейской сетью по аллергии и астме (Global Allergi and Asthma European Network – GA (2) LEN), Европейским форумом по дерматологии (EDF) и Всемирной организацией аллергии (WAO) [159]. 30 Выделяют два основных направления в ведении больных крапивницей. Первое заключается в выявлении и устранении причин заболевания и/или триггерных факторов, второе – лекарственное лечение, направленное на купирование симптомов [15]. Больному крапивницей показано соблюдение гипоаллергенной диеты с исключением предполагаемых и/или облигатных аллергенов, пищевых добавок, натуральных салицилатов. В случае выявленного пищевого аллергена устранение его из пищевого рациона приводит к улучшению состояния через 24–48 часов. Неэффективность строгой элиминационной диеты в течение 1 месяца является показанием к ее отмене [15]. В случае наличия инфекционной патологии рекомендуется провести эрадикационную терапию, например, Helicobacter pylori-ассоциированного гастрита, паразитарных инфекций, полости рта [15, 148]. В соответствии с рекомендациями Европейской академии аллергологии и иммунологии (ЕААИ) от 2009 года лечение хронической крапивницы основано на ступенчатом подходе. Выделяют 4 линии в зависимости от степени тяжести заболевания и ответа на применяемую терапию. Эффективность применения неседативных Н1-гистаминоблокаторов 2-го поколения при ХК в качестве базовой терапии достаточно доказана, так как гистамин является основным медиатором воспаления в патогенезе ХК [15, 95]. Важным преимуществом препаратов 2-го поколения является длительный период полувыведения, что позволяет их использовать однократно в течении суток. По этой причине их считают «золотым стандартом» или препаратами первого выбора в лечении хронической крапивницы на протяжении длительного времени (недель, месяцев). Учитывая оптимальный уровень безопасности антигистаминных средств 2-го поколения, холинэргический эффект, рекомендуют их их меньший применение седативный как 1-й и линии симптоматической терапии [89, 142]. В соответствии с рекомендациями Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI), Европейского 31 консорциума по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (European Network, GA2LEN), Европейского дерматологического форума (European Dermatology Forum, EDF), Всемирной организации по аллергии (World Allergy Organization, WAO) 1-е поколение антигистаминных препаратов не должно использоваться в качестве препаратов первого выбора [159]. Если в течение 2 недель эффект от терапии 1-линии не достигнут, лечение корректируется назначением неседативных Н1-гистаминоблокаторов 2-го поколения с увеличением дозы в 4 раза, согласно Европейскому согласительному документу по ведению крапивницы. В исследовании Staevska M. et al. (2010) отмечено, что увеличение дозы левоцетиризина и дезлоратадина в 4 раза не нарушает безопасности терапии, а улучшает результаты примерно у 70 % пациентов с ХК [144]. При лечении крапивницы антигистаминные препараты назначаются в режиме постоянного приема, а не по требованию. Эффективность многих альтернативных методов лечения, относящихся в основном ко второй линии терапии крапивницы, имеет очень слабую доказательную базу. Это касается монотерапии кетотифеном, монтелукастом, варфарином и гидроксихлорохином. Эффективность оксатомида, доксепина, нифедипина, дапсона, сульфасалазина, метотрексата, интерферона, плазмафереза и внутривенного иммуноглобулина продемонстрирована только в неконтролируемых исследованиях или сериях случаев, то же касается применения Н₂-антигистаминных препаратов. [159] При неэффективности терапии 1-й и 2-й линии – объем терапии увеличивается за счет антигистаминных препаратов 1-го поколения. Возможно назначение антагонситов лейкотриенов [100]. Если на фоне проводимой терапии появляются симптомы ХК или тяжелых проявлений в сочетании с ангионевротическим отеком, рекомендуется применение короткого курса (3–7 дней) системных кортикостероидов. Доза и длительность лечения определяется с учетом веса пациента, его возраста и степенью клинических проявлений [95,159]. После купирования обострения системные глюкокортикостероиды должны быть отменены, а терапия антигистаминными препаратами продолжена. Долгосрочная 32 терапия системными глюкокортикостероидами не рекомендуется [159]. Механизм действия кортикостероидов обусловлен подавлением воспалительной реакции (синтеза цитокинов, интерлейкинов) и стабилизации мембран тучных клеток [3]. При отсутствии клинического эффекта от проводимого лечения ХК назначается курс лечения неседативными Н1-гистаминоблокаторами, который может быть продолжен в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами. Четвертая линия терапии может быть значительно расширена за счет подключения препаратов, обладающих иммунокорригирующими свойствами: такролимус, низкие дозы метотриксата, гидроксихролохин, сульфасалазин и дапсон [95, 159]. Нельзя забывать о терапии сопутствующей патологии (гельминтозах, ЖКТ, эндокринной системы и д. р.), без успешного лечения которых невозможно добиться индукции ремиссии ХК. В целом, весь комплекс мер по диагностике и лечению ХК является довольно затратным и трудоемким мероприятием и требует согласованных действий не только аллергологов и дерматологов, но и врачей смежных специальностей: педиатров, гастроэнтерологов, эндокринологов и др. 1.6. Влияние эрадикационной терапии на течение аллергодерматозов у детей В некоторых работах показано благоприятное влияние эрадикации Helicobacter pylori на течение ХК и АтД, что подтверждает возможную роль возбудителя в патогенезе аллергодерматозов [99]. Ряд авторов указывает на достижение ремиссии аллергодерматозов в 60 – 80 % случаев после проведения тройной (антибактериальной) терапии Helicobacter pylori [5, 111, 150]. При этом ремиссия крапивницы и дерматита возникала, как правило, через 2 – 3 месяца после эрадикации, так как разрешение хронического воспаления при Helicobacter pylori-ассоциированных гастритах является достаточно медленным процессом [113]. 33 По данным исследования Образцова А. С. (2004) установлено, что эрадикационная терапия Helicobacter pylori в целом удовлетворительно переносится пациентами и оправдана в случаях сочетанного течения хронической крапивницы и заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта [51]. Продолжаются дискуссии о взаимосвязи эрадикации Helicobacter pylori и течения аллергодерматозов у детей. Несмотря на то, что некоторые иностранные авторы сообщают о недостаточной связи проводимой эрадикации Helicobacter pylori и улучшением состояния кожи при аллергодерматозах [87, 138], другие исследователи описывают положительную динамику аллергологического кожного процесса после эрадикации Helicobacter pylori [116, 123, 149, 152]. Согласно данным систематического обзора «Крапивница и инфекции» (2009), во многих исследованиях было подтверждено явное статистически значимое влияние эрадикации Helicobacter pylori на течение аллергодерматозов. Оценивая все исследования в совокупности можно сказать, что частота ремиссии крапивницы после эрадикации Helicobacter pylori отмечалась у 61,5 % пациентов по сравнению с 33,6 %, когда эрадикация не проводилась [149]. Исследование Magen E. et al. показало достоверное снижение активности кожных проявлений при аллергодерматозах у пациентов, которым проводилось антихеликобактерное лечение, по сравнению с теми, кто эрадикационной терапии не получал [123]. По данным Magen E. et al. и Wedi B. et al., эрадикация Helicobacter pylori-инфекции приводила к значительному улучшению течения АтД [123, 149]. Так же в литературе описано, что тяжесть симптомов аллергодерматозов зависит от плотности бактериальной инфекции и интенсивности воспалительного инфильтрата в биоптатах слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта [85]. В работах ученого Колхира П. В. и Короткого Н. Г. показано, что у ряда пациентов с аллергодерматозами и хроническим гастритом/гастродуоденитом, лечение Helicobacter pylori-инфекции антибактериальными препаратами приводило не только к улучшению состояния слизистой оболочки ЖКТ, но и к исчезновению аллергии на коже [27, 40]. Так, в 2010 году Shakouri A. et al. провели ряд исследований и показали, что имеется 34 благотворное влияние эрадикации Helicobacter pylori на течение аллергических проявлений на коже при АтД [138]. Несмотря на то, что роль Helicobacter pylori как этиологического фактора ХК является спорной, авторы систематического обзора рекомендуют всем врачамклиницистам после обследование на исключения выявление других причин Helicobacter крапивницы pylori; проводить назначать лечение соответствующими схемами эрадикации, если инфекция выявлена; обязательно получать подтверждение, что эрадикация инфекции проведена успешно [123]. В связи с этим актуально изучение эффективности различных схем антихеликобактерной терапии при лечении больных АтД и ХК, как в комплексе с применением стандартной терапии, так и без нее [31]. 35 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Описание исследования Диссертационная работа была выполнена в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских педиатрического факультета (зав. Волгоградского государственного работ кафедры кафедрой, д.м.н. медицинского детских Н.В. болезней Малюжинская) университета. Клинико- инструментальная часть исследования проводилась на базе ГБУЗ ВОДКБ (государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Волгоградская областная детская клиническая больница») г. Волгоград. Работа является клинико-инструментальным исследованием и состоит из трех частей. Первая часть исследования посвящена изучению особенностей слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного тракта у детей с АтД и ХК. Для этого было проведено обследование согласно «Стандарту оказания специализированной медицинской помощи детям при гастрите и дуодените» (Приказ МЗ РФ от 28 декабря 2012 г. № 1598н). Оно включало оценку болевого синдрома, оценку диспепсического синдрома, эзофагогастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биопсию слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки с помощью эндоскопии, морфологическое исследование препарата тканей слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, гистологическое исследование материала слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки на наличие Helicobacter pylori, дыхательный уреазный тест. Вторая часть работы выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах. Основной задачей данной части работы было изучение клинической, 36 эндоскопической и морфологической эффективности двух различных по составу трехкомпонентных схем антихеликобактерной терапии у детей с аллергодерматозами. Третья часть исследования посвящена изучению течения АтД и ХК на фоне эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Исследование выполнено в дизайне открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах. Для этого детям с АтД было проведено обследование согласно «Федеральным клиническим рекомендациям диагностики и лечения атопического дерматита» (2013). Основными критериями эффективности были: тяжесть кожных проявлений, оцененная по шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis) и UAS7(Urticaria Activity Score 7) , длительность обострения, потребность в симптоматической терапии (антигистаминные препараты и топические глюкокортикостероиды), объем базисной терапии. На каждом из этапов осуществлялась статистическая обработка результатов исследования. В заключение работы проводилось обобщение и анализ полученных данных, а также разработка на их основе практических рекомендаций для соответствующей целевой аудитории. 2.2. Методика проведения проспективного описательного исследования Для проведения первого этапа исследования было необходимо выбрать пациентов, имеющих установленные диагнозы «атопический дерматит» и «хроническая крапивница» и сопутствующий диагноз «хронический гастрит/гастродуоденит». В исследование было включено 178 пациентов с Helicobacter pyloriассоциированным ХГ/ХГД, с АтД и ХК с сопутствующим диагнозом хронический гастрит и гастродуоденит в возрасте 12-18 лет. Доля пациентов с АтД составила 37 35,9 % (n=178), доля пациентов с ХК 29,18 % (n=178), контрольная группа 34,8% (n=178). На каждого больного заполняли индивидуальную регистрационную карту, в которую вносились: 1. Входные данные: отделение, в которое был госпитализирован больной или амбулаторно, срок госпитализации или дата проведения исследования. 2. Паспортные данные больного: возраст, пол, масса тела на момент включения в исследование. 3. Полный клинический диагноз «атопический дерматит» поставлен по рабочей классификации, предложенной «Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению атопического дерматита» (2013). Согласно критериям диагностики, включающим в себя обязательное наличие зуда кожи и трех или более из следующих признаков: наличие дерматита (или дерматит в анамнезе) в области сгибательных поверхностей конечностей (локтевые и подколенные сгибы, передняя поверхность лодыжек); наличие у ближайших родственников аллергологических заболеваний; распространенная сухость кожи; начало дерматита до 2 летнего возраста. Для оценки клинической тяжести формы, атопического площади дерматита поражения, важно интенсивности определение зуда, степени нарушения сна. Для этого использовалась балльная шкала SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis), разработанная группой ученых европейских стран [137]. Степень тяжести атопического дерматита указывалась на момент включения в исследование. I этап – определение и оценка признаков интенсивности кожных проявлений (объективные симптомы). В системе SCORAD выделено 6 признаков: 1) эритема (гиперемия); 2) отек / папулообразование; 3) мокнутие / корки; 4) экскориация; 38 5) лихенификация; 6) сухость. Каждый признак оценивался по шкале от 0 до 3 баллов (0 – отсутствие, 1 – легкий, 2 – средний, 3 – тяжелый). Полубалльные оценки не допускались. II этап – Расчет площади поражения кожных покровов. Площадь поражения оценивается у детей по правилу "девяток" и детально изображается на оценочном листе на рисунках контуров тела ребенка спереди и сзади с поправками. Очаги, принимаемые во внимание, имеют только воспалительное поражение, но не сухость (Рисунок 1). Оценочный лист для детей Рисунок 1. Оценка площади поражения кожных покровов. III этап – оценка субъективных признаков. Они включали зуд и нарушение сна. Больной оценивает свои ощущения по 10-бальной шкале (где 0 – отсутствие зуда и нарушений сна, а 10 – максимальное проявление этих симптомов), соответствующий среднему значению за последние 3 дня/ночи. IV этап – расчет величины индекса SCORAD. Все полученные баллы заносят в оценочный лист. Индекс SCORAD рассчитывается по формуле: SCORAD=А/5+7*B/2+C, где А – площадь пораженной кожи, в %; B – сумма баллов объективных признаков (эритема, отек, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость); 39 С – сумма баллов субъективных признаков (зуд, потеря сна). Результат оценки тяжести атопического дерматита по шкале SCORAD: 0–20 баллов – легкая степень; 20–40 баллов – средняя тяжесть; Более 40 баллов – тяжелая степень. 4. Степень тяжести хронической крапивницы оценивалась по классификации «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы» (2013). Учитывались данные анамнеза, клинических проявлений. Степень активности крапивницы оценивалась по балльной системе – UAS7 (Urticaria Activity Score 7) или Индекс Активности Крапивницы. UAS7 предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество высыпаний и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 часа за 7 последовательных дней (Таблица 1) Таблица 1. Шкала оценки хронической крапивницы по степени тяжести. Баллы Волдыри Зуд 0 отсутствуют отсутствует 1 менее 20 волдырей за 24 часа легкий 2 20-50 волдырей за 24 часа умеренный 3 более 50 волдырей за 24 часа или немногочисленные гигантские уртикарии выраженный Суммировались баллы по наличию волдырей и степени зуда. Результаты оценки степени активности хронической крапивницы UAS7: 0–2 балла – легкая степень; 3–4 балла – средняя степень тяжести; 5–6 баллов – тяжелая степень. 5. Сведения о личном аллергологическом анамнезе: наличие атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита, аллергического 40 конъюнктивита, крапивницы/отека Квинке, пищевой и лекарственной аллергии – вносились в ИРК ребенка, если они были отмечены даже однократно в течение жизни ребенка. 6. Сроки появления первых симптомов аллергии, сроки постановки диагноза «АтД» и «ХК». 7. Данные, свидетельствующие о реальной тяжести течения атопического дерматита: учитывались лабораторные показатели (общий анализ крови, биохимические показатели крови, кожно-провокационные пробы); клинические показатели, а именно: выраженность зуда, характер, локализация и распространенность высыпаний, а также средняя частота обострений за текущий год: – 1–2 раза в год; – 3–4 раза в год; – 5 и более раз в год. 8. Данные о сроках обследования. Объем обследования определен стандартом оказания медицинской помощи больным с атопическим дерматитом (Приказ МЗ и СР РФ от 11.12.2007 г. № 746) и стандартом оказания медицинской помощи больным крапивницей (Приказ МЗ и СР РФ от 11.12.2007 г. № 753). 9. Сведения о лекарственных препаратах, которые больной получал для долговременного контроля над симптомами атопического дерматита и хронической крапивницы в течение 3 мес. до включения в исследование и в период проведения исследования. 10. Анамнестические сведения включали в себя: длительность грудного вскармливания, наличие отягощенного аллергологического анамнеза. 11. Анамнестические сведения о наличии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта и диспепсических явлениях: дата первичного установления гастроэнтерологического диагноза, возраст на момент установления диагноза, наследственный анамнез, наличие и характер боли в животе за 41 последний год, связь боли с приемом пищи, нарушение аппетита, характер стула, наличие рвоты, тошноты, изжоги. 12. Данные результатов, инструментальных методов исследования: фиброгастродуоденоскопии с забором биопсийного материала (гастроскоп фирмы «Pentax FG-24V» (Япония), в набор входили биопсийные щипцы с окном (KW1815S), проведение дыхательного теста системой «Хелик-тест» (ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики» г.Санкт-Петербург (регистрационное удостоверение № ФС 06262002/10101-04)) 13. В исследование включались дети с верифицированным клиническим диагнозом «хронический гастрит/гастродуоденит» согласно Сиднейской классификации гастритов (1990) с указанием периода болезни, степени поражения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, наличие Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки. Также в диагнозе указывались сопутствующие гастроэнтерологические заболевания. 14. Согласно правилам этической комиссии, у родителей, официальных представителей и опекунов было взято письменное согласие на участие ребенка в исследовании. указывалось Также краткое предоставлялся описание письменный исследования, материал, цели и в задачи, проведения, все возможные побочные последствия и риски. ё проведением инструментального вопросы исследования. На все котором методика связанные с давался подробный и понятный ответ. 2.3. Методика оценки диспепсических явлений у детей Для оценки тяжести симптомокомплекса диспепсии была использована шкала, предложенная S. M. Gormally et al. [110]. Симптомы боли оценивались по вербально-ранговой шкале, состоящей из набора слов, характеризующих интенсивность болевых ощущений. Слова выстраиваются в ряд, отражающий 42 степень нарастания боли, и последовательно нумеруются от меньшей степени тяжести к большей. Чаще всего используется следующий ряд дескрипторов: боли нет (0), слабая боль (1), умеренная боль (2), сильная боль (3), очень сильная (4) и нестерпимая (невыносимая) боль (5). Пациент выбирает слово, наиболее точно соответствующее его ощущениям. Симптомы диспепсии оценивались по следующей шкале: никогда (0), редко (1) – несколько раз в год, часто (2) – несколько раз в месяц, постоянно (3) – несколько раз в неделю или ежедневно. Симптомы боли и диспепсии оценивались до лечения, с также через 6 недель после лечения. 2.4. Методика оценки показателей фиброгастродуоденоскопии Всем детям было проведено комплексное обследование, включающее фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), эндоскопом «Pentax FG- 24V» (Япония), с забором биопсийного материала слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, взятого прицельно (3 фрагмента) из тела желудка, антрального отдела и 12-перстной кишки. Взятие фрагментов производился из участков антрального отдела желудка с наиболее визуально выраженными признаками воспаления. Все 3 фрагмента были использованы для гистологического исследования с окраской гематоксилином и эозином и по Giemsa (для выявления инфекции Helicobacter pylori). Биопсию проводили входящими в стандартный набор щипцами KW1815S (Япония). При оценке выраженности эндоскопических признаков гастрита в соответствии с Сиднейской системой учитывалась кровоизлияний, атрофии распространенность эритемы, складок, сосудистой видимость наличие реакции отека, [107]. Морфологическое исследование биоптата проводилось для определения степени выраженности воспалительной реакции и выявления Helicobacter pylori. 43 2.5. Методика проведения неинвазивного дыхательного теста Для диагностики Helicobacter pylori-инфекции был проведен неинвазивный дыхательный тест тест-системой «Хелик» (производства ООО «Ассоциация Медицины и Аналитики» г. Санкт-Петербург (регистрационное удостоверение № ФС 06262002/10101-04) с индикаторной трубкой, основанный на кинетической оценке концентрации паров аммиака в воздухе ротовой полости после приема пациентом мочевины нормального изотопного состава. Сначала у пациента измеряли натощак фоновую концентрацию аммиака в ротовой полости – базальный уровень (C1), для чего обследуемый дышал через пластиковую трубку, заполненную селективным хемосорбентом, в течении 6 минут. Затем пациент принимал 500 мг мочевины вышеуказанного состава, растворенной в 20 мл дистиллированной воды. Через 2 минуты после приема мочевины в течение 6 минут повторно оценивали концентрацию аммиака в воздухе ротовой полости нагрузочный уровень (С2). Результат оценивался по нарастанию длины окрашенного столбика в индикаторной трубке. 1 мм длины столбика соответствовал 0,3 мг/м. Результат считается положительным, если длина столбика после приема мочевины превышает 4 мм, а прирост концентрации (разница между C1 и С2, обозначаемая А) – более 2 мм [32]. 2.6. Методика оценки показателей морфологических данных биопсии Характеристика состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки проводилась путем микроскопического исследования депарафинированных срезов, полученных из биопсийного материала. Фиксация и приготовление парафинированного материала проводились по стандартной методике [5, 43]. Для фиксации использовался 10 %-й раствор формалина, 44 забуференный по Лилли. Окраска препаратов проводилась по стандартному методу с применением гематоксилина и эозина. При оценке морфологических изменений слизистой оболочки желудка использовались критерии Сиднейской классификации гастрита (1990): отсутствие или наличие воспаления, его выраженность, активность, наличие атрофии, обсемененность слизистой оболочки Helicobacter pylori. Степень воспаления в биоптате слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки оценивалась также по визуально-аналоговой шкале [Аруин Л. И. и соавт., 1998] [7]. 2.7. Выявление и идентификация Helicobacter pylori в биопсийном материале Оценка срезов с целью выявления Нelicobacter pylori проводилась после окраски по Романовскому-Гимзе в соответствии со стандартной методикой [43, 73]. Нelicobacter pylori располагались в слизи или пенетрировали в глубину СОЖ, имели спиралевидную, изогнутую форму (S-образную или в виде «крыльев летящей чайки»). Рассматривали градации степени обсемененности, предложенные в рамках «Модифицированной Сиднейской системы» [7]. Выделялись 3 степени обсемененности слизистой оболочки: слабая (mild) степень (+) — до 20 микробных тел в поле зрения, умеренная (moderate) степень (++) – до 50 микробных тел в поле зрения, выраженная (marked) степень (+++) – свыше 50 микробных тел в поле зрения [5]. Указанная полуколичественная оценка была идентична полуколичественным критериям Н. Mitchell et al. [139], предложенным в педиатрическую практику микроорганизмы (+), с использованием многочисленные обозначений: микроорганизмы, единичные расположенные островками (++), многочисленные микроорганизмы, расположенные диффузно (+++). 45 2.8. Методика проведения открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования в параллельных группах клинической, эндоскопической и морфологической эффективности двух различных трехкомпонентных схем антихеликобактерной терапии у детей с аллергодерматозами Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 178 детей в возрасте от 12 до 17 лет включительно (88 мальчиков, 90 девочек) с Helicobacter pylori-ассоциированном ХГ/ХГД; с АтД и ХК, сочетанным с Helicobacter pyloriассоциированном ХГ/ХГД. Критерии включения в исследование: 1. Верифицированный на основании данных анамнеза, клинической картины и результатов лабораторного обследования диагноз Helicobacter pylori- ассоциированный хронический гастрит и хронический гастродуоденит у детей с атопическим дерматитом или хронической крапивницей. 2. Дети от 12 до 18 лет. 3. Впервые выявленная Helicobacter pylori-ассоциированная патология. Критерии исключения из исследования: 1. Дети с язвенной болезнью, гастроэзофагальной рефлюксной болезнью. 2. Дети, получавшие антибиотики в течение последних трех месяцев. 3. Дети, получавшие терапию системными глюкокортикостероидами более 14 дней в течение последних трех месяцев. 4. Дети с хроническими панкреатитами, холециститами, гепатитами. 5. Гиперчувствительность к компонентам изучаемых препаратов. Перед началом исследования пациенты с АтД были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, формам заболевания и клинико- инструментальным показателям. Дети, чьи законные представители дали согласие на прием антихеликобактерной терапии, сформировали 2 группы наблюдения: пациенты, получающие трехкомпонентную терапию с метронидазолом 46 (амоксициллин/рабепразол/метронидазол) – группа 1 и пациенты получающие трехкомпонентную терапию с нифурателем (амоксициллин/рабепразол/ нифуратель) – группа 2. Перед началом исследования пациенты с ХК также были разделены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, формам заболевания и клиникоинструментальным показателям. Дети, чьи законные представители дали согласие на прием антихеликобактерной терапии, сформировали 2 группы наблюдения (группы 3 и 4). Пациенты 3-й группы получали трехкомпонентную терапию с метронидазолом (амоксициллин/рабепразол/метронидазол), тогда как пациенты 4й группы принимали трехкомпонентную терапию с нифурателем (амоксициллин/ рабепразол/нифуратель). В зависимости от результатов рандомизации, пациентам был назначен один из следующих вариантов терапии: Группа 1: амоксициллин (Барнаульский завод медпрепаратов, Россия) + рабепразол (Париет®, EISAI, Co.Ltd. (Япония) + метронидазол (Борисовский завод медпрепаратов, Республика Беларусь); Группа 2: амоксициллин (Барнаульский завод медпрепаратов, Россия) + рабепразол (Париет®, EISAI, Co.Ltd. (Япония) + нифуратель (Макмирор®, DOPPEL FARMACEUTICI, Италия); Группа 3: амоксициллин (Барнаульский завод медпрепаратов, Россия) + рабепразол (Париет®, EISAI, Co.Ltd. (Япония) + метронидазол (Борисовский завод медпрепаратов, Республика Беларусь); Группа 4: амоксициллин (Барнаульский завод медпрепаратов, Россия) + рабепразол (Париет®, EISAI, Co.Ltd. (Япония) + нифуратель (Макмирор®, DOPPEL FARMACEUTICI, Италия). Детям в возрасте от 12 до 18 лет амоксициллин назначался по 1000 мг 2 раза в день, рабепразол по 20 мг 1 раз в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день, нифуратель 400 мг 2 раза в день. Продолжительность лечения во всех группах составляла 10 дней. При наличии необходимости больные имели возможность принимать симптоматическую терапию (топические стероиды, системные 47 глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты 1-го поколения). Протокол исследования включал в себя оценку клинических симптомов ХГ/ХГД у детей с АтД и ХК, эндоскопическую оценку состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (3 фрагмента: тело желудка, антральный отдел, 12-ти перстная кишка), гистологическую оценку степени обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и 12перстной кишки, оценку показателей дыхательного теста, оценку состояния кожных покровов по шкале SCORAD (при АтД), оценку состояния кожных покровов по шкале UAS7 (при ХК). Клинические симптомы ХГ/ХГД оценивались в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения. Симптомы боли оценивались в баллах: боли нет (0), слабая боль (1), умеренная боль (2), сильная боль (3), очень сильная (4) и нестерпимая (невыносимая) боль (5). Симптомы диспепсии оценивались по следующей шкале: никогда (0), редко (1) – несколько раз в год, часто (2) – несколько раз в месяц, постоянно (3) – несколько раз в неделю или ежедневно. Эндоскопические показатели ХГ/ХГД оценивались в динамике исходно, через 6 недель после окончания лечения. Оценка эндоскопических показателей производилась в баллах по каждому показателю. Эритема: 0 – отсутствие гиперемии (норма); 1 – легкая степень, слизистая розовая, мелкоточечная гиперемия, при расправлении складок желудка остаются слабовидимые полосы покраснения; 2 – умеренная, светло-красная окраска слизистой оболочки (пятна, полосы, занимающие какой-либо отдел или весь желудок); 3 – выраженная, «мраморность», красная слизистая оболочка сочетается с отеком, контактной кровоточивостью, утолщением складок. Трофические изменения: 0 – отсутствие; 1 – субатрофия, слизистая тусклая, сглаженная, несколько бледнее, чем в норме; 2 – гипертрофия, выраженность складок слизистой оболочки, бледность, истончение слизистой оболочки, сосудистый рисунок. Гиперплазия: 0 – отсутствие; 1 полусферической – гиперплазии, формы редко образования расположенные, диаметром 0,2—0,3 белесоватые, см на фоне 48 неизмененной слизистой. Эрозии: 0 – отсутствуют; 1 – эрозия, небольшой поверхностный дефект слизистой оболочки белого или жёлтого цвета с ровными краями. Морфологические показатели оценивались в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения. Оценка морфологических показателей производилась в баллах по каждому из параметров. Степень активности воспаления: 0 – отсутствует; 1 – незначительная инфильтрация (мононуклеары, лейкоциты, нейтрофилы, (мононуклеары, эозинофилы); лейкоциты, нейтрофилы, 2 – умеренная эозинофилы); 3 инфильтрация – выраженная инфильтрация (мононуклеары, лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы). Атрофия: 0 – отсутствует; 1 – атрофия, замещение желез соединительной тканью. Степень обсемененности Helicobacter pylori оценивалась в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения. Выделялись 3 степени обсемененности слизистой оболочки: слабая (mild) степень (+) — до 20 микробных тел в поле зрения; умеренная (moderate) степень (++) – до 50 микробных тел в поле зрения; выраженная (marked) степень (+++) – свыше 50 микробных тел в поле зрения. Показатели дыхательного теста оценивались в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения. Оценка проводилась по нарастанию длины окрашенного столбика в индикаторной трубке. Результат считается положительным, если длина столбика после приема мочевины превышает 4 мм, а прирост концентрации – более 2 мм. Показатели SCORAD оценивались в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения: 0–20 – легкая степень тяжести; 21–40 – средняя степень тяжести; 41 и более – тяжелая степень. Показатели UAS7 оценивались в динамике исходно и через 6 недель после окончания лечения: 0–2 – легкая степень тяжести; 3–4 – средняя степень тяжести; 5–6 – тяжелая степень. У всех пациентов учитывалась потребность в антигистаминных препаратах, топических стероидах до начала лечения и в период наблюдения. 49 Оценка эффективности антихеликобактерной терапии проводилась по следующим критериям: скорость и частота уменьшения или исчезновения клинических проявлений заболевания ХГ/ХГД; частота эрадикации Helicobacter pylori-инфекции по данным дыхательного теста через 6 недель после окончания лечения; уменьшение выраженности эндоскопических изменений; уменьшение выраженности морфологических изменений; частота эрадикации Helicobacter pylori-инфекции по данным морфологического исследования; частота потребности пациентов в антигистаминных препаратах и топических стероидах во время исследования; частота развития побочных эффектов от проводимой терапии. 2.9. Методы статистической обработки данных Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере Celeron с использованием пакета статистических программ «Microsoft Office Excel 2010» и «Statistica 6.0» (StatSoft, USA). Для исключения ошибок при формировании базы данных использовался двойной, последовательный ввод информации. В исследовании проводился описательный анализ для всех детей, включенных в исследование. При характере распределения результатов, отличных от нормальных, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики [58]. Для распределения отличающегося от нормального рассчитывали медиану (Ме) и стандартное отклонение (σ). С целью проверки гипотезы о различии средних для трех и более изучаемых групп использовался непараметрический критерий Вилкоксона. Для качественных различий между группами применялся метод анализа таблиц сопряженных признаков с вычислением критерия сопряженности χ2 – Пирсона (хи-квадрат). Для анализа взаимосвязи признаков использовался непараметрический 50 корреляционный метод Спирмена, а также рассчитывался коэффициент корреляции (r). За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина р‹0,05. 51 ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ, ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ И МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ПОРАЖЕНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗАМИ 3.1. Характеристика исследуемых групп Было обследовано 204 ребенка с диагнозом ХГ/ХГД и сопутствующими аллергодерматозами. Из них 26 (12,7 %, n=204) детей не были инфицированы Helicobacter pylori, что являлось критерием не включения в исследование. Helicobacter pylori-инфицированными оказались 178 пациентов, что составило 87,3 % (n=204), именно они и были включены в исследование. Группу больных, у которых изучались особенности клинической картины гастритов/гастродуоденитов, эндоскопического и морфологического состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, показатели дыхательного теста составили 178 детей:88 мальчиков (49,4 %, n=178) и 90 девочек (50,6 %, n=178). Средний возраст детей составил 13,5±1,2 года (Таблица 2). Таблица 2. Структура распределения детей по полу Группы детей Гастрит/гастродуоденит (группа 1) Атопический дерматит (группа 2) Хроническая крапивница (группа 3) Всего детей в 3х группах Число больных n % n % n % Средний возраст (M±m) лет Мальчики Девочки 62 35,9 28 43,8 34 53,1 12,39±0,4 64 34,8 28 64,5 36 96,8 12,87±0,44 52 29,2 32 61,5 20 38,5 13,24±0,37 178 100 88 49,4 90 50,6 12,7±3,23 52 В исследовании участвовали: группа детей с атопическим дерматитом (АтД) – 64 ребенка (34,8 %, n=178) и группа детей с хронической крапивницей (ХК) – 52 ребенка (29,2 %, n=178). В группу контроля было включено 62 пациента (35,9 %, n=178) с Helicobacter pylori-ассоциированным хроническим гастритом и гастродуоденитом (ХГ/ХГД). Частота встречаемости тяжелой степени АтД составила 32,8 % (n=64), средней степени тяжести 35,9 % (n=64) и легкой степени 31,3 % (n=64). В то же время тяжелая степень хронической крапивницы встречалась в 15,4 % (n=52), средняя степень в 53,8 % (n=52), легкая в 30,8 % (n=52). Средняя продолжительность заболеваемости АтД у обследованных пациентов составила 5,1±0,39 года, у детей с ХК – 4,3±0,62 года. Диагноз «хронический гастрит/гастродуоденит» впервые был выставлен 60 (93,8 %, n=64) пациентам с АтД и 42 пациентам(80,8 %, n=52) с ХК. Наследственный анамнез по аллергологическим и гастроэнтерологическим заболеваниям был отягощен у большинства исследуемых пациентов (Таблица 3). Таблица 3. Структура наследственной отягощенности у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД Отягощенная наследственность по аллергологической патологии (родственники 1 линии) по аллергологической патологии (родственники 2 линии) по гастроэнтерологической патологии (родственники 1 линии) по гастроэнтерологической патологии (родственники 2 линии) АтД (n=64) абс % ХК (n=52) абс % ХГ/ХГД (n=62) абс % 48 75,0 28 53,8 0 0,0 40 62,5 24 46,2 12 19,4 64 100,0 38 73,1 62 100.0 52 81,3 32 61,5 38 51,6 53 Сопутствующие заболевания выявлялись у детей всех исследуемых групп (Таблица 4). Таблица 4. Структура сопутствующих заболеваний. Сопутствующие заболевания бронхиальная астма аллергический ринит дискинезия желчевыводящих путей панкреатопатия АтД (n=64) абс % 20 31,3 26 40,6 ХК (n=52) абс % 4 7,7 24 46,3 ХК/ХГД (n=62) абс % 0 0,0 4 6,5 52 81,3 48 92,3 48 77,4 20 31,3 24 46,3 20 32,3 3.2. Сравнительная характеристика клинической картины гастрита/гастродуоденита у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей Проводился анализ клинических проявлений Helicobacter pylori- ассоциированного ХГ/ХГД у детей с аллергодерматозами, где наблюдались значимые клинические различия в проявлении этих заболеваний. Симптомы диспепсии отмечались с различной частотой, распространенность клинических симптомов ХГ/ХГД у детей с АтД и ХК представлена в таблице 5. Таблица 5. Распространенность клинических симптомов хронического гастрита/гастродуоденита у детей с АтД и ХК Показатели клинических симптомов Группа 1 АтД (n=64) Абс Группа 2 ХК (n=52) Абс % Группа 3 ХГ/ХГД (n=62) абс % % боль в животе нет 0 0,0 0 0,0 0 0,0 слабая 8 12,5 4 7,7 0 0,0 умеренная 56 87,5 34 65,4 62 100,0 54 интенсивная 0 0,0 6 11,5 0 0,0 нестерпимая 0 0,0 8 15,4 0 0,0 нет 42 65,6 36 69,2 50 80,6 редко 22 34,4 12 23,1 6 9,7 часто 0 0,0 4 7,7 6 9,7 постоянно 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 18 28,1 28 53,8 18 29,1 редко 16 25,0 6 11,5 26 41,9 часто 30 46,9 14 26,9 18 29,1 постоянно 0 0,0 4 7,7 0 0,0 нет 20 31,3 28 53,8 12 19,4 редко 0 0,0 0 0,0 0 0,0 часто 44 68,8 24 46,2 12 19,4 постоянно 0 0,0 0 0,0 38 61,3 нет 48 75,0 36 69,2 50 80,6 редко 16 25,0 10 19,2 0 0,0 часто 0 0,0 6 11,5 12 19,4 постоянно 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 0 0,0 30 57,7 12 19,4 редко 0 0,0 0 0,0 6 9,7 часто 64 100 6 11,5 44 70,9 постоянно 0 0,0 16 30,8 0 0,0 Рвота Тошнота Изжога Диарея Запор Было проведено сравнение клинического течения ХГ/ХГД в группах детей с АтД и ХК и в группе детей без аллергодерматозов. Как видно из представленных в таблице 4 данных, болевой синдром характерен для всех групп 55 исследуемых пациентов. Установлено, что нестерпимые (15,4 %, n=52) и интенсивные (11,5 %, n=52) боли в животе достоверно чаще наблюдаются у детей с ХК (2 группа) (р‹0,01). При этом боли умеренного характера чаще отмечались у больных контрольной 3-й группы (100 %, n=62), несколько реже они фиксировались у детей с АтД, составляющими 1-ю группу (87,5 %, n=64) (р‹0,01). При ХК частота встречаемости умеренной боли в животе составила 65,4 % (n=52) (р‹0,05). (Рисунок 2). Рисунок 2. Распространенность болевого синдрома у детей с АтД и ХК до лечения Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * – различия между 1-й и 3-й группами (p<0,05); ** – различия между 2-й и 3-й группами (р‹0,05); # – различия между 1-й и 2-й группами. Симптомы диспепсии распределились следующим образом: постоянная тошнота отмечалась у детей с ХК в 7,7 % (n=52) случаев. Часто (несколько раз в месяц) тошнота беспокоила пациентов с АтД (46,9 %, n=64). Почти в 2 раза реже тошнота беспокоила детей с ХК (26,9 %, n=52), в контрольной группе тошнота отмечалась с такой же частотой (29,1 %, n=62) (р‹0,01). Постоянная изжога наблюдалась среди больных ХГ/ХГД (3 группа) (61,3 %, n=62), что было 56 достоверно больше, чем у детей 1-й и 2-й группы (р‹0,01). При этом часто изжогу отмечали больные с АтД (68,8 %, n=64), что в 1,5 раза больше, чем у детей с ХК (46,2 %, n=52) (р‹0,01) и в 3,5 раза чаще, чем у детей контрольной группы (19,4 %, n=62) (р‹0,01). Рвота несколько раз в месяц наблюдалась у детей 2-й (7,7 %, n=52) и 3-й (9,7 %, n=62) групп (р›0,05). (Рисунок 3). Рисунок 3. Распространенность диспепсических симптомов у детей с АтД и ХК до лечения. Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * – различия между 1-й и 3-й группами (p<0,05); ** - различия между 2-й и 3-й группами (р‹0,05); # - различия между 1-й и 2-й группами. Частым симптомом являлось нарушение стула. У пациентов с ХК (11,5 %, n=52) диарея отмечалась в 2 раза чаще, чем у детей контрольной группы (19,4 %, n=62) (р›0,05), тогда как у детей с АтД диарея отмечались несколько раз в год (25 %, n=64). У детей с ХК запоры наблюдались несколько раз в неделю (30,8 %, n=52). Несколько раз в месяц на запоры жаловались пациенты с АтД (100 %, n=64), что в 1,4 раза чаще, чем у детей контрольной группы (70,9 %, n=62) (р‹0,01) (Рисунок 4). 57 Рисунок 4. Распространенность диспепсических симптомов у детей с АтД и ХК до лечения. Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * – различия между 1-й и 3-й группами (p<0,05); ** - различия между 2-й и 3-й группами (р‹0,05); # - различия между 1-й и 2-й группами. Таким образом, клинические проявления Helicobacter -ассоциированного ХГ/ХГД у пациентов с АтД и ХК имеют определенные особенности. Пациенты с АтД чаще жаловались на умеренные боли в животе (87,5 %), частую тошноту (46,9 %), изжогу (68,8 %) и запоры (100 %). У детей с ХК преобладали нестерпимые и интенсивные боли в животе (15,4 % и 11,5 % соответственно), постоянная тошнота (7,7 %) и запоры (30,8 %), частая рвота (7,7 %), изжога (46,2 %) и диарея (11,5 %). Согласно исследованиям А. С. Образцова, при ХК регистрируются выраженные боли в животе, что подтверждают и наши наблюдения. При этом диспепсический синдром отмечают у трети подвергшихся обследованию детей. [Образцов А. С., 2006]. Исследования литовских ученых подтверждают тот факт, что дети с АтД часто жалуются на боли в животе умеренного характера [Liutauras Labanauskas et al., 2007]. Полученные нами показатели не противоречат данным 58 других российских и зарубежных исследователей [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. Н., 2009; Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė, 2007]. 3.3. Сравнительная характеристика эндоскопической картины слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей При анализе эндоскопических изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта установлено, что частота встречаемости «поверхностных изменений» слизистой в желудке у детей с АтД составила 26,6 % (n=64), что в 1,7 раз чаще, чем у пациентов с ХК 15,4 % (n=52) (Таблица 6). Таблица 6. Структура заболеваний желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД. Нозологическая форма 1 группа (n=64) абс % 2 группа (n=52) абс % 3 группа (n=62) абс % Хронический гастрит 46 71,9 44 84,6 46 74,2 Поверхностный гастрит 17 26,6 8 15,4 35 56,5 Субатрофический гастрит 28 43,8 5 9,6 17 27,4 Гипертрофически й гастрит 11 17,2 13 26,9 12 19,4 Эрозивный гастрит 0 0,0 0 0,0 0 0,00 Уровень достоверност и р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3‹0,01 р2-3‹0,01 р1-2‹0,01 р1-3›0,05 р2-3‹0,01 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 - 59 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3‹0,05 р2-3‹0,05 Хронический гастродуоденит 19 29,7 8 15,4 16 25,8 Поверхностный гастродуоденит 7 10,9 4 7,7 15 24,2 Субатрофический дуоденит 0 0,0 0 0,0 0 0,0 - Гипертрофически й дуоденит 3 4,7 0 0,0 6 9,7 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3‹0,01 Эрозивный дуоденит 0 0,0 0 0,0 0 0,0 - В контрольной группе частота «поверхностных изменений» составила 56,5 % (n=62). Субатрофический гастрит достоверно чаще регистрировался у пациентов с АтД (43,8 %, n=64, р‹0,01) по сравнению с пациентами с ХК (9,6 %, n=52, р›0,05) и пациентами контрольной группы (27,4 %, n=62, р›0,05). Гипертрофическая форма гастрита наблюдалась у 11 пациентов 1-й группы (17,2 %, n=64), у 13 пациентов 2-й группы (26,9 %, n=52), у 12 пациентов 3-й группы (19,4 %, n=62), статистической разницы между группами выявлено не было. При оценке состояния слизистой оболочки 12-перстной кишки обращает на себя внимание высокая частота хронического гастродуоденита, то есть распространенное воспаление и слизистой оболочки желудка, и слизистой оболочки 12-перстной кишки, которое было диагностировано у 19 больных 1-й группы (10,9 %, n=64), у 8 больных 2-й группы (15,4 %, n=52), у 16 больных 3-й группы (25,8 %, n=62). Поверхностные изменения слизистой 12-перстной кишки отмечались у 7 пациентов с АтД (10,9 %, n=64), у 4 пациентов с ХК (7,7 %, n=52), у 15 пациентов контрольной группы (24,2 %, n=62). Гипертрофическая форма дуоденита регистрировалась у 3 детей 1-й группы (4,7 % (n=64) и у 6 детей 3-й группы (9,7 %, n=62) (р›0,05), тогда как во 2-й группе подобной разновидности заболевания не наблюдалось. Эрозивных изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки не было выявлено ни у одного из исследуемых пациентов. 60 У больных АтД и ХК зарегистрированы признаки различной степени выраженности воспалительных и воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки (Таблица 7) согласно Сиднейской классификации эндоскопических показателей, 1990. Таблица 7. Показатели эндоскопической картины слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД и ХК Показатели при эндоскопии 1 группа (n=64) абс % 2 группа (n=52) абс % 3 группа (n=62) абс % Уровень достовернос ти Характер изменений в желудке: эритема: отсутствие 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 степень 17 26,6 8 12,5 35 56,4 2 степень 21 32,8 32 61,5 10 16,1 3 степень 26 40,6 12 23,1 17 27,4 р1-2›0,05 р1-3‹0,01 р2-3‹0,01 р1-2‹0,01 р1-3‹0,05 р2-3‹0,01 р1-2‹0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 трофические изменения отсутствие 25 39,1 34 65,4 33 53,2 субатрофия 28 43,8 5 9,6 17 27,4 гипертрофия 11 17,2 13 26,9 12 19,4 р1-2‹0,01 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2‹0,01 р1-3›0,05 р2-3‹0,01 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 Гиперплазия отсутствие 51 79,7 48 92,3 41 66,1 1 степень 13 20,3 4 7,7 21 33,9 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3‹0,01 р1-2‹0,01 р1-3›0,05 р2-3‹0,01 61 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 64 100 52 100 62 100 наличие 0 0,0 0 0,0 0 0,0 - Эрозия - Характер изменений в 12-перстной кишке: Эритема отсутствие 45 70,3 43 82,7 45 72,5 1 степень 7 10,9 4 7,7 15 24,2 2 степень 12 18,8 5 9,6 2 3,2 3 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3‹0,05 р1-2›0,05 р1-3‹0,01 р2-3›0,05 - трофические изменения отсутствие 61 95,3 52 100 56 90,3 субатрофия 0 0,0 0 0,0 0 0,0 гипертрофия 3 4,7 0 0,0 6 9,7 отсутствие 64 100 49 94,2 62 100 1 степень 0 0,0 3 5,8 0 0,0 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 64 100 52 100 62 100 наличие 0 0,0 0 0,0 0 0,0 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3‹0,05 Гиперплазия р1-2›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р2-3›0,05 0 Эрозия - Основными диагностическими критериями воспаления слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в соответствии с эндоскопическим разделом Сиднейской системы являются гиперемия и/или отек, а также нарушение 62 кровообращения, наличие бледности слизистой оболочки и сосудистого рисунка в подслизистом слое (Сиднейская система классификации гастритов, 1990). Воспалительный процесс 3-й степени тяжести характеризовался «мраморностью» слизистой оболочки желудка и встречался у 26 пациентов с АтД (40,6 %, n=64), что было в 1,8 раза чаще, чем у больных с ХК (23,1 %, n=52) (р‹0,05) и в 1,5 чаще, чем у детей контрольной группы (27,4 %, n=62, р›0,05)(Таблица 7). По признаку бледности и сглаженности слизистой оболочки был диагностирован субатрофический гастрит у 28 пациентов 1-й группы (43,8 % (n=64), у 5 пациентов 2-й группы 9,6 % (n=52), у 17 пациентов 3-й группы 27,4 % (n=62)). Выраженность складок слизистой оболочки желудка, отек, визуализация сосудистого рисунка в подслизистом слое характеризовали гипертрофический гастрит, который встречался у пациентов с АтД в 17,2 % (n=64), у пациентов с ХК в 26,9 % (n=52), у пациентов контрольной группы в 19,4 % (n=62) (р›0,05). Гиперпластические нарушение слизистой оболочки желудка 1-й степени характеризовались немногочисленными, невысокими, едва намечающимися изменениями слизистой (нодулярный гастрит). У детей 1-й группы изменения выявлены в 20,3 % случаев (n=64), в 3-й группе в 33,9 (n=62) (р›0,05), при этом статистически реже они встречались во 2-й группе (7,7 %, n=52) (р‹0,05). Отсутствие признаков воспаления слизистой оболочки 12-перстной кишки эндоскопически было выявлено у 45 пациентов с АтД (1 группа) (70,3 %, n=64), у 43 пациентов с ХК (2 группа) (82,7 %, n=52) и у 45 пациентов контрольной группы (72,5 %, n=62) (р›0,05)(Таблица 7). Остальным обследованным пациентам был выставлен диагноз «хронический гастродуоденит». При этом изменения слизистой оболочки 12-перстной кишки в виде эритемы, характеризующиеся гиперемией, достоверно чаще наблюдались у больных 1-й группы (12 детей – 18,8 %, n=64), по сравнению с больными 3 группы (2 ребенка - 3,2 %, n=62) (р‹0,01). У 5 больных с ХК (9,6 %, n=52) гиперемия слизистой оболочки 12перстной кишки фиксировалась в 3 раза чаще, чем у больных контрольной группы (3,2 %, n=62) и почти в 2 раза реже, чем у детей с АтД (18,8 %, n=64) (р›0,05). Субатрофические изменения слизистой оболочки 12-перстной кишки при 63 этом не визуализировались. Гипертрофия слизистой 12-перстной кишки характеризовалась выраженностью складок и отеком слизистой у 3 детей 1-й группы (4,7 %, n=64), но встречалась в 2 раза чаще у детей 3-й группы (9,7 %, n=62) (р‹0,01). Гипертрофические изменения не фиксировались у детей с ХК. Гиперпластические изменения отмечались у пациентов с ХК в 5,8 % случаев (n=52) и не наблюдались у пациентов с АтД и контрольной 3-й группы. Полученные нами данные эндоскопического обследования согласуются с исследованиями А. С. Образцова и A. Z. Akelma et al., указывающии на то, что изолированный гастрит у детей с аллергодерматозами встречается в половине случаев. [Образцов А. С., 2006; Akelma A. Z., Cizmeci M. N., Mete E., Tufan N., Bozkurt B., 2013]. Н. И. Пенкина и Е. А. Корниенко также отмечают, что изолированный антральный гастрит у детей с аллергодерматозами присутствует у 43,3 % пациентов, а поверхностный гастродуоденит у 24,4 % [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А., 2009]. Так и в нашем исследовании было отмечено, что чаще в отличии от гастродуоденита встречается изолированный антральный гастрит. 3.4. Сравнительная характеристика морфологической картины слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей Изучение морфологических особенностей слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в каждой группе больных оценивалось по результатам гистологического исследования биоптатов взятых прицельно из тела желудка, антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Проводился анализ и сравнение морфологических показателей по каждому обследованному отделу желудка и 12-перстной кишки. Морфологическую оценку биоптатов слизистой 64 оболочки верхних отделов пищеварительного тракта проводили в соответствии с Сиднейской системой (Таблица 8) (Сиднейская классификация гастритов, 1990). Таблица 8. Показатели морфологической картины слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД Показатели морфологии АтД (n=64) ХК (n=52) абс абс % % ХГ/ХГД (n=62) абс % Уровень достоверн ости Тело желудка Степень активности воспаления: Слабая 28 43,8 12 23,1 24 38,7 % Умеренная 36 56,3 32 61,5 38 61,3 % Высокая 0 0,0 8 15,4 0 0% отсутствие 29 43,5 45 86,5 60 атрофия 35 54,7 7 13,5 2 р1-2‹0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2‹0,01 р2-3‹0,01 Трофические изменения: 96,8 % 3,2 % р1-2‹0,01 р1-3‹0,01 р2-3‹0,05 Антральный отдел желудка Степень активности воспаления: р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 р1-2›0,05 р1-3›0,05 р2-3›0,05 - Слабая 46 71,9 36 69,2 36 58,1 Умеренная 18 28,1 16 30,8 26 41,9 Высокая 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 41 64,1 45 86,5 28 45,2 атрофия 23 35,9 7 13,5 34 54,8 р1-2‹0,01 р1-3‹0,05 р2-3‹0,01 28 45,2 р1-2›0,05 Трофические изменения: 12-ти перстная кишка Степень активности воспаления: Слабая 55 85,9 42 81,8 65 Умеренная 9 14,1 10 19,2 34 54,8 Высокая 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 34 53,1 52 100 62 100 атрофия 30 46,9 0 0,0 0 0,0 р1-3‹0,01 р2-3‹0,01 р1-2›0,05 р1-3‹0,01 р2-3‹0,01 - Трофические изменения: р1-2‹0,01 р1-3‹0,01 р2-3›0,05 При определении форм гастрита по Сиднейской системе большое значение придается преимущественно клеточному составу инфильтрата слизистой оболочки желудка (Сиднейская классификация гастритов, 1990). Так, например, нейтрофильная инфильтрация считается характерной для Helicobacter pyloriассоциированного гастрита, а эозинофильная – для аллергического [Печкуров Д. В. и др., 2010]. Инфильтрация слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта лимфоцитами и плазмоцитами расценивается как неспецифический признак воспаления [Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А., 1998]. Сравнительный анализ результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тела желудка больных 1-й и 3-й групп показал примерно одинаковую частоту умеренной активности воспалительных изменений (56,3 % (n=64) и 61,3 % (n=62) соответственно (р›0,05) (Таблица 8). Отличительной особенностью слизистой оболочки тела желудка у больных 2-й группы явилось наличие хронического высокоактивного воспаления у 8 человек (15,4 %, n=52), что достоверно отличало их от 1-й и 3-й групп сравнения (р‹0,01). В биоптатах слизистой оболочки тела желудка у больных 2-й группы имела место насыщенность поверхностного слоя стромы слизистой оболочки мононуклеарами (9,6 %, n=52), лимфоцитами (5,8 %, n=52), нейтрофилами (17,3 %, n=52) и смешанная инфильтрация (мононуклеары, лимфоциты, нейтрофилы) (67,3 %, n=52). Особенностью инфильтрации слизистой оболочки тела желудка у детей с 66 ХК явилось наличие эозинофильной инфильтрации в минимальных количествах (9,6 %, n=52). Следует отметить, что у пациентов с ХК со инфильтрацией преобладали болевой и диспепсические смешанной синдромы. При сравнительном изучении результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тела желудка больных 1-й и 2-й групп достоверные различия были выявлены по степени инфильтрации мононуклеарными клетками, которые отмечались у пациентов 1-й группы (100 %, n=64) и реже у пациентов 2-й группы (9,6 %, n=52) (р‹0,05). В 3-й группе пациентов инфильтрация мононуклеарами составила 90,3 % (n=62), что достоверно отличалось от 1-й и 2-й группы (р‹0,05). Нарушение микроциркуляции отмечалось у 40 детей 1-й группы (62,5 %, n=64), у 25 детей 2-й группы (48,1 %, n=52) и у 36 детей 3-й группы (52,1 %, n=62) (Таблица 8). Особенностью хронического воспаления слизистой оболочки тела желудка определялось наличие отека интерстиция у пациентов с аллергодерматозами. Отек встречался у 30 пациентов с АтД (46,8 %, n=64) и у 35 пациентов с ХК (67,3 %, n=52). Следует отметить, что у больных 1-й группы (АтД) чаще, чем у пациентов 2-й (ХК) и 3-й (ХГ/ХГД) групп (р‹0,05) выявлялась атрофия слизистой оболочки тела желудка (в 1-й группе 54,7 % , n=64, во 2-й группе 13,5 % , n=52, в 3 группе 3,2 %, n=62 (Таблица 8). Сравнительный анализ результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка больных 1-й и 2-й групп показал примерно одинаковую частоту умеренной активности воспалительных изменений (28,1 %, n=64 и 30,8 %, n=52 соответственно, р›0,05). Чаще умеренная степень активности встречалась у детей 3-й группы – 41,9 % (n=62). Легкая степень активности воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка преобладала у всех детей: в 1-й группе 71,9 % (n=64), во 2-й группе 69,2 % (n=52), в 3-й группе 58,1 % (n=62). Морфологическая картина слизистой оболочки антрального отдела желудка у больных 1-й и 3-й групп отличалась выраженной инфильтрацией мононуклеарами (100 %, n=64 и 90,3 %, n=62 соответственно) (р›0,05). В 67 биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка у детей 2-й группы имела место насыщенность поверхностного слоя стромы слизистой оболочки мононуклеарами (9,6 %, n=52), лимфоцитами (13,5 %, n=52), нейтрофилами (46,2 %, n=52) и смешанная инфильтрация (мононуклеары, лимфоциты, нейтрофилы) (30,8 %, n=52). Особенностью инфильтрации слизистой оболочки антрального отдела желудка у детей с ХК явилось наличие эозинофильной инфильтрации в минимальных количествах (7,7 %, n=52). Необходимо отметить, что у детей с ХК интенсивные боли в животе и рвота отмечались при смешанной инфильтрации, тогда как умеренные боли, тошнота и изжога – при нейтрофильной инфильтрации. Проявление максимальной выраженности воспалительной реакции слизистой у детей 3-й группы составило 75,8 % (n=62) и было достоверно отличимо от 2-й группы (19,2 %, n=52) исследования (р‹0,01). Нарушение микроциркуляции в 2,2 раза чаще отмечалось у 43 детей с АтД (1 группа) (67,2 %, n=64), чем у детей с ХК (16 пациентов – 30,8 %, n=52). В контрольной группе (3-й группа) у 26 детей (41,9 %, n=62). Особенностью хронического воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка определялось наличие отека интерстиция у 26 пациентов с ХК (2-я группа) (50 %, n=52). В контрольной группе отек встречался всего у 2 больных (3,2 %, n=62). В биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка отек интерстиция отсутствовал у детей 1-й группы, при том как у пациентов с АтД определялось наличие кишечной метаплазии (4 ребенка – 6,2 %, n=64). Следует отметить, что у больных контрольной группы чаще, чем у пациентов с аллергодерматозами, выявлялись атрофические изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка. У детей контрольной группы атрофические изменения отмечались у 54,8 % (n=62), что в 1,5 раза чаще, чем у детей с АтД (35,9 %, n=64) (р‹0,05), и в 4 раза чаще, чем у детей с ХК (13,5 %, n=52) (р‹0,01). Сравнительный анализ результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки показал, что умеренная активность воспалительного процесса достоверно чаще отмечалась у пациентов без аллергопатологии (54,8 %, n=62) по сравнению с детьми с АтД (1-я группа) 68 (14,1 %, n=64) (р‹0,01) и больными с ХК (2-я группа) (19,2 %, n=52) (р‹0,01)(Таблица 8). Между детьми 1-й и 2-й группы статистической разницы не выявлено (р›0,05). Во всех 3 группа преобладала слабая активность воспаления. Морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки у больных 1-й и 3-й групп отличалась выраженной инфильтрацией мононуклеарами (100 %, n=64 и 100 %, n=62 соответственно) (р›0,05). В биоптатах слизистой оболочки 12перстной кишки у больных 2-й группы имела место насыщенность поверхностного слоя стромы слизистой оболочки мононуклеарами (7,7 %, n=52), лимфоцитами (15,4 %, n=52), нейтрофилами (61,5 %, n=52) и смешанная инфильтрация (мононуклеары, нейтрофилы, лимфоциты) (15,4 %, n=52). Отмечается, что у детей с ХК при нейтрофильной инфильтрации преобладали болевой и диспепсические синдромы. Нарушение микроциркуляции чаще отмечалось у больных 2-й и 3-й группы (42,9 %, n=52 и 69,4 %, n=62 соответственно). И только у 6 детей с АтД (9,4 %, n=64). Особенностью хронического воспаления слизистой оболочки 12-перстной кишки определялось наличие отека интерстиция у 15 пациентов 1-й группы (23,4 %, n=64) и у 12 пациентов 2 группы (23,1 %, n=52). В биоптатах слизистой оболочки 12-перстной кишки отек интерстиция отсутствовал у детей без аллергологического фона. Желудочная метаплазия не характерна для больных с аллергодерматозами. У детей с АтД желудочная метаплазия определялась лишь у 4 больных (6,2 %, n=64), а у больных с ХК не отмечалась вообще. При этом у детей без аллергодерматозов метаплазия встречалась у 26 больных (41,9 %, n=62). Следует отметить, что у каждого второго больного с АтД отмечались явления атрофии слизистой оболочки 12-перстной кишки (46,9 % (n=64). Атрофических нарушений во 2-й и в 3-й группах не выявлено(Таблица 8). В исследуемых группах гистологически была подтверждена высокая степень инфицированности Helicobacter pylori (Таблица 9). 69 Таблица 9. Показатели степени обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД АтД (n=64) Степень обсемененности ХК (n=52) ХГ/ХГД (n=62) абс % абс % абс % слабая 0 0,0 4 7,7 0 0,0 умеренная 40 62,5 40 76,9 38 61,3 высокая 24 37,5 8 15,4 24 38,7 слабая 2 3,1 2 3,8 6 9,7 умеренная 22 34,4 14 26,9 14 22,6 высокая 40 62,5 36 69,2 42 67,7 Тело желудка Антральный отдел 12-ти перстная кишка слабая 12 18,8 4 7,7 0 0,0 умеренная 28 43,8 22 42,3 24 38,7 высокая 24 37,5 26 50,0 38 61,3 В теле желудка у больных с АтД (1-я группа) по сравнению с пациентами с ХК (2-я группа) достоверно чаще обнаруживалась высокая степень обсемененности Helicobacter pylori: в 1-й группе 37,5 % (n=64), во 2-й группе 15,4 % (n=52) (р‹0,01). У больных ХГ/ХГД (3-я группа) по сравнению с пациентами 2й группы так же достоверно чаще обнаруживалась высокая степень обсемененности Helicobacter pylori: в 3-й группе 38,7 % (n=62), во 2-й группе 15,4 % (n=52) (р‹0,01). При этом у больных 2-й группы чаще определялась средняя степень обсемененности Helicobacter pylori слизистой тела желудка (76,9 %, n=52) по сравнению с 1-й группой (62,5 %, n=64) и с 3-й группой пациентов (61,3 %, n=62) (р›0,05). У детей 2-й группы у 7,7 % (n=52) чаще выявлялась слабая степень обсемененности. (рисунок 4) В слизистой оболочке антрального отдела желудка высокая степень обсемененности Helicobacter pylori преобладает у всех пациентов исследуемых 70 групп: в 1-й группе у 62,5 % (n=64), во 2-й группе у 69,2 % (n=52) и в 3-й группе у 67,7 % (n=62) (рисунок 4). Анализ гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки 12перстной кишки показал, что наиболее выраженная обсемененность Helicobacter pylori отмечалась у 26 детей с ХК (2-я группа) (50 %, n=52) и у 38 детей контрольной группы (61,3 %, n=62) (р‹0,01). У пациентов с ХК выраженная обсемененность встречалась у 37,5 % (n=64) (р‹0,01) (рисунок 5). Рисунок 5. Частота и степень обсемененности Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД Примечание: достоверность различий приведена по отношению к исходным показателям: * – различия между 1-й и 3-й группами (p<0,05); ** - различия между 2-й и 3-й группами (р‹0,05); # - различия между 1-й и 2-й группами. Таким образом, гистоморфологическое состояние слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с АтД характеризуется выраженными атрофическими изменениями и умеренной степенью активности воспаления. Так же утверждают Корниенко Е. А. и DeBrosse C. W. [Корниенко Е. А., Минина С.Н., Фадина С. А. и др., 2009; DeBrosse C. W., 2008]. У детей с АтД при гистоморфологическом исследовании в биоптатах слизистой оболочки 71 наиболее часто выявляются признаки гастрита умеренной степени активности [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А. и др., 2009; DeBrosse C. W., 2008]. В то же время Е. А. Корниенко и Ю. А. Лысиков описывают выраженные атрофические изменения в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А. и др., 2009; Лысиков Ю. А., Малицына Т. А., Рославцева Е. А., 2006]. При этом гастрит выраженной и умеренной степеней активности был подтвержден нами у пациентов с ХК, что согласуется с исследованиями С. В. Бельмер и соавт. [Бельмер С. В., Гасилина Т. В., Аль Хатиб М., 2004]. Представленные результаты различных авторов свидетельствующие о том, что Helicobacter pylori способствует развитию аллергии за счет прямого повреждающего действия на слизистую оболочку [Фадеенко Г. Д., 2004, Циммерман Я. С., 2006; Hernando-Harder A. C., Booken N, Goerdt S, Singer M. V., Harder H., 2009; Galadari I. H., Sheriff M. O., 2006]. Abdou A. G. et al. (2009) отмечают, что у детей с аллергодерматозами характерна выраженная и умеренная степень обсемененности Helicobacter pylori [Abdou A. G., Elshayeb E. I., Farag A. G., Elnaidany N. F., 2009]. 3.5. Сравнительная характеристика показателей дыхательного теста у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом, атопическим дерматитом и хронической крапивницей При оценке результатов дыхательного теста было обнаружено, что между группами исследования изначально не имеется значимой разницы, то есть Helicobacter pylori присутствует как при ХГ/ХГД, так и при ХГ/ХГД, сочетанных с аллергодерматозами почти в равной степени (Таблица 10). 72 Таблица 10. Показатели дыхательного теста у детей с АтД, ХК и ХГ/ХГД (Ме±σ) Показатель 1 группа (n=64) 2 группа (n=52) 3 группа (n=62) дыхательный тест (ХЕЛИК) 11±5,88 11±2,06 15±4,51 Показатель инфицированности у детей с АтД Критерий Вилкоксона Р1-2›0,05 Р1-3›0,05 Р2-3›0,05 составил 11±5,88 и практически не имел различий с пациентами с ХК (11±2,06). При этом медиана дыхательного теста у детей контрольной группы составила 15±4,51 , что в 1,3 раза выше, чем у больных с АтД и ХК. При сравнении между группами (критерий Вилкоксона) достоверной разницы не выявлено (р›0,05). 73 ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ HELICOBACTER PYLORI С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ СХЕМ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ/НИФУРАТЕЛЕМ У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗАМИ 4.1. Характеристика исследуемых групп В исследование было включено 110 детей в возрасте 12–17 лет (57 мальчиков – 51,8 %, n=110 и 53 девочек – 48,2 %, n=110 с АтД и ХК, сочетанными с Helicobacter pylori–ассоциированными ХГ/ХГД. Средний возраст пациентов составил 13,6±1,08 года. Всем пациентам на основании данных анамнеза, клинических симптомов, эндоскопической и морфологической картин, показателей дыхательного теста был верифицирован диагноз «хронический гастрит/гастродуоденит». Аллергический характер заболеваний был подтвержден у всех исследуемых больных данными собственного и наследственного аллергологического анамнезов, высоким уровнем общего IgE и оценкой кожных симптомов по шкале SCORAD (АтД) и UAS7 (ХК). Перед началом исследования пациенты с АтД и ХК случайным путем были разделены на 4 группы, сопоставимые по полу и возрасту, клиническим, эндоскопическим и морфологическим показателям. Использовались две схемы лечения: 1-я – десятидневная амоксициллин+рабепразол+метронидазол (52 тройная пациента), терапия: 2-я – амоксициллин+рабепразол+нифуратель (58 пациентов). Препараты назначались в возрастных дозах. Дети, чьи законные представители дали письменное согласие на прием антихеликобактерной терапии, получали схемы лечения: 74 амоксициллин+рабепразол+метронидазол – группа 1 (дети с АтД, n=28), группа 3 (дети с ХК, n=24); амоксициллин+рабепразол+нифуратель – группа 2 (дети с АтД, n=30), группа 4 (дети с ХК, n=28) (Таблица 11). Таблица 11. Распределение пациентов в зависимости от состава трехкомпонентной схемы эрадикационной терапии. АтД (n=58) Трехкомпонентная эрадикационная схема с метронидазолом 28 (1 группа) Трехкомпонентная эрадикационная схема с нифурателем 30 (2 группа) ХК (n=52) 27 (3 группа) 25 (4 группа) Группа детей 4.2.Эффективность трехкомпонентных схем с метронидазолом/нифурателем у детей с хроническим гастритом/гастродуоденитом и атопическим дерматитом Первое контрольное обследование проводили через 6 недель после окончания эрадикационной терапии. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: диспепсического жалобы синдромов, пациентов, выраженность распространенность и болевого и выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, распространенность и выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, эрадикация Helicobacter pylori. Для изучения динамики выраженности клинических симптомов ХГ/ХГД у детей с АтД проводилась объективная оценка клинических симптомов изначально перед назначением антихеликобактерной терапии и через 6 недель после окончания эрадикационной терапии. Исходно у всех пациентов с АтД, наиболее часто отмечались такие клинические симптомы ХГ/ХГД, как запоры у 58 детей (100 %, n=58), тошнота у 30 больных (51,7 %, n=58) и изжога у 44 пациентов (75,9 %, n=58). Реже 75 наблюдались диарея у 16 детей (27,6 %, n=58) и рвота у 22 пациентов (37,9 %, n=58). Умеренный болевой синдром отмечался у всех исследуемых детей (100 %, n=58). У 42 детей с АтД 1 курс антихеликобактерной терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом/нифурателем имел положительный терапевтический эффект и сопровождался уменьшением интенсивности клинических симптомов ХГ/ХГД (Таблица 12). После антихеликобактерной терапии у 42 детей, достигших эрадикации отмечалась положительная динамика клинических симптомов ХГ/ХГД. После эрадикация Helicobacter pylori снизилась интенсивность болевого синдрома, купировались тошнота, изжога и рвота, нормализовался стул. Под влиянием терапии среди всех 42 больных обеих групп заметно уменьшилось количество пациентов, которые в начале наблюдения предъявляли жалобы на боли в животе преимущественно интенсивного (у 13 больных, 30,9 %, n=42) и умеренного (у 23 больных, 54,8 %, n=42) характера. Однако полное исчезновение жалоб через 6 недель отмечалось не у всех больных. После применения трехкомпонентной схемы с метронидазолом через 6 недель слабые боли в животе отмечали 2 ребенка (12,5 %, n=16) (р‹0,01), тогда как после приема трехкомпонентной схемы с нифурателем болевой синдром полностью купировался. Под влиянием антихеликобактерной терапии у 42 больных 1-й и 2-й групп не отмечались жалобы на тошноту, изжогу и рвоту, нормализовался стул. Таким образом, при АтД эрадикация Helicobacter pylori трехкомпонентной схемой с нифурателем, оказалась более эффективной. 76 Таблица 12. Клиническая картина симптомов ХГ/ХГД у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 1 курса эрадикационной терапии трёхкомпонентными схемами с метронидазолом/нифурателем. Показатели клинических проявлений ХГ/ХГД 1 группа (n=16) Исходно Через 6 недель абс % абс % нет 0 0,0 14 слабая 0 0,0 умеренная 7 интенсивная 2 группа (n=26) Уровень достоверности Исходно Через 6 недель абс % абс % 50,0 0 0,0 26 100,0 2 12,5 6 23,1 0 0,0 43,8 0 0,0 16 61,5 0 0,0 9 56,3 0 0,0 4 15,4 0 0,0 нестерпимая Рвота 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 10 62,5 16 100,0 16 61,5 26 100,0 редко 6 37,5 0 0,0 10 38,5 0 0,0 часто 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 постоянно Тошнота 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 3 18,8 16 100,0 7 26,9 26 100,0 редко 5 31,2 0 0,0 5 19,2 0 0,0 часто 8 50,0 0 0,0 14 53,8 0 0,0 Уровень достоверности Боль в животе р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 77 постоянно Изжога 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 6 37,5 16 100,0 6 23,1 26 100,0 редко 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 часто 4 25,0 0 0,0 2 7,7 0 0,0 постоянно Диарея 6 37,5 0 0,0 18 69,2 0 0,0 нет 10 62,5 16 100,0 20 76,9 26 100,0 редко 6 37,5 0 0,0 6 23,1 0 0,0 часто 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 постоянно Запор 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 0 0,0 16 100,0 0 0,0 26 100,0 редко 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 часто 2 12,5 0 0,0 7 26,9 0 0,0 постоянно 14 87,5 0 0,0 19 73,1 0 0,0 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 78 При анализе полученных данных у детей с АтД (1-я и 2-я группы) оказалось, что через 6 недель после проведенного курса антихеликобактерной терапии результаты дыхательного теста у 42 пациентов (72,4 %, n=58) были отрицательные (0,0±2,09), у 16 пациентов (27,6 %, n=58) – положительными (12±3,58). Трехкомпонентная схема с метронидазолом была эффективна у 16 детей (57,1 % n=28) с АтД, а трехкомпонентная схема с нифурателем у 26 больных (86,7 %, n=30). Таким образом, после проведенного курса эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с АтД эффективность трехкомпонентной схемы с нифурателем составила 86,7 %, что подтверждает высокую эффективность данной схемы. При гистологическом исследовании биоптатов после эрадикационной терапии Helicobacter pylori обнаруживался у 16 пациентов (27,6 %, n=58),это были дети, получавшие трёхкомпонентную схему с метронидазолом. Это означало, что практически каждому третьему пациенту было необходимо провести второй курс следующей трехкомпонентной антихеликобактерной терапии. О благоприятном влиянии терапии на состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки свидетельствует положительная динамика в эндоскопической картине, наступившая у значительной части больных после курса антихеликобактерной терапии (Таблица 13). Сравнительный анализ эндоскопической картины слизистой оболочки желудка показал, что явления 3-й степени эритемы в виде «мраморности» слизистой оболочки желудка отмечались у 12 пациентов (28,6 %, n=42) с АтД до лечения и не отмечались у всех больных после применения трехкомпонентной схемой с метронидазолом или нифурателем. Также купировались эндоскопические проявления 2-й степени в виде гиперемии слизистой оболочки желудка в обеих группах. На фоне терапии воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, проявляющиеся мелкоточечной гиперемией (1-й степень), сохранились всего у 3 пациентов после эрадикации трехкомпонентной схемой с метронидазолом (18,8 %, n=16, р‹0,01) и лишь у 4 пациентов после эрадикации трехкомпонентной схемы с нифурателем (15,4 %, n=26, р‹0,01). Регенерировали 79 участки субатрофических изменений у 8 пациентов 1-й группы (50 %, n=16, р‹0,01) и у 9 пациентов 2-й группы (34,6 %, n=26, р‹0,01), при этом у 25 % (n=16) больных 1-й группы и у 19,2 % (n=26) больных 2-й группы сохранялись явления субатрофии в виде бледности слизистой оболочки желудка. Также уменьшилась частота выявления гиперпластических нарушений слизистой оболочки желудка (в 1-й группе с 25 % до12,5 %, n=16 (р‹0,01); во 2-й группе с 23,1 % до 11,5 %, n=26, р›0,05). Сравнительный анализ эндоскопической картины слизистой оболочки 12перстной кишки показал эффективность двух схем антихеликобактерной терапии. Полное купирование таких признаков как эритема, трофические нарушения и гиперпластические изменения отмечались у детей обеих групп исследования. Эрозивных изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки не наблюдалось. 80 Таблица 13. Эндоскопическая картина слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 1 курса эрадикационной терапии трёхкомпонентными схемами с метронидазолом/нифурателем. Группа 1 (n=16) Показатели эндоскопии Исходно абс % Через 6 недель абс % Группа 2 (n=26) Уровень достоверности Исходно абс Через 6 недель % абс % 0 0,0 19 73,1 2 7,7 4 15,4 57,7 0 0,0 Уровень достоверности Характер изменений в желудке Эритема отсутствие 0 0,0 13 81,2 1 степень 5 33,3 3 18,8 р‹0,01 50,0 0 0,0 15 3 степень 3 18,8 Трофические нарушения 0 0,0 9 34,6 0 0,0 отсутствие 4 25,0 12 75,0 12 46,2 21 80,8 субатрофия 12 75,0 4 25,0 10 38,5 5 19,2 гипертрофия Гиперплазия 0 0,0 0 0,0 4 15,4 0 0,0 отсутствие 12 75,0 14 87,5 20 76,9 23 88,5 1 степень 4 25,0 2 12,5 6 23,1 3 11,5 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 8 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,01 р‹0,05 р›0,05 81 Характер изменений в 12-перстной кишке Эритема отсутствие 3 18,8 16 100,0 1 степень 5 31,2 0 0,0 р‹0,01 18 69,2 26 100,0 5 19,2 0 0,0 11,5 0 0,0 50,0 0 0,0 3 3 степень 0 0,0 Трофические нарушения 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 11 68,8 16 100,0 18 69,2 26 100,0 субатрофия 0 0,0 0 0,0 2 7,7 0 0,0 гипертрофия Гиперплазия 5 31,2 0 0,0 6 23,1 0 0,0 отсутствие 16 100,0 16 100,0 26 100,0 26 100,0 1 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 8 р‹0,05 - р‹0,01 р‹0,01 - 82 Исходно изучение гистологической картины биоптатов выявило однотипную направленность структурных изменений в образцах исследуемых групп: хронический активный атрофический гастродуоденит с разной степенью активности. Через 6 недель после завершения курса антихеликобактерной терапии у больных двух групп исследования прослеживалась тенденция к снижению активности процесса воспаления и регенерации атрофических изменений верхних отделов пищеварительного тракта (Таблица 14). Морфологическая картина слизистой оболочки тела желудка изначально характеризовалась (мононуклеарная признаками инфильтрация активного различной хронического степени воспаления выраженности, отек интерстиция, нарушение микроциркуляции, атрофия). До лечения в теле желудка обнаруживались такие изменения, как выраженная мононуклеарная инфильтрация у 6 детей 1-й группы (37,5 %, n=16), у 4 детей 2-й группы (15,4 %, n=26), нарушение микроциркуляции у 11 детей 1-й группы (68,8 %, (n=16), у 17 детей 2й группы (65,4 %, n=26) отек интерстиция у 8 детей 1-й группы (50 %, n=16), у 10 детей 2-й группы (38,5 %, n=26), атрофия у 13 детей 1-й группы (81,3 %, n=16), у 10 детей 2 группы (38,5 %, n=26). На фоне терапии у всех больных, включенных в исследование, отмечалась положительная проявлений мононуклеарной динамика инфильтрации. в виде уменьшения Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой оболочки тела желудка показал, что выраженной активности воспаления, проявляющейся выраженной мононуклеарной инфильтрацией, после успешной эрадикации не обнаружено ни у одного больного с АтД. 83 Таблица 14. Морфологическая картина слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 1 курса эрадикационной терапии с трёхкомпонентными схемами с метронидазолом/нифурателем 1 группа (n=16) Показатели морфологии Исходно абс % Через 6 недель абс % 2 группа (n=26) Уровень достоверности Исходно абс Через 6 недель % абс % 0 0,0 10 38,5 2 7,7 7 26,9 76,9 9 34,6 Уровень достоверности Слизистая оболочка тела желудка Активность воспаления отсутствие 0 0,0 5 31,2 слабая 7 43,8 9 56,2 р‹0,01 18,8 2 12,5 20 выраженная 6 37,5 Трофические нарушения 0 0,0 4 15,4 0 0,0 отсутствие 3 18,8 5 31,2 16 61,5 20 76,9 Атрофия 13 81,3 10 38,5 6 11 68,8 Слизистая оболочка антрального отдела желудка 23,1 умеренная 3 р›0,05 р‹0,01 р›0,05 Активность воспаления отсутствие 0 0,0 0 0,0 слабая 2 12,5 5 31,2 умеренная 2 12,5 11 68,8 р‹0,01 0 0,0 0 0,0 1 3,8 9 34,6 6 23,1 17 65,4 р‹0,01 84 выраженная 12 75,0 Трофические нарушения 0 0,0 отсутствие 10 62,5 атрофия 8 8 50,0 50,0 6 р›0,05 19 73,1 0 0,0 8 30,8 13 50,0 18 69,2 13 50,0 0 0,0 19 73,1 16 61,5 7 26,9 38,5 0 0,0 37,5 Слизистая оболочка 12-перстной кишки р›0,05 Активность воспаления отсутствие 0 0,0 11 68,8 слабая 0 0,0 5 31,3 р‹0,01 56,2 0 0,0 10 выраженная 7 43,8 Трофические нарушения: 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 8 50,0 9 56,2 14 53,8 18 62,9 атрофия 8 50,0 7 43,8 12 46,2 8 30,8 умеренная 9 р›0,05 р‹0,01 р›0,05 85 Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки тела желудка у детей с АтД после антихеликобактерной терапии с нифурателем (2-я группа), характеризовалась более значительными изменениями, чем у детей после приема трехкомпонентной схемы с метронидазолом (1-я группа). После лечения в 1-й группе преобладала слабая активность воспаления у 56,2 % (n=16, р‹0,01) пациентов. После применения схемы с нифурателем активного воспаления не наблюдалось вообще. На фоне трехкомпонентной схемы антихеликобактерной терапии уменьшилось количество детей с отеком интерстиция: в 1-й группе на 25 % (n=16, р›0,05), во 2-й группе на 30,8 % (n=26, р‹0,01). Отмечено так же снижение числа больных с атрофическим изменениями слизистой тела желудка после эрадикации: в 1-й группе с 81,3 % до 60,8 % (n=16, р›0,05), во 2-й группе с 38,5 до 23,1 % (n=26, р›0,05). У детей с АтД после обеих схем эрадикационной терапии нарушения кровообращения полностью купировались (р‹0,05). Морфологическая картина слизистой оболочки антрального отдела желудка изначально характеризовалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация различной степени выраженности, отек интерстиция, нарушение микроциркуляции, атрофия). До лечения в антральном отделе желудка обнаруживались такие изменения как выраженная мононуклеарная инфильтрация (у 12 детей 1-й группы (75 %, (n=16), у 19 детей 2-й группы (73,1 %, (n=26), нарушение микроциркуляции (у 5 детей 1 группы (31,1 % (n=16), у 11 детей 2 группы (42,3 % (n=26)). При морфологическом исследовании отек интерстиция в слизистой антрального отдела желудка не наблюдался. На фоне эрадикационной терапии у всех больных с АтД отмечалась положительная динамика в виде уменьшения выраженности проявлений мононуклеарной инфильтрации. Сравнительный анализ изменений слизистой оболочки антрального отдела выраженной активности воспаления, морфологических желудка показал, что проявляющейся выраженной мононуклеарной инфильтрацией, после успешной эрадикации не обнаружено ни у одного больного. При этом в 1-й группе после лечения преобладала умеренная 86 активность воспаления у 68,8 % больных (n=16, р‹0,01), во 2-й группе у 65,4 % пациентов (n=26, р‹0,01). После эрадикации так же отмечено снижение числа больных с атрофическими нарушениями слизистой антрального отдела желудка: после терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом (1-й группа) с 50 % до 37,5 % (n=16, р›0,05), в группе детей получавших схему с нифурателем (2-й группа) с 69,2 % до 50 % (n=26, р›0,05). Следует отметить, что у детей после обеих схем эрадикационной терапии нарушения кровообращения в слизистой антрального отдела желудка полностью купировались (р‹0,05). Морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки в начале исследования характеризовалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация различной степени выраженности, отек интерстиция, нарушение микроциркуляции, атрофия). До лечения в слизистой оболочке 12-перстной кишки обнаруживались такие изменения как выраженная мононуклеарная инфильтрация у 7 детей 1-й группы (43,8 %, (n=16)), нарушение микроциркуляции (у 3 детей 1-й группы (18,8 % (n=16), у 4 детей 2-й группы (15,4 % (n=26)), отек интерстиция (у 5 детей 1-й группы (31,3 %, n=16), у 4 детей 2-й группы (15,4 %, n=26)) и атрофия (у 8 детей 1-й группы (50 %, n=16), у 12 детей 2-й группы (46,2 %, n=26)). После проведённой антихеликобактерной терапии у всех больных, включенных в исследование, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений мононуклеарной инфильтрации. Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой оболочки 12-перстной кишки показал, что выраженной и умеренной активности воспаления, после успешной эрадикации не обнаружено ни у одного больного. Морфологическая картина активности воспаления проведенной характеризовалась слизистой терапии более оболочки трехкомпонентной значительными 12-перстной схемой с изменениями, кишки после нифурателем, чем после трехкомпонентной схемы с метронидазолом. Так, в 1-й группе отсутствие активного воспаления после эрадикации наблюдалось у 68,8 % (n=16), тогда как во 2-й группе у 73,1 % (n=26, р‹0,01) пациентов. На фоне трехкомпонентной схемы антихеликобактерной терапии уменьшилось количество детей с отеком 87 интерстиция: в 1 группе на 25 % (n=16, р›0,05), во 2 группе полностью купировалось. Также наблюдалось снижение числа больных с атрофическими изменениями слизистой оболочки 12-перстной кишки: после терапии с метронидазолом (1-я группа) с 50 % до 43,8 % (n=16, р›0,05), после терапии с нифурателем (2-я группа) с 46,2 % до 16,8 % (n=26, р›0,05). Следует отметить, что у детей обеих групп через 6 недель полностью купировались нарушения кровообращения (р‹0,05). Исходно в биоптатах слизистой оболочки тела желудка пациентов обеих групп выявлялась выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori у 14 пациентов (33,3 %, n=42) и умеренная степень обсемененности Helicobacter pylori у 28 пациентов (66,7 %, n=42). В слизистой оболочке антрального отдела регистрировалась выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori у 25 больных (59,5 %, n=42), умеренная – у 17 больных (40,5 %, n=42). При гистологическом исследовании слизистой оболочки 12-перстной кишки выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori фиксировалась у 17 детей (40,5 %, n=42), умеренная – у 21 ребенка (50 %, n=42), слабая – у 4 детей (9,5 %, n=42). После антихеликобактерной терапии успешной эрадикации достигли 42 ребенка из 1-й и 2-й групп, из них 26 (86,7 %) детей – после применения схемы с нифурателем и 16 детей (57,1 %) – после применения схемы с метронидазолом. После курса антихеликобактерной терапии побочные эффекты (тошнота, диарея) у пациентов, получавших трехкомпонентную схему с нифурателем, отмечались значительно реже, по сравнению с пациентами, которым проводилось лечение трехкомпонентной схемой с метронидазолом. В период приема лекарственных препаратов аллергические реакции не встречались. Из 28 пациентов, принимавших трехкомпонентную схему с метронидазолом, в течение первых двух суток от начала терапии регистрировались жалобы на увеличение частоты стула до 3–4 раз в сутки (9 детей – 32,1 %, n=28), тошноту (5 детей – 17,9 %, n=28). На фоне трехкомпонентной терапии с нифурателем у 2 детей (5,6 %, n=36) отмечалась тошнота и у 3х детей (8,3 %, n=36) диарея. Выраженность тошноты не нуждалась в симптоматической коррекции. Послабление стула 88 негативно сказывалось на самочувствии больных и требовало симптоматического лечения пробиотиками, но пациенты не прекратили прием антихеликобактерных препаратов. Повторное контрольное обследование проводили через 6 недель после окончания второго курса эрадикационной терапии. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: жалобы пациентов, выраженность болевого и диспепсического синдромов, распространенность и выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, распространенность и выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, эрадикация Helicobacter pylori. Детям, не достигшим эрадикации, был назначен повторный курс антихеликобактерной терапии. Были сформированы следующие группы: группа детей, не достигших эрадикации после лечения трехкомпонентной схемой с метронидазолом (этим детям при повторном курсе была назначена трехкомпонентная схема с нифурателем(n=12) и группа детей не достигших эрадикации после лечения трехкомпонентной схемой с нифурателем (этим детям при повторном курсе была назначена трехкомпонентная схема с метронидазолом(n=3). Из-за отказа от повторной контрольной эндоскопии из исследования выбыл 1 пациент, которому была назначена трехкомпонентная схема с метронидазолом при повторном курсе. При дальнейшем анализе полученных данных показатели выбывшего пациента не учитывались. При анализе полученных данных оказалось, что у 15 детей результаты дыхательного теста через 6 недель после окончания второго курса эрадикации были отрицательными в обеих группах (0,00±0,52). Трехкомпонентная схема с нифурателем была эффективна у 12 детей (80,0 %, n=15), схема с метронидазолом у 3 детей (20,0 %, n=15). У детей с АтД антихеликобактерная терапия схемой с метронидазолом (n=3) и схемой с нифурателем (n=12) оказалась эффективной и сопровождалась уменьшением симптомов ХГ/ХГД (Таблица 15). 89 Во всех исследуемых группах на фоне проведенного лечения наблюдалась положительная динамика уменьшения клинических симптомов ХГ/ХГД. До эрадикационной терапии больные жаловались на интенсивные (40,0 %, n=15), умеренные (46,7 %, n=15) и слабые (13,3 %, n=15) боли в животе. На фоне трехкомпонентной терапии с метронидазолом или нифурателем полностью купировались проявления болевого синдрома. Диспепсический синдром до антихеликобактерного лечения характеризовался редкими проявлениями рвоты у 2х детей (13,3 %, n=15), частой (20,0 %, n=15) и редкой(46,7 % n=15) тошнотой, постоянной (13,3 %, n=15) и частой (40,0 %, n=15) изжогой, редкой диареей у 3 больных (20,0 %, n=15), постоянными (73,3 %, n=15) и частыми (26,7 %, n=15) запорами. Под влиянием терапии у 15 больных обеих групп полностью купировались жалобы на тошноту, изжогу и рвоту, нормализовался стул. 90 Таблица 15. Клинические симптомы ХГ/ХГД у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 2-го курса эрадикационной терапии трёхкомпонентными схемами с метронидазолом/нифурателем. Показатели клинических проявлений ХГ/ХГД Трехкомпонентная схема с нифурателем (n=12) Исходно Через 6 недель абс % абс % нет 0 0,0 12 слабая 0 0,0 умеренная 6 интенсивная Уровень достоверности Трехкомпонентная схема с метронидазолом (n=3) Исходно Через 6 недель абс % абс % 100,0 0 0,0 3 100,0 0 0,0 2 66,7 0 0,0 50,0 0 0,0 1 33,3 0 0,0 6 50,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нестерпимая Рвота 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 11 91,7 12 100,0 2 66,7 3 100,0 редко 1 8,3 0 0,0 1 33,3 0 0,0 часто 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 постоянно Тошнота 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 4 33,3 12 100,0 1 33,3 3 100,0 2 66,7 0 0,0 Уровень достоверности Боль в животе редко 5 41,7 0 0,0 р‹0,01 р›0,05 р‹0,01 р‹0,01 р›0,05 р‹0,05 91 часто 3 25,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 постоянно Изжога 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 6 50,0 12 100,0 1 33,3 3 100,0 редко 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 часто 4 33,3 0 0,0 2 66,7 0 0,0 постоянно Диарея 2 16,7 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 10 83,3 12 100,0 2 66,7 3 100,0 редко 2 16,7 0 0,0 1 33,3 0 0,0 часто 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 Постоянно Запор 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 нет 0 0,0 12 100,0 0 0,0 3 100,0 редко 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 часто 2 16,7 0 0,0 2 66,7 0 0,0 постоянно 10 83,3 0 0,0 1 33,3 0 0,0 р‹0,01 р›0,05 р‹0,01 р‹0,01 р›0,05 р‹0,01 92 О благоприятном влиянии терапии второй линии на состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки свидетельствует положительная динамика в эндоскопической картине, наступившая у значительной части больных (Таблица 16). Сравнительный анализ эндоскопической картины слизистой оболочки желудка показал, что явления 3-й степени эритемы в виде «мраморности» слизистой оболочки отмечались у 5 пациентов (33,3 %, n=15) обеих групп после 1-го курса и не регистрировались у всех больных после 2-го курса терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом или нифурателем. Также купировались проявления 1степени (60,0 %, n=15) и 2 степени эритемы (6,6 %, n=15). Воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, проявляющиеся мелкоточечной гиперемией (1-я степень), сохранились у 2 пациентов после 2-го курса эрадикационной терапии с нифурателем (16,7 %, n=12, р‹0,05) и у 1 пациента после применения трехкомпонентной схемы с метронидазолом (33,3 %, n=3, р‹0,01). Заметно улучшилось состояние слизистой оболочки желудка с участками субатрофии, отмечающейся после 1-го курса эрадикационной терапии у 6 больных (40,0 %, n=15), после лечения не визуализировались. Регенерировали участки субатрофических нарушений у 4 пациентов (33,3 %, n=12, р‹0,05) после повторного приема антихеликобактерной схемы с нифурателем и у 2 пациентов после применения схемы с метронидазолом (66,7 %, n=3, р‹0,01). После повторной эрадикационной терапии схемой с нифурателем уменьшилась частота выявления гиперпластических изменения слизистой оболочки желудка (с 47,1 % до 0 %, n=12 (р‹0,05)). Эрозивных нарушений слизистой оболочки желудка не наблюдалось. Сравнительный анализ эндоскопической картины слизистой оболочки 12перстной кишки показал значительную эффективность антихеликобактерной терапии обеими схемами лечения. Полное купирование эритемы, трофических нарушений и гиперпластических изменений отмечались у детей с АтД после эрадикации Helicobacter pylori. Эрозивных изменений слизистой оболочки 12перстной кишки не регистрировалось. 93 Таблица 16. Эндоскопическая картина слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 2-го курса эрадикационной терапии трёхкомпонентными схемами с метронидазолом/нифурателем. Трехкомпонентная схема с нифурателем (n=12) Показатели эндоскопии Исходно абс % Через 6 недель абс % Уровень достоверности Трехкомпонентная схема с метронидазолом(n=3) Исходно абс Через 6 недель % абс % 0 0,0 2 66,7 1 33,3 1 33,3 33,3 0 0,0 Уровень достоверности Характер изменений в желудке Эритема отсутствие 0 0,0 10 83,3 1 степень 8 66,7 2 16,7 р‹0,05 0,0 0 0,0 1 3 степень 4 33,3 Трофические нарушения 0 0,0 1 33,3 0 0,0 отсутствие 8 66,7 12 100,0 1 33,3 3 100 субатрофия 4 33,3 0 0,0 2 66,7 0 0,0 гипертрофия Гиперплазия 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 7 58,3 12 100,0 3 100,0 3 100 1 степень 5 41,7 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 0 р‹0,05 р‹0,05 р‹0,05 р‹0,01 - 94 Характер изменений в 12-перстной кишке Эритема: отсутствие 10 83,3 12 94,4 1 степень 2 16,7 0 5,6 р›0,05 2 66,7 3 100,0 1 33,3 0 0,0 0,0 0 0,0 0,0 0 0,0 0 3 степень 0 0,0 Трофические нарушения 0 0,0 0 0,0 0 0,0 отсутствие 8 66,7 12 100,0 2 66,7 3 100,0 субатрофия 4 33,3 0 0,0 0 0,0 гипертрофия Гиперплазия: 0 0,0 0 0,0 0,0 0 0,0 отсутствие 12 100,0 12 100,0 3 100,0 3 100,0 1 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 степень 0 р‹0,05 1 0 - 33,3 р›0,05 р›0,05 - 95 Изучение гистологической картины биоптатов после 1-го курса эрадикационной терапии выявило однотипную направленность структурных изменений в образцах исследуемых групп: хронический активный атрофический гастродуоденит с различной степенью активности. Через 6 недель после завершения повторного курса антихеликобактерной терапии у всех больных прослеживается тенденция к снижению активности процесса воспаления и к регенерации атрофических изменений (Таблица 17). После неэффективной терапии 1-го курса морфологическая картина слизистой оболочки тела желудка характеризовалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация различной степени выраженности, отек интерстиция, нарушение микроциркуляции, атрофия). После 1-го курса лечения трехкомпонентной схемой с метронидазолом у детей в теле желудка отмечались такие изменения, как выраженная мононуклеарная инфильтрация у 6 детей (50 %, (n=12)), нарушение микроциркуляции у 9 детей (75 % (n=12)), отек интерстиция у 4 детей (33,3 %, n=12)), атрофия у 6 детей (50 %, n=12)). При этом до терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом в теле желудка выраженная мононуклеарная инфильтрация наблюдалась у 1 пациента (33,3 % (n=3)), нарушение микроциркуляции у 2 пациентов (66,7 % (n=3), отек интерстиция у 1 пациента (33,3 %, n=3), атрофия у 2 пациентов (66,7 %, n=3). После повторного курса антихеликобактерной терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений мононуклеарной инфильтрации. Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой оболочки тела желудка показал, что выраженной и умеренной активности воспаления после второго курса эрадикации не обнаружено ни у одного больного. Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки тела желудка у пациентов, принимавших трехкомпонентную схему с нифурателем, характеризовалась более значительными положительными изменениями, чем у детей, пролеченных схемой с метронидазолом. 96 Таблица 17. Морфологическая картина слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом через 6 недель после 2-го курса эрадикационной терапии с трёхкомпонентной схемой с метронидазолом/нифурателем Показатели морфологии Трехкомпонентная схема с нифурателем (n=12) Исходно абс % Через 6 недель абс % Уровень достоверности Трехкомпонентная схема с метронидазолом (n=3) Исходно абс Через 6 недель % абс % 0 0,0 2 66,7 0 0,0 1 33,3 66,7 0 0,0 Уровень достоверности Слизистая оболочка тела желудка Активность воспаления отсутствие 0 0,0 12 100 слабая 5 41,7 0 0,0 р‹0,01 0 0,0 2 выраженная 6 50,00 Трофические нарушения 0 0,0 1 33,3 0 0,0 отсутствие 6 50,0 12 100,0 1 33,3 3 100 атрофия 6 50,0 0 2 66,7 0,0 Слизистая оболочка антрального отдела 0 0,0 умеренная 1 8,3 р›0,05 р‹0,01 р›0,05 Активность воспаления отсутствие 0 0,0 12 100,0 слабая 2 16,7 0 0,0 умеренная 2 16,7 0 0,0 р‹0,01 0 0,0 2 66,7 0 0,0 1 33,3 1 33,3 0 0,0 р‹0,01 97 выраженная 8 66,7 Трофические нарушения 0 0,0 отсутствие 11 91,7 атрофия 7 5 58,3 41,7 1 р›0,05 2 66,7 0 0,0 2 66,7 3 100,0 1 33,3 0 0,0 2 66,7 3 100,0 1 33,3 0 0,0 0,0 0 0,0 8,3 Слизистая оболочка 12-перстной кишки р›0,05 Активность воспаления отсутствие 0 0,0 12 100,0 слабая 9 75,0 0 0,0 р‹0,01 25,0 0 0,0 0 выраженная 0 0,0 Трофические нарушения 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 66,7 3 100,0 1 33,3 0 0,0 умеренная 3 отсутствие 8 66,7 12 100,0 атрофия 4 33,3 0 0,0 р›0,05 р›0,05 р›0,05 Так, после эрадикационной терапии схемой с нифурателем активное воспаление после второго курса купировалось у 100 % пациентов (n=12, р‹0,01), тогда как после эрадикации схемой с метронидазолом у 66,7 % пациентов (n=3, р‹0,01). На фоне трехкомпонентной схемы с нифурателем на 25 % (n=12, р›0,05) уменьшилось количество детей с отеком интерстиция. Также следует отметить, что после повторного курса полностью купировались атрофические изменения слизистой оболочки тела желудка после применения схемы с нифурателем с 50 % до 0,0 % (n=12, р›0,05), после применения схемы с метронидазолом с 66,7 % до 0,0 % (n=3, р›0,05). Это может свидетельствовать о наличии у данных больных ложной атрофии. Истинная атрофия рассматривается как предвестник опухолевого процесса и не подвергается обратному развитию в такие короткие сроки [Аруин Л. И., 2006]. Следует отметить, что полное купирование нарушения кровообращения отмечалось у всех детей после 2-го курса эрадикации (р‹0,05). Морфологическая картина слизистой антрального отдела желудка до повторной эрадикационной терапии характеризовалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация различной степени выраженности, нарушение микроциркуляции, атрофия). После 1-го курса эрадикационной терапии с метронидазолом в слизистой антрального отдела желудка обнаруживались такие изменения, как выраженная мононуклеарная инфильтрация у 8 детей (66,7 %, (n=12), нарушение микроциркуляции у 3 детей (25 % (n=12), атрофия у 5 детей (41,7 %, n=12). При этом после 1 курса эрадикационной терапии с нифурателем в антральном отделе желудка отмечались изменения в виде выраженной мононуклеарной инфильтрации у 2 детей (66,7 %, n=3), нарушения микроциркуляции у 1 ребенка (33,3 %, n=3), атрофии у 1 ребёнка (33,3 %, n=3). На фоне повторной терапии у всех больных отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений мононуклеарной инфильтрации. Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка показал, что выраженной и умеренной активности воспаления после 99 второго курса эрадикации не обнаружено ни у одного больного. Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка у пациентов при характеризовалась использовании более трехкомпонентной значительными схемы изменениями, чем с нифурателем у пациентов, принимавших схему с метронидазолом. После эрадикации Helicobacter pylori схемой с нифурателем у детей с АтД активное воспаление отсутствовало, тогда как у детей, принимавших трехкомпонентную схему с метронидазолом сохранилось воспаление слабой степени активности (33,3 % (n=3, р‹0,01). После терапии трехкомпонентной схемой с нифурателем отмечено снижение числа больных с атрофическими изменениями слизистой антрального отдела желудка с 41,7 % до 8,3 % (n=12, р›0,05), а после схемы с метронидазолом – с 33,3 % до 0,0 % (n=3, р›0,05). Следует отметить, что после второго курса антихеликобактерной терапии у всех детей нарушения кровообращения в слизистой антрального отдела желудка полностью купировались (р‹0,05). Морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки после 1-го курса терапии отличалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация различной степени выраженности, отек интерстиция, атрофия). После 1-го курса эрадикационной терапии с метронидазолом в слизистой 12-перстной кишки отмечались такие изменения как умеренная мононуклеарная инфильтрация у 3 детей (25 %, n=12), отек интерстиция у 3 детей (25 %, n=12), атрофия у 4 детей (33,3 %, n=12). При этом после 1-го курса эрадикационной терапии с нифурателем в слизистой оболочке 12-перстной кишки обнаруживались такие изменения, как слабая мононуклеарная инфильтрация у 1 пациента (33,3 %, n=3), отек интерстиция у 1 ребенка (33,3 %, n=3), атрофия у 1 ребенка (33,3 %, n=3). На фоне повторной эрадикационной терапии у всех больных отмечалась положительная динамика в виде полного купирования проявлений мононуклеарной инфильтрации в слизистой оболочки 12-перстной кишки. После эрадикации Helicobacter pylori признаков воспаления слизистой оболочки 12перстной кишки не наблюдалось. После второго курса антихеликобактерной 100 терапии отек интерстиция в 12-перстной кишке не наблюдался. Так же следует отметить, что после повторного курса полностью исчезли атрофические изменения слизистой оболочки тела желудка после применения схемы с нифурателем с 33,3 % до 0,0 % (n=12, р›0,05), после трехкомпонентной схемы с метронидазолом– с 33,3 % до 0,0 % (n=3, р›0,05). У всех детей после обеих схем эрадикации полностью купировалось нарушение кровообращения в слизистой оболочке 12-перстной кишки (р‹0,05). По данным гистологического исследования слизистой оболочки тела желудка, до лечения регистрировалась выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori у 7 пациентов (46,7 %, n=15) и умеренная у 8 пациентов (53,3 %, n=15). В слизистой оболочке антрального отдела желудка фиксировалась выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori у 8 больных (53,3 %, n=15), умеренная у 5 больных (33,3 %, n=15), слабая у 2 детей (13,3 %, n=15). При гистологическом исследовании слизистой оболочки 12-перстной кишки умеренная степень обсемененности Helicobacter pylori отмечалась у 5 пациентов (33,3 %, n=15), слабая у 10 пациентов (66,7 %, n=15). Инфицирование слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки Helicobacter pylori на фоне повторно применяемых трехкомпонентных схем достоверно купировалась (р‹0,01). В результате 2-го курса антихеликобактерной терапии успешной эрадикации достигли все пациенты. После повторного курса эрадикации Helicobacter pylori побочные эффекты (тошнота, диарея) у пациентов, получавших трехкомпонентную схему с нифурателем, отмечались значительно реже, по сравнению с пациентами, которым проводилось лечение трехкомпонентной схемой с метронидазолом. Не встречались аллергические реакции. У пациентов, принимавших трехкомпонентную схему с нифурателем 2-м курсом, в течение первых 2–3 суток от начала терапии отмечались жалобы на увеличение частоты стула до 3–4 раз в сутки (1 ребенок – 8,3 %, n=12), тошноту (1 ребенок – 8,3 %, n=12). На фоне приема трехкомпонентной терапии с метронидазолом побочных реакций не отмечалось. Выраженность тошноты не требовала симптоматической коррекции. Послабление 101 стула негативно сказывалось на самочувствии больного и требовало симптоматической коррекции пробиотиками, но пациенты не прекратили прием антихеликобактерных препаратов. 4.3. Эффективность трехкомпонентной схемы с метронидазолом/нифурателем у детей с хронической крапивницей Контрольное обследование проводили через 6 недель после окончания курса эрадикационной терапии. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: жалобы пациентов, выраженность болевого и диспепсического синдромов, распространенность и выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, распространенность и выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка и 12перстной кишки, эрадикация Helicobacter pylori. Контрольное ФГДС-исследование с биопсией было проведено через 6 недель после окончания терапии. Семь пациентов, начавших лечение, выбыли из дальнейшего исследования из-за отказа от повторной эндоскопии (5 человек из 3-й группы, 2 человека из 4-й группы). При анализе полученных данных оказалось, что у 2 пациентов (4,4 %, n=45) результаты дыхательного теста через 6 недель после окончания терапии были отрицательными, у 43 пациентов (95,5 %, n=45)– положительными. Под влиянием терапии трехкомпонентной схемой с нифурателем у 2 пациентов (пациент № 1, пациент № 2) с отрицательным дыхательным тестом существенно улучшилось самочувствие: исчезли умеренные боли в животе, нормализовался стул, появление диспепсических симптомов не отмечалось. По данным ФГДС эритематозные изменения в виде гиперемии у пациента № 1, визуализировавшиеся до лечения, отсутствовали после эрадикации. У пациента № 2 до лечения отмечались «мраморность» и отечность слизистой оболочки; после 102 проведенной терапии сохранилась мелкоточечная гиперемия, тогда как трофических, гиперпластических и эрозивных нарушений не наблюдалось у обоих больных. Одновременно с улучшением клинико-эндоскопической картины ХГ/ХГД у больных с ХК произошли благоприятные изменения в отношении морфологических показателей. У пациента № 1 воспалительные поражения в биоптатах слизистой оболочки тела желудка, антрального отдела и 12-перстной кишки характеризовались слабой лимфоцитарной инфильтрацией и нарушением кровообращения. При этом исходно наибольшая, 3 степень, обсемененности Helicobacter pylori отмечалась в антральном отделе желудка. На фоне эрадикационной терапии с нифурателем воспаление слизистой оболочки тела желудка, антрального отдела и 12-перстной кишки купировалось, отсутствовали признаки нарушения кровообращения. У пациента № 2 в биоптатах слизистой оболочки тела желудка, антрального отдела и 12-перстной кишки воспалительные изменения характеризовались слабой мононуклеарной инфильтрацией в строме слизистой оболочки и нарушением кровообращения. При этом наибольшая обсемененность Helicobacter pylori отмечалась в антральном отделе желудка. На фоне антихеликобактерной терапии трехкомпонентной схемой с нифурателем воспалительные нарушения слизистой оболочки во всех 3 биоптатах купировались, отсутствовали признаки нарушения кровообращения. По данным гистологического исследования произошла эрадикация Helicobacter pylori-инфекции у обоих пациентов. Детям, не достигшим эрадикации, назначался повторный курс антихеликобактерной терапии (n=43). Были сформированы следующие группы: группа пациентов, не достигших эрадикации после лечения трехкомпонентной схемой с метронидазолом (группа 3), этим детям при повторном курсе назначалась трехкомпонентная схема с нифурателем и группа детей не достигших эрадикации после лечения трехкомпонентной схемой с нифурателем (группа 4), этим детям при повторном курсе была назначена трехкомпонентная схема с метронидазолом. 103 Повторное контрольное обследование проводили через 6 недель после окончания 2-го курса эрадикационной терапии. Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: жалобы пациентов, выраженность болевого и диспепсического синдромов, распространенность и выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, распространенность и выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, эрадикация Helicobacter pylori. Повторное контрольное ФГДС-обследование с биопсией было проведено у 40 больных через 6 недель после окончания второго курса терапии. Три пациента, начавших 2-й курс терапии, выбыли из дальнейшего исследования из-за отказа от эндоскопии (1 человек из 3-й группы, 2 человека из 4-й группы). При анализе полученных данных оказалось, что у 11 детей (27,5 %, n=40) результаты дыхательного теста через 6 недель после окончания повторного антихеликобактерного лечения были отрицательными (1 пациент после повторного курса терапии схемой с метронидазолом, 10 пациентов после повторного курса с нифурателем). У 29 детей (72,5 %, n=40) данные дыхательного уреазного теста были положительными. Больным, не достигшим эрадикации после 2 курсов антихеликобактерной терапии, было рекомендовано провести анализ ПЦР на выявление чувствительности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам. Во всех исследуемых группах детей с ХК после проведенного лечения наблюдалась положительная динамика клинических симптомов ХГ/ХГД: снизилась интенсивность болевого синдрома, купировались тошнота, изжога и рвота, нормализовался стул. Под влиянием антихеликобактерной терапии заметно уменьшилось количество пациентов, которые в начале наблюдения предъявляли жалобы на боли в животе преимущественно интенсивного (5 больных, 45,5 %, n=11) и умеренного (6 больных, 54,5 %, n=11) характера. У всех больных с ХК отмечалось полное исчезновение жалоб на боли в животе через 6 недель после 2-го курса терапии. Диспепсический синдром характеризовался редкими проявлениями рвоты у 3 пациентов (27,3 %, n=11), частой тошнотой у 2 пациентов (18,2 %, n=11), частой 104 изжогой у 1 пациента (9,1 %, n=11), постоянной и редкой диареей у 8 пациентов (72,7 % n=11), постоянными и частыми запорами у 6 пациентов (54,5 %, n=11). Под влиянием 2-го курса антихеликобакторного лечения у 11 больных обеих групп полностью купировались жалобы на тошноту, изжогу и рвоту, нормализовался стул. О благоприятном влиянии 2-го курса терапии на состояние слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки свидетельствует положительная динамика в эндоскопической картине, наступившая у значительной части больных с ХК. Сравнительный анализ эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка показал, что явления 3-й степени эритемы в виде «мраморности» слизистой оболочки отмечались у 2 (18,2 %, n=11) пациентов обеих групп после 1-го курса эрадикационной терапии и купировались у всех больных с ХК после повторной терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом и нифурателем. Так же не фиксировались проявления 2-й степени эритемы слизистой оболочки желудка, отмечающиеся у 6 детей (54,5 %, n=11). Воспалительные нарушения слизистой оболочки желудка, проявляющиеся мелкоточечной гиперемией (1-я степень), сохранились у 2 пациентов после повторной эрадикации схемой с нифурателем (20 %, n=10, р›0,05). Участки гипертрофии слизистой оболочки желудка, отмечающейся до лечения у 3 больных (27,3 %, n=11), после лечения не визуализировались. Гиперпластические изменения слизистой оболочки желудка полностью купировались после антихеликобактерной терапии с нифурателем. Сравнительный анализ эндоскопической картины слизистой оболочки 12-перстной кишки показал значительную эффективность повторной антихеликобактерной терапии. Полное купирование таких признаков, как эритема и гиперпластических изменений, отмечалось у детей обеих групп исследования. Эрозивных изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки не наблюдалось. Изучение гистологической картины биоптатов до лечения выявило однотипную направленность структурных нарушений в образцах исследуемых групп – хронический активный атрофический гастродуоденит с различной степенью активности. Через 6 недель после завершения повторного курса 105 антихеликобактерной терапии у больных двух групп прослеживалась тенденция к снижению активности процесса воспаления и регенерации атрофических изменений. Гистоморфологическая характеризовалась (мононуклеарная выраженности, картина признаками и отек слизистой оболочки активного лимфоцитарная интерстиция, хронического инфильтрация нарушение тела желудка воспаления различной микроциркуляции, степени атрофия). После 1-го курса эрадикации с метронидазолом в теле желудка обнаруживались такие изменения, как лимфоцитарная инфильтрация, у 2 пациентов (20 %, n=10), умеренная мононуклеарная инфильтрация у 2 пациентов (20 %, n=10), слабая мононуклеарная инфильтрация у 1 пациента (10 %, n=10), у 5 больных умеренная степень воспаления была представлена смешанной инфильтрацией (мононуклеарная и лимфоцитарная) (50 %, n=10), эозинофильная инфильтрация наблюдалась у 1 пациента (10 %, n=10), нарушение кровообращения – у 9 пациентов (90 %, n=10), отек интерстиция – у 8 пациентов (80 %, n=10), атрофия у 1 пациента (10 %, n=10). На фоне повторной терапии у всех больных с ХК отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений инфильтрации слизистой оболочки. Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки тела желудка у пациентов, принимавших трехкомпонентную схему с нифурателем, характеризовалась значительными улучшениями. После 2-го курса эрадикации схемой с нифурателем активное воспаление отсутствовало у 8 пациентов (80 %, n=10). На фоне трехкомпонентной схемы с нифурателем на 60 % (n=10, р‹0,05) уменьшилось количество детей с отеком интерстиция. Установлено также полное купирование атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка у детей после 2-го курса схемой с нифурателем. Следует отметить, что у детей на фоне эрадикации нарушение кровообращения полностью купировалось (р‹0,05). Морфологическая картина антрального отдела желудка до эрадикационной терапии характеризовалась признаками активного хронического воспаления (мононуклеарная выраженности, и лимфоцитарная нарушение инфильтрации микроциркуляции, отек различной степени интерстиция, атрофия). 106 После 1-го курса эрадикационной терапии с метронидазолом в слизистой оболочке антрального отдела желудка обнаруживались такие изменения, как слабая мононуклеарная инфильтрация у 3 пациентов (30 %, n=10), лимфоцитарная инфильтрация у 6 больных (60 %, n=10), у 1 пациента умеренная степень воспаления была представлена смешанной инфильтрацией (мононуклеарная и лимфоцитарная) (10 %, n=10), отек интерстиция – у 4 больных (40 %, n=10), атрофия – у 1 пациента (10 %, n=10). После проведенного антихеликобактерного лечения у всех больных, включенных в исследование, наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтраций слизистой оболочки антрального отдела. Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки антрального отдела желудка у пациентов с ХК после трехкомпонентной схемы нифурателем характеризовалась значительными положительными изменениями. Так, активное воспаление отсутствовало у 50 % (n=10, р‹0,05). Отмечено так же, что атрофические изменения слизистой оболочки антрального отдела желудка, наблюдаемые у 1 больного до терапии схемой с нифурателем, полностью регенерировали. Нарушения кровообращения купировались после обеих схем эрадикации (р‹0,05). Морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки характеризовалась признаками активного хронического воспаления до 2-го курса антихеликобактерной терапии (мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтрацией различных степеней выраженности, отек интерстиция, нарушение микроциркуляции, атрофия). До повторной эрадикационной терапии трехкомпонентной схемой с нифурателем в слизистой 12-перстной кишки обнаруживались такие изменения как умеренная мононуклеарная инфильтрация у 2 детей (20 %, n=10), слабая мононуклеарная инфильтрация у 1 ребенка (10 %, n=10), лимфоцитарная инфильтрация у 6 детей (60 %, n=10), у 1 пациента умеренная степень воспаления была представлена смешанной инфильтрацией (мононуклеарная и лимфоцитарная) (10 %, n=10), нарушением микроциркуляции у 9 больных (90 %, n=10), отеком 107 интерстиция у 3 детей (30 %, n=10), атрофией у 3 детей (30 %, n=10). После повторного курса лечения трехкомпонентной схемой с нифурателем у всех больных, включенных в исследование, отмечалась положительная динамика в виде уменьшения проявлений инфильтрации слизистой оболочки. Сравнительный анализ морфологических изменений слизистой оболочки 12-перстной кишки показал, что слабая мононуклеарная инфильтрация сохранилась у 1 пациента после эрадикации трехкомпонентной схемой с нифурателем. Морфологическая картина активности воспаления слизистой оболочки 12-перстной кишки у пациентов, принимавших трехкомпонентную схему с нифурателем, характеризовалась значительными улучшениями. После приема эрадикационной схемы с нифурателем активное воспаление отсутствовало у 90 % больных (n=10, р‹0,05). На фоне обеих трехкомпонентных схем антихеликобактерной терапии полностью купировались признаки отека интерстиция и нарушения кровообращения. Под влиянием повторной терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом по данным дыхательного теста у 1 ребенка произошла эрадикация Helicobacter pylori, значительно улучшилось самочувствие: исчезли умеренные боли в животе, нормализовался стул, проявление диспепсических симптомов не отмечалось. По данным ФГДС, эритематозные нарушения в виде гиперемии, визуализировавшиеся до лечения, отсутствовали после эрадикации. Одновременно с улучшением клинико-эндоскопической картины ХГ/ХГД у больных с ХК произошли улучшения в отношении морфологических показателей. Воспалительные изменения в биоптатах слизистой оболочки тела желудка и антрального отдела характеризовались слабой мононуклеарной инфильтрацией и отеком интерстиция, при этом в 12-перстной кишке отмечалась лимфоцитарная инфильтрация, нарушение кровообращения и атрофия. На фоне повторной эрадикационной терапии с метронидазолом в теле желудка сохранился отек интерстиция, а в антральном отделе слабая мононуклеарная инфильтрация. По данным гистоморфологического исследования в слизистой оболочке тела желудка в обеих группах выявлялась умеренная степень обсеменённости 108 Helicobacter pylori у 10 пациентов (90,9 %, n=11) и слабая степень обсеменённости Helicobacter pylori у 1 пациента (9,9 %, n=11). В слизистой оболочке антрального отдела желудка регистрировалась выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori у 4 больных (36,4 %, n=11), умеренная – у 5 больных (45,5 %, n=11), слабая – у 2 детей (18,2 %, n=11). При гистологическом исследовании слизистой оболочки 12-перстной кишки выраженная степень обсемененности Helicobacter pylori фиксировалась у 4 пациентов (36,4 %, n=11), умеренная – у 6 пациентов (54,4 %, n=11), слабая – у 1 пациента (9,9 %, n=11). Плотность инфицирования слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки Helicobacter pylori на фоне повторно применяемых трехкомпонентных схем достоверно снижалась (р‹0,01). Побочных эффектов на фоне проводимой антихеликобактерной терапии зарегистрировано не было. Таким образом, эрадикационная терапия трехкомпонентной схемой с метронидазолом и аллергодерматозами клинических трехкомпонентной приводит симптомов к ХГ/ХГД, схемой уменьшению снижению с нифурателем или полному выраженности у детей с купированию воспаления и регенерации атрофии по данным эндоскопии, а также к уменьшения активности воспаления и атрофических нарушений по данным гистоморфологического исследования. Полученные нами данные согласуются с исследованиями отечественных и зарубежных авторов. Magen E. et al. доказали, что после успешной эрадикации Helicobacter pylori происходит достоверное снижение активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки [Magen E., Mishal J., Schlesinger M., Scharf S., 2007]. Maastricht IV рекомендует использование различных схем эрадикационной терапии, при этом каждая схема должна обеспечивать высокий уровень эрадикации (не менее 80 %) и хорошую переносимость с минимальной выраженностью побочных действий [Щербаков П. Л., Щербаков В. С., Кашников Е. А., Корниенко П. Л., 2010; Щербаков А. П., Щербаков П. Л., 2010; Malfertheiner P., 109 Megraud F., O’Moran C. et al., 2006]. По данным Успенского Ю. П. и соавт., эффективность схем, в которые был включен нифуратель, достигает 94,3 % [Успенский Ю. П., Суворов А. Н., Барышникова Н. В., 2011]. В нашем исследовании эффективность трехкомпонентной схемы с нифурателем у детей с хеликобактерассоциированным ХГ/ХГД при АтД составила 86,7 %, тогда как трехкомпонентная схема с метронидазолом лишь 57,1 %. Таким образом, антихеликобактерная терапия схемой, в состав которой входит нифуратель, оказалась наиболее эффективной и безопасной при эрадикации Helicobacter pylori у детей с аллергодерматозами Волгоградской области. Полученные нами данные согласуются с данными других исследователей. [Sablin O., Mihaylov N., Ilchishina T. et al., 2012; Massarrat S., Siavoshi F., Bolandi Z. et al., 2012; Milani M., Ghotaslou R., Akhi M. T. et al., 2012; Goh K. L., Navaratnam P., 2011; Siavoshi F., Saniee P., Latifi–Navid S. et al. 2010; Sun Q. J., Liang X., Zheng Q. et al. 2010; Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al., 2008; Rafeey M., Ghotaslou R., Nikvash S., Hafez A. A., 2007; Wang F., Shen S.R., Zhou J.D., Xu C.X., 2007; Fallahi G. H., Maleknejad S. 2007; Конаныхина С. Ю., Сердюк О. А., 2006; Успенский Ю. П., Суворов А. Н., Барышникова Н. В., 2011]. 110 ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ HELICOBACTER PYLORI НА ТЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГОДЕРМАТОЗОВ У ДЕТЕЙ 5.1. Характеристика исследуемых групп Для решения задач, поставленных в работе, был обследован 71 ребенок в возрасте 12–17 лет: 34 мальчика (47,9 %, n=71) и 37 девочек (52,1 %, n=71). Средний возраст пациентов составил 13,5±1,11 года. В ходе исследования сформирована группа больных, у которых на основании данных анамнеза, клинической картины, результатов лабораторного исследования были верифицированы диагнозы «атопический дерматит» или «хроническая крапивница». Всем пациентам на основании данных анамнеза, клинических симптомов, дыхательного эндоскопической теста был и морфологической верифицирован картины, диагноз показателей «Helicobacter pylori- ассоциированный хронический гастрит/гастродуоденит». Аллергический характер заболеваний был подтвержден у всех больных данными собственного и наследственного аллергологического анамнезов, высоким уровнем общего IgE и оценкой кожных симптомов по шкале SCORAD (АтД) и UAS7 (ХК). Аллергический характер заболевания был подтвержден у всех пациентов данными собственного и наследственного аллергологического анамнезов, уровнем общего IgE в крови. На первом году жизни у 100 % (n=58) детей с АтД и у 53,8 % (n=52) детей с ХК отмечались аллергические проявления на коже, связанные с неправильным введением прикорма, погрешностью в диете у матери при грудном вскармливании, либо с введением неправильно подобранной молочной смеси. 111 Наследственный аллергологический анамнез был отягощен у всех детей (100 %, n=58) с АтД: в 82,8 % случаев (n=58) аллергические заболевания имели родители, а 68,9 % (n=58) отягощенный аллергологический анамнез имели другие близкие родственники. У детей с ХК наследственный аллергологический анамнез был отягощен у 84,6 % (n=52): у 53,8 % (n=52) аллергические заболевания имели родители, у 23,1 % (n=52) – другие близкие родственники. До лечения частота встречаемости тяжелой степени АтД составила 29,3 % (n=58), средней степени тяжести – 37,9 % (n=58) и легкой степени – 32,8 % (n=58). В то же время тяжелая степень хронической крапивницы встречалась у 15,4 % (n=52), средняя степень – у 53,8 % (n=52), легкая – у 30,8 % (n=52). Средняя продолжительность заболеваемости АтД у обследованных пациентов составила 5,1±0,39 года, у детей с ХК 4,3±0,62 года. У обследованных детей в анамнезе имелись другие сопутствующие аллергические заболевания (Таблица 21). Таблица 21. Структура сопутствующих заболеваний у детей с АтД и ХК АтД (n=58) ХК (n=52) Сопутствующие заболевания абс % абс % бронхиальная астма 20 34,5 4 7,7 аллергический ринит 26 44,8 24 46,3 Для оценки эффективности антихеликобактерной терапии при АтД и ХК у детей 12-17 лет были сформированы 2 группы: 1 группа – дети с АтД (n=58), 2 группа – дети с ХК (n=13). Дети из 1-й и 2-й группы достигли успешной эрадикации Helicobacter pylori. Оценка кожных покровов для детей с АтД проводилась по шкале SCORAD, для детей с ХК – по шкале UAS7. 112 5.2. Динамика клинических симптомов атопического дерматита на фоне эрадикационной терапии Все дети, получавшие антихеликобактерную терапию, находились на плановой ступенчатой базисной терапии антигистаминными препаратами и топическими глюкокортикостероидами, (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению атопического дерматита (2013). В зависимости от тяжести проявления АтД, терапия включала: антигистаминные препараты поколения (цетиризин, топические лоратадин), глюкокортикостероиды противовоспалительные препараты фототерапию, гипоаллергенную (мометазона фуроат), (пимекролимус), 2-го диету, нестероидные увлажняющие средства наружной терапии (программа Урьяж, Биодерма) Эффективность лечения оценивалась по критериям: жалобы пациентов, выраженность зуда, выраженность признаков воспаления кожи. Оценка эффективности терапии проводилась по следующим признакам: клиническое выздоровление – полное разрешение кожного процесса. Значительное улучшение – снижение величины индекса SCORAD не менее чем на 75 % по сравнению с исходными данными. Улучшение – снижение величины индекса SCORAD от 25 % до 75 % по сравнению с исходными показателями. Без изменений – снижение величины индекса SCORAD менее чем на 25 % или отсутствие изменений по сравнению с исходными данными, а так же уменьшение выраженности сухости кожи менее чем на 25 %. Ухудшение – обострение кожного процесса (отрицательная динамика). [137] У всех детей с АтД на момент начала проведения эрадикационной терапии отмечались признаки проявления аллергического заболевания на коже в той или иной степени выраженности (шкала SCORAD): 1-я степень у 5 пациентов (8,6 %, n=58), 2-я степень у 41 пациента (70,7 %, n=58), 3 степень у 12 пациентов (20,7 %, n=58). До антихеликобактерной терапии показатель SCORAD находился в пределах 113 от 10,7 до 51,7 балла и составил в среднем 27,9±1,63 балла. Площадь высыпаний (А) в среднем составила 3,3±1,66; среднее значение суммарной тяжести симптомов (В) было равна 1,41±1,0; оценка зуда и нарушения сна в среднем составила 1,32±1,17 балла (Таблица 22). Таблица 22. Состояние кожных покровов у детей с АтД на антихеликобактерной терапии (n=58) Показатель по шкале Исходно SCORAD (балл) абс % Через 6 недель. абс % Уровень достоверности Эритема (В) отсутствует (0) 0 0,0 25 43,1 слабо (1) 18 31,0 29 50,0 умеренно (2) 20 34,5 4 6,8 сильно (3) 20 34,5 0 0,0 отсутствует (0) 41 70,7 51 87,9 слабо (1) 5 8,6 7 12,1 умеренно (2) 12 20,7 0 0,0 сильно (3) 0 0,0 0 0,0 отсутствует (0) 13 22,4 33 56,9 слабо (1) 35 60,3 24 41,4 умеренно (2) 10 17,2 1 1,7 сильно (3) 0 0,0 0 0,0 отсутствует (0) 5 8,6 45 77,6 слабо (1) 37 63,8 11 19,0 умеренно (2) 8 13,8 2 3,4 сильно (3) 8 13,8 0 0,0 0 0,0 20 34,5 р‹0,01 Отек (В) р‹0,01 Корки/мокнутие (В) р‹0,01 Лихинификация (В) р‹0,01 Сухость (В) отсутствует (0) р‹0,01 фоне 114 слабо (1) 8 13,8 29 50,0 умеренно (2) 26 44,8 9 15,0 сильно (3) 24 41,4 0 0,0 Отсутствует (0) 2 3,4 30 51,7 Слабо (1-3) 23 39,6 26 44,8 Умеренное (4-6) 2 3,4 2 3,4 Выраженное (7-10) 31 53,4 0 0,0 не нарушен (0) 34 58,6 58 100,0 Слабо (1-3) 8 13,8 0 0,0 Умеренное (4-6) 16 27,6 0 0,0 Выраженное (7-10) 0 0,0 0 0,0 Площадь поражение (А) 0 Отсутствует 0,0 21 36,2 1 5 8,6 23 39,6 1,5 8 13,8 11 19,0 3-4,5 32 55,2 3 5,2 более 4,5 13 22,4 0 0,0 1 степень (менее 15) 5 8,6 42 72,4 2 степень (16-40) 41 70,7 16 27,6 3 степень (41 и более) 12 20,7 0 0,0 Зуд (С) р‹0,01 Сон (С) р‹0,01 р‹0,01 Степень р‹0,01 При проведении корреляционного анализа коэффициент корреляции (r) между значениями индекса тяжести кожных проявлений (шкала SCORAD) и показателями дыхательного уреазного теста до эрадикационной терапии Helicobacter pylori составил r=0,26 (р‹0,05) (Рисунок 6). Аналогичные данные взаимосвязи были получены и при других исследованиях [Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas1, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė., 2008]. 115 Взаимосвязь показателей индекса SCORAD и показателей дыхательного уреазного теста до эрадикации Helicobacter pylori Индекс SCORAD = 16,7337+0,8083*x дыхательный уреазный тест r = 0,261576 ; р = 0,033877 SCORAD 44,1 31,6 18,7 10,7 8 Рисунок 6. Дыхательный тест 22 Взаимосвязь показателей шкалы и SCORAD показателей дыхательного теста у детей с АтД до эрадикации Helicobacter pylori. В течение 6 недель наблюдения за пациентами после эрадикации Helicobacter pylori было установлено снижение выраженности симптомов АтД и, соответственно, общего индекса SCORAD. У 4 пациентов (6,9 %, n=58) наблюдалось значительное улучшение, у 31 пациентов (53,4 %, n=58) – улучшение, состояние кожных покровов не изменилось у 3 пациентов (5,2 %, n=58), ухудшений не отмечалось ни у одного пациента. Степень тяжести АтД по шкале SCORAD после проведенной антихеликобактерной терапии снизилась в 2,9 раз (9,39±1,02 балла (р‹0,01). Отмечалось достоверное уменьшение выраженности эритемы, отечности кожи, корок, лихинификации и сухости кожных покровов (р‹0,01). Непрерывное течение заболевания у 20 детей (34,5 %, n=58) перешло в ремиссию. Эрадикация Helicobacter pylori в группе пациентов с АтД сопровождалась снижением интенсивности зуда у 53 пациентов (91,4 %, n=58). Это позволило снизить объём базисной терапии у 12 пациентов (за счёт терапии топическими глюкокортикостероидами). У 20 больных стало возможным отменить базисную терапию антигистаминными препаратами 2-го поколения и топическими 116 глюкокортикостероидами. Они продолжали получать нестероидные противовоспалительные средства (пимекролимус) или увлажняющие средства. Таким детям была отменена базисная терапия. Лишь у 2 детей (3,4 %, n=58) отмечалось обострение АтД из-за погрешности в диете. Для купирования симптомов использовались энтеросорбенты и антигистаминные препараты коротким курсом в течение 3–5 дней. При этом следует отметить корреляционную взаимосвязь после эрадикации Helicobacter pylori между значениями индекса тяжести кожных проявлений (шкала SCORAD) и показателями дыхательного уреазного теста, которая составила r=0,53 (р‹0,01) после эрадикации Helicobacter pylori (Рисунок 7). Взаимосвязь показателя индекса SCORAD и показателя дыхательного уреазного теста после эрадикации Helicobacter pylori Индекс SCORAD = 8,5503+0,9513*x дыхательный уреазный тест r = 0,533310; р = 0,0000014 SCORAD 31,5 19,5 10,0 0,0 Дыхательный тест 0 Рисунок 7. Взаимосвязь показателей шкалы SCORAD и показателей дыхательного теста у детей с АтД после эрадикации Helicobacter pylori. Таким образом, антихеликобактерное лечение оказывает выраженный положительный терапевтический эффект на состояние кожных покровов у детей с АтД и способствует длительной ремиссии, а также уменьшению потребности в симптоматической терапии (антигистаминные препараты, топические стероиды). В научной литературе описаны примеры, когда эрадикация Helicobacter pylori 117 приводит к улучшению состояния кожи более чем у 80 % детей, а главное – к длительной ремиссии за счет перехода непрерывного течения заболевания в рецидивирующее. [Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al., 2008; DeBrosse C. W., 2008; Lazebnik L. B., Chernutskaia S. P., Gervazieva V. B., Sukhareva G. V., 2008]. 5.3. Эффективность антихеликобактерной терапии при хронической крапивнице у детей Диагноз ХК выставлялся в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению хронической крапивницы (2013). Основными критериями диагноза являлись: зуд кожи, типичная морфология высыпаний, хроническое рецидивирующее течение, наследственная отягощенность по аллергологическим заболеваниям. Все дети, получавшие эрадикационную терапию Helicobacter pylori, находились на базисной терапии антигистаминными препаратами и топическими кортикостероидами в зависимости от тяжести заболевания. Дети с ХК получали лечение в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению хронической крапивницы (2013). Базисная терапия использовалась в зависимости от степени тяжести и длительности проявлений аллергодерматоза: системными антигистаминными препаратами 2-го поколения (лоратадин, цетиризин, клемастин). Эффективность лечения оценивалась по следующим критериям: жалобы пациентов, выраженность зуда, наличие уртикарных высыпаний. Наблюдение за детьми достигшими успешной эрадикации Helicobacter pylori, продолжалось в течение 6 недель. У всех детей с ХК исходно отмечались признаки проявления аллергического заболевания на коже в той или иной степени выраженности (шкала UAS7): 1-я степень у 4 пациентов (30,8 %, n=13), 2-я степень у 8 пациентов (61,5 %, n=13), 118 3-я степень у 1 пациента (7,7 %, n=13). До начала проведения антихеликобактерной терапии показатель UAS7 фиксировался в пределах от 1 до 5 баллов и составил в среднем 2,91±1,14 балла. Среднее значение суммарной тяжести симптомов (зуд и волдырь) было равно 1,52±0,71 балла. На фоне эрадикационной терапии отсутствие уртикарных высыпаний в течение 6 недель отмечено у 7 детей (53,8 %, n=13), получивших трехкомпонентную эрадикационную терапию Helicobacter pylori. У 5 детей (38,5 %, n=13) с ХК ремиссия длилась в течение 6 недель после курса эрадикации. Рецидив ХК наблюдался у 1 ребенка через 2 недели. Антихеликобактерная терапия в группе пациентов с ХК оказалась эффективной и сопровождалась исчезновением уртикарных высыпаний на коже и уменьшением зуда у 12 пациентов (92,3 %, n=13). После проведенного обследования таким детям была отменена базисная терапия. У 1 ребенка (7,7 %, n=13) отмечалось обострение ХК, для купирования симптомов которого использовались энтеросорбенты и антигистаминные препараты 1-го поколения коротким курсом в течение 5 дней. Таким образом, эрадикационная терапия Helicobacter pylori оказывает выраженный положительных эффект на состояние кожного синдрома и увеличивает период ремиссии, уменьшая объем базисной терапии ХК. Данные согласуются с исследованиями А. С. Образцова, указывающего на то, что после проведенной антихеликобактерной терапии стойкая клиническая ремиссия ХК в течение 6 месяцев возможна у 84,6 % пациентов [А. С. Образцов , 2006; Wedi B., Raap U., et al., 2010; Yadav M. K., Rishi J. P., Nijawan S., 2008]. 119 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последнее время прослеживается тенденция к изучению воспалительного процесса желудочно-кишечного тракта, связанного с Helicobacter pylori, которая в свою очередь может влиять на возникновение АтД и ХК [Saghafian-Hedengren S., Sverremark-Ekstrцm Е., Linde А. et al., 2010]. При АтД и ХК болезни органов пищеварения оказывают значительное влияние на состояние кожи, а симптомы ее поражения могут свидетельствовать о поражении ЖКТ. Тем не менее, при развитии кожного патологического процесса необходимо исключить заболевания пищеварительной системы, а при гастроэнтерологической патологии следует внимательно следить за состоянием кожи, что может иметь значение для оценки активности процесса, его прогноза и назначения адекватной терапии как в гастроэнтерологической, так и в аллергологической практике [Колхир П. В., 2012; Wedi B, Raap U., Wieczorek D., Kapp A.,2010; Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė et al., 2008]. При наличии Helicobacter pylori-инфекции рецидивирующее течение аллергодерматозов носит непрерывный характер, ремиссии практически не наблюдаются [Артишевский С. Н., 2009; Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė, 2008]. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori в целом удовлетворительно переносится и оправдана в случаях сочетанного течения АтД и ХК на фоне заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта [Lazebnik L. B., Chernutskaia S. P., Gervazieva V. B., Sukhareva G. V., 2008]. В последнее время появились данные о внегастроинтестинальных проявлениях Helicobacter pylori - инфекции, в частности, об участии в развитии аллергической патологии, что может быть связано с распространенностью Helicobacter pylori у детей с АтД и ХК. Слизистая оболочка ЖКТ является барьером для алиментарных антигенов, а воспалительный процесс в желудочно-кишечном 120 тракте любого происхождения может нарушать его целостность, повышать проницаемость слизистой оболочки и 12-перстной кишки, увеличивать прохождение через нее антигенов. [93, 119, 136]. Таким образом, Helicobacter pyloriинфекция и аллергия представляют собой тесно связанные процессы. В ряде исследований было показано, что воспалительный процесс в ЖКТ, связанный с Helicobacter pylori, может быть причиной возникновения ХК и ухудшения течения АтД.[15, 78, 85] Для оптимизации схем лечения аллергодерматозов актуально клиническое, эндоскопическое и морфологическое изучение повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у детей с учетом такого этиологического фактора, как Helicobacter pylori [Shakouri A., Compalati E., Lang D. M., Khan D. A., 2010]. В последние годы в России приняты клинические рекомендации по диагностике и лечению АтД («Федеральные клинические рекомендации по ведению атопического дерматита» (2013) и по диагностике и лечению ХК («Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы» (2013), что позволило в значительной степени сформировать единую позицию педиатров, дерматологов, аллергологов в отношении причин, диагностики, классификации и лечения аллергодерматозов. Учитывая общепринятые подходы к обследованию и терапии атопического дерматита и хронической крапивницы, по принятым в России клиническим рекомендациям, педиатры, дерматологи, аллергологи по объективным причинам не имеют возможности обследования и лечения гастродуоденальной патологии у детей. Это приводит к тому, что решение о выборе лекарственных средств и эффективности проводимой терапии, принимаются недостаточно обосновано, на основании лишь субъективных оценок врача и пациента. Сложившаяся ситуация препятствует широкому внедрению в клиническую практику комплексного подхода в терапии АтД и ХК, протекающих с явлениями гастрита или гастродуоденита. В связи с этим встает вопрос о переоценке объёма и характера терапии аллергодерматозов. Исследования последних лет подтверждают необходимость 121 обследования детей при аллергодерматозах в сочетании с диспепсией, в то же время как и больных с хроническим гастритом/гастродуоденитом [Бельмер С. В. и др., 2011; Короткий Н. Г. и др., 2014]. При изучении структуры клинической картины, эндоскопии, морфологических изменений, дыхательного уреазного теста нами выявлены характерные особенности поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с АтД и ХК. У детей с АтД выраженность боли в животе была схожа с симптомами у детей контрольной группы и характеризовалась умеренной силой. При ХГ/ХГД пациенты с АтД чаще жаловались на умеренные боли в животе (87,5 %), частую тошноту (46,9 %), изжогу (68,8 %) и запоры (100 %). Отмечено, что характерным симптомом ХГ/ХГД для детей с ХК оказался болевой синдром, характеризующийся нестерпимой и интенсивной болью в животе. У детей с ХК преобладали нестерпимые и интенсивные боли в животе (15,4 % и 11,5 % соответственно), постоянные тошнота (7,7 %) и запоры (30,8 %), частые рвота (7,7 %), изжога (46,2 %) и диарея (11,5 %). Согласно исследованиям А. С. Образцова, при ХК регистрируются выраженные боли в животе, что подтверждают наши исследования. При этом диспепсический синдром отмечает треть наблюдаемых детей [Образцов А.С.]. Исследования Liutauras Labanauskas et al., 2007 подтверждают тот факт, что дети с АтД часто жалуются на боли в животе умеренного характера. Полученные нами результаты согласуются с данными других российских и зарубежных исследователей [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. Н., 2009; Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė, 2007; Marie M. A., 2008; Козлова Н. Н., 2008; Чаплыгина С. И., 2011]. В результате проведенного эндоскопического исследования верхних отделов пищеварительного тракта было установлено, что для детей с АтД характерными изменениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны были изменения по типу изолированного хронического гастрита, отмечаемые у 71,9 % детей. Данные 122 изменения были схожи с показателями у детей контрольной группы (74,28 %). При этом у больных с ХК также характерно наличие изменений по типу изолированного гастрита у 84,6 % пациентов. При эндоскопическом исследовании пациентов с аллергодерматозами обнаружено преобладание выраженного воспаления слизистой оболочки желудка у детей с АтД (40,6 %), тогда как у больных ХК отмечалась умеренная степень воспаления (61,5 %). У детей с аллергодерматозами отмечены трофические изменения слизистой верхних отделов пищеварительного тракта. Для пациентов с АтД в большей степени были характерны изменения в виде субатрофического гастрита (43,8 %), а для детей с ХК – гипертрофического гастрита(26,9 %). Полученные нами данные эндоскопического обследования согласуются с исследованиями А. С. Образцова и A. Z. Akelma et al., указывающии на то, что изолированный гастрит у детей с аллергодерматозами встречается в половине случаев. [Образцов А. С.; Akelma A. Z., Cizmeci M. N., Mete E., Tufan N., Bozkurt B., 2013]. Н. И. Пенкина, С. И. Чаплыгина, С. Б. Калимолдаева и Е. А. Корниенко так же отмечают, что изолированный антральный гастрит у детей с аллергодерматозами присутствует у 43,3 % пациентов, а поверхностный гастродуоденит у 24,4 % [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А., 2009; Чаплыгина С. И., 2011; Калимолдаева С. Б., 2008]. Так и в нашем исследовании было отмечено, что чаще встречается изолированный антральный гастрит, а гастродуоденит наблюдается несколько реже. Гистоморфологические изменения, характерные для ХГ/ХГД, присутствуют при всех, рассматриваемых нами нозологических формах аллергодерматозов. Гистологические изменения в биоптатах слизистой оболочки тела желудка у детей с ХК соответствуют гастриту высокой степени активности (15,4 %). Умеренная степень активности преобладала и при АтД, и при ХК и не имела статистических различий (р›0,05). Атрофические изменения в слизистой оболочке тела желудка были выявлены у большей половины детей с АтД (54,7 %). 123 Гистоморфологическое антрального отдела исследование желудка выявило биоптатов слизистой умеренную степень оболочки активности воспалительного процесса у детей при АтД у 28,1 %, при ХК у 30,8 %. Атрофические изменения слизистой антрального отдела желудка чаще отмечались у пациентов с АтД (35,9 %), чем у детей с ХК (13,5 %). Гистоморфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки 12перстной кишки выявило умеренную степень активности воспалительного процесса у детей с АтД (14,1 %) и у детей с ХК (17,3 %). Атрофические изменения слизистой 12-перстной кишки наблюдались только у детей с АтД (46,9 %). В воспалительном инфильтрате у детей с АтД основу составляли клетки мононуклеары, тогда как при ХК основу воспалительного инфильтратаслизистой оболочки гастродуденальной зоны составляли нейтрофилы. Таким образом, гистоморфологическое состояние слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у детей с АтД характеризуется выраженными атрофическими изменениями и умеренной степенью активности воспаления, что утверждают и Корниенко Е.А. и DeBrosse C. W. [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А. и др., 2009; DeBrosse C. W., 2008]. У детей с АтД при гистоморфологическом исследовании в биоптатах слизистой оболочки наиболее часто выявляются признаки гастрита умеренной степени активности [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А. и др., 2009; DeBrosse C. W., 2008]. В то же время Е. А. Корниенко и Ю. А. Лысиков описывают выраженные атрофические изменения в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки у детей с АтД [Корниенко Е. А., Минина С. Н., Фадина С. А. и др., 2009; Лысиков Ю. А., Малицына Т. А., Рославцева Е. А., 2006]. При этом гастрит выраженной и умеренной степени активности был подтвержден нами у пациентов с ХК, что согласуется с исследованиями С. В. Бельмер и соавт. [Бельмер С. В., Короткий Н. Г., Наринская Н. М.,2014]. В нашем исследовании получены данные, указывающие на то, что для Helicobacter pylori-ассоциированных ХГ/ХГД у детей с аллергодерматозами характерна выраженная и умеренная степень обсемененности 124 Helicobacter pylori, что согласуется с данными Abdou AG et al. (2009) [Abdou A. G., Elshayeb E. I., Farag A. G., Elnaidany N. F., 2009]. Представленные результаты различных авторов, свидетельствующие о том, что Helicobacter pylori способствует развитию аллергии за счет прямого повреждающего действия на слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта [Циммерман Я. С., 2006; Hernando-Harder A. C., Booken N, Goerdt S, Singer M. V., Harder H., 2009]. При изучении степени обсемененности Helicobacter pylori биоптатов слизистых оболочек желудка и 12-перстной кишки было выявлено, что для детей с АтД и ХК характерно присутствие Helicobacter pylori с различной степенью обсеменённости. Показатели дыхательного теста при нашем исследовании подтверждают наличие Helicobacter pylori-инфекции у детей как при ХК, так и при АтД до 87,3%. В связи с полученными данными, указывающими на наличие Helicobacter pylori у детей с аллергодерматозами, возникает потребность включения в план лечения аллергодерматозов схем эрадикации Helicobacter pylori, являющейся одной из причин поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ [Чаплыгина С. И., 2011, Козлова Н. Н., 2008, Калимолдаева С. Б. 2008]. В последнее десятилетие, параллельно формированию концептуальных представлений об этиологии и патогенезе АтД и ХК, изменялся взгляд на подходы к лечению этих заболеваний [Akelma A. Z., et al, 2014; Короткий Н. Г., Тихомиров А. А., Гамаюнов Б. Н., 2013] Потенциально наиболее значимый эффект при лечении пациентов с АтД и ХК с ХГ/ХГД, вызванными Helicobacter pylori-инфекцией, должна оказывать этиотропная терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori [Корниенко Е. А., 2011; Щербаков Л. П. и др., 2010]. Однако, у детей с ХГ/ХГД показания для эрадикации еще недостаточно определены [124]. При Helicobacter pylori-ассоциированных ХГ/ХГД у детей с АтД установлен положительный терапевтический эффект как при был проведении стандартной эрадикационной терапии с метронидазолом, так и при проведении эрадикационной терапии с нифурателем. Положительный результат от 125 эрадикационной терапии в ранние сроки при вероятном отсутствии восстановления структуры слизистой оболочки, возможно был обусловлен непосредственным эффектом ингибитора протонной помпы, и связан со снижением кислотопродукции. При использовании трехкомпонентной схемы с нифурателем был получен более выраженный терапевтический эффект. Применение в антихеликобактерной терапии нифурателя оказало достоверно более значимое влияние на снижение выраженности большинства симптомов ХГ/ХГД. В группе детей, получавших трехкомпонентную терапиию с нифурателем, болевой синдром полностью купировался через 6 недель после проведенной эрадикации. Кроме того, трехкомпонентная схема с нифурателем имела более выраженный эффект в снижении распространенности диспепсических симптомов: тошноты, рвоты, изжоги, диареи и запора. Таким образом, оптимизация схем терапии ХГ/ХГД у детей с АтД и ХК, направленная на повышение эффективности купирования клинических симптомов гастродуоденального заболевания, является актуальной. Помимо этого, доказана эффективность трехкомпонентной схемы с нифурателем в отношении репаративных процессов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Это выражалось в более выраженном снижении эритемы, показателя трофических и гиперпластических нарушений слизистой верхних отделов пищеварительного тракта. Таким образом, эрадикационная терапия трехкомпонентной схемой с нифурателем оказывает более выраженный терапевтический эффект по сравнению с трехкомпонентной терапией с метронидазолом у детей с аллергодерматозами, что выражается в уменьшении или полном купировании клинических симптомов ХГ/ХГД, снижении выраженности воспаления и регенерации атрофии по данным эндоскопии, а также уменьшения активности воспаления и атрофических нарушений по данным гистоморфологического исследования. Полученные нами данные согласуются с данными различных отечественных и зарубежных авторов. Magen E. et al. доказали, что после успешной эрадикации Helicobacter pylori происходит достоверное снижение активности воспалительного 126 процесса в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишке [Magen E., Mishal J., Schlesinger M., Scharf S., 2007]. Маастрихт-4 рекомендует использование различных схем эрадикационной терапии, при этом каждая схема должна обеспечивать высокий уровень эрадикации (не менее 80 %) и хорошую переносимость с минимальной выраженностью побочных действий [133]. Эффективность схемы с нифурателем, использованной у детей старше 12 лет с Helicobacter pylori-ассоциированном ХГ/ХГД подтверждена в работах Е. А. Корниенко (2011) и О. Г. Шадрина (2014). Результативность препарата нифуратель в эрадикационной схеме Helicobacter pylori составила более 87,5 % [Корниенко Е. А, Базрова Ф. В., 2011; Шадрин О. Г., Зайцева Н. Е., Гарынычева Т. А., 2014]. Эффективность антихеликобактерной терапии обязательно должна контролироваться по окончании лечения (спустя 28–30 дней) [Успенский Ю. П., Суворов А. Н., Барышникова Н. В., 2011]. Антихеликобактерная терапия трехкомпонентной схемой с нифурателем оказалась наиболее эффективной и безопасной при эрадикации Helicobacter pylori у детей с аллергодерматозами, живущих в Волгоградской области. Полученные нами данные не противоречат исследованиям зарубежных и отечественных ученых [Sablin O., Mihaylov N., Ilchishina T. et al., 2012; Massarrat S., Siavoshi F., Bolandi Z. et al., 2012; Milani M., Ghotaslou R., Akhi M.T. et al., 2012; Goh K. L., Navaratnam P., 2011; Siavoshi F., Saniee P., Latifi–Navid S. et al. 2010; Sun Q.J., Liang X., Zheng Q. et al. 2010; Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al., 2008; Rafeey M., Ghotaslou R., Nikvash S., Hafez A.A., 2007; Wang F., Shen S. R., Zhou J. D., Xu C. X., 2007; Fallahi G. H., Maleknejad S., 2007; Конаныхина С. Ю., Сердюк О. А., 2006; Успенский Ю. П., Суворов А. Н., Барышникова Н. В., 2011]. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori-ассоциированного ХГ/ХГД при ХК была менее успешной, чем при АтД. Даже повторные курсы антихеликобактерной терапии у пациентов с ХК обеспечивали эрадикацию только в 27,5 % случаев. Следует отметить, что эрадикация достигалось только при использовании схемы с нифурателем. Терапия трехкопонентной схемой с метронидазолом не была 127 эффективной. Такая антихеликобактерной недостаточно терапии высокая может быть степень эффективности обусловлена резистентностью Helicobacter pylori к метронидазолу, а также с высокими вирулентными свойствами самого возбудителя. На основании изученных клинических симптомов, эндоскопических и гистоморфологических особенностей с учетом этиологического фактора Helicobacter pylori нами разработан алгоритм диагностики и лечения ХГ/ХГД у пациентов с АтД и ХК (приложение 1, приложение 2). В нашем исследовании у детей с АтД и ХК назначение антихеликобактерной терапии привело к устранению кожных симптомов. Эрадикация Helicobacter pylori в группе пациентов с АтД оказалась эффективной и сопровождалась уменьшением или купированием кожных проявлений, а также снижением интенсивности зуда у 91,4 % пациентов. проведении корреляционного анализа коэффициент корреляции (r) При между значениями оценки тяжести кожных проявлений (шкала SCORAD) и показателями дыхательного уреазного теста до эрадикационной терапии Helicobacter pylori составил r=0,26 (р‹0,05). Аналогичные данные взаимосвязи были получены и при других исследованиях [Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas1, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė., 2008]. При этом следует отметить корреляционную взаимосвязь после эрадикации Helicobacter pylori между значениями оценки тяжести кожных проявлений (шкала SCORAD) и показателями дыхательного уреазного теста составила r=0,53 (р‹0,01). Таким образом, антихеликобактерная терапия оказывает выраженный положительный терапевтический эффект на состояние кожных покровов у детей с АтД и способствует длительной ремиссии, уменьшению потребности в симптоматической терапии (антигистаминные препараты, топические стероиды). В литературе описаны примеры, когда эрадикация Helicobacter pylori при АтД приводит к улучшению состояния кожи более чем у 80 % детей, а главное – к длительной ремиссии за счет перехода непрерывного течения заболевания в 128 рецидивирующее. [Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al., 2008; DeBrosse C. W., 2008; Lazebnik L. B., Chernutskaia S. P., Gervazieva V. B., Sukhareva G. V., 2008]. Эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с ХК оказалась эффективной и сопровождалась исчезновением уртикарных высыпаний на коже и уменьшением зуда у 12 пациентов (92,3 %, n=13). Антихеликобактерная терапия оказывает выраженный положительных эффект на течение ХК и увеличивает период ремиссии, уменьшая объем базисной терапии ХК, что Wedi B. и Yadav M.K., указывающими на то, согласуется с данными что после проведенной антихеликобактерной терапии стойкая клиническая ремиссия ХК в течение 6 месяцев возможна у 84,6 % пациентов [Wedi B., Raap U., et al., 2010; Yadav M. K., Rishi J. P., Nijawan S., 2008]. 129 ВЫВОДЫ 1. В клинической картине Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с атопическим дерматитом в сравнении с Helicobacter pylori-ассоциированными гастритами и гастродуоденитами без аллергологического фона достоверно чаще наблюдается рвота (34,4 %, р‹0,05), в 1,5 раза чаще отмечается тошнота (71,9 %, р‹0,01), в 1,5 раза чаще изжога (68,7 %, р‹0,01), характерно наличие запоров (100 %), болевой синдром не имеет отличительных особенностей. 2. В клинической картине Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов у детей с хронической крапивницей в сравнении с Helicobacter pylori-ассоциированными гастритами и гастродуоденитами без аллергологического фона достоверно чаще наблюдаются боли в животе нестерпимого и интенсивного характера (26,9 %, р‹0,01), в 1,6 раз чаще рвота (30,8 %, р‹0,05), в 1,5 раза чаще встречается тошнота (46,2 %, р‹0,05), в 1,7 раза – изжога (80,6, р‹0,05) и в 1,9 раза запоры (42,3 %, р‹0,05). 3. У детей при атопическом дерматите с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом и гастродуоденитом достоверно чаще наблюдается изолированный гастрит с поражением тела и антрального отдела желудка (71,9 %), субатрофический гастрит (43,8 %), гипертрофический гастрит не имеет отличительных особенностей. Характерно хроническое воспаление слизистой оболочки, сопровождающееся мононуклеарной инфильтрацией (100 %). Морфологическая картина гастродуоденальной патологии характеризуется слабой и умеренной степенью активности воспаления в теле желудка (43,8 % и 56,3 % соответственно) и выраженной колонизацией Helicobacter pylori слизистой оболочки антрального отдела (62,5 %), а так же высокой частотой атрофических изменений в теле желудка (54,7 %). 130 4. У детей при хронической крапивнице с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом и гастродуоденитом в эндоскопической картине достоверно чаще наблюдается изолированный гастрит с поражением тела и антрального отдела желудка (84,6 %) и гипертрофический гастрит (26,9 %). Характерно воспаление слизистой оболочки, сопровождающееся нейтрофильной (75 %), лимфоцитарной (53,8 %) и мононуклеарной (53,8 %) инфильтрацией. Морфологическая картина гастродуоденальной патологии характеризуется умеренной и выраженной степенью активности воспаления в теле желудка (61,6 % и 15,4 % соответственно) и выраженной колонизацией Helicobacter pylori слизистой оболочки антрального отдела и 12-перстной кишки (69,2 % и 50 % соответственно). 5. Стартовая эрадикационная (амоксициллин/рабепразол/нифуратель) терапия с Helicobacter нифурателем pylori-ассоциированного гастрита и гастродуоденита у детей 12-17 лет с атопическим дерматитом обеспечивает эрадикацию Helicobacter pylori в 86,7 %, приводит к клинически значимому снижению симптомов хронического гастрита и гастродуоденита, снижению активности хронического воспаления (мононуклеарная инфильтрация), выраженности воспалительного процесса, стабилизирует атрофические процессы и превосходит по трехкомпонентной клинико-инструментальным схемой с метронидазолом показателям терапию (амоксициллин/рабепразол/ метронидазол) (приводит к эрадикации в 57,1 %). 6. Стартовая антихеликобактерная нифурателем терапия трехкомпонентной (амоксициллин/рабепразол/нифуратель) схемой Helicobacter с pylori- ассоциированного гастрита и гастродуоденита у детей 12-17 лет с хронической крапивницей обеспечивает эрадикацию Helicobacter pylori в 4,4 % и способствует клинически значимому гастродуоденита, снижению снижению симптомов активности хронического воспаления гастрита и (мононуклеарная и лимфоцитарная инфильтрация), выраженности воспалительного процесса слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, стабилизирует атрофические процессы и превосходит по клинико-инструментальным показателям терапию с 131 метронидазолом эрадикационной (амоксициллин/рабепразол/метронидазол). терапии трехкомпонентной схемой Повторный с курс нифурателем (амоксициллин/рабепразол/нифуратель) после стартовой эрадикационной терапии трехкомпонентной схемой с метронидазолом (амоксициллин/рабепразол/ метронидазол) увеличивает процент эрадикации до 27,8 %. 7. Эрадикация Helicobacter pylori приводит не только к исчезновению болевого синдрома, диспепсической симптоматики и улучшению морфо-эндосокопической картины состояния слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, но и приводит к купированию обострения, достижению ремиссии атопического дерматита и хронической крапивницы, уменьшению объема базисной терапии и снижение потребности в симптоматической терапии (антигистаминные препараты и топические глюкокортикостероиды). 132 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Всем детям с атопическим дерматитом и хронической крапивницей вне зависимости от наличия гастроинтестинальных симптомов в план обследования необходимо включать определение Helicobacter pylori инфекции. 2. У детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей при наличии Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов основной патологии включать должно и гастродуоденитов обязательное лечение проведение антихеликобактерной терапии. 3. В качестве эффективной схемы эрадикации детям 12-17 лет с атопическим дерматитом при наличии Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов рекомендовать назначение схемы: амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + рабепразол 20 мг 1 раза в сутки + нифуратель 400 мг 2 раза в сутки, продолжительностью 10 дней. 4. При стартовой терапии Helicobacter pylori-ассоциированных гастритов и гастродуоденитов с мононуклеарной инфильтрацией у детей с хронической крапивницей рекомендовать трехкомпонентную схему с нифурателем (амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + рабепразол 20 мг 1 раза в сутки + нифуратель 400 мг 2 раза в сутки, продолжительностью 10 дней). При неэффективности стартовой эрадикационной терапии метронидазолом (амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + рабепразол 20 мг 1 раза в сутки + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки, продолжительностью 10 дней), при мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтрации рекомендовать в качестве терапии второй линии трехкомпонентную схему с нифурателем. 5. Для антихеликобактерной терапии у детей с хронической крапивницей при нейтрофильной и смешанной инфильтрации (нейтрофилы и лимфоциты) нецелесообразно использовать трехкомпонентные схемы на основе метронидазола и нифурателя (амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + рабепразол 20 мг 1 раза в сутки 133 + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки, продолжительностью 10 дней; амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки + рабепразол 20 мг 1 раза в сутки + нифуратель 400 мг 2 раза в сутки, продолжительностью 10 дней). 6. При наличии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудочнокишечного тракта причиной сохранения кожного синдрома может быть неэффективная эрадикация Helicobacter pylori, в связи с эти необходимо проводить диагностические мероприятия, направленные на выявление чувствительности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам с последующим индивидуальным подбором антихеликобактерной терапии. 7. Алгоритм выбора антихеликобактерной терапии при Helicobacter pyloriассоциированных гастритах и гастродуоденитах у детей с атопическим дерматитом и хронической крапивницей позволяет выбрать максимально эффективную схему эрадикации в зависимости от локализации воспалительного процесса, активности воспалительного процесса и выраженности воспаления. 134 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АтД – атопический дерматит ХК – хроническая крапивница ХГД – хронический гастродуоденит ХГ – хронический гастрит SCORAD – Scoring of Atopic Dermatitis UAS7 – Urticaria Activity Score 7 ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ПЦР – полимеразная цепная реакция ФГДС – фиброгастродуоденоскопия 135 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдулхаков, P. A. Оптимизация методов диагностики и лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori (региональные особенности): автореф. дис. д-ра мед. наук. – Казань, 2006. – 39 с. 2. Абдулхаков, Р. А. От Маастрихта І до Маастрихта ІV. Эволюция эрадикационной терапии / Р. А. Абдулхаков, С. Р. Абдулхаков // ПМ Гастроэнтерлогия: лекции для практикующих врачей. – 2012. – № 3. – С. 80-92. 3. Артишевский, С. Н. Современные подходы к лечению хронической крапивницы / С. Н. Артишевский // Рецепт. – 2009. – №5 (69). – С. 137 – 143. 4. Аруин Л. И. Гастрит, дуоденит и язвенная болезнь / Под ред. Логинов А. С., Аруин Л. И., Ильченко А. А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. М., – 1993.- С. 71-125. 5. Аруин, Л. И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология. Роль методов патогенетической терапии / Л. И. Аруин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2006. – №5. – С. 40 – 49. 6. Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. - М.: Триада-Х, – 1998. – 496 с. 7. Аруин, Л. И. Хронический гастрит. / Л. И. Аруин, П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. – Амстердам. – 1993. – 362 с. 8. Атопический дерматит у детей: [руководство для врачей] / Под ред. Д.Ш. Мачарадзе. – М.: ГЭОТАР-Медиа, – 2007. – 384. 9. Баранова, Н. И. Цитокиновый профиль и показатели Т-клеток у больных аутоиммунной формой хронической крапивницы / Н. И. Баранова, Л. А. Ащина, Е. А. Орлова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2012. – № 4. – С. 6165. 136 10. Бардахчьян, Э. А. Роль Helicobacter при pylori развитии экстрагастродуоденальных заболеваний / Э. А. Бардахчьян, С. Ю. Ломов, Н. Г. Харланова, Н. В. Камнева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 3. – С. 20-27. 11. Богова, А.В. Тенденции в изучении эпидемиологии аллергических заболеваний в России за последние 10 лет / А. В. Богова, Н. И. Ильина, Л. В. Лусс // Российский аллергологический журнал. – М. – 2008. №6. – С. 3 – 14. 12. Гастроэнтерология детского возраста / под ред. С. В. Бельмера, А. И. Хавкина, П. Л. Щербакова. – М.: ИД «Медпрактика-М», – 2010. – 476 с. 13. Горюнова, М.М. Клинико-морфологические особенности хронического гастродуоденита у детей с АтД : дис. канд. мед. наук. – С.-Петербург., – 2011. – 135 с. 14. Гриневич, ассоциированных В. Б. Эрадикационная заболеваний: терапия Helicobacter эффективность, pylori- безопасность, фармакоэкономичность / В. Б. Гриневич, О. А. Саблин, И. В. Губонина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 2. – С. 95 – 98. 15. Данилычева, И. В. Крапивница: есть ли проблемы? / И. В. Данилычева // Эффективная фармакотерапия. – 2012. №2. – С. 42 – 47. 16. Деркач, В. В. Возможности аллергенспецифической иммунотерапии в лечении атопического дерматита у детей / В. В. Деркач // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – №2. – С.28. 17. Зырянов, С. К. Фармакокинетика лекарственных средств у детей разных возрастных групп / С. К. Зырянов, А. В. Соколов, Ю. Б. Белоусов // Медицинские технологии. Оценка выбора. – 2011. – №2. – С.70 – 76. 18. Ивашкин, В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии / В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, Т.Л. Лапина // РЖГГК. – 2012. - № 22 (3). – С. 80–92. 19. Игуменова, Е. Л. Особенности гастродуоденальной патологии, ассоциированной с инфекцией Helicobacter pylori у детей с отягощенной 137 наследственностью: автореф. дис. канд. мед.наук. / Е.Л. Игуменова. – Спб., – 2006. – 24 с. 20. Ильина, Н.О. Метаболические критерии дисбактериоза кишечника при острых кишечных инфекциях у детей / Н. О. Ильина и др. // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2006, – №1. С.32—38. 21. Исаева, Г. Ш. Резистентность Н.pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения / Г. Ш. Исаева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2010. — № 1. — С. 57 – 66. 22. Исаева, Г. Ш. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам / Г. Ш. Исаева, О. К. Поздеев, К. Муфер // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2005. — Т. 7, № 2 (прил. 1). – С. 30 – 31. 23. Калимолдаева, С. Б. Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции : автореф.дисс.канд.мед.наук. – Алматы. – 2008. – С. 57. 24. Калюжная, Л. Д. Современная концепция повседневной терапии АтД / Л.Д. Калюжная // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2006. – № 3. – С. 56 – 60. 25. Кашин, С. В. Хронический ассоциированный с инфекцией helicobacter pylori гастрит: современные стандарты и новые возможности лабораторной и эндоскопической диагностики / С. В. Кашин, Л. В. Кудрявцева // Лабораторная служба. – 2012. – №1. – С.17-23. 26. Клинические рекомендации по ведению больных АтД / под ред. Кубановой А. А. - М.: ДЭКС-Пресс, – 2010. – 40 с. 27. Колхир, П. В. Крапивница и ангиоотек / П. В. Колхир. - Москва: Практическая медицина, – 2012. – 363 с. 28. Конаныхина, С. Ю. Эффективность применения нифуратела при лечении дисбактериоза у детей / С. Ю. Конаныхина, О. А. Сердюк // Вопросы практической педиатрии. – 2006. – Т. 1, № 4. – С. 130 – 133. 138 29. Корниенко, Е. А. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии / Е. А. Корниенко, Н. И. Паролова // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — № 5. — С. 46 – 50. 30. Корниенко, Е. А. Диагностика и лечение лямблиоза у детей / Е. А. Корниенко, С. Н. Минина, С. А. Фадина и др. // Инфекционные болезни. – 2009. – Том 7, № 1. С. 43 – 18. 31. Корниенко, Е. А. Инфекция Helicobacter pylori у детей: руководство / Е. А. Корниенко. – М.:ГЭОТАР-Медиа. – 2011. – С. 272. – 25 с. 32. Корниенко, Е. А. Критический рост резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину в педиатрической и взрослой гастроэнтерологической практике / Е. А. Корниенко, А. Н. Суворов, Е. И. Ткаченко и соавт. // Справочник поликлинического врача. – 2010. – 12. С. 54 – 56. 33. Корниенко, Е. А. Лечение инфекции Helicobacter pylori у детей: методическое пособие для врачей / Е. А. Корниенко. – СПб. – 2009. – с. 56. 34. Корниенко, Е. А. Неинвазивные методы диагностики инфекции, вызванной Helicobacter pylori / Е. А. Корниенко, В. Е. Милейко, В. А. Самокиш, О. Н. Нажиганов // Педиатрия. – 1999. – № 1. – С. 37 – 40. 35. Корниенко, Е. А. Проблема антибиотикорезистентности H. pylori у детей и выбор терапии / Е. А. Корниенко, Н. И. Паролова // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Т. 5, № 5. – С. 1 – 4. 36. Корниенко, Е.А. Пробиотики как способ повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у детей / Е. А. Корниенко, С. Н. Дроздова, Н. Б. Серебряная // Фарматека. – 2005. №7. – С.68—70. 37. Короткий, Н. Г. АтД у детей: современная тактика и лечение / Н. Г. Короткий // Трудный пациент. – 2007. – №11. – С. 10. 38. Короткий, Н. Г. Современные подходы к лечению АтД / Н. Г. Короткий, А. А. Тихомиров, Б. Н. Гамаюнов // Фарматека. – 2013. №1. 39. Короткий, Н. Г., Таганов, А. В., Тихомиров, А. А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов / под ред. Н. Г. Короткова. - М.: Экзамен, 2007. – С. 703. 139 40. Короткий, Н.Г. Кожные проявления патологии органов пищеварения / Н. Г. Короткий, Н. М. Наринская, С. В. Бельмер // Лечащий врач. – 2014. – №2. – С.66. 41. Лазебник, Л.Б. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний / Л.Б. Лазебник // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 5. – С. 113 – 120. 42. Ласица, О. И. Применение программы «А-Дерма» в комплексной терапии АтД у детей / О. И. Ласица, Е. И. Усова, М. Ю. Гудзий, О. Ф. Зарудная // Современная педиатрия. – 2006. – № 3 (12). – С. 1 – 4. 43. Логинов, А. Ф. «Маастрихт-3» — современная тактика диагностики и лечения Helicobacter pylori / А. Ф. Логинов // Фарматека. – 2006. - №12(127). – С.46—48. 44. Маев, И. В. Антибиотикоассоциированная диарея / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Н. Н. Голубев // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. – 2007. – №1. С.45 — 49. 45. Маев, И. В. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с HELICOBACTER PYLORI (материалы консенсусу «Маастрихт-3») / И. В. Маев, А. А. Самсонов // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum. – 2006. – № 1. – С.3 — 8. 46. Маршалко, О. В. Желудочная метаплазия и Helicobacter pylori: оценка риска развития дуоденальных эрозий и язв / О. В. Маршалко, М. Р. Конорев и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – №6. С.13—27. 47. Маткивский, Р. А. Оценка эффективности медицинской реабилитации детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения / Р. А. Маткивский, О. А. Шапкина, Е. П. Усанова, С. Н. Шереметьева // Медицинский альманах. – 2012. – №2. – С. 193 – 195. 48. Монахов, К. М. Интермиттирующая терапия местными глюкокортикостероидами больных АтД / К. М. Монахов, Е. В. Соколовский, 140 Д. К. Домбровская // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2010. – № 5. – С. 60–4. 49. Набаткникова, Н. В. Железодефицитная анемия у детей с атопическим дерматитом / Н. В. Набатникова, В. М. Делягин // Гематология и трансфузиология. – 2014. – Т. 59. S1. – С.106. 50. Намазова, Л. С. АтД у детей – проблемы и решения / Л. С. Намазова, Н. И. Вознесенская, Л. П. Мазитова // РМЖ. - 2006. - Т. 14. - № 19. - С. 44–49. 51. Образцов, А. С. Особенности течения хронической идиопатической крапивницы у детей в сочетании с заболеваниями органов пищеварительного тракта [Электронный ресурс] // http://mskpediatr.ru/ 52. Общая заболеваемость детского населения России (0 – 14 лет) : офиц. текст. – М. : Статистический материал. Часть VI. - 2012. 53. Орлов, Е. В. Роль современных топических стероидов в лечении АтД у детей / Е. В. Орлов, П. Е. Коннов, С. И. Чаплыгина // Фармакотерапия в дерматовенерологии. – 2012. – С. 55 – 58. 54. Охотникова, Е. Н. Атопический дерматит: сложности терминологии, ранней диагностики и адекватной терапии / Е. Н. Охотникова // Здоров’я України. – 2009. – №4. – С. 33 – 35. 55. Печкина, К. Г. Клинико-морфологические особенности и внежелудочные проявления хронического гастрита, ассоциированного с Сaga-позитивными штаммами helicobacter pylori у детей школьного возраста : дисс.канд.мед.наук. – Барнаул. – 2014. – 145 с. 56. Печкуров, Д. В. Поражения слизистой оболочки желудка у детей при инфицировании caga-позитивными штаммами helicobacter pylori / Д. В. Печкуров, А. А. Прокофьева, Н. Н. Короткова // Практическая медицина. – 2010. – №7(46). – С.102 – 103. 57. Прошутинская, Д. В. Об эфективности применения наружных смягчающих и увлажняющих средств в терапии АтД у детей / Д. В. Прошутинская, 141 Л. В. Текучева // Фармакотерапия в дерматовенерологии. – 2010. – №6. – С.115 – 122. 58. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю. Реброва. М., МедиаСфера. – 2006. – 312 с. 59. Сазанова, Н. Е. Поражения верхнего отдела пищеварительного тракта у детей дошкольного возраста с атопическим дерматитом и гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии / Н. Е. Сазанова, Е. И. Шабунина, Н. Ю. Широкова, Н. М Хохлова, Н. И. Толкачева // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. – 2013. – Т.92. №3. – С.13 – 17. 60. Смирнова, Г. И. Эмольянты в наружной терапии АтД у детей / Г. И. Смирнова // Росийский педиатрический журнал. – 2011. – №4. С.37—42. 61. Смирнова, Г. И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей / Г. И. Смирнова // Российский педиатрический журнал. – 2012. – №5. – С.27 – 34. 62. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) // XIII съезд НОГР. 12 марта 2013 г. 63. Ткаченко, Е. И. Оптимизация лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова // Врач. — 2012. — № 1. — С. 36 – 38. 64. Торопова, Н. П. Атопический дерматит у детей – современные клиникопатогенетические аспекты заболевания и подходы к наружной терапии / Н. П. Торопова, К. Н. Сорокина, Н. К. Левчик // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – Т.8. №5. – С.98 – 105. 65. Успенский, Ю. П. Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori / Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова // Поликлиника. – 2014. – №2. – С.22 – 27. 142 66. Успенский, Ю. П. Использование препаратов нитрофуранового ряда в схемах эррадикационной терапии первой линии / Ю. П. Успенский, Н. В. Барышникова. // Российский медицинский журнал. – 2012. – №25. – С. 1 – 4. 67. Файзуллина, эррадикационных Р. А. схемах Использование терапии нитрофурановых хеликоактерной инфекции препартаов у детей в / Р. А. Файзуллина, А. А. Гильманов // Фарматека. М. – 2008. №13. – С.73 – 80. 68. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению атопического дерматита / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологой. – М.: 2013. – 27с. 69. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической крапивницы / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологой. – М.: 2013. – 27с. 70. Филимонова, Т. М. АтД: современный взгляд на проблему / Т. М. Филимонова, О. Г. Елисютина, О. В. Штырбул, Д. Д. Ниязов, Е. С. Феденко // Аллергология и иммунология. – 2012. – №2. – С. 36 – 40. 71. Хавкин, А. И. Современные принципы терапии язвенной болезни / А. И. Хавкин, Н. С. Жихарева, Н. С. Рачкова // Лечащий врач. – 2005. – №2. – С.30 — 33. 72. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии: диагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР - Медиа, – 2009. – 352 с. 73. Хмельницкий, O. K. Выявление возбудителей инфекционных болезней при морфологическом исследовании / O. K. Хмельницкий, В. Л. Белянин. – СПб. –1996. – 61 с. 74. Цветкова, JI. H. Достижения и перспективы развития детской гастроэнтерологии / JI. H. Цветкова, В. А. Филин, JI. B. Нечаева, А. Н. Гуреев // Вопросы детской диетологии. – 2009. – Т. 7. – С. 10 – 14. 75. Цветкова, Л. Н. Язвенная болезнь у детей: особенности течения и выбора медикаментозной терапии на современном этапе / Л. Н. Цветкова, В. А. Филин, Л. В. 143 Нечаева и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2008. — № 5.– С. 36 – 42. 76. Циммерман, Я. С. Helicobacter pylori – инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) / Я. С. Циммерман // Клинич. мед. – 2006. – № 4. – С.63-67. 77. Цуканов, В. В. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori / В. В. Цуканов, О. С. Амельчугова, П. Л. Щербаков // Лечащий врач. – 2010. – № 2. – С. 67 – 80. 78. Чернуцкая, С. П. Особенности иммунного ответа к Helicobacter pylori у больных с аллергическими заболеваниями и поражением желудка и двенадцатиперстной кишки : автореф. дисс. канд. мед. наук. – Москва, 2009. – 23 с. 79. Шептулин, А. А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3». / А. А. Шептулин, В. А. Киприанис // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. - № 2. – С. 25 – 28. 80. Щербаков, А.П. Ведение хеликобактерной инфекции у детей (научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN 2010 года) / А. П. Щербаков, П. Л. Щербаков // Лечащий врач. — 2011. — № 6. — С. 46 – 58. 81. Щербаков, П. Л. Болезни органов пищеварения у детей при хеликобактериозе : монография / П. Л. Щербаков, А. А. Корсунский, В. А. Исаков – Москва : Медицинское информационное агентство, 2011. – 224с. 82. Щербаков, П. Л. Детская гастроэнтерология – настоящее и будущее / П. Л. Щербаков, Ю. Ф. Лобанов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. - № 1. – С. 3 – 8. 83. Щербаков, П. Л. Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori / П. Л. Щербаков, Е. А. Корниенко, В. С. Калашников // Лечащий врач. – 2010. - № 7. – С. 6 – 11. 84. Щербаков, П.Л. Использование нифураксозида в эррадикационной терапии хеликобактер-ассоциированных заболеваний у детей / П. Л. Щербаков, С. И. Эрдес, 144 М. Ю. Щербакова, Е. А. Корниенко, А. И. Логвинова, Р. А. Файзуллина, А. И. Аминова, В. Д. Пасечников // Инфекционные болезни. – М. -2008. №3. – С.98 – 101. 85. Abdou, A. G. Helicobacterpylori infection in patients with chronic urticaria: correlation with pathologic findings in gastric biopsies / A. G. Abdou, E. I. Elshayeb, A. G. Farag, N. F. Elnaidany // Int J Dermatol. – 2009. - № 48 (46). – Р. 4 – 9. 86. Aboderin, O. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori from patients in Ile-Ife / O. Aboderin, A. Abdu et al. // Afr Health Sci. – 2007. - №3. – Р.143 — 147. 87. Akelma, A. Z. A neglected cause for chronic spontaneous urticaria in children: Helicobacter pylori / A. Z. Akelma, et al. // Allergol Immunopathol (Madr). – 2014. – Р. 1 – 5. 88. American Academy of Pediatrics Subcommittee on chronic abdominal pain. Chronic abdominal pain in children // Pediatrics. – 2005;115:812–5. 89. Bachert, C. Safety and efficacy of desloratadin in subjects with seasonal allergic rhinitis or chronic urticaria: results of four postmarceting surveillance studies / C. Bachert, M. Maurer // Clinical Drug Investigation. – 2010. – Vol. 30, №2. – P. 109 – 122. 90. Boguniewicz, M. Atopic dermatitis / M. Boguniewicz, Schmid-Grendelmeier, D. Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. № 1. – P.40–43. 91. Boyanova, L. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods / L. Boyanova, G. Gergova, R. Nikolov et al. // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2008. - Vol. 60, №4. – P.409 – 415. 92. Burr, M. L. The natural history of eczema from birth to adult life: a cohort study / M. L. Burr, F.D. Dunstan, S. Hand et al. // Br J Dermatol 2013; 168:1339. 93. Chen, X. A novel mechanism by which microbial products induce and perpetuate immune inflammation in the intestine / X. Chen, P.Y. Zheng, B.S. Feng, J. Chong, S. G. Tang, P.C. Yang // Am J Pathol. – 2008. – № 173. – Р. 1647 – 1656. 94. Chow, C.M. Clinical Guidelines on Management of Atopic Dermatitis in Children / C.M. Chow, T. N. H. Leung, M. P. Y. Chow, D. C. K Luk, K. M. Ho, K. L. Hon, V. K. Sugunan // Hong Kong J Paediatr (new series). – 2013. – №18. – Р. 96 – 104. 145 95. Chow, S.K., Management of chronic urticaria in Asia: 2010 AADV consensus guidelines / S.K. Chow // Asia Pacific Allergy. – 2012. – Vol. 2, №2. – P.149-160. 96. Clyne, M. Bacterial factors that mediate colonization of the stomach and virulence of Helicobacter pylori / M. Clyne, B. Dolan, E. P. Reeves. // FEMS Microbiol Lett. – 2007. – № 268 (2). – Р.135–143. 97. Czinn, S. J. Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management // S. J. Czinn // J Pediatr. – 2005. - № 146. – Р.1–6. 98. Darsow, U. ETFAD / EADV Eczema Task Force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis / U. Darsow, A. Wollenberg, D. Simon, A. Taïeb, T. Werfel, A. Oranje, C. Gelmetti, A. Svensson, M. Deleuran, A. M. Calza, F. Giusti, J. Lübbe, S. Seidenari, J. Ring // J Eur Acad Dermatol Venereol. – 2010. – № 24. Р.317 – 328. 99. De Francesco, V. Worldwide H. pylori Antibiotic Resistance: a Systematic Review / V. De Francesco et al. // J Gastrointestin Liver Dis. – 2010. Vol. – 19, № 4. – P. 409–414. 100. de Silva N.L. Leicotrien receptor antagonists for chronic urticaria: a systematic review / N. L. de Silva, H. Damayanthi, A. C. Rajapakse, C. Rodrigo, S. Rajapakse. // Allergy, Asthma and Clinical Immunology. – 2014. – Vol. 7, №10. – P. 24. 101. DeBrosse C. W. Allergy and eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGID) / C. W. DeBrosse, M. E. Rothenberg // Curr. Opin. Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 6. - P. 703 – 708 102. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European academy of allergology and clinical immunology / American academy of allergy, asthma and immunology / PRACTALL consensus report // Allergy. – 2006. – Vol. 61. – P. 969– 987. 103. Elias, P. M. ―Outside-to-inside‖ (and now back to ―outside‖) pathogenic mechanisms in atopic dermatitis / P. M. Elias, M. Steinhoff // J. Invest. Dermatol. – 2008. – Vol. 128. – P. 1067–1070. 146 104. Fallahi, G. H. Helicobacter pylori culture and antimicrobial resistance in Iran // G. H. Fallahi, S. Maleknejad // Indian J Pediatr. - 2007. - Vol. 74 (2). - P. 127–130. 105. Fernanda, Machado Fonseca. Helicobacter pylori infection in patients undergoing upper endoscopy at University Hospital in Uberaba, Minas Gerais, Brazil. / Fernanda Machado Fonseca, Renata Margarida Etchebehere, Adriana Gonçalves Oliveira // Journal of Management and Primary Health Care. – 2013. – v. 4. – n. 1. 106. Galadari, I. H. The role of Helicobacter pylori in urticaria and atopic dermatitis / I. H. Galadari, M. O. Sheriff // Skinmed. – 2006. – №5. – Р.172 – 176. 107. Genta, R. M. The Sydney system revised / R. M. Genta, M. F. Dixon // Am J Gastroenterol. – 1995. – 90:10 – Р.39 – 41. 108. Goh, K. L. High Helicobacter pylori resistance to metronidazole but zero or low resistance to clarithromycin, levofloxacin, and other antibiotics in Malaysia / K. L. Goh., P. Navaratnam // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16 (3). – P. 241–245. 109. Goldman, C. Factors associated with H. pylori epidemiology Helicobacter pylori and recurrent abdominal pain 59 in symptomatic children in Buenos Aires, Argentina / C. Goldman, A. Barrado, M. Janjetic, N. Balcarce, E. Cueto Rua, M. Oshiro, et al. // World J Gastroenterol. – 2006. – №12 (538). – Р.4 – 8. 110. Gormally, S. M. Association of symptoms with Helicobacter pylori infection in children / S. M. Gormally, N. Prakash, M. T. Durnin [et al.] // J. Pediatr. - 1995. – Vol. 126. – P. 753 – 756. 111. Greaves, M. W. Chronic urticaria: recent advances / M. W. Greaves, К. Т. Tan // Clin. Rev. Allergy Immunol. – 2007. – Vol. 33, № 1-2. – P. 134 – 143. 112. Hellmig, S. Role of Helicobacter pylori infection in the treatment and outcome of chronic urticaria / S. Hellmig, K. Troch, S. J. Ott, T. Schwarz, U. R. Fölsch // Helicobacter. – 2008, 13:34. – Р. 1 – 5. 113. Hernando-Harder, A. C. Helicobacter pylori infection and dermatologic diseases / A. C. Hernando-Harder, N. Booken, S. Goerdt, M. V. Singer, H. Harder // Eur J Dermatol. – 2009. – № 19. – Р.431–434. 147 114. Hiscott, J. Cytokine and growth factor: Reviews / J. Hiscott, S. Pestka // Amsterdam: Elsevier. – 2007. – Р.545. 115. Ji, W.S. Effect of Hewei-Decoction on chronic atrophic gastritis and eradication of Helicobacter pylori / W. S. Ji, Z. X. Gao, K. C. Wu, J. W. Qiu, B. L. Shi, D. M. Fan // World J Gastroenterol. – 2005. - №11 (7). – Р.986 – 989. 116. Khakoo, G. Clinical features and natural history of physical urticaria in children / G. Khakoo, A. Sofianou-Katsoulis, M. R. Perkin, G. Lack // Pediatr Allergy Immunol. – 2008, 19:36. – Р. 3 – 6. 117. Khurana, R. An update on anti-Helicobacter pylori treatment in children / R. Khurana L. Fischbach, N. Chiba, S. Veldhuyzen van Zanten // Can. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 19. – P.441 – 445. 118. Koletzko, S. Prospective multicenter study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europ / S. Koletzko, F. Richy, P. Bontems et al. // Gut. - 2006. - Vol. - 55 (12). - P.1711–1716. 119. Lazebnik, L.B. H. pylori in development of allergic diseases in patients with gastroduodenal diseases / L. B. Lazebnik, S. P. Chernutskaia, V. B. Gervazieva, G. V. Sukhareva // Ter Arkh. – 2008. – №80. – Р. 63 – 66. 120. Leal, Y. A. Antibody-based detection tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis / Y. A. Leal, L. L. Flores, L. B. García-Cortés, R. Cedillo-Rivera, J. Torres // PLoS One. – 2008. – №3. – Р.37 – 51. 121. Liutauras Labanauskas. Dažniausių vaikų virškinimo sistemos sutrikimų tyrimo ir gydymo aktualijos Lietuvoje per pastarąjį dešimtmetį / Liutauras Labanauskas, Rūta Kučinskienė, Vaidotas Urbonas, Rūta Rokaitė, Neringa Libikaitė. // TĘSTINĖS MEDICINOS STUDIJOS. – 2008. - №44 (1). – Р. 72 – 80. 122. Lu, H. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori / H. Lu, P. I. Hsu, D. Y. Graham, Y. Yamaoka. // Gastroenterology. – 2005. - -№ 128 (4). – Р.833 – 848. 148 123. Magen, E. Eradication of Helicobacter pylori infection equally improves chronic urticaria with positive and negative autologous serum skin test / E. Magen, J. Mishal, S. M. chlesinger, S. Scharf // Helicobacter. – 2007. – №12. – Р.567 – 571. 124. Malfertheiner P. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/ Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. A. O’Morain et al. // Gut. - 2012. - Vol. - 61. - P.646–664. 125. Malfertheiner, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection — The Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O. Moran et al. // Gut. — 2006. — № 10. — P. 772 – 81. 126. Marie, M. A. Seroprevalence of Helicobacter pylori Infection in large series of patients in an urban area of Saudi Arabia / M. A. Marie // Korean J Gastroenterol. – 2008. – №52 (22) – Р.6 – 9. 127. Massarrat, S. Helicobacter pylori resistance to common antibiotic in Iran / S. Massarrat, F. Siavoshi, Z. Bolandi et al. // Helicobacter. - 2012. - Vol. 17, - №1. P.109. 128. Maurer, M. Chronic urticaria: an internet survey of health behaviours, symptom patterns and treatment needs in European adult patients / M. Maurer, J. P. Ortonne, T. Zuberbier // Br J Dermatol.– 2009, 160:6. – Р. 33 – 41. 129. Megraud, F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance / F. Megraud // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 1502—1507. 130. Milani, M., Ghotaslou R., Akhi M.T. et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Eastern Azerbaijan, Iran: comparative study according to demographics [электронный ресурс]: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22581031 (дата обращения 30.09.2012). 131. Mitchell, H. Helicobacter pylori infection in children: potential clues to pathogenesis / H. Mitchell, D. Bohane, V. Tobias [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1993. – Vol. 16.– P. 120 – 125. 149 132. Rafeey, M. Primary resistance in Helicobacter pylori isolated in children from Iran / M. Rafeey, R. Ghotaslou, S. Nikvash, A. A. Hafez // Infect Chemother. - 2007. Vol.13 (5). – P.291–295. 133. Rowland, M. Age-specific incidence of Helicobacter pylori / M. Rowland, L. Daly, M. Vaughan, A. Higgins, B. Bourke, B. Drumm // Gastroenterology. 2006. – №130. – Р.65 – 72. 134. Sabbi, T. Efficacy of noninvasive tests in the diagnosis of Helicobacter pylori infection in pediatric patients / T. Sabbi et al. // Arch Pediatr Adolesc Med. – 2005. 159:2. – Р. 38 – 41. 135. Sablin, O. Prevalence of antibiotic resistance of helicobacter pylori in Saint– Petersburg / O. Sablin, N. Mihaylov, T. Ilchishina et al. // Helicobacter. - 2012. - Vol. 17(1). – P.109 – 110. 136. Saghafian-Hedengren, S. Early-life EBV infection protects against persistent IgE sensitization / S. Saghafian-Hedengren, E. Sverremark-Ekstrцm, A. Linde [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 125, № 2. – P. 433 – 438. 137. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis // Dermatology. – 1993. – 186(1). Р.23 – 31. 138. Shakouri, A. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in chronic urticaria: evidence-based analysis using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system / A. Shakouri, E. Compalati, D. M. Lang, D. A. Khan // Curr Opin Allergy Clin Immunol. – 2010. – 10:362 – 369. 139. Siavoshi, F. Increase in resistance rates of H. pylori isolates to metronidazole and tetracycline––comparison of three 3–year studies / F. Siavoshi, P. Saniee, S. Latifi– Navid et al. // Arch Iran Med. - 2010. - Vol. 13 (3). – P.177–187. 140. Simon, D. Systemic therapy of atopic dermatitis in children and adults / D. Simon // Curr Probl Dermatol. – 2011. - № 41. Р.156—164. 150 141. Simpson, E. L. A Pilot Study of Emollient Therapy for the Primary Prevention of Atopic Dermatitis / E. L. Simpson, T. M. Berry, P. A. Brown, J. M. Hanifin // J AmAcadDermatol. – 2010. – № 63 (4). – Р.87 – 93. 142. Singh-Franco, D. Levocetirizin for the treatment of allergic rhinitis and chronic idiopatic urticaria in adults and children / D. Singh-Franco, H. L. Ghin, G. I. Roblrs, N. Borja-Hart, A. Perez // Clinic Therapy. – 2009. – Vol. 31, №8. – P.1664 – 1687. 143. Spee, L. A. Association between helicobacter pylori and gastrointestinal symptoms in children / L. A. Spee, M. B. Madderom, M. Pijpers, Y. van Leeuwen, M. Y. Berger // Pediatrics. – 2010. - № 125 (6). – Р.51 – 69. 144. Staevska, M. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticarial / M. Staevska., T. A. Popov, T. Kralimarkova, C. Lazarova et al. // Jornal of Allersy and Clinical Immunology. – 2010. – Vol. 125. – P.676 – 682. 145. Sun, Q. J. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai / Q. J. Sun, X. Liang, Q. Zheng et al. // World Journal of Gastroenterology. 2010. - Vol. 16 (40). - P. 5118–5121. 146. Tanko, M. N. Relation between Helicobacter pylori, inflammatory (neutrophil) activity, chronic gastritis, gastric atrophy and intestinal metaplasia / M. N. Tanko, A. N. Manasseh, G. O. Echejoh et al. // Nigerian Journal of Clinical Practice. – 2008. – Vol. 11, no. 3. – Р. 270 – 274. 147. Wang, F. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori / F. Wang, S. R. Shen, J. D. Zhou, C. X. Xu // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. – 2007. – Vol. 32(3). P. 447–450. 148. Wedi, B. Evidence-based therapy of chronic urticaria / B. Wedi, A. Kapp // J. Dtsch. Dermatol. Ges. – 2007. – Vol. 5. № 2. – P.146 – 157. 149. Wedi, B. Infections and chronic spontaneous urticaria. A review / B. Wedi, U. Raap, D. Wieczorek, A. Kapp // Hautarzt. – 2010. - №61. – Р.758 – 764. 150. Wedi, B. Urticaria and infections / B. Wedi, U. Raap, D. Wieczorek, A. Kapp // Allergy Asthma Clin Immunol. – 2009. - 5:10. 151 151. Williams, H. C. What’s new in atopic eczema? An analysis of the clinical significance of systematic reviews on atopic eczema published in 2006 and 2007 / H. C. Williams, D. J. Grindlay // Clin Exp Dermatol. – 2008. – 33. – Р. 685 – 688. 152. Yadav, M. K. Chronic urticaria and Helicobacter pylori / M. K. Yadav, J. P. Rishi // Nijawan S Indian J Med Sci. – 2008, 62:1. – Р. 57 – 62. 153. Yanyi, Zhang. Histological features of the gastric mucosa in children with primary bile reflux gastritis / Yanyi Zhang, Xi Yang, Weizhong Gu, Xiaoli Shu, Ting Zhang and Mizu Jiang // World Journal of Surgical Oncology. – 2012. 154. Yeşilova, Y. Effect of probiotics on the treatment of children with atopic dermatitis / Y. Yeşilova, O. Calka, N. Akdeniz et al. // Ann Dermatol. – 2012. - №24. – Р.189—193. 155. Yi, Yu. Association between Helicobacter pylori Infection and Pathological Changes in the Gastric Mucosa in Chinese Children / Yi Yu, Lin Su, Xinqiong Wang, Xiaojin Wang and Chundi Xu // Intern Med. – 2014. – № 53. – Р.83 – 88. 156. You, W. C. Randomized double-blind factorial trial of three treatments to reduce the prevalence of precancerous gastric lesions / W. C. You, L. M. Brown, L. Zhang, J. Y. Li, M. L. Jin, Y. S. Chang, J. L. Ma, K. F. Pan, W. D. Liu, Y. Hu, S. CrystalMansour, D. Pee, W. J. Blot, J. F. Jr Fraumeni, G. W. Xu, M. H. Gail // J Natl Cancer Inst. – 2006. - № 98 (14). – Р. 974–983. 157. Zhang, C. Comparison of Helicobacter pylori infection and gastric mucosal histological features of gastric ulcer patients with chronic gastritis patients / C. Zhang, N. Yamada, Y. L. Wu, M. Wen, T. Matsuhisa, N. Matsukura // World J Gastroenterol. – 2005. - №11(7). – Р.976 – 981. 158. Zhou, L. Y. The changing trends of the incidence of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication in Shandong area / L. Y. Zhou, S. R. Lin, S. G. Ding, X. B. Huang, L. Zhang, L. M. Meng, R. L. Cui, J Zhu // Chin J Dig Dis. – 2005. – №6 (3). – Р.114–115. 159. Zuberbier T. Dermatologi Section of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // Global Allergy and Asthma European Network; European 152 Dermatology Forum / EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guidline: management of urticaria/ T. Zuberbier, R. Asero, C. Bindslev-Jensen et al. // Allergy. – 2009. – Vol. 64, №10. – P.1427 – 1443. 160. Zullo, A. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy / Z. Aullo, F. Perna, C. Hassan et al. // Aliment Pharmacol Ther. – 2007. – Vol. 25. – P. 1429–1434. 153 Приложение 1 Алгоритм выбора антихеликобактерной терапии при Helicobacter pylori-ассоциированном хроническом гастрите и гастродуодените у детей с АтД Инструментальное исследование Характер Выраженность Схема эрадикационной терапии Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+метронидазол* 1 степень амоксициллин+рабепразол+нифуратель** Эндоскопическое исследование слизистой эритема амоксициллин+рабепразол+метронидазол оболочки желудка 2 степень амоксициллин+рабепразол+нифуратель 3 степень альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+метронидазол 1 степень амоксициллин+рабепразол+нифуратель Эндоскопическое исследование слизистой эритема амоксициллин+рабепразол+метронидазол оболочки 12-перстной кишки 2 степень амоксициллин+рабепразол+нифуратель 3 степень альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+метронидазол слабая амоксициллин+рабепразол+нифуратель активность амоксициллин+рабепразол+метронидазол воспаления умеренная амоксициллин+рабепразол+нифуратель Гистоморфологическое исследование выраженная альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки амоксициллин+рабепразол+метронидазол мононуклеарная амоксициллин+рабепразол+нифуратель инфильтрация нейтрофильная альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori лимфоцитарная альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori А* амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + рабепразол 20 мг 2 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день. Продолжительность терапии – 10 дней. А** амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + рабепразол 20 мг 2 раза в день + нифуратель 400 мг 2 раза в день. Продолжительность терапии – 10 дней. 154 Приложение 2 Алгоритм выбора антихеликобактерной терапии при Helicobacter pylori-ассоциированном хроническом гастрите/гастродуодените у детей с ХК Инструментальное исследование Характер Эндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка эритема Эндоскопическое исследование слизистой оболочки 12-перстной кишки эритема активность воспаления Гистоморфологическое исследование слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки инфильтрация Выраженность 1 степень 2 степень 3 степень 1 степень 2 степень 3 степень слабая умеренная выраженная мононуклеарная нейтрофильная лимфоцитарная нейтрофильная + лимфоцитарная Схема эрадикационной терапии Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+нифуратель** амоксициллин+рабепразол+нифуратель альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+нифуратель амоксициллин+рабепразол+нифуратель альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+нифуратель амоксициллин+рабепразол+нифуратель альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+нифуратель альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori амоксициллин+рабепразол+нифуратель альтернативная схема эрадикации Helicobacter pylori А** амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + рабепразол 20 мг 2 раза в день + нифуратель 400 мг 2 раза в день. Продолжительность терапии – 10 дней.
