На правах рукописи ОСТРОУМОВА ПОЛИНА ЮРЬЕВНА

На правах рукописи
ОСТРОУМОВА ПОЛИНА ЮРЬЕВНА
ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО ТЕСТОСТЕРОНА В ОЦЕНКЕ РИСКА
РАЗВИТИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ
ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.01.23 – урология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2015
2
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего
профессионального
образования
«Российский
национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Министерства здравоохранения Российской федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Чепуров Александр Константинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинский наук, профессор
Борисов Владимир Викторович
Государственное
бюджетное
образовательное
учреждение
высшего
профессионального образования «Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства Здравоохранения
Российской федерации, кафедра нефрологии и гемодиализа, профессор
доктор медицинский наук, профессор
Дутов Валерий Викторович
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области
«Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
М.Ф. Владимирского», кафедра урологии, профессор
Ведущая организация:
Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Дополнительного
Профессионального Образования «Российская Медицинская Академия
Последипломного Образования» Министерства Здравоохранения Российской
Федерации
Защита состоится «__» ________________2015 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.
Пирогова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 и на сайте
http://rsmu.ru
Автореферат разослан «__» ________________2015 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Хашукоева Асият Зульчифовна
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Симптомы нижних мочевых путей остаются
актуальной
проблемой
современной
урологии.
Рост
заболеваемости
доброкачественной гиперплазией предстательной железы(ДГПЖ) и хроническим
простатитом,
сопровождающий
старение
мужчин,
повышает
значимость
симптомов нижних мочевых путей как одного из существенных факторов,
определяющих качество жизни мужчин(Дутов В.В., 2010).
Распространенность и выраженность симптомов нижних мочевых путей имеет
тенденцию к росту с возрастом, что связывают с ростом заболеваемости ДГПЖ и
хроническим
простатитом,
а
также
нейрогенными
расстройствами
мочеиспускания. Между тем, известно, что возраст является фактором риска
андрогенодефицита. Несмотря на то, что роль андрогенов в развитии
предстательной железы и в патогенезе ДГПЖ известна и считается одним из
основных факторов, влияющих на ее прогрессию, исследования последних лет не
подтвердили связь уровня концентрации андрогенов сыворотки крови с
заболеваемостью ДГПЖ(Борисов А.В., 2008).
Тесная эмбриональная и анатомическая связь мочевой и половой системы
может объяснять зависимость функционального состояния нижних мочевых
путей. Клетки уротелия экспрессируют целый ряд рецепторов, стимуляция
которых вызывает выделение АТФ, NO, и других активных веществ.
Положительное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на функцию нижних мочевых путей
и, известная зависимость активности NO-синтазы от тестостерона, может
объяснить влияние андрогендефицита на нижние мочевые пути аналогично его
влиянию на кавернозную ткань полового члена в связи с одинаковыми
ферментами и рецепторами к андрогенам (Kimura N., 2003).
В ряде исследований было показано, что нарушение функций мочевого пузыря
может
быть
вызвано
гипоксией
детрузора
и
предстательной
железы,
обусловленной в том числе атеросклеротическими изменениями, приводящими к
нарушению пролиферации гладкой мускулатуры. Вместе с тем, установлена связь
атеросклероза с низким уровнем андрогенов крови (Yoo T., 2012).
4
Кроме того, интерес к проблеме андрогенодефицита и возможности его
коррекции
с
помощью
гормональной
заместительной
терапии,
заставил
обратиться к проблеме влияния андрогенов на развитие ДГПЖ и ее симптомов.
Сомнения в безопасности назначения гормональной заместительной терапии у
больных с ДГПЖ основаны на факте гормональной зависимости предстательной
железы и, без сомнения, важной роли андрогенов в развитии узловой гиперплазии
в ней. Тем не менее, сообщения последних лет указывают на отсутствие
непосредственной
связи
уровня
тестостерона
и
риска
развития
рака
предстательной железы, а также прогрессирования ДГПЖ. Более того,
появляются
патогенетически
обоснованные
подозрения
на
то,
что
гипоандрогенемия может являться фактором, усугубляющим выраженность
симптомов нижних мочевых путей у пожилых мужчин с ДГПЖ и без.
Таким образом, вопросы андрогендефицита у больных с симптомами нижних
мочевых путей не теряют своей актуальности, что побудило нас провести
собственное исследование влияния половых гормонов на симптомы нижних
мочевых путей у мужчин с ДГПЖ и без, а также возможностей гормональной
заместительной терапии в их коррекции.
Цель исследования
Улучшение диагностики и лечения мужчин с симптомами нижних мочевых
путей в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и
андрогенодефицитом.
Задачи исследования:
1. Оценить
возрастные
особенности
гормонального
профиля
мужчин
с
2. Установить связь уровней половых гормонов и их соотношения
с
симптомами нижних мочевых путей.
выраженностью симптомов нижних мочевых путей.
3. Определить роль половых гормонов как факторов, влияющих на характер
течения заболевания у мужчин с ДГПЖ.
5
4. Оценить роль половых гормонов как факторов риска развития острой
задержки мочеиспускания и проведения оперативного вмешательства у
больных с ДГПЖ.
5. Определить безопасность и эффективность гормональной заместительной
терапии препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых
путей.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка влияния гормонального статуса
мужчин на развитие симптомов нижних мочевых путей при различных
заболеваниях предстательной железы.
Получены
новые
данные
о
негативном
влиянии
низких
показателей
концентрации общего тестостерона сыворотки крови, индекса свободного
тестостерона на выраженность симптомов нижних мочевых путей, размеры
предстательной железы у больных с ДГПЖ, а также на риск развития осложнений
(острой задержки мочеиспускания) и риска оперативного вмешательства у
больных с ДГПЖ. Включение препаратов тестостерона в комбинированную
терапию симптомов нижних мочевых путей повышает эффективность лечения
больных с андрогенным дефицитом.
Практическая значимость работы.
Проведенное исследование показало отсутствие негативного влияния более
высоких уровней концентрации тестостерона сыворотки на течение ДГПЖ и
симптомов нижних мочевых путей. Более тяжелая симптоматика у больных с
ДГПЖ и без, сопутствующая снижению уровней общего тестостерона и индекса
свободного тестостерона, указывает на необходимость включения в состав
комплексной терапии препаратов тестостерона у больных с андрогендефицитом.
Заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона у больных с
симптомами нижних мочевых путей хорошо переносится, эффективна и
безопасна.
Положения, выносимые на защиту
6
1.Несмотря на существенные индивидуальные колебания, выявлено значимое
снижение показателей концентрации тестостерона крови с увеличением возраста
мужчин.
2.Рост объема предстательной железы не связан с увеличением уровня
концентрации общего тестостерона сыворотки крови и индекса свободного
тестостерона.
3.Низкие показатели уровня концентрации общего тестостерона, индекса
свободного тестостерона сопутствуют большей выраженности симптомов нижних
мочевых путей как у больных с ДГПЖ, так и без таковой, связаны с увеличением
риска развития острой задержки мочеиспускания и оперативного вмешательства у
больных с ДГПЖ
4.Гормональная заместительная терапия препаратами тестостерона в комбинации
с альфа-адреноблокаторами у больных с симптомами нижних мочевых путей и
андрогенным дефицитом позволяет добиться лучших результатов лечения по
сравнению с монотерапией альфа-адреноблокаторами.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс
студентов, ординаторов и аспирантов кафедры урологии лечебного факультета
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, используется в
практической работе отделения урологии ГБУЗ «ГКБ № 12 ДЗМ», ФГБУ
"Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.
Кулакова" г. Москвы.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической
конференции коллектива сотрудников кафедры урологии лечебного факультета
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и врачей
урологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 12 ДЗМ», 10 июня 2014 года, протокол
№1.
Публикации
7
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, из них 2 - в изданиях,
определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.
Личное участие автора
Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному
обследованию
тематических
лабораторных
и
статистическая
больных,
инструментальных
обработка
полученных
сбор
и
анализ
методов
данных
обследования
данных
и
анализ
клиникопациентов,
результатов
исследования.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ
Диссертация изложена на 121 страницах печатного текста, состоит из введения,
обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов,
практических
рекомендаций, библиографического
указателя
литературы,
включающего 95 источников, из них - 27 отечественных и 68 зарубежных
авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 40 рисунками.
Материалы и методы исследования
В
исследовании
использованы
результаты
комплексного
клинического
инструментального и лабораторного обследования 150 мужчин. Средний возраст
включенных в исследование составил 59,57±11,11 года.
В исследование были включены мужчины с симптомами нижних мочевых
путей, длительность заболевания составляла не менее 6 месяцев.
Критериями исключения в нашем исследовании были:
-
уровень ПСА крови более 4 нг/мл;
-
подозрительные в отношении рака предстательной железы результаты
пальцевого ректального исследования и трансректального ультразвукового
исследования;
-
наличие морфологически подтвержденного диагноза рака предстательной
железы,
-
симптомы нижних мочевых путей, обусловленные неврологическими
причинами;
-
конкременты мочевого пузыря и/или мочеточников;
8
-
наличие опухолей мочевого пузыря.
Также
в
исследование
не
были
включены
мужчины,
получающие
заместительную гормональную терапию препаратами тестостерона, терапию
антиандрогенами,
блокаторами
5α-редуктазы,
перенесшие
двустороннюю
орхэктомию.
Все мужчины, включенные в исследование были разделены на две основные
группы. В первую группу вошли 120 больных с диагностированной ДГПЖ. Во
вторую группу были включены 30 мужчин, клиническое и инструментальное
обследование которых исключило (не подтвердило) наличие ДГПЖ.
Обследование мужчин включало оценку следующих параметров: анамнез,
осмотр, оценка самочувствия больных на основании опросников I-PSS и QoL,
опросников ADAM и AMS, пальцевое ректальное исследование, ультразвуковое
исследование предстательной железы, мочевого пузыря, почек, исследование
скорости потока мочи, исследование гормонального профиля, урофлоуметрия,
исследование ПСА крови
С целью оценки эффективности заместительной гормональной терапии в
комплексном лечении симптомов мочевых путей у мужчин с андрогендефицитом,
были отобраны 37 больных с ДГПЖ и снижением уровня тестостерона сыворотки
ниже 3,0 нг/мл.
Средний возраст больных этой группы составил 62,5±9,6 года, средний объем
предстательной железы - 59,9±15,7 см3, I-PSS - 14,5±4,0 балла, суммарный балл
AMS 42,8±3,7.
Для лекарственной терапии симптомов нижних мочевых путей у
включенных в исследование и
больных
распределенных в подгруппы для оценки
эффективности лечения применяли тамсулозин (Омник) в дозе 0,0004 внутрь,
после еды, один раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с депо
тестостерона ундеканоата в дозе 1000 мг (Небидо).
Статистическую
обработку
данных
производили
с
использованием
статистического пакета программы MSOfficeExcel 2010 c применением методов
параметрической и непараметрической статистики. Для сравнения групп данных
9
использовался метод Стьюдента-Фишера для небольшого числа наблюдений и
степень вероятности (р). Различия между сравниваемыми величинами признавали
статистически достоверным
при уровне р < 0,05. Оценку корреляционной
зависимости проводили путем вычисления коэффициента корреляции с помощью
метода квадратов (метод Пирсона).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ данных полученных при обследовании включенных в исследование
150 мужчин, средний возраст которых составил 59,57±11,11 года , Объем
предстательной железы
49,5±16,8 (см3), уровень простатспецифического
антигена крови (ПСА) 2,4±0,76 нг/мл, суммарный бал по шкале I-PSS(international
prostate symptoms score) 10,4±5,4 балла, с симптомами нижних мочевых путей
позволяет сделать ряд заключений. Нам удалось показать тенденцию снижения
уровня концентрации тестостерона и его свободных, биодоступных форм с
возрастом.
Несмотря
на
большую
вариабельность
индивидуальных
показателей
концентрации общего тестостерона, особенно выраженные в подгруппе больных
40-49 лет, имело место постепенное снижение средних показателей с каждыми
прожитыми 10 годами, с достаточно сильной корреляционной зависимостью
(коэффициент корреляции -0,53) и достоверностью (p<0,05) .
Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) не продемонстрировал
четкой линейной зависимости от возраста, в тоже время нами выявлена даже
более выраженная обратная корреляционная зависимость от возраста индекса
свободного тестостерона по сравнению с общим тестостероном (коэффициент
корреляции -0,54), причем особенно резкое снижение индекса свободного
тестостерона выявлено у больных старше 60 лет.
Кроме того, у обследованных нами больных, был отмечен ожидаемый рост с
возрастом средних показателей уровня эстрадиола (коэффициент корреляции
0,45). Эта динамика была более отчетливой у больных младшего возраста и
стабилизировалась у больных старше 60 лет, таблица 1.
10
Таблица 1.
Гормональный профиль у больных в разных возрастных группах
Возрастные
Тестостерон
ГСПГ
ИСТ
Эстрадиол
Эстрадиол/
подгруппы
(нг/мл)
(нмоль/л)
(%)
(пг/мл)
Тестостерон
30-39
5,01±2,25
45,57±24,00
44,64±21,3
23,88±6,88
5,66±2,42
36,05±14,18
11,55±9,13
45,52±16,22
15,52±10,35
51,78±11,06
22,26±11,14*
51,17±10,19
30,64±17,11
3
40-49
4,46±2,68
33,59±17,42
56,17±32,4
6
50-59
3,59±1,25
39,32±18,13
40,38±24,8
7
60-69
2,75±1,09*
47,29±12,57
21,16±9,64
*
70-80
2,02±0,78*
39,15±15,06
19,57±9,78
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия по сравнению с жругими
возрастными подгруппами.
Отношение
концентраций
эстрадиола
к
тестостерону
демонстрировало
прогрессивное повышение с возрастом, коэффициент корреляции составил 0,51.
Поскольку основной задачей исследования являлось выяснение влияния
тестостерона на симптомы нижних мочевых путей, мы проанализировали
зависимость клинико-лабораторных данных от уровня концентрации общего
тестостерона. Полученные результаты показали выраженную зависимость объема
предстательной железы от уровня концентрации общего тестостерона.
Размеры предстательной железы заметно увеличивались по мере снижения
концентрации тестостерона, в тоже время, показатели суммарного балла шкалы IPSS и уровня концентрации ПСА сыворотки крови в группах с различным
уровнем концентрации общего тестостерона различались в меньшей степени.
С возрастом доля больных с выявленной при обследовании ДГПЖ значительно
возрастала (таб. 2).
Поскольку различия в клинико-лабораторных показателях у больных с ДГПЖ и
без таковой были существенны (таб. 3), дальнейший анализ был проведен
отдельно в этих группах.
11
Таблица 2
Частота выявления ДГПЖ в возрастных подгруппах
Возрастные подгруппы
Частота выявления ДГПЖ
30-39
12,5% (1 из 8)
40-49
47,4% (9 из 19)
50-59
79,5% (35 из 44)
60-69
91,8% (45 из 49)*
70-80
100%
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия по сравнению с группой 30-39, 40-49
Таблица 3
Клинико-лабораторные показатели основных групп исследования
Группы
Возраст
(лет)
Объем
предстательной железы
(см3)
Суммарный
балл I-PSS
ПСА крови
(нг/мл)
62,55±9,45
54,84±14,27
11,51±5,25
2,54±0,67
I группа
28,87±6,45*
5,97±3,67
1,84±0,83
II группа 48,13±9,55*
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия по сравнению с группой I
Выявленные различия средних показателей тестостерона, ГСПГ и ИСТ
исследуемых группах больных не были статистически достоверными из-за
значительных
индивидуальные
колебаний,
однако
уровень
концентрации
эстрадиола и отношение эстрадиол/тестостерон были значимо выше в группе
больных с ДГПЖ (таб. 4)
Таблица 4
Средние показатели уровней концентрации тестостерона, эстрадиола,
ГСПГ,
индекса
свободного
тестостерона
(ИСТ),
отношения
эстрадиол/тестостерон (Э/T) в группах исследования
Группы
Тестостеро
Эстрадиол
ГСПГ
ИСТ
Э/Т
больных
н (нг/мл)
(пг/мл)
(нмоль/л)
(%)
2,88±1,5
50,06±12,9 43,13±15,9
26,93±20,2
22,26±13,8
I группа
4,36±1,6*
32,06±12,7
35,23±17,
52,01±24,8
9,29±7,2*
II группа
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия по сравнению с группой I
В обеих группах мы отметили существенное снижение уровня концентрации
общего тестостерона и индекса свободного тестостерона с возрастом, более
выраженное у больных с ДГПЖ (таб. 5).
12
Таблица 5
Гормональный профиль у больных I и II групп в разных возрастных группах
Возрастные
30-39
40-49
50-59
60-69
70-80
группы
Тестостерон
I группа
2,02 *
4,91±3,65
3,46±1,27
2,66±1,09
2,02±0,78
(нг/мл)
II
группа
I группа
5,44±2,05
4,12±1,82
4,09±1,07
3,72±0,55
n/a
48,13±12,73
39,15±15,06
25,07±4,26
37,95±5,02
n/a
56,31±36,3 35,38±23,67
19,94±9,00
19,57±9,78
34,54±5,87
n/a
52,27±11,18
51,17±10,19
46,25±9,03
n/a
13,39±8,87 16,98±10,59
23,07±11,20
30,64±17,11
10,22±9,51
12,91±4,23
n/a
ГСПГ
(нмоль/л)
I группа
Эстрадиол/
тестостерон
49,08±23,5 33,74±19,1
9
33,41*
4
6
II
группа
Эстрадиол
(пг/мл)
33,40±16,0 43,09±18,54
2
II
группа
ИСТ
(%)
20,98*
I группа
46,25±22,5 56,07±31,1 59,29±20,64
2
19,0*
7
44,38±14,0 48,46±15,45
5
II
группа
I
группа
II
группа
24,57±7,11 27,5±11,31 34,11±14,70
9,41*
5,13±2,04
9,82±7,29
*- единственный больной в I группе в возрасте 36 лет
Снижение уровней общего тестостерона и индекса свободного тестостерона
сопровождалось парадоксальным ростом объема предстательной железы, и если
такая связь у больных без ДГПЖ была слабой, то для больных с ДГПЖ она
оказалась значительно более сильной. Увеличение объема предстательной железы
также сопровождалось ростом уровня концентрации эстрадиола и отношения
эстрадиол/тестостерон.
Влияния уровней концентрации гормонов крови, в том числе общего
тестостерона и индекса свободного тестостерона на выраженность симптомов
оказалось слабым, практически отсутствовало в группе больных без ДГПЖ и
более заметным в группе больных с ДГПЖ. Усиление выраженности
13
симптоматики, оцененное по шкале I-PSS, сопровождалось незначительным
снижением уровня общего тестостерона и более существенным снижением
индекса свободного тестостерона (рис. 1).
40
*30,1
30
тестостерон
ИСТ
*26,8
20,2
20
10
3,1
0
Баллы по шкале I-PSS
2,9
0-7
2,7
8-19
20-35
Рис. 1. Уровень концентрации общего тестостерона (нг/мл) и Индекса свободного тестостерона
(ИСТ) (%) у больных с ДГПЖ с различной степенью тяжести симптомов нижних мочевых
путей
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия между группами 0-7 и 8-19
В то же время, низкий уровень общего тестостерона и особенно индекса
свободного тестостерона оказались существенными факторами риска развития
острой задержки мочеиспускания у больных с ДГПЖ. Уровень концентрации
общего тестостерона у больных без ОЗМ оказался в среднем на 38,2%, а ИСТ на
57,1% выше, чем у больных ОЗМ (рис. 2).
60,
Без ОЗМ
ОЗМ
54,40
45,
42,62
30,
15,
49,85
54,80
33,04
*27,61
*2,93
1,81
21,96
11,85
0,
Эстрадиол/тестостерон
Тестостерон (нг/мл) ИСТ (%) ГСПГ (нмоль/л)
Эстрадиол (пг/мл)
Рис. 2. Гормональный профиль больных с ДГПЖ осложненной и не осложненной острой
задержкой мочи
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия по сравнению с группой с ОЗМ
Дальнейший
анализ
полученных
результатов
показал
больший
риск
возникновения необходимости выполнения оперативного вмешательства при
14
низких значениях общего тестостерона, индекса свободного тестостерона и
повышении
отношения
эстрадиол/тестостерон.
Средний
уровень
общего
тестостерона сыворотки крови у больных, которым оперативное вмешательство
не было показано, был на 45% выше, чем у больных, подвергшихся операциям,
индекс
свободного
тестостерона
был
выше
на
35,9%,
а
отношение
эстрадиол/тестостерон на 28,7% ниже (рис. 3).
оперированные
не оперированные
60,
52,92
45,
43,29
43,1
30,
30,31
27,8
0,
21,5
20,42
15,
2,08
49,7
3,0
Тестостерон (нг/мл)
ГСПГ (нмоль/л)
Эстрадиол/тестостерон
Рис. 3. Гормональный профиль оперированных и не оперированных больных с ДГПЖ
Однако, нам не удалось показать статистически достоверных отличий в этих
подгруппах.
Таким образом, естественный физиологический процесс снижения уровня
концентрации тестостерона, сопровождающий старение мужского организма,
может сопровождаться активизацией механизмов компенсации митотической
активности клеток. Выраженность компенсаторно-приспособительных реакций
пропорциональна степени возрастного снижения тестостерона. Частичный
возрастной андрогенный дефицит компенсаторно приводит к повышению
активности 5 альфарредуктазы и ароматаз, что позволяет повысить продукцию в
ткани предстательной железы 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола (Печерский
А.В., 2001).
15
Основные механизмы влияния дефицита тестостерона на развитие симптомов
нижних
мочевых
эффектами
путей
андрогенов
связаны
в
со
мужском
специфическими
физиологическими
урогенитальном
тракте:
индукция
простатической железистой пролиферации (обструктивный компонент ДГПЖ)
через активацию системы простатических 5-αредуктаз; уменьшение синтеза в
предстательной железе андростендиола – основного природного блокатора αадренорецепторов
повышение
пузырно-простатического
тонуса
нижних
мочевых
путей
сегмента
и,
вследствие
как
следствие,
стимуляции
α1-
адренорецепторов (ирритативный компонент ДГПЖ); дефицит оксида азота NO
может привести к нарушению интрапростатической гемодинамики. Ухудшение
кровообращения в органах малого таза, в том числе, за счет индукции тазового
атеросклероза, что приводит к гипоксии и ишемии органов мочеполовой системы;
нейропатические и нейрорецепторные дегенеративно-дистрофические нарушения
в нижних мочевых путях, ведущие к снижению емкости мочевого пузыря.
Таким
образом,
все
вышесказанное
указывает
на
патогенетическую
целесообразность коррекции андрогенного дефицита при лечении как симптомов
обусловленных ДГПЖ, так и любых других СНМП, не связанных с ДГПЖ.
Эффективность заместительной гормональной терапии в комплексном лечении
симптомов мочевых путей у мужчин с андрогендефицитом, подтвержденным
результатами заполнения опросника ADAM и исследования уровня концентрации
общего тестостерона сыворотки крови, мы оценивали у 35 больных с ДГПЖ и
снижением
уровня
тестостерона
сыворотки
крови.
Больные
были
рандомизированы в две подгруппы, 17 больным первой группы была назначена
комбинированная терапия, включавшая альфа-адреноблокатор (Тамсулозин
0,0004 мг один раз в день) и препарат тестостерона (тестостерона ундеканоат 1000
мг (Небидо). Первые две инъекции выполняли с интервалом
6 недель,
последующие каждые 12 недель. Во вторую группу были включены 20 больных,
получавших только альфа-адреноблокатор (Тамсулозин 0,0004 один раз в день),
Состояние оценивали перед назначением терапии и далее каждые 12 недель,
учитывали данные больных, получавших лечение в течение не менее 12 мес.
16
Выраженность симптомов нижних мочевых путей определяли с помощью
опросника I-PSS, динамику изменения симптомов старения мужчин по опроснику
AMS, оценивали объем предстательной железы, объем остаточной мочи, пиковую
скорость мочеиспускания при урофлоуметрии, уровни концентрации ПСА и
тестостерона сыворотки крови, кроме того осуществлялся контроль показателей
гормонального статуса.
Гормональную заместительную терапию тестостерона ундеканоатом в течении
12 мес. полностью прошли 15 больных.
Наблюдение за больными обеих подгрупп показало удовлетворительную
переносимость
терапии.
Прием
тамсулозина
в
виде
монотерапии,
не
сопровождался развитием побочных эффектов, потребовавших отмены или
изменения терапии. Лишь у двух больных, получавших заместительную
гормональную терапию, развитие нежелательных побочных явлений заставило
отменить дальнейшее назначение препарата.
Удовлетворены лечением были 15 (75%) больных в группе монотерапии и 12
больных в группе комбинированной терапии (80%). Больные, получавшие
заместительную гормональную терапию, отметили повышение общей энергии,
улучшение переносимости физической нагрузки и качества сна
Заместительная гормональная терапия позволила добиться восстановления
уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови через 12 недель
после первой инъекции препарата тестостерона, и в дальнейшем привело
постепенному росту концентрации свободного тестостерона до 9 мес. терапии, с
последующей стабилизацией его уровня. В подгруппе больных, получавших
монотерапию
уровень
концентрации
в
целом
оставался
стабильным
с
незначительными колебаниями средних показателей.
Рост уровня общего тестостерона сыворотки крови на фоне заместительной
гормональной терапии сопровождался снижением показателей концентрации
эстрадиола и ГСПГ, и значимым ростом индекса свободного тестостерона.
Наиболее выраженное снижение проявления симптомов нижних мочевых путей
на фоне лечения в обеих подгруппах было отмечено в первые 3 месяца (рис. 4),
17
однако последующее наблюдение показало, что в подгруппе монотерапии к 6
месяцу наблюдения этот показатель стабилизировался и даже показывал
тенденцию к незначительному росту, в то время как у больных получавших
комбинированную терапию выраженность симптомов продолжала постепенно
снижаться до 12 месяцев наблюдения.
Монотерапия
Комбинированная терапия
15
13,8
13 14,
11,9
12,3
12,5
12,4
10,2
9,9
9 мес.
12 мес.
12
11,6
10
11,
8
До лечения
3 мес.
6 мес.
Рис. 4. Динамика изменения средних значений суммарного балла симптоматики I-PSS
Похожую динамику изменений продемонстрировали результаты исследования
скорости потока мочи. Существенного прирост максимальной скорости потока
мочи в течение первых трех месяцев лечения у больных обеих подгрупп, мы
отметили, сменился стабилизацией, а затем и некоторым снижением после девяти
месяцев наблюдения. В тоже время, у больных дополнительно получавших
комбинированную терапию, после стабилизации скорости потока мочи с третьего
по шестой месяц терапии, было отмечено дальнейшее улучшение этого
показателя (рис. 5).
Монотерапия
Комбинированная терапия
15,2
16
14
11
11,
14,1
13,4
13,5
12,8
13,1
13,2
3 мес.
6 мес.
9 мес.
12,6
10,4
9
До лечения
12 мес.
Рис. 5. Динамика средних значений максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) (мл/сек)
18
Аналогичная картина сложилась и при анализе изменения объема остаточной
мочи (рис. 6).
80
Монотерапия
Комбинированная терапия
77,6
75,4
65,5
*61,1
62
52,9
50,7
43
40,1
25
До лечения
35,4
3 мес.
30,2
6 мес.
30,1
9 мес.
12 мес.
Рис. 6. Динамика средних значений объема остаточной мочи (см3)
Примечание: *- p<0,05 – указаны достоверные различия между подгруппой комбинированной
и моно-терапии
Максимально выраженное снижение объема остаточной мочи в обеих
подгруппах к третьему месяцу наблюдения сменилось постепенным регрессом в
подгруппе монотерапии и продолженным уменьшением количества остаточной
мочи в подгруппе комбинированной терапии
Размеры
предстательной
незначительно,
мы
железы
отметили
в
увеличение
обеих
подгруппах
средних
изменились
показателей
объема
предстательной железы в пределах 10% от исходного.
Монотерапия
66
Комбинированная терапия
63,3
65,2
64,5
62,3
61,4
61
60,3
62,7
61,6
60,9
59,1
56
До лечения
3 мес.
6 мес.
9 мес.
Рис. 7. Динамика средних значений объема предстательной железы (см3)
12 мес.
19
В отношении изменений показателей уровня концентрации ПСА сыворотки
крови, незначительные колебания его уровня в течение терапии в обеих группах
не позволило выявить каких-либо закономерностей (рис. 8).
Монотерапия
3
Комбинированная терапия
2,9
2,8
2,7
2,9
2,7
2,7
2,4
3
2,7
2,4
2,3
2
До лечения
3 мес.
6 мес.
9 мес.
12 мес.
Рис. 8. Динамика средних значений концентрации ПСА сыворотки крови (нг/мл)
Таким образом, результаты наблюдения за больными с симптомами нижних
мочевых
путей, обусловленными
получавшими
терапию
в
течение
ДГПЖ
12
тамсулозином или комбинированного
и наличием
месяцев
в
андрогендефицита,
режиме
монотерапии
лечения альфа-адреноблокатором и
препаратом тестостерона продемонстрировали хорошую переносимость лечения в
обеих подгруппах, безопасность гормональной терапии и более высокую
эффективность комбинированной терапии. Более стойкие результаты коррекции
симтомов, объективных показателей качества мочеиспускания (в частности
объема
остаточной
мочи
и
максимальной
скорости
мочеиспускания)
обусловлены, по нашему мнению, положительным воздействием нормализации
уровня тестостерона крови как на общее самочувствие больных, так и на
локальное улучшение трофики детрузора и предстательной железы за счет
специфических метаболических эффектов тестостерона.
Безопасность
подтверждается
отсутствием
отрицательной
динамики
показателей уровня концентрации ПСА сыворотки крови, достоверного влияния
20
на темп роста объема предстательной железы и развития осложнений
обусловленным прогрессированием ДГПЖ.
Полученные
нами
данные
позволяют
рекомендовать
гормональную терапию у мужчин с возрастным
заместительную
андрогендефицитом
и
симптомами нижних мочевых путей, обусловленными как ДГПЖ, так и другими
заболеваниями
Выводы
1. Уровень концентрации общего тестостерона и его биодоступных форм у
больных с симптомами нижних мочевых путей обусловленными ДГПЖ и без
ДГПЖ, не смотря на существенные индивидуальные колебания, снижается с
возрастом, в соответствии общепопуляционной тенденцией.
2. Возрастное снижение уровня концентрации общего тестостерона сыворотки
крови сопровождается пропорциональным снижением индекса свободного
тестостерона,
увеличением
уровня
эстрадиола
и
отношения
эстрадиол/тестостерон.
3. Увеличение
размеров
предстательной
железы
обусловленное
ДГПЖ
коррелирует со снижением концентрации общего тестостерона крови, индекса
свободного тестостерона и сопровождается ростом концентрации эстрадиола и
отношения эстрадиол/тестостерон.
4. Снижение уровня концентрации общего и свободного тестостерона оказывает
слабое влияние на выраженность симптомов нижних мочевых путей, однако
является фактором риска, наряду с более высокими уровнями концентрации
эстрадиола и отношения эстрадиол/тестостерон, развития острой задержки
мочеиспускания и оперативного вмешательства по поводу ДГПЖ.
5. Гормональная
заместительная
терапия
препаратами
тестостерона
в
комбинированной терапии симптомов нижних мочевых путей обусловленных
ДГПЖ безопасна и позволяет существенно повысить эффективность лечения,
обеспечивая более стойкое и выраженное улучшения качества мочеиспускания и
уменьшение выраженности симптомов.
21
Практические рекомендации
1. Следует включать исследование уровня концентрации общего тестостерона в
план обследования больных с симптомами нижних мочевых путей с целью
выявления лиц с андрогендефицитом, требующих коррекции гормонального
статуса для повышени эффективности лечения.
2. Рекомендуем
включать
гормональную
заместительную
терапию
в
комбинацию лечения больных с андрогендефицитом и СНМП обусловленными
ДГПЖ.
3. Нормализация
уровня
концентрации
тестостерона
крови
посредством
назначения гормональной заместительной терапии препаратами тестостостерона
позволит повысить эффективность лечения симптомов нижних мочевых путей, а
также снизить риск осложнений ДГПЖ.
22
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Остроумова, П.Ю. «Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних
мочевых путей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной
железы»/С.П. Даренков, А.К. Чепуров, П.Ю. Остроумова/ Андрология и
генитальная хирургия. - 2013. - № 1. - С. 6-10
2. Остроумова, П.Ю. «Уровень тестостерона и симптомы нижних мочевых
путей» /Амиров А.Р, Остроумова П.Ю./Сборник материалов «Медицинская
весна» - 2013. - №1. –С. 213
3. Остроумова, П.Ю. «Уровень сывороточного тестостерона и у мужчин с
симптомами нижних мочевых путей при ДГПЖ»/Пронкин Е.А., Амиров А.Р.,
Остроумова П.Ю. / Вестник Российского Государственного Медицинского
Университета – 2013. - №6.-С.351