Морфологическая классификация эпителиальных опухолей
advertisement
Îáçîðû ÌÎÐÔÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÊËÀÑÑÈÔÈÊÀÖÈß ÝÏÈÒÅËÈÀËÜÍÛÕ ÎÏÓÕÎËÅÉ ÏÀÐÅÍÕÈÌÛ ÏÎ×ÊÈ À.×. Äóáðîâñêèé, Ñ.Ì. Êëèìîâà, Î.Ã. Ñóêîíêî, À.Ñ. Ìàâðè÷åâ, À.È. Ðîëåâè÷ ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê Ключевые слова: почечно-клеточный рак, гистологические типы, морфологическая классификация ВОЗ. В обзоре литературы обсуждаются современная морфологическая классификация эпителиальных опухолей паренхимы почки, генетические особенности, в также подходы к определению степени злокачественности рака почки. Показано прогностическое значение вышеуказанных параметров, а также влияние на выбор лечения в определенных случаях. Эта публикация призвана помочь патоморфологам и онкоурологам квалифицированно интерпретировать результаты морфологического исследования опухолей почки. MORPHOLOGICAL CLASSIFICATION OF THE KIDNEY PARENCHYMA EPITHELIAL TUMORS A.Ch. Dubrovskij, S.M. Klimova, O.G. Sukonko, A.S. Mavrichev, A.I. Rolevich Key words: renal cell carcinoma, histological types, morphological WHO classification. In the review of the literature contemporary morphological classification of the kidney parenchyma epithelial tumors is discussed, as well as genetic characteristics and approaches to tumor grading. Prognostic value of above mentioned parameters and their influence on choice of the therapy in certain cases is shown. This publication is prompted to help morphologists and clinicians interpreting results of morphological studies of the renal masses. Д ÂÂÅÄÅÍÈÅ о 80-х гг. ХХ в. эпителиальные опухоли паренхимы почки классифицировались как светлоклеточные, зернистоклеточные, папиллярные, веретеноклеточные (саркоматоидные) и онкоцитома. В 1985, Thöenes с соавт, [1] впер- вые описал хромофобный вариант почечно-клеточного рака (ПКР), что привело к переоценке старой классификации и послужило основой для создания сначала Майнцкой (1986 г.) [2], затем Хайдельбергской (1997 г.) [3], а затем и новой классификации ВОЗ (2004 г.) [4] (табл. 1). Òàáëèöà 1 Ãèñòîëîãè÷åñêàÿ êëàññèôèêàöèÿ ýïèòåëèàëüíûõ îïóõîëåé ïî÷êè ÂÎÇ, 2004 ã. [4] Доброкачественные эпителиальные опухоли Онкоцитома почки Папиллярная аденома Метанефральная аденома Метанефральная аденофиброма Злокачественные эпителиальные опухоли Светлоклеточная (обычная) почечно-клеточная карцинома (ПКК) Мултилокулярная кистозная ПКК Папиллярная ПКК Хромофобная ПКК Карцинома из собирательных протоков Медуллярная карцинома Карцинома, ассоциированная с транслокацией Карцинома, ассоциированная с нейробластомой Муцинозная тубулярная и веретеноклеточная карцинома ПКК, неклассифицируемая 68 Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010 Сейчас известно, что «зернисто-клеточный рак» и «саркоматоидный» не являются специфическими подтипами, а могут наблюдаться при других вариантах ПКР. Современная гистологическая классификация является наиболее обоснованной с точки зрения накопленных знаний о молекулярно-генетическом патогенезе ПКР и была валидизирована в ряде молекулярно-генетических исследований [5, 6]. Лучшее понимание молекулярных механизмов развития опухолей почки привело к разработке различных таргетных методов лечения распространенного ПКР [7]. При этом гистологические типы опухоли из-за различных механизмов, лежащих в основе прогрессирования опухоли, по-разному реагируют на эти методы воздействия [8]. Таким образом, в настоящее время правильное отнесение опухоли почки к соответствующему гистологическому типу не только имеет отношение к прогнозу заболевания, но и может оказывать непосредственное влияние на выбор терапии. Настоящий обзор литературы посвящен морфологическим аспектам диагностики, стадирования и классификации ПКР. Степень злокачественности является одним из основных факторов прогноза при ПКР. Предложены различные системы по оценке степени дифференцировки, однако система Fuhrman наиболее часто используется и является стандартной [9]. Она основана на размере и морфологии ядер, а также степени выраженности ядрышек (табл. 2). С практической точки зрения легко различимые ядрышки при малом увеличении (×10) микроскопа характерны для grade 3 и 4. Для оценки степени выраженности ядрышек при установлении grade 1 или 2 требуется большее увеличение (×40) микроскопа. Òàáëèöà 2 Cèñòåìà îöåíêè ñòåïåíè çëîêà÷åñòâåííîñòè ÏÊÐ ïî Fuhrman [9] Степень злокачественности (grade) 1 Размер ядра 10 мкм Форма ядра Ядрышки Круглые, одинаковые Отсутствуют или незаметны 2 15 мкм Неправильной формы Малы (заметны при увеличении 400×) 3 20 мкм Неправильной формы Выражены 4 ≥20 мкм Причудливые, часто дольчатые Выражены, присутствуют глыбки хроматина Стадирование по системе TNM. Наиболее клинически обоснованной системой стадирования ПКР на сегодняшний день является классификация TNM Международного Противоракового Союза (UICC) [10]. Несмотря на многочисленные модификации, классификация все еще подвергается критике вследствие не вполне точного определения прогноза. Тем не менее, использование этой классификации способствует единообразию при проведении клинических исследований. В последнее время появился ряд публикаций, привлекших внимание к важности оценки опухолевой инвазии жировой клетчатки и вен почечного синуса. В ретроспективном исследовании было показано, что у 42 % больных, умерших после хирургического лечения ПКР в стадии T1N0M0, при пересмотре выявлялась инвазия опухоли в паранефральную жировую клетчатку [11]. Поэтому рекомендуется проведение тщательного макроскопического исследования удаленного препарата и выполнять забор ткани для микроскопического исследования из области контакта опухоли с почечным синусом, особенно при больших опухолях [12]. Онкоцитомы составляют от 6 % до 9 % опухолей почки [4]. Онкоцитома является доброкачественной опухолью, однако в ряде случаев тре- буется дифференциальная диагностика с рядом злокачественных опухолей почки с эозинофильной цитоплазмой. Наиболее сложно дифференцировать онкоцитому от эозинофильного варианта хромофобного ПКР. Макроскопически онкоцитома хорошо отграничена, но не имеет капсулы, на разрезе коричневатого или желтого цвета. Центральный звездчатый рубец, ранее считавшийся характерным признаком онкоцитомы, может встречаться и при других опухолях (рис. 1). Гистологически онкоцитомы представлены клетками с густой зернистой эозинофильной цитоплазмой, организованными в гнезда, жгуты, или трубочки, с единообразными круглыми ровными ядрами (рис. 2) [26, 27]. При электронной микроскопии в цитоплазме выявляется множество митохондрий, которые и обуславливают зернистость, эозинофилию и коричневатый цвет на разрезе. Митотическая активность и некроз в опухоли встречается редко. Хотя опухолевые клетки могут инфильтрировать паранефральные ткани и их можно обнаружить в мелких и крупных сосудах, эти находки не влияют на клиническое течение и прогноз. Документированных случаев смерти от прогрессирования этой патологии не описано. Генетически 69 Îáçîðû в онкоцитомах обнаруживаются потери хромосом Y, 1 и 14, и в редких случаях описаны транслокации 11 хромосомы. Папиллярная аденома — хорошо отграниченная сероватая или беловатая опухоль коры почки, для которой характерна тубуло-папиллярная архитектоника (рис. 3), как и при папиллярном раке, но в отличие от последнего ее размер не должен превышать 0,5 см в диаметре. Это наиболее частая опухоль почки, которая встречается в 10–40 % аутопсий [4]. Метанефральная аденома. В 1995 г. в двух сериях была описано более 50 случаев новой опухоли почки с характерными гистологическими признаками и доброкачественным течением [28, 29]. Эти опухоли, получившие название метанефральной аденомы, встречаются преимущественно у женщин на 5 декаде жизни. У половины больных эта опухоль вызывала симптомы (боль в пояснице, гематурия и пальпируемая опухоль), средний размер ее при выявлении составил 5,5 см [29]. Микроскопически опухоль состоит из мелких базофильных эпителиальных клеток, сгруппированных в мелкие ацинусы, тубулярные или папиллярные структуры с преимущественно ацеллюлярной стромой (рис. 4). Предполагается, что метанефральная аденома имеет общий гистогенез с опухолью Вильмса и представляет наиболее дифференцированную доброкачественную форму из всего спектра таких опухолей [30]. К настоящему времени в литературе описано более 100 случаев метанефральной аденомы, при этом только в 1 случае наблюдался метастаз в регионарном лимфатическом узле [31]. Светлоклеточный (или обычный) ПКР является наиболее распространенным типом рака почки составляет 70–80 % от всех опухолей почки [3]. Светлоклеточный рак, как правило, желтого цвета на разрезе и отличаются богатым кровоснабжением (рис. 5). При микроскопии (рис. 6) эти опухоли могут состоять из светлых, зернистых или обоих типов клеток. Светлые клетки обычно округлой или полигональной формы, в их цитоплазме содержится большое количество липидов (холестерин и его эфиры, фосфолипиды) и гликогена. Эти вещества хорошо экстрагируются растворителями, используемыми при стандартной технике приготовления микропрепаратов, что обеспечивает светлый вид опухолевых клеток. Однако при этом подтипе могут преобладать и зернистые клетки с эозинофильной цитоплазмой и множеством митохондрий, что чаще встречается при низкодифференцированных опухолях. Саркоматоидная дифференцировка отмечается у около 5 % таких опухолей и является признаком плохого прогноза. Генетически светлоклеточные опухоли отличаются потерей содержимого короткого плеча 70 3 хромосомы (3p) или мутациями находящегося в этой зоне супрессорного гена фон ГиппельЛиндау (VHL) [13, 14]. Врожденная мутация VHL приводит к болезни фон Гиппель-Линдау — генетическому синдрому, включающему развитие гемангиом сетчатки, мозжечка, спинного мозга, множественных кист поджелудочной железы и почек, а также светлоклеточного ПКР, часто мультифокального и билатерального. При спорадических светлоклеточных ПКР инактивация этого гена в результате мутации или гиперметиляции наблюдаются в 75–80 % [15]. В нормальных условиях белок, кодируемый VHL геном (pVHL), обеспечивает деградацию фактора, индуцированного гипоксией (HIF). В случае недостатка pVHL, что наблюдается в светлоклеточных опухолях с мутацией VHL, в клетке накапливается HIF, который в свою очередь активирует каскад факторов, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, транспортер глюкозы 1, и карбоангидразу IX. Эта реакция обеспечивает рост сосудов в опухоли (ангиогенез) и ее прогрессию.В целом при светлоклеточном ПКР отмечается более неблагоприятный прогноз по сравнению с папиллярным или хромофобным ПКР. Однако консервативная противоопухолевая терапия (иммунотерапия и новые «таргетные» препараты), эффективна преимущественно у этих больных [16]. Кистозная форма ПКР. Эта опухоль состоит из кист различного размера, отделенных от почки фиброзной капсулой (рис. 7) [4]. Перегородки состоят из фиброзной ткани, которая покрыта выстилкой из одного ряда светлых клеток, иногда образующих мелкие сосочки. Наличие опухолевых узлов является критерием для исключения из данной категории. Морфологические и генетические признаки (мутация гена VHL) напоминают светлоклеточный ПКР. Опухоль отличает очень хороший прогноз: случаев прогрессирования при данном типе опухоли в литературе описано не было. Папиллярный (или хромофильный) ПКР занимает второе место по частоте после светлоклеточного и составляет 10–15 % от всех опухолей паренхимы почки [4]. Для папиллярного ПКР характерна мультифокальность, билатеральное поражение почек и частое сочетание с папиллярными аденомами (папиллярные опухоли менее 5 мм в диаметре) (рис. 8). При микроскопии эти опухоли состоят из базофильных или ацидофильных клеток, организованных в папиллярные или тубулярные структуры. Вследствие компрессии папиллярных структур некоторые опухоли могут иметь солидный характер. Фиброваскулярная строма сосочков содержит пенистые макрофаги, кальцификаты и гранулы гемосидерина (рис. 9). Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010 Ðèñóíîê 1 – Îíêîöèòîìà: õîðîøî îòãðàíè÷åííûé óçåë ñâåòëî-êîðè÷íåâîãî öâåòà ñî çâåçä÷àòûì ðóáöîì â öåíòðå Ðèñóíîê 3 – Ïàïèëëÿðíàÿ àäåíîìà: õàðàêòåðíà òóáóëî-ïàïèëëÿðíàÿ àðõèòåêòîíèêà Ðèñóíîê 5 – Ñâåòëîêëåòî÷íûé ðàê ïî÷êè íà ðàçðåçå Ðèñóíîê 2 – Îíêîöèòîìà: ïðåäñòàâëåíà êëåòêàìè ñ ãóñòîé çåðíèñòîé ýîçèíîôèëüíîé öèòîïëàçìîé, îðãàíèçîâàííûìè â ãíåçäà èëè òðóáî÷êè, ñ åäèíîîáðàçíûìè êðóãëûìè ðîâíûìè ÿäðàìè Ðèñóíîê 4 – Ìåòàíåôðàëüíàÿ àäåíîìà: ìåëêèå áàçîôèëüíûå ýïèòåëèàëüíûå êëåòêè, ñãðóïïèðîâàííûå â ìåëêèå àöèíóñû, òóáóëÿðíûå èëè ïàïèëëÿðíûå ñòðóêòóðû Ðèñóíîê 6 – Ñâåòëîêëåòî÷íûé ðàê: èìååò ñîëèäíî-àöèíàðíîå ñòðîåíèå ñ õîðîøî çàìåòíûìè ñîñóäàìè 71 Îáçîðû Ðèñóíîê 8 – Ïàïèëëÿðíûé ðàê: â öåíòðå êðîâîèçëèÿíèå Ðèñóíîê 7 – Êèñòîçíàÿ ôîðìà ñâåòëîêëåòî÷íîãî ðàêà Ðèñóíîê 9 – Ïàïèëëÿðíûé ðàê: áàçîôèëüíûå èëè àöèäîôèëüíûå êëåòêè, îðãàíèçîâàííûå â ïàïèëëÿðíûå èëè òóáóëÿðíûå ñòðóêòóðû Ðèñóíîê 10 – Õðîìîôîáíûé ðàê: ñîëèäíûé õàðàêòåð ðîñòà, ïðåäñòàâëåííûé êëåòêàìè ñ îòíîñèòåëüíî ïðîçðà÷íîé öèòîïëàçìîé ñ òîíêîé ðåòèêóëÿðíîé ñåòüþ 72 Имеется два отдельных подтипа папиллярного ПКР, отличающихся морфологически, генетически, и клиническим течением [17]. При типе 1 сосочки покрыты одним слоем клеток со скудной эозинофильной цитоплазмой. Тип 2 отличается более агрессивным течением, клетки с эозинофильной цитоплазмой и сниженной степенью дифференцировки. У папиллярного ПКР имеются характерные отличия от других типов на цитогенетическом и молекулярном уровнях [18]. Большинство опухолей характеризуются трисомией 7 и 17 хромосом, а также потерей хромосомы Y. В 10 % спорадических случаев папиллярного ПКР имеются мутации гена c-MET, что характерно для фамильного папиллярного ПКР [19]. По данным большинства наблюдений папиллярный ПКР менее агрессивен, чем светлоклеточный, 5-летняя выживаемость при нем достигает 80–85 % [4]. Хромофобный ПКР, составляющий 3–5 % от всех опухолей почки, был впервые описан Thöenes и соавт. в 1985 г [1]. Ранее эти опухоли классифицировались как светлоклеточные или зернистоклеточные. При хромофобном ПКР отмечается солидный, редко тубулярный или гнездный характер роста. Клетки с относительно прозрачной цитоплазмой (что дало имя названию подтипа) с тонкой ретикулярной сетью, напоминающей клетку растения (рис. 10). В 30 % случаев встречается эозинофильный вариант опухоли, который может быть спутан с онкоцитомой [2]. Классическим отличительным признаком подтипа при любой окраске цитоплазмы является наличие просветления (гало) вокруг ядра, что обусловлено скоплением множества микропузырьков, выявляемых при электронной микроскопии [4]. Микропузырьки окрашиваются позитивно коллоидным железом по Hale. Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010 Генетически хромофобный ПКР характеризуется потерей различный хромосом, обычно включающих хромосомы 1, Y, 6, 10, 13, 17, и 21 [20–21], что приводит к гипоплоидии. Прогноз при хромофобном ПКР более благоприятный, чем при светлоклеточном и папиллярном вариантах: 5-летняя выживаемость достигает более 90 %. Motzer с соавт. [22] показали, что даже при наличии отдаленных метастазов, хромофобные раки прогрессируют медленнее, чем другие типы. Рак собирательных канальцев и медуллярный ПКР. Рак собирательных канальцев (протоков Беллини) является достаточно редкой опухолью и встречается в 1 % случаев. При этом подтипе опухоли располагаются в центре почки и на разрезе серовато-белого цвета. При малых размерах заметно, что опухоль исходит из мозгового вещества почки (рис. 11) [4]. Для рака из собирательных канальцев характерен выраженный инвазивный многоузловой рост с десмопластической реакцией стромы, цитологическая атипия, папиллярная, солидная или микрокистозная архитектоника. Кроме того, отличительным признаком является наличие диспластичных или опухолевых клеток в соседних почечных канальцах (рис. 12). Этот подтип ПКР необходимо дифференцировать с переходно-клеточным раком лоханки почки с железистой дифференцировкой. Рак собирательных канальцев, как правило, низкой степени дифференцировки и выявляются в распространенной стадии с уже развившимися метастазами [23]. Средний возраст больных — 55 лет, однако может выявляться в любом возрасте. Прогноз плохой, поскольку большинство больных умирают в течение 3 лет от постановки диагноза. Другим агрессивным типом ПКР является медуллярный, описанный у молодых афро-американцев гомо- или гетерзиготных по гену серповидо-клеточной анемии [4]. Морфологические признаки напоминают рак собирательных канальцев и переходно-клеточный рак (рис. 13). Выживаемость в среднем составляет около 4 мес. Муцинозный тубулярный и веретеноклеточный ПКР является уникальным типом ПКР среди других опухолей почек. Хотя он содержит веретеноклеточный (саркоматоидный) компонент, он обычно не ведет себя агрессивно [24]. В литературе описано около 100 случаев этой патологии, и только в одном зафиксирован лимфогенный метастаз. Этот рак преимущественно встречается у женщин от 17 до 78 лет (средний возраст 53 года). Гистологически состоит из густо упакованных ту- булярных структур, разделенных бледной муцинозной стромой и веретеноклеточным компонентом (рис. 14). ПКР, ассоциированный с транслокацией Xp11.2 отличается характерной генетической патологией, вовлекающей ген TFE3 на коротком плече X хромосомы (Xp11.2) [4]. Эти опухоли встречаются преимущественно у детей и молодых взрослых и, как правило, являются далеко зашедшими при первичном выявлении. Морфологическая картина может быть различной, но наиболее часто наблюдается папиллярная архитектоника опухоли, представленной светлыми клетками. Морфологическая диагностика данного подтипа весьма сложна и недостаточно надежна, поэтому требуется генетическое подтверждение в подозрительных случаях. ПКР, ассоциированный с нейробластомой очень редкая опухоль, развивающаяся у пациентов, успешно пролеченных в детстве по поводу нейробластомы [4, 25]. Описано 18 случаев заболевания. Средний возраст при выявлении составляет 13,5 лет. Прогноз, по-видимому, не отличается от других форм ПКР. Неклассифицируемый ПКР составляет до 3– 6 % от всех опухолей почки [5, 29] и включает случаи, которые невозможно отнести к какому-либо известному типу ПКР после тщательного морфологического исследования [4]. Большинство таких опухолей низкодифференцированные, клинически агрессивные, с неблагоприятным прогнозом. Предполагается, что с накоплением знаний о биологии ПКР со временем удастся классифицировать и эти опухоли. ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ Достижения в изучении морфологии и генетики опухолей почки позволили патоморфологам более точно сопоставлять морфологический фенотип и генотип опухоли, что дало возможность точнее предсказать клиническое течение заболевания. Это привело к отказу от таких типов ПКР, как «гранулярный» и «саркоматоидный», и введению ранее не распознанных типов. Экспрессия различных антигенов при определенных подтипах ПКР детерминирована генетически и в ряде случаев может использоваться для корректной классификации опухолей. Правильная классификация опухолей почки важна в определении показаний к таргетной терапии распространенного ПКР и, возможно, будет играть еще большую роль после выяснения роли экспрессии различных антигенов в предсказании результатов этого лечения. 73 Îáçîðû Ðèñóíîê 12 – Ðàê ñîáèðàòåëüíûõ êàíàëüöåâ: õàðàêòåðíà öèòîëîãè÷åñêàÿ àòèïèÿ, ïàïèëëÿðíàÿ, ñîëèäíàÿ èëè ìèêðîêèñòîçíàÿ àðõèòåêòîíèêà Ðèñóíîê 11 – Ðàê ñîáèðàòåëüíûõ êàíàëüöåâ: ðàñïîëàãàþòñÿ â öåíòðå ïî÷êè, íà ðàçðåçå ñåðîâàòî-áåëîãî öâåòà, èñõîäèò èç ìîçãîâîãî âåùåñòâà ïî÷êè Ðèñóíîê 13 – Ìåäóëëÿðíûé ðàê Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ 1. Thoenes W., Storkel S., Rumpelt H.J. Human chromophobe cell renal carcinoma. // Virchows Arch. B. Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. — 1985. — Vol. 48. — P. 207–217. 2. Thoenes W., Storkel S., Rumpelt H.J. Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). The basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. // Pathol. Res. Pract. — 1986. — Vol. 181. — P. 125–143. 3. Kovacs G., Akhtar M., Beckwith B.J., et al. The Heidelberg classificationofrenalcelltumours.//J.Pathol.— 1997. — Vol. 183. — P. 131–133. 4. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA. Pathology and genetics. Tumors of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press; 2004. 5. Kovacs G., Wilkens L., Papp T., et al. Differentiation between papillary and nonpapillary renal cell carcinomas 74 Ðèñóíîê 14 – Ìóöèíîçíûé òóáóëÿðíûé è âåðåòåíîêëåòî÷íûé ðàê: ñîñòîèò èç ãóñòî óïàêîâàííûõ òóáóëÿðíûõ ñòðóêòóð, ðàçäåëåííûõ ìóöèíîçíîé ñòðîìîé è âåðåòåíîêëåòî÷íûì êîìïîíåíòîì by DNA analysis. // J. Natl. Cancer Inst. — 1989. — Vol. 81. — P. 527–530. 6. Linehan W.M., Walther M.M., Zbar B. The genetic basis of cancer of the kidney. // J. Urol. — 2003. — Vol. 170. — P. 2163–2172. 7. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 115–124. 8. Bellmunt J., Montagut C., Albiol S., et al. Present strategies in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: an update on molecular targeting agents. // BJU Int. — 2006. — Vol. 99. — P. 274–280. 9. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. // Am. J. Surg. Pathol. — 1982. — Vol. 6. — P. 655–663. 10. Sobin L.H., Wittekind Ch. UICC-TNM Classification of malignant tumours. New York: Wiley-Liss; 2002. p. 193–195. Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹2 (14), 2010 11. Thompson R.H., Blute M.L., Krambeck A.E., et al. Patients with pT1 renal cell carcinoma who die from disease after nephrectomy may have unrecognized renal sinus fat invasion. // Am. J. Surg. Pathol. — 2007. — Vol. 31. — P. 1089–1093. 12. Algaba F., Trias I., Scarpelli M., et al. Handling and pathology reporting of renal tumor specimens. // Eur. Urol. — 2004. — Vol. 45. — P. 437–443. 13. Walter T.A., Berger C.S., Sandberg A.A. The cytogenetics of renal tumors. Where do we stand, where do we go? // Cancer Genet. Cytogenet. — 1989. — Vol. 43. — P. 15–34. 14. Teyssier J.R., Ferre D. Chromosomal changes in renal cell carcinoma. No evidence for correlation with clinical stage. // Cancer Genet. Cytogenet. — 1989. — Vol. 45. — P. 197–205. 15. Zbar B. Von Hippel-Lindau disease and sporadic renal cell carcinoma.;:—. // Cancer Surv. — 1995. — Vol. 25. — P. 219–232. 16. Samlowski W.E., Wong B., Vogelzang N.J. Management of renal cancer in the tyrosine kinase inhibitor era: a view from 3 years on. // BJU Int. — 2008. — Vol. 102. — P. 162–165. 17. Delahunt B., Eble J.N., McCredie M.R., et al. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. // Hum. Pathol. — 2001. — Vol. 32. — P. 590–595. 18. Presti J.C. Jr., Rao P.H., Chen Q., et al. Histopathological, cytogenetic, and molecular characterization of renal cortical tumors. // Cancer Res. — 1991. — Vol. 51. — P. 1544–1552. 19. Schmidt L., Junker K., Nakaigawa N., et al. Novel mutations of the MET proto-oncogene in papillary renal carcinomas. // Oncogene. — 1999. — Vol. 18. — P. 2343–2350. 20. Bugert P., Gaul C., Weber K., et al. Specific genetic changes of diagnostic importance in chromophobe renal cell carcinomas. // Lab. Invest. — 1997. — Vol. 76. — P. 203–208. 21. Crotty T.B., Farrow G.M., Lieber M.M. Chromophobe cell renal carcinoma: clinicopathological features of 50 cases. // J. Urol. — 1995. — Vol. 154. — P. 964–967. 22. Motzer R.J., Bacik J., Mariani T., et al. Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell histology. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 2376–2381. 23. Srigley J.R., Eble J.N. Collecting duct carcinoma of kidney. // Semin. Diagn. Pathol. — 1998. — Vol. 15. — P. 54–67. 24. Billis A. Phenotypic, molecular and ultrastructural studies of a novel low grade renal epithelial neoplasm possibly related to the loop of Henle. // Int. Braz. J. Urol. — 2002. — Vol. 28. — P. 477–478. 25. Koyle M.A., Hatch D.A., Furness P.D., et al. Longterm urological complications in survivors younger than 15 months of advanced stage abdominal neuroblastoma. // J. Urol. — 2001. — Vol. 166. — P. 1455–1458. 26. Amin M.B., Crotty T.B., Tickoo S.K., et al. Renal oncocytoma: a reappraisal of morphologic features with clinicopathologic findings in 80 cases. // Am. J. Surg. Pathol. — 1989. — Vol. 21. — P. 1–12. 27. Perez-Ordonez B., Hamed G., Campbell S., et al. Renal oncocytoma: a clinicopathologic study of 70 cases. // Am. J. Surg. Pathol. — 1997. — Vol. 21. — P. 871–883. 28. Jones E.C., Pins M., Dickersin G.R., Young R.H. Metanephric adenoma of the kidney. A clinicopathological, immunohistochemical, flow cytometric, cytogenetic, and electron microscopic study of seven cases. // Am. J. Surg. Pathol. — 1995. — Vol. 19. — P. 615–254. 29. Davis C.J., Barton J.H., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K. Metanephric adenoma. Clinicopathological study of fifty patients. // Am. J. Surg. Pathol. — 1995. — Vol. 19. — P. 1101–1114. 30. Argani P. Metanephric neoplasms: the hyperdifferentiated, benign end of the Wilms tumor spectrum? // Clin. Lab. Med. — 2005. — Vol. 25. — P. 379–382. 31. Renshaw A.A. Subclassification of renal cell neoplasms: An update for the practicing pathologist. // Histopathology. — 2002. — Vol. 41. — P. 283–300. 75
