Случай из практики МохортТ.В., Велесевич Е.И. Белорусский государственный медицинский университет Висцеропатическая форма вторичного гиперпаратиреоза и остеодефицитные состояния при целиакии: описание клр|й^еского случая % ктуальность проблемы остеодефицитных сост^ р^ Я ^ А?^ 1|ологии органов пищеварения обусловлена в б ^ Ш и н с т в й А ^ а е в синдромами мальдигестии и мальабсорб^ ^ опрово^ ^ Й ^ щ ихся нарушением усвоения минеральных и органических веществ. К сожалению, состоянию костной системы врачи - гастроэнтерологи и терапевты - зачастую не уделяют должного внимания, перенося ответственность на эндокриноло­ гов и ревматологов, несмотря на очевидное поражение костной ткани при гепатитах, циррозах печени, панкреатитах, билиарной дисфункции, синдроме мальабсорбции, воспалительных заболе­ ваниях кишечника и т. д. 'В то же время эпидемический характер распространенности остеопороза, его длительное бессимптомное течение, а также последствия, связанные с переломами, определя­ ют его социальную значимость и диктуют необходимость знания аспектов ранней диагностики, адекватного лечения и профилак­ тики врачами всех специальностей. Пациентка М., 1975 г. р., обратилась в Минский городской эндокринологический диспансер в августе 2011 г. по направлению эндокринолога поликлиники с диагнозом первичного гиперпара­ тиреоза (для проведения сцинтиграфии паращитовидных желез). На момент осмотра беспокоят жалобы на боли в ногах при ходьбе (преимущественно в голеностопных суставах), в спине (по­ ясничный отдел позвоночника), в локтевых суставах при движении, мышцах, на выраженное снижение массы тела, общую слабость. Из анамнеза известно, что данные жалобы появились два года назад после родов в 2009 г. и прогрессировали. В 2010 г. у пациентки в возрасте 35 лет при падении произошел перелом правого тазобедренного сустава, при лечении которого было использовано эндопротезирование, В течение последних двух лет (после родов) наблюдается жидкий стул, похудела на 8 кг. Наследственный анамнез по остеопорозу и гиперпаратиреозу не отягощен. Менструации с 11 лет, регулярные, беременностей - 4, роды - 4 (1994, 2001, 2004, 2009). Перенесенные заболевания: простудные, хронический гастрит. При обследовании в поликлинике по месту жительства вы­ явлены: анемия, гипопротеинемия, потеря массы тела и диарея, что послужило показанием для консультации гастроэнтеролога (апрель 2011 г., в Минском консультационно-диагностическом центре). После дообследования установлен диагноз «Хрониче­ ский криптогенный гепатит минимальной степени активности с холестатическим компонентом. Панкреатопатия. Энтеропатия. Синдром раздраженного кишечника с диареей. Синдром избы­ точного бактериального роста. Синдром мальабсорбции и маль­ дигестии. Хронический гастрит минимальной степени активности. Неактивный синдром ускоренного СОЭ. Анемия легкой степени». Назначенное лечение было неэффективно, поэтому,учитывая прогрессирование жалоб, пациентка была направлена на обсле­ дование в гастроэнтерологическое отделение 3-й ГКБ г. Минска. 10 Позднее, учитывая жалобы на боли в костях и суставах умеренной интенсивности, - в неврологическое отделение 2-й ГКБ г. Минска, где впервые в план обследования были включены показатели фосфорно-кальциевого обмена и паратгормона (ПТГ). Выявлено повышение ПТГ до 34,13 пмоль/л (N 1,6-6,9) при нормальном уровне неорганического фосфора - 0,99 ммоль/л (N 0,87-1,45) и снижение уровня кальция до 0,96 мкмоль/л (N 1,15-1,27) от 4.08.2011 г., что инициировало консультацию эндокринолога. При осмотре состояние относительно удовлетворительное. Передвигается с трудом (с костылем), походка «утиная». Кож­ ные покровы бледноватые, чистые, тургор в норме. Рост 153 см, вес 38 кг, ИМТ = 16,5 кг/м2, АД 100/70 мм рт. ст., ЧСС - 70уд. в мин. При пальпации ЩЖ не увеличена, однородная, безболезненная, на шее дополнительные образования не пальпируются. Живот мягкий, безболезненный. Периферические отеки отсутствуют. Диурез в норме, стул (со слов) частый, неустойчивый. Эндокри­ нологом установлен диагноз неуточненного гиперпаратиреоза, и пациентка направлена в Минский городской эндокринологический диспансер, где при повторном исследовании подтверждено по­ вышение уровня П Т Г д о?263,9 нг/мл (N 15,0-65,0), костные мар­ керы в пределах нормы: остеокальцин - 38,75 нг/мл (N 0,5-300), Р-кросслапс - 2,0 нг/мл (0,01-5,64). В анализе крови анемия легкой степени со снижением гемоглобина до 119 г/л, остальные показатели в норме. По результатам биохимического анализа кро­ ви функция печени и почек не нарушена, альбумин снижен - 29 г/л (N 35-50), кальций ниже нормы -1 ,7 1 ммоль/л (N 2,00-2,75), ио­ низированный кальций также снижен - 0,76 ммоль/л (N 1,00-1,32), ЩФ превышает нормальное значение в 8 раз - 1879 Ед/л (N до 240). По результатам костной денситометрии выявлено выражен­ ное снижение минеральной плотности костной ткани поясничных позвонков и шейки левой бедренной кости, что соответствует тяжелому остеопорозу (Z-критерий = -5,8). Сцинтиграфическая картина паращитовидных желез была расценена в пользу пато­ логии (вероятнее всего - гиперплазии) левой паращитовидной железы. Лечащим врачом был назначен аквадетрим 1500 МЕ/ сутки (3 капли). После данного дообследования был выставлен диагноз «Вторичный остеопороз (Z-критерий = -5,8) на фоне кахексии. Остеосинтез после перелома шейки правой бедренной кости. Энтеропатия неустановленной этиологии на фоне перенесенного гепатита, минимальной степени активности. Вторичный реактив­ ный гиперпаратиреоз. Вертеброгенная люмбалгия. Вторичная анемия. Гипопротеинемия». Было принято решение о привлечении гастроэнтерологов в условиях 1-й ГКБ г. Минска к консилиуму для уточнения причины и характера синдрома мальабсорбции и исключения целиакии. В ходе диагностического поиска гисто­ логическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки от 24.10.2011 г. полностью подтвердило диагноз целиакии (тип Marsh IIIC). Пациентке гастроэнтерологами были разъяснены принципы безглютеновой диеты, ревматологом были даны рекомендации продолжить прием рокальтрола 0,5 мкг х 2 раза в день под кон­ тролем уровня кальция и ПРГ,также были назначены ГКС (медрол 6 мг по 1 таб. утром, 3 месяца), ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг х 2 раза в день, на весь период приема медрола), ферментные препараты (креон 25 ООО ЕД на каждый прием пищи), НПВС (мовалис, немисулид) при выраженном болевом синдроме. Спустя 3 месяца (февраль 2012 г.) пациентка отметила явное клиническое улучшение на безглютеновой диете. В клиническом анализе крови все показатели пришли в норму, ПТГ оставался незначительно повышенным - 75,65 нг/мл, уровень кальция не определяли. Пациентка наблюдалась в Минском городском эндокринологическом диспансере, где было принято решение о постепенной отмене назначенного гастроэнтерологами медрола по схеме, увеличении дозы кальция до 1500 м/сут. и рокальтрола по 0,25 х 4 раза в день. С учетом значительного улучшения статуса питания (ИМТ = 27,5 кг/м2) для решения вопроса об остеопоротической терапии был рекомендован контроль денситометрии, после которого была выявлена положительная динамика: минеральная плотность кост­ ной ткани поясничных позвонков и шейки левой бедренной кости соответствует остеопорозу (Z-критерий = -3,7). По результатам проведена коррекция лечения: рокальтрол 0,5 в сутки,Са-Д3-МИК по 2 капсулы х 2 раза в сутки, алендронат 70 мг в неделю. На фоне комплексного лечения отмечена положительная динамика: в феврале 2013 г. по результатам денситометрии минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков и шейки левой бе­ дренной кости соответствует остеопении (Z-критерий = -2,0), что свидетельствует об увеличении минеральной плотности костной ткани позвонков на 23,2%, шейки бедренной кости - на 61,7%. При контрольном обследовании (июль 2013 г.): ПТГ в пределах нормы (42,31 нг/мл), общий и ионизированный кальций в норме. Было принято решение об отмене рокальтрола и контроле лабораторных показателей на фоне отсутствия медикаментозного лечения и соблюдения безглютеновой диеты через 3 мес. Следует отдельно отметить, что в октябре 2013 г. у пациентки уже наблюдается избыточная масса тела - ИМТ = 29,9 кг/м2, тогда как в августе 2011 г., в самом начале лечения, ИМТ составлял всего 16,5 кг/м2). Учитывая тенденцию к большому набору веса, проверены фруктозамин, ИРИ, С-пептид, ГТТ - все показатели в норме, были даны рекомендации по питанию. При контрольном обследовании (июнь 2014 г.): общеклинические и гормональные показатели в норме, по результатам денситометрии минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков по Т-критерию соответствует норме, шейки левой бедренной кости остеопении (Z-критерий = -1,6), лабораторные показатели в пределах нормальных значений. Учитывая достигнутый результат, лечение остеопороза отменено окончательно, даны рекомендации по коррекции питания для снижения массы тела (ИМТ соответствует ожирению I степени 30,4 кг/м2) и пожизненном соблюдении безглютеновой диеты. Приведенный клинический случай представляет интерес с по­ зиций сложности диагностики причины остеопороза, развившегося у пациентки с вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) на фоне син­ дрома мальабсорбции вследствие классической формы целиакии. Бесспорно, что органы пищеварительной системы активно участвуют в обмене экзо- и эндогенного кальция, а печень и почки обеспечивают промежуточные и конечные звенья его обмена. Это свидетельствует о том, что патологические процессы и хрониче­ ские заболевания любого органа пищеварительного тракта могут отражаться на метаболизме кальция, способствуя формированию гипокальциемии и, в конечном счете, снижению минерализации кости и развитию вторичного остеопороза. Известно, что в патогенезе остеопороза при целиакии (глютеновая энтеропатия) основную роль играет синдром мальаб­ сорбции - комплекс расстройств, развивающихся в результате нарушений процессов переваривания пищи и всасывания ее компонентов, приводящий не только к нарушению питания, но и дефициту кальция, витамина D и развитию ВГПТ. Известно, что ВГПТ является прямым ответом паращитовидных желез на гипокальциемию, возникающую при хронической пато­ логии почек (хроническая болезнь почек, канальциевый ацидоз), патологии желудочно-кишечного тракта (синдром мальабсорбции, резецированный желудок, билиарный цирроз), недостаточность витамина D и др. В ответ на полифакторную гипокальциемию увеличивается секреция ПТГ, который вызывает ускорение про­ цессов костной резорбции и в некоторых случаях приводит к нормализации уровня сывороточного кальция. Длительная сти­ муляция паращитовидных желез может привести к гиперплазии или формированию аденомы. К сожалению, данный каскадный механизм изменений в организме в рутинной практике зачастую остается без должного внимания клиницистов, особенно если речь идет о таких редко встречающихся и диагностируемых в рутинной клинической практике заболеваниях, как целиакия (глютеновая энтеропатия заболевание тонкой кишки аутоиммунной природы, обусловленное генетически детерминированной непереносимостью пищевого глютена (белка злаковых растений) и характеризующееся разви­ тием атрофии ворсинок, реагирующих на исключение глютена) [1]. Долгое время считалось, что целиакия - болезнь детского возраста, но в настоящее время установлено, что целиакия не является редким заболеванием: распространенность ее в не­ которых группах населения может достигать 1:200 и даже 1:100. При этом отмечена тенденция к увеличению числа впервые выявленных больных среди лиц среднего и пожилого возраста. Согласно практическому руководству Всемирной организации гастроэнтерологов в Европе на каждый случай диагностирован­ ной целиакии имеется множество недиагностированных случаев, вследствие латентного или бессимптомного течения или же вслед­ ствие диагностической ошибки. Отношение диагностированных к недиагностированным случаям целиакии в Европе находится на уровне от 1:5 до 1:13 [3]. М Как указывалось выше, при целиакии к нарушению костного ремоделирования и снижению минеральной плотности костной ткани чаще всего приводят нарушенное всасывание кальция и жирорастворимого витамина D, длительно текущее хроническое воспаление и назначаемая при лечении заболевания аутоиммун­ ной природы глюкокортикостероидная терапия. Именно кишечник является точкой приложения витамина D, так как он регулирует всасывание кальция путем его связывания с локализованными в энтероцитах тонкой кишки рецепторами как в результате об­ легченной диффузии (сучастием кальций-связывающих белков), так и с помощью Са2+-АТФазы (активного транспорта). Нарушение всасывания в кишечнике является одной из основных причин дефицита витамина^) и сопровождается снижением абсорбции кальция и его сывороточного уровня, а также повышением ПТГ с развитием ВГПТ и нарушением процессов ремоделирования и минерализации костной ткани. При развитии целиакии недостаточное поступление кальция из желудочно-кишечного тракта обусловлено 2 факторами: • его алиментарным дефицитом; • синдромом нарушенного всасывания в кишечнике вследствие гиперрегенераторной атрофии ворсинок тонкого кишечника. В результате перечисленных процессов поддержание гоме­ остаза кальция возможно только за счет его усиленной мобили­ зации из костной ткани, что обеспечивается повышением ПТГ. В последние годы стало известно, что в патогенезе целиакии зна­ чимую роль играют иммунные нарушения, в частности повышение активности Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, В-клеток, что приводит к гиперпродукции цитокинов, вызывая воспалительный процесс. Активация В-клеток приводит к образованию специфи­ ческих антител и запуску аутоиммунных механизмов. Проявление процессов воспаления и активация иммунных процессов при цели­ акии являются факторами дополнительной активации резорбции костной ткани. Потенциальный механизм развития остеопении и остеопороза при целиакии схематически представлен на рис. 1. В течении целиакии выделяют классическую форму, харак­ теризующуюся в основном гастроинтестинальными симптомами; атипичную, проявляющуюся в основном негастроинтестинальной симптоматикой; и бессимптомную, при которой в отсутствие клинических симптомов выявляются характерные изменения в кишечнике. Основные гастроинтестинальные симптомы включают хро­ ническую диарею, снижение массы тела, вздутие живота, общие симптомы в виде утомляемости и общей слабости. Вероятные не­ гастроинтестинальные симптомы - железодефицитная и фолиево­ дефицитная анемия, герпетиформный дерматит, периферическая 11 ную диагностику, что способствовало прогрессирующему течению заболевания, развитию ВГПТ и выраженного остеопороза [3 ]. Врачам следует помнить не только об особенностях прояв­ лений целиакии, но и о том, что костная ткань является органоммишенью при хронической патологии пищеварительного тракта. Пациенты с хроническим и заболеваниями гепатобилиарной системы и желудочно-киш ечного тракта представляют группу риска развития ВГПТ и вторичного остеопороза. Принимая во внимание распространенность целиакии, все пациенты с глютеновой энтеропатией должны проходить спе­ циальные исследования, направленные на диагностику ВГПТ и остеопороза. В то же время пациенты с неуточненными формами вторичного остеопороза нуждаются в специальном обследовании для исключения целиакии. Приведенный клинический случай наглядно показывает необходимость индивидуального подхода и наличия особого мастерства у врача-клинициста в раннем распознавании полифакторной патологии остеопороза и назначении адекватных лечебных и проф илактических мероприятий, способных предотвратить осложнения в виде остеопоротических переломов и улучшить качество жизни пациентов. нейропатия, кожные высыпания, остеопения или остеопоропоз, бесплодие. Также, согласно практическому руководству Всемир­ ной организации гастроэнтерологов, целиакия может явиться причиной гипоальбуминемии, необъяснимого повышения уровней трансаминаз [3 ]. Литература 1. Рис. 1. Патогенез развития остеопении/остеопороза при целиакии 2. Диагностика и лечение целиакии: учебно-методическое пособие / Ю.В. Горгун, А.С. Портянко, Ю.Х. Мараховский. Минск: ВелМАПО, 2006. 35 с. Нарушения минеральной плотности костной ткани и вторичный остеопороз при патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта: на перекрестке проблем / И.Ю. Головач / / Воль. Суставы. Позвоночник. 2012. № 3. С. 49 -60 . Celiac disease Global Guidelines, April 2012 based on World Gastroenterology Organisation (WGO). Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике: руковод­ ство для врачей/ С.О. Мазуренко. Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2010. В настоящее время общепринято, что только эндоскопия с 3. биопсией тонкого кишечника в сочетании с положительной на целиакию серологией являются достоверно-диагностическими. ! 4 Однако существует оговорка по поводу диагностики, основанной на «клинических аспектах», то есть с клиническим улучшением $ Дата поступления: 08.09.2014 г. после перехода на основанную на кукурузе или рисе безглютеновую диету (как у нашей пациентки, которой проводилась только биопсия без серологических тестов) [3]. Базисное лечение целиакии основано на соблюдении по­ Научная публикация жизненно безглютеновой диеты. У представленной пациентки Минаковская Н.В., Романова О.Н., Коломиец Н.Д., ГКС были использованы с целью коррекции аутоиммунного про­ Исайкина Я.И., Мигаль Н.В., Быданов О.И., Карась О.В. цесса. ГКС являются основой лечения аутоиммунных заболеваний, Республиканский научно-практический центр детской онкологии, поэтому при определении тактики лечения важно оценивать их гематологии и иммунологии негативное влияние на костное ремоделирование (подавление синтетических функций остеобластов, индукция их апоптоза, сни­ жение кишечной абсорбции кальция и увеличение его почечной экскреции). Известно, что пациенты, длительно принимающие пероральные ГКС, подвергаются повышенному риску развития остеопороза со значительными потерями костной массы в первые месяцы лечения. Исходя из вышесказанного, с учетом их влияния на структуру и плотность кости, после нормализации статуса пи­ тания иммуносупрессивная терапия была отменена. Сложности диагностики ВГПТ обусловлены в первую очередь его полиэтиологичностью и отсутствием должной информирован­ ности врачей, а во вторую очередь - многообразием клинических проявлений этих заболеваний. «Мифы», касающиеся целиакии, включают постулирование ее редкости, развития только у европеоидов и только в детском 'возрасте. Эксперты в практическом руководстве Всемирной ор­ Резюме ганизации гастроэнтерологов отмечают, что тяжелая клиническая настоящее время имеется ряд публикаций, где изуча­ картина целиакии может развиться в течение беременности или в/ф а кто р ы , влияющие на развитие стероидрезистентной в послеродовом периоде почти у 17% пациенток. Беременность И Т П Х у реципиентов [1 ,3 ,4 ]. Выживаемость больных, раз­ может явиться неблагоприятным обстоятельством у пациенток с вивших стероидрезистентность, коррелирует с ответом на первую линию недиагностированной целиакией, особенно, если симптомы забо­ терапии. В данном исследовании установлено, что клинически значимыми левания появились раньше и оставались без должного внимания. факторами, позволяющими прогнозировать развитие стероидрезистентной Именно беременность, судя по данным анамнеза, в данном кли­ формы острой РТПХ, являются несовместимость по системе антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-системе) (р < 0,03530), ническом случае и явилась причиной клинической манифестации возраст донора старше 30 лет (р = 0,0038), введение ПСК как источника заболевания, развитие в зрелом возрасте осложнило своевремен­ I Факторы прогноза развития стероидрезистентной формы острой РТПХ у детей после аллогенной трансплантации щрсщрэтическими стволовыми ш ОДДОфЬ* 12 развитW# фермы РТШСу^йвй ж РШтт* 0«Н*, NcafifetbteiUf* МиВДь ОД*