Руксолитиниб - Prix Galien Russia

Досье на препарат ДЖАКАВИ
I.
Основания для выбора препарата
Заболевание миелофиброз (МФ) является жизнеугрожающим и относится к группе
заболеваний крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный
механизм. Согласно данным государственной статистики распространенность данной группы
заболеваний в Российской Федерации за 2012 год составила 471.6 на 100 000 всего населения.
МФ - это хроническое миелопролиферативное заболевание (ХМПЗ), которое может быть как
первичным (ПМФ), так и вторичным, то есть возникать на фоне истинной полицитемии или
эссенциальной тромбоцитемии. 10-летний риск развития МФ в случае эссенциальной
тромбоцитемии составляет <4%, а в случае истинной полицитемии – 10%. Выживаемость при
первичном миелофиброзе в среднем составляет 5,7 лет. Смерть больных МФ может быть
обусловлена трансформацией в острый лейкоз, инфекциями, кровотечениями, тромбозами,
сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, солидными опухолями,
дыхательной недостаточностью и портальной гипертензией. Медиана возраста на момент
постановки диагноза составляет около 65 лет. Показано, что частота возникновения ПМФ
увеличивается с возрастом и, согласно оценкам, в западных странах составляет от 0,4 до 1,4
случаев на 100 000 человек в год.
В настоящее время впервые появилось возможность патогенетического лечения данного
заболевания – препарат руксолитиниб.
Руксолитиниб (Джакави , производство компании Новартис Фарма АГ Швейцария) –
единственный ингибитор протеинкиназы для лечения пациентов с миелофиброзом (включая
первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной
полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии), зарегистрирован и успешно применяется в РФ с
2013 года как в клинических исследованиях, так и во врачебной практике.
II. История разработки препарата
Руксолитиниб (INCB018424 фосфат, INC424, руксолитиниб фосфат) является селективным
ингибитором Янус-киназ 1 и 2 (JAK1 и JAK2), которые опосредуют передачу сигнала рядом
цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функционировании
иммунной системы. Данное соединение было впервые получено компанией Incyte Corporation,
Уилмингтон, Делавер, США. В рамках партнерства компаниями Incyte и Новартис была проведена
совместная разработка руксолитиниба для использования в гематологии и онкологии. В рамках
данного партнерства, компанией Incyte была подана заявка на регистрацию нового
лекарственного средства в США, тогда как компанией Новартис была подана заявка на
регистрацию препарата в Европейском Союзе (ЕС) в июне 2011 года. Компанией Новартис
готовится подача заявок на регистрацию препарата в других странах.
270986/JAK/A4/0714/1
Федеральное управление США по санитарному контролю за качеством лекарственных средств и
продуктов питания (FDA) обеспечило приоритетное рассмотрение заявки на регистрацию нового
лекарственного средства в июле 2011 года.
Данная заявка на регистрацию препарата подается с целью регистрации руксолитиниба для
лечения пациентов с миелофиброзом, включая первичный, миелофиброз, обусловленный
истинной полицитемией, а также миелофиброз, обусловленный эссенциальной тромбоцитемией.
Eвропейская Комиссия предоставила руксолитинибу орфанный статус (статус “препарата-сироты”)
для лечения хронического идиопатического (первияного) миелофиброза 7 ноября 2008 года
(EU/3/08/572) и для лечения миелофиброза, обусловленного истинной полицитемией или
эссенциальной тромбоцитемией 3 апреля 2009 года. Eвропейская Комиссия согласилась на
передачу данных орфанных условий от компании Incyte компании Новартис 28 сентября 2010
года. Препарта получил орфанный статус в США, Японии и Швейцарии.
III. Безопасность и эффективность препарата
Эффективность и безопасность руксолитиниба продемонстрировали два ключевых
рандомизированных клинических исследования III фазы - COMFORT I и COMFORT II: Verstovsek S .
et al, 2012 и Harrison C. et al, 2012.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Verstovsek S . al, 2012 (COMFORT I),
309 пациентов с миелофиброзом промежуточного-2 или высокого риска были рандомизированы
для приема руксолитиниба внутрь 2 раза в сутки (155 пациентов) или плацебо (154 пациента).
Уменьшение селезенки на 35 % и более достигнуто у 41,9 % пациентов из группы руксолитиниба
по сравнению с 0,7 % — из группы плацебо (p < 0,001). У 67 % пациентов, получавших
руксолитиниб, уменьшение размера селезенки сохранялось в течение 48 недель и дольше.
Улучшение к 24-й неделе на 50 % и более по общей шкале симптомов отмечено у 45,9 %
пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 5,3 % пациентов, получавших плацебо (p <
0,001).
Средний период наблюдения в исследовании COMFORT I составил 149 недель (3 года). 154
пациента изначально были рандомизированы в группу плацебо, 111 перешли на руксолитиниб. К
неделе 24 пациенты, исходно рандомизированные в группу руксолитиниба, имели среднее
уменьшение объема селезенки – 31,6%; этот показатель оставался стабильным для пациентов на
руксолитинибе и к 144 неделе составил 34,1%. 59% пациентов (91/155), исходно
рандомизированных в группу руксолитиниба, достигли уменьшения объема селезенки ≥35% во
всех контрольных точках исследования. Пациенты, исходно рандомизированные на
руксолитиниб, продолжающие терапию, продемонстрировали стойкое улучшение по
показателям Глобального статуса здоровья/Качества жизни и функциональным параметрам
шкалы EORTC QLQ-C30. Общая выживаемость в группе руксолитиниба улучшилась (HR= 0,69; 95%
ДИ: 0,46 - 1,03; P= 0, 067.
270986/JAK/A4/0714/1
Полученные данные отделенного 3-хлетнего наблюдения в исследовании COMFORT I
подтвердили продолжительную эффективность и хорошую безопасность руксолитиниба у
пациентов с миелофиброзом.
В исследовании Harrison C et al, 2012 (COMFORT II ) участвовали 219 больных с первичным
миелофиброзом или вторичным миелофиброзом на фоне истинной полицитемии или
эссенциальной тромбоцитемии, промежуточного-2 или высокого риска. В исследовании
COMFORT II у 28% больных в группе, принимавшей руксолитиниб, уменьшение объёма селезёнки
на 48 неделе составило, по меньшей мере, 35% по сравнению с 0% в группе, получавшей
наиболее доступную терапию (Р<0,001); через 24 недели показатели составили 32% и 0% (Р
<0,001). Через 48 недель средняя длина селезёнки при пальпации уменьшилась на 56% при
приёме руксолитиниба, но возросла на 4% при применении наиболее доступной терапии.
По результатам 3-летних наблюдений пациентов в исследовании COMFORT-II (медиана
составляет 151 неделю) было доказано, что руксолитиниб имел хорошую переносимость и
обеспечивал быстрое и стойкое уменьшение спленомегалии на протяжении ≥3 лет. 45,2%
больных, получающих руксолитиниб, продолжали лечение. У всех пациентов,
рандомизированных в группу НДТ, лечение было прекращено: 45 пациентов (61,6 %) перешли в
группу руксолитиниба, 22 (48,9%) продолжают получать руксолитиниб в продленной фазе
исследования. Средний срок применения составил 136 недель для руксолитиниба
(рандомизированная и продленная фазы) и 45 недель для НДТ (только рандомизированные
пациенты).
У 75 пациентов (51,4%), получавших руксолитиниб, отмечено уменьшение селезенки ≥35% от
исходного объема, у 6 из этих пациентов уменьшение ≥35 было отмечено через 48 недель.
Сокращение объема селезенки сохраняется на продолжающейся терапии руксолитинибом.
Наиболее распространенными НЯ были анемия (руксолитиниб - 50,0%; НДТ - 16,4%) и
тромбоцитопения (50,7% и 13,7%, соответственно). Наиболее распространенными
негематологическими НЯ были периферические отеки (руксолитиниб - 36,3%; НДТ - 28,8%),
диарея (32,2%; 17,8%), астения (24,0%, 12,3%), одышка (23,3%; 20,5%), пирексия (24,0%; 9,5%) и
усталость (23,3%; 11,0%). По результатам исследования выживаемости, отмечено 52% снижение
риска смерти в группе руксолитиниба по сравнению с НДТ (HR = 0,48; 95% ДИ 0,28 - 0,85; P
=0,009). Расчетная выживаемость к 144 неделе составила 81% в группе руксолитиниба и 61% в
группе НДТ.
Таким образом, руксолитиниб обеспечивает быстрое и стойкое уменьшение спленомегалии при
миелофиброзе, которое продолжается более 3 лет у большинства пациентов исследований
COMFORT I и COMFORT II. Руксолитиниб сохраняет хорошую переносимость почти у половины
пациентов, оставшихся в исследованиях. Кроме того, по результатам исследования руксолитиниб
обладает преимуществом перед наилучшей доступной терапии по общей выживаемости –
отмечено 52% снижение риска смерти в группе руксолитиниба по сравнению с наилучшей
доступной терапией.
270986/JAK/A4/0714/1
Кохрановским сообществом на основании исследований COMFORT-I и COMFORT-II разработан
кохрановский протокол «Ингибиторы Янус-киназ I и II для лечения миелофиброза» (Martí-Carvajal
AJ, 2013). В ближайшее время планируется создание двух систематических обзоров по сравнению
JAK ингибиторов с плацебо и наилучшей доступной терапией.
Профиль безопасности препарата руксолитиниб оценивался у 617 пациентов с миелофиброзом,
раком простаты, миеломной болезнью, эссенциальной тромбоцитемией и истинной
полицитемией, получавших лечение руксолитинибом в 6 клинических исследованиях. Профиль
безопасности оценивался по шкале Adverse Drug Reactions (ADR). В двух регистрационных
исследованиях 3 фазы COMFORT-I и COMFORT-II 301 пациент получал лечение руксолитинибом в
среднем 9.6 месяцев (интервал от 2 недель до 17 месяцев). Большинство пациентов (55.8%)
получали лечение минимум в течение 9 месяцев. Из 301 пациента у 111 (36.9%) исходный
уровень тромбоцитов был между 100 x 109/л и 200 x 109/л, у 190 (63.1%) исходный уровень
тромбоцитов был >200 x 109/л.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), при исходной оценке, были анемия и
тромбоцитопения. Гематологические нежелательные явления включали в себя анемию (81.7%),
тромбоцитопению (67.4%) и нейтропению (15.3%), которые были дозозависимыми. Наиболее
частыми не гематологическими НЯ были синяки (18.6%), головокружение (14.0%) и головная боль
(12.6%). Три наиболее частых не гематологических лабораторных отклонения – повышение АЛТ
(26.2%), АСТ (18.6%) и гиперхолистеринемия (16.6%). В клинических исследованиях III фазы
прекращение лечения руксолитинибом из-за нежелательных явлений, вне зависимости от их
причины, наблюдалось у 9.6% пациентов. Основные гематологические нежелательные явления
можно предусмотреть и своевременно скорректировать.
Таким образом, с точки зрения безопасности, препарат руксолитиниб отличается хорошей
переносимостью и низким уровнем нежелательных явлений.
IV. Дополнительные преимущества препарата
1. Патогенетическое действие. У лиц с МФ имеются многочисленные нарушения в JAKзависимом пути передачи сигнала, которые, по-видимому, стимулируют онкогенез. Наиболее
распространенным молекулярным механизмом, определяющим развитие МФ, является
мутация в тирозинкиназе JAK2, которая была обнаружена как in vitro, так и in vivo.
Соматические мутации в JAK2 обнаруживаются примерно у 50-60% пациентов с ПМФ или
вторичным миелофиброзом на фоне эссенциальной тромбоцитеми и примерно у 96%
пациентов с вторичным миелофиброзом при истинной полицитемии . У больных с ХМПЗ
были обнаружены и другие мутации, в том числе дополнительные активирующие мутации
JAK2 и мутация тромбопоэтинового рецептора (мутация MPL), которые ведут к конститутивной
лиганд-независимой активации тирозинкиназ JAK. Сам факт обнаружения многочисленных и
независимых мутаций, опосредующих усиление передачи сигнала от тирозинкиназ JAK,
убедительно говорит о роли этих белков в ХМПЗ у человека и является основанием для
клинической оценки ингибитора JAK как патогенетического средства лечения.
Руксолитиниб, новый ингибитор JAK1 и JAK2, в настоящее время используется во всем мире
как средство лечения миелофиброза (первичного и вторичного) , в клинических
270986/JAK/A4/0714/1
исследованиях продвинутой формы истинной полицитемии с резистентностью к наилучшей
доступной терапии и , других гемобластозов поздней стадии, а также больных некоторых
категорий, у которых активация JAK-зависимого пути, по-видимому, играет ключевую роль в
прогрессировании заболевания.
2. Исследование качества жизни. В исследовании COMFORT I качество жизни, оцениваемое с
использованием анкеты EORTC QLQ-C30, в группе руксолитиниба клинически значимо
увеличилось; в исследовании COMFORT II исходы лечения, оцениваемые самими пациентами,
были сходными.
Упомянутое выше улучшение качества жизни оценивали разными способами с
использованием валидированных инструментов для оценки исходов со слов пациентов. Все
оценки подтверждают благоприятный эффект руксолитиниба на пациентов с МФ, который
проявляется в улучшении или разрешении системных симптомов, облегчении боли и
дискомфорта в животе, улучшении аппетита и некотором увеличении веса тела, а также в
улучшении функциональной активности. Таким образом, благоприятные эффекты
руксолитиниба проявляются не только в уменьшении спленомегалии и, тем самым,
экстрамедуллярного кроветворения, но и в стойком улучшении качества жизни больных, что,
очевидно, имеет существенное значение.
V. Резюме
Руксолитиниб (Джакави , производство компании Новартис Фарма АГ Швейцария) –
единственный таргетный препарат для лечения пациентов с миелофиброзом (включая
первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной
полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии)
Данные многоцентровых клинических исследований достоверно показали превосходство
Джакави в дозе 15 мг 2р/сут над наилучшей доступной терапией
 Джакави обеспечивает быстрое и стойкое уменьшение спленомегалии и степени
выраженности симптомов опухолевой интоксикации при миелофиброзе, которое
продолжается более 3 лет у большинства пациентов
 Джакави значительно улучшает качество жизни пациентов по сравнению с наилучшей
доступной терапией
 Джакави обладает преимуществом перед наилучшей доступной терапии по общей
выживаемости (отмечено 52% снижение риска смерти в группе руксолитиниба по
сравнению с наилучшей доступной терапией через 3 года наблюдения)
 Джакави обеспечивает высокую эффективность терапии при благоприятном профиле
безопасности и переносимости
Таким образом, появление на рынке препарата Джакави значительно изменило прогноз и
течение миелофиброза (первичного и вторичного), увеличив выживаемость пациентов и
значимо повысив качество их жизни.
VI. Summary
Ruxolitinib (Jakavi, product of Novartis Pharma AG Switzerland) – is the only targeted drug approved
for treatment of myelofibrosis (primary and secondary myelofibrosis developed from Polycythemia
Vera or Essential Trombocythemia)
270986/JAK/A4/0714/1
Data from multicentral clinical trials show significant benefits of Jakavi in the dosage of 30 mg BID
vs best available therapy
 Jakavi provides a rapid and durable spleen size reduction and symptoms relief in majority of
myelofibrosis patients
 Jakavi significantly improves patient’s quality of life compared with best available therapy
 Jakavi has a proven positive impact on overall survival compared with best available
therapy (52% risk of death reduction in RUX arm compared with best available)
 Jakavi has a good safety and tolerability profile
So, launch of Jakavi revolutionized the prognosis and treatment of myelofibrosis (primary and
secondary), significantly improved patient’s quality of life and their overall survival.
270986/JAK/A4/0714/1