82 Обзоры АНГИОГЕНЕЗ И РАК — МЕДИКО

Îáçîðû
ÀÍÃÈÎÃÅÍÅÇ È ÐÀÊ — ÌÅÄÈÊÎ-ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÅ ÇÍÀ×ÅÍÈÅ,
ÌÅÒÎÄÛ ÎÖÅÍÊÈ, ÏÅÐÑÏÅÊÒÈÂÛ ÄÀËÜÍÅÉØÅÃÎ ÈÇÓ×ÅÍÈß
Ì.Â. Ôðèäìàí, Þ.Å. Äåìèä÷èê
Ðåñïóáëèêàíñêèé öåíòð îïóõîëåé ùèòîâèäíîé æåëåçû, ã. Ìèíñê
Êëþ÷åâûå ñëîâà: àíãèîãåíåç, ðàê.
Àíãèîãåíåç â îïóõîëÿõ — ýòî ñëîæíûé ïðîöåññ âçàèìîäåéñòâèÿ êëåòîê íîâîîáðàçîâàíèÿ è ìèêðîîêðóæåíèÿ.  ïîñëåäíåå âðåìÿ îòìå÷àåòñÿ îæèâëåíèå â èçó÷åíèè ýòîãî ÿâëåíèÿ è ïîñòîÿííî ðàñòåò ïîòîê èíôîðìàöèè êàñàòåëüíî ðîëè ðàçëè÷íûõ ìîëåêóë â ðàçâèòèè ñîñóäèñòîé ñåòè è òîðìîçÿùåé èëè àêòèâèðóþùåé ôóíêöèè
òåõ èëè èíûõ ãåíîâ è áåëêîâ. Óñïåøíûå ýêñïåðèìåíòû ïðèâåëè ê ñîçäàíèþ öåëîãî ðÿäà ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, îêàçûâàþùèõ âîçäåéñòâèå íà êëþ÷åâûå çâåíüÿ ïðîöåññà. Îäíàêî îòñóòñòâèå áèîìàðêåðîâ, ñóæèâàþùèõ
è îäíîâðåìåííî îïòèìèçèðóþùèõ ïîêàçàíèÿ ê ïðèìåíåíèþ è äàþùèõ âîçìîæíîñòü ìîíèòîðèíãà ëå÷åíèÿ,
òîðìîçÿò øèðîêîìàñøòàáíîå âíåäðåíèå íîâîãî âèäà òåðàïèè.
Ñòàòüÿ ïîäãîòîâëåíà â ðàìêàõ ïðîåêòà ÌÍÒÖ Â-1682.
ANGIOGENESIS AND CARCINOMA — FUNCTION IN DISEASE AND MEDICINE,
MARKERS, NEW HORIZONS TO EXPLORE
M.V. Fridman, Yu.E. Demidchik
Key words: angiogenesis, cancer.
Cancer angiogenesis is a micro-environmental process that promotes tumor-cell survival, growth, invasion and
metastasis. Concentrated efforts in this area of research are leading to the discovery of a growing number of pro- and
anti-angiogenic molecules. The complex interactions among these and how they affect vascular structure and function
in different conditions are now beginning to be elucidated. Recently, the first anti-angiogenic agents have been approved
for the treatment of cancer. Nevertheless, owing to several unanswered questions the implementation of reliable
monitoring technique is necessary to put into practice anti-angiogenic therapies on a large scale.
The research was funded by the ISTC B-1682 grant.
Ê
ðîâåíîñíûå ñîñóäû âîçíèêëè â ðåçóëüòàòå ýâîëþöèè â îòâåò íà ïîòðåáíîñòü
â äîñòàâêå êèñëîðîäà è ïðî÷èõ ðàçíîîáðàçíûõ
ñóáñòàíöèé ê êîìïîíåíòàì ìíîãîêëåòî÷íûõ
îðãàíèçìîâ. Ñîîòâåòñòâåííî, ïðè ðîñòå ðàçëè÷íûõ (â òîì ÷èñëå, è îïóõîëåâûõ) òêàíåé çàêîíîìåðíî ïîÿâëÿåòñÿ ïîòðåáíîñòü â áîëüøîì êîëè÷åñòâå ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ, ÷òî íåâîçìîæíî
îáåñïå÷èòü áåç äîñòàòî÷íîé åìêîñòè ñîñóäèñòîãî ðóñëà, îïðåäåëÿåìîãî, êðîìå ïðî÷åãî, è êîëè÷åñòâåííûìè ïàðàìåòðàìè.
Ôîðìèðîâàíèå ñîñóäîâ ó ýìáðèîíîâ (âàñêóëîãåíåç) ïðîèñõîäèò ñ ó÷àñòèåì ýíäîòåëèàëüíûõ
êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ, àêòèâíîñòü êîòîðûõ
ïðèâîäèò ê ïîñòðîåíèþ ïðèìèòèâíîé ñîñóäèñòîé ñåòè â âèäå ëàáèðèíòà ìåëêèõ êàïèëëÿðîâ.
Óæå íà ýòîé ñòàäèè ìîæíî ïðîñëåäèòü ãåíåòè÷åñ-
82
êèé äåòåðìèíèçì, êîòîðûé áóäåò îïðåäåëÿòü ïî
àðòåðèàëüíîìó èëè âåíîçíîìó ïóòè ïîéäåò
äàëüíåéøàÿ äèôôåðåíöèðîâêà. Ñîáñòâåííî
àíãèîãåíåç (À) õàðàêòåðèçóåòñÿ ïî÷êîâàíèåì
ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà èëè âðàñòàíèåì (èìååò ìåñòî âñòðàèâàíèå âíîâü ñîçäàííûõ
â ìåæóòî÷íîé òêàíè ïîëûõ îáðàçîâàíèé â ðàíåå
ñôîðìèðîâàâøèåñÿ ñîñóäèñòûå êàíàëû), ÷òî
çàâåðøàåòñÿ îðãàíèçàöèåé çðåëûõ ñòðóêòóð,
âêëþ÷àþùèõ ýíäîòåëèé, ãëàäêîìûøå÷íûå
êëåòêè è ïåðèöèòû. È ïîñëå ðîæäåíèÿ À èãðàåò
ñóùåñòâåííóþ ðîëü â ðîñòå îðãàíîâ, íî ó âçðîñëûõ â ôèçèîëîãè÷åñêèõ óñëîâèÿõ ïðîöåññ ïðîäîëæàåòñÿ òîëüêî â ÿè÷íèêàõ è ýíäîìåòðèè.
Ñîñóäû, îáðàçîâàííûå â ðåçóëüòàòå ïàòîëîãè÷åñêîãî À, îáëàäàþò ðÿäîì íîâûõ ñâîéñòâ. Òàê,
ñòðóêòóðà èõ äåçîðãàíèçîâàíà, ÷òî ïðîÿâëÿåòñÿ
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009
íåïðàâèëüíûìè âçàèìîîòíîøåíèÿìè âûøåïåðå÷èñëåííûõ êëåòî÷íûõ ýëåìåíòîâ. Âñëåäñòâèå
ýòîãî ïîâûøàåòñÿ ïðîíèöàåìîñòü ñîñóäèñòîé
ñòåíêè, îò ÷åãî àêòèâèçèðóåòñÿ òðàíñïîðò ìîëåêóë èç ýêñòðàöåëëþëÿðíîãî ìàòðèêñà è óñêîðÿåòñÿ
ìåòàáîëèçì — íåîáõîäèìûå ïðåäïîñûëêè äëÿ
âûæèâàíèÿ è äàëüíåéøåãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ
îïóõîëè.
Ïîñëåäíèå äâà äåñÿòèëåòèÿ îçíàìåíîâàëèñü
ïðîðûâîì â îáëàñòè èçó÷åíèÿ ìîëåêóëÿðíîãåíåòè÷åñêîãî ìåõàíèçìà, ëåæàùåãî â îñíîâå À.
Òàê, ñåìåéñòâî ãåíîâ Notch îòâå÷àåò çà ñîçäàíèå
àðòåðèàëüíûõ ñîñóäîâ, â òî âðåìÿ êàê îò âûðàáîòêè áåëêîâ ê ðåöåïòîðó COUP-TFII çàâèñèò
äèôôåðåíöèðîâêà ýëåìåíòîâ âåíîçíîãî ðóñëà.
Ëèìôàòè÷åñêèå êàíàëû ïðîèñõîäÿò èç âåíîçíîé
ñåòè ïîä êîíòðîëåì ãåíà Prox-1. Â öåëîì, À —
êîìïëåêñíûé ïðîöåññ, ïðîõîäÿùèé ïîä äåéñòâèåì òî÷íî ñáàëàíñèðîâàííûõ ñòèìóëèðóþùèõ
è òîðìîçÿùèõ âîçäåéñòâèé. Ðàçëè÷íûå ðàçäðàæèòåëè (ìåòàáîëè÷åñêèå (ãèïîãëèêåìèÿ, ãèïîêñåìèÿ, àöèäîç), ãåíåòè÷åñêèå (àêòèâàöèÿ îíêîãåíîâ) è ò.ï.) îêàçûâàþò âëèÿíèå íà À. Òàê,
ïî÷êîâàíèå â îòâåò íà äåéñòâèå ãèïîêñèÿ-àêòèâèðóþùèõ ôàêòîðîâ (HIFs) íà÷èíàåòñÿ ñ ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ ýêñïðåññèè VEGF (ôàêòîðà ðîñòà
ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ) è/èëè NO-ñèíòàçû, ÷òî
ïðèâîäèò ê ðàñøèðåíèþ ïðîñâåòà è óâåëè÷åíèþ
ïðîíèöàåìîñòè ñòåíêè ñîñóäà. Ïðîòèâîïîëîæíûì äåéñòâèåì îáëàäàþò àíãèîïîýòèí Ang1,
òðîìáîñïîíäèíû, àíãèîñòàòèíû, ýíäîñòàòèíû
è áåëêè, ðåãóëèðóþùèå àäãåçèþ (VE (vascular
endothelium — ýíäîòåëèé ñîñóäîâ) — êàäãåðèí
è PEKAM — platelet-endothelial cell-adhesion
molecule, èëè òðîìáîöèòàðíî-ýíäîòåëèàëüíàÿ
ìîëåêóëà àäãåçèè). Äàëåå, àêòèâíîñòü Ang2 è
ïðîòåèíàç (MMPs — ìàòðèêñíûå ìåòàëëîïðîòåèíàçû) ïîçâîëÿåò ðàñòâîðèòü áàçàëüíóþ
ìåìáðàíó è ìåæóòî÷íîå âåùåñòâî. Ïîä âëèÿíèåì
VEGF, Ang1 è bFGF (îñíîâíîé ôàêòîð ðîñòà
ôèáðîáëàñòîâ) ïðîõîäèò ïðîëèôåðàöèÿ, ìèãðàöèÿ è ãðóïïèðîâêà ýíäîòåëèîöèòîâ. Äâà ïîñëåäíèõ ïðîöåññà ðåãóëèðóåòñÿ âîçäåéñòâèåì íà
ðåöåïòîðû ìåæêëåòî÷íûõ âçàèìîäåéñòâèé
(èíòåãðèíû αvβ3 è α5β1). Äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ çðåëûõ ñîñóäîâ òðåáóåòñÿ äåéñòâèå PDGF/ÒÐ
(òðîìáîöèòàðíîãî ôàêòîðà ðîñòà / òèìèäèí
ôîñôîðèëàçû), êîòîðûé âûñâîáîæäàåòñÿ èç
îïóõîëåâûõ êëåòîê è ìàêðîôàãîâ è èíäóöèðóåò
ïðîëèôåðàöèþ ãëàäêîìûøå÷íûõ ýëåìåíòîâ, à
òàêæå ýêñïðåññèÿ TGF-β1 (òðàíñôîðìèðóþùåãî
ôàêòîðà ðîñòà) è Ang1 äëÿ óñïåøíîé êîîïåðàöèè ýíäîòåëèîöèòîâ è ìèîöèòîâ [6].
Ìíîãèå ãîäû îáúåêòîì èññëåäîâàíèÿ òåîðåòè÷åñêîé îíêîëîãèè îñòàâàëèñü òîëüêî
îïóõîëåâûå êëåòêè. Â ïîñëåäíåå âðåìÿ ðàñòåò
èíòåðåñ è ê ïðîáëåìå ìèêðîîêðóæåíèÿ (ñîåäèíèòåëüíàÿ òêàíü, êðîâåíîñíûå ñîñóäû, ìîíîíóêëåàðíûå ýëåìåíòû è ïîëèìîðôíî-ÿäåðíûå ëåéêîöèòû), îáåñïå÷èâàþùåãî, êàê îêàçàëîñü, íå
òîëüêî ïîääåðæèâàþùóþ ôóíêöèþ, íî è â
íåìàëîé ñòåïåíè îòâå÷àþùåå çà îñîáåííîñòè
ðîñòà è ðàñïðîñòðàíåíèÿ íîâîîáðàçîâàíèÿ.
Èíèöèàöèÿ À ïîä äåéñòâèåì ôàêòîðîâ ãèïîêñèè è ïðîìîöèÿ ïðè ó÷àñòèè ìåäèàòîðîâ
âîñïàëåíèÿ (ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëåé TNF-α,
MMPs, öèêëîîêñèãåíàçà COX-2 è õåìîêèíû),
êîãäà â îòâåò íà ïàòîãåííîå äåéñòâèå ìèêðîîðãàíèçìîâ, äèñòðîôèþ è íåêðîç àêòèâèçèðóåòñÿ
êëþ÷åâîé ôàêòîð òðàíñêðèïöèè NF-κB, ÷òî
ïðèâîäèò, êðîìå ïðî÷åãî, ê âûñâîáîæäåíèþ
èíòåðëåéêèíà 8 òèïà, îòâåòñòâåííîãî çà îðãàíèçàöèþ ýíäîòåëèîöèòîâ â òóáóëÿðíûå ñòðóêòóðû, ïîçâîëÿåò âûäâèíóòü òåîðèþ, îáúÿñíÿþùóþ ñâÿçü ñòàðåíèÿ è ðàêà.  òå÷åíèå æèçíè
áîëüøèíñòâî êëåòîê íàêàïëèâàþò íàçíà÷åííîå
êîëè÷åñòâî ñîìàòè÷åñêèõ ìóòàöèé. Íà îïðåäåëåííîì ýòàïå ðåïëèêàöèÿ îñòàíàâëèâàåòñÿ, íî
ìåòàáîëè÷åñêàÿ æèâîñòü ñîõðàíÿåòñÿ. Âîçìîæíî, ñ âîçðàñòîì ñíèæàåòñÿ ñîïðîòèâëÿåìîñòü
êëåòêè àãðåññèâíîìó âîçäåéñòâèþ âíåøíèõ
ôàêòîðîâ (ëîêàëüíîé ãèïîêñèè, õðîíè÷åñêè
ïðîòåêàþùèì èíôåêöèîííûì çàáîëåâàíèÿì
èëè îíêîãåííûì ñòèìóëàì). Â îòâåò ñðàáàòûâàåò àíãèîãåííàÿ àêòèâàöèÿ, èëè ‘angiogenic
switch’ ïî òåðìèíîëîãèè J. Folkman et al. (1989),
÷òî èíèöèèðóåò êàíöåðîãåíåç [11, 31].
Èçó÷åíèå ìèêðîîêðóæåíèÿ äàåò âîçìîæíîñòü ïîíÿòü èíäèâèäóàëüíûå îñîáåííîñòè
îïóõîëè, òàêèå êàê çàâèñèìîñòü åå ðàçìåðîâ îò
ëîêàëèçàöèè â òîì èëè èíîì îðãàíå, çàêîíîìåðíîñòè ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, ðåöèäèâèðîâàíèÿ è
ïðî÷èõ ôîðì ïðîãðåññèðîâàíèÿ. Íàïðèìåð,
îáùåèçâåñòíà êëèíè÷åñêàÿ ñïåöèôèêà êàðöèíîì, çàêëþ÷àþùàÿñÿ â òîì, ÷òî ÷åì ñòàðøå âîçðàñò ÷åëîâåêà, òåì âûøå ðèñê ïîÿâëåíèÿ ó íåãî
ðàêà, êîòîðûé, òåì íå ìåíåå, áóäåò ïðîòåêàòü
ãîðàçäî ìåíåå àãðåññèâíî, ÷åì àíàëîãè÷íîå
çàáîëåâàíèå ó áîëüíûõ ìîëîäîãî âîçðàñòà. Áûëè
îïèñàíû ìîðôîôóíêöèîíàëüíûå îñîáåííîñòè,
îáúÿñíÿþùèå ýòó çàêîíîìåðíîñòü: ñ âîçðàñòîì
óìåíüøàåòñÿ ïëîòíîñòü êàïèëëÿðíîãî êðîâîòîêà,
83
Îáçîðû
ïîÿâëÿåòñÿ àáåððàíòíàÿ ýêñïðåññèÿ ëàìèíèíîâ,
ïîä äåéñòâèåì òðîìáîñïîíäèíà (TSP1) óìåíüøàåòñÿ ïðîëèôåðàöèÿ, óñèëèâàåòñÿ àïîïòîç è
îñòàíàâëèâàåòñÿ ìèãðàöèÿ àêòèâèðîâàííûõ
ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê. Íàïðèìåð, ó ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ ðàêîì òîëñòîãî êèøå÷íèêà, â
òåõ ñëó÷àÿõ, ãäå îòñóòñòâóþò ìåòàñòàçû â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ, çíà÷èòåëüíî â ñðàâíåíèè ñ
íîðìîé ïîâûøåí óðîâåíü ýêñïðåññèè TSP1 [19].
 òåõ íåðåäêèõ ýïèçîäàõ, êîãäà ðàê ïðîòåêàåò
àãðåññèâíî è â ñòàð÷åñêîì âîçðàñòå, ìîæíî
ïðåäïîëîæèòü, ÷òî, õîòÿ íà îðãàííîì èëè îðãàíèçìåííîì óðîâíÿõ è íàáëþäàåòñÿ áëîê À,
èìåííî îïóõîëåâîå ìèêðîîêðóæåíèå ñïîñîáíî
ãåíåðèðîâàòü âûñîêèé ëîêàëüíûé óðîâåíü
ïðîàíãèîãåííûõ ôàêòîðîâ, ïîääåðæèâàþùèõ
íåêîíòðîëèðóåìûé ðîñò êàðöèíîìû [31].
Èç âûøåñêàçàííîãî ñëåäóåò, ÷òî ñóùåñòâåííîå âëèÿíèå íà À èìåþò êàê îïóõîëåâûå, òàê
è íåîïóõîëåâûå êëåòêè (íàïðèìåð, ìàêðîôàãè),
â ðàâíîé ñòåïåíè îáëàäàþùèå ñïîñîáíîñòüþ
ïðîäóöèðîâàòü àêòèâèðóþùèå ìîëåêóëû. Îäíàêî ïèòàíèå ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ è çà ñ÷åò
êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ, óæå ñóùåñòâîâàâøèõ â
îðãàíå íà ýòàïå, ïðåäøåñòâîâàâøåì ðàçâèòèþ
íåîïëàçìû. Ïðèìåðîì ìîæåò ñëóæèòü ìóëüòèôîðìíàÿ ãëèîáëàñòîìà è íåìåëêîêëåòî÷íûé
ðàê ëåãêîãî, ãäå êëåòî÷íûå ýëåìåíòû çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ìîçàè÷íî âñòðàèâàþòñÿ â ñòåíêó ðàíåå íàëè÷åñòâîâàâøèõ êîìïîíåíòîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà ëèáî îïóõîëåâûå êëåòêè ôîðìèðóþò ïèòàþùèå òóáóëÿðíûå ñòðóêòóðû áåç ýíäîòåëèàëüíîé âûñòèëêè
(ñîñóäèñòàÿ ìèìèêðèÿ).  ïîñëåäíåì ñëó÷àå
îòìå÷åíû òàêèå îñîáåííîñòè, êàê ñîõðàíåíèå
îðãàííîãî êàðêàñà è îòñóòñòâèå îïóõîëü-àññîöèèðîâàííîé ñòðîìû [1].
Äëÿ âûÿñíåíèÿ ïóòè ìåòàáîëèçìà îïóõîëè
èçâåñòåí äîâîëüíî ñëîæíûé è òðóäîåìêèé
ïðîöåññ [1]. Ïðèãîòîâëÿëèñü ïîñëåäîâàòåëüíûå
ñðåçû ñ îäíîãî ôðàãìåíòà êàðöèíîìû (äâåñòè
ìèêðîïðåïàðàòîâ òîëùèíîé â 5 ìèêðîí!).
Êðîâåíîñíûå ñîñóäû è öèòîñêåëåò âûÿâëÿëè â
ïðèñóòñòâèè ôëþîðåñöåíòíîé ñðåäû ïðè ïîìîùè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêèõ ðåàêöèé ñ àíòèòåëàìè ê CD34 è ïàíöèòîêåðàòèíó ñîîòâåòñòâåííî,
çàòåì âûïîëíÿëèñü ñåðèéíûå ìèêðîôîòîñíèìêè
ïðè óâåëè÷åíèè â 200–400 ðàç ñ ïðèìåíåíèåì
ñïåöèàëüíûõ ôèëüòðîâ (ÿäðà èìåëè ãîëóáîâàòóþ îêðàñêó, ñîñóäèñòàÿ ñåòü — êðàñíóþ, à
öèòîïëàçìà êëåòîê — çåëåíóþ). Ïîñëå ýòîãî
84
âûáèðàëèñü õàðàêòåðíûå ó÷àñòêè, èçîáðàæåíèÿ
êîòîðûõ íàëàãàëèñü îäíî íà äðóãîå äëÿ ñîçäàíèÿ
òðåõìåðíîé ðåêîíñòðóêöèè.  êà÷åñòâå àëüòåðíàòèâû ìîæíî ïðåäëîæèòü îöåíêó â êðîâè è
îïóõîëåâîé òêàíè áèîìàðêåðîâ, àññîöèèðîâàííûõ ñ àíãèîãåíåçîì.
Êàê óêàçûâàëîñü âûøå, íåñêîëüêî ôàêòîðîâ ðîñòà îòâåòñòâåííû çà ïðîëèôåðàöèþ è
ìèãðàöèþ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê. Èç íèõ ñàìûì äåéñòâåííûì ñ÷èòàåòñÿ ìóëüòèôóíêöèîíàëüíûé öèòîêèí VEGF, ïåðâîíà÷àëüíî îïèñàííûé D.R. Senger è ñîàâò. (1993), êàê ôàêòîð
ïðîíèöàåìîñòè ñîñóäîâ — VPF [28]. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ èçâåñòíî íåñêîëüêî èçîôîðì ýòîãî
áåëêà, çà âûðàáîòêó êîòîðîãî îòâå÷àåò ãåí,
ëîêàëèçîâàííûé â îáëàñòè 6p21.3. Áèîõèìè÷åñêèé àíàëèç ïîêàçàë, ÷òî ôàêòîð ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñâÿçûâàþùèå
ãåïàðèí áåëêîâûå ìîëåêóëû ðàçìåðîì 121,165,
189, 204 è 206 àìèíîêèñëîòíûõ îñòàòêîâ, êîòîðûå ñèëüíî ðàçíÿòñÿ ïî ñïîñîáíîñòè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ ãåïàðèíîì è âëèÿòü íà ýíäîòåëèîöèò. VEGF ìîæåò áûòü èíäóöèðîâàí ãèïîêñèåé
èëè ãèïîãëèêåìèåé, íî ïðè äâîéíîì ñòðåññå
ñèíòåçà áåëêà íå ïðîèñõîäèò. Ôóíêöèè íàèáîëåå èçó÷åííîãî VEGF-À çàêëþ÷àþòñÿ â ñòèìóëèðîâàíèè ðàçìíîæåíèÿ ýíäîòåëèîöèòîâ
ðàçëè÷íûõ îðãàíîâ è àíòèàïîïòîòè÷åñêîì
âëèÿíèè íà êëåòêè âíîâü îáðàçîâàííûõ ýëåìåíòîâ. Òàêæå ðåãóëèðóåòñÿ òîíóñ è ïðîíèöàåìîñòü
ñîñóäîâ ïîñðåäñòâîì ïîâûøåíèÿ óðîâíÿ âàçîàêòèâíûõ ìîëåêóë è ñòèìóëèðóåòñÿ õåìîòàêñèñ
ìîíîöèòîâ, ÷òî îòêðûâàåò, â ñâîþ î÷åðåäü,
íîâûé ðàóíä À. VEGF-Â àññîöèèðóåòñÿ ñ
ðîñòîì è ñåðäöà è ïîääåðæàíèåì äîñòàòî÷íîãî
óðîâíÿ åãî êðîâîñíàáæåíèÿ. Íàêîíåö, äåéñòâèå
VEGF-Ñ îòðàæàåòñÿ íà ðàçâèòèè ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ [3]. Ñóùåñòâóåò òàêæå ÷åòâåðòàÿ
èçîôîðìà — VEGF-D, êîòîðàÿ, êàê ïðåäïîëàãàåòñÿ, ñàìîñòîÿòåëüíîãî çíà÷åíèÿ íå èìååò
âñëåäñòâèå îáùíîñòè òèðîçèí-êèíàçíîãî ðåöåïòîðà ñ VEGF-Ñ (VEGFR-3).
Èçìåðåíèÿ óðîâíÿ VEGF â ñûâîðîòêå
êðîâè ïåðåä íà÷àëîì òàðãåòíîãî ëå÷åíèÿ ïîêà
íåëüçÿ îòíåñòè ê âûñîêîñïåöèôè÷íûì áèîìàðêåðàì, ïîñêîëüêó ïðåäñêàçàòåëüíóþ öåííîñòü
îïðåäåëåíèÿ àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè â ìàñøòàáàõ îðãàíèçìà ñâîäèòñÿ íà íåò íåîäíîçíà÷íûì äåéñòâèåì ðÿäà ìîëåêóë, êîòîðûå, ñ îäíîé
ñòîðîíû ñòèìóëèðóþò, à ñ äðóãîé — áëîêèðóþò
À íà óðîâíå îïóõîëü-ìèêðîîêðóæåíèå. Êðîìå
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009
òîãî, öèðêóëèðóþùèé VEGF ìîæåò áûòü
ñâÿçàí íå òîëüêî ñ àêòèâíîñòüþ îïóõîëåâûõ
êëåòîê, íî òàêæå ïðîäóöèðîâàòüñÿ òðîìáîöèòàìè, ãðàíóëîöèòàìè, ìîíîöèòàìè. Â òîæå
âðåìÿ íåëüçÿ íå îòìåòèòü, ÷òî ïîÿâèëèñü èññëåäîâàíèÿ, â êîòîðûõ ïîêàçàíî, êàê ïðè îïðåäåëåííûõ êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèêàõ ïàïèëëÿðíîãî ðàêà ùèòîâèäíîé æåëåçû
(ïîæèëîé âîçðàñò, ðîñò çà ïðåäåëû êàïñóëû
îðãàíà, ëîêî-ðåãèîíàðíîå ðàñïðîñòðàíåíèå)
çíà÷èòåëüíî (â ñðàâíåíèè ñ íîðìîé) íàðàñòàåò
óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî VEGF-Ñ, à ïðè ìóëüòèôîêàëüíîì ðîñòå — VEGF-À. Ó áîëüíûõ, â
ïðåäîïåðàöèîííîì ïåðèîäå êîòîðûõ óðîâåíü
ïåðâîé èçîôîðìû ïðåâûøàåò 7200 ïêã/ìë,
îáíàðóæèâàëèñü è ìåòàñòàçû â ëèìôàòè÷åñêèõ
óçëàõ, à ñïóñòÿ òðè ìåñÿöà ïîñëå òîòàëüíîãî
óäàëåíèÿ ùèòîâèäíîé æåëåçû óðîâåíü ñûâîðîòî÷íîãî VEGF-Ñ ñíèæàëñÿ äî íîðìàëüíûõ
ïîêàçàòåëåé [35].
Äëÿ îöåíêè À â òêàíÿõ èñïîëüçóþòñÿ êàê
VEGF, òàê è ïàíýíäîòåëèàëüíûå ìîíîêëîíàëüíûå àíòèòåëà PECAM-1/CD31, CD34 è ôàêòîð
von Willebrand, íå èìåþùèå ìåæäó ñîáîé ïðåèìóùåñòâ êàê â òåõíè÷åñêîì, òàê è â êà÷åñòâåííîì èñïîëíåíèè. Îòíîñèòåëüíî íåäàâíî ïîÿâèëàñü âîçìîæíîñòü äèôôåðåíöèðîâàòü «ñòàðûå»,
èëè çðåëûå ñîñóäû, ñîäåðæàùèå ïåðèöèòû è
ãëàäêîìûøå÷íûå êëåòêè (èäåíòèôèöèðóþòñÿ
àíòèòåëàìè ê àêòèíó — SMA) è «ìîëîäûå»,
âíîâü îáðàçîâàííûå. Ïîñëåäíèå ìàðêèðóþòñÿ
ýêñïðåññèåé ýíäîãëèíà (CD105), èãðàþùåãî, ñ
îäíîé ñòîðîíû, ðîëü àäãåçèâíîé ìîëåêóëû íà
ïîâåðõíîñòè ýíäîòåëèàëüíîé êëåòêè (ïîëîæèòåëüíî ðåàãèðîâàòü òàêæå ìîãóò îïóõîëåâûå è
ñòðîìàëüíûå êîìïîíåíòû), à ñ äðóãîé — êîðåöåïòîðà äëÿ TGF-β1. Ïîëó÷åíû äàííûå, ÷òî
çíäîãëèí â îïóõîëåâûõ ýëåìåíòàõ îáåñïå÷èâàåò
ìîáèëüíîñòü, ïîâûøàåò ïðîòåàçíóþ àêòèâíîñòü
è ïîäíèìàåò èíâàçèâíûé ïîòåíöèàë [25].
Îäíà èç ïðîáëåì îðãàíèçàöèè èññëåäîâàíèé ïî èçó÷åíèþ À çàêëþ÷àåòñÿ â òîì, ÷òî èíôîðìàöèÿ óñòàðåâàåò ñëèøêîì áûñòðî. Íàïðèìåð, ïîÿâèëàñü èíôîðìàöèÿ, êîòîðàÿ ñòàâèò ïîä
ñîìíåíèå óñòîÿâøååñÿ ïðåäñòàâëåíèÿ î ðîëè
CD105, êàê ñåëåêòèâíîãî ìàðêåðà âíîâü îáðàçîâàííûõ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ. Âî-ïåðâûõ, ýêñïðåññèÿ ýíäîãëèíà ëèìôàòè÷åñêèìè ýíäîòåëèàëüíûìè êëåòêàìè îáíàðóæåíà ïðè ìíîãèõ ðàçíîâèäíîñòÿõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ñ ïðåèìóùåñòâåííî ëèìôîãåííûì ìåòàñòàçèðîâàíèåì
(ñ ëîêàëèçàöèåé êàðöèíîìû â òîëñòîì êèøå÷íèêå, ëåãêèõ (íåìåëêîêëåòî÷íûé ðàê), ÿè÷íèêàõ, ìàòêè (ìåçîäåðìàëüíàÿ ñìåøàííàÿ ìþëëåðîâà îïóõîëü) è ò.ï.). Âî-âòîðûõ, â íåêîòîðûõ
îïóõîëÿõ îáíàðóæåíà çàâèñèìîñòü ðèñêà ðàçâèòèÿ ìåòàñòàçîâ â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ îò êîëè÷åñòâà CD105-ïîëîæèòåëüíûõ ñîñóäîâ [27, 36]
Ðàíåå ïîëàãàëè, ÷òî ëèìôîãåííîå ìåòàñòàçèðîâàíèå — ïàññèâíûé ïðîöåññ, ïðè êîòîðîì
ïîä äåéñòâèåì îòðèöàòåëüíîãî äàâëåíèÿ îïóõîëåâûå êîìïëåêñû ïðîíèêàþò ÷åðåç òîíêèå ñòåíêè èçíà÷àëüíî ñóùåñòâîâàâøèõ (ñîõðàíèâøèõñÿ â ïåðèòóìîðîçíîé çîíå) ñîñóäîâ. Äëÿ èçó÷åíèÿ ëèìôàíãèîãåíåçà ðàçðàáîòàí è àêòèâíî
èñïîëüçóåòñÿ öåëûé ðÿä ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë:
ê ðåöåïòîðàì òèðîçèí-êèíàçû (VEGFR-3),
ãèàëóðîíîâîé êèñëîòû (LYVE-1) è β-õåìîêèíîâ
(D6), à òàêæå ôàêòîðó òðàíñêðèïöèè Prox-1 è,
íàêîíåö, ãëèêîïðîòåèäàì ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ — D2-40 è podoplanin.
Ïðèìåíåíèå ýòèõ ìàðêåðîâ â ïðîöåññå èçó÷åíèÿ
ðàçëè÷íûõ çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ïîêàçàëî, ÷òî ìåòàñòàçèðîâàíèå çàâèñèò îò öåëîãî
ðÿäà ôàêòîðîâ, ñðåäè êîòîðûõ òèï è óðîâåíü
äèôôåðåíöèðîâêè, àíàòîìè÷åñêàÿ ëîêàëèçàöèÿ
è ñîñóäèñòàÿ ìèêðîòîïîãðàôèÿ, ñòåïåíü ýêñïðåññèè òåõ èëè èíûõ ìîëåêóë è ò.ï. Â öåëîì,
íàêîïëåííîé èíôîðìàöèè ïîêà íå äîñòàòî÷íî,
÷òîáû ñâåñòè ïðîèñõîäÿùèå ñîáûòèÿ ê êàêîìóòî åäèíîìó ìåõàíèçìó. Òåì íå ìåíåå, íà ïðèìåðå
îäíîé èç ìîäåëåé âîçíèêíîâåíèÿ ìåòàñòàçîâ
ìîæíî ïîïûòàòüñÿ â î÷åíü óïðîùåííîì âèäå
îïèñàòü èçâåñòíóþ íà ñåãîäíÿøíèé äåíü ïîñëåäîâàòåëüíîñòü. Òàê, àêòèâèðîâàíèå VEGF-C/D
ïðèâîäèò ê âîçíèêíîâåíèþ íîâûõ ñîñóäèñòûõ
ýëåìåíòîâ ñ èçìåíåííîé ãåìîäèíàìèêîé (óâåëè÷åííîé ñîêðàòèìîñòüþ, âîçðàñòàíèåì óäàðíîãî îáúåìà âûáðîñà è ïðîíèöàåìîñòè) è, êàê
ñëåäñòâèå, óâåëè÷åíèþ ïëîùàäè, íà êîòîðîé
îïóõîëåâûå êîìïëåêñû ìîãóò ïðîÿâèòü ñâîé
èíâàçèâíûé ïîòåíöèàë. Êðîìå òîãî, ñåêðåöèÿ
ëèìôàíãèîãåííîãî ôàêòîðà ðîñòà ïîâûøàåò
êàê ïðèñàñûâàþùåå äåéñòâèå äðåíèðóþùèõ
ñîñóäîâ ïåðèòóìîðîçíîé çîíû, òàê è ïðèíîñÿùèõ ñèíóñîâ ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ (ïðåæäå
âñåãî, ðåãèîíàðíûõ ïî îòíîøåíèþ ê îïóõîëè).
Îäíîâðåìåííî, óâåëè÷èâàåòñÿ ðåöèïðîêíàÿ
õåìîàòòðàêöèÿ êëåòîê íîâîîáðàçîâàíèÿ è ýíäîòåëèÿ, à òàêæå èçìåíÿåòñÿ ôåíîòèï ïîñëåäíåãî,
÷òî âûðàæàåòñÿ â ýêñïðåññèè ðÿäà áåëêîâ, óïðîùàþùèõ íå òîëüêî ïðîíèêíîâåíèå íåîïëàçìû
85
Îáçîðû
â ïðîñâåò ëèìôàòè÷åñêîãî ñîñóäà, íî è óñêîðÿþùèõ ïðîäâèæåíèå ïî åãî õîäó [27].
Äëÿ ïðèâåäåíèÿ ñðàâíèòåëüíûõ êà÷åñòâåííûõ äàííûõ ê îäíîìó çíàìåíàòåëþ áûë ïðåäëîæåí êîëè÷åñòâåííûé òåñò, îïðåäåëÿþùèé ñðåäíþþ ïëîòíîñòü ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî
ðóñëà íà îïðåäåëåííîé ïëîùàäè. Èçìåðåíèÿ âûïîëíÿþò è â èçìåíåííîé, è â èíòàêòíîé òêàíè,
÷òî ïîçâîëÿåò â äàëüíåéøåì ïðîâîäèòü êîððåëÿöèè ñ êëèíè÷åñêèìè îñîáåííîñòÿìè ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà. Íóæíî ïîä÷åðêíóòü, ÷òî
ìåòîäèêà ïîäñ÷åòà ìàðêèðîâàííûõ ñîñóäîâ [23]
ðàçíèòñÿ â çàâèñèìîñòè îò èõ ñîäåðæèìîãî
(êðîâü èëè ëèìôà). Òàê, äëÿ óòî÷íåíèÿ ïëîòíîñòè ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà êàæäûé ãèñòîëîãè÷åñêèé ñðåç âíà÷àëå ïðîñìàòðèâàåòñÿ íà
ìàëîì óâåëè÷åíèè (×40 è/èëè ×50) è âûáèðàþòñÿ ñàìûå ÿðêîîêðàøåííûå çîíû (íå ìåíåå
òðåõ). Çàòåì ñòåïåíü ýêñïðåññèè ìàðêåðîâ â
îïóõîëåâûõ è ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ, à òàêæå
êîëè÷åñòâî ïðîðåàãèðîâàâøèõ òóáóëÿðíûõ
ñòðóêòóð (ìèêðîñîñóäîâ) ïîäñ÷èòûâàþò íà
áîëüøîì óâåëè÷åíèè (×200 è/èëè ×400). Ñîîòâåòñòâåííî, ìîæíî âûâåñòè ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå êàê ïî âñåé ïëîùàäè âçÿòîãî äëÿ èññëåäîâàíèÿ ôðàãìåíòà îïóõîëåâîé òêàíè, òàê è â
òî÷êàõ ñ íàèáîëåå ÿðêîé ðåàêöèåé.
Ïðè îöåíêå ïëîòíîñòè ëèìôàòè÷åñêèõ
ñîñóäîâ èõ ïîìå÷àþò îäíèì èç âûøåïðèâåäåííûõ àíòèòåë, çàòåì ïîäñ÷èòûâàþò îáùåå
êîëè÷åñòâî, èñïîëüçóÿ ïðè ýòîì óâåëè÷åíèå â
100 ðàç (ïðèáëèçèòåëüíàÿ çîíà îáçîðà ñîñòàâëÿåò îêîëî 3,46 ìì).
Îñîçíàíèå êëþ÷åâîé ðîëè À â ðàçâèòèè
íîâîîáðàçîâàíèé è ïðèîáðåòåíèè èìè çëîêà÷åñòâåííûõ ñâîéñòâ, à òàêæå øèðîêîå âíåäðåíèå
óñðåäíåííîãî ïîêàçàòåëÿ ïëîòíîñòè êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ íà åäèíèöó ïëîùàäè â îïóõîëè
ïðèíåñëè ïëîäû íå òîëüêî â ïðàêòè÷åñêîé (ðàçðàáîòêà è ïðèìåíåíèå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ òàðãåòíîé òåðàïèè), íî è òåîðåòè÷åñêîé îíêîëîãèè. Òàê, ïîëó÷åííûå â ðåçóëüòàòå ýêñïåðèìåíòîâ íà÷àëà 70-õ ãîäîâ ïðîøëîãî
ñòîëåòèÿ äàííûå î çàâèñèìîñòè êðîâîñíàáæåíèÿ îïóõîëè îò åå ðàçìåðîâ, ìîãóò áûòü ñóùåñòâåííî ïåðåñìîòðåíû. Ðàíåå ïîëàãàëè, ÷òî èñïîëüçîâàíèå ìîäåëè, â êîòîðîé íåîïëàçìà âîçíèêàåò â àâàñêóëÿðíîì ìèêðîîêðóæåíèè (íàïðèìåð, ïðè ïîìåùåíèè êëåòîê â æèäêóþ ñðåäó
ãëàçíîé êàìåðû), âïîëíå àäåêâàòíî îòðàæàåò
ïðîèñõîäÿùèå â îðãàíèçìå ïðîöåññû. Ïðè
86
ïîäîáíûõ óñëîâèÿõ îïûòà ðîñò íîâîîáðàçîâàíèÿ îãðàíè÷èâàëñÿ âîçìîæíîñòüþ äèôôóçèè
êèñëîðîäà è ïèòàòåëüíûõ âåùåñòâ. Ïî äîñòèæåíèþ 1–2 ìì3 äëÿ äàëüíåéøåãî ïðîãðåññèðîâàíèÿ
òðåáîâàëèñü êðîâåíîñíûå ñîñóäû. Ïðîäîëæàÿ
ýòó ìûñëü, áûë ñäåëàí âûâîä, ÷òî çëîêà÷åñòâåííàÿ îïóõîëü èíäóöèðóåò ïðîëèôåðàöèþ
ýëåìåíòîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà [13].
Îäíàêî ïîñëåäíèå âîçìîæíîñòè èììóíîãèñòîõèìè÷åñêîé âèçóàëèçàöèè è ïîëó÷åííûå íà èõ
îñíîâàíèè äàííûå ïîçâîëèëè âûñêàçàòü íîâóþ
ãèïîòåçó: ïî ìåðå ìíîãîñòóïåí÷àòîé òðàíñôîðìàöèè (îò íîðìàëüíîé òêàíè ÷åðåç ãèïåðïëàçèþ
è ñòàäèþ ðàêà in situ ê èíâàçèâíîé êàðöèíîìå)
íàáëþäàåòñÿ ñîîòâåòñòâóþùåå ïîñòåïåííîå
íàðàñòàíèå àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè. Èíà÷å
ãîâîðÿ, À íàëè÷åñòâóåò íå òîëüêî íà ýòàïå êàòàïëàçèè, íî è ãåíåðèðóåòñÿ èçíà÷àëüíî, ïðè÷åì
åãî îæèâëåííîñòü ñîïðÿæåíà ñ õîäîì ìîðôîãåíåçà êàðöèíîìû [21]. Äëÿ èëëþñòðàöèè ýòîé
âàæíîé èäåè ðàññìîòðèì ïðèìåðû, âçÿòûå èç
ïóáëèêàöèé, ïîñâÿùåííûõ èçó÷åíèþ À â çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèÿõ íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííûõ ëîêàëèçàöèé.
Ïî äàííûì, ïîëó÷åííûì â îòíîøåíèè ðàêà
ìîëî÷íîé æåëåçû, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî óðîâåíü
àêòèâíîñòè À ïðîãðåññèâíî ïîâûøàåòñÿ õîäó
ïåðåñòðîéêè îò íîðìàëüíîé òêàíè ê ïðîëèôåðàòèâíîé ìàñòîïàòèè (ïðîòîêîâàÿ è/èëè äîëüêîâàÿ ãèïåðïëàçèÿ), àòèïè÷åñêîé ïðîòîêîâîé
ãèïåðïëàçèè è âíóòðèïðîòîêîâîìó ðàêó. Â
ïîñëåäíåì ñëó÷àå íàáëþäàëîñü äâà õàðàêòåðíûõ ðèñóíêà: ëèáî äèôôóçíîå ðàñïðåäåëåíèå
àíòèòåë â ìåæïðîòîêîâîé ñòðîìå, ëèáî ôîðìèðîâàíèå «ìóôò» èç ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, òåñíî ñâÿçàííûõ ñ áàçàëüíîé ìåìáðàíîé ïðîòîêîâ ìîëî÷íîé æåëåçû [34].
Íà ðàííèõ ýòàïàõ ìîðôîãåíåçà ðàêà òîëñòîãî êèøå÷íèêà (ìàëèãíèçàöèè àäåíîìû) èãðàåò ðîëü VEGF-À. Çàòåì, íà ñòàäèè ëîêîðåãèîíàðíîãî ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, íà ïåðâîå
ìåñòî âûäâèãàåòñÿ VEGF-Ñ, ïðè÷åì ðîñò óðîâíÿ ýêñïðåññèè îáåèõ èçîôîðì îòìå÷àåòñÿ è â
ó÷àñòêàõ, ìàêðî- è ìèêðîñêîïè÷åñêè íå âîâëå÷åííûõ â ïàòîëîãè÷åñêèé ïðîöåññ [17].
Âêëþ÷åíèå â îïóõîëè ìåõàíèçìà ïîâûøåííîãî ïîòðåáëåíèÿ êèñëîðîäà ðåãóëèðóåòñÿ êàê
íà ãåíåòè÷åñêîì (íàïðèìåð, ãèïåðýêñïðåññèÿ
HER-2/neu èëè ras-îíêîãåíîâ âûçûâàåò ïîâûøåííûé âûáðîñ VEGF), òàê è íà ýïèãåíåòè÷åñêîì óðîâíå (èçâåñòíûì ýôôåêòîì óâåëè÷èòü
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009
óðîâåíü VEGF îáëàäàþò ãèïîêñèÿ-èíäóöèðóþùèé ôàêòîð (HIF-1α) è ìàòðèêñíàÿ ìåòàëëîïðîòåèíàçà MMP-9).
Ïðîãðåññèðîâàíèå ðàêà in situ êîíòðîëèðóåòñÿ óðîâíåì âûäåëåíèÿ âñåõ òðåõ ðàçíîâèäíîñòåé VEGF: âûñîêàÿ àêòèâíîñòü èçîôîðì
À è Ñ ñîîòíîñèëàñü ñ ïîâûøåíèåì êàê ïëîòíîñòè êðîâåíîñíûõ, òàê è ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ. Òàêæå ïðÿìàÿ çàâèñèìîñòü áûëà óñòàíîâëåíà ìåæäó íàðàñòàþùåé èíäóêöèåé ëèìô- è
àíãèîãåíåçà è òàêèìè çíà÷èìûìè äëÿ ïðîãíîçà
ïîêàçàòåëÿìè, êàê ìåñòíûå è îòäàëåííûå ìåòàñòàçû, ðåöèäèâû è îáùàÿ âûæèâàåìîñòü [23].
Íàêîíåö, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî â îðãàíàõ ñ íåâûñîêèì óðîâíåì ðàçâèòèÿ êðîâåíîñíûõ ñîñóäîâ
À èãðàåò êëþ÷åâóþ ðîëü äëÿ ðîñòà è ðàñïðîñòðàíåíèÿ êàðöèíîìû è àêòèâíîñòü åãî â ïåðâè÷íîé îïóõîëè (ðàê ìîëî÷íîé æåëåçû) è â ìåòàñòàçàõ (â ëèìôàòè÷åñêèõ óçëàõ è êîæå) àíàëîãè÷íà.
Òàêèì îáðàçîì, ëîãè÷íî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî
ïðîãðåññèðîâàíèå ïðîöåññà ìîæåò íàñòóïèòü è
èç ìåòàñòàòè÷åñêîãî î÷àãà. Íî åñëè êëåòêè íåîïëàçìû ñòàëêèâàþòñÿ ñ äðóãèì ìèêðîîêðóæåíèåì, íàïðèìåð, â ïå÷åíè, òî çäåñü ïèòàíèå è
ðîñò ìåòàñòàçà èäåò çà ñ÷åò àäàïòàöèè óæå èìåþùåéñÿ ðàçâåòâëåííîé ñîñóäèñòîé ñåòè. Áîëåå
òîãî, ìåòàñòàçû â ýòîì îðãàíå ïðè ðàêå ìîëî÷íîé æåëåçû (èëè òîëñòîãî êèøå÷íèêà) ñîõðàíÿþò õàðàêòåð ðîñòà (ýêñïàíñèâíûé, ïðè êîòîðîì îïóõîëåâûé óçåë ÷åòêî î÷åð÷åí è îòäåëåí
îò íîðìàëüíîé òêàíè äåñìîïëàñòè÷åñêèì ôèáðîçîì, èëè èíôèëüòðèðóþùèé, êîãäà âðàñòàíèå
â îêðóæàþùèå ñòðóêòóðû ïðîèñõîäèò áåç íàðóøåíèÿ èçíà÷àëüíî-ñóùåñòâîâàâøåé àðõèòåêòîíèêè) ïåðâè÷íîé îïóõîëè [10, 26].
Èññëåäîâàíèÿ À ïðè êàðöèíîìàõ ðàçëè÷íûõ ëîêàëèçàöèé îòêðûëè øèðîêèé ïðîñòîð
äëÿ ïîèñêà äîïîëíèòåëüíûõ ìàðêåðîâ, ïðåäñêàçûâàþùèõ ðèñê ìåòàñòàçèðîâàíèÿ, ïîìèìî
èñïîëüçóåìîãî íûíå óäàëåíèÿ «ñèãíàëüíîãî»
ëèìôàòè÷åñêîãî óçëà. Òàê, â ñîîòâåòñòâèè ñ
îáîñíîâàííûìè íàäåæäàìè, ïîÿâëåíèå íîâûõ
âîçìîæíîñòåé âèçóàëèçàöèè è õàðàêòåðèñòèêà
àíãèîãåííîé àêòèâíîñòè ïî óðîâíþ ïëîòíîñòè
ìèêðîöèðêóëÿöèè ñïîñîáñòâîâàëè îòêðûòèþ
çíà÷èìûõ ñ êëèíè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ çàêîíîìåðíîñòåé [2, 5, 17]. Ïî-âèäèìîìó, àíãèî- è
ëèìôàíãèîãåç íå âñåãäà âûñòóïàþò ðàâíîöåííûìè èãðîêàìè (êàê, íàïðèìåð [22], ïðè
êàðöèíîìå ìî÷åâîãî ïóçûðÿ), íî íå ðåäêè ñèòóàöèè è àñèììåòðè÷íîé àêòèâàöèè. Îáíàðóæåíî,
÷òî ïðè ðàêå ùèòîâèäíîé æåëåçû îáùåå
êîëè÷åñòâî âíóòðè- è ïåðèòóìîðîçíûõ ñîñóäîâ
ïîâûøàåòñÿ â ñðàâíåíèè ñ íîðìàëüíîé òêàíüþ
èëè àäåíîìîé [2,32]. Ïðîñëåæèâàåòñÿ ñâÿçü è ñ
òàêèìè ïàðàìåòðàìè, êàê âîçðàñò, ðàçìåð è
ðàñïðîñòðàíåíèå çà ïðåäåëû êàïñóëû îðãàíà
è / èëè â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû. ×åì áîëåå äèôôåðåíöèðîâàíà îïóõîëü è ÷åì ìåíüøå åå ðàñïðîñòðàíåííîñòü, òåì âûøå óðîâåíü ïëîòíîñòè ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà (àíàëîãè÷íûå äàííûå ïîëó÷åíû è äëÿ ïîäæåëóäî÷íîé
æåëåçû). Çäåñü íåîáõîäèìî îãîâîðèòüñÿ, ÷òî
ñâåäåíèÿ ïî óðîâíþ ýêñïðåññèè ðàçíîâèäíîñòåé
VEGF è îïðåäåëåíèå ïëîòíîñòè ñîñóäîâ â îïóõîëè è çà åå ïðåäåëàìè íå âñåãäà ñîîòíîñÿòñÿ
ìåæäó ñîáîé. Âñëåäñòâèå ýòîãî âîçíèêàåò
íåêîòîðàÿ ïóòàíèöà ïî ïîâîäó ðîëè àíãèîãåííûõ è/èëè ëèìôàíãèîãåííûõ ôàêòîðîâ â ïðîöåññå êàíöåðîãåíåçà, ÷òî ñíèæàåò öåííîñòü èíôîðìàöèè â îòíîøåíèè ïîäáîðà àäåêâàòíûõ
ïðåäñêàçàòåëüíûõ è ïðîãíîñòè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé [2, 9, 32]. Íàïðèìåð, ïî ðåçóëüòàòàì îäíîãî
èññëåäîâàíèÿ óòâåðæäàåòñÿ, ÷òî âûñîêàÿ ïëîòíîñòü ëèìôàòè÷åñêèõ ñîñóäîâ è ïîâûøåííàÿ
àêòèâíîñòü VEGF-A è -C íèêàê íå ñâÿçàíû ñ
ðàçìåðîì, ìóëüòèôîêàëüíûì ðîñòîì è ñïîñîáíîñòüþ îïóõîëè ê ëîêîðåãèîíàðíîìó è/èëè
îòäàëåííîìó ìåòàñòàçèðîâàíèþ [32]. Ïðî÷èå æå
ñïåöèàëèñòû ïóáëèêóþò äàííûå î òîì, ÷òî
îáùåå êîëè÷åñòâî ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà óìåíüøàåòñÿ ñ âîçðàñòîì, ïðè ðàçìåðàõ îïóõîëè ñâûøå 30 ìì, ñ ïîÿâëåíèåì â êàðöèíîìå î÷àãîâ íåêðîçà, êëåòî÷íîãî ïîëèìîðôèçìà, íàêëîííîñòè ê ñîëèäíî-òðàáåêóëÿðíîèíñóëÿðíîìó ðîñòó è îæèâëåíèþ ìèòîòè÷åñêîé
àêòèâíîñòè, à òàêæå ïðè ñðàâíåíèè îïóõîëåé ñ
èíòðà- è ýêñòðàòèðåîèäíîé èíâàçèåé [2]. Êðîìå
òîãî, îïèðàÿñü íà ïîêàçàòåëü ïëîòíîñòè ëèìôàòè÷åñêèõ êàïèëëÿðîâ áåç ïàðàëëåëüíîãî èçìåðåíèÿ óðîâíÿ VEGF, áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ïðè óâåëè÷åíèè êîëè÷åñòâà ñîñóäîâ âíóòðè ïàïèëëÿðíîé
êàðöèíîìû (ôîëëèêóëÿðíîãî ñòðîåíèÿ è ïðî÷èõ ðàçíîâèäíîñòåé) ñóùåñòâåííî ïîâûøàåòñÿ
ðèñê ëèìôîãåííîãî ìåòàñòàçèðîâàíèÿ [14, 16].
 îïóáëèêîâàííûõ îáçîðàõ ëèòåðàòóðû
ìîæíî îáíàðóæèòü äàííûå î òîì, ÷òî ïðîãíîç
ïðè ðàêå ìíîãèõ ëîêàëèçàöèé (ìîëî÷íàÿ æåëåçà,
òîëñòûé êèøå÷íèê, ïî÷êè, ìî÷åâîé ïóçûðü,
ïðîñòàòà, ÿè÷íèêè è ò.ï.) óõóäøàåòñÿ êàê ïðè
âûñîêîì óðîâíå ïëîòíîñòè ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, òàê è ïðè ïîâûøåíèè
87
Îáçîðû
áàçîâîãî óðîâíÿ ýêñïðåññèè ëèãàíäîâ VEGF è
àêòèâíîñòè ðåöåïòîðîâ ê íèì [3, 7, 8, 15, 20, 33].
Ïðèêëàäíîå çíà÷åíèå ðåãóëÿöèè À ÷ðåçâû÷àéíî àêòóàëüíî â ñâåòå ðàçðàáîòêè íîâûõ
ïðîòèâîîïóõîëåâûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Òðàäèöèîííî ïðèìåíÿåìûå ñðåäñòâà
âîçäåéñòâóþò íà À îïîñðåäîâàííî: óìåíüøàåòñÿ îáúåì îïóõîëè, ïðîèñõîäèò è ðåäóêöèÿ
ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà. Òàê, óñòàíîâëåíî,
÷òî âûñîêàÿ ïëîòíîñòü âíóòðèîïóõîëåâûõ
ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà — âàæíåéøèé ñðåäè íåçàâèñèìûõ ïðîãíîñòè÷åñêèõ
ïðèçíàêîâ ó ïàöèåíòîê, ñòðàäàâøèõ ðàêîì
ìîëî÷íîé æåëåçû ñ ìåòàñòàçàìè â ëèìôàòè÷åñêèå óçëû (â III ñòàäèè), ïîëó÷àâøèõ ñòàíäàðòíóþ âûñîêîäîçíóþ õèìèîòåðàïèþ [24]. Â
òîæå âðåìÿ, ïðè èñïîëüçîâàíèè õèìèîòåðàïèè
â íåîàäüþâàíòíîì ðåæèìå áûëî ïîêàçàíî, ÷òî
ïðîãíîç ïàöèåíòîâ óëó÷øàåòñÿ, åñëè êîëè÷åñòâî
ýíäîãëèí-ïîëîæèòåëüíûõ ñîñóäîâ â îïåðàöèîííîì ìàòåðèàëå ìåíüøå 5 íà 10 ïîëåé çðåíèÿ
ïðè óâåëè÷åíèè â 200 ðàç. Ïðè ñîïîñòàâëåíèè
ðåçóëüòàòîâ èçìåðåíèé â áèîïñèéíûõ è ïîñòîïåðàöèîííûõ ôðàãìåíòàõ êàðöèíîìû îêàçàëîñü, ÷òî ÷åì íèæå óðîâåíü ýêñïðåññèè CD105,
òåì áîëåå âûðàæåí ëå÷åáíûé ïàòîìîðôîç [4]. Ñ
äðóãîé ñòîðîíû, ïîÿâèëàñü èíôîðìàöèÿ, ÷òî
ïðèìåíåíèå íåîàäüþâàíòíîé õèìèîòåðàïèè
ïðèâîäèò íå òîëüêî ê ãèáåëè çðåëûõ öèðêóëèðóþùèõ ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê, íî è ìîáèëèçóåò
èç êîñòíîãî ìîçãà è ñòâîëîâûå ýëåìåíòû
(CD34+, CD133+/CD34+), è êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè ýíäîòåëèîöèòîâ (CD34 + /VEGFR-2 +),
êîòîðûå, â ñâîþ î÷åðåäü, îáëàäàþò åùå áîëüøåé
ñïîñîáíîñòüþ àêòèâèçèðîâàòü À [12]. Îáðàùàåì
âíèìàíèå, ÷òî â îáîèõ èññëåäîâàíèÿõ ðå÷ü èäåò
î ñõîæèõ âûâîäàõ îá îäíîì è òîì æå ìåòîäå
ëå÷åíèÿ, íî îöåíèâàþòñÿ ðàçíûå ïàðàìåòðû
ïðîöåññà — íàõîäèòñÿ ñðåäíÿÿ ïëîòíîñòü
ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà ïî ìèêðîïðåïàðàòàì óäàëåííîé îïóõîëè, âûïîëíÿåòñÿ
ïðîòî÷íàÿ öèòîìåòðèÿ ôðàêöèè ýíäîòåëèîöèòîâ è èçìåðÿåòñÿ óðîâåíü VEGF, ýðèòðîïîýòèíà, àíãèîïîýòèíà, ýíäîãëèíà è ýíäîñòàòèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.  ðåçóëüòàòå òðóäíî
ïðèéòè ê îïðåäåëåííîìó âûâîäó î ïîëüçå ëèáî
âðåäå, êîòîðûé ïðèíîñèòñÿ ïàöèåíòàì íåîàäüþâàíòíîé õèìèîòåðàïèåé.
Êàçàëîñü áû, âûøåóêàçàííûå äàííûå ñî
âñåé î÷åâèäíîñòüþ äåìîíñòðèðóþò, ÷òî âêëþ÷åíèå ïðåïàðàòîâ, ïîäàâëÿþùèõ À, äîëæíî
88
ïðèâåñòè ê çíà÷èòåëüíîìó óëó÷øåíèþ ñèòóàöèè
â ëå÷åíèè îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé äàæå è
íà äàëåêî çàøåäøåé ñòàäèè. Óâû, íå âñå ýêñïåðèìåíòàëüíî âûçâàííûå ìåòàñòàçû ïîääàþòñÿ
àíòèàíãèîãåííîé òåðàïèè. Òåì áîëåå íåîäíîçíà÷íûå ðåçóëüòàòû ïîëó÷åíû ïðè âíåäðåíèè
íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â êëèíè÷åñêóþ
ïðàêòèêó. Ìîæíî ïðåäïîëîæèòü [1], ÷òî â ýòîì
ñëó÷àå êëîíàëüíàÿ ñåëåêöèÿ â êàðöèíîìå ïðèâåëà ê äîìèíèðîâàíèþ ãåíîâ, îòâå÷àþùèõ çà
âûðàáîòêó áîëüøîãî ÷èñëà ìèòîõîíäðèé è ïèòàíèþ çà ñ÷åò ñóùåñòâîâàâøèõ ñîñóäîâ, ÷òî äàåò
íåñîìíåííîå ïðåèìóùåñòâî â áîðüáå çà âûæèâàíèå, îáåñïå÷èâàåò èíâàçèþ è ïðî÷èå ïðîÿâëåíèÿ
çëîêà÷åñòâåííîñòè.
Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïîêà â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå íå ïðèíÿòî îðèåíòèðîâàòüñÿ íà
ìàðêåðû À ïðè íàçíà÷åíèè àíòèàíãèîãåííîé
òåðàïèè è êîíòðîëå çà åå ðåçóëüòàòàìè. Íî
î÷åâèäíûå ïðîáëåìû, âûòåêàþùèå èç ïîäîáíîãî ïîäõîäà, íå îñòàíàâëèâàþò íè ðàçðàáîò÷èêîâ, íè ïîòåíöèàëüíûõ ïîëüçîâàòåëåé.  íàñòîÿùåå âðåìÿ â îñíîâíîì èñïîëüçóþòñÿ ïðåïàðàòû òðåõ ãðóïï [18, 29, 30]. Íàèáîëåå èñïûòàíû ñóïðåññîðû àêòèâíîñòè VEGF: áåâàöèçóìàá (àâàñòèí, ïðîèçâîäèòåëü — Hoffmann-La
Roche) — ìîíîêëîíàëüíîå àíòèòåëî, ïðåïÿòñòâóþùåå ñâÿçûâàíèþ ëèãàíäà è ðåöåïòîðà, è,
äåéñòâóþùåå ïî òîìó æå ïðèíöèïó, íî íà
áîëüøåå êîëè÷åñòâî ëèãàíäîâ (-A è -B), à òàêæå
íà ïëàöåíòàðíûé ôàêòîð ðîñòà, ëåêàðñòâåííîå
ñðåäñòâî VEGF Trap (àôëèáåðöåïò, ïðîèçâîäèòåëü — Sanofi-Aventis). Âòîðàÿ, íå ìåíåå
èçâåñòíàÿ è äåéñòâåííàÿ ãðóïïà ïðåäñòàâëåíà
èíãèáèòîðàìè òèðîçèí-êèíàçû. Ñþäà îòíîñÿòñÿ ìîíîòàðãåòíûå ïðåïàðàòû ê ýïèäåðìàëüíîìó
ôàêòîðó ðîñòà: ýðëîòèíèá, èëè òàðöåâà (Hoffmann-La Roche); ZD 1839, òàêæå èçâåñòíûé êàê
ãåôèòèíèá, èëè èðåññà (AstraZeneca). Òàêæå íà
îäíî çâåíî À äåéñòâóþò AZD2171, èëè ðåöåíòèí
(AstraZeneca), èíãèáèòîð VEGFR2 (ðåöåïòîðà
ê ëèãàíäó VEGF-B) è òåìçèðîëèìóñ, èëè
òîðèçåë (Wyeth Corporation), èíãèáèòîð mTOR
(ó÷àñòâóåò â êàñêàäå, êîíòðîëèðóåìîì VEGFR2).
Èç ìíîãîöåëåâûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîæíî
ïðèâåñòè SU11248 (ñóíèòèíèá, èëè ñóòåíò; Pfizer),
êîòîðûé äåéñòâóåò íà PDGF, ðåöåïòîð VEGF
è òèðîçèí-êèíàçíûé ðåöåïòîð c-kit. Ñõîæèì è
äàæå áîëåå øèðîêèì ñïåêòðîì âîçäåéñòâèÿ (ñ áëîêàäîé îíêîãåíîâ, ñâÿçàííûõ ñ àêòèâàöèåé òèðîçèí-êèíàçû) îáëàäàþò Bay 43-9006 (ñîðàôåíèá,
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.3, ¹2 (10), 2009
èëè íåêñàâàð; Bayer), PTK87/ZK22854 (âàòàëàíèá; Novartis), ZD6474 (âàíäåòàíèá, èëè
çàêòèìà; AstraZeneca) è åùå ìíîæåñòâî ëåêàðñòâ.
Íàêîíåö, ïðåäëîæåíû äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ ïðåïàðàòû ñ «îáòóðèðóþùèì» ýôôåêòîì, äåéñòâèå
êîòîðûõ çàêëþ÷àåòñÿ â îêêëþçèè çðåëûõ ñîñóäîâ â îïóõîëè, ÷òî ïðèâîäèò ê ëîêàëüíûì ðàññòðîéñòâàì êðîâîîáðàùåíèÿ, èøåìèè è íåêðîçó.
Ïðè ýòîì èñïîëüçóþòñÿ äâà ìåõàíèçìà: ëèáî
âûñâîáîæäåíèå áîëüøîãî êîëè÷åñòâà ôàêòîðà
íåêðîçà îïóõîëåé (ïî ýòîìó ïðèíöèïó äåéñòâóåò
ñèíòåçèðîâàííûé èç ôëàâîíîèäîâ DMXAA
(AS1404; Antisoma)), ëèáî âëèÿíèå íà ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè ñ öåëüþ âûçâàòü îòåê è êîìïðåññèþ (êîìáðåòàñòàòèí; Oxigene).
 çàêëþ÷åíèå õîòåëîñü áû ïîä÷åðêíóòü, ÷òî
À — ïðîöåññ íàñòîëüêî ñëîæíî ðåãóëèðóåìûé
è òàê ãëóáîêî âïëåòåííûé â îíêîãåíåç, ÷òî
ïðåäïðèíèìàåìûå ñåãîäíÿ ýêñïåðèìåíòû ïî åãî
èçó÷åíèþ è ïîïûòêè òàðãåòíîãî âëèÿíèÿ âûãëÿäÿò íåóêëþæèìè. Êàê ïîêàçàíî âûøå, ïîëó÷åííûå äàííûå ñëîæíî èíòåðïðåòèðîâàòü, à
ïðîòèâîðå÷èâûå ðåçóëüòàòû îñòàâëÿþò ñîìíåíèÿ â äîñòîâåðíîñòè èíôîðìàöèè. ×òî æå
êàñàåòñÿ ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, òî è çäåñü â îòñóòñòâèå áèîìàðêåðîâ, ïîçâîëÿþùèõ äåëàòü íàçíà÷åíèÿ ïî ñòðîãèì
ïîêàçàíèÿì è êîððåêòèðîâàòü ðåçóëüòàòû ëå÷åíèÿ, îñòàåòñÿ ìíîãî íåïîíÿòíîãî (íàïðèìåð,
ïðèìåíåíèå â êîìáèíàöèè ñ êëàññè÷åñêèìè
ïðîòèâîîïóõîëåâûìè ëåêàðñòâàìè èëè â ðåæèìå ìîíîòåðàïèè). Íåñîìíåííî îäíî, áóäóùèå
êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêèå èçûñêàíèÿ äîëæíû
ïëàíèðîâàòüñÿ ñ ó÷åòîì äàííûõ î ìíîãîîáðàçèè
ðàçëè÷íûõ ìîëåêóë, ó÷àñòâóþùèõ â ïðîöåññå
íîâîîáðàçîâàíèÿ ñîñóäîâ ìèêðîöèðêóëÿòîðíîãî ðóñëà, à ïåðâîñòåïåííîé çàäà÷åé äîëæíà
ñòàòü ðàçðàáîòêà âûñîêîñïåöèôè÷íûõ ìåòîäîâ
îöåíêè À â íîðìå è ïàòîëîãèè.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Adighbe O., Micklem K., Campo L. et al. Is
nonangiogenesis a novel pathway for cancer progression?
A study using 3-dimensional tumour reconstructions //
British journal of cancer. — 2006. — Vol. 94. — P. 1176–79.
2. Akslen L.A., LiVolsi V.A. Increased angiogenesis
in papillary thyroid carcinoma but lack of prognostic
importance // Human pathology. — 2000. — Vol. 31,
¹ 4. — P. 439–442.
3. Bamberger E.S., Perrett C.W. Angiogenesis in
epithelian ovarian cancer // J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. —
2002. — Vol. 55. — P. 348–359.
4. Beresford M.J., Harris A.L., Ah-See M. et al. The
relationship of the neo-angiogenic marker, endoglin,
with response to neoadjuvant chemotherapy in breast
cancer // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 95. —
P. 1683–1688.
5. Britto A., Schenka A.A., Moraes-Schenka N.G.
et al. Immunostaining with D2-40 improves evaluation
of lymphovascular invasion, but may not predict sentinel
lymph node status in early breast cancer // BioMed
Central Cancer. — 2009. — 9:109. — doi:10.1186/14712407-9-109.
6. Carmeiliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer
and other diseases // Nature. — 2000. — Vol. 407. —
P. 249–257.
7. Charlesworth P., Harris A. Mechanism of disease:
angiogenesis in urologic malignancies // Nature clinical
practice: urology. — 2006. — Vol. 3, ¹ 3. — P. 157–167.
8. Concato J., Dhanpat J., Uchio E. et al. Molecular
markers and death from prostate cancer // Ann Intern
Med. — 2009. — Vol. 150. — P. 595–603.
9. Couvelard A., O,Toole D., Turley H. Microvascular density and hypoxia-inducible factor pathway
in pancreatic endocrine tumours: negative correlation
of microvascular density and VEGF expression with tumour progression // British journal of cancer. — 2005. —
Vol. 92. — P. 94–101.
10. van den Eynden G.G., van der Auwera I., van
Laere S.J. et al. Angiogenesis and hypoxia in lymph node
metastases is predicted by the angiogenesis and hypoxia in
the primary tumour in patients with breast cancer // British journal of cancer. — 2005. — Vol. 93. — P. 1128–1136.
11. Folkman J., Watson K., Ingber D., Hanahan
D. Induction of angiogenesis during the transition from
hyperplasia to neoplasia // Nature. — 1989. — Vol. 339. —
P. 58–61.
12. Fürstenberger G., von Moos R., Lucas R.
Circulating endothelial cells and angiogenic serum
factors during neoadjuvant chemotherapy of primary
breast cancer // British journal of cancer. — 2006. —
Vol. 94. — P. 524–531.
13. Gimbrone Jr M.A., Cotran R.S., Leapman S.B.,
Folkman J. Tumor dormancy in vivo by prevention of
neovascularization // J Exp Med. — 1972. — Vol. 136. —
P. 261–276.
14. Giorgadze T.A., Baloch Z.W., Pasha T., Zhang
P.J., LiVolsi V.A. Lymphatic and blood vessel density
in the follicular patterned lesions of thyroid // Modern
pathology. — 2005. — Vol. 18. — P. 1424–1431.
15. des Guetz G., Uzzan B., Nicolas P. et al.
Microvessel density and VEGF expression are prognostic
factors in colorectal cancer. Meta-analysis of the literature // British journal of cancer. — 2006. — Vol. 94. —
P. 1823–1832.
16. Hall F.T., Freeman J.L., Asa S., Jackson D.G.,
Beasley N.J. Intratumoral lymphatics and lymph node
metastases in papillary thyroid carcinoma // Arch
89
Îáçîðû
Otolaryngol Head Neck Surg. — 2003. — Vol. 129. —
P. 716–719.
17. Hanrahan V., Currie M.L., Cunningham S.P.
et al. The angiogenic switch for vascular endothelial cell
growth factor (VEGF)-A, VEGF-B, VEGF-C, and
VEGF-D in the adenoma-carcinoma sequence during
colorectal cancer progression // J. Pathol. — 2003. —
Vol. 200, ¹ 2. — P. 183–194.
18. Homsi J., Daud A.I. Spectrum of activity and
mechanism of action of VEGF/PDGF inhibitors //
Cancer control. — 2007. — Vol. 14, ¹ 3. — P. 285–294.
19. Iddings D.M., Koda E.A., Grewal S.S. et al.
Association of angiogenesis markers with lymph node
metastasis in early colorectal cancer // Arch surgery. —
2007. — Vol. 142, ¹ 8. — P. 738–745.
20. Kluger H.M., Siddiqui S.F., Angeletti C. et al.
Classification of renal cell carcinoma based on expression
of VEGF and VEGF receptors in both tumor cells and
endothelial cells // Laboratory investigation. — 2008. —
Vol. 88. — P. 962–972.
21. Menakuru S.R., Brown N.J., Staton C.A., Reed
M.W.R. Angiogenesis in pre-malignant conditions // British journal of cancer. — 2008. — Vol. 99. — P. 1961–1966.
22. Miyata Y., Kanda S., Ohba K. et al. Angiogenesis
and lymphangiogenesis in bladder cancer: prognostic
implications and regulation by vascular endothelial cell
growth factors-A, -C,-D // Clinical cancer research. —
2006. — Vol. 12. — P. 800–806.
23. Mohammed R.A.A., Green A., El-Shikh S. et
al. Prognostic significance of vascular endothelial cell
growth factors -A, -C and -D in breast cancer and their
relationship with angio- and lymphangiogenesis // British
journal of cancer. — 2007. — Vol. 96. — P. 1092–1100.
24. Nieto Y., Woods J., Nawaz F. et al. Prognostic
analysis of tumor angiogenesis, determined by microvessel density and expression of vascular endothelial cell
growth factor, in high-risk primary breast cancer patients
treated with high-dose chemotherapy // British journal of
cancer. — 2007. — Vol. 97. — P. 391–397.
25. Oxmann D., Held-Feindt J., Stark A.M. et al.
Endoglin expression in metastatic breast cancer cells
enhances their invasive phenotype // Oncogene. — 2008. —
Vol. 27. — P. 3567–3575.
26. Rajaganeshan R., Prasad R., Guillou P.J. et al.
The influence of invasive growth pattern and microvessel
90
density in prognosis in colorectal cancer and colorectal
liver metastases // British journal of cancer. — 2007. —
Vol. 97. — P. 1112–1117.
27. Royston D., Jackson D.G. Mechanism of lymphatic metastasis in human colorectal adenocarcinoma //
Journal of pathology. — 2009. — Vol. 217. — P. 608–619.
28. Senger D.R., VanDeWater L., Brown L.F., et
al. Vascular permeability factor (VPE,VEGF) in tumor
biology // Cancer Metastasis Rev. — 1993. — Vol. 12. —
P. 303–24.
29. Sessa C., Guibal A., del Conte G., Rüegg C.
Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenic therapies in oncology: tools or decoratios? //
Nature clinical practice: oncology. — 2008. — Vol. 5,
¹ 7. — P. 378–391.
30. Spannuth W.A., Sood A.K., Coleman R.L.
Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer
therapy // Nature clinical practice: oncology. — 2008. —
Vol. 5, ¹ 4. — P. 194–204.
31. Sprenger C.C., Plymate S.R., Reed M.J. Extracellular influences on tumor angiogenesis in the aged host //
British journal of cancer. — 2008. — Vol. 98. — P. 250–255.
32. de la Torre N.G., Bulev I., Wass J.A., Turner
H.E. Angiogenesis and lymphangiogenesis in thyroid
proliferative lesions: relationship to type and tumour
behaviour // Endocrine related cancer. — 2006. — Vol. 13,
¹ 3. — P. 931–944.
33. Uzzan B., Nicolas P., Cucherat M., Perret G.Y.
Microvessel density as a prognostic factor in women with
breast cancer: a systematic review of the literature and
meta-analysis // Cancer research. — 2004. — Vol. 64. —
P. 2941–2955.
34. Vogl G., Dietze O., Hauser-Kronberger C.
Angiogenic potential of ductal carcinoma in situ (DCIS)
of human breast // Histopathology. — 2005. — Vol. 47. —
P. 617–624.
35. Yu X.-M., Lo C.-Y., Lam A.K. et al. Serum
vascular endothelial growth factor C correlates with
lymph node metastases and high-risk tumor profiles in
papillary thyroid carcinoma // Annals of surgery. —
Vol. 247, ¹ 3. — P. 483–489.
36. Zijlmans H.J., Fleuren G.J., Hazelbag S. et al.
Expression of endoglin (CD105) in cervical cancer //
British journal of cancer. — 2009. — doi: 10.1038/
sj.bjc.6605009.