Судорожные состояния у детей - Белорусская медицинская

СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ У ДЕТЕЙ: ИНФАНТИЛЬНЫЕ
СПАЗМЫ У РЕБЕНКА С СИНДРОМОМ ВИЛЛЬЯМСА
(МИКРОДЕЛЕЦИЯ 7q11.23)
Румянцева Н.В.1,2, Хурс О.М.2, Политыко А.Д.2, Шанько Г.Г.1, Шалькевич Л.В.1
1 - Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск
2 - ГУ Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя» МЗ РБ, г. Минск
Резюме. Представлены клинико-цитогенетические данные пациента с синдромом
Вилльямса, ассоциированным с инфантильными спазмами (синдром Уэста). Синдром
Вилльямса (OMIM 194050) обусловлен микроделецией в сегменте q11.23 хромосомы 7.
Клинический
диагноз
формируется
по
совокупности
клинических
признаков,
лабораторная диагностика проводится методом FISH. Проанализированы характеристики
эпилептического
синдрома
Уэста.
Представлена
схема
диагностики
синдромов
микроделеций у пациентов с судорожными состояниями и умственной отсталостью.
Ключевые слова: микроделеция 7q11.23, FISH, синдром Вильямса, инфантильные
спазмы.
Введение. Синдром Вилльямса (СВ; OMIM 194050) – генетическое заболевание,
манифестирующее множественными врожденными аномалиями и задержкой развития.
Синдром был описан независимо друг от друга в 1961 и 1962 годах двумя врачами
кардиологами J.C. Williams и A.J. Beuren [1, 2]. Классический симптомокомплекс
включает: специфические черепно-лицевые дизморфии («лицо эльфа», «звездчатые»
радужки); пороки сердечно-сосудистой системы, среди которых наиболее частыми
являются надклапанный стеноз аорты и стеноз легочной артерии; неонатальную
гиперкальциемию; аномалии соединительной ткани (гиперподвижность суставов, грыжи);
задержку физического развития, в том числе пренатальную гипоплазию; умственную
отсталость, особенности эмоционального статуса и поведения;
нередко наблюдается
судорожный синдром [3]. Популяционная частота составляет 1 на 25 000–7 500
новорожденных. Оба пола поражаются с одинаковой частотой.
Причиной заболевания является микроделеция 7q11.23 размером порядка 1,55 –
1,84Mb [4], которая у большинства пациентов является спорадической. Ввиду малого
размера микроделеция не может быть идентифицирована с помощью стандартного GTGанализа хромосом. В диагностике таких хромосомных нарушений используется
молекулярно-цитогенетический метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH).
Синдром Уэста (CУ, инфантильные спазмы) – этиологически гетерогенный, возрастзависимый эпилептический синдром, проявляющийся характерными судорожными
припадками, задержкой нейропсихического развития, специфическими изменениями на
ЭЭГ [5]. Частота встречаемости СУ по данным разных авторов варьирует от 1:1700 до
1:7000 живорожденных, причины и механизмы развития патологии в настоящее время не
установлены. Инфантильные спазмы описаны при пороках развития мозга и различных
генетических синдромах. Учитывая высокую частоту инвалидизации детей, страдающих
судорожным синдромом в сочетании с задержкой психо-моторного развития, ранняя
диагностика заболевания, включающая комплексное неврологическое обследование,
своевременное направление пациента на медико-генетическую консультацию является
актуальной медико-социальной задачей.
Цель исследования. Анализ клинико-цитогенетических характеристик пациента,
имеющего
синдром
Вилльямса
(микроделеции
7q11.23),
ассоциированный
с
инфантильными спазмами (синдромом Уэста) и представление схемы диагностики
микроделеций, проявляющихся неврологической патологией.
Материалы
и
методы.
Проведено
генетическое
обследование
пациента,
направленного неврологом в ГУ РНПЦ «Мать и дитя» в связи с судорожным синдромом и
задержкой психо-моторного развития, с использованием клинико-генеалогического и
цитогенетических (GTG; FISH) методов. Проанализированы фенотипы родителей и
родословная в отношении врожденных и наследственных заболеваний, установлено, что
пробанд – единственный больной в семье.
Цитогенетическая диагностика. Препараты метафазных хромосом были получены из
ФГА-стимулированной
культуры
лимфоцитов
периферической
крови
согласно
стандартным процедурам. Исследование выполнено с применением цитогенетического
анализа GTG-окрашенных хромосом (550-800 сегментов в гаплоидном наборе).
Молекулярно-цитогенетическая диагностика. FISH проводилась по стандартному
протоколу на препаратах метафаз хромосом лимфоцитов периферической крови.
Диагностика выполнена с применением флуоресцентных локус-специфических ДНКпроб, предназначенных для выявления критических генов в сегменте: Williams Region
Probe (LSI ELN, LIMKI, D7S613 Spectrum Orange/ 7q31 LSI D7S486, D7S522 Spectrum
Green) (Vysis), а также LSI Williams-Beuren Region Probe (FZD9, WBSCR10, TBL2; LIMKI,
WBSCR2, D7S613, WBSCR1, RFC2; CYLN2 Direct Red/ 7q22 LSI control Green) (Qbiogene). Анализ хромосом осуществлялся с помощью флуоресцентного микроскопа
DMLB (Leica).
Результаты и обсуждение.
Клинико-генеалогический анализ. По данным клинического осмотра, консультаций
кардиолога и невролога, результатам функциональных исследований (ЭХО КГ, ЭЭГ)
получена совокупность клинических симптомов, включающая неврологический статус
пациента. Проведена оценка
генетического
синдрома,
и
клинического спектра пробанда в отношении наличия
дифференциальная
диагностика
синдромов
МВПР,
ассоциированных с ЗПМР и судорожными припадками. Установлен клинический диагноз
– синдром Вилльямса.
Описание случая. Пробанд – мальчик, первый ребенок молодых здоровых родителей
(матери 22 года, отцу 29 лет). Брак неродственный. При анализе родословной лиц с
умственной отсталостью, эпилепсией, врожденными пороками развития не выявлено.
Репродуктивный анамнез родственников по материнской линии отягощен – отмечены
спонтанный аборт и смерть новорожденного.
Семья впервые обратилась на медико-генетическую консультацию с ребенком в
возрасте 2.5 лет в связи с судорожным синдромом, задержкой психомоторного и речевого
развития. Пробанд родился от 1 неосложненной беременности (при УЗ скрининге
беременной пороки развития плода и факторы риска не выявлены), срочных родов с
умеренной пренатальной гипоплазией – масса 2520г., длина тела 47см. В неонатальном
периоде отмечен систолический шум, по данным ЭХО КГ установлен ВПС –
надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии. При УЗИ органов брюшной
полости врожденных пороков развития не выявлено. При офтальмологическом
исследовании аномалий развития не обнаружено.
Неврологические проявления, отмеченные на первом году жизни включали мышечную
гипотонию, дистонию, гипорефлексию, снижение спонтанной активности, нарушения сна,
задержку
моторного и нейро-психического развития. Судорожный синдром развился
после 6 месяцев, в возрасте 9 месяцев судорожные приступы оценены неврологом как
«инфантильные спазмы», выявлены характерные изменения на ЭЭГ. Клинический диагноз
врача-невролога – синдром Уэста, задержка нейро-психического развития. На фоне
терапии антиконвульсантами судороги сохранялись. С целью уточнения диагноза
пациент направлен на медико-генетическую консультацию.
Клинический осмотр. Возраст пробанда - 2.5 года. Масса 15 кг, рост 78 см, окружность
головы - 47см (пограничная микроцефалия). У ребенка имела место выраженная задержка
моторного, нейропсихического и речевого развития (самостоятельно не ходит, не
говорит).
Отмечены
эмоциональная
лабильность,
снижение
мышечного
тонуса,
сухожильно-периостальные
рефлексы
живые
Д=С.
Черепно-лицевые
дисморфии,
характерные для «лица эльфа»: долихоцефалия, высокий лоб, периорбитальная
«припухлость», эпикант, светлые радужки, косоглазие, широкое переносье, нос с
округлым кончиком, открытые вперед ноздри, полные, опущенные вниз щеки, короткий
фильтр, полные губы, оттопыренная нижняя губа, аномалии зубов (олигодонтия, зубы
мелкие, с темным налетом, гипоплазия моляров, широкие межзубные промежутки,
кариес), микрогения. Идентифицирован типичный для СВ порок сердца - надклапанный
стеноз аорты, стеноз легочной артерии, также выявлены 2 дополнительные хорды в
полости левого желудочка (ребенок оперирован в возрасте 11 месяцев). Грыжи не
обнаружены. Наружные гениталии сформированы по мужскому типу.
По данным лабораторного обследования на метаболические болезни ввиду задержки
развития и судорожного синдрома по программе селективного скрининга образцов крови
и мочи патологии не выявлено. Кальций - 2.72 ммоль/л (тенденция к гиперкальциемии).
Цитогенетическое обследование. Для исключения конституциональных перестроек
выполнен анализ кариотипа с помощью GTG-метода дифференциального окрашивания
метафазных хромосом. Установлен нормальный кариотип: 46, XY.
Молекулярно-цитогенетическая
диагностика.
Проведен
анализ
FISH
с
использованием локус-специфических ДНК-проб, имеющих в своем составе критические
гены СВ. Установлено гемизиготное состояние критической области в результате
микроделеции 7q11.23. Диагноз генетического синдрома Вилльямса подтвержден.
Наряду с характерным фенотипом микроделеции 7q11.23, у пациента имели место
эпилептиформные припадки в виде инфантильных спазмов, характерных для возрастзависимого эпилептического синдрома Уэста [5]. Ранняя диагностика СУ и своевременное
назначение адекватного лечения чрезвычайно актуальны, поскольку инфантильные
спазмы дебютируют у детей младшего возраста (1-2 год жизни), спонтанные ремиссии для
данного варианта судорожного синдрома крайне редки (1-2%), существует высокий риск
трансформации синдрома Уэста в терапевтически резистентные формы эпилепсии,
сочетающиеся с нервно-психическими нарушениями, данные об удельном весе детей с
синдромом Уэста среди прочих форм эпилептических припадков различаются - от 2% до
20%. Анализ данных литературы по причинам, классификации, принципам диагностики и
терапии инфантильных спазмов, а также результаты собственных клинических
наблюдений СУ приведены в работе Шанько Г.Г. с соавторами [6]. По современным
данным симптомокомплекс «инфантильных спазмов» (СУ) этиологически гетерогенен –
как средовые воздействия (гипоксия, сосудистые расстройства, травма, инфекции) так и
генетическая патология (аномалии развития мозга, генные и хромосомные мутации)
рассматриваются в качестве возможных этиологических факторов.
Клиническая картина СУ включает инфантильные спазмы (припадки в виде
билатерально-синхронных,
симметричных
сокращений
мышц
шеи,
туловища,
конечностей, специфические изменения на ЭЭГ – гипсаритмия, задержку психомоторного
развития. Выделяют типичные (флексорные, экстензорные, смешанные), атипичные
(абортивные, с фокальным компонентом) и унилатеральные пароксизмы. В начале
заболевания инфантильные спазмы могут быть единичными, постепенно у 80-90%
больных пароксизмы принимают типичный для СУ серийный характер
Характерным
ЭЭГ
модифицированная),
паттерном
которая
СУ
является
регистрируется
в
гипсаритмия
30-80%
случаев
(типичная
и
или
проявляется
высокоамплитудными медленными волнами, перемежающимися спайками и острыми
волнами, возникающими беспорядочно во всех кортикальных областях. Спайки
асинхронны в обоих полушариях, изменяются по локализации, продолжительности и
амплитуде. Нарушение психомоторного развития может наблюдаться до начала развития
инфантильных спазмов, особенно при симптоматической форме синдрома Уэста. С
момента дебюта приступов регресс психомоторного развития отмечается в 95% случаев.
По данным литературы, определенный вклад в этиологию синдрома Уэста вносят
хромосомные аномалии, в том числе микродисбаланс, идентифицируемый с помощью
молекулярно-цитогенетических
методов.
Cvitanovich-Sojat
L.С.
с
соавторами
[7]
установили, что среди 32 пациентов с синдромом Уэста различные хромосомные
аберрации идентифицированы у 11,5% детей; описаны случаи синдрома Уэста у детей с
микроделеционным синдромом Ангельмана, при котором полиморфные судорожные
приступы (включая инфантильные спазмы) являются ранним клиническим симптомом.
Приведенное нами наблюдение пациента с микроделеционным синдромом Вилльямса,
ассоциированным с инфантильными спазмами (СУ) иллюстрирует хромосомный генез
судорожного синдрома. Использование молекулярно-цитогенетических методов позволит
установить хромосомную природу судорожного синдрома у части детей с криптогенной
формой инфантильных спазмов и оценить генетический прогноз в семье.
Схема диагностики и медико-генетического консультирования:
I этап - врач-невролог (неонатолог, педиатр, кардиолог и др.) направляет пациента с
пороками и задержкой нейропсихического развития, ассоциированной с судорожным
синдромом на медико-генетическую консультацию;
II этап - врач-генетик проводит клинико-генеалогический анализ, синдромологическую
диагностику, определяет план лабораторного обследования пациента. Цитогенетическое
обследование
(G-banding,
FISH)
–>
детекция
микроделеции
–>
установление
нозологического диагноза –> генетический прогноз;
III этап - пренатальная диагностика в семьях высокого риска: анализ кариотипа плода
(GTG, FISH) –> принятие решения о пролонгировании (при нормальном или
сбалансированном кариотипе плода) или прерывании беременности по генетическим
показаниям (при выявлении у плода несбалансированной аберрации).
Заключение. Таким образом, пациенты, страдающие инфантильными спазмами,
особенно ассоциированными с врожденными аномалиями мозга и задержкой умственного
развития подлежат комплексному клинико-лабораторному обследованию. Задачей врачаневролога является своевременное направление пациентов на медико-генетическую
консультацию.
Использование
стандартизованного
протокола
лабораторного
генетического обследования, включающего анализ FISH с последующим проведением
медико-генетического консультирования позволит улучшить диагностику и профилактику
хромосомных синдромов.
Литература
1.
Williams, J.C., Barratt-Boyes B.G., Lowe J.B. Supravalvular aortic stenosis //
Circulation. – 1961. – Vol. 24. – P. 1311-1318.
2.
Beuren, A.J., Apitz J., Harmjanz D. Supravalvular aortic stenosis in association with
mental retardation and a certain facial appearance //Circulation. – 1962. – Vol. 26. P. 1235-1240.
3.
Tassabehji, M. Williams-Beuren syndrome: a challenge for genotype-phenotype
correlations // Hum. Mol. Genet. – 2003. - Vol. 12. – P. 229-237.
4.
Bayes M. Mutation mechanisms of Williams-Beuren syndrom deletions // Am. J. Hum.
Genet. – 2003. – Vol. 73. – P. 131-151.
5.
Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.А. Синдром инфантильных спазмов:
критерии диагностики, классификация, принципы терапии // Неврологический журнал. 2000. - N3. - C. 28-34.
6.
Шанько Г.Г., Зыль С.Э., Румянцева Н.В. Классификация, диагностика и лечение
синдрома Уэста у детей// Учебно-методическое пособие. - 2008. - Стр. 3-48.
7.
Cvitanovich-Sojat, L.С., Gjergia R., Sabol Z. Treatment of West syndrome. – Acta. Med.
Croatica. - 2005. - Vol. 59(1). - P. 19-29.
Румянцева Н.В.
Хурс О.М.
Политыко А.Д.
Шанько Г.Г.
Шалькевич Л.В.
г. Минск, ул. Орловская 66, тел. 288 05 25
Форма участия: только публикация