Алгоритмы лечения шизофрении
advertisement
Проект Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению шизофрении сравнительный анализ Институт усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО МГУПП Резник А.М. Предпосылки предпринятого анализа Относительная новизна для отечественных врачей стандартизации подходов к лечению при очевидно назревшей проблеме дефицита ведомственных руководящих документов, которые бы дополняли существующие федеральные нормы в части правил диагностики, лечения психических расстройств и правил ведения медицинской документации. Открытая и заочная дискуссия в среде врачей о достоинствах и недостатках проекта Федеральных клинических рекомендаций. Противоречие некоторых положений рекомендаций сложившимся в отечественной клинической практике подходам к лечению. Высказываемая критика внедрения стандартов диагностики и лечения, в которой основными доводами выступают «формализация схем лечения, отказ от творческого подхода и лишение врача возможности выбора» и «отход от принципов классической медицины о необходимости лечить пациента, а не болезнь». Необходимость понимания достоинств и недостатков документа в сравнении с другими аналогичных разработками. Руководящие документы и их разработчики Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении (проект, 2013 год) ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздрава России http://psychiatr.ru/download/1269 Психозы и шизофрения у взрослых. Лечение и контроль течения. (Национальное клиническое руководство № 178, 2014 год) Psychosis and schizophrenia in adults. Treatment and management. National Clinical Guideline Number 178 (NICE Guideline) Национальный центр сотрудничества по психическому здоровью, уполномоченный Национальным институтом здоровья и клинических стандартов. National Collaborating Centre for Mental Health (NCCMH) commissioned by the National Institute for Health & Clinical Excellence (NICE) guidance.nice.org.uk/cg178 Практическое руководство по лечению пациентов с шизофренией (издание второе) Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia Second Edition. Американская психиатрическая ассоциация. Направляющий комитет по практическим рекомендациям. American psychiatric association steering committee on practice guidelines www.psychiatryonline.org Общая характеристика руководств Федеральные клинические рекомендации (Россия, 2013) NICE Guideline (UK, 2014) APA Guideline (USA, 2004) Издание – первое Издание – третье Издание - второе Объем – 41 с. Объем (без списка литературы) – 600 с. Объем (без списка литературы) – 115 с. Не содержит научных ссылок, Содержит отметки об уровне доказательности положений. Содержит ссылки (более 900 источников), преимущественно на РКИ. Общие сведения о болезни (понятие, диагностика, патогенез, эпидемиология, расходы) – 8 с. Общие сведения о болезни (понятие, диагностика, патогенез, эпидемиология, расходы) – 30 с. Методы составления – 23 с. Профилактика – 36 с. Фармакотерапия – 86 с. Психосоциальная терапия и реабилитация – 90 с. Экономическая эффективность – 70 с. Таблицы и рисунки - единичные Содержит ссылки (1391 источник) Содержит отметки об уровне доказательности. Общие сведения о болезни (понятие, диагностика, патогенез, эпидемиология, методы лечения) – 52 с. Методы составления – нет Профилактика – нет. Фармакотерапия – 10 + 34 с. Психосоциальная терапия и реабилитация (с обзором) – 12 с. Экономическая эффективность – нет. Таблицы и схемы - представлены В большей степени несет в себе черты отчета о НИР. Имеет большую научную ценность, но перегружено по содержанию Содержит значительную научную составляющую. При этом изложено кратко и удобно для использования на практике Методы составления – нет Профилактика – нет. Фармакотерапия – 20 с. Психосоциальная терапия и реабилитация – 11 с. Экономическая эффективность – нет. Таблицы и схемы - представлены Соответствуют традиционной для нас схеме изложения руководящего документа и удобны для применения на практике Изучение соматоневрологического состояния до начала лечения и контроль соматических показателей при проведении терапии 12 недель 3 месяца ежегодно До лечения х х х х х х х Пульс Артериальное давление х х х х В процессе наблюдения APA Guideline (USA, 2004) До лечения 8 недель NICE Guideline (UK, 2014) 4 недели Вес (индекс массы тела), окружность талии Федеральные клинические рекомендации (РФ, 2013) До лечения Витальные показатели, лабораторные и инструментальные исследования В процессе наблюдения Еженедельно первые 6 недель, затем на 12 неделе, через год и далее ежегодно х Первые 6 месяцев во время каждого визита, потом - ежеквартально х Через 12 недель, через год, далее ежегодно х По клиническим показаниям, особенно после изменений доз х Через 12 недель, через год, далее ежегодно х По клиническим показаниям, особенно после изменений доз х По клиническим показаниям, особенно после изменений доз Температура тела Глюкоза крови х х х х Через 12 недель, через год, далее ежегодно х Через 4 месяца и далее каждый год Содержание липидов в крови х х х х Через 12 недель, через год, далее ежегодно х Каждые пять лет Формула крови х х х С учетом факторов риска и выявленных болезней – в соотв. с др. руководствами х По клиническим показаниям, включая получающих клозапин С учетом факторов риска и выявленных болезней – в соотв. с др.руководствами х По клиническим показателям и ежегодно С учетом факторов риска и выявленных болезней – в соотв. с др.руководствами х После изменений доз АП, при наличии факторов риска и при лечении АП, влияющими на QT х Биохимия крови ЭКГ х х ЭЭГ х х х х х ЭЭГ, КТ или МРТ по показаниям Этапы, цели, план и длительность лечения Федеральные клинические рекомендации (РФ, 2013) NICE Guideline (UK, 2014) APA Guideline (USA, 2004) Этапы терапии 1-й этап – купирующая терапия 2-й этап – стабилизация 3-й этап – противорецидивная терапия 1-й этап – подбор терапии 2-й этап – стабилизация 3-й этап – поддерживающая терапия 1 фаза – острая 2 фаза – стабилизация 3 фаза – стабильная терапия Цели лечения 1) Купирующая терапия: редукция тяжести психоза, коррекция поведения и сопутствующих симптомов (возбуждения, агрессии, суицидальных тенденций, аффективных нарушений) 2) Стабилизация: достижение ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, уменьшение негативной симптоматики и когнитивных нарушений, восстановление, по возможности, прежнего уровня социальной адаптации, создание оптимального лекарственного режима. 3) Противорецидивная терапия: удержание стабильной ремиссии, предотвращение новых приступов, замедление прогредиентности, поддержание уровня социального функционирования. Не описаны 1) Острая фаза: контроль поведения, снижение суицидальной угрозы, предотвращение вреда, ослабление тяжести психоза. 2) Стабилизация: продолжение редукции симптомов и укрепление ремиссии, обеспечение процесса восстановления, поддержка с целью предотвращения рецидива, улучшения адаптации пациента в жизни и обществе. 3) Стабильная фаза: отсутствие симптомов болезни или контроль над ними, поддержание или улучшение уровня функционирования и качества жизни, эффективное лечение обострения, мониторинг побочных эффектов терапии. План лечения Не представлен Не представлен. Упомянут сам план терапии, его составление с учетом медицинских и социальных факторов и необходимость обсуждения с врачом первичной помощи Общие подходы: выбор методов, типа и условий лечения. Длительность лечения 1-й этап – 6-8 недель 2-й этап – 3-9 месяцев 3-й этап – неопределенно долго, но не менее 1-2 лет. Оказание помощи вторичным звеном (в т.ч. психиатр): 1 месяц – подбор оптимальной терапии 12 месяцев – стабилизация Оказание помощи специалистами первичного звена – после года 1 фаза – 2 фаза – 6 месяцев 3 фаза – бессрочно для пациентов, имевших много обострений или 2 обострения за последние 5 лет. Психофармакотерапия первого эпизода (манифестного приступа) Федеральные клинические рекомендации (Россия, 2013) Имеет отметку об уровне научной доказательности представленных положений. NICE Guideline (UK, 2014) Guideline APA (USA, 2004) Содержит краткое описание и метаанализ РКИ антипсихотиков первого и второго поколений при лечении первого эпизода Содержит анализ РКИ динамики манифестных приступов шизофрении, результативности лечения. Рекомендуются меньшие дозы АП по сравнению с хроническими больными Рекомендуются меньшие дозы АП по сравнению с хроническими больными Схожая эффективность антипсихотиков первого поколения (АПП) и антипсихотики второго поколения (АВП) Отсутствие разницы эффективности АПП и АВП. Отмечается меньшая частота побочных эффектов при лечении АВП. Отмечается отсутствие убедительных данных о разнице частоты побочных эффектов. Препараты первого выбора – антипсихотики второго поколения (АВП) Нет рекомендации о предпочтении каких-либо АП. Отмечается большая чувствительность к терапии АП, лучшие исходы лечения. Однако также характерен более высокий риск появления побочных эффектов. Достаточными оказываются меньшие дозы АП. Препараты первого выбора при лечении первого эпизода – АВП, что объясняется низкой частотой ЭПС. Рекомендуется продолжительная терапия после купирования первого эпизода, так как 80-90% больных переносят повторные приступы. Фармакотерапия обострения шизофрении Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении (Россия, 2013) АПП или АВП (в т.ч. парентерально). Курс монотерапии 4-6 недель Эффект Нет эффекта Эффект + ЭПС Эффект Контроль за соблюдением режима терапии Присоединение корректоров Нет эффекта Эффект Персистирование ЭПС Увеличение дозы Эффект + купирование ЭПС Переход на АВП Нет эффекта Эффект Смена АП (переход на АВП, если сначала применялся АПП, и наоборот) Эффект + ЭПС Нет эффекта Эффект Клозапин Нет эффекта Продолжение терапии до полного подавления или дезактуализации продуктивной симптоматики и контроля состояния, переход к продолженной и противорецидивной терапии Дополнительное клиническое и лабораторное обследование с оценкой состояния и возможных причин резистентности, применение других АП или проведение специальных противорезистентных мероприятий (ЭСТ, плазмаферез) Фармакотерапия острой фазы шизофрении Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, 2004 Острая фаза шизофрении Да Да Да Хороший ответ без непереносимых побочных эффектов Хороший ответ без непереносимых побочных эффектов Хороший ответ без непереносимых побочных эффектов Фазы стабилизации и поддерживающей терапии Выбор препарата исходя из медицинского состояния ( в зависимости от профиля пациента – см. таб 3 и 4) Группа 1: АПП Группа 2: АВП Группа 3: Клозапин Группа 4: АП-депо Нет Для непереносимых побочных эффектов – выбор АП из групп 1 и 2 (в зависимости от профиля безопасности) Для неадекватного терапевтического ответа – выбор АП из групп 1, 2 и 3 (в зависимости от клиники обострения) Нет Для непереносимых побочных эффектов – выбор АП из групп 1 и 2 (в зависимости от профиля безопасности) Нет Для неадекватного терапевтического ответа – выбор АП из групп 1, 2 и 3. Для персистирующих психотических симптомов – Клозапин. ЭСТ – пациетам с персистирующим тяжелым психозом, кататонией, суициадльными тенденциями, которым предшествующее лечение было неэффективно Продолжить терапию, показавшей эффект в острой фазе. Рассмотреть возможность проведения поддерживающей ЭСТ пациентам, у которых не удается поддерживать ремиссию одними лекарствами. Психофармакотерапия рецидива шизофрении – выбор антипсихотика Федеральные клинические рекомендации (Россия, 2013) Имеет отметку об уровне научной доказательности представленных положений. Указание, что АПП и АВП могут быть терапией выбора рецидива шизофрении. Отмечается меньший риск побочных эффектов при лечении АВП. Препараты первого выбора – антипсихотики второго поколения (АВП) Содержит рекомендации по выбору АП в зависимости от преобладающей психопатологической симптоматики и соматического состояния. NICE Guideline (UK, 2014) Guideline APA (USA, 2004) Содержит краткое описание и метаанализ 72 РКИ с участием 16 550 пациентов со сравнением АПП и АВП Содержит обзор научных исследований АПП и АВП при лечении обострений шизофрении. Указание, что АПП и АВП могут быть терапией выбора рецидива шизофрении. Ссылка на дискуссию относительно эффективности, недостатках и экономической обоснованности АВП. АПП и АВП близки по эффективности. Отсутствие разницы эффективности АПП и АВП. Отсутствует сравнение безопасности АПП и АВП. Оценка риска побочных эффектов строится на инструкциях о применении препаратов Нет рекомендации о предпочтении каких-либо АП. Отмечается, что выбор АП производится исходя из риска метаболических, кардиваскулярных, гормональных и экстрапирамидных побочных эффектов. Нет четких рекомендаций АП в зависимости от преобладающей симптоматики и соматического состояния Препараты первого выбора в острой фазе – АВП (меньше риск ЭПС и тардивной дискинезии). АПП – препараты выбора у пациентов, ранее показавших хороший ответ. Содержит рекомендации по выбору АП в зависимости от риска и наличия побочных эффектов. Психофармакотерапия – выбор антипсихотика в зависимости от клинической ситуации Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении (Россия, 2013) Обострение шизофрении Первый эпизод АВП, АПП Низкая доза Более 1 эпизода Предшествующее лечение Клиническая картина Психическое состояние Позитивные / негативные с-мы Преимущ. позитивные Любой АВП кроме клозапина кроме клозапина Любой АВП Преимущ. негативные Депрессии Любой АВП Любой АВП кроме клозапина Амисульприд Оланзапин Сертиндол Арипипразол кроме клозапина Кветиапин Оланзапин Амисульприд Арипипразол Когнитивные нарушения Риск суицида Токсикомания Любой АВП Любой АВП Любой АВП кроме клозапина Оланзапин Рисперидон Арипипразол Клозапин Амисульприд Оланзапин Рисперидон Соматическое состояние Эпилепсия Метаболический с-м Гиперпролактинемия Не рекомендуются Клозапин, АПП Не рекомендуются Оланзапин, Клозапин Не рекомендуется Амисульприд, Рисперидон, АПП Терапия 4-6 недель Эффект Нет эффекта Контроль за соблюдением режима терапии Эффект Нет эффекта Увеличение дозы Эффект Сердечно-сосудистые нарушенияя Не рекомендуется Зипразидон Сертиндол Тиоридазин Нет эффекта Смена терапии Продолжение терапии Психофармакотерапия острой фазы шизофрении – выбор антипсихотика Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, 2004 Группа 1 Профиль пациента Первый эпизод АП первого поколения Группа 2 рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, зипразидон Группа 3 Клозапин Да Персистирующие суицидальные идеи и поведение Да Враждебность и агрессивное поведение Да Тардивная дискинезия Да ЭПС в анамнезе Да, кроме высоких доз Гиперпролактинемия в анамнезе Да, кроме рисперидона В анамнезе повышение веса, гипергликемия, гиперлипидемия Несоблюдение режима терапии Группа 4 Пролонгированая форма АП Да рисперидона зипразидон, арипипразол Да Психофармакотерапия шизофрении – рекомендуемые дозы антипсихотиков Рекомендуемые суточные дозы в мг Препараты Федеральные клинические рекомендации (РФ, 2013) NICE Guideline (UK, 2014) Summary of Product Characteristics (European Medicines Agency) APA Guideline (USA, 2004) Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин Левомепромазин Хлорпротиксен Тиаприд Галоперидол Трифлуоперазин Зуклопентиксол Перфеназин Перициазин Алимемазин Флупентиксол Тиоридазин 200-1000 100-500 30-500 200-600 1,5-30 10-100 25-150 20-100 100-300 25-40 3-18 50-600 25-200 (max - 1000) 25-200 (max - 1000) 2-20 2-15 20-150 12-24 75-300 300-1000 5-20 15-50 16-64 3-18 300-800 Антипсихотики второго поколения Азенапин Амисульприд Арипипразол Зипразидон Кветиапин Клозапин Оланзапин Палиперидон Рисперидон 10-20 150-800 10-30 80-160 75-750 100-900 5-20 6-12 2-8 10-20 50-800 (max – 1200) 10-30 (max - 30) 150-750 200-450 (max - 900) 10-20 3-12 2-10 (max - 15) 10-30 120-200 300-800 150-600 10-30 2-8 Психофармакотерапия – эквиваленты доз (хлорпромазиновые эквиваленты) Федеральные клин. рекомендации (РФ) Препараты NICE Guideline (UK, 2014) APA Guideline (USA, 2004) Хлорпромазиновые эквиваленты доз антипсихотиков Даны в условных единицах, на которые нужно разделить дозу хлорпромазина, чтобы получить эквивалентную дозу другого АП Не представлены Представляют собой дозу АП в мг, приблизительно эквивалентную 100 мг хлорпромазина Антипсихотики первого поколения Хлорпромазин Левомепромазин Хлорпротиксен Тиаприд Галоперидол Трифлуоперазин Зуклопентиксол Перфеназин Перициазин Алимемазин Флупентиксол Тиоридазин 1,0 1,5 150 300 30,0 10,0 4,0 6,0 1,5 3,0 20,0 1,5 100 2 5 10 100 Антипсихотики второго поколения Азенапин Амисульприд Арипипразол Зипразидон Кветиапин Клозапин Оланзапин Палиперидон Рисперидон 17,0 1,0 15,0 2,0 0,75 2,0 30,0 30,0 75,0 Указывается, что хлорпромазиновые эквиваленты не могут быть применены к антипсихотикам второго поколения Купирование возбуждения и агрессии Федеральные клинические рекомендации (Россия, 2013) NICE Guideline (UK, 2014) Guideline APA (USA, 2004) Отмечается необходимость ургентных мероприятий, в том числе, в отдельных случаях быстрой транквилизации. Нет описания проблемы и не предлагается никаких способов ее решения Содержит обзор научных исследований возбуждения и агрессивности у больных шизофренией. Указание, что АПП и АВП могут быть терапией выбора при возбуждении у больных шизофренией. Главное средство купирования возбуждения – АП, особенно клозапин. Могут быть назначены другие лекарства – вальпроаты, литий, бета-блокаторы, СИОЗС, бензодиазепины. Предпочтительно назначение АВП, в том числе инъекций оланзапина и зипразидона. Отмечается, что инъекции АВП не уступают по эффективности АПП (галоперидолу) (А). С целью седации рекомендуется использование лоразепама и с осторожностью - других бензодиазепинов и седативных АП (хлорпромазина, левомепромазина) (С). Предостережение от назначения комбинации бензодиазепинов и клозапина из-за риска внезапной смерти. Содержит алгоритм терапии некупирующегося возбуждения и агрессивности (след. слайд). Алгоритм терапии психотического возбуждения и агрессивности Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении (Россия, 2013) АВП с седативным компонентом действия: оланзапин 10-20 мг/cут.; кветиапин 400-800 мг/cут.; клозапин 200-600 мг/cут. В случае сложностей с приемом таблеток – применение пероральных форм АВП с быстрой абсорбцией: рисперидон в каплях 4-8 мг/сут.; оланзапин 10-20 мг/cут. Назначение инъекционных форм АВП: оланзапин 10-30 мг/cут.; зипразидон 80-160 мг/сут. Применение инъекционных форм АПП: галоперидол 10-40 мг/cут.; зуклопентиксол (клопиксол-акуфаз) 50-200 мг/сут. однократно в 1-3 дня; при необходимости совместно с антихолинергическими препаратами: бипериден 3-12 мг/сут, тригексифенидил 3-12 мг/сут. Дополнительное назначение малых доз АПП седативного действия (низкопотентных нейролептиков): хлорпромазин 50-200 мг/cут.; левомепромазин 50-150 мг/сут.; хлорпротиксен 30-150 мг/сут. «Быстрая транквилизация (нейролептизация)»: галоперидол 5-10 мг или галоперидол 5-10 мг + лоразепам 2 мг парентерально каждые 30-120 минут до прекращения возбуждения. Электросудорожная терапия (ЭСТ) Барбитуратный наркоз или дроперидол в/м до 40-60 мг/сут. Частота побочных эффектов при применении АВП и галоперидола Побочные эффекты терапии Препараты Федеральные клинические рекомендации (РФ, 2013) Галоперидол Азенапин РФ США РФ ЭПС +++ +++ + Поздняя дискинезия +++ +++ Судороги (+) Повышение пролактина +++ Повышение веса Амисуль- Арипипра Зипрази- Клозапин прид зол дон РФ США Кветиапин Оланзапин РиспериСертиндон /Пали- дол перидон РФ США РФ США РФ США РФ США РФ США РФ США РФ + + 0 + 0 0 0 0 0 + 0 ++ + (+) (+) (+) (+) 0 (+) 0 0 0 0 0 (+) 0 + + (+) 0 0 0 +++ (+) +++ 0 0 (+) + 0 0 0 0 (+) 0 ++ +++ (+) + + + + (+) 0 0 0 +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + Гипотензия ++ 0 ++ 0 (+) 0 + 0 +++ +++ ++ ++ ++ + + + + Седация ++ ++ ++ (+) + 0 + 0 +++ +++ +++ ++ ++ + + + (+) Холинергические эффекты (+) 0 (+) 0 (+) 0 (+) 0 +++ +++ + 0 ++ ++ (+) 0 (+) + 0 (+) + (+) 0 (+) ++ (+) 0 + 0 (+) 0 + + ++ Нарушение обмена глюкозы (+) 0 (+) (+) + 0 0 0 +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + Нарушение обмена липидов (+) 0 + (+) + 0 0 0 +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + Удлинение QT США APA Guideline (USA, 2004) (+) ++ 0 0 0 (+) Повышение трансаминаз + + + 0 + ++ + ++ + + ЗНС + ? (+) ? (+) (+) ? (+) (+) (+) США Лечение побочных эффектов терапии антипсихотиками Федеральные клинические рекомендации (Россия, 2013) Guideline APA (USA, 2004) Название препарата (МНН) Суточная доза (мг) Целевой экстрапирамидный побочный эффект Бензтропин 0,5-6,0 Акатизия, дистония, паркинсонизм Нежелательное явление Рекомендуемое лечение Острая дистония Бипериден 5-10 мг или Дифенилгидрамин 50-75 мг Тригексифенидил 1-15 Акатизия, дистония, паркинсонизм Акинеторигидный синдром Тригексифенидил 2-12 мг Бипериден 5-10 мг Амантадин 100-300 Акатизия, паркинсонизм Пропранолол 30-90 Акатизия Лоразепам 1-6 Акатизия Дифенгидрамин 25-50 Акатизия, дистония, паркинсонизм Акатизия Пропранолол 10-20 мг, Бипериден 5-10 мг ЗНС Отмена АП. Детоксикация, инфузионная и гомеостатическая терапия, миорелаксанты (дантролен), непрямые агонисты дофамина Поздняя дискинезия Отмена нейролептика, Витаминотерапия С, Е, назначение терапии АВП. NICE Guideline (UK, 2014) Указаний нет. Заключение Разработанные отечественные Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению шизофрении качественно не уступают аналогичным документам Американской психиатрической ассоциации (APA Guideline) и британского Национального института здоровья и клинических стандартов (NACE Guideline). Они соответствуют традиционной для нас схеме изложения руководящего документа и содержательно превосходят руководство британского Национального института здоровья и клинических стандартов (NACE Guideline), имея меньший объем и более ясную структуру. Представленные в рекомендациях сведения, принципы и алгоритмы диагностики и лечения шизофрении отражают современные подходы к психофармакотерапии и, по сравнению с зарубежными аналогами, приближены к реальной клинической практике. В частности, достоинствами отечественных рекомендаций являются: • подходы и схема терапии в зависимости от клинических вариантов обострения и осложнений терапии, • алгоритм купирования возбуждения и агрессии, • перечисление присущих различным АП побочных эффектов и рекомендации по их лечению, • подробная схема психосоциального лечения. Заключение Утверждение и применение на практике клинических рекомендаций поставит ряд практических задач: 1. разработать ведомственные руководящие документы, определяющие правила ведения медицинской документации, которые были бы приведены в соответствие с действующими нормативными актами и Федеральными клиническими рекомендациями; 2. внести изменения в учебные программы дополнительного профессионального образования, согласующиеся с требованиями клинических рекомендаций; 3. планировать и проводить научные исследования (клинические и неинтервенционые), направленные на проверку эффективности и совершенствование существующих, а также разработку новых схем лечения, которые были бы применимы в реальной практике и могли бы служить материалом для последующих редакций клинических рекомендаций.
