СИНТЕЗ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ 2-АМИНО- а НЫМИ РЕАГЕНТАМИ
advertisement
На правах рукописи Пятаков Дмитрий Александрович СИНТЕЗ ПОЛИКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ 2-АМИНО1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИНОВ С БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ Специальность 02.00.03 – «Органическая химия» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону – 2016 2 Работа выполнена в Южно-Российском государственном политехническом университете (НПИ) имени М.И. Платова на кафедре «Химические технологии» Научный руководитель: Чернышев Виктор Михайлович доктор химических наук, профессор Официальные оппоненты: Абаев Владимир Таймуразович доктор химических наук, профессор (ФГБОУ ВПО «Северо-Осетинский государственный университет им. К.Л. Хетагурова», г. Владикавказ, профессор, заведующий кафедрой) Шепеленко Евгений Николаевич кандидат химических наук (ФГБУН Южный научный центр Российской академии наук, г. Ростов-на-Дону, старший научный сотрудник) Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН, г. Москва) Защита состоится 16 июня 2016 года в 15.45 часов на заседании диссертационного совета Д.212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, конференц-зал. С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге 21Ж, 2 этаж и на сайте http://hub.sfedu.ru Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru). Автореферат разослан «__» 2016 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Морковник А.С. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. 1,2,4-Триазоло[1,5-a]пиримидины являются аналогами пуриновых оснований и обладают широким спектром биологической активности, что обусловило применение этих соединений в агрохимии и медицине. Например, сульфонамидные гербициды Flumetsulam и Metosulam используются в сельском хозяйстве уже около 20 лет, а в последние годы на агрохимический рынок выведены новый фунгицид Ametoctradin (Initium) и гербицид Pyroxsulam. Еще с 1960-х годов в медицине применяется коронарный вазодилатор Trapidil, а недавно новый потенциальный препарат для лечения гепатита C, Filibuvir, прошел стадию II клинических испытаний. Большое внимание в публикациях последних лет уделяется полициклическим соединениям, содержащим в своих молекулах фрагмент триазолопиримидина, аннелированный различными карбо- и гетероциклами. Такие соединения обладают выраженными противораковыми и противовоспалительными свойствами. Синтез полициклических соединений обычно осуществляют с помощью реакций частично гидрированных триазолопиримидинов с биэлектрофилами. В большинстве таких реакций триазолопиримидины выступают как С,С'-бинуклеофилы, при этом достройка новых циклов осуществляется со стороны пиримидинового фрагмента. Возможности достройки новых циклов к триазольному фрагменту молекул триазолопиримидинов оставались практически не раскрытыми. Мы предположили, что большим потенциалом для синтеза поликонденсированных гетероциклов могут обладать 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины (АТП) с различной насыщенностью пиримидинового цикла. В реакциях с биэлектрофилами АТП могут сыграть роль N,Nʹ-бинуклеофилов, позволяя достраивать новые циклы к триазольному фрагменту своих молекул. Однако реакционная способность АТП по отношению к биэлектрофилам систематически не исследовалась, вопрос о направленности и селективности таких реакций оставался открытым. Таким образом, актуальной задачей является исследование реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов с биэлектрофильными реагентами и разработка новых методов синтеза полициклических производных триазолопиримидина. Исследования проводились при финансовой поддержке Минобрнауки РФ (грант № 14.B37.21.0827, ФЦП «Кадры»), Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 13-03-00253) и Российского научного фонда (грант № 14-2300078). Цель работы – установление закономерностей реакций 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с биэлектрофильными реагентами и разработка новых селективных методов синтеза поликонденсированных гетероциклов на основе этих реакций. Решаемые задачи: Исследовать закономерности реакций частично гидрированных 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов 2амино[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолинов, с 1,2- и 1,3-карбонильными биэлектрофилами и их эквивалентами. Установить влияние насыщенности пиримидинового 4 фрагмента и реакционных условий на направленность реакций и строение образующихся продуктов. Провести оптимизацию условий синтеза и разработать способы получения поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидина. Исследовать особенности строения и физико-химические свойства полученных соединений. Научная новизна. С помощью DFT-расчетов индексов реакционной способности и энергий переходных состояний модельной реакции алкилирования показано, что насыщенность пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов оказывает существенное влияние на глобальную и позиционную нуклеофильность аминотриазольного фрагмента этих соединений. Впервые исследованы реакции частично гидрированных 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлектрофилами. На первой стадии взаимодействие с α-бромкетонами приводит к продуктам алкилирования эндоциклического атома N-3, тогда как в реакциях с 1,3дикарбонильными реагентами (дикетонами, кетоэфирами и эквивалентами) образуются продукты конденсации с участием группы 2-NH2 – соответствующие енаминокетоны и енаминоэфиры. В зависимости от структуры, циклизация первичных продуктов происходит в условиях катализа сильными кислотами или основаниями с образованием имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов и [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидинов. Образующиеся в этих реакциях поликонденсированные производные 2-амино4,7-дигидротриазолопиримидинов способны претерпевать реакции окислительной ароматизации и рециклизации. Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла аминотриазолопиримидинов и их поликонденсированных производных молекулярным йодом в этаноле. Разработан новый метод получения 3-(2-карбоксиэтил)замещенных аминотриазолопиримидинов, труднодоступных другими методами, селективным гидролизом тетрагидропиримидонового цикла триазолодипиримидинонов и аналогов, получаемых реакцией аминотриазолопиримидинов с 3-хлорпропаноилхлоридом. Обнаружена новая каскадная перегруппировка [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин(он)ов и их аналогов, включающая необычную рециклизацию дигидропиримидинового цикла по типу перегруппировки ретро-Димрота. Направленность обнаруженной каскадной перегруппировки обоснована с привлечением DFTрасчетов относительной термодинамической стабильности возможных изомеров. Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- и ароматических имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах. Экспериментально и с применением DFT-расчетов исследовано влияние насыщенности триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента на таутомерное строение полученных поликонденсированных производных. 5 Разработаны новые препаративные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, на основе реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с α-бромкетонами, 1,3-дикетонами, β-кетоэфирами и эквивалентами. Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина, в том числе ориентированные на большое разнообразие заместителей, которые могут использоваться для генерации библиотек химических соединений при разработке новых лекарств и средств защиты растений. Разработанные способы получения аминотриазолопиримидинов и их производных просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов. Апробация работы. Основные результаты работы представлены и обсуждены на 5 всероссийских и международных научных конференциях (см. список публикаций). Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 5 докладов конференций. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, включает 75 схем, 44 рисунка, 12 таблиц и приложение. Список литературы содержит 166 источников. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Оценка реакционной способности частично гидрированных 2амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов по отношению к электрофильным и биэлектрофильным реагентам квантовохимическими методами 2-Амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидины (АТП) содержат в своей структуре 4 неэквивалентных N-нуклеофильных центра, которые a priori могут выступать в качестве реакционных – атомы N-1, N-3, N-4 и группа NH2. Для оценки влияния насыщенности пиримидинового цикла на реакционную способность АТП и направленность реакций с электрофилами для модельных молекул I-III (рис. 1) мы выполнили расчеты [DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p)] статических индексов реакционной способности (ИРС) и энергий активации модельной реакции SN2-алкилирования метилхлоридом. Рисунок 1 – Модельные аминотриазолопиримидины I-III. В соответствии с большинством ИРС (электронный химический потенциал, индексы нуклеофильности и др., см. ХГС, 2015, С. 1039), значительное увеличение глобальной нуклеофильности наблюдается при переходе от ароматического соеди- 6 нения III к дигидропроизводному II, тогда как нуклеофильность соединений I и II близка. В качестве ИРС, отражающих позиционную нуклеофильность, использованы функции Фукуи fk- (орбитальный контроль) и наиболее отрицательные значения (Vmin) молекулярного электростатического потенциала (MESP) вблизи соответствующих атомов (зарядовый контроль). Согласно полученным значениям fk- (см. ХГС, 2015, С. 1039), в соединениях IIII наибольшей нуклеофильностью по отношению к мягким электрофилам должны обладать атом N-1 и аминогруппа, а в соединениях I и II также атом N-4. Согласно значениям Vmin, наиболее вероятными центрами атаки жестких электрофилов в молекулах I и II являются атомы N-1 и N-3, а в молекуле III – атомы N-3 и N-4. В молекулах I и II также весьма высока вероятность атаки электрофила по аминогруппе, тогда как в молекуле III реакционная способность аминогруппы существенно снижена (рис. 2). Рисунок 2 – Изоповерхности MESP при -29 ккал/моль. Черными точками показаны положения Vmin (ккал/моль). Рисунок 3 – Свободные энергии Гиббса активации (∆G≠, ккал/моль) и константы скорости (k∙109, м3∙моль-1∙с-1) модельных реакций SN2-алкилирования хлорметаном соединений I-III по различным реакционным центрам при 25 °С в водном растворе (приближение IEF-PCM) согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p). По данным расчета энергий активации реакции метилирования модельных аминов I-III, наиболее вероятными центрами атаки электрофила должны быть ато- 7 мы N-1 и N-3 для соединений I и II, и атомы N-3 и N-4 для соединения III (рис. 3). При этом с увеличением насыщенности пиримидинового цикла в ряду соединений I-III скорость реакции метилирования по положениям N-3 и NH2 возрастает. Таким образом, насыщенность пиримидинового цикла должна существенно влиять как на глобальную, так и локальную нуклеофильность АТП. Большинство использованных теоретических методов оценки реакционной способности говорит о том, что наиболее вероятными центрами электрофильной атаки в частично гидрированных АТП I и II являются N-1, N-3 и группа NH2, а в ароматических соединениях III – атомы N-3 и N-4. 2. Синтез поликонденсированных гетероциклов на основе реакции частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов и их аналогов с 1,2-и 1,3-галогенкарбонильными биэлектрофилами 2.1 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов и их аналогов с α-галогенкетонами Реакционная способность триазолопиримидинов по отношению к 1,2галогенкетонам была исследована на примере легко доступных α-бромкетонов. При нагревании тетрагидротриазолопиримидинов 1а,b и триазолохиназолина 2 с бромкетонами 3a-d в кипящем ацетонитриле протекает селективная кватернизация N-3 с образованием соединений 4a-f и 5 с выходами 52-86% (схема 1). Схема 1 Положение группы CH2COR при атоме N-3 триазолопиримидиновой системы подтверждено спектрами 1H-13C HMBC соединений 4a-f, 5 (схема 1) и рентгеноструктурным анализом (РСА) соединения 4a. Характер продуктов реакции дигидротриазолопиримидинов с α-бромкетонами зависит от природы заместителя в положении 6 триазолопиримидинового бицикла. Так, амины 6a,b при взаимодействии с бромкетонами 3a-c образуют сложные смеси продуктов, из которых с выходом 30-38% удалось выделить соединения 7a-e (схема 2), являющиеся продуктами окислительной ароматизации промежуточных алкилпроизводных 8a-e (схема 2). Соединения 7a-e также получены с выходом 71-87% встречным синтезом – алкилированием ароматических аминов 9a,b бромкетонами 3a-c в уксусной кислоте по 2 8 методике1 (схема 2). Стоит отметить, что в работе1 отнесение структуры полученных продуктов проводилось лишь на основании данных спектров ЯМР 1Н и, на наш взгляд, не является однозначно доказанным. Нами положение группы CH2COR при атоме N-3 триазолопиримидиновой системы подтверждено спектрами 1H-13C HMBC соединений 7a-c (схема 2). Схема 2 В отличие от субстратов 1, 2, 6 и 9, основными выделяемыми продуктами реакции дигидротриазолопиримидина 10 с бромкетонами 3a-c являются бромиды имидазотриазолопиримидинов 11a-c, выделенные с выходом 21-33% (схема 3), при этом реакционная смесь в процессе синтеза подвергается существенному осмолению. Действием карбоната натрия в водном растворе на соединение 11b синтезировано свободное основание 12. Схема 3 Выделить из реакционных смесей промежуточные алкилпроизводные 13a-c не удалось. Мы попытались синтезировать соединение 13b путем гидролиза ацетилпроизводного 14, полученного алкилированием соединения 15 (схема 4), в бро1 Майданник А. Г., Чуйгук В. А., Толмачев А. И. / Мезоионные имидазо[2’,1’:3,4]-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидины // Украинский химический журнал – 1986. – Т. 46, № 2. – С. 200-206. 9 мистоводородной кислоте. Однако при этом с выходом 73% был получен имидазотриазолопиримидин 11b. Таким образом, в отличие от аналогичных соединений 4, 5 и 7, соединения 13, по-видимому, неустойчивы и легко циклизуются в имидазотриазолопиримидины 11. Строение соединений 11a-c, 12, 14 подтверждается данными спектроскопии ЯМР 1H и 13С, в том числе HSQC и HMBC, масс-спектрометрии, а также РСА производного 11b. Схема 4 Примечательно, что попытки превратить алкилпроизводные 4, 5 и 7 в соответствующие имидазотриазолопиримидины при кипячении в 40%-ной бромистоводородной кислоте или водно-спиртовом растворе HBr в течение 12 ч, по аналогии с методами синтеза имидазобензимидазолов, оказались безуспешными – из реакционных смесей удалось выделить лишь исходные вещества. Провести успешную циклизацию соединений 4a-e, 5 и 7a-e в мезоионные имидазопроизводные 16a-e, 17 и 18ae и удалось при кипячении в спиртовом растворе щелочи (схема 5). Поскольку многократные попытки осуществить циклизацию соединений 4, 5 и 7 в кислой среде оказались безуспешными, мы предположили, что это связано с возможностью обратной реакции - кислотного гидролиза соединений 16-18. Это предположение полностью подтвердилось экспериментально. При кипячении соединений 16a-e, 17 и 18a-e в водно-спиртовом растворе бромистого водорода с выходами 73-79% были получены соответствующие бромиды 4a-e, 5 и 7a-e (схема 5). Схема 5 Следует отметить, что сравнительно редкие реакции гидролиза имидазольного цикла в ароматических системах обычно осуществляются с разрывом связи 1-2 в имидазольном цикле (рис. 4). 10 Обнаруженная реакция кислотного гидролиза соединений 16-18 – это необычный пример гидроли3 тического раскрытия ароматического имидазольного N 1 цикла (в протонированных формах соединений 16-18 N имидазотриазольный фрагмент соответствует прави4 необычное направление 5 лу Хюккеля) с разрывом связи 1-5 (рис. 4). Интересгидролитического раскрытия но, что соединения 11a-c, в отличие от 16-18, устойчивы к гидролизу в данных условиях. Столь различное поведение имидазольного фрагмента в соединеРисунок 4 – Направления ниях 11 и 16-18 не вполне понятно. гидролитического раскрыСледует отметить, что направленность реакции тия имидазольного цикла. АТП с α-бромкетонами достаточно хорошо согласуется с теоретическим прогнозом (раздел 1). Строение соединений 16, 17 и 18 установлено на основании спектральных данных (ИК спектры, спектры ЯМР 1Н и 13С, в том числе HSQC и HMBC, массспектры высокого разрешения), а также РСА соединения 18a. Отдельного внимания заслуживает вопрос о таутомерном строении свободных оснований 12, 16 и 17, для которых теоретически можно предположить существование трех таутомерных форм типа A, B и C (рис. 5). Анализ спектров ЯМР 1Н соединений 12, 16a-e и 17, записанных в ДМСО-d6, показывает, что производные с тетрагидропиримидиновым фрагментом 16a-e и 17 находятся в необычной мезоионной таутомерной форме A, в то время как дигидропроизводное 12 – в форме B. В пользу приписанных тауРисунок 5 – Предполагаемые томерных форм также говорит близость экспе- таутомерные формы соединений риментальных и рассчитанных методом GIAO 12, 16. величин химсдвигов характеристических сигналов в спектрах ЯМР 13С соединений 12 и 16a. Преобладание мезоионной таутомерной формы A в растворах соединений 16, 17 в ДМСО удалось также подтвердить с помощью спектра 1H-15N HMBC соединения 16b. обычное направление гидролитического 2 раскрытия Рисунок 6 – Наиболее стабильные таутомеры модельных соединений 19a, 19b и 20 в растворе ДМСО и их относительные концентрации согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM. Таутомерное строение соединений 12, 16 и 17 также исследовано с помощью квантовохимических расчетов на примере модельных молекул 19a, 19b и 20 (рис. 6). Анализ рассчитанных энергий Гиббса возможных таутомеров показывает, что в полярных средах соединение 19a должно существовать в виде смеси таутомеров A и B в близких концентрациях, в то время как соединение 19b преимущественно в таутомерной 11 форме A, по-видимому, благодаря электроноакцепторному влиянию группы 7COOEt, повышающему кислотность дигидропиримидинового цикла. Соединения 20 в полярных средах должны существовать преимущественно в мезоионной форме B (рис. 6). Таким образом, выводы о таутомерном строении, сделанные на основе спектральных исследований, хорошо согласуются с результатами квантовохимических расчетов. 2.2 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов и их аналогов с 3-хлорпропаноилхлоридом Ранее в работе2 был описан синтез поликонденсированных гетероциклов 21-23 на основе реакции АТП с 3-хлорпропаноилхлоридом (схема 6). Эта реакция включает селективное внутримолекулярное алкилирование атома N-3,2 что хорошо согласуется с полученными нами результатами теоретической оценки реакционной способности АТП (раздел 1). Недостатком описанного ранее метода синтеза соединений 23 на основе субстратов 6, который включает ароматизацию промежуточных продуктов кислородом воздуха, являются низкие выходы целевых продуктов вследствие побочных реакций сольволиза дигидропиримидинового цикла.2 Схема 6 Нами разработан более эффективный метод синтеза [1,2,4]триазоло[1,5-а:4,3аʹ]дипиримидинов 27, заключающийся в использовании йода в качестве мягкого и эффективного окислителя производных 26 (схема 7). 2 Соколов А.Н. / Частично гидрированные производные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина: синтез и реакции с электрофильными реагентами: дисс. … канд. хим. наук : 02.00.03. – Ростов-на-Дону, 2008. – 146 с. 12 Схема 7 В работе2 было показано, что в водном растворе KOH соединения 21, 22 депротонируются, давая свободные основания 24 и 25 (схема 6). Для анализа общего влияния насыщенности пиримидинового фрагмента на таутомерию поликонденсированных производных АТП в настоящей работе мы выполнили исследование таутомерного строения поликонденсированных соединений 24 и 25 с привлечением расчетных методов квантовой химии на примере модельных молекул 28 и 29 (рис. 7), для которых можно предполагать таутомерные формы A-D (рис. 8). N N N N O HN N H N N N O B A N HO N N N C N N N O H N N N N D Рисунок 7 – Наиболее стабильные тау- Рисунок 8 – Предполагаемые таутомертомеры модельных соединений 28, 29 в ные формы соединений 28 и 29. растворе ДМСО и их относительные концентрации согласно DFT B3LYP/6311++G(2d,2p), IEF-PCM. По данным расчетов, в полярных средах соединение 28 должно существовать преимущественно мезоионной таутомерной форме A, а соединение 29 в иминоформе B (рис. 7). Таким образом, данные расчетов хорошо согласуются с экспериментальными данными и показывают, что насыщенность триазолопиримидинового фрагмента оказывает существенное влияние на положение таутомерного равновесия, причем это влияние аналогично как для имидазо[2’,1’:3,4][1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов (раздел 2.1), так и [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин-5-онов. Нами также исследована устойчивость аннелированного пиримидонового цикла к гидролизу. Подобно другим циклическим лактамам, этот цикл оказался устойчив в кислой среде, однако при непродолжительном нагревании в присутствии оснований соединения 24d, 25a, 27d подвергаются селективному гидролизу с образованием 3- замещенных пропановых кислот 30a-c, по всей видимости, существующих в цвиттер-ионной форме (схема 8). При длительном нагревании (кипячение растворов в 13 течение 24 ч), помимо гидролиза ламтама, протекает ретро-реакция Михаэля с образованием АТП 1d, 9b, 10 (схема 8). Схема 8 2.3 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов и их аналогов с 1,3-дикетонами и их аналогами Нагревание аминов 1a-c, 10, 31a с дикетонами 32a,b в уксусной кислоте при 90 °C приводит к енаминокетонам 33a-f (схема 9). В исследованных условиях не удалось получить енаминокетоны из аминов 6a,b и 9a,b. В случае субстратов 6a,b происходило сильное осмоление реакционной смеси, а после нагревания соединений 9a,b с дикетоном 31a из реакционных смесей были выделены только исходные соединения. Пониженная реакционная способность АТП 9 согласуется с данными расчетов (раздел 1). Схема 9 Соединения 33a-f циклизуются при действии сильных минеральных кислот, однако направленность циклизации зависит от насыщенности пиримидинового фрагмента. Производные тетрагидротриазолопиримидинов, соединения 33a-d, при непродолжительном нагревании в ацетонитриле или этаноле в присутствии HClO4 с хорошими выходами образуют трициклические соединения 34a-d (метод A, схема 10). Однако более эффективно получать соединения 34 и их аналог 35 однореактор- 14 но нагреванием аминов 1a-c, 2 с дикетонами 32a,c-f в этаноле в присутствии HClO4 при кипячении (метод Б, схема 10). В этих условиях в реакцию удается ввести мало реакционноспособный дибензоилметан, а также дигидропроизводное 6a и низконуклеофильные амины 9a-b (метод В, схема 10). Схема 10 Взаимодействие амина 6a с пентандионом 32a приводит к образованию сложной смеси продуктов, из которой с умеренным выходом удалось выделить лишь ароматическое соединение 36a (схема 11). Последнее, по-видимому, является продуктом окислительной ароматизации производного 37 (склонность к окислительной ароматизации также проявляли продукты реакции соединения 6a с 3хлорпропаноилхлоридом2 и α-бромкетонами, см. выше). Следует отметить, что синтез некоторых соединений 36 по методу В был описан ранее3, однако приписанная структура продукта обосновывалась только косвенными данными спектров ЯМР 1Н. Схема 11 Строение соединений 33-36 подтверждено данными ИК спектроскопии, спектрами ЯМР 1H и 13С, масс-спектрами высокого разрешения. Направленность аннелирования в соединениях 34, 35 подтверждается спектром 1H-1H NOESY производного 34а, в котором присутствуют корреляционные пики между протонами NH и 10CH3 (схема 10). Однозначное доказательство строения соединений 33-35 получено с помощью РСА солей 34d и 36а. Совершенно иначе протекает циклизация енаминокетонов 33e,f, дигидропиримидиновый фрагмент которых содержит карбонильную группу в положении 6 триа3 Чуйгук В. А., Глухова Т. И. / Триазоло[1,5-a:4,3-aʹ]дипиримидиниевые соли // Украинский химический журнал – 1980. – Т. 46, № 8. – С. 835-839. 15 золопиримидинового бицикла. При кипячении этих соединений в присутствии 30%ного избытка хлорной кислоты в ацетонитриле (соединение 33e) или уксусной кислоте (соединение 33f) образуются соединения 37a,b (схема 12). К аналогичному результату приводит нагревание аминов 10 и 31a-e с соответствующими дикетонами 32a,b в присутствии минеральных кислот (см. ниже). Схема 12 Поскольку соединения 10, 31 и 32 легкодоступны, метод синтеза полициклических соединений на их основе имеет важное препаративное значение. Поэтому на примере реакции между соединениями 31a и 32a мы провели оптимизацию условий синтеза полициклических соединений 37. С применением оптимальных условий был синтезировано 19 полициклических соединений с большим разнообразием заместителей (схема 13). Схема 13 Следует отметить, что, по-видимому, образование соединений 37 является каскадной реакцией и включает две последовательные перегруппировки (схема 14). Схема 14 16 Один из промежуточных продуктов, соединение 39с, удалось выделить с выходом 52% при проведении реакции между амином 31а и тетраметоксипропаном 31h при температуре 20 ºC в течение непродолжительного времени (схема 15). ClO4 31a + 32h 70% HClO4, 1 eq AcOH, 20 oC, 10 min N Ph O AcOH, 90 oC N N N N N N H 39c (52%) N ClO4 NH N Ph 37c O (91%) Схема 15 Соединение 39c легко перегруппировывается в соединение 37c в уксусной кислоте при 90 ºC. Перегруппировка имеет обратную направленность для большинства 1,2,4-триазолопиримидинов и может быть охарактеризована как ретроперегруппировка Димрота. В целом, такая направленность реакции, по-видимому, объясняется выигрышем в энергии при образовании ароматического [1,5a]триазолопиримидинового фрагмента в молекулах 37. Отметим также, что эта реакция, насколько нам известно, является первым примером перегруппировки по Димроту дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинового фрагмента в [4,3a]пиримидиновый. Следует отметить, что получить полициклические соединения 37, используя общий подход к синтезу дигидроазолопиримидинов – трехкомпонентную конденсацию аминогетероциклов с альдегидами и 1,3-дикетонами, не удается. Таким образом, кислотно-катализируемая конденсация аминов 10 и 31 с дикарбонильными соединениями 32 является эффективным однореакторным методом синтеза новых полициклических производных триазолодипиримидина 37, содержащих как полностью ароматический, так и дигидропиримидиновый циклы в одной молекуле. Строение соединений 37a-s, 39c подтверждено данными ИК спектроскопии, спектрами ЯМР 1H и 13С, в том числе спектрами 1H-13C HSQC и HMBC, массспектрами высокого разрешения. Однозначное доказательство строения получено с помощью РСА нескольких производных 37 и 39c. Для объяснения причин влияния насыщенности АТП на направленность циклоконденсации и перегруппировок с помощью DFT-расчетов мы оценили термодинамическую устойчивость возможных изомеров полициклических соединений. Мы рассмотрели термодинамическую устойчивость возможных продуктов циклоконденсации соединений 1, 2, 9, 10, 31 на примере катионов 40-46 (рис. 9). Сравнение термодинамической стабильности изомеров было выполнено исходя из допущения, что в потенциальных равновесиях участвуют лишь наиболее стабильные таутомеры, которые были предварительно определены с помощью расчетов (рис. 9). Молекулы 44 и 45 являются термодинамически существенно более стабильными продуктами, чем остальные изомеры в соответствующих равновесиях. Таким образом, в реакциях соединений 9, 10, 31 с дикарбонильными соединениями 32 нами получены т. наз. «термодинамические» продукты. В циклоконденсации соединений 1, 2 с дикарбонильными соединениями, по-видимому, возможно образо- 17 вание обоих изомеров – 40 и 41. Хотя модельные катионы 41 на ~ 2 ккал/моль более стабильны, чем 40, наличие объемных заместителей в реальных молекулах, повидимому, может несколько смещать равновесие в сторону изомеров 40, как, например, в случае R = Ph (рис. 9). Следует отметить, что нам не удалось синтезировать изомеры 41 или обнаружить их в неочищенных продуктах. По-видимому, в условиях реакции получаются т. наз. «кинетические» продукты. При длительном кипячении (24 часа) перхлората 34b в безводном этаноле или ацетонитриле из реакционной смеси выделяли только исходное соединение, тогда как длительное нагревание в 95%-ном этаноле или в ДМФА приводило к сольволизу и выделению перхлората амина 1b. Не удалось также провести перегруппировку в щелочной среде – при кипячении в спиртовом растворе KOH соединение 34b подвергалось сольволизу до амина 1b. Рисунок 9 – Потенциальные равновесия, относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и относительные концентрации в гипотетических равновесных смесях x (%) модельных изомерных катионов 40-46 (показаны наиболее стабильные таутомеры) в воде при 25 °C (DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM). 2.4 Реакция частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов и их аналогов с β-кетоэфирами и диэтилэтоксиметиленмалонатом Частично гидрированные амины 1a,b и 2 реагируют с ацетоуксусным эфиром 47a в кипящем этаноле или ацетонитриле слишком медленно, а при нагревании в ДМФА или AcOH при 90 °С образуют сложные смеси продуктов, из которых уда- 18 лось лишь в одном случае выделить енаминоэфир 48a с невысоким выходом (схема 16). Ароматический АТП 9b нам ввести в конденсацию с ацетоуксусным эфиром не удалось. Существенно более реакционноспособным оказался диэтилэтоксиметиленмалонат 47b. Как частично гидрированные АТП 1a-c, 2, так и ароматический амин 9b при нагревании с реагентом 47b при 90 ºС в ДМФА образуют енаминоэфиры 48b-f с выходами 69-81% (схема 16). Схема 16 Провести циклизацию соединений 48 при нагревании в ДМФА или уксусной кислоте не удалось. Однако при кипячении в растворе этилата натрия соединения 48a-e селективно циклизуются в частично гидрированные [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3a']дипиримидин-10-оны 49a-c и 50a,b с выходами 65-82% (схема 17). В отличие от соединений 48a-e, ароматические производные 48f подвергнуть циклизации не удается даже при длительном нагревании (80 °С, 24 ч) в системах этилат натрия/этанол или трет-бутилат калия/ДМФА. Схема 17 Отдельного обсуждения заслуживает таутомерное строение полициклических соединений 49a-c и 50a,b, для которых можно предполагать существование тауто- 19 мерных форм A-D (рис. 10). На примере модельных молекул 49 и 50 (рис. 11) с помощью DFT-расчетов нами показано, что, независимо от полярности среды, мезоионная таутомерная форма A является преобладающей для этих соединений. Это связано с образованием внутримолекулярной водородной связи (см. рис. 11). Существование соединений 49a-c в таутомерной форме A подтверждается РСА производного 49a. В случае дигидропроизводных в пользу приписанной таутомерной формы также говорит близость экспериментальных и рассчитанных методом GIAO величин химсдвигов сигналов в спектре ЯМР 13С соединения 50a. Рисунок 10 – ПредполагаеРисунок 11 – Наиболее стабильмые таутомерные формы со- ные таутомеры модельных соединений единений 49a-c и 50a,b. 49 и 50 в растворе ДМСО и их относительные концентрации согласно DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM. Строение соединений 49a-c и 50a,b установлено на основании спектральных данных (ЯМР 1H и 13С, масс-спектрометрия), РСА соединения 49a и натриевой соли 52b. Поскольку для полученных полициклических соединений 49a-c и 50a,b можно предполагать протекание перегруппировки Димрота, а также каскадной перегруппировки, аналогично солям дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидиния (раздел 2.3), мы исследовали термодинамическую стабильность данных соединений и обнаружили, что направленность и характер превращений зависят от насыщенности пиримидинового фрагмента. Нами обнаружено, что нагревание тетрагидропроизводного 49a в AcOH при 90 °С приводит к перегруппировке аннелированного пиримидинового цикла по Димроту с образованием [1,2,4]триазоло[1,5-a:2,3-a']дипиримидинона 53a (схема 18). По-видимому, перегруппировка носит равновесный характер. Мониторинг реакционной смеси с помощью ЯМР 1H показывает, что при нагревании в течение 12 ч относительная концентрация соединения 53a постепенно растет до ~ 25%. Разделить смесь изомеров не удается из-за их близкой хроматографической подвижности. Дальнейшее нагревание смеси приводит к образованию сложной смеси продуктов. 20 Схема 18 В результате нагревания дигидропроизводного 50a в AcOH при 90 °С образуется [1,2,4]триазоло[1,5-a:2,3-a']дипиримидинон 54a с выходом 74% (схема 2.2.26). Дальнейшее нагревание соединения 54a в ДМФА при 90 °С сопровождается рециклизацией дигидропиримидинового фрагмента с образованием 7,10-дигидро-4H[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидинона 55a (схема 19). В результате нагревания производного 50b в AcOH при 90 °С с выходом 72% был выделен продукт каскадной перегруппировки 55b (схема 19). Таким образом, полициклические соединения 55a,b образуются в результате каскадной перегруппировки, аналогичной перегруппировке солей дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидиния (п. 2.3). Схема 19 Строение соединений 54a и 55a,b подтверждается спектральными данными (ЯМР 1H и 13С, масс-спектрометрия) и однозначно доказано с помощью РСА изомеров 54a и 55a. Для объяснения наблюдаемых рециклизаций соединений 49a и 50a,b мы выполнили DFT-расчет энергий Гиббса возможных изомеров на примере модельных молекул 49, 50, 53-55 (рис. 12). Предварительно для каждого из соединений 53-55 были определены наиболее стабильные таутомеры (рис. 12). По данным расчетов, энергии соединений 49 и 53, возможных изомерных продуктов циклоконденсации тетрагидро-АТП, довольно близки (рис. 12), поэтому в термодинамически контролируемых условиях следует ожидать смеси обоих изомеров. Этот вывод согласуется с экспериментом (схема 18). Из возможных изомерных продуктов циклоконденсации дигидро-АТП, соединение 55 является существенно более стабильным изомером, чем соединения 50 и 54. Таким образом, перегруппировка соединений 50 и 54 в 55 должна быть практически необратимой, что и наблюдается в эксперименте. Следовательно, соединения 49a-c являются т. наз. «термодинамическими» продуктами реакции, а соединения 50a,b – «кинетическими». Следует также отметить, что направленность реакции частично гидрированных АТП с 1,3-кетоэфирами, ацетоуксусным эфиром и диэтилэтоксиметиленмалонатом в целом аналогична направленности реакции данных субстратов с 1,3дикетонами (п. 2.3). 21 Рисунок 12 – Относительные энергии Гиббса ΔG298 (ккал/моль) и концентрации x (%) модельных молекул 49, 50, 53-55 в гипотетически равновесных смесях изомеров в воде при 25 °С (DFT B3LYP/6-311++G(2d,2p), IEF-PCM). ВЫВОДЫ 1. Степень насыщенности пиримидинового цикла 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов оказывает существенное влияние на N-нуклеофильность аминотриазольного фрагмента этих субстратов, направленность их реакций с биэлектрофилами, таутомерное строение и термодинамическую устойчивость образующихся полициклических производных. 2. На основе квантовохимических расчетов и экспериментальных исследований установлено, что глобальная нуклеофильность частично гидрированных аминотриазолопиримидинов существенно выше, чем ароматических. Наиболее вероятными центрами атаки электрофила в частично гидрированных аминотриазолопиримидинах являются атомы N-1 (при отсутствии стерических препятствий со стороны заместителя в положении 7), N-3 и аминогруппа, при этом с увеличением жесткости электрофила увеличивается вероятность атаки атома N-3. В ароматических аминотриазолопиримидинах нуклеофильность аминогруппы и атома N-1 существенно понижена, наиболее вероятными центрами атаки жестких электрофилов являются атом N-3 и, при благоприятных стерических факторах, N-4. 3. Первой стадией реакции между 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинами и αбромкетонами является селективное алкилирование атома N-3 с образованием соответствующих бромидов 2-амино-3-(2-арил-2-оксоэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидиния, дальнейшие превращения которых зависят от насыщенности пиримидинового цикла и характера заместителя R в положении 6. При R = H продукты алкилирования 4,7-дигидротриазолопиримидинов претерпевают окислительную 22 ароматизацию пиримидинового цикла, а при R = COOEt циклизуются c образованием бромидов 5,8-дигидро-1H-имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиния. Продукты алкилирования 4,5,6,7-тетрагидро- и ароматических триазолопиримидинов удается подвергнуть циклизации в соответствующие имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины при нагревании в щелочных растворах. Обнаружена необычная реакция кислотно-катализируемого гидролитического раскрытия имидазольного цикла в тетрагидро- и ароматических имидазо[2',1':3,4][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинах. 4. Первой стадией реакций частично гидрированных 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов с 1,3-дикетонами, β-кетоэфирами и их эквивалентами является конденсация с участием группы 2-NH2 с образованием соответствующих енаминокетонов и енаминоэфиров. Циклизация продуктов конденсации протекает в условиях катализа сильными кислотами (енаминокетоны) или основаниями (енаминоэфиры) и приводит к соответствующим [1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин(он)ам, на устойчивость которых существенное влияние оказывает насыщенность пиримидинового фрагмента и природа заместителя R в положении 6 исходного триазолопиримидина. При R = H производные 4,7-дигидротриазолопиримидинов претерпевают окислительную ароматизацию в процессе циклизации соответствующих енаминокетонов. Аналогичные трициклические производные устойчивых к окислению дигидротриазолопиримидинов, содержащих карбонильный заместитель в положении 6, склонны к перегруппировкам в термодинамически более стабильные изомеры. Обнаружена и исследована новая каскадная перегруппировка дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a:4,3-a']дипиримидин(он)ов и их аналогов, сопровождающаяся необычной рециклизацией дигидропиримидинового цикла по типу ретро-Димрота. Направленность рециклизаций объяснена с помощью квантовохимических расчетов, которые показывают существенное влияние насыщенности пиримидинового цикла на термодинамическую стабильность возможных полициклических изомеров. 5. Разработаны новые селективные методы синтеза поликонденсированных гетероциклов, содержащих фрагмент [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина с различной насыщенностью пиримидинового цикла, на основе реакций 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидинов и их аналогов с карбонильными биэлектрофилами. Предложен эффективный метод ароматизации 4,7-дигидропиримидинового цикла [1,2,4]триазоло[1,5-a]дипиримидин-8-онов молекулярным йодом в этаноле, а также метод получения 3-(2-карбоксиэтил)замещенных аминотриазолопиримидинов, труднодоступных другими способами. Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: 1. Pyatakov D. A., Sokolov A. N., Astakhov A. V., Chernenko A. Yu., Fakhrutdinov A. N., Rybakov V. B., Chernyshev V. V., Chernyshev V. M. Diversity Oriented Synthesis of Polycyclic Heterocycles through the Condensation of 2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidines with 1,3-Diketones // The Journal of Organic Chemistry – 2015. – Vol. 80, Iss. 21. – P. 10694-10709. 2. Chernyshev V. M., Pyatakov D. A., Astakhov A. V., Sokolov A. N., Fakhrutdinov A. N., Rybakov V. B., Chernyshev V. V. Partially hydrogenated 2-amino[1,2,4]triazolo[1,5- 23 a]pyrimidines as synthons for the preparation of polycondensed heterocycles: reaction with α-bromoketones // Tetrahedron – 2015. – Vol. 71, Iss. 36. – P. 6259-6271. 3. Астахов А. В., Соколов А. Н., Пятаков Д. А., Шишкина С. В., Шишкин О. В., Чернышев В. М. // Реакционная способность 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидинов с различной насыщенностью пиримидинового цикла по отношению к электрофилам // Химия гетероциклических соединений – 2015. – Т. 51, № 11/12. – C. 1039-1047. 4. Chernyshev V. M., Pyatakov D. A., Sokolov A. N., Astakhov A. V., Gladkov E. S., Shishkina S. V., Shishkin O. V. Partially hydrogenated 2-amino[1,2,4]triazolo[1,5a]pyrimidines as synthons for the preparation of polycondensed heterocycles: reaction with chlorocarboxylic acid chlorides // Tetrahedron – 2014. – Vol. 70, Iss. 3. – P. 684-701. 5. Chernyshev V. M., Pyatakov D. A., Suponitsky K. Yu. 2-Amino-5-methyl-3-(2-oxo-2phenylethyl)-7-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-8-ium bromide ethanol monosolvate // Acta Crystallographica Section E: Crystallographic Communications – 2013. – V. 69, I. 10. – P. o1586-o1587. 6. Пятаков Д. А., Астахов А. В., Соколов А. Н., Чернышев В. М. Синтез мезоионных имидазо[2,1-c][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов на основе реакции частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов с бромкетонами // Материалы Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» – г. Москва, 2012 г. – С. 267. 7. Пятаков Д. А., Астахов А. В., Чернышев В. М. Каталитический синтез имидазо[2’,1’:3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов // Катализ в органическом синтезе: сборник тезисов и статей международной молодежной конференции – г. Новочеркасск, 2012 г. – С. 143-145. 8. Пятаков Д. А., Астахов А. В. Синтез и исследование особенностей строения частично гидрированных имидазо[2’,1’:3,4][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинов // Материалы XIX Международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» – г. Москва, 2012 г. – C. 374. 9. Антонян А. В., Пятаков Д. А. Синтез 1,2,4-триазоло[1,5-а:4,3-aʹ]дипиримидинов с различной степенью насыщенности 1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинового фрагмента // Материалы XX Международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» – г. Москва, 2013 г. – электронное издание, www.lomonosov-msu.ru/rus/archive/Lomonosov_2013/index.htm. 10. Черненко А. Ю., Пятаков Д. А. Новая каскадная перегруппировка частично гидрированных 1,2,4-триазолодипиримидинов // Материалы XXII Международной молодежной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» – г. Москва, 2015 г. – электронное издание, www.lomonosovmsu.ru/rus/archive/Lomonosov_2015/index.htm.
