На правах рукописи ЖОГЛО ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА СИНТЕЗ И

На правах рукописи
ЖОГЛО ЕЛЕНА Н И К О Л А Е В Н А
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
«СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» N-APИЛЗAMEЩEHHЫX
ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИАЗИНОНА-4
14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия
г 8 н о я 21]13
АВТОРЕФЕРАТ
ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ
КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
005540140
Пятигорск-2013
Работа выполнена в Пятигорском медико-фармацевтическом институте - филиале
государственного бюджетного образовательного учреждения высшего
профессионального образования
"Волгоградский государственный медицинский университет"
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
Кодониди Иван Панайотович, доктор фармацевтических наук, доцент
Официальные оппоненты:
Лазарян Джон Седракович, доктор фармацевтических наук, профессор.
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ
Минздрава России, заведующий кафедрой фармацевтической химии
Марковников Анатолий Савельевич, доктор химических наук. Южный
федеральный университет, Научно-исследовательский институт физической и
органической химии, заведующий отделом органического синтеза
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Пермская
Минздрава России
государственная
фармацевтическая
Защита состоится « / / » ^ ¿ ¿ ¿ г ! ^ 2013
Диссертационного совета Д ^08 00^.09 при
государственный медицинский университет»
Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина,
академия»
года в /¿> часов на заседании
ГБОУ ВПО «Волгоградский
Минздрава России (357532,
11).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медикофармацевтического
государственный
института
медицинский
-
филиала
ГБОУ
университет"
ВПО
Минздрава
"Волгоградский
России
(357532,
Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, И ) .
Автореферат разослан « ^ »
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 208.008.09
2013 г.
I
Ремезова Ирина Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
активных
темы.
соединений,
Целенаправленный
базирующийся
последующим
целенаправленным
современного
здравоохранения.
бензаннелированного
проявление
аналога
на
поиск
молекулярном
синтезом,
Ядро
является
седативной,
биологически
моделировании
актуальной
4-оксопиримидина
хнназолнн-4-она
анксиолитпческсй,
новых
вносит
основной
ноотропной,
с
задачей
и
его
вклад
в
иммунотропной,
противовоспалительной активности. Сродство с эндогенными пиримидиновыми
основаниями, высокая биологическая активность, а также сравнительно низкая
токсичность
благоприятствуют
дальнейше\1у
исследованию
новых
фармакологически активных производных в ряду 1,.3-диазинона-4.
Психическим заболеваниям отводится особое место из-за сложности их лечения и
не всегда выявленной этиологии. Для устранения симптомов страха, тревожности,
которые
сопутствуют
этим
заболеваниям,
применяют
анксиолитичсские
препараты. Вопросы эффективности и безопасности анксиолитиков актуальны
для современной фармапевт№1еской науки.
В терапии психопатологий до последнего времени в большинстве случаев
использовались препараты бензодиазепинового ряда. Обладая широким спектром
действия и быстрото!! достижения терапевтического эффекта, они не лишены
значимых побочных эффектов, которые ограничивают их применение. К числу
побочных
эффектов
можно
отнести
нарушение
координации,
внимания,
когнитивных функций, а также синдро.ма отмены и их предметно-количественный
учет [Бурчинский С.Г., 2008].
Таким образом, поиск анксиолитнческих средств, лишенных побочных эффектов
бензодиазепинов,
среди
гетероциюшческих
производных
1,3-диазинона-4
является актуальным для фармацевтической науки.
Степень разработанности
темы исследования.
В настоящее
время
появилась тенденция к поиску соединений с изолированными анксиолитическими
свойствами, способными снизить до минимума отрицательные эффекты приема
бензодиазепинов [Внничук С.М. с соавт., 2008]. В фармацевтический оборот
вошел
новый
эффективный
бензоксазиновый
анксиолитик
этифоксин,
не
обладающий побочными эффектами бензодиазепннов [Micailef J. et al., 2001],
терапевтический эффект которого
появляется уже через неделю после начала
применения [Приходько В.Ю. с соавт., 2008]. Однако подобных препаратов на
фармацевтическом
рынке
крайне
анксиолитических препаратов -
мало,
следовательно,
поиск
новых
аналогов по действию этифоксину в ряду
1,3-диазинонов-4, перспективен.
Одним
из
путей
формирования
нуклеозидного
центра
ядра
4-оксопнримидииов является использование первичных аминов и их производных
в сочетании с соответствующей
карбонильной составляющей. В этом случае
возможно широко варьировать различными фармакоформными заместителями в
положении N-1 гетероциклического ядра.
Исходя из этого,
нами осуществлен целенаправленный синтез производных
1,3-диазинона-4,
обладающих
анксиолитической,
нейролептической,
церебропротекторной и противовоспалительной активностью.
Цель и основные задачи исследований. Целью настоящего исследования
является молекулярное моделирование и целенаправленный синтез производных
1,3-диазинона-4
и
их
анксиолитической,
ангигипоксической
ациклтеских
предшественников,
церебропротекторной,
и
актопротекторной
обладающих
пропшовоспалительной,
активностями.
Для
реализации
поставлегаой цели необходимо бьшо решить следующие задачи;
1.
Обосновать
целевые
структуры
производных
1,3-диазинона-4
и
их
ациклических предшественников с применением логико-структурного подхода
(ЛСП).
2.
С
использованием
осуществить
компьютерных
предварительный
программ
анализ
PASS
и Autodock
фармакологических
4.0
свойств
прогнозируемых структур.
3.
Оптимизировать условия синтеза производных 4-оксопиримидпна.
4.
Подтвердить целесообразность использования изатового ангидрида для
синтеза N-арнламидов 2-аминобензойной и N-бензоиламинобензойной кислот.
5.
Разработать
оптимальные
пути
синтеза
2-фе11Ил
и
2-метил
К-арилзамещенных производных хиназолн1Юна-4.
6.
Осуществить
синтез
целевых
структур
и
на
основании
данных
фармакологического скрининга выявить соединения-лидеры.
7.
Исследовать функциональные зависимости между квантово-химическими
параметрами синтезированных соединений и их биологической активностью.
Научная новизна. На основе молекулярного моделирования виртуальных
структур, обладающих психотропны ми и противовоспапительными свойствами,
осуществлен синтез Ы-аратзамещенных
производных
1,3-диазинона-4
и их
ациклических предшественников. Модифицирована методика синтеза N-apил4-оксопиримидинов путем замены ДМСО на ДМФА.
Впервые
осуществлен
синтез
Ы-арилзамещенных
производных,
содержащих стирильный фрагмент в по;южении 2 гетероциклического ядра,
взаимодействием 4-оксопиримидинов с 2-гидроксибензальдегидом в присутствии
полярного апротонного растворителя ДМСО.
Оптимизированы
М-бензоиламинобензойнон
условия
синтеза
кислоты
на
основе
Подтверждены преимущества этого метода
апробированным
бензиламида
изатового
ангидрида.
синтеза по сравнению с ранее
методом. Так, использование
изатового ангидрида
вместо
2-фенилбензоксазинона-4 приводит к повышению выхода целевого продукта на
20%.
Предложен
основанный
на
удобный
переводе
метод получения гидрохлоридов хнпазоли1юна-4,
основания
в
соль
из .трудноразделимой
смеси,
содержащей целевой продукт и его ациклический предшественник.
Фармакологические
соединений
подтвердили
исследования
целенаправленно
прогнозируемые
для
них
синтезированных
анксиолитическую,
церебропротекторную, противовоспалительную и актопрогекторную активности.
Теоретнчес1сая н практическая
значимость.
значимость работы.
Теоретическая
Разработаны условия циклоконденсации М-ацил-Р-кетоамидов с
первичными ароматическими аминами, стирилирования 4-оксопиримидипов и
замены гетероатома кислорода на азот в кислородсодержащих гетероциклических
системах. Выявлено, что следующие молекулярные дескрипторы; энергии НСМО,
автокорреляции Морана на основе Ван-дер-Ваальсовых объемов атомов, индекс
связности 6 порядка и коэффициент ароматичностн коррелируют с данными
анксиолитической активности производных 4-оксопиримидипа.
Практическая зиачгшость работы. С использованием разработанных и
модифицированных
методик
получено
К-арилзамещеиным
производным
48
соединений,
1,3-диазиноиа-4
и
относящихся
их
к
ациклическим
предшественникам. Из общего числа синтезированных соединений: 8 проявляют
анксиолипиескую активность, 5 - нейролептическую, 2 - церебропротекторную,
1 - антигипоксическую, 10 - противовоспалительную, 2 - актопротекторную.
Модифицированные
методики
синтеза
стирильных
производных
N-apил-
4-оксопиримидинов, а также получение на их основе сниранов внедрены в НИР
кафедр органической химии Южного федерального университета (РГУ). По
материалам диссертации составлено информационное письмо «Поиск и изучение
анксиолитической
активности
2-стирилпроизводных
биологически
активных
1,4-дигидро-4-оксопирим1щина»,
соединений в
которое
ряду
передано
на
кафедру фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института филиала ГБОУ НПО ВолгГМУ для дальнейших углубленных фармакологических
исследова1шй.
Методология
и
методы
исследования.
Синтез
производных
4-оксопиримидина и амидов о-бензоиламинобензойной кислоты был реализован
по модифицированной методике, заключающейся в замене ДМСО на ДМФА, что
привело к увелтению выхода целевых соединений на 10-15%. Подтверждение
строения
сшггезированных
спектральных
методов
соединений
анализа.
проводилось
Изучение
с
использовапием
фармакологической
активности
проведено в соответствии с методологией классической фармакологии.
Положения, выдвигаемые на защиту.
1.
Результаты
молекулярного
моделирования
1,3-диазинона-4, оказывающих влияние на ЦНС.
К-арилпроизводных
2.
Модификация метода синтеза производных 1,4-дигндро-4-оксоппримиднна
из Н-ацил-Р-кетоамидов н замещенных ароматических аминов.
3.
Синтез амидов 2-амипобензойной и М-бензоиламинобензойнои кислот на
основе изатового ангидрида.
4.
Предложен удобный метод выделения хиназолинопов-4 путем перевода их
в гидрохлориды.
5.
Результаты
исследования
антигипоксической
цереброирстекторной,
активности
1,3-диазинона-4,
психотропной
Н-арилзамещенных
подтверждающие
и
производных
обоснованность
молекулярного
моделирования.
6.
Выявленные
результаты
законог.1ерности
корреляционного
взаимосвязи
анализа
«структура-активность»
молекулярных
и
дескрипторов
синтезированных соединений с их анкснолитической активностью.
Степень достоверности
и апробация результатов.
Диссертационная
работа выполнена на современном научном уровне с использованием различных
физико-химических
экспериментальные
методов
дан1гые
анализа
были
и
компьютерных
статистически
программ.
обработаны
и
Все
являются
достоверными. Скрининговые фармакологические исследования были проведены
на достаточно большой выборке животных.
Основные
фрагменты
международной
научной
диссертационной
конференции
работы
«Новые
доложены
направления
на:
в
3-й
химии
гетероциклических соединений; 3-м и 4-м всероссийских научно-практических
семинарах молодых ученых с международным участием; 3-м международном
медицинском конфессе Армении «Вместе во имя здоровья»; 68-й научной
конференции по фармации, фармакологии и подготовке провизоров «Разработка,
исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции»; 71-й научнопрактической
конфере1Щии
международным
участием
молодых
ученых
«Актуальные
клинической медицины». Совместно с
н
проблемы
студентов
ВолгГМУ
с
экспериментальной
и
Э.Т. Оганесяном, И.П. Кодониди, А.Ф.
Бандура получен грант для дальнейших исследований в области N-зaмeщeнныx
производных 1,3-диазинона-4. По материалам диссертации опубликовано 14
работ, 4 из них - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем н структура дпссертацни. Диссертационная работа изложена на
156 страницах (компьютерный набор), иллюстрирована 39 рисунком
(22 - в приложении), 32 таблицами и состоит из введения, пяти глав, общих
выводов, приложения и списка литературы, включающего 106 источников, в том
числе 76 - иностранных.
ОСНОВНОЕ СОДЕГЛСАНПЕ РАБОТЫ
Прогноз биологической активности М-арилзамещенпых производных
1,3-Диазинона-4 н их ациклических предшественников
Предварительно
виртуальных
свойствами.
нами
осуществлялось
структур, обладающих
молекулярное
прогнозируемыми
На первом этапе молекулярного
моделирование
фармакологическими
моделирования
биологически
активных соединений, влияющих на ЦНС, нами осуществлен выбор основного
фармакофора-ядра 1,4-дигидро-4-оксопиримидина (рисунок 1).
Основные фармакофоры
Я -К Вторичные фармакофоры
к' = 2-СН,; -4-СН;; -4-СОСН,; -4.Вг;
КОг; -3-ОН; -4-ОН
-4-
К' = Ме; РП
я ' = -СНг-СбНз. -С4Н4-СОСН,,
СбН4-СООС2Н5, -ОД-СООС4Н,
Я'=СНз;С2Н5;
к' = а' = н, осн.
К'' = СН,;С2Н5;
Рисунок 1 - Строение основного и вторичных фармакоформных
фрагментов
в
качестве
вторичных
фармакофоров
использовались
алкиларил-,
гидроксифенил- и другие N-арилзамещенные остатки, а также
фрагаенты
в
положении
2
гетероциклического
ядра.
стирильные
Варьирование
фармакоформными фрагментами позволяет синтезировать структуры с заданной
биологической активностью.
На
основе
логико-структурного
подхода
обосновано
более
300
виртуальных структур, которые далее анализировались с помощью программы
PASS. Данная профамма позволяет выявить вероятность проявления различных
видов биологической активности. Полученная выборка подразделялась на четыре
группы согласно химическому строению прогнозируемых соединений.
В
первую
группу
4-оксопиримидина.
Наиболее
вошли
2,6-диалкильные
перспективные
из
них
замещенные
характеризуются
выраженной мембраностабилизирующей активностью. Производные, содержапще
орто- и шра-толильные остатки и фрагменты ацетофенона, могут обладать
нейропротекторным действием и характеризуются
дофаминовых
рецепторов.
Высокая
как вероятные
антигипоксическая
агонисты
активность
предполагается для структуры с остатком ацетофенона. Для К|-(2-гидрокси-4нитрофенил) производного 4-оксопиримидина возможно ингибирование ЦОГ и,
соответственно^ наличие противовоспалительной активности.
Наиболее перспективные 2-стирилпроизводные 4-оксопиримидина могут
относиться к агонистам целостности мембран, причем наиболее выражена данная
активность у стирилпроизводного. 4-оксопиримидина с остатком ацетофенона.
Для всех 2-стирилпроизводных возможно проявление нейропротекторной и
противовоспалительной активностей. Введение остатка стрептоцида в положение
1 гетероциклического ядра значительно повышает вероятность
позитивного
влияния на Б4-дофаминовын рецептор.
В
группе
хиназолинона-4
биологической
активности,
ацетофенона,
так
как
наиболее
является
для
него
целесообразным,
2-фенилхиназолинон-4
прогнозируются
с
с
позиции
фрагментом
анксиолитическая,
противосудорожная, а также с вероятностью 62% седативная и ГАМК-ергическая
активность.
Возможной
производных
кардиотропной
2-фенилхиназолинона-4,
сложноэфирный
фрагмент
активностью
в
в п-положении
структуре
характеризуется
которых
Мз-замещенного
ряд
содержится
ароматического
кольца.
Для
сужения
круга далее
целенаправленно
синтезируемых
веществ
наиболее перспективные прогнозируемые структуры подвергались процедуре
молекулярного докинга. Процедура молекулярного докинга проводилась на
основе структуры Оз-дофаминового и ГАМКд рецептора, информация о которых
получена из базы данных Swiss-Port (база данных протеинов Швейцарского
института биоинформатики).
Молекулярный докинг выявил следующее: 2,6-диметил-5-фенил-1-о-толил1Н-пиримидин-4-он
и
2,6-диметил-5-фенил-1-п-толш1-1Н-пиримидин-4-он
обладают наибольщей способностью взаимодействовать с ГАМКА-рецептором
(ГАМК-сайт); для этих же соединений возможно также взаимодействие с
бензодиазепиновым сайтом связывания; все рассматриваемые 4-оксопиримидины
обладают способностью взаимодействовать с Ог-дофаминовьш
рецептором;
бензиламид
Кз-бензил-2-
N-бензоиламинобензойной
кислоты
и
фенилхиназолинон-4 обладают наибольщей способностью взаимодействовать с
ГАМКд-рецептором (ГАМК-сайт);
2-метил-Кз-бензил-6,7-диметоксихиназолинон-4
наибольшей
способностью
связываться
характеризуется
с
ГАМКл-рецептором
(бензодиазепиновый сайт); все приведенные структуры хиназолинонов-4 и их
ациклических предшественников могут обладать значительным влиянием на
дофаминергическую систему.
Сннтез N-арил и N-алкиларилзамещенных производных
1,4-дигидро-4-оксопиримидина
Ранее на кафедре органической химии была разработана методика синтеза
4-оксопиримидинов из N-ацил-р-кетоамидов и первичных аминов в среде ледяной
10
уксусной
кислоты
с добавлением
каталитических
количеств
ДМСО
при
кипяче1п1и в течение 1-2 часов. Нами предложена модификация условий синтеза
производных
4-оксопнримндина
(1-15)
введением
в
реакционную
среду
каталитических количеств ДЛ'1ФА вместо ДМСО (рисунок 2).
X
РЬ
X
к
¡\н
ЛсОП, ОМР
I
И
(М5)
К = СНз, я ' = 2-СНз-СбН4- (1); Я = СгУЬ, R' = 2-СНз-СбН,- (2); К = СНз, Я' = 4-СНз-С,Н4- (3);
Я = С2Н5, Я' = 4-СНз-СбН4- (4); Я = СНз, Я' = 4-Вг-С,И4- (5); Я = СИ,, Я' = 3-ОН-СбН4- (6);
Я = С2Н5, Я' = 3-ОН-С^Н4- (7); Я = СИ,, Я' = 4-ОН-СбН4- (8); Я = С^Нз, Я' = 4-ОН-С,Н4- (9);
Я
=
СНз,
Я
=
СНЗ,
Я'
Я'
=
=
4-СНзСО-СбН44-NOrC6H4-
(10);
(12);
Я
Я
=
=
С2Н5,
СНз,
Я'
Я'
=
=
4.С02С21Ь-СбЩ-
(11):
2-0Н-4-Ы02-СбНз-
(13);
Я = СИз, Я' = -СНг-СбН; (14); Я = СНз, Я' = -СН2-СН2-3,4-(ОН):СбНз (15).
Рисунок 2 - Схема синтеза производных 4-оксопиримидина
Главное преимущество ДМФА в том, что он не разлагается при длительном
кипячении
и,
соответственно,
не
протекают
конкурентные
окислительно-
восстановительные реакции. Другим преимуществом ДМФА является более
полный процесс выделения целевых продуктов. Экспериментально доказано, что
при применении
ДМФА
вместо
ДМСО
наблюдается
увеличение
выхода
продуктов синтеза на 10-15%. С целью выявления" реакциотюй способности
ароматических алМинов, вовлекающихся в реакцию циклоконденсации, нами
сопоставлялись значения зарядов на ароматической аминофуппе с величиной
выхода целевого продукта реакции. Полученные результаты
таблице 1.
И
приведены
в
Таблица I - Выходы 2,6-диметил-4-оксопир11Мид11Нов и заряд аминогруппы
ароматических аминов с электронодонорными и элек-троиоакцепториыми
заместителями
Ароматические
амины
Заряд
Выход
на атоме N
продукта,%
аминогруппы
с электронодонорными заместителями
о-толиламин
-0,411
72,7
п-толил амин
-0,412
79,4
3-аминофенол
-0,407
87,6
4-аминофенол
-0,415
91
4-бромофениламин
-0,404
82
с электроноакцепторными заместителями
4-аминоацетофенон
4-нитрофениламин
2-амино-5-н1ггрофенол
-0,399
-0,386
-0,339
68,5
55
47,9
Исходя из данных таблицы 1, видно, что для аминов с электронодонорными
заместителями заряд на азоте аминофуппы (зарядовый контроль реакции) не
оказывает существенного влияния на ход реакции. Значительная роль отводится
стерическим
невьнодное,
факторам.
Орто-расположение
приводит к наиболее
низкому
заместителей,
выходу
как
целевого
наиболее
соединення
(2,6-диметил-5-фенил-1-о-толил-Ш-пиримидин-4-она).
Электронодонорные свойства фенольного гидроксила в мета-положении
ароматического ядра проявляются в меньшей степени (-0,407), а стерические
затруднения практически отсутствуют. Более высокий выход продукта в случае
использования 3-аминофенола по сравнению с
п-толиламином, возможно,
объясняется влияшем +М-эффекта на орбитальный контроль прохождения
реакции.
Пара-расположение заместителей исключает стерические
затруднения,
следовательно, выходы продуктов максимальны (79,4% и 91% для 2,6-димет1ш-5фенил-1 -п-толил-1 Н-пиримидин-4-она
фенил-1,4-дигидропиримидин-4-она
и
1 -(4-гидроксифенил)-2,6-диметил-5-
соответственно).
Что
1 -(п-бромофенил)-2,6-диметил-5-фенил-1 Н-пиримидин-4-она,
12
касается
то
выхода
присутствие
брома Б исходном амине, хотя он и орто-пара-ориентант. оказывает некоторое
дезактивирующее влияние на ход реакщн!, следовательно, выход продукта
несколько снижен по сравнению с таковым для 1-(4-гидроксифенил)-2,6-днметил5-фен1ш-1,4-дигидропнримидин-4-она.
Для ароматических
ами1юв с электроноакцепторными
заместителями
снижение электронной плотности на азоте амшюгруппы приводит к уменьшению
выхода
целевого
продукта.
Эта
тенденция
наблюдается
в
ряду
4-аминоацетофенон >4-нитрофениламин > 2-амино-5-ннтрофенол.
С целью увеличения биологической доступности наиболее перспективные с
точки зрения фармакологической активности
(1, 2,
основания 4-оксопиримидинов
3, 10) бьши переведены в водорастворимые гидрохлориды (16-19)
(рисунок 3).
И
®
•'"-An
I
HCl
jf
^
J
J
R*
*HCI
|ll'
(1-3, 10)
(16-19)
R = СНз, R' = 2-СНз-СЛ- (16); R = C^Ib, R' = 2-CH3-QH4- (17); R = CH3, R' = 4-CH3-QH4- (18);
R = СНз, R' = 4-CH3CO-C6H4- (19)
Рисунок 3 - Схема синтеза гидрохлоридов 4-оксопиримндинов
Полученные
продукты
легко
растворимы
в
воде.
В
УФ-спектрах
гидрохлоридов 4-оксопиримидинов^ по сравнению с основаниями наблюдается
смещение максимума
больших
длин
волн
полосы поглощения гетероциклического ядра в сторону
(батохромньп!
сдвиг).
В
ИК-спектрах
солей
4-
оксопиримидинов происходит смещение полосы поглощения гетероциклического
карбонила из области 1620-1650 см"' в область 1690-1700 см"'. В ПМР-спектрах
гидрохлоридов 4-оксопиримидинов
появляется дополнительный
химический
сдвиг протонов протонированного гетероцикл1Тческого ядра, проявляющийся в
слабопольной области.
13
Синтез стирплпронзводных 1,4-днг11дро-4-оксо1111р11М11Д11на
Исходя из данных прогноза, стирнлпроизводпые 4-оксоипримидинов должны
обладать
психотропной,
нейропротекторнон,
мембраностабилизирующей
активностью, поэтому представлялось интересным провести их синтез и изучить
эти
виды
активности.
Синтез
целевых
структур
осуществляли
реакцией
конденсации производных 4-оксопиримидина с 2-гидроксибензальдегидом, в
результате были получены соединения (20-26) с выходами от 62 до 92%
(рисунок 4).
О
II
Phv
О
OH
Eton
if
DMSO
ЩС
+ О
HjC
ОН
Л1
R
R
(20-27)
К=3-С02Н-СбН4-
(24);
- (22); а=4-сНз-СбН4- (23);
(26);
К=4-802ЫН2-СбН4-
(25);
К=4-С0211-СбИ4-
К=3-С!-СбН4-(27).
Рисунок 4 - Схема взаимодействия 4-оксопиримидннов с
2-гидроксибензальдегидом
В
продолжение
исследований
конденсации
4-оксопиримидинов
с
ароматотескими альдегидами нами бьши получены 2-стирилпроизводные иа
основе 4-гидрокси-З-метоксибензальдегида.
Синтез
проводили
составили 72,0% и 81,0%
по
аналогичной
методике.
Выходы
соединений
2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)винил]-6-метил-5-
фен1ш-1-п-толил-1Н-пиримидин-4-она
(28)
и
4-{2-[2-(4-гидрокси-3-
метоксифенил)винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пнримидин-1-ил}беизолсульфоиамида (29) соответственно (рисунок 5).
14
РМе
ОН
Е Ю II
омзо
(28-29)
^^^^СНз
(28) :
(29)
Рисунок 5 - Схема взаимодействия 4-оксопиримидинов с
4-гидрокси-З-метоксибензальдегидом
Синтез амидов о-бензоиламииобензойной н 2-амииобензойнон кислот и
гидрохлоридов хнназолин-4-онов
Амиды М-бензоиламинобензойной кислоты представляют интерес в виду их
высокой биологической активности, а также того факта, что они являются
ациклическими
Синтез
предшественниками
амидов
производных
о-бензоиламинобензойной
2-фенилхиназолинона-4.
кислоты
осуществляли
взаимодействием 2-фенилбензоксазинона-4 с ароматическими
аминами в среде
ледяной уксусной кислоты и в отличие от ранее используемой методики с
заменой полярного ДМСО на ДМФА. Данное взаимодействие часто приводит к
образованию смеси хиназолинона-4 и его ациклического предшественника.
Разделение полученных смесей перекристаллизацией трудоемко и не всегда
приводит
к хорошему
результату.
Мы
применили
другой
способ:
через
реакционные смеси пропускали хлороводород, при этом в растворах оставались
амиды
о-бензоиламинобензойной
производных
кислоты
2-фенилхиназолинона-4
(30-32,
(41-44)
кристаллических осадков (рисунок б).
15
36),
а
гидрохлориды
выпадали
в
виде
белых
о
НС1
к
х „
(41-44)
X
*
ня
О^РЬ
(30-32,36)
Я = - СбН4-СОСНз (30,42); -С6Н4-СООС2Н3 (31,43); -С6Н4-СООС4Н5 (32,44);
-СН2-СбН5(36,41).
Рисунок 6 - Схема синтеза амидов о-бензоиламинобензойной кислоты и
гидрохлоридов хиназолинонов-4
Взаимодействие
2-фенилбензоксазинона-4
с
п-броманилином,
п-нитроанилином и 3,4-дигидроксифенилэтиламином привело к образованию
2-бензоиламино-Н-(4-бромфенил)бензамида
нитрофенил)бензамида
(34)
и
(33);
2-бензоиламино-К-(4-
2-бензоиламино-№[2-(3,4-дигидроксифенил)-
этил]бензамида (35) соответственно (рисунок 7).
о
о
о
н
г
N0
РН
(33-35)
(35)
ОН
Рисунок 7 - Схема взаимодействия 2-фенилбензоксазинона-4 с
п-броманилином, п-нитроанилином и 3,4-дигидроксифенилэтиламином
С
целью
расширения
препаративных
возможностей
синтеза
К-замещенных амидов антраниловой кислоты нами были получены из изатового
ангидрида амиды антраниловой кислоты (38-40) (рисунок 8).
16
о
о
со.
И
(38-40)
К= -СНг-СбНз (38); 4-СНз-СбН4- (39); 2-СНз-Сб114- (40).
Рисунок 8 - Схема синтеза амидов 2-амннобснзойной кислоты
на основе изатового ангидрида
Синтезы реализованы кипячением изатового ангидрида с первичными
аминами в среде ДМФА. Выходы целевых продуктов составили 82-94%.
Синтез производных 2-метцл-6,7-диметокснхииазолин-4-она
Использование
2-метил-6,7-диметокси-3,1-бензоксазинона-4
вместо
2-фенилбензоксазинона-4 в реакциях замены гетероатома кислорода на азот с
первичными ароматическими аминами приводит к формированию 2-метил-6,7диметоксихиназолинонов-4 (45-48). Этот факт объясняется тем, что замена
ароматического ядра, создающего значительные стерические затруднения, на
меньший
по
объему
метильнын
радикал
способствует
более
легкому
формированию гетероциклической системы (рисунок 9).
-нон
(45-48)
К= -ЗОзКИз (45); -СО-СНз (46); -СО2С2Н5 (47); -СНг-С^Нз (48).
Рисунок 9 - Схема синтеза производных 2-метил-6,7-диметоксихиназолинона-4
Синтезы
были
диметоксибензоксазинона-4
ледяной уксусной
осуществлены
кипя^юнием
2-метил-6,7-
с производными ароматических аминов в среде
кислоты в присутствии
17
ДМФА.
Этот метод
позволяет
расширить фаницы получения хи!шолинонов-4 на основе аминов, являющихся
слабыми нуклеофилами.
Исследование фармакологической активности синтезированных соединений
Психотропная
актив1юсть
синтезированных
соединений
изучена
профессором И.В. Тюренковым (ВолГМУ) и проф. Э.А. Манвелян (СКГУ);
анксиолитическая активность - к.ф.н. И.Н. Дьяковой; острая токсичность профессором В.Е Погорелым, к.ф.н. Л.М. Макаровой и к.ф.н. И.Н.Дьяковой;
актопротектарная и антигипоксическая активность - доцентом С.А. Кулешовой и
к.ф.н. Л.М. Макаровой; противовоспалительная активность - доцентом B.C.
Давыдовым, за что мы выражаем им глубокую благодарность.
Исследование
психотропной
акттности
2-стирилпроизводных
4-
оксопиримидина в тесте «открытое поле» и «приподнятый крестообразный
лабиринт» выявило irx высокое анксиолитическое действие, причем 2-[2-(2гидроксифенил)винил]-6-метил-5-фенил-1 -о-толил-1 Н-пиримидин-4-ои
обладает
наиболее высокой анксиолитической активностью.
Изучение влияния на ЦНС N-арилпроизводных 4-оксопиримидина и амидов
о-бензоиламинобензойной
кислоты
методикой
«Конфликтная
ситуация»
и
«Открытое поле» выявило выраженную анксиолитическую актргеность для пбромофениламида о-бензоиламинобензойной кислоты и для 4-оксопиримидина с
фрагментом п-нитрофенил.
В результате фармакологических испытаний установлено, что наибольшим
церебропротекторным эффектом обладает гидрохлорид 2,6-диметил-5-фенил-1-птолил-Ш-пиримидин-4-она
(соединение-лидер).
Дальнейшее
исследование
соединение-лидера выявило его высокую антиоксидантную и антигипоксическую
активность. По антиоксидантной активности его действие
сопоставимо с
мексидолом, а по противогипоксическон активности статистически значилю
превосходит препарат сравнения.
18
Выявление количественных соотношеннП взаимосвязи «структураактивность» N-арнлзамещениых производных 1,3-Дназннона-4
С целью выявления количественных соотношений взаимосвязи «структурапсихотропная
активность»
ескрипторы
10
нами
были
N-арилпроизводных
гидроксифенилов,
толилов
и
рассчитаны
квантово-химические
4-оксопиримиднна
2-стирилпронзводных.
с
фрагментами
Наиболее
значимый
коэффициент корреляции наблюдается между НСМО и количеством стоек.
Коэффициент корреляции оказался равным 0,8244, что указывает на возможную
внутрирядовую
взаимосвязь
между
НСМО
и
ноотропным
эффектом
N-
арилзамещенных производных 4-оксопиримидина.
Коэффициент корреляции между НСМО и числом пройденных квадратов
оказался
равным
0,7109,
что
взаимосвязь между НСМО
использованием
на
и анксиолитическим
программы
многопараметровой
указывает
TEST
корреляции
возможную
эффекто.м соединений.
рассчитывалась
по
внутрирядовую
параметру
линейная
«число
С
регрессия
стоек»,
которая
характеризует когнитивные свойства. По параметру «число стоек» для выборки,
состоящей из N-apил-4oкcoппpимидинoв и 2-стирил-производных коэффициент
коррелящш
оказался
корреляционного
равным
анализа
(R^
=
0,92945).
стирилпроизводных
В
случае
исключения
коэффициент
из
коррелящзи
возрастает (R^ = 0,9991). Выявлено, что проявление ноотропного эффекта
синтезированными соединениями коррелирует со следующими молекулярными
дескрипторами: индекс связности 6 порядка; энергия связи СН; дескриптор
автокорреляции Морана в соответствии с Ван-дер-вааиьсовыми объемами атомов;.
и наименьшее значение матрицы Бурдена в соответствии
электроотрицательности
дескрипторы
атомов.
Перечисленные
коррелируют с данными
4-оксопирнмидинов,
что
19
обоснованность
значениями
молекулярные
прогноза биологической
подтверждает
моделирования.
выше
со
активности
молекулярного
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основные итоги выполненного диссертационного исследования сводятся к
следующим основным положениям.
1.
На основе логико-структурного подхода, а также расчетов энергети'1еских
составляющих
взаимодействия
«лиганд-рецептор»
обоснован
выбор
48
соединений, осуществлен их синтез, причем из 48 полученных соединений 21
синтезированы впервые.
2.
Модифицирована методика синтеза 4-оксопиримидинов
взаимодействием
N-aцил-P-кeтoaмидoв с первичными ароматическими аминами путем замены
растворителя ДМСО на ДМФА, что привело к
увеличению выхода целевых
соединений на 10-15%.
3.
Подтверждена
целесообразность
получения
амидов
о-бензоиламинобензойной кислоты из изатового анпщрида.
4.
Предложен удобный метод выделения хиназолинонов-4 путем перевода их
в гидрохлориды.
5.
Выявлено, что гидрохлорид 2,6-димет11д-5-фенил-1-п-толил-1Н-пиримидин-
4-она является
«соединением-лидером»
следующих
видов
биологической
активности: церебропротекторной, противовоспалительной, антиоксидантной и
антигипоксической.
6.
Проведен
параметрами
корреляционный
синтезированных
анализ
между
соединений
и
квантово-химическими
значениями
биологической
активности: максимальный коэффициент корреляции наблюдается в случае
психотропной активности.
7.
Определен ряд квантово-химических
и топологических
молекулярных
дескрипторов, которые целесообразно использовать в прогнозе психотропной
активности энергии НСМО, индекс связности 6 порядка, минимальное значение
электротополопстеского состояния атома водорода и автокорреляции Морана на
основе Ван-дер-Ваальсовых объемов атомов.
Перспективы
исследования
дальнейшей
основаны
на
разработки
использовании
20
темы
диссертаг^гюяпого
выявленных
закономерностей
заимосвязи
«структура
ксопиримидинов
ффективных
с
и
-
анксиолитнческая
целью
последующего
безопасных
нксиолитнческой
направленного
соединошн
активностью.
активность»
данного
Разработанные
-арил-4-оксопиримиди1юв
N-apил-4-
поиска
ряда,
новых
обладающих
условия
стирилирования
2-гидроксибензальдегидом
являются
герспективными для дальнейших исследований по стирилированию соединений
анного
ряда
другими
1)оточувствительных
-оксопиримидинов
ароматическими
спиранов
па
представляет
альдегидами.
основе
определенный
Получение
2-стирилпроизводных
научный
интерес
для
оследующего исследования их биологической активности.
Список работ, опубликованных автором по теме диссертации
Синтез и биологическая активность N-гeтepoцнicличecк^fx производных
,4-дигидро-4-оксопиримидина / И.П. Кодонидн, Э.Т. Оганесян, Ю.И. Рябухин,
•П. Смирнова, Т.А. Лысенко, С.А. Кулешова, E.H. Жогло [и др.]
/ Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. ^4. - С. 19-26. (Из перечня журналов ВАК).
N-производные Х1{назолинона-4
и их ациклические
предшественники:
иптез и взаимосвязь «структура-психотропная активность» / И.П. Кодонидн, Э.Т.
ганесян, Д.С. Золотых, И.Н. Тюренков, В.В. Багметова, Т.А. Лысенко, A.B.
вченко,
E.H.
Жогло
//
Вопросы
биологической,
медицинской
и
армацевтической химии. - 2012. - №4. - С.27-32. (Из перечня журналов ВАК).
Целенаправленный
синтез
производньгх
1,4-дцгидро-4-оксопиримидина,
бладающих актопротекторнои активностью / Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, С.А.
улешова, Л.М. Макарова,
E.H. Жогло
[и др.]// Вопросы
биологической,
едпцинской и фармацевтической химии. - 2013. - №3. - С.21-27.
Из перечня журналов ВАК).
Сравнительная антиоксидантная и антнгипоксическая активность нового
1роизводного 1,4-дигидро-4-оксопиримидина
1ексидола / Е.В.Петрова,
Э.Т. Оганесян,
- соединения PDMpT
И.П. Кодониди,
HCl и
E.H. Жогло
//
кспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - №6. - С.38-40. (Из
еречня журналов ВАК).
21
5.
Противовоспалительная
активность
производных
4-оксопиримидина
и
амидов о-бензоиламинобензоиноп кислоты / И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян, B.C.
Давыдов,
СЛ.
Кулешова,
A.B.
Ивченко,
Д.С.
Золотых,
E.H.
Жогло
//
Высокотехнологпческие методы диагностики и лечения заболеваний сердца,
крови и эндокринных органов:
тез. докл. науч.- практ. конф. с междунар.
участием// Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им.
B.А. Алмазова. - 2010. - №2. - С. 101.
6.
Целенаправленный
поиск
новых
ГАМК-эргических
вешеств
с
использовагшем метода молекуляр}юго докинга / Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди,
И.Н. Тюренков, E.H. Жогло [и др.] // Вместе во имя здоровья: тез. докл. 3
Междунар. мед. конгр. Армении 7-9 июля 2010г.- Ереван: Ереванский госуд. мед.
университет, 2011. - С.368-369.
7.
Целенаправленный
молекулярного докинга
поиск
новых
НПВС
с
использованием
метода
/ Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, И.Н. Тюренков, E.H.
Жогло [и др.] // Вместе во имя здоровья: тез. докл. 3 Междунар. мед. конгр.
Армении 7-9 июля 2010г.- Ереван: Ереванский госуд. мед. университет, 2011. C.368.
8.
Церебропротекторное действие N-арилзамещенных производных
1,4-дигидро-4-оксопиримидина и их влияние на мозговое кровообращение /И.Н.
Тюренков, Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди, E.H. Жогло // Вестник
Волгоградского гос. мед. университета/ Современные проблемы медицинской
ХИМШ1. Направленный поиск новых лекарственных средств: материалы 3 Всерос.
научно-практ. семин. молод, y^ien. £ междунар. участ. (приложение).- Волгоград,
2011.-Вып.4(40).-С. 22-25.
9.
Жогло, E.H. Встречный синтез 2-бензоиламино-К-бензил-бензамнда
на
основе изатового ангидрида / E.H. Жогло // Вестник Волгоградского гос. мед.
университета/ Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск
новых лекарственных средств: материалы 4 Всерос. научно-практ. семин. молод,
учён, с междунар. участ. (приложение).- Волгоград, 2012. - С. 27-29.
22
0.
Целенаправленный синтез амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, в
ачестве предшественников хиназолинонов-4 обладающих влиянием на ЦНС/
.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян, E.H. Жогло [и др.]// Новые направления в химии
етероциклических соединений: материалы 3 Междунар. науч. конф. таврополь: Изд-во СКФУ, 2013. - С.280.
1.
Молекулярное
нтигипоксическая
конструирование,
активность
целенаправленный
N-арилпроизводных
синтез
1,3-диазинона-4
и
/
И.П.
одониди, Л.М. Макарова, С.Х. Муцуева, С.Н. Бачманова, E.H. Жогло //
азработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.
ауч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2007. - Вып. 62. - С. 305-307.
2.
Молекулярное
циклических
конструирование
предшественников,
производных
обладающих
1,3-диазинона-4
и
их
противовоспалительной
ктивностью / A.A. Глушко, И.П. Кодониди, Д.С. Золотых, Т.А. Лысенко, С.А.
улешова, B.C. Давыдов, E.H. Жогло [и др.] // Разработка, исследование и
аркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. -
Пятигорск:
чтигорская ГФА, 2011. - Вып. 66. - С. 500-504.
3.
Синтез и анализ некоторых N-бензилпроизводных 1,3-диазинона-4 / Т.Ю.
рчинова, И.П. Кодониди,
С.А. Кулешова, E.H. Жогло [и др.] //Разработка,
сследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. чтигорск: Пятигорская ГФА, 2012. - Вып. 67. - С. 208-210.
14.
Синтез и специфическая активность ариламидов о-бензоиламинобензойной
ислоты / E.H. Жогло [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой
фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012.
Вып. 6 7 . - С . 237-239.
23
ЖОГЛО ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА
СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ
«СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» М-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ДИАЗИНОНА-4
14.04.02 -фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ
КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК
Подписано в печать
» 11.2013 г. Формат бумаги бОх 84 1/16
Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтам. Усл. печ. л. 1,0.
Тираж 100 экз. Заказ
Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал Государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального
образования «Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
(357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11)
24