Органическая химия, биохимия и биотехнология

Секция
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, БИОХИМИЯ
И БИОТЕХНОЛОГИЯ
1
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
КОНДЕНСИРОВАННЫХ И СПИРОСОЧЛЕНЕННЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛОВОГО И ТИАЗОЛИНОВОГО РЯДОВ
Аниськов А.А., Щекина М.П., Тумский Р.С., Андреев К.А.,
Клочкова И.Н.
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83
E-mail: aniskovaa@mail.ru
Гетероциклические соединения тиазолового и тиадиазолинового
рядов представляют интерес как биологически активные вещества
широкого спектра действия. Ранее нами сообщалось проведении
реакции циклоконденсации тиосемикарбазонов насыщенных и α,βненасыщенных оксосоединений в условиях кислотной активации с
образованием
соединений
тиадиазолинового
ряда
[1,2].
Тиосемикарбазоны циклоалканонов в качестве субстратов синтеза
тиадиазолиновых производных ранее не изучались. С целью расширения
препаративных возможностей реакции нами впервые осуществлены
реакции циклизации тиосемикарбазонов цикланонов 2 в условиях
ацилирования. Исходные тиосемикарбазоны были получены реакцией
соответствующих
α,β-ненасыщенных
оксосоединений
с
тиосемикарбазидом.
Показано, что реакция внутримолекулярной циклизации протекает
региоселективно с образованием спиросочленённой тиадиазолиновой
системы 3.
(CH2)n
(CH 2)n
NH2NHCSNH2
O
Py
O
NH
O
1
NH
S
2
NH2
(CH2)n
Ac2O
O
N
S
Ac
Ac
N
NH
3
1,2,3; n=1,2,3.
Для объяснения состава и строения продуктов предложена схема
реакции:
2
(CH 2)n
(CH 2)n
Py
SH -AcOH
O
O
H+
В
Ac
Ac
(CH 2)n
Ac2O
O
S
HN
NH
N
NH
Б
(CH 2)n
S
-
N
-AcOH
NH
N
O
S
N
Ac
NH
N
Ac
Г
-
N
NH2
A
(CH 2)n
O
S
N
N
NH2
NH
2
O
N
S
N
(CH 2)n
Ac2O, Py
Ac
3
На первой стадии процесса имеет место таутомерное превращение
тионной формы тиосемикарбазона 2 в тиольную А. В дальнейшем
интермедиат А ацилируется по первичной амидной группе с
образованием промежуточного соединения Б и происходит активация
сернистого нуклеофильного центра. Затем следует атака сернистого
нуклеофила по углеродному атому азометиновой связи многоцентрового
интермедиата Б с образованием структуры В и мезомерным смещением
π-электронов к атому азота. Стабилизация интермедиата. В достигается
захватом протона и ацилированием с образованием тиадиазолиновой
гетероциклической системы. В спектрах ЯМР Н1 синтезированных
соединений присутствуют синглетные сигналы винильных протонов
5,75-5,79 м.д. В спектре ЯМР С13 наблюдаются сигналы четвертичного
атома углерода в области δ 60.0-85.5 м.д., сигналы карбонильных атомов
углерода ацильных групп (δ 168.1-170.4 м.д.), сигнал углерода
азометиновой связи (δ 112.0-113.1 м.д.) и sp2-гибридизованного углерода
циклоалканового кольца (δ 150.1-153 м.д.).
Известны способы получения конденсированных тиазоловых систем,
основанные на взаимодействии карбонильных субстратов с
тиокарбамидами в присутствии окислительных агентов (галоген, серная
кислота), имеют недостатки (низкий выход целевых продуктов и
осмоление реакционной смеси) и носят частный характер. В плане поиска
возможных альтернативных путей синтеза тиазолов на основе
циклоалканонов и замещенных тиомочевин нами была разработана
методика синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-цикланотиазолов с кислотной
активацией реагента:
3
R
(CH2)n O
H2N
DMSO, HСl (36%)
NH
+
(CH2)n N
NH
R
S
S
4
5
n=1;n=2;n=3. R=H, 2,6-(CH3)2-C6H3
Вероятная схема реакции представлена ниже:
-
OH
O
H2N
(CH2)n OH
NH
R
(CH2)n
+
S
(CH2)n
NH2
NHR
NHR
SO
O
O
+
OH2
(CH2)n
NH2 H+
S
S
NH2
-H2O
(CH2)n
S
+
(CH2)n S
(CH2)n S
NR
NHR
N
H
N
N
NH2
O
O
NH
+
S
NHR
NHR
NHR
O
(CH2)n S
(CH2)n
NH2
R
5'
5
5''
Теоретическим
обоснованием
предложенной
схемы
двухкомпонентного взаимодействия являются результаты структурного
отнесения продуктов реакции, сделанного на основании данных ИК-,
ЯМР Н1, С13 спектроскопии и результатов квантово-химических
расчетов.
На
первой
стадии
происходит
окисление
диметилсульфоксидом тиомочевины в сульфоксидную форму.
Взаимодействие электрофильной серы в виде S-окиси и α-углеродного
атома енольной формы кетона приводит к образованию смеси изомерных
тиазолов.
Существование изомерных форм тиазола подтверждено методами
хроматографии и спектроскопии ЯМР Н1, однако выделить
индивидуальные изомеры не удалось. Продукт представляет собой смесь
4
изомеров с преобладанием наиболее устойчивой, по данных квантовохимических расчетов, тиазольной формы.Таким образом, нами впервые
осуществлена реакция гетероциклизации тиосемикарбазонов α,βненасыщенных цикланонов фуранового ряда. Установлено, что реакция
протекает региоселективно с образованием сложнопостроенных, в том
числе
спиросочлененных
1,3,4-тиадиазолинов,
содержащих
фурфурилиденовый заместитель. Разработан альтернативный подход к
синтезу конденсированных производных тиазолов.
Изучены некоторые аспекты биоактивности синтезированных
соединений. Анализ данных компьютерного прогнозирования
вероятности проявления медико-биологической активности в ряду
синтезированных соединений показал, что они проявляют интерес как
потенциальные нейро- и ноотропные средства, антибиотические
вещества, иммуномодуляторы, регуляторы ферментативной активности
и морфогенеза. Перечисленные виды биологического действия
представляют
приоритетные
направления
создания
новых
лекарственных препаратов и средств защиты растений, что
предопределило
направления
поиска
путей
практического
использования полученных соединений. Теоретическим обоснованием
изучения росторегулирующей и морфогенетической активности явилось
структурное соответствие объектов исследования природным и
синтетическим цитокининам. Представители синтезированных рядов
(2,3,5) прошли многоступенчатый скрининг в условиях лабораторных и
полевых опытов в отношении промышленных сортов зерновых и
овощных культур в ФГОУ ВПО «Саратовский государственный
аграрный университет им. Н.И. Вавилова». Установлено, что соединения
изучаемых
рядов
обладают
выраженной
морфогенетической
активностью, являясь биостимуляторами и иммунизаторами зерновых и
овощных культур.
1.
2.
Литература
Клочкова И.Н., Аниськов А.А. // Журн. орган. химии. 2009. Т. 45. С. 148-152.
Клочкова И.Н., Аниськов А.А., Щекина М.П., Воронина Е.А. // Журн. орган.
химии. 2012. № 4. С. 558-562.
5
СИНТЕЗ ИЗОМЕРНЫХ 7-(2-ХЛОРФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫХ)
ТЕТРАЗОЛО[5,1-b]ПИРИМИДИНОВ, АНЕЛИРОВАННЫХ
КАРБОЦИКЛАМИ C5-C8
Василькова Н.О., Филимонова В.Н., Кривенько А.П.
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83
E-mail: vasilkovano@mail.ru
Химия азолопиримидинов, -хиназолинов в настоящее время
интенсивно развивается, что обусловлено выявлением практически
полезных
свойств
в
ряду
соединений
указанного
типа
(фармакологическая активность, пестициды, антикоры и др.) и
разработанными способами их синтеза. Широкое использование в
последние годы получила методология мультикомпонентных реакций. В
однореакторном синтезе азолопиримидинов, -хиназолинов выявлены
закономерности в зависимости от основности аминоазола. Так,
взаимодействие С-аминотетразола, циклоалканона С6-С8, бензальдегида
(и его замещенных аналогов в м-, п-положениях) протекает полностью
селективно с образованием тетразолоцикланопиримидинов линейного
строения. Наименее исследовано поведение в этих реакциях ортозамещенных бензальдегидов.
С целью выявления влияния на направление реакции карбонильных
составляющих нами изучена трехкомпонентная конденсация Саминотетразола, о-хлорбензальдегида и цикланонов С5-С8 (кипячение
эквимольных количеств реагентов в ледяной уксусной кислоте).
Особенностью этой реакции явилось образование, наряду с
ожидаемыми тетразолоцикланопиримидинами 1 а-d с линейным
6
сочленением колец их позиционных изомеров 2 а-d, соотношение
которых определяется размером приконденсированного алицикла и
колеблется от 1:1.3 до 6:1.
В ЯМР 1Н спектре смеси изомерных тетразолоцикланопиримидинов
1 и 2 присутствуют по два синглета NH протонов, характеристичные
сигналы Н-5 протонов (для угловых изомеров 2 а-d) и метиновых
протонов пиримидинового цикла (для линейных систем 1 а-d), по
интегральной интенсивности которых определено соотношение
изомеров.
Проявление изомеров с угловым сочленения колец при
использования в качестве альдегидной компоненты о-хлорбензальдегида
с учетом ранее предложенной нами схемы [1] вероятно связано со
стабилизацией угловых систем за счет ВВС типа NH···Cl, что и позволяет
их регистрировать.
Тетразолоциклопентан 1,2 а и тетразолоциклооктан 1,2 d образуются
практически в равных соотношениях (1:1.5(1.3)), что можно объяснить
понижением основности узлового атома азота (ответственного за
изомеризацию 2 а,d в 1 a,d) из-за выраженной делокализации
электронной плотности по гетерокольцу и двойной связи
циклопентанового фрагмента из-за его плоского строения или
пространственного экранирования этого атома конформационно
подвижным циклооктановым кольцом.
Преобладание линейных изомеров циклогексанового 1,2 b и
циклогептанового 1,2 c аналогов можно связать с их донорными
свойствами (соотношение линейный изомер : угловой изомер=6:1).
Различные выходы продуктов объясняется уменьшением СНкислотности цикланонов на стадии их взаимодействия с азометином А
(см. схема).
Образование
изомерной
смеси
о-хлорфенилзамещенных
тетразолоцикланогидропиримидинов ставит задачи по их разделению
или поиску путей изомеризации для получения индивидуальных
соединений, что необходимо для изучения их практически полезных
свойств.
1.
Литература
Матикенова А.А., Богданова М.С, Кривенько А.П. // Сб. науч. тр. Sworld. Вып. 2. Т. 33.
Одесса, 2014. С. 11-14.
7
СИНТЕЗ И АРОМАТИЗАЦИЯ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ
ТРИАЗОЛОХИНАЗЛИНОВ
Василькова Н.О., Жубанова Э.У., Дымолазова Д.К., Сорокин В.В.
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83
E-mail: vasilkovano@mail.ru
Соединения, содержащие азолохиназолиновый фрагмент, обладают
широким спектром биологической активности, используются как
препараты седативного действия, для лечения сердечно-сосудистых
заболеваний, а также как гербициды. Степень насыщения колец
существенным образом влияет на биологическое действие, поэтому
задача получения новых функционально замещённых азолохиназолинов
различной степени насыщенности является актуальной не только в
синтетическом плане, но и для сравнительных прикладных
исследований. Для получения частично гидрированных азолоазинов,
широко используются двухкомпонентные реакции полинуклеофилов
аминоазольного типа с α,β-непредельными оксосоединениями. В
настоящей статье приведены новые данные по синтезу азолохиназолинов
различной степени насыщенности на основе доступных диэтил 2-R-4гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-амино1,2,4-триазола с использованием реакций конденсации и окислительного
дегидрирования. Субстратами для синтеза азолохиназолинов 4-6
служили
диэтил
2-R-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3дикарбоксилаты 1-3. Их реакции с С-аминотриазолом протекают
(кипячение в этиловом спирте либо сплавление при 230-240 °C) с
образованием
этил
6,9-дигидрокси-6-метил-8-R-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-7-карбоксилатов
4-6.
Нагревание без растворителя позволяет повысить выход с 22 до 45%.
В ИК-спектре присутствую полосы валентных колебаний групп С=О
(1730-1733 см-1), енольной (3120-3165 см-1) и спиртовой (3405-3476 см-1)
гидроксильных групп, триазольного фрагмента (1643,1590,1511 см -1). В
спектре ЯМР 1Н имеются ключевые сигналы геминальных Н5а (3.21 м.д)
и Н5е (2.60-2.87 м.д), вицинальных Н8 (3.17-4.37 м.д), Н7 (2.43-2.73 м.д)
протонов, ОН енольной (13.1 м.д) и спиртовой (3.70-4.81 м.д) групп. ЯМР
13
С спектр подтверждает предложенную структуру соединений 4-6.
8
С целью будущего изучения влияния степени насыщенности на
биоактивность нами впервые проведено окислительное дегидрирование
полученных азолохиналозинов 4-6 под действием различных агентов
окисления (сера, хромовый ангидрид в уксусной кислоте, нитрит натрия
в уксусной кислоте), которые ранее успешно использовались для
дегидрирования родственно построенных гидроазолохиназолинов [1].
Под действием серы (230-240 ºС) наблюдается дегидрирование и
дегидратация субстратов 4,6 с образованием полностью ароматической
системы
–
этил
6,9-дигидрокси-6-метил-8-R-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b] хиназолин-7-карбоксилатов 7,8.
Использование нитрита натрия или хромового ангидрида в уксусной
кислоте приводит к частичному дегидрированию алицикла субстратов 46 с сохранением гидроксильной группы с образованием этил 6,9дигидрокси-6-метил-8-R-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[5,1-b]хиназолин-7карбоксилатов 9-11.
В ЯМР 1Н спектре продуктов 7,8 отсутствуют сигналы Н-8 и Н-7,
характерные для исходных соединений. В ИК-спектре содержатся
полосы валентных колебаний триазольного фрагмента (1505 см -1, 1560
см-1, 1637 см-1), связи С=О (1701-1716 см-1), OHенол (3173-3175 см-1 ).
Отсутствие сигнала ОН группы в области 3400 см-1 подтверждает
дегидратацию. ИК спектры гидроазолохиназолинов 9-11 содержат
полосу валентных колебаний спиртовой гидроксильной группы (31213189 см-1). Элементный анализ всех продуктов соответствует их составу.
Таким образом, на направление окисления триазолохиназолинов
влияют условия реакции и природа окислителя.
Литература
1. Матикенова А.А., Кривенько А.П. // Изв. Сарат. ун-та. Новая серия. Сер. Химия.
Биология. Экология. 2014. Т. 14. Вып. 1. C.29-32.
9
РЕАКЦИИ АЛКИЛИРОВАНИЯ
5-ГИДРОКСИМЕТИЛ-1,3-ДИФЕНИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛА
ХЛОРМЕТИЛОКСИРАНОМ И ФЕНАЦИЛБРОМИДОМ
Елина В.В., Щурова Н.А., Тырков А.Г.
Астраханский государственный университет
414000 г. Россия, Астрахань, пл. Шаумяна 1
Е-mail: fibi_cool@list.ru
Анализ литературных данных показывает, что среди 1,2,4-триазолов
скрыто значительное количество биологически активных веществ [1,2].
Поэтому проблема синтеза новых производных 1,2,4-триазолов, а также
исследование их биологической активности представляет теоретический
и практический интерес. Среди различных подходов к решению этой
проблемы
(принцип
машинного
скрининга,
молекулярного
моделирования, введение фармакофорных групп) химическая
функционализация структуры является предметом особого внимания.
С целью синтеза новых соединений 1,2,4-триазольного ряда,
обладающих
потенциальной
биологической
активностью,
представлялось целесообразным использовать в качестве удобного
синтона, полученный нами ранее 5-гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4триазол 1 [3].
Нами впервые осуществлена реакция по введению в алкоголят 2
метилоксиранового фрагмента.
Установлено, что процесс алкилирования приводит к ранее
неизвестному продукту 3, выделенному методом колоночной
хроматографии. Взаимодействие аддукта 3 с морфолином в безводном
диоксане сопровождалось разрывом оксиранового кольца по правилу
Красуского [4,5] и привело к образованию 1-[(1,3-дифенил-1,2,4-триазол5-ил)метокси]-3-морфолинпропан-2-ола 4.
10
Соединение 4 можно рассматривать в качестве аналога
кардиоселективного β1-адреноблокатора (например, пиндалола) [6].
Аналогично протекает процесс алкилирования алкоголята 2
фенацилбромидом с получением соответствующего фенацильного
производного 1,2,4-триазола 5.
Cтруктура полученных соединений установлена совокупным
использованием методов ИК, ЯМР 1Н, 13С, масс-спектрометрией, а состав
данными элементного анализа.
Таким образом, приведённые реакции алкилирования 5гидроксиметил-1,3-дифенил-1,2,4-триазола
хлорметилоксираном
и
фенацилбромидом могут служить удобным препаративным методом
синтеза соединений, обладающих потенциальной биологической
активностью.
Литература
[1] Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных препаратов / А.Т.
Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрин. М.: Мир, 2003. С.14-15.
[2] Pancechowska-Ksepko D. Badania nad pochodnuch pirazyny. XX. Syntezai aktywnosc
tuberkulostatuczna pochodnych 3-pirazynylo-1,2,4-oksadiazoln / D. Pancechowska-Ksepko,
H. Foks, H. Janowiec и др. // Acta Pol. Pharm. 1986. Vol. 43. № 3. P. 211-217.
[3] Щурова Н.А. Дис. … канд. хим. наук. Астрахань. 2007. С. 74.
[4] Тырков, А.Г. Синтез и изучение антимикробной активности ω-замещенных 3-арил-5нитрометил-1,2,4-оксадиазолов / А.Г. Тырков, Л.Т. Сухенко // Хим.-фарм. журн. 2002.
Т. 36. № 1. С. 14-15.
[5] Владимирова М.Г. О порядке присоединения спиртов к эфирам глицида / М.Г.
Владимирова, А.А. Петров // Журн. общ. химии. 1947. Т. 17. Вып. 1. С. 51-54.
[6] Граник В.Г. Основы медицинской химии / Под ред. В.Г. Граника. М.: Вузовская книга,
2001. 384 с.
Работа выполнена при финансовой поддержке
Министерства образования и науки РФ грант № 115021010181.
11
ПОСТРОЕНИЕ АНСАМБЛЕЙ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПОД
ДЕЙСТВИЕМ МИКРОВОЛНОВОГО ИЗЛУЧЕНИЯ
Ибрагимова Д.Н., Аль Мансури С.М.Р., Федотова О.В.
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83
E-mail: kumargalieva.diana@yandex.ru
В последние годы в органической химии особое внимание уделяется
энергосберегающим, экономичным и экологически безопасным
синтезам. В связи с этим большое значение приобретает поиск новых
путей активации химических процессов. В частности, все возрастающий
интерес проявляется к химическим реакциям, протекающим в условиях
микроволнового облучения.
В связи с вышесказанным взаимодействие 3-ацетил-2Н-хромен-2-она
(1) с 5-амино-2-меркапто- и 2-аминобензимидазолом (2а,b)
осуществлено нами в условиях микроволновой активации в два этапа:
получение гидройодидов 3-(2-(5-амино-1H-бензимидазол-2-илтио)- и 3(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил)-2H-хромен-2-онов (3а,b) с
выходом 67 и 61 % соответственно, как результат нуклеофильного
замещения атома йода в образующемся в качестве интермедиата 3йодацетил-2Н-хромен-2-оне атомом серы меркаптогруппы или атомом
азота аминогруппы реагентов; циклизация продуктов 3а,b под действием
полифосфорной кислоты и микроволнового излучения как результат
внутримолекулярной
нуклеофильной
атаки
аминогруппой
имидазольного цикла карбонильной функции алифатического фрагмента
молекулы с образованием новых гидройодида 3-(6-аминобензтиазол[3,2a]имидазол-3-ил)-2H-хромен-2-она (4) и 3-(бензимидазо[2,1-b]имидазол3-ил)-2H-хромен-2-она (5), выход которых составил 85 и 88 %,
соответственно.
Строение продуктов доказано с привлечением методов ИК и ЯМР 1Н
спектроскопии.
12
В ИК спектре соединений 3а,b полосы поглощения карбонильных
групп лактонного и алифатического фрагментов молекулы найдены в
области 1727-1726 см-1 и 1678-1669 см-1, соответственно. Полосы
поглощения метиленовой группы наблюдаются при 2978-2930, 28672855 и 1429-1411 см-1. Первичная аминогруппа продукта 3а найдена в
области 3435-3342 см-1, а вторичная аминогруппа соединения 3b – 3421
см-1. Протонированная вторичная аминогруппа (гидроиодид) продуктов
3а,b обнаружена в области 2362-2349 см-1.
В ЯМР 1Н спектре гидройодида 3-(2-(5-амино-1H-бензимидазол-2илтио)-ацетил)-2H-хромен-2-она (3а) обнаружены синглеты протонов
первичной и протонированной вторичной (гидроиодид) аминогрупп при
5.24 и 11.67 м.д., интегральная интенсивность сигналов находится в
соотношении 1:1. Сигналы магнитноэквивалентных протонов
метиленовой группы представлены синглетом при 3.79 м.д. Мультиплет
ароматических протонов проявляется в области 7.40-8.60 м.д.
Аналогичны сигналы для 3-(2-(1H-бензимидазол-2-иламино)ацетил)-2Hхромен-2-она (3b): синглеты протонов двух аминогрупп найдены при
8.10 (алифатического фрагмента молекулы) и 11.73 (имидазольного
цикла) м.д., интегральная интенсивность сигналов находится в
соотношении 1:2. Протоны метиленовой группы магнитно
неэквивалентны, и их сигнал представляет собой двойной дублет при
4.57 м.д. (J = 12 Гц) и 4.76 м.д. (J = 12 Гц). Синглет метинового протона
пиронового фрагмента молекулы находится при 8.56 м.д. Мультиплет
ароматических протонов проявляется в области 6.87-7.93 м.д.
Внутримолекулярная
гетероциклизация
соединений
3а,b
подтверждается отсутствием в ИК спектрах полос поглощения кетонной
и метиленовой групп алифатического фрагмента, а также сигналов
протонов метиленовой группы в ЯМР 1Н спектрах. Синглет первичной
аминогруппы продукта 4 обнаружен при 6.86 м.д., протонированной
вторичной аминогруппы (гидроиодид) – при 11.71 м.д. Мультиплет
ароматических протонов находится в области 7.01-8.55 м.д. В ЯМР 1Н
спектре продукта 5 синглет вторичной аминогруппы проявляется при
8.64 м.д., мультиплет ароматических протонов - в области 6.81-8.57 м.д.
Показаны преимущества использования микроволнового излучения
по сравнению с традиционным кипячением реагентов во временном
отношении (сокращение воздействия с двух часов до одной минуты на
второй стадии процесса) и выделение конечного гетероциклического
ансамбля в виде соли, что весьма важно в практических целях.
Результаты работы получены в рамках выполнения государственного задания
Минобрнауки России (№ 4.1212.2014/К).
13
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ДЕГИДРИРОВАНИЕ C,N-ЗАМЕЩЕННЫХ
ПО ПИРИМИДИНОВОМУ КОЛЬЦУ
ТЕТРАЗОЛОГЕКСАГИДРОХИНАЗОЛИНОВ
Матикенова А.А., Богданова М.С., Калугина А.С., Кривенько А.П.
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83
E-mail: Asel.matikenova@yandex.ru
Частично насыщенные азолопиримидины, - хиназолины являются
гетероаналогами пуриновых оснований, входящих в состав нуклеиновых
кислот - аденина, гуанина. Неослабевающее внимание химиков к данному
классу соединений связан не только с их биологической важностью но и с
«редокс» возможностями. Процесс ароматизации 1,4-дигидропиридинов, пиримидинов является моделью протекания метаболизма в биохимических
системах живой клетки [1].
Синтез соединений этой группы достаточно широко представлен в
литературе. Однако, химические свойства азолопиримидинов, -хиназолинов
до сих пор остаются мало изученными и представлены в литературе
единичными публикациями [2]. Работы в этом направлении являются
актуальными, так как степень насыщенности определяет особенности его
геометрии, реакционную способность и практически полезные свойства.
Ранее нами показано на примере 9-фенилтетразоло[5,1-b]-4,5,6,7,8,9гексагидрохиназолина (1), что окислительное дегидрирование протекает в
различных направлениях в зависимости от выбранного реагента [3]. Так, под
действием серы и жестких условий (сплавление, 1700С) протекает
исчерпывающее дегидрирование
с участием пиримидинового и
циклогексанового фрагментов с образованием 9-фенилтетразолохиназолина
(4). В мягких условиях, под действием нитрита натрия и хромового ангидрида
в уксусной кислоте реакция протекает полностью селективно по
пиримидиновому циклу с образованием тетразолотетрагидрохиназолина 7.
В продолжение этих исследований, с целью изучения влияния природы
заместителя на направление реакции, нами проведено окислительное
дегидрирование
С,N-замещенных
по
пиримидиновому
кольцу
тетразологексагидрохиназолинов 2,3,9 в тех же условиях. Установлено, что
введение электронодонорной метоксигруппы в п-положение фенильного
заместителя способствует исчерпывающему окислению (S, 1700C) и
образованию тетразолохиназолина 5, как и для незамещенного субстрата и
приводит к увеличению выхода продукта (с 67 до 78%).
14
Введение электроноакцепторной нитрогруппы в бензольное кольцо
приводит к частичному осмолению реакционной смеси из-за окислительного
действия нитрогруппы и реакция останавливается на стадии ароматизации
пиримидинового
кольца
с
образованием
9(3нитрофенил)тетразолотетрагидрохиназолина 6 с выходом 52%.
В спектре ЯМР 1Н соединений 4,5 присутствуют только мультиплеты
ароматических протонов (7.97-7.02 м.д.), отсутствуют сигналы
метиленовых протонов, протонов Н9, NH, характерные для исходного
соединения.
В спектре ЯМР13С, наблюдаются сигналы только ароматических sp2
гибридных атомов углерода (123.06-137.12 м.д.).
В спектрах ЯМР 1Н соединения 6 отсутствуют сигналы протонов H9 (6.31
м.д.) и NH (9.94 м.д.), имеются сигналы протонов алициклического фрагмента
(1.26-2.18 м.д.).
Вероятную схему дегидрирования можно представить как первичное
отщепление под действием элементной серы подвижного атома водорода
Н-9 с образованием устойчивого радикала бензильного типа А,
стабилизирующегося выбросом атома водорода при гомолитическом
разрыве связи NH и возникновением продукта дегидрирования
пиримидинового цикла 6. Дегидрирование последнего протекает по
алициклу с участием подвижного аллильного атома водорода Н8 (и далее
атомов Н7, Н6, Н5). Движущей силой этого процесса является
формирование
ароматической
системы,
стабилизированной
сопряжением (4,5), что наиболее выражено при наличии
электронодонорного заместителя (2).
15
Использование хромового ангидрида в уксусной кислоте и мягкие условия
(80 0С) приводят к избирательному окислению дигидропиримидинового
фрагмента
тетразологексагидрохиназолинов
1-3
с
образованием
тетразолохиназолинов 6-8.
На примере соединения 9 показано, что при наличии заместителя при азоте
ароматизация не идет независимо от условий (S, 1700C; CrO3/AcOH, 800C), так
как требует элиминирования метана, согласно представленной выше схеме.
Таким образом, 9-арилтетразологексагидрохиназолины претерпевают в
зависимости от типа реагента и природы заместителя исчерпывающее
дегидрирование (при наличии электронодонорной ОМе-группы; S, 1700C) или
избирательное окисление (при наличии электроноакцепторной NO2-группы;
CrO3/AcOH, 800C), что указывает на электрофильный характер реакции.
Литература
1. 6-Heteroaryl-pyrazolo[3,4-b]pyridines: potent and selective inhibitors of glycogen synthase
kinase-3 (GSK-3) / J.Witherington, V.Bordas, A.Gaiba, A Naylor // Bioorg. Med. Chem. Lett.
2003. Vol. 13. P. 3059-3062.
2. Синтез и химические превращения частично гидрированных [1,2,4]триазоло[5,1b]хиназолинов / В.В. Липсон, С.М. Десенко, И.В. Игнатенко [и др.] // Изв. РАН Сер. хим.
2006. № 2. С. 335-340.
3. Матикенова А.А., Кривенько А.П. Превращения азолоцикланодигидропиримидинов
под действием окислителей // Изв. Сарат. ун-та. Новая серия. Серия Химия. Биология.
Экология. 2014. Т. 14. Вып.1. С.29-32.
16
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХАЛКОНОВ С
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ ФРАГМЕНТОМ
Степкина Н.Н., Великородов А.В.
Астраханский государственный университет
E-mail: nadenka_stepkin@mail.ru
Халконы представляют значительный интерес для химиков и
фармакологов, что обусловлено легкостью их синтеза, широким
спектром биологической активности, а также возможностью
использования их в качестве ценных полупродуктов в синтезе различных
гетероциклических соединений. Данные соединения проявляют
различные виды биологической активности: антимикробную [1],
антивоспалительную [2], анальгизирующую [3], антитромбоцитарную
[4], противоязвенную [5], антималярийную [6], антиканцерогенную [7],
противовирусную [8], антилейшманиальную [9], антитуберкулезную
[10], антигипергликемическую [11] и др.
В этой связи синтез новых халконов и их производных представляет
значительный интерес.
С целью синтеза халконов с фурановым ядром нами изучены реакции
альдольно-кротоновой конденсации метил N-(4-ацетилфенил)карбамата
(1) с 5-(4-бромфенил)-2-фуранкарбальдегидом (2) и 1-[4-(1H-1,2,3,4тетразол-1-ил)фенил]-1-этанона (3) с фурфуролом (4) в метаноле в
присутствии гидроксида калия. Установлено, что продуктами этих
реакций являются соответствующие халконы (5,6) с Е-конфигурацией
олефиновой связи (выходы 87-89%).
COMe
+
OHC
O
NHCO2Me
1
C6H4Br-p
KOH-MeOH
MeO2CHN
O
C6H4Br-p
O
2
5
17
N
MeOC
+
OHC
O
KOH-MeOH
N
N
N
O
N
N
N N
O
3
4
6
Нами изучено взаимодействие халкона (5) с диазометаном в системе
растворителей хлороформ – диэтиловый эфир, 3 : 1. На основании
данных ЯМР 1Н спектроскопии и элементного анализа установлено, что
реакция
1,3-диполярного
циклоприсоединения
протекает
регионаправленно и приводит к образованию производного 2пиразолина (7) с выходом 75%.
MeO2CHN
O
C6H4Br-p
MeO2CHN
O
5
+
CH2N2
CHCl3-Et2O
N
HN
O
O
C6H4Br-p
7
1. Mokle S.S., Sayeed M.A., Chopde K. Int. J. Chem. Sci. 2004. Vol. 2. P. 96-100.
2. Hsieh H.K., Tsao L.T., Wang J.P. J. Pharm. Pharmacol. 2000. Vol. 52. P. 163-171.
3. Viana G.S., Banderia M.A., Matos F. J. Phytomedicine. 2003. Vol. 10 P. 189-195.
4. Zhao L.M., Jin H.S., Sun L.P., Piao H.R., Quan Z.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. Vol. 15.
P. 5027-5029.
5. Mukarami S., Muramatsu M., Aihara H., Otomoto S. Biochem. Pharmacol. 1991. Vol. 42. P.
1447-1451.
6. Liu M., Wilairat P., Go L.M. J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. P. 4443-4452.
7. Watternberg L.W., Coccia J.B., Galbraith A.R. Cancer Lett. 1994. Vol. 83. P. 165-169.
8. Onyilagna J.C., Malhotra B., Elder M., Towers G.H.N. Can. J. Plant Phathol. 1997. Vol. 19. P.
133-137.
9. Nielsen S.F., Chen M., Theander T.G., Kharazmi A., Chrristensen S.B. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1995. Vol. 5. P. 449-452.
10. Kumar Siva P.M., Babu Geetha S.K., Mukesh D. Chem. Pharm. Bull. 2007. Vol. 55. P. 44-49.
11. Satyanarayama M., Tiwari P., Tripathi K., Srivastava A.K., Pratap R. Bioorg. Med. Chem.
2004. Vol. 12. P. 883-889.
Работа выполнено при финансовой поддержке Министерства образования и науки
РФ, грант № 115021010181.
18
СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2-АМИНО-4-[5-(4БРОМФЕНИЛ)-2-ФУРИЛ]-4Н-БЕНЗО[h]ХРОМЕН-3КАРБОНИТРИЛА И 2-АМИНО-4-[5-(4-БРОМФЕНИЛ)-2-ФУРИЛ]4Н-ПИРАНО[3,2-h]ХИНОЛИН-3-КАРБОНИТРИЛА
Шустова Е.А., Великородов А.В.
Астраханский государственный университет
E-mail: morfei199077@rambler.ru
Производные хромена и пирана обладают широким спектром
биологической активности. Среди них найдены соединения,
проявляющие противовоспалительную [1], анестезирующую [2],
противогрибковкую [3], антибактериальную [4], противовирусную,
противовоспалительную нейролептическую [5], противотуберкулезную,
анти-ВИЧ, антиканцерогенную и антиоксидантную активность [68].
В этой связи синтез новых их производных, в том числе, содержащих
фурановое ядро, представляет значительный интерес.
Нами изучены трехкомпонентные конденсации 1-нафтола (1) или 8гидроксихинолина (2) с малононитрилом (3) и 5-(4-бромфенил)-2фуранкарбальдегидом при кипячении в 2-пропаноле в присутствии
пиперидина в течение 8 ч.
N
H
2
B
r
O
H
X
1
,
2
C
N
O
H
CO
+
+
C
N
3
O
N
H
O
i
P
r
O
H
,
4
C
N
C
H
B
r
p
6
4
5
,
6
X
=
H
(
1
,
5
)
,X
=
N
(
2
,
6
)
На основании изучения структуры продуктов реакции методами ИК,
ЯМР 1Н, 13С спектроскопии установлено, что продуктами реакции
являются
2-амино-4-[5-(4-бромфенил)-2-фурил]-4H-бензо[h]хромен3карбонитрил
(5)
и
2-амино-4-[5-(4-бромфенил)-2-фурил]-4Hпирано[3,2-h]хинолин-3-карбонитрил (6) с выходами 81 и 82%
соответственно.
Кипячением соединения 5 с этилортоформиатом получен имин 7 с
выходом 75%.
19
N
H
2
N
=
C
H
O
E
t
C
N
O
C
H
O
(E
t
)
3
O
C
N
O

O
C
H
B
r
p
64
C
H
B
r
p
64
5
7
Конденсация имина 7 с гидразин-гидратом в абсолютном этаноле
приводит к получению 7-[5-(4-бромфенил)-2-фурил]-8-имино-7Нбензо[7,8]хромено[2,3-d]пиримидин-9-иламина (8) с выходом 62%.
N
H
N N 2
O
. O
N
H
N
-H
2
2 H
2
7
N
H
B
r
O
E
t
O
H
8
Строение новых соединений подтверждено методами ИК, ЯМР 1Н и 13С
спектроскопии и элементным анализом.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Литература
Symeonidisa T., Fylaktakidoub K.S., Hadjipavlou-Litinac D.J., Litinasa K.E. Eur. J. Med.
Chem. 2009. Vol. 44. P. 5012.
Lakshmi Narayanan B., Rajamanickam V., Subburaju T., Pradeep Rajkumar L. A. E-J. Chem.
2010. Vol. 7. P. 383.
Mladenović M, Vuković N., Sukdolak S., Solujić S. Molecules. 2010. Vol. 15. P. 4294.
Ajani O.O., Nwinyi O.C. J. Heterocycl. Chem. 2010. Vol. 47. P. 179.
Kesten S.R., Heffner T.G., Johnson S.J., Pugsley T.A., Wright J.L., Wise L.D. J. Med. Chem.
1999. Vol. 42. P. 3718.
Kumar P.V., Rao V.R. Indian J. Chem. 2008. Vol. 47B. P. 106.
Lakshmi Narayanan B., Pradeep Rajkumar L. A., Arulanandham A., Satheesh Babu N.,
Gayathri T., Raju A. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2012. Vol. 3. P. 474.
Arshad A., Osman H., Bagley M.C., Lam C.K., Mohamad S., Zahariluddin A.S.M. Eur. J.
Med. Chem. 2011. Vol. 46. P. 3788.
Работа выполнено при финансовой поддержке Министерства образования и науки
РФ, грант № 115021010181.
20
СИНТЕЗ 14-ЧЛЕННЫХ БИС-СЕМИКАРБАЗОНОВ
Фесенко А.А., Яньков А.Н., Добрецова Е.К., Шуталев А.Д.
Московский государственный университет тонких химических
технологий
119571, Россия, Москва, проспект Вернадского, 86
E-mail: anfe82@yandex.ru
Моноциклические семикарбазоны (A), в частности их 5- и 6-членные
представители (1, 2), являются объектами интенсивных исследований,
благодаря их разносторонней биологической активности. В то же время
семичленные семикарбазоны, 2,4,5,6-тетрагидро-3H-1,2,4-триазепин-3оны 3, а также моноциклические семикарбазоны с бóльшими размерами
цикла до настоящего времени остаются практически неизвестными
вследствие отсутствия простых общих методов их получения.
В настоящем сообщении описывается общий пятистадийный метод
синтеза 14-членных бис-семикарбазонов, основанный на получении γоксоалкилкарбаматов с использованием реакции амидоалкилирования с
последующим превращением карбаматного остатка в семикарбазидный
фрагмент и дальнейшей кислотно-катализируемой гетероциклизацией.
Исходные амидоалкилирующие реагенты, этил N-(α-тозилбензил)карбаматы 4, были получены с высокими выходами трехкомпонентной
конденсацией этилкарбамата (5) с различными альдегидами 6 и птолуолсульфиновой кислотой (7) в воде.
Реакция сульфонов 4 с натриевыми енолятами ацетилацетона или αметилацетилацетона, генерированными действием гидрида натрия на
соответствующие CH-кислоты, в сухом ацетонитриле при комнатной
температуре приводила к образованию продуктов замещения тозильной
группы – соединениям 8. При обработке последних водным раствором
избытка гидроксида калия при комнатной температуре протекала ретроконденсация Кляйзена, в результате чего с высокими выходами были
синтезированы этил N-(3-оксобутил)карбаматы 9.
21
Мы изучили реакцию карбаматов 9 с гидразином в различных
условиях и показали, что она протекает ступенчато: на первой стадии
происходит сравнительно быстрое образование соответствующих
гидразонов, которые в более жестких условиях медленно превращаются
гидразоны семикарбазидов 10.
Можно было ожидать, что полученные семикарбазиды 10 в кислых
условиях будут подвергаться гетероциклизации с образованием 2,4,5,6тетрагидро-3H-1,2,4-триазепин-3-онов 3. Однако, при кипячении
соединений 10 в этаноле или ацетонитриле в присутствии TsOH (1.2
эквив.) протекает циклизация с участием не одной, а двух молекул
исходных соединений, в результате чего стереоселективно и с высокими
выходами
образуются
14-членные
макроциклические
биссемикарбазоны 11, строение которых доказано методами ИК и ЯМР
спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурным анализом.
Авторы выражают благодарность за финансовую поддержку Российскому фонду
фундаментальных исследований (грант 15-03-07564) и Министерству образования и науки
Российской Федерации (проектная часть госзадания 4.1849.2014/K).
22