Исследования - EATG Training Academy
advertisement
Клинические исследования Свилен Конов Брюссель, 21 февраля 2015 г. Что такое клиническое испытание? • Любая форма запланированного эксперимента, которая включает в себя пациентов и разработана для нахождения наиболее подходящего лечения определенного медицинского состояния Сессия 1: Различные типы исследований Ключевые особенности исследований • Эксперименталь-ные vs. Наблюдательные • Поперечные vs. Продольные • Проспективные vs. Ретроспективные Экспериментальные vs. Наблюдательные • Экспериментальное исследование – Исследователь вмешивается в уход за пациентом заранее планированным экспериментальным путем и записывает результаты • Наблюдательное исследование – Исследователь никаким образом не вмешивается в уход за пациентом. Пациент получает только рутинный клинический уход, а исследователь записывает что случается Поперечные vs. Продольные • Поперечное исследование – Пациенты изучаются только в одной точке времени • Продольное исследование – Пациенты изучаются на протяжение времени Поперечные vs. Продольные Поперечные vs. Продольные Проспективное vs. Ретроспективное • Проспективное исследование – За пациентами следят вперед во времени • Ретроспективное исследование – За пациентами следят назад во времени (обычно используя медицинские документы) Проспективное vs. Ретроспективное Проспективное vs. Ретроспективное Основные типы исследований • Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) • Когортные исследования • Исследования «случай-контроль» • Поперечное исследование • Обзор случаев • Обзор литературы/систематический обзор • Мета анализ • Зачастую перечисленные термины путаются, особенно когортные исследования и исследования «случай-контроль» Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) • Экспериментальные и (обычно) продольные • РКИ сравнительные – т.е. есть сравнение между двумя или больше лечениями (одна или больше контрольных групп) • Контрольная группа позволяет нам сделать заключение, что какоенибудь улучшение является результатом испытуемого лечения, а не постороннего фактора • Сравнение обычно между новым медикаментом и существующим таким • Когда не существует лечение, то контрольная группа обычно получает плацебо Рандомизированные контролированные исследования (РКИ) • Пациенты распределяются по группам посредством рандомизации (эквивалентный бросанию монетки, когда есть 2 группы) • Обеспечивает, что обе группы подобны в начале исследования; все разницы только в результате шанса • Рандомизация-самая важная характеристика РКИ. Из-за ней РКИ считаются золотым стандартом как подход при сравниванию лечений и при проверке действий новых препаратов Ослепление/маскирование • Двойное слепое исследование – ни пациент, ни врач знает какое лечение получает пациент • Обеспечивает, что нет уклона (уклон появляется когда есть более специальное отношение к опр. пациентам) • Иногда в исследовании можно «ослепить» и другой персонал исследования (напр. те которые собирают данные), чтобы они записывали данные непредубежденным образом Ослепление в ВИЧ исследованиях • Если лечение подразумевает различное число таблеток, то иногда необходимо использовать дополнительные таблетки плацебо Ослепление в ВИЧ исследованиях Типы РКИ – параллельные исследования Типы РКИ – перекрестные исследования Типы РКИ – перекрестные исследования • В целом перекрестные исследования требуют меньше пациентов, так как каждый контроль самого себя, что понижает вариабильность между пациентами • Однако, перекрестные исследования подходят только тогда, когда исследуем симптомы. Они не подходящие для исследования дефинитивного лечения • Анализ перекрестных исследований труден, если появятся сезонные изменения во время исследования Пример перекрестного исследования • Безопасность и приемлемость презервативов RealityTM для анального секса среди МСМ. Renzi C et al. AIDS (2003); 17: 727-31. • Сероконкордантные пары, рандомизованные получать: – Презервативы Reality на протяжении 6 недель, а потом латексовые презервативы на протяжении 6 недель ИЛИ – Латексовые презервативы на протяжении 6 недель, а потомd Reality на протяжении 6 недель • Конечные точки: Частота нежеланных устранений, боль или дискомфорт, анальное истечение кровью, желание использовать в будущем Типы исследований (клинических) • • • • Фаза исследований I – Фокус на безопасность, нежели на эффективность – Исследования по подбору дозы, исследования лекарственного метаболизма и биологическая доступность – Обычно включает маленькое количество участников, часто здоровые волонтеры Фаза исследований II – Предварительное изучение клинического эффекта. – Маломасштабные исследования эффективности и безопасности препарата. Фаза исследований III – Полномасштабная оценка лечения. – Сравнение со стандартной терапией (если таковая существует) или с плацебо Фаза исследований IV – Пост-маркетинговое наблюдение. Мониторинг побочных эффектов. Долгосрочное исследование заболеваемости и смертности. Варианты продвижения Ограничения РКИ при ВИЧ инфекции • Возможны только тогда, когда есть вмешательство, по которому можно рандомизовать пациентов Наблюдение за пациентами в исследовании может сильно отличаться от клинического наблюдения • Пациенты в РКИ, могут отличаться от «нормальных» • Исследование может быть довольно коротким (48 недели) и сфокусироваться только на нескольких параметров, а не на долгосрочных эффектах Когортные исследования • Наблюдательные и продольные • Следит за группой индивидов в течение времени, чтобы определить количество новых случаев (инцидентность) определенного заболевания или другой показатель • Может прослеживать и эффект подвергания на ряд факторов интереса (потенциальных факторов риска) на заболеваемость Традиционное когортное исследование Основные преимущества и недостатки когортных исследований • Преимущества – Может оценить временное взаимоотношение между подверганием риску и заболеванием – Может оценить причинность Основные преимущества и недостатки когортных исследований • Недостатки – Если заболевание редкое, то когорта должна быть очень большой и наблюдение долгим (дорогим) – Может появится проблема с потерями-длянаблюдений • Хотя обычно проспективные, некоторые когортные исследования ретроспективные. В этих случаях нужно очень внимательно отбирать пациенты, чтобы не привнести уклон Когортные исследования при ВИЧ инфекции • Нужно отличать традиционную эпидемиологическую когорту, где визиты непроводятся в больнице, от клинической Клиническая обычно включает все пациенты в клинике и все данные, которые там собираются рутинно • Когорты были очень полезны при описании естественного развития ВИЧ, изменения в прогрессировании заболевания и при нахождении прогностических маркеров Пример когортного исследования • Когорта гемофилии больницы Royal Free • 111 мужчин с гемофилией, на лечении в центре по гемофилии, были заражены ВИЧем между 1979 и 1985 • За мужчинами наблюдали больше 20 лет, чтобы описать естественное развитие ВИЧ инфекции • Информацию о демографии, клинических аспектах, лабораторных показателях и лечении, рутинно собирали • На данный момент, 39 все еще живые и 28 из них все еще наблюдаются в больнице Преимущества когортных исследований по сравнению с РКИ, когда рассматривается эффект терапии • Могут включить все пациенты, а не только те, которые годные для исследования • Может оценить, что действительно случается в клинических условиях • Может осуществить долгосрочное наблюдение • Можно сравнить много комбинаций препаратов • Многие когорты уже существуют и таким образом информацию можно быстро собрать Недостатки когорт, когда рассматриваем эффект терапии • Потенциал для замешательств означает, что сравнение лечения может иметь серьезный уклон • Причина, по которой некоторые пациенты получали одну терапию, а другие другую, часто не известна или нельзя объяснить используя рутинные данные • Хотя и иногда выглядит, что определенное лечение дает лучшие результаты, может посторонние факторы сыграли роль для этого Недостатки когорт, когда рассматриваем эффект терапии • Так как исследование не ослепленное, вероятно за пациентами, принимающих разных терапий, наблюдали по-разному • Необходимо исключить всех других возможных объяснений для разницы между комбинациями, прежде чем сделать заключение, что она результатпрепаратов Исследования «случай-контроль» • Наблюдательные и продольные (традиционноретроспективные) • Группа пациентов с заболеванием (случаи) сравниваются с группой пациентов без заболевания (контроль) • Цель – определить если одна группа подвергалась больше определенному фактору в прошлом чем другая • Случаи и контроль часто подбирают под пару поосновной демографской информации (пол. возраст), чтобы обе группы были как можно подобнее Tрадиционноe исследование «случай-контроль» Преимущества и недостатки исследований «случай-контроль» • Преимущества • Относительно дешеви, быстры и легко осуществить • Нет потерь для наблюдения • Подходящие для редких случаев Преимущества и недостатки исследований «случай-контроль» • Недостатки • Потенциальный уклон воспоминания • Трудно установить точную временную рамку событий и таким образом причинно-следственную связьНе может оценить инцидентность (пропорция людей с заболеванием зафиксированная как часть дизайна исследования) Пример исследования «случайконтроль» • Сексуальные сети беременных женщин с или без ВИЧ. Johnson KM et al. AIDS (2003); 17: 605-12. • Случаи: ВИЧ+ женщины (n=75), посещающие больницу в Перу • Контроль: ВИЧ- женщины (n=137), посещающие ту же больницу • Переменные интереса: сексуальная история, размер сексуальной сети (на основе своей сексуальной истории и партнера) • Результаты: размер сексуальной сети предсказывает ВИЧ статус беременной женщины не зависимо от числа ее партнеров • Заключение: ‘Риск ВИЧ инфекции среди беременных в Лиме зависит широко от рискованного поведения партнера’ Поперечные исследования • Проводятся в одной точке времени и нет продольного наблюдения • Обычно используется вопросник или интервью, чтобы определить распространенность (превалентность) данного состояния, описать текущую ситуацию или определить настроения • Преимущества – Относительно дешевое и быстрое • Недостатки – Невозможность определить инцидентность Заболевания, зато может определить превалентность • Иногда проводятся повторяющиеся поперечные Исследования (напр. перечень населения) Пример поперечного исследования • Распространенность ВИЧ и рискованных поведений среди клиентов секс работниц в Абиджане (Кот д’Ивоар). Vuylstene BL et al. AIDS (2003); 17: 1691-4. • Интервью 526 клиентов, выходивших из комнаты секс работниц (всех просили дать образец слюны на тест) • 423 (80.4%) дали образец; распространенность ВИЧ в группе 13.4% • Употребление презервативов (по словам респондентов) было oчень высокое (92.7% всегда используют) • Возраст, быть женатым или жить с партнером, были напрямую связаны с ВИЧ-инфекцией Обзор случаев • Относительно низкая форма доказанности, но может предоставить полезные первоначальные данные • Полезно как описательный инструмент - напр. определить естественную историю заболевания или описать текущие практики • Нет сравнительного элемента – таким образом нет возможности показать причинно-следственную связь • Как правило эти исследования обычно ретроспективные и иногда появляется проблема отсутствия данных Пример обзора случаев • Назначение Nevirapine при ВИЧ-1 инфицированных детей. AIDS (2003); 17: 1639-47. • Обзор медицинской документации всех ВИЧинфицированных детей 96 недель после начала приема nevirapine между август 1997 и март 1999 • 74 детей описаны • Препарат хорошо выносится; сыпь у 20%, но серьезная только у 4х детей Обзор литературы / систематический обзор • Используется, когда уже есть много опубликованных данных по теме • Обзор литературы – это любой обзор литературы, не обязательно систематический и без претензий на исчерпательность • Систематический обзор – обзор всех возможных исследований • Цель и того и другого описать открытия и вариации Между исследованиями, а не найти эффект Мета анализ • Полезен, когда отдельные опубликованные исследования слишком маленькие, чтобы привести к серьезным заключениям • Цель-собрать все существующие данные по определенному вопросу из нескольких исследований, чтобы проанализировать их совместно • Может быть сделан при помощи опубликованных данных или получив их от исследователей Поддается публикационному уклону, поэтому нужно обеспечить, чтобы и не опубликованные данные быливключены Пример мета анализа • Эффекты аллелов CCR5-_32 и CCR2-64I на прогрессию заболевания у ВИЧ-1 инфицированных детей. Ioannidis JPA et al. AIDS (2003); 17: 1631-8. • Генотипические данные из 10 исследований (n=1317) • Идентификация исследований через поиски в MEDLINE, абстракты из важных встреч, коммуникация с экспертами, Nature Medicine, и презентации на встречах • И CCR5-_32 и CCR2-64I не имеют отношение к темпу прогрессии
