Й «ДЕЙСТВИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Щ (БАВ

17 12 2014
17.12.2014
УЧЕБНЫЙ КУРС
ТЕМЫ ЛЕКЦИЙ
«ДЕЙСТВИЕ
Й
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Щ
(БАВ)
НА ЖИВЫЕ СИСТЕМЫ
((БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЪЕКТЫ)»
ОБЪЕКТЫ))
1 Действия веществ на биологические
1.
объекты
б
2 Фармакологическая
2.
Ф р
активность
3 Токсичность
3.
Т
4 С
4.
Системы д
доставки ф
фармацевтических
р ц
субстанций ФС
Заведующий лабораторией
дизайна лекарственных форм ЦЖС МФТИ
канд мед.
канд.
мед наук,
наук
доцент по специальности токсикология
Кречетов
р
Сергей
р
Петрович
р
ksp@pharmcluster.ru, krechetov.com
17.12.2014
5. Лекарственные препараты
1
6. Математическое моделирование в
описании воздействия БАВ на организм
17.12.2014
2
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ФИЗИКА И МАТЕМАТИКА
…
ДЕЙСТВИЕ ВЕЩЕСТВ НА
ХИМИЯ
НЕОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
ФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
КОЛЛОИДНАЯ ХИМИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОБЪЕКТЫ
БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНА
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИКА
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ
ПАТОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
ТОКСИКОЛОГИЯ
17.12.2014
Лекция 1/6
3
17.12.2014
4
СОДЕРЖАНИЕ
• Биологическая активность как
свойство вещества
•О
Основные виды
д БАВ
• Механизм
М
действия
д й
БАВ
• Молекулярная мишень БАВ
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КАК
СВОЙСТВО ВЕЩЕСТВА
• Чувствительность биообъектов к БАВ
17.12.2014
5
17.12.2014
6
1
17 12 2014
17.12.2014
БИОЛОГИЧЕСКАЯ
АКТИВНОСТЬ ВЕЩЕСТВ
- общим количеством на биообъект (г , моль,
моль г/сутки ,
моль/сутки,…);
у , );
- количеством на единицу массы тела биообъекта
((мг/кг,, ммоль/кг,, мг/кг/сутки,
у , ммоль/кг/сутки,…).
у , )
7
17.12.2014
ДОЗА БАВ ((II))
Д
ОБОЗНАЧЕНИЕ ДОЗЫ
Д
БАВ
9
D
-общее
общее обозначение дозы, в которой БАВ,
воздействует на биообъект
ED
-обозначение
б
дозы, при воздействии
й
в
которой
о оро БАВ вызывает
з ае у б
биообъекта
ооб е а
какой-то несмертельный [однозначно]
идентифицируемый
ф
й эффект
фф
E
E:
E = L - смерть биообъекта (LD);
E = I – отравление или нежелательный
побочный
б
й эффект
фф
(ID)
(ID);
E = P – пороговый эффект (PD).
17.12.2014
БИОЛОГИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ БАВ: ПРИМЕР
P <  (часто используется P < 0,05)
0 05)
или такое заключение сделал специалист.
ц
К
экспертной
р й оценке
ц
прибегают
р б
при
р очевидности
эффекта
фф
((смерть)
р ) или … отсутствии
у
оборудования.
б ру
17.12.2014
250
200
150
*
*
100

оотнооситтель
ьноее сод
держ
жани
ие
циттохромаа Р-4
450, %
О проявлении биологического
б
эффекта
фф
БАВ
говорят, если имеет место
статистически
достоверное изменение параметров биобъекта

БИОЛОГИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ БАВ
2.1
50
0
0
8
16
24
32
срок после введения ТХДД, сутки
Влияние воздействия
В
й
ТХДД в дозе 1 мг/кг
/ на
содержание цитохрома Р-450
Р 450 в микросомах печени
крыс
11
17.12.2014
10
Рембоовский В
В.Р., Крречетов С.П., Геращеенко В.М
М. Патообиохим
мический механизм тооксичесского деействия
2,3,7,88 тетраххлордиббензо-п--диоксина (ТХ
ХДД). Д
Доклады Акадеемии Военных наук. Серия "Приклладные
проблеемы униичтоженния запаасов хим
мическогго оружиия и воеенной эккологии".-2000.--№ 6.-С
С.149-1622
яд и ничто не
«Всё есть яд,
лишено ядовитости; одна
лишь доза делает яд
незаметным»
17.12.2014
8


17.12.2014
Интенсивность воздействия БАВ на биообъект
определяется дозой БАВ – его количеством,
количеством
присутствующим
р у
у
в организме:
р

1 Б
1.
Биологическая активность вещества – это его
способность влиять на состояния биообъекта
в зависимости от количества этого вещества в
организме.
2 Биологическая активность вещества
2.
характеризуется его дозой,
й вызывающей
й
определенные изменения в организме
(биологический эффект).
эффект)
3. Каждое вещество обладает определенной
биологической активностью.
активностью
ДОЗА БАВ ((I))
Д
12
2
17 12 2014
17.12.2014
КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ
ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ
Й АКТИВНОСТИ (II)
EDП.О.
ПО
КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ
ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ
Й АКТИВНОСТИ (I)
EDП.О.
ПО
Чрезвычайно активные
ED < 15 мг/кг
В
Высоко
активные
15 < ED < 150 мг/кг
/
Умеренно активные
151 < ED < 5000 мг/кг
Малоактивные
5000 мг/кг < ED
ED < 5 мг/кг (менее 7 капель)
Высокоактивные
5<ED<50 мг/кг
/
А
Активные
е
50<ED<500 мг/кг
/ (ложка – рюмка 30 мл)
(7 капель – чайная ложка)
Умеренно активные 500<ED<5000 мг/кг (30 мл - 0,3
0 3 л))
Малоактивные
5000<ED<15000 мг/кг (0,3
(0 3 л - 1 л)
Неактивные
15000 мг/кг < ED ((более 1 л))
HODGE HC, STERNER JH. Tabulation of toxicity classes. Am Ind Hyg Assoc Q. 1949 Dec;10(4):93-
ГОСТ 12.1.007-76 «Классификация
ф
и общие требования
р
безопасности»
17.12.2014
Сверхактивные
13
6.
17.12.2014
14
ОБЩАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
БАВ
БАВ
Питательные
а ел
е
вещества
(нутриенты):
- макронутриенты;
ОСНОВНЫЕ ВИДЫ БАВ
- микронутриенты
17.12.2014
15
ПИТАТЕЛЬНЫЕ
ВЕЩЕСТВА (НУТРИЕНТЫ)
- токсичные вещества
(яды);
-фармацевтические
ф р ц
субстанции
у
ц
17.12.2014
16
ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ
ПРИ ДЕЙСТВИИ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
откл
лонение отт нормы
ы, оттн. еед.
1 Питательные вещества являются участниками
1.
обмена
б
веществ в биообъектах
б
б
(
(живых
организмах).
р
)
2 Изменения
2.
состояния
наблюдаются при недостатке
питательного вещества.
щ
Чужеродные
у ерод е
вещества
(ксенобиотики):
биообъекта
и избытке
доза питательного вещества ((нутриента),
)
мг/кг/сутки или ммоль/кг/сутки,
ммоль/кг/сутки
17.12.2014
17
17.12.2014
18
3
17 12 2014
17.12.2014
ЧУЖЕРОДНЫЕ
ВЕЩЕСТВА (КСЕНОБИОТИКИ)
КЛАССИФИКАЦИЯ
Ц
ПИТАТЕЛЬНЫХ БАВ
- белки:
б
1. Чужеродные
вещества
не
являются
естественными участниками обмена веществ в
биообъектах (живых организмах).
организмах)
2. Изменения
состояния
биообъекта
наблюдаются только при избытке чужеродного
вещества
(превышении
его
дозой
определенных значений)
й)
МИКРОНУТРИЕНТЫ
- витамины:
а
водорастворимые;
жирорастворимые;
животного происхождения;
растительного происхождения;
-минеральные
вещества:
макроэлементы (K
(K, Na,
N P
P, C
Ca, M
Mg, …);
)
микроэлементы (Fe, Zn, I, Cu, Mn, …).
- жиры:
р
насыщенные жирные кислоты;
мононенасыщенные жирные кислоты;
полиненасыщенные жирные кислоты;
стерины;
ф ф
фосфолипиды;
ууглеводы:
д
моно- и олигосахариды;
полисахариды.
17.12.2014
МИНОРНЫЕ
КОМПОНЕНТЫ :
- витаминподобные соединения;
- микроэлементы;
- индольные соединения;
- флавоноиды;
ф
- изофлавоны,
зоф а о , изофлавонгликозиды;
зоф а о
оз д ;
-…
Примечание Длительное поступление чужеродного вещества в организм
Примечание.
может сопровождаться ухудшением состояния биообъекта при уменьшении дозы,
но
это проявление абстинентного синдрома и отражает устойчивое
приспособительное изменение состояния биообъекта, вызванное постоянным
воздействием этого БАВ.
19
КЛАССИФИКАЦИЯ
ЧУЖЕРОДНЫХ БАВ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ
СУБСТАНЦИИ
- вредные вещества;
- группы по ATХ;
- отравляющие
вещества;
- фармакологические
группы;
- ядохимикаты;
-группы
группы по химическому
строению;
-…
-…
доза чужеродного вещества ((ксенобиотика),
б
)
мг/кг или ммоль/кг
21
ЦЕЛЕВЫЕ ЭФФЕКТЫ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
Ц
СУБСТАНЦИЙ
В ПОДАВЛЯЮЩЕМ БОЛЬШИНСТВЕ
СЛУЧАЕВ ЦЕЛЕСООБРАЗНО
РАССМАТРИВАТЬ КАК ЭФФЕКТЫ
ЧУЖЕРОДНЫХ.
ЧУЖЕРОДНЫХ
17.12.2014
20
ОТКЛОНЕНИЯ ОТ НОРМЫ
ПРИ ДЕЙСТВИИ ЧУЖЕРОДНЫХ ВЕЩЕСТВ
ТОКСИЧНЫЕ
ВЕЩЕСТВА (ЯДЫ)
17.12.2014
17.12.2014
откл
лонение отт нормы
ы, оттн. еед.
МАКРОНУТРИЕНТЫ
17.12.2014
22
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БАВ
23
17.12.2014
24
4
17.12.2014
17.12.2014
ОРГАНИЗМ
17.12.2014
http://www.rlsnet.ru/books_book_id_2_page_344.htm
27
17.12.2014
29
… ИО
…Б
ОХ
ХИ
ИМ
МИ
ИЧЕС
СК
КИЙ
МЕХА
МЕ
АН
НИ
ИЗ
ЗМ
МА ДЕЙ
Д ЙС
СТ
ТВИЯ
Я БА
АВ
В
КОН
КО
НЦ
ЦЕН
НТ
ТР
РАЦИ
ИЯ
ЯБ
БА
АВ
В–
КЛ
ЛЮ
ЮЧ
ЧЕ
ЕВ
ВО
ОЙ П
ПАРА
АМ
МЕ
ЕТР В
ОПИС
О
СА
АН
НИ
ИИ МЕ
М ХА
АН
НИ
ИЗМА
А
ДЕЙ
Д
ЙС
СТ
ТВ
ВИЯ
Я
17.12.2014
cБАВ = cБАВ (r,
(r …, t)
26
cБАВ = cБАВ (r, …, t)
ПЕ
П
ЕР
РЕХ
ХО
ОД
Д ОТ
ОТ
…КИНЕ
…К
ЕТ
ТИ
ИКИ
ИК
…Д
…
ДИ
ИН
НА
АМИК
КЕ
Е
ФАР
РМАЦЕВ
ВТИКИ
КИ
К
ИН
НЕТИ
ИК
КЕ
ФАРМАКО
К
ПЕРЕ
П
ЕХ
ХО
ОД
ОТ
25
БАВ
параметры источника БАВ =
= f (r,
(r {параметры носителя БАВ},
БАВ}
{
{параметры
среды},
д } t)
cБАВ = cБАВ((r,, {{параметры
р
р источника БАВ},},
{параметры организма},
организма} t)
cмишени = cмишени (r,
( cБАВ, …, t)
параметр организма = f (cмишени , …, t)
17.12.2014
cмишени =
= cмишени ((r,, cБАВ, …,, t))
cмишени =
= cмишени (r, cБАВ, …, t)
Параметр
р
р организма
р
=
= f (cмишени, …, t)
ОРГАНИЗМ
ОРГАНИЗМ
28
Доорганизменная
фаза
…кинетическая ф
фаза
Контакт
биообъекта с
БАВ
Проникновение
БАВ
в организм
Выведение
БАВ
из организма
Перераспределение
БАВ
в организме
Биотрансформация
БАВ
в организме
…динамическая
динамическая фаза
Взаимодействие
БАВ с
молекулярными
мишенями
Главный
биологический
эффект БАВ
Перераспределение
метаболитов БАВ
в организме
Взаимодействие
метаболитов БАВ с
молекулярными
мишенями
Выведение
метаболитов БАВ из
организма
Изменение протекания
Изменение протекания
процессов, в которых
уучаствуют
у
молекулярные мишени
БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
главного биологического
эффекта БАВ
ЭТТИОЛОГИ
ИЯ
…динамическая
д
фаза:
ф
взаимодействие ФС с молекулярными мишенями
и последующая реакция систем организма
параметры
источника БАВ =
= f(r, …, t)
процессов, в которых
уучаствуют
у
молекулярные мишени
метаболитов БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
побочных биологических
эффектов БАВ
Побочные
биологические
эффекты БАВ
ГЕН ЕЗ
…кинетическая фаза:
всасывание,, распределение,
р р д
, выведение
д
БАВ
БАВ
СИ
ИМПТОМ
МЫ
Доорганизменная фаза:
функционирование источников БАВ,
БАВ
контактирующих с организмом
ПЕ
ЕР
РЕ
ЕХО
ОД
Д ОТ
Т
ДОО
ДО
ОР
РГА
АН
НИ
ИЗМЕН
НН
НО
ОЙ
ЙФ
ФА
АЗЫ
К…
…КИ
ИН
НЕ
ЕТИЧ
ЧЕ
ЕС
СКО
ОЙ
Й
ОБО
ОБ
ОБ
БЩ
ЩЕНН
НЫ
ЫЙ
Й
МЕХ
ХА
АН
НИЗМ
М ДЕ
ЕЙ
ЙС
СТВИ
ИЯ
Я БА
БАВ
В
17 12 2014
17.12.2014
30
5
17 12 2014
17.12.2014
Биотрансформация
р ф р ц
БАВ
в организме
Взаимодействие
БАВ с
молекулярными
мишенями
Перераспределение
р р р
метаболитов БАВ
в организме
Взаимодействие
метаболитов БАВ с
молекулярными
мишенями
Выведение
метаболитов БАВ из
организма
Изменение протекания
Изменение протекания
процессов, в которых
участвуют
молекулярные
у р
мишени
БАВ
процессов, в которых
участвуют
молекулярные
у р
мишени
метаболитов БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
главного биологического
эффекта БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
побочных биологических
эффектов БАВ
Главный
биологический
эффект БАВ
Побочные
биологические
эффекты БАВ
31
Проникновение
БАВ
в организм
Выведение
БАВ
из организма
Системы доставки
Перераспределение
БАВ
в организме
У стойчивы й пр ооксидантн ы й п атобиохим ический сдвиг
И стощ ен ие защ итны х возм ож н остей
клетки от А Ф К И П О Л
О ки сл ен и е ти о ло вы х и др уги х
ф ун кц и о н ал ьн ы х гр уп п б елко в
О кисление
липидов
У величение
прон ицаем о сти
м ем бран
Р а зо б щ е н и е
окислительного
ф осф ор илировани я
А кти вац ия
ф осф олипазы А 2
П овреж дени е
ДНК
И нактивац ия
ф ерм ентов
П ад ен и е ур о вн я
м акроэргов в
клетке
У величение
к о н ц ен т р ац и и C a2+
в цито плазм е
клетки
С ниж ение
реп аративны х
возм ож н остей
клетки
Н ар уш ен и е
стр уктурно й целостности
клетки
Гибель клетки
17.12.2014
32
Инъекции
Ингаляции
Ингибиторы
Системы доставки
Биотрансформация
БАВ
в организме
Взаимодействие
БАВ с
молекулярными
мишенями
Перераспределение
метаболитов БАВ
в организме
Выведение
метаболитов БАВ из
организма
Химические антагонисты (2)
Взаимодействие
метаболитов БАВ с
молекулярными
мишенями
Конкурентные антагонисты (2)
Изменение протекания
процессов, в которых
участвуют
молекулярные мишени
БАВ
Изменение протекания
процессов, в которых
участвуют
молекулярные мишени
метаболитов БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
главного биологического
эффекта БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
побочных биологических
эффектов БАВ
Неконкурентные антагонисты (2)
Неконкурентные
ур
антагонисты (2)
( )
Неконкурентные антагонисты (2)
А
Антиоксиданты
Антигипоксанты
Функциональные антагонисты (2)
Г
Главный
й
биологический
эффект БАВ
П б
Побочные
биологические
эффекты БАВ
17.12.2014
МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИШЕНЬ БАВ
33
17.12.2014
…
k1


БАВ  мишень  БАВ  мишень
k 1
…
…
k1


БАВ  мишень  БАВ  мишень
БАВ  мишень 
k 1
…
параметр
р
р организма
р
= f ((cмишени , …,, t))
34
КОНЦЕНТРАЦИЯ БАВ
И ДОЗА БАВ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Д
С МОЛЕКУЛЯРНОЙ МИШЕНЬЮ ОПРЕДЕЛЯЮЩЕЕ ЗВЕНО В РЕАЛИЗАЦИИ
БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ БАВ
17.12.2014
У величение о бразования А Ф К в
эдо плазм атическом ретикул ум е клетки
ЭТИОТТРОПНЫЫЕ
Контакт
биообъекта с
БАВ
ПАТО
ОГЕНЕТИ
ИЧЕСКИЕ
МЕХ
М
ХА
АН
НИ
ИЗМ
М ДЕЙ
ЙС
СТ
ТВИЯ
Я БА
АВ
В:
ПО
П
ОИ
ИСК ВЛ
ЛИ
ИЯ
ЯЮ
ЮЩ
ЩИ
ИХ
Х
ФА
Ф
АКТ
ТО
ОР
РОВ
17.12.2014
ПА
АТ
ТО
ОБ
БИО
ОХ
ХИ
ИМ
МИ
ИЧЕС
СК
КИ
ИЙ
МЕ
М
ЕХ
ХА
АНИЗ
ЗМ
МА
АД
ДЕ
ЕЙСТ
ТВ
ВИ
ИЯ
Я
ТХД
Т
ДД
Д (П
( РИ
ИМ
МЕ
ЕР
Р)
Г ЕНЕЗ
Перераспределение
р р р
БАВ
в организме
СИМПТО
ОМЫ
Выведение
БАВ
из организма
ЭТИОЛО
ОГИЯ
Проникновение
БАВ
в организм
В заим одействи е Т Х Д Д с
ц и т о х р о м о м Р -4 5 0 и р а зо б щ е н и е
м оно оксигеназно го ц икла на
ф о не сниж ения пероксидазно й
активности цитохр ом а
СИМ
МПТОМАТТИЧЕСКИЕ
Ч
… ИО
…Б
ОХ
ХИ
ИМ
МИ
ИЧЕС
СК
КИЙ
МЕХА
МЕ
АН
НИ
ИЗ
ЗМ
МА Д
ДЕЙ
ЙС
СТ
ТВИЯ
Я БА
АВ
В
Контакт
биообъекта с
БАВ
В заим о действи е Т Х Д Д с
цитозольны м рецептор ом и
и н д ук ц и я ц и то хр о м
Р -4 5 0 -с о д е р ж а щ е й О С Ф
Реембовский В.Р.., Кречеетов С.П., Герращенкоо В.М. Патобиоохимичееский м
механизм токсиическогоо дейсттвия
2,33,7,8 теетрахлордибенззо-п-диооксина (ТХДД)). Доклады Аккадемиии Военнных нааук. Сеерия "П
Прикладные
проблемы
ы уничтоожения ззапасовв химичееского ооружия и военноой эколоогии".-20000.-№ 6.-С.1499-162
П о ступ лен и е Т Х Д Д в к летк у
35
17.12.2014
k1
БАВ мишень
k 1
концентрация БАВ (моль/л,
(моль/л мг/л)

доза
д
з БАВ ((ммоль/кг,
/ , мг/кг/сутки,…)
/ / у , )
36
6
17 12 2014
17.12.2014
ТЕОРИЯ
СКОРОСТЕЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ОККУПАЦИОННЫЕ ТЕОРИИ
ЭФФЕКТ ПРОПОРЦИОНАЛЕН ПРОВЗИМОДЕЙСТВОВАВШИМ
МИШЕНЯМ
параметр организма = f (c мишени(0)
(0)-ccмишени , …, t)
ЭФФЕКТ ЗАВИСИТ ОТ СКОРОСТЕЙ АССОЦИАЦИИ И
ДИССОЦИАЦИИ БАВ И МИШЕНИ (ТЕОРИЯ PATON,
PATON 1961)
параметр организма = f (c мишени(0)
(0)-ccмишени, k1, k-11, …, t)
1 Теория Clark,1926:
1.
Clark 1926: максимальный эффект достигается
при
р взаимодействии
за о ейс
БАВ со всеми
се мишенями.
е
2. Теория Ariens, 1954: максимальный эффект достигается
при взаимодействии БАВ со всеми мишенями и зависит
от свойств БАВ (внутренней
( у р
активности).
)
3. Теория Stephenson, 1956: максимальный эффект
достигается при взаимодействии БАВ с опреленной
частью мишеней и зависит от свойств БАВ (внутренней
активности)
активности).
17.12.2014
1. Выраженность эффекта зависит не только от
провзаимодействовавших мишеней, но и от кинетики
взаимодействия (k1, k-11)
2 Высокая скорость ассоциации и диссоциации
2.
является условием эффекта.
фф
3. Низкая скорость
р
ассоциации сопровождается
р
низкой
биологической активностью.
37
17.12.2014
38
НАЗНАЧЕНИЕ
ТЕОРИЙ
Й МОЛЕКУЛЯРНЫХ МИШЕНЕЙ
Й
БАВ
ДРУГИЕ ТЕОРИИ
Д
1 Конформационная (аллостерическая) теория Monod et
1.
al,l 1965
1965: б
биологический
й эффект
фф
связан с
конформационными
ф р ц
изменениями в мишени,,
сопровождающимися изменениями в её свойствах.
ВСЕ ТЕОРИИ
НАПРАВЛЕНЫ НА УПРОЩЕНИЕ
Щ
ПЕРЕХОДА
Д ОТ
…КИНЕТИКИ
КИНЕТИКИ К …ДИНАМИКЕ
ДИНАМИКЕ ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ
1 Исключается
1.
И
моделирование сложной
й
биохимической
б
о
ес о ссистемы
с е
организма.
ор
а з а
2 Обосновываются критерии для расчетных
2.
методов прогноза биологической активности
новых веществ.
2 Т
2.
Теория подвижности рецептора Cuatrecasas,
C t
1974
1974:
биологический эффект
фф
связан с изменениями
подвижности мишени в среде (например, в клеточной
мембране)
3. …
17.12.2014
Перераспределение
р р р
БАВ
в организме
Биотрансформация
р ф р ц
БАВ
в организме
Взаимодействие
БАВ с
молекулярными
мишенями
Главный
биологический
эффект БАВ
Перераспределение
р р р
метаболитов БАВ
в организме
Взаимодействие
метаболитов БАВ с
молекулярными
мишенями
Выведение
метаболитов БАВ из
организма
Изменение протекания
Изменение протекания
процессов, в которых
участвуют
молекулярные
у р
мишени
БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
главного биологического
эффекта БАВ
процессов, в которых
участвуют
молекулярные
у р
мишени
метаболитов БАВ
Биохимический сдвиг,
лежащий в основе
побочных биологических
эффектов БАВ
Побочные
биологические
эффекты БАВ
Г ЕНЕЗ
Выведение
БАВ
из организма
ЭТИОЛО
ОГИЯ
Проникновение
БАВ
в организм
41
17.12.2014
40
С
Схема
функционирования интактной
цитохром
Р-450
содержащей ОСФ
С
Схема
ф
функционирования
цитохром
Р 450
Р-450
содержащей
й
ОСФ в присутствии
ТХДД
Реембовский В.Р.., Кречеетов С.П., Герращенкоо В.М. Патобиоохимичееский м
механизм токсиическогоо дейсттвия
2,33,7,8 теетрахлордибенззо-п-диооксина (ТХДД)). Доклады Аккадемиии Военнных нааук. Сеерия "П
Прикладные
проблемы
ы уничтоожения ззапасовв химичееского ооружия и военноой эколоогии".-20000.-№ 6.-С.1499-162
Контакт
биообъекта с
БАВ
17.12.2014
ПР
П
РИМЕ
ЕР
Р
ПА
П
АТО
ОВ
ВИ
ИО
ОХ
ХИМИЧ
ЧЕ
ЕС
СКО
ОГГО
О
МО
М
ОД
ДЕ
ЕЛИ
ИР
РО
ОВ
ВА
АНИ
ИЯ
Я ((II))
39
СИМПТО
ОМЫ
ПР
П
РИМЕ
ЕР
Р
ПА
П
АТО
ОБ
БИ
ИО
ОХ
ХИМИЧ
ЧЕ
ЕС
СКО
ОГГО
О
МО
М
ОД
ДЕ
ЕЛИР
РО
ОВ
ВА
АНИЯ
Я (I))
17.12.2014
42
7
17 12 2014
17.12.2014
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
БИООБЪЕКТОВ
1 Ч
1.
Чувствительность биообъекта
б
б
– это его
способность реагировать на наличие БАВ в
организме.
организме
2. Чувствительность
у с
ел ос биообъекта
б ооб е а характеризуется
ара ер зуе с
дозой БАВ (ED),
(ED) вызывающей у биообъекта
определенные изменения в организме
(биологический эффект).
3 Каждый
3.
К
й биообъект
б
б
имеет индивидуальную
чувствительность к БАВ.
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ БИООБЪЕКТОВ К
БАВ
17.12.2014
43
100
2.1
50
0
0
8
16
24
32
срок после введения ТХДД, сутки
Влияние воздействия
В
й
ТХДД в дозе 1 мг/кг
/ на
содержание цитохрома Р-450
Р 450 в микросомах печени
крыс
17.12.2014
D
L
LD
LD
ISD
ISD
I
ID
ID
DD
ED - фармакологическая
EE
ED
ED
доза;
ID - доза, вызывающая
P
P
PD
PD
tE
17.12.2014
tt
E
E
tE
Неоднородность биообъектов по
чувствительности к БАВ
PP(D)
(D)
f
(D)
fEDED
((D))
(D) )
FFPD
PD((D)
(D) )
FFED
ED((D)
00.5
0,5
055
(D)
(D )
FFLD
LD(D)
ED50
EE(D)
(D)
LL(D)
(D)
ED50
ED50
(медиана)
46
11.0
1,0
100
Групповая для
биообъектов различной
таксономической
принадлежности
fEDED
(D)
17.12.2014
отравления
(нежелательный
побочный эффект);
LD - смертельная доза
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ В ПОПУЛЯЦИИ
((ЭФФЕКТОМЕТРИЯ))

БИООБЪЕКТЫ ИМЕЮТ
РАЗНУЮ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
f
P - зона пороговых
эффектов;
E - зона
зо а
фармакологических
эффектов;
фф
I - зона отравлений
й
((нежелательных
побочных
б
эффектов);
фф
)
L - зона смертельных
исходов.
д
PD - пороговая
р
доза;;
д
D
45
Индивидуальная
д
ду
ддля
генетически близких
биообъектов
44
ЭФФЕКТЫ И
ДОЗЫ БАВ ДЛЯ БИООБЪЕКТА
Рембоовский В
В.Р., Крречетов С.П., Геращеенко В.М
М. Патообиохим
мический механизм тооксичесского деействия
2,3,7,88 тетраххлордиббензо-п--диоксина (ТХ
ХДД). Д
Доклады Акадеемии Военных наук. Серия "Приклладные
проблеемы униичтоженния запаасов хим
мическогго оружиия и воеенной эккологии".-2000.--№ 6.-С
С.149-1622
*

150
*

200


250

оотнооситтель
ьноее сод
держ
жани
ие
циттохромаа Р-4
450, %
БИОЛОГИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ БАВ: ПРИМЕР
17.12.2014
0
0
D
D
47
17.12.2014
ED50
DD
D
D
D
D
48
8
17 12 2014
17.12.2014
БАВ: БИОЛОГИЧЕСКАЯ
АКТИВНОСТЬ И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Разная биологическая
активность БАВ
ED
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ.
Разная чувствительность
биообъектов
ВОПРОСЫ?
ED
Лаборатория дизайна лекарственных форм
… БАВi …
17.12.2014
… БАВi …
Кречетов
р
Сергей
р
Петрович
р
49
17.12.2014
50
9