РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ
advertisement
УДК 616.441008.63 РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ О.Д. Рымар, А.К. Микитинская, В.Н. Максимов, С.В. Мустафина НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск E;mail: office@iimed.ru THE ROLE OF THE GENETIC FACTORS IN THE ETIOLOGY OF AUTOIMMUNE THYROID DISEASE O.D. Rymar, A.K. Mikitinskaya, V.N. Maksimov, S.V. Mustafina Institute of Internal Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) – это сложные многофакторные заболевания, в осно ве которых лежит взаимодействие генетических факторов и триггеров окружающей среды. Данные заболевания представлены различными фенотипами, которые с высокой вероятностью могут встречаться в одной семье. Одни из первых исследований в данной области касались непосредственного изучения истории заболевания пациен тов. На сегодняшний день для ряда популяций дана оценка эпидемиологических показателей и вклада генетичес ких факторов в семейную кластеризацию, проведены широкомасштабные исследования на популяции близне цов. Одно из динамично развивающихся направлений – это поиск и оценка генетических ассоциаций. В настоя щий момент описано множество генетических вариантов, причастных к развитию АИЗ ЩЖ. Гены предрасполо женности, идентифицированные на сегодняшний день, могут быть разделены на три группы: гены, участвующие в обеспечении иммунологического синапса, гены регуляторных Тклеток (Treg) и тироидспецифические гены. Один из основных генетических локусов, ассоциированных с АИЗ ЩЖ, входящих в группу генов, обеспечиваю щих иммунологический синапс, является локус HLADR, кроме того в данную группу входят гены цитотоксичес кого Тлимфоцит ассоциированного протеина 4 (CTLA4), СD 40, протеина тирозин фосфотазы 22 (PTPN22). Следующая рассматриваемая группа относится к генам, регулирующим Тклетки, представителями которой явля ются гены FOXP3 и CD25. Основными кандидатами на участие в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, безусловно, являются тиреоидспецифические гены, такие как ген тиреоглобулина и ген рецептора тиреот ропного гормона. Несмотря на накопленные данные, остается до конца не ясным роль генетических факторов в формировании различных фенотипов АИЗ ЩЖ, степени тяжести течения заболевания и ответа на терапию. Ключевые слова: семейные формы аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, геныкандидаты. Autoimmune thyroid diseases (AITD) are the complex multifactorial diseases, arise due to interactions between genetic and environmental triggers. AITD cover a wide spectrum of phenotypes, that can be found in the same family with a high probability. Part of early studies investigate disease’s history of patients. At present the data coming from epidemiological and enormous twin studies demonstrating a strong genetic influence on the development of AITD is announced. One of the most developing way is the searching and estimating of genetic associations. The susceptibility genes identified so far can be divided into three groups: immunological synapse genes, regulatory Tcells genes (Treg) and thyroidspecific genes. One of the main locus is the HLADR gene locus, which relates to immunological synapse genes. Moreover there are cytotoxic T lymphocyteassociated protein 4 gene, CD40 gene, protein tyrosine phosphatase22 gene relate to this group. The next is regulatory Tcells genes. Some examples of it are FOXP3 gene and CD25. The natural candidates for the genetic susceptibility to AITD are thyroidspecific genes, such as thyroglobulin and thyrotropin receptor genes. Dispite the data is accumulated – it is not absolutely clear what is the role of genetic influence to appearing of different phenotypes of AITD, disease severity, and response to therapy. Key words: familial cases of autoimmune thyroid diseases, candidate genes. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) имеют высокую распространенность, клинически значимые варианты встречаются приблизительно у 2% женщин и 0,2% мужчин, в то время как вариант носитель ства, определяемый по наличию антитиреоидных АТ у эутиреоидных лиц, встречаются примерно в 10 раз чаще [31]. Исходя из этого, становится понятным, что АИЗ ЩЖ затрагивают обширный спектр фенотипов. Условно па 35 Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 циентов можно разделить на лица с гиперфункцией щи товидной железы (диффузный токсический зоб), гипо функцией (хронический аутоиммунный тиреоидит с ис ходом в гипотиреоз) и в группу лиц с эутиреозом и но сительством тиреоидных антител. Последний факт явля ется необходимым условием для диагностики АИЗ ЩЖ. Несмотря на значительные клинические отличия, у каж дого из трех вышеупомянутых фенотипов имеется доля общих этиологических факторов. В частности, у некото рых лиц может наблюдаться прогрессия из одного функ ционального состояния в другое, кроме того все три фе нотипа могут встречаться у членов одной семьи [13]. В течение многих лет различными исследователями сообщалось о семейных случаях АИЗ ЩЖ. В частности в 1960 г. R. Hall и J. Stanbury показали, что у 33% братьев и сестер пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) или хроническим аутоиммунным тиреоидитом с исхо дом в гипотиреоз (АИТ) происходит развитие АИЗ ЩЖ. Кроме того было обнаружено, что 56% братьев и сестер пациентов с АИЗ ЩЖ являются носителями тиреоидных АТ и практически во всех случаях по крайней мере у од ного из родителей лица с манифестным АИЗ ЩЖ опре деляются тиреоидные АТ [23, 43]. W. Wiersinga и соавт. уже в 2005 г. определил риск раз вития манифестной тиреоидной дисфункции у членов семьи первой степени родства пациентов с АИЗ ЩЖ в случае, если у первых определялись антитела к тиреопе роксидазе (АТТПО), риск оказался пропорционален тит ру антител. Таким образом, на основании пятилетнего проспективного исследования было установлено отно шение рисков развития гипо или гипертиреоза при уров не АТТПО 100–1000 ЕД/мл, 1000–10000 ЕД/мл, и более 10000 ЕД/мл составили 4,4, 14,4 и 25,7 безотносительно первоначального уровня ТТГ [51]. Семейная история АИЗ ЩЖ может быть выявлена бо лее чем у 50% пациентов [4]. Современный взгляд на про блему семейных случаев АИЗ ЩЖ был изложен в иссле довании M. Dittmar и соавт., где было определено 16крат ное увеличение риска развития манифестного АИЗ ЩЖ для детей пациентов с уже имеющейся тиреоидной дис функцией аутоиммунного генеза и 15кратное увеличе ние риска для братьев и сестер. В структуре заболевания было показано 32кратное увеличение риска развития АИТ для детей и 21кратное увеличение – для братьев и сестер. Риск развития ДТЗ был повышен в 7 раз как для детей, так и для братьев и сестер [20]. Несмотря на очевидность семейной кластеризации АИЗ ЩЖ, следует понимать, что сам по себе этот факт не обязательно означает, что заболевание генетически обус ловлено. Семейная кластеризация может быть результа том случайности, воздействия внешних факторов (фак торов окружающей среды), внутренних (генетических) факторов или их комбинации. Случайная семейная клас теризация может встречаться тогда, когда заболевание широко распространено, и в таком случае исследуемая патология может проявляться у многих членов одной семьи только на основании случайности. Воздействие внешних факторов, включающих курение, диету (уровень потребления йода, селена), стресс, инфекции и ряд дру гих [9, 12], необходимо отличать от генетических при 36 чин семейной кластеризации. Существуют различные методы, позволяющие определить, в каком случае семей ная кластеризация заболевания – результат генетической предрасположенности или действия негенетических фак торов. Один из методов основан на определении показа теля λs, который указывает на отношение распространен ности заболевания у кровных братьев и сестер заболев шего лица в сравнении с распространенностью заболе вания в генеральной популяции. λs выражает увеличение риска развития заболевания у индивида при условии на личия кровного брата или сестры с заболеванием и ко личественно измеряет генетический вклад в развитие изу чаемой патологии. Значение λs более чем 5 обычно по казывает значимый генетический вклад в патогенез за болевания [39]. В случае АИЗ ЩЖ λs приблизительно со ставляет, по разным данным, от 5,9 до 12,6 [11, 12, 50], что свидетельствует о существенном генетическом влиянии на развитие АИЗ ЩЖ [43]. Но в настоящий момент наиболее значимым методом для оценки генетической предрасположенности к слож ным мультифакториальным заболеваниям являются ис следования на популяции близнецов. Данный метод ба зируется на сопоставлении конкордантности изучаемо го заболевания среди монозиготных близнецов (МЗ) с конкордантностью среди дизиготных (ДЗ). МЗ близнецы имеют почти идентичные генетические структуры, в то время как ДЗ делят 50% своих генов (как братья или сест ры). Поэтому, если конкордантность выше среди МЗ близ нецов при сравнении с ДЗ близнецами, это означает, что заболевание имеет наследственный компонент. Любая дискордантность среди МЗ пар обычно интерпретирует ся как снижение пенетрантности гена или генов, либо как результат воздействия определенных негенетических событий, например, факторов внешней среды до мани фестации заболевания. Однако при проведении класси ческих исследований на популяции близнецов принима ется ряд условий, в частности, подразумевается одинако вая степень воздействия факторов среды как для МЗ, так и для ДЗ близнецов, отсутствуют взаимодействия “ген – ген” и “ген – внешняя среда”. Одно из наиболее важных условий – это отсутствие различий от общего населения в отношении развития заболевания как для МЗ, так и для ДЗ близнецов. Кроме того помимо поднятой проблемы обоснованности данного метода исследования имеется сложность в сравнении различных данных, полученных этим методом, между собой [13]. Исследования на популяции близнецов в Дании по казали высокую конкордантность АИЗ ЩЖ в МЗ парах при сравнении с ДЗ. Для БГ конкордантность составила 35% у МЗ пар и 3% у ДЗ пар [14]. Позднее аналогичные данные были получены на близнецовой популяции Ка лифорнии США [38]. Одной из наиболее значимых работ является исследование T. Brix и соавт., которые опреде лили вклад генетического фактора при ДТЗ на уровне 79%, в то время как факторы внешней среды составляют ос тальные 21% [13]. Аналогичный метод исследования при АИТ показал конкордантность на уровне 55% для МЗ и 0% для ДЗ близнецов, соответственно [14]. Уровень кон кордантности для антител к тиреоглобулину составил 59 и 23% для МЗ и ДЗ близнецов, соответственно. Уровень О.Д. Рымар и соавт. РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ АУТОИММУННЫХ... конкордантности для АТТПО составил 47 и 29% для МЗ и ДЗ близнецов, соответственно [37]. Таким образом, не смотря на вышеупомянутые ограничения данного мето да, все исследования показывают достоверно более вы сокий уровень конкордантности при МЗ парах, чем при ДЗ, подтверждая тем самым наличие генетических фак торов в этиологии этих фенотипов. Но все же исследования на популяции близнецов, упо мянутые выше, являются примером вспомогательных методов генетической эпидемиологии, в тиреодологии основной объем сил сосредоточен в области поиска и оценки генетических ассоциаций. В настоящий момент описано множество генетических вариантов, причастных к развитию заболеваний щитовидной железы. Гены пред расположенности к АИЗ ЩЖ, идентифицированные на сегодняшний день, могут быть разделены на три группы: гены, участвующие в обеспечении иммунологического синапса, гены регуляторных Тклеток (Treg) и тироид специфические гены [45]. Иммунологический синапс является границей разде ла между антигенпрезентирующей клеткой (АПК) и Тклеткой, и формируется в процессе активации после дней. Иммунологический синапс – это комплексное по нятие, включающее антигены, связанные с молекулами HLA II класса и рецептором Тклетки, костимуляторные молекулы и рецепторы на АПК и Тклетки, интегрины и ряд других молекул [45]. Доказана роль ряда генов, отве чающих за восприимчивости к АИЗ ЩЖ, функция кото рых – участие в иммунологическом синапсе, что лиш ний раз подтверждает значимость нарушений антиген ной презентации как механизма формирования АИЗ ЩЖ. Одним из основных генетических локусов, ассоции рованных с АИЗ ЩЖ, входящих в группу генов, обеспе чивающих иммунологический синапс, является локус HLADR [21]. Район главного комплекса гистосовмести мости, кодирующий гликопротеины HLA, локализован на хромосоме 6р21, является высоко полиморфным участ ком и включает ряд генов. На настоящий момент пред ставлены неоспоримые доказательства связи аллелей HLA II класса с развитием предрасположенности к АИЗ ЩЖ, особенно ДТЗ для аллеля HLADR3 у европиоидов [36]. Ис следования семейных случаев подтвердили связь между гаплотипами DRB1*0304 – DQB1*02 – DQA1*0501 и ДТЗ [24]. Гаплотип DQA1*0501 также принимает участие в предрасположенности к сахарному диабету 1го типа (СД 1) [22]. Последние исследования сместили фокус на мо лекулярную структуру пептида связывающего кармана HLA II класса и ее ассоциацию с заболеванием. Предпо лагается, что определенный аллель HLADR дает возмож ность аутоантигенам попасть в пептидную связь кармана и, таким образом, осуществляется более эффективная презентация на Тклетке [6]. Действительно, при ряде ауто иммунных заболеваний, особенно при СД 1, данная ги потеза нашла подтверждение. При СД 1 было обнаруже но, что аминокислотный остаток в положении 57 DQβ цепи играет ключевую роль в генетической предраспо ложенности к заболеванию [3]. Сходный механизм был показан при АИЗ ЩЖ. Y. Ban и соавт. определили ключе вую аминокислоту, ответственную за предрасположен ность к ДТЗ, – аргинин в позиции 74 цепи HLADRβ1 (DRβArg74) [6]. И, напротив, наличие глутамина в пози ции 74 DRβ1 цепи является протективным. Эти данные были подтверждены другими независимыми исследова ниями [41]. Аналогичным образом был определен ами нокислотный карманный ключ HLADR который опреде ляет значительный риск АИТ, это также оказалось DRβArg74 [36]. Следующей группе иммунорегуляторных генов так же отводится существенная роль в формировании пред расположенности к АИЗ ЩЖ, основными представите лями являются гены цитотоксического Тлимфоцит ас социированного протеина 4 (CTLA4), СD 40, протеина тирозин фосфотазы 22 (PTPN22), и CD 25. Ген CTLA4 – это главный отрицательный регулятор Тклеточной активности. Соответственно, полиморфиз мы данного гена, снижающие его экспрессию и/или фун кцию, могут предрасполагать к аутоиммунным реакциям путем запуска чрезмерной активации Тклеток. Впервые в работах L. DeGroot и соавт. была продемонстрирована ассоциация между CTLA4 и ДТЗ, их исследование пока зало достоверную ассоциацию между микросателитом в 3' не транслируемом регионе (3' UTR) CTLA4 [53]. В на стоящий момент ген CTLA4 считается основным геном, для которого показана связь и/или ассоциация с различ ными аутоиммунными состояниями, такими как ДТЗ, АИТ, а также носительство тиреоидных АТ у лиц с эутиреозом. Ассоциации установлены в различных этнических груп пах [1, 28, 32, 45, 52, 53]. Сам по себе полиморфизм гена CTLA4 предрасполагает к формированию тиреоидных АТ, в свою очередь манифестное АИЗ ЩЖ развивается при взаимодействии с другими локусами. Более того, пред полагается, что как G аллель (ранее сообщалось об ассо циации с АИЗ ЩЖ), так и А аллель (сообщалось как про тективный) одно нуклеотидного полиморфизма (SNP) A/G49 гена CTLA4 могут предрасполагать к АИЗ ЩЖ при взаимодействии с другими локусами [45]. До сих пор остается не до конца ясным, какой вариант CTLA4 является первопричинным и каков механизм формиро вания предрасположенности к аутоиммунным заболева ниям. Различными исследовательскими группами актив но изучалось 3 основных варианта CTLA4: АТповторы микросателита в 3'UTR гена CTLA4 [32, 53]; A/G SNP в позиции 49 в сигнальном пептиде приводящем к замене аланин – треонин (A/G49)); и A/G SNP локализованная ниже по направлению 3'UTR гена CTLA4 (обозначенной как СТ60) [45]. Основываясь на вышеупомянутом меха низме, предполагается, что тот полиморфизм, который уменьшает экспрессию/функцию CTLA4 и, таким обра зом, увеличивает Тклеточную активацию, собственно, и приводит к развитию аутоиммунитета. Y. Kouki и соавт. показали ассоциацию между G алеллем A/G49 SNP и сни жением ингибирования Тклеточной пролиферации, ре зультаты позднее были подтверждены Y. Tomer [45]. Од нако, эти данные могли быть как следствием прямого эффекта экспрессии/функции A/G49 SNP гена CTLA4, так и опосредованы другими вариантами полиморфизмов генов, но с участием A/G49 SNP. Дальнейшие исследова ния подтвердили последний факт [52]. Безусловно, тре буются дальнейшие исследования. Следующим иммунорегуляторным геном, принимаю 37 Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 щим участие в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, является ген СD40. Экспрессия данной молеку лы происходит на АПК, в первую очередь, на Вклетках. CD40 играет фундаментальную роль в Вклеточной ак тивации и секреции АТ. Было установлено определяющее значение данного гена для формирования восприимчи вости к ДТЗ. Дальнейшие исследования продемонстри ровали первостепенное участие С/Т SNP, СС генотип был ассоциирован с ДТЗ [33, 44]. Однако F. Houston и соавт. не обнаружили данной ассоциации, возможно, изза этни ческих отличий между популяциями [27]. Однако резуль таты метаанализа говорят в пользу участия данного гена в формировании АИЗ ЩЖ [33]. Кроме того, было показа но, что ассоциация СС генотипа была сильнее у подмно жества пациентов с ДТЗ, которые имели высокий титр тиреоидных АТ [30]. Основываясь на вышеописанном механизме функционирования, предполагается, что СС генотип может изменять трансляцию и экспрессию, но, несмотря на это, Y. Tomer и другие авторы показали, что Саллель полиморфизма увеличивает трансляцию транс криптов CD40 мРНК на 20–30% в сравнении с Таллелем [29]. С момента начала экспрессии, обусловленной Сал лелем, CD40 на Вклетках и/или на тиреоцитах начинает формироваться предрасположенность к заболеванию. Таким образом, увеличение экспрессии CD40 на Вклет ках может приводить к усилению продукции антирТТГ стимулирующих АТ, в то время как увеличение экспрес сии CD40 на тиреоцитах может быть триггером аутоим мунного ответа щитовидной железы на присутствие Т клеток. При этом данные механизмы не являются взаи моисключающими [45]. В связи с тем, что СD40 является основной костимуляторной молекулой АПК и Вклетки, можно предположить вероятную роль CD40 в генетичес кой предрасположенности к другим АИЗ. В частности, последние исследования показали, что CD40 ассоцииро вана и\или связана с высоким уровнем продукции IgE при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и рассеянном склерозе [29, 34]. Лимфоцитарная тирозин фосфотаза, кодирующаяся соответствующим геном (PTPN22), является отрицатель ным регулятором Тклеточной активации. Ген PTPN22 ассоциирован как с АИЗ ЩЖ, включая ДТЗ [48] и АИТ [2, 18], так и с другими АИЗ [10]. Ключевой SNP – это замена триптофан – аргенин в позиции 620. Данный вариант ассоциирован с изменением функции гена, что приво дит к формированию предрасположенности к заболева нию. Предполагается, что супрессия Тклеточной акти вации приводит к активации в отношении аутоантиге нов, что позволяет Тклеткам уклониться от классичес кого механизма толерантности, но это гипотеза требует экспериментального подтверждения [45]. Следующая рассматриваемая группа относится к ге нам, регулирующим Тклетки (Treg). Основная их функ ция – это регуляция Тклеточной активации, формиро вание периферической толерантности к собственным антигенам. В исследовании на мышах было показано, что истощение Treg увеличивало их восприимчивость к экс периментальному ДТЗ. S. McLachlan и соавт. продемонст рировали, что истощение пула Treg у мышей индуцирует переключение с экспериментального ДТЗ на АИТподоб 38 ное заболевание [35]. В настоящий момент идентифици рованы различные подтипы Treg клеток. Один из подти пов – натуральные Tregклетки характеризуются посто янной экспрессией CD25, CTLA4 и рецептора глюкокор тикоидиндуцированного ФНО. Кроме того, формирова ние Treg регулируется геном FOXP3. Для обоих генов FOXP3 и CD25 была показана ассоциация с АИЗ ЩЖ. Ген FOXP3 – ключевое звено дифференцировки Ткле ток в натуральные Treg клетки. Показано, что нокаут FOXP3 у мышей приводит к развитию фатальных лим фопролиферативных заболеваний [15]. По мнению Y. Tomer и соавт., FOXP3 является высоко перспективным геномкандидатом при АИЗ ЩЖ. Y. Ban и соавт. была про демонстрирована ассоциация микросателитов внутри гена FOXP3 с АИЗ ЩЖ в кавказоидной популяции, но не среди жителей Японии, что, возможно, является этничес ким отличием в предрасположенности к данным заболе ваниям [8, 47]. Натуральные Treg клетки характеризуются постоян ной высокой экспрессией альфа цепей рецептора ИЛ2 (CD25). Последние исследования обнаружили ассоциа цию между геном CD25 геном и СД 1 [49], как и при ДТЗ [11]. Однако механизм формирования такой предраспо ложенность не ясен, при этом не установлена корреля ция уровня экспрессии СD 25 на Treg клетках с супрес сивной активностью последних [42]. Основными кандидатами на участие в формировании предрасположенности к АИЗ ЩЖ, безусловно, являются такие тиреоидспецифические гены, как ген тиреоглобу лина (ТГ) и ген рецептора тиреотропного гормона (рТТГ). ТГ – одна из главных мишеней иммунного ответа при АИЗ ЩЖ. Участие данного гена было подтверждено раз личными исследованиями на многих этнических груп пах [17, 46]. Сиквенирование гена ТГ позволило опреде лить три аминокислотных варианта, ассоциированных с АИЗ ЩЖ: A734S, V1027M, и W1999R [7]. Исходя из меха низма действия, можно предположить, что варианты ТГ могут предрасполагать к заболеванию путем изменения деградации последнего на эндосомах. S. Hodge и соавт. была показана генетическая связь между HLADRβArg74 и вариантом ТГ W1999R, результатом стало высокое от ношение шансов при ДТЗ [26]. В патогенезе ДТЗ определяющая роль принадлежит стимулирующим АТ к рТТГ. Не удивительно, что рТТГ был первым геном (после HLA), изученным на предмет выяв ления ассоциации с ДТЗ. Ранние исследования опреде ляли три не синонимичных SNP в гене рТТГ, ассоцииро ванных с данным заболеванием: D36H, P52T и D727E, однако полученные данные были крайне противоречи выми [5, 16, 19]. Лишь исследователи из Японии досто верно сообщили об ассоциации рТТГ и ДТЗ на популя ции жителей этой страны [40]. Позднее был обнаружен не кодирующий SNP в интроне рТТГ, и для него была по казана ассоциации при ДТЗ [25]. Наиболее согласующие ся данные при этом были получены с SNP интрона 1 на европеоидной популяции [54]. Исходя из механизма дей ствия, интрон 1 SNP в рТТГ может изменять сплайсинг. Действительно, установлено существование различных вариантов сплайсинга рТТГ [45]. АИЗ ЩЖ – это сложные многофакторные заболева О.Д. Рымар и соавт. РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ АУТОИММУННЫХ... ния причиной которых является взаимодействие генети ческих факторов и триггеров окружающей среды, резуль татом которого становится ускользание от механизма собственной иммунологической толерантности, что в конечном счете и приводит к наступлению заболевания. Налицо существенный прогресс в области картирования генов предрасположенности к АИЗ ЩЖ и понимания механизмов развития риска заболевания. Однако оста ются до конца не ясными условия формирования различ ных фенотипов АИЗ ЩЖ, генетические факторы, обус лавливающие тяжесть течения заболевания и ответ на те рапию. Понимание данных механизмов могло бы позво лить перейти на качественно новый уровень лечения дан ной группы пациентов. Литература 1. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Полимор физм A49G гена цитотокического Т лимфоцит связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными забо леваниями щитовидной железы в популяции Новосибирс ка // Клин. экспер. тиреоидол. – 2008. – № 4. – С. 41. 2. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н. и др. Связь поли морфизма С1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреои дитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клин. экспер. тиреоидол. – 2009. – № 1. – С. 47. 3. Aitman T.J., Todd J.A., Molecular genetics of diabetes mellitus // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. – 1995. – Vol. 9. – P. 631–656. 4. Allahabadia A., Gough S. The different approaches to the genetic analysis of autoimmune thyroid disease // J. Endocrinol. – 1999. – Vol. 163. – P. 7–13. 5. Allahabadia A., Heward J., Mijovic C. et al. Lack of association between polymorphism of the thyrotropin receptor gene and Graves’ disease in United Kingdom and Hong Kong Chinese patients: case control and familybased studies // Thyroid. – 1998. – Vol. 8. – P. 777–780 6. Ban Y., Davies T., Greenberg D. et al. Arginine at position 74 of the HLADRb1 chain is associated with Graves’ disease // Genes Immun. – 2004. – Vol. 5. – P. 203–208. 7. Ban Y., Greenberg D., Concepcion E. et al. Amino acid substitutions in the thyroglobulin gene are associated with susceptibility to human and murine autoimmune thyroid disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2003. – Vol. 100. – P. 15119– 15124. 8. Ban Y., Tozaki T., Tobe T. et al. The regulatory T cell gene FOXP3 and genetic susceptibility to thyroid autoimmunity: an association analysis in Caucasian and Japanese cohorts // J. Autoimmun. – 2007. – Vol. 28. – P. 201–207. 9. Bartalena L., Tanda M., Piantanida E. et al. Environment and thyroid autoimmunity // The thyroid and autoimmunity : Merck European Thyroid Symposium Noordwijk. – 2006. – P. 54–59. 10. Begovich A., Carlton V., Honigberg L. et al. A missense single nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis // Am. J. Hum. Genet. – 2004. – Vol. 75. – P. 330–337. 11. Brand O., Lowe C., Heward J. et al. Association of the interleukin 2 receptor alpha (IL2Ralpha)/CD25 gene region with Graves’ disease using a multilocus test and tag SNPs // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 2007. – Vol. 66. – P. 508–512. 12. Brent G. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease // Thyroid. – 2010. – Vol. 20. – P. 755–761. 13. Brix T., Hansen P., Hegedus L. Twin studies in thyroid autoimmunuty // The thyroid and autoimmunity : Merck European Thyroid Symposium Noordwijk. – 2006. – P. 46–52. 14. Brix T., Christensen K., Holm N. et al. A populationbased study 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. of Graves’ diseases in Danish twins // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 1998. – Vol. 48. – P. 397–400. Brunkow M., Jeffery E., Hjerrild K. et al. Disruption of a new forkhead/wingedhelix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse // Nat. Genet. – 2001. – Vol. 27. – P. 68–73. Chistyakov D., Savost’anov K., Turakulov R. et al. Complex association analysis of Graves disease using a set of polymorphic markers // Mol. Genet. Metab. – 2000. – Vol. 70. – P. 214–218. Collins J., Heward J., CarrSmith J. et al. Association of a rare thyroglobulin gene microsatellite variant with autoimmune thyroid disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 5039–5042. Criswell L., Pfeiffer K., Lum R. Analysis of families in the multiple autoimmune disease genetics consortium (MADGC) collection: the PTPN22 620W allele associates with multiple autoimmune phenotypes // Am. J. Hum. Genet. – 2005. – Vol. 76. – P. 561– 571. Cuddihy R., Dutton C., Bahn R. A polymorphism in the extracellular domain of the thyrotropin receptor is highly associated with autoimmune thyroid disease in females // Thyroid. – 1995. – Vol. 5. – P. 89–95. Dittmar M., Libich C., Brenzel T. et al. Increased familial clustering of autoimmune thyroid diseases // Horm. Metab. Res. – 2011. – Vol. 43. – P. 200–204. Dustin M. Tcell activation through immunological synapses and kinapses // Immunol. Rev. – 2008. – Vol. 221. – P. 77–89. Golden B., Levin L., Ban Y. et al. Genetic analysis of families with autoimmune diabetes and thyroiditis: evidence for common and unique genes // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P. 4904–4911. Hall R., Stanbury J. Familial studies of autoimmune thyroiditis // Clin. Exp. Immunol. – 1967. – Vol. 2. – P. 719–725. Heward J., Allahabadia A., Daykin J. et al. Linkage disequilibrium between the HLA class II region of the MHC and Graves’ disease: replication using a population case control and familybased study // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 3394– 3397. Hiratani H., Bowden D., Ikegami S. et al. Multiple SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are associated with Graves’ disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P. 2898–2903. Hodge S., Ban Y, Strug L. et al. Possible interaction between HLA DRbeta1 and thyroglobulin variants in Graves’ disease // Thyroid. – 2006. – Vol. 16. – P. 351–355. Houston F., Wilson V., Jennings C. et al. Role of the CD40 locus in Graves’ disease // Thyroid. – 2004. – Vol. 14. – P. 506–509. Hsiao J., Hsieh M., Tien K. et al. Association between a C/T polymorphism in exon 33 of the thyroglobulin gene is associated with relapse of Graves’ hyperthyroidism after antithyroid withdrawal in Taiwanese // J. Clin. Endocrinol. Met. – 2007. – Vol. 92. – P. 3197–3201. Jacobson E., Concepcion E., Oashi T. A Graves’ diseaseassociated Kozak sequence singlenucleotide polymorphism enhances the efficiency of CD40 gene translation: a case for translational pathophysiology // Endocrinology. – 2005. – Vol. 146. – P. 2684–2691. Jacobson E., Huber A., Akeno N. et al. A CD40 Kozak sequence polymorphism and susceptibility to antibodymediated autoimmune conditions: the role of CD40 tissuespecific expression // Genes Immun. – 2007. – Vol. 8. – P. 205–214. Knudsen N., Jorgensen T., Rasmussen S. et al. The prevalence of thyroid disfunction in a population with a borderline iodine deficiency // Clin. Endocrinol. – 1999. – Vol. 51. – P. 361–367. Kotsa K., Watson P., Weetman A. A CTLA4 gene polymorphism is associated with both Graves’ disease autoimmune hypothyroidism // Clin. Endocrinol. – 1997. – Vol. 46. – P. 551– 554. 39 Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 33. Kurylowicz A., Kula D., Ploski R. et al. Association of CD40 gene polymorphism (C1T) with susceptibility and phenotype of Graves’ disease // Thyroid. – 2005. – Vol. 15. – P. 1119–1124. 34. Linden M., Feitsma A., le Cessie S. et al. Association of a single nucleotide polymorphism in CD40 with the rate of joint destruction in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 60. – P. 2242–2247. 35. McLachlan S., Nagayama Y., Pichurin P. et al. The link between Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis: a role for regulatory T cells // Endocrinology. – 2007. – Vol. 148. – P. 5724–5733. 36. Menconi F., Monti M., Greenberg D. et al. Molecular amino acid signatures in the MHC class II peptidebinding pocket predispose to autoimmune thyroiditis in humans and in mice // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2008. – Vol. 105. – P. 14034– 14039. 37. Phillips D., Osmond C., Baird J. et al. Is birthweight associated with thyroid autoimmunity? A study in twins // Thyroid. – 2002. – Vol. 12. – P. 377–380. 38. Ringold D., Nicoloff J., Kesler M. et al. Further evidence for a strong genetic influence on the development of autoimmune thyroid disease: the California twin study // Thyroid. – 2002. – Vol. 12. – P. 647–653. 39. Risch N. Linkage strategies for genetically complex traits. II. The power of affected relative pairs // Am. J. Hum. Genet. – 1990. – Vol. 46. – P. 229–241. 40. Sale M., Akamizu T., Howard T. et al. Association of autoimmune thyroid disease with a microsatellite marker for the thyrotropin receptor gene and CTLA4 in a Japanese population // Proc. Assoc. Am. Physicians. – 1997. – Vol. 109. – P. 453–461. 41. Simmonds M., Howson J., Heward J. et al. Regression mapping of association between the human leukocyte antigen region and Graves disease // Am. J. Hum. Genet. – 2005. – Vol. 76. – P. 157–163. 42. Takahashi T., Kuniyasu Y., Toda M. et al. Immunologic self tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive state // Int. Immunol. – 1998. – Vol. 10. – P. 1969–1980. 43. Tomer Y., Davies T. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from gene mapping to gene function // Endocr. Rev. – 2003. – Vol. 24. – P. 694–717. 44. Tomer Y., Barbesino G., Greenberg D. et al. A new Graves disease susceptibility locus maps to chromosome 20q11.2 // Am. J. Hum. Genet. – 1998. – Vol. 63. – P. 1749–1756. 40 45. Tomer Y. Genetic susceptibility to autoimmune thyroid disease: past, present, and future // Thyroid. – 2010. – Vol. 20. – P. 715– 725. 46. Tomer Y., Greenberg D. The thyroglobulin gene as the first thyroidspecific susceptibility gene for autoimmune thyroid disease // Trends Mol. Med. – 2004. – Vol. 10. – P. 306–308. 47. Tomer Y., Menconi F., Davies T. et al. Dissecting genetic heterogeneity in autoimmune thyroid diseases by subset analysis // J. Autoimmun. – 2007. – Vol. 29. – P. 69–77. 48. Velaga M., Wilson V., Jennings C. et al. The codon 620 tryptophan allele of the lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) gene is a major determinant of Graves’ disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 5862–5865. 49. Vella A., Cooper J., Lowe C. et al. Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag singlenucleotide polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. – 2005. – Vol. 76. – P. 773–779. 50. Villanueva R., Greenberg D., Davies T. et al. Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid disease // Thyroid. – 2003. – Vol. 13. – P. 761–764. 51. Wiersinga W., Striender T., Tijssen J. et al. Fiveyear followup of the Amsterdam AITD cohort: risk estimates to develop overt autoimmune thyroid disease // International Thyroid Congress, Buenos Aires. – 2005. 52. Xu Y., Graves P., Tomer Y. et al. CTLA4 and autoimmune thyroid disease: lack of influence of the A49G signal peptide polymorphism on functional recombinant human CTLA4 // Cell. Immunol. – 2002. – Vol. 215. – P. 133–140. 53. Yanagawa T., Hidaka Y., DeGroot L. et al. CTLA4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population // J. Clin. Endocrinol. Met. – 1995. – Vol. 80. – P. 41–45. 54. Yin X., Latif R., Bahn R. et al. Influence of the TSH receptor gene on susceptibility to Graves’ disease and Graves’ ophthalmopathy // Thyroid. – 2008. – Vol. 18. – P. 1201–1206. 55. Zamani M., Spaepen M., Bex M. et al. Primary role of the HLA class II DRB1*0301 allele in Graves disease // Am. J. Med. Genet. – 2000. – Vol. 95. – P. 432–437. Поступила 20.09.2011
