АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ М.А. ПРИЛЕПИНА ЭНЕРГОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ПАТОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ,

АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ
УДК: 616-053.2
М.А. ПРИЛЕПИНА
Самарский государственный медицинский университет
Кафедра детских болезней
ЭНЕРГОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ В ПАТОЛОГИИ
ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ,
ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ
Научные руководители – профессор Д.В. Печкуров,
профессор Ф.Н. Гильмиярова
Аннотация: в статье отражено понятие энергодефицитного состояния. Подробно описаны биохимические процессы энергообмена клетки и выделены основные
механизмы энергодефицита. Разобраны клинические проявления нарушения
клеточной энергетики, выделены основные синдромы проявления митохондриальной недостаточности, их способы диагностики и коррекции.
Ключевые слова: энергодефицитное состояние, энергообмен, цикл Кребса, аденозинтрифосфат, митохондриальные болезни.
Abstract: The article reflects the concept of energy deficient state. biochemical
processes of energy exchange between the cells and the basic mechanisms of energy
deficient state are described. Clinical manifestations of the cellular energy disorders
are analyzed and the major syndromes of mitochondrial insufficiency manifestations,
their methods of diagnostics and correction are pointed out.
Keywords: energy deficient state, energy exchange, the Krebs cycle, the ATP,
mitochondrial disease.
Понятие энергодефицитного состояния (энергодефицита или энергетической
недостаточности) включает несоответствие
между потребностью организма (органа, ткани, клетки) в энергии и тем ограниченным
количеством биологических молекул, так
называемых, макроэргов, которые способны
накапливать и передавать энергию в ходе реакций по поддержанию его структурной целостности и функциональной активности1.
Энергообмен живой клетки представляет собой комплекс процессов, обеспечивающих все стороны жизнедеятельности отдельной клетки и организма в целом. Ключевым
звеном энергообмена является клеточная
органелла митохондрия. Путем процесса
окислительного фосфорилирования митохондрии производят основную часть энергии в клетке2. В результате двух непрерывно
связанных метаболических процессов – цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) и
цепи передачи электронов происходит образование энергии. В цикле Кребса происходит
преобразование жиров и углеродов, в резуль1
Ефуни С.Н. Гипоксические состояния и их классификация. // С.Н. Ефуни, В.А. Шпектор / Анест. и реан. –
1986. – №2. – с. 3-12.
2
Bralley J, Lord R. Chapter 6: Organic Acids. Laboratory
Evaluations in Molecular Medicine: Nutrients, Toxicants, and
Cell Regulators.Norcross, GA: The Institute for Advances in
Molecular Medicine; 2001:175-208.
тате чего энергия запасается в доступной для
клетки форме в виде аденозинтрифосфата
(АТФ). Он синтезируется за счет энергии, высвобождающейся при переносе электронов с
атомов водорода, образовавшихся при переработке субстратов, на конечный акцептор –
кислород3.
Основной задачей цикла трикарбоновых кислот является продуцирование коэнзимов НАД-Н и ФАД-Н, так что они тоже
поступают в цепь передачи электронов. Полный цикл Кребса представляет собой сложный многоступенчатый процесс, в котором
в результате катаболизма глюкозы в цитозоле получается 2 молекулы пирувата, которые
проходят через двойную мембрану митохондрий и включаются в цикл трикарбоновых
кислот. Молекулы пирувата, проходя через
мембраны клетки встречаются с двумя ферментами – пируваткарбоксилазой и пируватдегидрогеназой (ПДГ). ПДГ-комплекс требует многообразия коферментов и субстратов
для выполнения своей функции – коэнзим
А (КоА), производного пантотеновой кислоты (витамин В5); НАД+, который содержит
никотиновую кислоту (витамин В3); ФАД+,
который содержащий рибофлавин (витамин
3
Scriver, C. and L. Rosenberg, Amino Acid Metabolism
and Its Disorders. Major problems in clinical pediatrics, ed.
A. Schaffer. Vol. X. 1973, Philadelphia: W. B. Saunders. 491.
Аспирантский вестник Поволжья № 1-2, 2014
131
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ
В2); липоевую кислоту и тиаминпирофосфат,
который, как видно из названия, содержит
тиамин (витамин В1). Когда происходит избыток энергии, пируваткарбоксилаза активируется и переносит молекулы пирувата в
направлении гликонеогенеза. Когда потребность в энергии высока (при относительно
низкой концентрации АТФ), две молекулы
пирувата проходят через ПДГ-комплекс, и
образуется две молекулы ацетилкоэнзима А
(ацетил коА), поступающих в цикл трикарбоновых кислот.
Чтобы пройти через этот цикл полностью, ферменты, катализирующие биотрансформацию промежуточных продуктов, требуют необходимых кофакторов, таких как
цистеин, железо, никотиновая кислота, магний, марганец, тиамин, рибофлавин, пантотеновая кислота и липоидная кислота4. После
образования двух молекул ацетил КоА, каждая молекула ацетил КоА образует три молекулы НАД-Н и две молекулы ФАД-Н, в общей
сложности 6 НАД-Н и 4 ФАД-Н на одну молекулу пирувата. Кроме того, ацетил КоА может образовываться при окислении жирных
кислот, которые затем требуют питательного
вещества L-карнитина для переноса ацетилКоА в митохондрии для включения его в цикл
трикарбоновых кислот. НАД-Н и ФАД-Н несут
электроны в цепь переноса электронов, которая встроена во внутреннюю митохондриальную мембрану и состоит из серии пяти
ферментативных комплексов5.
В первые четыре комплекса вовлекается
убихинон (коэнзим Q10). Первый комплекс
представляет собой НАД-Н-дегидрогеназу,
или
НАД-Н:
убихиноноксидоредуктазу;
комплекс II представлен сукцинатдегидрогеназой (СДГ), или сукцинат: убихиноноксидоредуктазой; комплекс III является
dc1-комплексом, или убихинон: цитохромС-оксидоредуктазой; комплекс IV – это цитохром С-оксидаза, или восстановленная
цитохром С: кислород – оксидоредуктаза; и
комплекс V представляет собой АТФ-синтазу
или протонтранслоцирующую АТФ-синтазу6.
Все эти комплексы содержат флавины, в состав которых входит рибофлавин, железосеросодержащие кластеры, медьсодержащие
кластеры или железосодержащие части гема.
Убихинон переносит электроны от комплексов I и II на комплекс III. Цитохром С, железосодержащий гемопротеин с биядерным
медьсодержащим центром, переносит электроны от комплекса III на комплекс IV7.
В ходе этого процесса протоны идут через помпу на внутреннюю митохондриальную
мембрану в межмембранное пространство и
создают движущую силу, которую использует
комплекс V для фосфорилирования аденозиндифосфата (АДФ) АТФ-синтазой, образуя,
таким образом, АТФ. Для нормального функционирования цикла трикарбоновых и цепи
переноса электронов требуются все питательные вещества, участвующие в образовании
ферментов и всех кофакторов, необходимых
для активации этих ферментов. Нарушение на
любом этапе этого сложного каскада преобразования энергии приводит к возникновению
энергодефицитных состояний и связанных с
ними расстройств8.
Способность любой клетки выполнять специфические для нее энергозависимые функциизависит от содержания в ней
АТФ: уменьшение его концентрации всего
на 15–20 % приводит к снижению интенсивности всех энергозависимых процессов в клетке на 75–80 %. На организменном
уровне это приводит к нарушениям работы
сердца, синтетических процессов в печени,
почках,деятельности центральной нервной
(ЦНС) и других систем9.
Выделяют следующие механизмы энергодефицита: вследствие отставания скорости
ресинтеза АТФ от возрастания интенсивности общегометаболизма (гиперметаболический энергодефицит), несоответствия
доставки кислорода его потреблению (гипоксический энергодефицит), ингибирования клеточных ферментов(ферментативный
энергодефицит) или недостаточного количества субстратов окисления в клетке (субстратный энергодефицит)10. Системный
энергодефицит – исход практически любого патологического процесса, дошедшего до
критического уровня, когда возникает полиорганная недостаточность, обусловленная
истощением энергетических ресурсов клетоки предельной формой тканевой гипоксии11.
Нарушения клеточной энергетики могут
являться вторичными звеньями патогенеза
большого круга патологических состояний,
таких как синдром хронического утомления,
мигрень, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит,
проксимальная тубулопатия, гипотиреоз, печеночная недостаточность и многие другие.
Наличие вторичных нарушений клеточной
энергетики, по-видимому, имеет место и при
синдроме задержки внутриутробного разви-
4
Hunter DJ, Oganesyan VS, Salerno JC, Butler CS, Ingledew
WJ, Thomson AJ. Angular dependences of perpendicular and
parallel mode electron paramagnetic resonance of oxidized
beef heart cytochrome сoxidase.Biophys J. 2000;78(l):439-450.
5
Brookes PS, Yoon Y, Robotham JL, Anders MW, Sheu S-S.
Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle.Am J
PhysiolСей Physiol. 2004;287(4):C817C833.
6
Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic
and degenerative diseases, aging, and cancer: A dawn for
evolutionary medicine.Ann Rev Genet. 2005;39(l):359-407.
7
Ames BN, Atamna H, Killilea DW. Mineral and vitamin
deficiencies can accelerate the mitochondrial decay of aging.
Mol Aspects Med. 2005;26(4-5):363-378.
8
Белов В.А. Состояние клеточного энергетического
обмена у детей, больных хроническим тонзиллитом. //
В.А.Белов, В.С.Сухоруков / Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2012: 6.
9
Заболотских И.Б., Зыбин К.Д., Курзанов А.Н., Мусаева Т.С. // Кубанский научный медицинский вестник. –
2009. – №1. – С. 37-42.
10
Ефуни С.Н. Гипоксические состояния и их классификация. // С.Н. Ефуни, В.А. Шпектор / Анест. и реан. –
1986. – №2. – с. 3-12
11
Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гомеостаза // З.С. Баркаган, А.П. Момот /
Ныодиамед. – 2001.
132
Научно-информационный межвузовский журнал
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ
тия плода (ЗВУР)12. Наблюдающиеся при этом
энергетические расстройства не являются непосредственным следствием ключевого дефекта, но, по-видимому, играют существенную роль
в патогенезе13. Вторичные митохондриальные
дисфункции могут иметь различные проявления и степень выраженности, тем самым представляя трудности в диагностике и коррекции
для врачей различных специальностей.
Впервые о нарушении обмена веществ
с первичным нарушением функций митохондрий было сообщено Люфтом (Luft) в
1962 г.14. Последние годы ознаменованы описанием множества нозологических форм,
связанных с дефектами митохондриального
генома, что послужило основанием для выделения самостоятельной группы митохондриальных болезней и появления термина «митохондриальная медицина»15. По статистике
у каждый второго человека в мире имеются
скрытые дефекты генов, обуславливающие
повышенный риск мультифакторных метаболических и соматических заболеваний.
Уже в детском возрасте выявляются синдромы митохондриальной недостаточности
или связанные с ней нозологические формы.
Дисфункция митохондрий у детей развивается
в форме симптомокомплекса установленной
митохондриальной природы или в виде гетерогенной патологии, при которой не исключаются варианты вторичной митохондриальной
недостаточности. К митохондриальным синдромам, характерным для детского возраста
относятся синдром митохондриальной недостаточности, проявляющийся миопатической,
гепатоцеребральной,
энцефаломиопатической формой, синдром Кернса-Сейра, синдромом Лея, синдромом Пирсона16.
Разработка классификации митохондриальной патологии начата сравнительно недавно и активно продолжается. Потребностям
клинической патологии настоящего времени
отвечает генетическая классификация митохондриальных болезней, предложенная De
Vivo в 199317. Жизнеобеспечение разных тканей и органов зависит от митохондриальной
активности в различной степени. В их ряду на
первом месте стоят нервные элементы, затем
сердечная и скелетная мышечная ткань, почки, эндокринные железы, печень. В этой связи
одной из наиболее характерных клинических
12
Bahl J J,.The pharmacology of carnitine. // J JBahl, R
Bressler / Annu Rev PharmacolToxicol. 1987; 27: 257-277.
13
Николаева Е.А. Современная диагностика митохондриальных болезней у детей. // Е.А. Николаева, В.С. Сухоруков / Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2007: 4; 11-21.
14
Luft R, Ikkos D, Palmieri G, Emster L, Afeelius B. A case
of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect
in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a
correlated clinical, biochemical, and morphological study./ din
Invest.1962;41:1776-1804.
15
Scheffler L.E. A century of mitochondrial
research: achievements and perspectives.// L.E. Scheffler/
Mitochondrion 2001; 1:1:3-31.
16
Finsterer J. // Eur. J. Neurol. 2004. V. 11. P. 163.
17
Ершова С.А. Дисфункция митохондрий при нефропатиях у детей // С.А. Ершова / Нефрология и диализ 2003;
4: 344-352.
особенностей митохондриальных заболеваний является полисистемность поражения.
Причем вероятность включения в симптомокомплекс признаков повреждения той или системы прямо коррелирует с энергозависимостью последней18.
Таким образом, в группе патологических
состояний, сопровождающихся нарушением
клеточной биоэнергетики, можно выделить
«первичные» митохондриальные заболевания и болезни с «вторичной» митохондриальной дисфункцией; кроме того, сформулировано понятие энергодефицитного диатеза
как нормального конституционального варианта, характеризующегося относительно
сниженным уровнем цитоэнергетики. Помимо вклада в теоретическую патологию и
медицинскую систематику одним из главных
достижений медицинской «митохондриологии» явилось создание эффективного диагностического инструментария (клинические,
биохимические, морфологические и молекулярно-генетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности),
позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена.
Митохондриальные заболевания клинически проявляются, в основном, в поражении
центральной нервной системы с развитием
респираторного и нейродистресс-синдромов, нарушения психического и статико-моторного развития с регрессом приобретенных навыков, развитием миоклонических
судорог, атаксии, спастичности или атонии,
птоза и наружной офтальмоплегии, головной боли, головокружения, гемианопсии, инсультоподобных эпизодов, периферической
нейропатии, парезов.
Достаточно часто митохондриальные
нарушения имеют место при поражении
сердца в виде кардиомиопатий, которые могут наблюдаться на фоне типичных митохондриальных синдромов, таких как синдром
MELAS (митохондриальная миопатия – энцефалопатия – лактат-ацидоз – инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия и наличие «рваных красных
волокон» (raggedredfibers, RRF) в скелетных
мышцах), синдром Кернса-Сейра, митохондриальная миопатия19. Возможно снижение
слуха сенсоневрального происхождения.
Также поражаются органы зрения, которые
выражаются в пигментной дегенерация сетчатки, катаракте, помутнении роговицы,
атрофии зрительных нервов20.
В половине случаев энергодефицитных
состояний отмечаются желудочно-кишеч18
Scaglia F. Clinical spectrum, morbidity and mortality in
113 pediatric patients with mitochondrial disease/ F.Scaglia,
J.A.Towbin, W.J.Craigan// Pediatrics.2004. – 114:925-931.
19
Angelini C., Melacini P., Valente M. et.al. Hypertrophic
cardiomiopathy with mitochondrial myopathy (A new
phenotype of complex II defects) Jpn. Heart J.;1993;34: 1:63-77.
20
Алексеев В.Н., Газизова И.Р., Никитин Д.Н. Роль нарушений энергетического обмена в прогрессировании
первичной открытоугольной глаукомы // РООФ: Сб. научн. труд. – М., 2011. – С. 210-213.
Аспирантский вестник Поволжья № 1-2, 2014
133
АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ. ПЕДИАТРИЯ
ные расстройства — повторные рвоты, особенно после физической нагрузки, ацетонемические состояния, периодическая диарея
с признаками недостаточности поджелудочной железы. При эндокринных нарушениях
отмечается задержки роста, костного возраста и полового созревания, гипогликемии,
сахарный и несахарный диабет, дефицит
гормона роста, гипотереоз, гипопаратиреоз,
гиперальдостеронизм, гипоталамо-гипофизарная недостаточность. Поражение почек
проявляется по типу синдрома де Тони-Дебре-Фанкони (фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия).
Для диагностики митохондриальной
дисфункции, важное значение имеют биохимические показатели. Универсальным, характерным для всех форм энергодефицитных состояний является повышение уровня
в крови лактата и пирувата, изменение соотношения «лактат/пируват». Актуальным в
диагностике митохондриальной недостаточности является морфологический анализ
в сочетании с биохимическим и молекулярно-генетическим методами. Изучение митохондрий в биоптатах скелетной мышцы является наиболее информативным, при этом
учитывая полисистемность поражения, митохондриальные изменения можно выявлять
и в других тканях. Так же для диагностики нарушений клеточного энергообмена используется цитохимический метод определения
активности митохондриальных ферментов
в лимфоцитах периферической крови (метод Р.П. Нарциссова). Данный метод является простым ималотравматичным и дает возможность неоднократного применения для
изучения динамики изменений21.
Для клинициста является очень важным
оценивать степень митохондриальных нарушений для понимания основных звеньев
патогенеза и в последующем для устранения
этих нарушений. Изучение состояний, протекающих с митохондриальной недостаточностью, представляется актуальным, так как
существуют действенные методы их коррекции22. Выявление энергодефицитного состояния служит основанием для включения
в комплекс лечебных мероприятий, специальной коррегирующей терапии, а также требует особой тактики для профилактики различных заболеваний у детей. Энерготропные
препараты усиливают интенсивность обмена
на клеточном уровне и тем самым имеют особое место в терапии митохондриальных нарушений.
Так, например, Коэнзим Q10 эффективен при дефиците убихинона, дефектах второго и третьего ферментных комплексов дыхательной цепи, клинически выражающихся
в синдроме MILS (maternally inherited Leigh
21
Шабельникова Е.И. Морфофункциональные характеристики митохондрий лимфоцитов у детей при различных формах недостаточности клеточного энергообмена:
автореф. дис. канд. мед. наук/ Е.И. Шабельникова: М., 2005.
22
Нарушение клеточногоэнергообмена у детей. Под
ред В.С. Сухоруковой, Е.А. Николаевой. М: Ates 2004; 79.
134
syndrome), синдромах MERRF, MELAS и Кернса-Сейра23.
Левокарнитин (L-карнитин) принимает
непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров
(ацилкарнитинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю митохондриальные
мембраны в матрикс митохондрий. Внутри
митохондрий транспортированные жирные
кислоты подвергаются бета-окислению с
образованием ацетил-КоА, который служит
субстратом для цикла трикарбоновых кислот
Кребса и последующего синтеза АТФ в организме. Данный препарат эффективен при
лечении как первичных форм дефицита карнитина, так и широкого круга заболеваний,
связанных с вторичным снижением его содержания в организме24.
Моногидрат креатина представляет собой дополнительный источник энергии. В
отличие от нестабильных форм – чистого
креатина и фосфата креатина, – моногидрат
креатина прекрасно всасывается и с успехом
применяется в спортивной медицине. Отмечена его эффективность в лечении различных митохондриальных болезней: синдромов Лея, Кернса-Сейра, MELAS25.
Препараты янтарной кислоты (сукцинаты) являются одними из эффективных медиаторов транспорта электронов, успешно
использующихся при острых нарушениях
тканевого дыхания. В отношении хронических расстройств целесообразность его применения спорна, однако в научной литературе приводятся описания эффективности
сукцината при недостаточности I дыхательного комплекса и при синдроме MELAS26.
Актуальным в наше время является изучение энергетического обмена у детей с гипотрофией (хроническое расстройство питания
с дефицитом массы тела относительно роста,
обусловленное недостаточным поступлением
в организм питательных веществ или нарушением их метаболизма). Патогенез данного состояния включает нарушения обмена веществ
с истощением запасов жиров и углеводов, усилением катаболизма белка и снижением его
синтеза. Исходя из фундаментальных основ
биохимических процессов, есть веские основания полагать, что важную роль в возникновении перечисленных патологических состояний при гипотрофии играет нарушение
клеточного энергообмена. Поэтому коррекция энергодефицитных состояний может являться важным звеном лечения гипотрофии.
23
Chaturvedi R.K., Beal M.F. Mitochondrial approaches
for neuroprotection // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. Vol. 1147.
P. 395-412.
24
Mancuso M., Orsucci D., Filosto M. et al. Drugs and
mitochondrial diseases: 40 queries and answers // Expert Opin.
Pharmacother. 2012. Vol. 13. № 4. P. 527-543.
25
Komura K., Nakano K., Ishigaki K. et al. Creatine
monohydrate therapy in a Leigh syndrome patient with
A8344G mutation // Pediatr. Int. 2006. Vol. 48. № 4. P. 409-412.
26
DiMauro S., Hirano M., Schon E.A. Approaches to the
treatment of mitochondrial diseases // Muscle Nerve. 2006.
Vol. 34. № 3. P. 265-283.
Научно-информационный межвузовский журнал