файл - polysalov.vipvrach.ru

Том 04/N 6/2002
Печеночная энцефалопатия
Ю.В.Васильев
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Комплекс часто обратимых в начальной стадии и необратимых в конечной стадии
нервно-мышечных и психических нарушений, возникающих вследствие выраженной печеночной недостаточности, в настоящее время рассматривается в качестве синдрома печеночной энцефалопатии. Наряду с истинной печеночной энцефалопатией выделяют и так
называемые псевдопеченочные энцефалопатии.
Этиология и патогенез
Появлению и прогрессированию печеночной энцефалопатии способствуют такие возможные факторы риска, как значительное употребление белковой пищи, желудочнокишечные кровотечения, анемия, запоры, почечная недостаточность (гиперазотемия),
употребление алкоголя, различные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), в
том числе и бактериальный перитонит, использование в лечении больных некоторых медикаментозных препаратов (метионин, хлорид аммония, транквилизаторы, наркотические
и седативные препараты, значительная диуретическая терапия), а также некоторые операции (в частности, парацентез с удалением значительного количества жидкости и др.).
Известны два варианта возникновения и прогрессирования печеночной энцефалопатии:
1) при острой печеночной недостаточности вследствие появления выраженного печеночного некроза (а) у больных с острыми токсическими гепатитами, ассоциированными с
воздействием пищевых и/или так называемых промышленных ядов, с некоторыми лекарственными препаратами, (б) с тяжелым острым алкогольным гепатитом, (в) с острым вирусным гепатитом, (г) у больных с эндогенными токсическими гепатозами, возникающими после портосистемного шунтирования крови, операции отключения тонкой кишки и
острой жировой печени беременных; 2) при хронической печеночной недостаточности,
обычно возникающей при поздних стадиях цирроза печени.
Патогенез печеночной энцефалопатии до настоящего времени не совсем ясен, хотя уже
многое известно. Предполагается наличие определенной связи между появлением отека и
функциональных нарушений, с одной стороны, и воздействием нейротоксинов и возникновением аминокислотного дисбаланса – с другой, появляющихся вследствие печеночноклеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Это приводит к
нарушению проницаемости гематоэнцефалитического барьера, изменению активности
ионных каналов, нарушению нормальных процессов нейротрансмиссии и обеспечения
нейронов макроергическими соединениями. Токсическое воздействие продуктов метаболизма азотистых соединений на центральную нервную систему приводит к появлению печеночной энцефалопатии. Аммиак и ароматические аминокислоты, наряду с производными индола и фенола, метионином и меркаптанами, являющимися продуктами бактериального гидролиза серосодержащих аминокислот (метионин, цистин, цистеин) в кишечнике,
– основные эндогенные нейротоксины, уровень которых в крови при печеночной энцефа-
лопатии обычно повышен. Механизм действия меркаптанов ассоциируется с ингибированием Na+,K+ ATФазы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг.
Известно, что аммиак преимущественно образуется в толстой и частично в тонкой кишке (при гидролизе белка и мочевины кишечной микрофлорой, распаде глутамина – основного источника энергии клеток слизистой оболочки), в почках – при дезаминировании
различных аминокислот, возникновении гипокалиемии, в мышцах (с увеличением физической нагрузки, приводящей к окислительному дезаминированию адениловой кислоты).
Около 50% образующегося аммиака возникает при расщеплении белков в печени. Метаболизм аммиака и аминогрупп аминокислот в цикле Кребса с образованием мочевины и
глутамина происходит в печени.
Гипераминоацидемия и гипераммониемия при циррозе печени ассоциирована в основном с нарушением способности клеток печени производить мочевину и глутамин, появлением коллатеральных внепеченочных и внутрипеченочных портокавальных анастомозов,
по которым венозная кровь, содержащая различные кишечные токсины, включая и аммиак, поступает в систему большого круга кровообращения, минуя метаболизм в печени.
Аммиак в неионизированной форме поступает в головной мозг через гематоэнцефалический барьер, "попутно" стимулируя перенос ароматических кислот, также поступающих в
головной мозг.
Клинические проявления печеночной энцефалопатии
Своевременная диагностика печеночной энцефалопатии имеет существенное значение
для лечения больных и прогноза заболевания. В клинической картине печеночной энцефалопатии обычно выделяют 4 или 5 стадий. В частности, при выделении 4 стадий первая
стадия печеночной энцефалопатии рассматривается в качестве продромальной стадии, для
которой характерно нарушение поведения больного различного характера, в частности,
несоответствующий обстановке эмоциональный статус: снижение активности и способности к концентрации внимания, апатия; замедление психических реакций и речи, периодическое оцепенение с фиксацией взгляда или, наоборот, эйфория с некоторым психомоторным возбуждением, реже агрессивность с негативизмом, но с сохранением ориентации и
критики. В этой стадии у больного возникает снижение умственной способности (нарушение арифметического счета), часто отмечаются расстройства сна: бессонница ночью и
сонливость днем.
Во второй стадии становятся заметными более глубокие неврологические и психические
нарушения. Больной совершает стереотипные движения, бесцельные и бессмысленные
поступки. Часть больных становятся неопрятными, фамильярными или агрессивными по
отношению к больничному персоналу; отмечается оглушенность, характерен неспецифический симптом "хлопающего" тремора (астерикса).
Для третьей стадии характерен комплекс общемозговых, пирамидных и экстрапирамидных расстройств. Выраженные нарушения сознания (ступор) прерываются иногда кратковременным возбуждением, недержанием мочи, нарушением зрачковых рефлексов, появлением скрипа зубов, фибрилярных подергиваний и судорог мышц, иногда расстройств
чувствительности или возникновением гиперрефлексии и моторной слабости. Возможны
и пирамидные расстройства: костно-сухожильная гиперрефлексия, клонус коленной чащечки и стопы, двусторонний симптом Бабинского. При неврологическом исследовании
выявляют и выраженные экстрапирамидные знаки: мышечную гипертонию конечностей
пластического типа с мышечными болями, ригидность скелетной мускулатуры, маскообразность лица с гипомимией, дизартрию, замедление произвольных движений. На этой же
стадии комы, иногда и ранее, выявляется характерный печеночный запах изо рта, обусловленный выделением с выдыхаемым воздухом летучих ароматических соединений
кишечного происхождения, в норме метаболизируемых печенью: индолов, меркаптанов и
жирных кислот с короткой цепью.
Четвертая стадия рассматривается в качестве печеночной комы, которая в начальной
стадии обычно неглубокая, часто с периодами ясного сознания или возбуждения. В этот
период у больных зрачки умеренно сужены, отмечаются глубокие сухожильные рефлексы, однако реакции на болевые раздражители сохранены; выявляются ригидность мышц и
"хлопающий" тремор. По мере прогрессирования комы отмечается снижение артериального давления (АД), учащение частоты дыхания, появляются дыхание типа Куссмауля или
Чейна – Стокса, мидриаз; отсутствует реакция зрачков на свет. В конечной стадии глубокой и необратимой комы исчезают рефлексы, болевая чувствительность и периоды возбуждения.
Часть исследователей выделяют эндогенную печеночную форму (первичная печеночная
кома, острая дистрофия печени, острая печеночная недостаточность) и экзогенную форму
(вторичная печеночная кома, гепатопортальная энцефалопатия, портокавальная энцефалопатия), при которых степень выраженности нейропсихических симптомов колеблется
от латентной формы (0) до выраженной комы (4). Главный критерий определения стадии
синдрома печеночной энцефалопатии – состояние сознания больного. В качестве этиологических аспектов эндогенной печеночной комы рассматриваются острые заболевания печени, приводящие к печеночно-клеточной недостаточности; экзогенной печеночной комы
– хронические заболевания печени, также приводящие к печеночно-клеточной недостаточности, портокавальное шунтирование крови.
Клинические проявления при латентной (субклинической) форме печеночной энцефалопатии обычно отсутствуют; при обследовании больных, однако, можно выявить ухудшение умственной деятельности и исчезновение некоторых навыков, выявление которых
возможно лишь с использованием в обследовании больных психометрических тестов. В
частности, для диагностики этой формы печеночной энцефалопатии наиболее часто используют тесты "цифра-символ" и "связи чисел", нормы для которых установлены на основании результатов обследования лиц европейской популяции, или тест на "цифровую
последовательность", включая оценку изменений почерка пациента и клиниколабораторных данных.
Клинически выраженная печеночная энцефалопатия условно разделяется на 4 стадии. В
первой стадии больной обычно рассеян, больному трудно и он не может сосредоточиться;
у него обнаруживаются небольшие изменения личности, нарушение сна, снижение внимания; при осмотре больного выявляются незначительно выраженные атаксия и тремор,
апраксия, легкий "хлопающий" тремор.
Для второй стадии клинически выраженной печеночной энцефалопатии характерно появление у больного слабости и быстрой усталости, летаргичности, апатии; отмечается и
неадекватное поведение больного с заметными изменениями в структуре личности с нарушением ориентации во времени; при осмотре больного выявляются "хлопающий" тремор, повышенные рефлексы и монотонная речь.
В третьей стадии клинически выраженной энцефалопатии особенно заметны сонливость, спутанность сознания, отсутствие ориентации во времени; отмечаются бессвязная
речь, бред, агрессивность больного; гипо- и/или гиперрефлексия, судороги, ригидность
мыщц и "хлопающий" тремор; чувствуется печеночный запах.
В четвертой стадии при обследовании больных выявляются характерные признаки комы, выраженный печеночный запах, признаки увеличения внутричерепного давления.
Хроническая портокавальная энцефалопатия у больных с циррозом печения может продолжаться много лет. Нервно-психические нарушения у части больных с циррозом печени
могут отмечаться в течение нескольких месяцев – лет, не приводя к возникновению комы.
Однако постепенно прогрессирует деградация личности, возникают нервно-мышечные
нарушения, соответствующие гепатоцеребральной дегенерации, рецидивируют психические расстройства с нарушениями сознания (делириозные, сумеречные, сопорозные и параноидно-галлюцинаторные нарушения), увеличивается деградация личности. Наблюдаются снижение интеллекта, тремор с атаксией, нистагмом, ригидностью, усиление при
эмоциональном возбуждении аномальных движений хореоатетоидного типа. Возникает
нарушение равновесия, появляются эпилептические припадки, спастическая параплегия.
При проведении дифференциальной диагностики необходимо исключить и вероятность
появления так называемых псевдопеченочных энцефалопатий, которые могут быть ассоциированы с нарушениями электролитного баланса (гиперволемией, алкалозом, гипо- и
гипернатриемией, гипокалиемией, а также связанных с выраженными диареей и рвотой, с
некоторыми хирургическими операциями, например с парацентезом).
Терапия печеночной энцефалопатии
При лечении больных с печеночной энцефалопатией необходимо прежде всего улучшить качество жизни больных и устранить возможные факторы риска, способствующие
появлению и прогрессированию печеночной энцефалопатии. При наличии кровотечения
необходимо провести остановку кровотечения; если позволяют условия, используя эндоскопический метод остановки кровотечений; провести антибиотикотерапию инфекции.
Необходим полноценный уход за больными (частая смена белья, протирание кожи дезинфицирующими растворами и т.п.). Целесообразно обеспечить больных полноценной
диетой за счет увеличения углеводов и временного ограничения белка. Основная цель медикаментозной терапии – уменьшение гипераммониемии, снижение ингибирования центральной нервной системы. В качестве препаратов, снижающих гипераммониемию, чаще
всего используют те, применение которых в лечении больных позволяет уменьшить образование аммиака и токсинов в кишечнике и усилить обезвреживание аммиака в печени, а
также обеспечить достаточное очищение кишечника от аммиакообразующих веществ при
помощи клизм и лактулозы. При наличии печеночной энцефалопатии целесообразен отмен седативных и мочегонных средств, а также и транквилизаторов.
При назначении лекарственных препаратов необходимо учитывать их механизм действия и вероятную эффективность. В настоящее время одним из препаратов, рассматриваемых в качестве наиболее эффективных в терапии печеночной энцефалопатии, является
лактулоза, основное действие которого заключается в снижении концентрации ионов аммония в крови на 25–50%, уменьшении выраженности печеночной энцефалопатии и гнилостной диспепсии, улучшении психического состояния больных. Лактулоза угнетает образование аммиака бактериями и снижает всасывание аммиака через слизистую оболочку
кишечника, способствуя уменьшению концентрации аммиака в крови, вызывающего нейропсихические клинические проявления болезни. Лактулоза особенно показана для подавления кишечной флоры, продуцирующей аммиак. Выведение связанных ионов аммония происходит лишь при развитии слабительного эффекта. Эффективность начального
действия лактулозы после введения наступает через 24–48 ч.
При острых стадиях печеночной энцефалопатии целесообразно начинать лечение с введения лактулозы в виде очистительных клизм (от 300 до 700 мл лактулозы на 1 л воды)
через каждые 6–8 ч. Лишь после улучшения состояния больных лактулозу назначают
внутрь по 15–30 мл 4 раза в день. Замечена большая эффективность лактулозы при печеночной энцефалопатии, если лечение больных сразу назначается в высоких дозах. У больных с умеренной печеночной энцефалопатией лактулоза в дозах, вызывающих слабительный эффект, по своей интенсивности разнозначна применению неомицина в комбинации с
сульфатом магния.
С целью уменьшения образования в кишечнике токсинов, в том числе и аммиака, используют и антибиотики (рифаксимин, неомицин и ципрофлоксацин). Рифаксимин – антибиотик, применяемый в составе комплексной терапии при гипераммониемии. Дозу препарата подбирают индивидуально по 10–15 мг/кг в день (средняя продолжительность лечения не более 7 дней) по 2 таблетки через 8 ч. Ципрофлоксацин обычно назначают в дозе
по 250 мг 2–3 раза в день или внутривенно по 200 мг 2 раза в сутки, продолжительность
введения – 30 мин, продолжительность лечения – от 7 до 14 дней.
При лечении больных с печеночной энцефалопатией используют и другие препараты.
Установлено, что препарат “Орнитин” после внутривенного введения в сочетании с лактулозой более эффективен (и при меньших дозах орнитина). Обычно при печеночной эн-
цефалопатии больным чаще назначают 45–90 мл сиропа в 2–3 приема. Детям – в сниженной дозировке с учетом их возраста. Лактулоза (один пакетик содержит 10 г сухого порошка) – по 20–30 г 3 раза в день; поддерживающую дозу выбирают индивидуально (в
пределах рН стула 5,0–5,5 2–3 раза в день).
Орнитин оказывает дезинтоксикационное, гипоаммониемическое и гепатопротективное
действие, утилизируя аммонийные группы в синтезе мочевины (орнитиновый цикл), снижает концентрацию аммиака в плазме крови, способствуя нормализации кислотнощелочного равновесия в организме больного. Орнитин обычно вводят внутримышечно в
дозе 2 г, предварительно разводят в 10 мл воды для инъекций или внутривенно в дозе 2 г
2–4 раза в сутки в течение 10–20 дней капельно, не менее 40 капель в минуту.
Флумазенил конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и снижает центральные психомоторные эффекты веществ, их возбуждение; нейтрализует снотворноседативное действие и восстанавливает самостоятельное дыхание, сознание (в случаях передозировки бензодиазепинов).
Бензодинат натрия вводят внутривенно, предварительно разбавляют 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия (начальная доза 0,2 мг в течение 15 с; при необходимости дозу препарата постепенно увеличивают).
Опыт показывает, что возможны различные варианты лечения больных с циррозом печени и печеночной энцефалопатией. В частности, в лечении таких больных можно использовать в качестве базисного препарата адеметионин в виде внутривенных введений в
сочетании с орнитином в дозе до 15 г в сутки или по 9 г в сутки внутривенно капельно в
дозе 10 мл (5 г L-орнитин-L-аспарата), 3 раза в сутки в течение 7 дней или 1 пакетик гранулята (3 г L-орнитин-L-аспарата) внутрь до 5 раз в сутки сочетании с лактулозой до 60
мл в сутки.
Возможны и другие варианты введения орнитина: при первой и второй стадиях печеночной энцефалопатии – в течение 7 дней внутривенно по 20 г в день, затем 14 дней – per
os в дозе 18 г в сутки (по 6 г 3 раза в день за 20 мин до еды); при второй и третьей стадии –
в первые 14 дней по 30 г внутривенно в день, затем 7 дней per os – в дозе 18 г в сутки
(всего 21 день).
В заключение следует отметить, что устранение возможных факторов риска – одно из
главных условий успешного лечения больных с печеночной энцефалопатией. В принципе
терапию печеночной энцефалопатии (подбор тех или иных медикаментозных препаратов,
их комбинаций и дозировок) проводят с учетом субъективного и объективного состояния
больных, индивидуальной переносимости тех или иных медикаментозных препаратов, основным из которых является лактулоза, назначение которой особенно целесообразно для
подавления кишечной флоры, продуцирующий аммиак. Больным циррозом печени целесообразно назначение и гептрала. В необходимых случаях проводят и дополнительное медикаментозное лечение больных.
Профилактическое лечение больных с циррозом печени с использованием препарата
“Лактулоза” целесообразно начинать своевременно, при выявлении этого заболевания.
Литература
1. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987.
2. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Дичева Д.Т., Лебедева Е.Г. Рус. мед. журн. 2001; 9 (12, 131): 546–7.
3. Надинская М.Ю. Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт. 1998; VIII (2): 25–32.
4. Надинская М.Ю., Подымова С.Д. Рос. журн. ; 9 (12, 131): 545–36.
5. Nolte W, Ramadori G. Dtsch med Wschr 1996; 121: 699–701.