Супрамолекулярная Химия (лекция Химия (лекция 5)

Супрамолекулярная
Химия (лекция 5)
К.х.н. Вадим К. Хлесткин
Циклодекстрины (ЦД, CD)
OH
HO
O
OH
O
O
HO
OH
OHO
OH
O
O
CH2OH
OH
HO
O
HO
ЦД Glu
α
6
β
7
γ
8
OH
O
OH
O
HO
OH
O
OH
O
HO
O
OH
O
0.38 нм
OH
OH
OH O
OHO
0.79 нм
OH
O
OH
OH
Chem. Rev., 1998, 5 – обзор по ЦД
α 0.49 нм
β 0.62 нм
γ 0.79 нм
OH OH
Циклодекстрины: история
1891 Открытие, Villiers
1903 Описание свойств, Shardinger
1957 Широко принята способность давать
комплексы включения; Cramer, French
1981 1-ый Международный симпозиум по ЦД, Szejtli
1987 Полный синтез, Ogawa
1994 Полный синтез cyclo[D-Glcp(1->4)]5
Циклодекстрины: параметры
α
β
γ
Число Glc
6
7
8
М.в.
972
1135
1297
Растворимость в H2O
14.5
1.85
23.2
pKa
12.33
12.2
12.08
+ x H2 O
6, 7.57
11, 12
7-13
Внут. диаметр [нм]
0.45-0.57
0.62-0.78
0.79-0.95
Внеш. диаметр [нм]
1.37
1.53
1.69
Высота [нм]
0.79
0.79
0.79
Объем полости [нм3]
0.174
0.262
0.472
на 1 моль
104
157
256
на 1 г
0.1
0.14
0.2
Объем полости [мл]:
Схема получения ЦД
крахмал
декстрины
Образование ациклических и циклических декстринов из крахмала
Циклодекстрины: получение
Получение ЦД: Ферментативное превращение крахмала (CGTазы),
селективное осаждение комплексов.
Осадитель
1-деканол
толуол
циклогексадец-8-ен-1-ол
α-CD
β-CD
γ-CD
Цены 2003 г. Sigma-Aldrich/TCI (USD)
1g
1 kg
α-CD
12.40 / 2.30
6000 / 1800
β-CD
1 / 0.35
1000 / 150
γ-CD
50 / 5
70000 / 3000
Выход %
40
50-60
40-50
Образование комплексов ЦД
Стехиометрия (гость : CD):
1:1 > 1:2, 2:1, 2:2
Скорость обр. T1/2 ~ 0.001 - 1 ms
К. устойчивости: 102 - 105 M-1
Ks[M-1]
50
200
500
1000
2000
10000
% гостя в
комплексе
18
46
69
91
92
98
Образование комплексов ЦД
+
+
энтальпийный
вклад
энтропийный
вклад
n
Образование комплексов ЦД
Влияние гидрофобности
C6H13NH3
H
O
H
O
O
H
O
H H
H
H
O
H
H
α-CD
O
H
H
H
H
H
H N
O
H
O
H
O
O
H
O
H
O
O
O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
O
H
O
H
H
H
O
H
H N
H O
H
H
H
H
H
H
H
C7H15NH3
H
O
O
H
H
H
O
O
H
H
O
H
Количество воды в полости уменьшается
∆G изменяется одинаково при удлинении цепи на -CH2-
H
H
H
Образование комплексов ЦД
Влияние формы гостя
O
O
OH
OH
β-CD
K = 94 – 95 M-1
При одинаковой гидрофобности разная
геометрия гостя влияет на устойчивость
комплекса
K = 402 – 430 M-1
ЦД – плюсы и минусы
OH
O
HO
O
OH OHO
OH
O
HO
HO
O
OH
OH
O
O
HO
OH
O
OH
OH
O
OH
OH OH
O
O
α- циклодекстрин
Пригодность ограничена из за низкой
способности к комплексообразованию с
большинством лекарственных соединений.
OH
O
HO
OH
HO
O
O
O
OHOHO
OH
O
HO
O
OH
O
Очень хорошая способность к
комплексообразованию с лекарственными
веществами, однако сам циклодекстрин и его
комплексы обладают очень ограниченной
растворимостью в воде.
OH
O
OH
HO
OH
O
OH
O
β- циклодекстрин
OH
HO
OH
OH
OH O
OH
OOH
HO
O
O
OH
OH
HO
O
OH
O
O
HO
O
γ- циклодекстрин
OH
O HO
OH
O
OH
HO
O
HO
OH
O
OH
O
HO
OH
O
OH
OH
OH
O
OH
O
HO
OH
OH O
OHO
OH
O
OH
O
Предпочтительные токсикологические свойства.
Однако, значительно более низкая способность к
комплексообразованию по сравнению с бетациклодекстрином.
Комплексы ЦД
β-CD
α-CD
Топология аддуктов с ЦД:
а) полное включение; b) аксиальный; c)
частичное и d) сэндвичевое включение;
e) 1:2 и f) 2:2 соединение включения; g)
ассоциат.
Комплексы ЦД -2
S
O
O
N
N
N
N
N
O
N
O
O
N
N
N
O
The 3-rd International Conference on Nitroxide Radicals, Kaiserslautern, Germany, September, 23-29, 2001
Sigma – Aldrich Organic Chemistry Meeting, Spa, Belgium, October, 2003
Модификация ЦД
ОН группы ЦД реагируют с :
1. алкилгалогенидами, эпоксидами
2. ацилгалогениды, изоцианатами
3. производными неорганических
кислот (RSO3Cl, POxCly, RxSiCly, ...)
4. Br2, Ph3P
5. Мицунобу
ROH + RHal
ROR
ROH +
ROCH 2CH 2OH
O
ROH + R'COCl
ROCOR'
ROH + TsCl
ROTs
Региоселективная модификация ЦД
OH
O
HO
OH
O
n
TsCl, pyridine
2-NsCl, NaOH
H2O, CH3CN
OTs
A. m-nitrophenylbenzensulfonyl chloride,
NaOH, H2O, DMF
B. 1-NsCl, NaOH, H2O
C. 1. Bu2SnO, 2. TsCl, DMF
OH
O
OH
O
HO
O
RO2SO
OH
O
HO
OH
O
n
OSO2R
O
n
n
OR3
O
R1O
OR2
O
n
R1=H
R2=SO2R'
R3=H
H2O, Base
OH
H2O, Base
OH
O
R1=SO2R'
R2=H
R3=H
O
O
O
O
2,3-manno-
O
n
R1=H
R2=H
R3=SO2R'
2,3-allo-
n
O
O
OH
3,6-anhydro-
O
n
Региоселективная модификация ЦД -2
N3
Hal
O
O
HO
OH
O
HO
n
N3-
OH
O
Hal-
n
OSO2R
O
[H]
HO
OH
O
NHR1R2
Thiourea
n
HN
NR1R2
O
S
O
SR'-
HO
OH
O
NH2
HO
OH
O
n
SR'
O
HO
OH
O
n
n
Модификация остова молекулы ЦД
OR3
OR3
BF3*Et2O
Et3SiH
O
OR3
O
IO4-
R1O
R1O
R1O
OR2
O
OR2
OH
OR2
O
n
n
R3=H
N2O4 или
Pt/O2
OR3
HO
R1O
O
OR2
O
COOH
O
R1O
OR2
O
n
ЦД для моно- и мультислойных систем
X
HO
O
X
OH
HO
OH
O
NH2
O
O
NH2
Катенаны на основе ЦД
O O O O NH2
O
Cl
+
O
Cl
O O O O HN O
NaOH
O O O O NH2
O O O O HN
O O O O HN
O
O
3%
HN O O O O
O O O O HN
O O O O HN
O
O
O O O O HN
O
O
O
O
HN O O O O
HN O O O O
O O O O HN
O O O O HN
O
O
O
O
O
HN O O O O
HN O O O O
HN O O O O
~1%
Ротаксаны на основе ЦД
H2N
NH2
H2
N
Co
Cl
H2N
NH2-(CH2)12-NH2
NH2
Co
N
Cl
H2
H2N
H2N
19%
CH3
N
CH3
O
(CH2)9
CH3
N
HN
(CH2)9
CH3
Fe
O
HN
Fe
SO3
SO3
Ротаксаны на основе ЦД -2
O
O
O
N
+
O
N
O
N
O
N
exo-
O
endo-
O
N
O
N
O
O
N
O
N
O
Полиротаксаны на основе ЦД
(CH2)3NH
N
(CH)10
~60
O
0.67
N
0.3
NO2
O2N
O2N
NH O
O
O
O
O
O
O HN
NO2
~10
O
O
NH 1
(CH2)10
O
O
4
O
NH 1
(CH2)10
CH3
H3C
O
X
O
O
+
H2N
H3C
O
CH3
HN
N
H
CH3
H3C
HN
4
O
H3C
CH3
Нанотрубки на основе ЦД
NO2
O2N
NH O
O2N
O
O
O
O
O
O HN
NO2
~10
O
Cl
NaOH
HO
OH
NO2
O2N
NH O
O2N
O
O
O
O
O
O HN
NO2
~10
HO
OH
OH
OH
OH
HO
HO
OH
Применение в фармации
* Увеличение растворимости лекарственных веществ (ЛВ).
* Увеличение химической стабильности ЛВ.
* Увеличенная способность к доставке ЛВ до и через
биологические мембраны.
* Увеличение физической стабильности ЛВ.
* Превращение жидких ЛВ в микрокристаллические
порошки.
* Предотвращение взаимодействия ЛВ между собой и с
наполнителем.
* Уменьшение раздражения при местном и оральном
применении.
* Предотвращение сорбции ЛВ кожей или при оральном
применении.
* И т.д.
Применение в фармации - 2
Комплекс доксорубицина с γ-ЦД
Комплекс аспирина с β -ЦД
Применение в фармации - 3
Два раствора, оба содержат диазепама 5 мг/
мг/мл
Valium:
Diazepam
5.0 mg
Benzylalcohol
15.7 mg
Ethanol
85.3 mg
Propylene glycol 414.0 mg
Benzoic acid
47.5 mg
Purified water
ad 1.00 ml
CD formulation:
Diazepam
5.0 mg
HPβCD
60.0 mg
Sodium chloride
6.0 mg
Purified water
ad 1.00 ml
Около 45% воды.
Около 93% воды.
Катализ ЦД
OR
O
Fe
O
O
HO
N
S
Cu
NO2
2+
N
S
Искусственные ферменты
NH2
N
N
N
N
Отличная
искусственная
рибонуклеаза
NH
S
Аминотрансфераза
При катализе ею с высоким ее (90-96%)
получены ароматические L-альфааминокислоты (фенилглицин,
фенилаланин, триптофан).
NH2
OH
CH3
Циклодекстрины в ГЖХ
Разделение оптически активных веществ на
алкилированных циклодекстринах
а) Разделение эпоксидов на фазе per-me-β-CD (10% в OV 1701)
темп. 800 С (справа), 6-me-2,3-pe β-CD темп. 400 С (слева).
б) Разделение пиненов на per-pe-γ-CD, темп. 500 С.
Хроматограмма стереоизомеров 3-бутилгексагидрофталидов
Фаза: 2,3-ac-6-TBDMS -β-CD 50% раствор в полисилоксане 268,
1100С-120 мин, затем программирование температуры: с 110 1800 С - 10о/мин.
Каликсарены
Q
H
C
R
X
Z
Y
n
Конформации каликсаренов
Методы синтеза каликсаренов
R1
R2
R4
R3
+
BrH2C
OH
OH
CH2Br
OH
OH
R1
R2
R4
OH
R3
CH2O, Base
кипячение
OH OH HO HO
R1
R4
R2
R5
+
BrH2C
OH
OH
CH2Br
OH
OH
4
R
Методы синтеза каликсаренов - 2
OH
OH
CH2
CH2O
n
HO
HO
OH
RCHO, HCl
EtOH, кип.
HO
HO
O
OH
R
R
R
R
HO
NaOH, Ph2O n = 4, 55%
KOH, ксилол n = 6, 90%
NaOH, ксилол n = 8, 62%
OH
OH
O
OH
O
O
R
R
R
R
O
O
кавитанд
O
O
Методы синтеза каликсаренов - 3
R
R
R
R
H
OH-
O
H
H
CH2O
O
OH
CH2OH
O
OH
R
R
R
CH2OH
O
CH2
O
O
R
R
R
R
H2O
..........
O
O
OH
OH
Каликсарены образуются не циклизацией соответствующих линейных изомеров. Сначала
образуюется линейный тетрамер, который дает связанный Н-связями димер с таким же
тетрамером. Образуется ковалентные связи, дают октамер – продукт кинетического контроля.
Октамер перегруппировывается в тетрамер (термодинамический контроль). Большое влияние
KOH и RbOH на образование каликс[6]арена говорит о темплатном контроле.
Модификация фенольных групп
R
R
R
OH
OH HO
OH
Y
R
R
R
Y
Y
R
Y = OCH3
OC2H5
OCH2CH=CH2
OCH2Bn
OSi(CH3)3
OCOCH3
OSO2-C6H4-CH3
Y
R
Модификация ароматического кольца
Br
CH2
CH2
OH
4
OH
CH2
CH2
OCH3
4
4
OCH3
4
O
R
OH
CH2
CH2
CH2
4
O
OCH3
4
CH2
4
OCH3
R
R = CO2H
CN
CH2
OY
4
4
Комплексы с катионами
Незамещенные каликс[4]арен и каликс[6]арен – селективность к Cs+
Незамещенный каликс[8]арен – к Cs+ и Rb+
При этом образуется ионная пара при отщеплении H+
Обычно для экстракции ионов металлов (включая лантаниды) алкилируют
все гидроксигруппы.
Для связывания катионов:
1.Жесткие или мягкие доноры электронов – для координации
2.Анионы – для электростатического связывания
R2
R4
R1
R3
O
O
O
O
R
R
R
R
Модифицирующие группы:
Кетон
Сложный эфир
Амид
Краун-эфир
Сульфонат
Фосфонат
Амин
Молекулярные комплексы
1. В кристаллах.
Каликс[4-6]арены связывают малые молекулы: хлороформ, бензол, ацетонитрил, спирты,
толуол и тд.
При нагревании в вакууме растворители легко улетают. Каликсарен при этом
прекристаллизовывается.
2. В растворах.
В неполярном тетрахлорметане:
Образует комплекс с ацетонитрилом.
Не образует – с тетрахлорметаном.
В воде:
Гидрофобное взаимодействие.
Катализатор для «зеленой» химии.
Модели важных биологических процессов.
3. В газовой фазе тоже образуются комплексы каликсаренов с молекулами
растворителей.
Каликсарен+краун эфир
Применение каликсаренов
Экстракция ионов металлов
Применение каликсаренов
Применение каликсаренов
Применение каликсаренов
Каликсарен – ковалентно с фуллереном
Shape relationship of the football world cup (left) with the
fullerene-calix[4]arene conjugate as a space-filling model
(middle) and a schematic VB structure representation
(right).
The molecular world cup: synthesis of a fullerene-calix[4]arene
conjugate containing two malonamide substituents within the
upper rim. A. Soi, A. Hirsch, New. J. Chem. (1998) 1337
Каликсарен – не ковалентно с фуллереном
Каликспирролы
Применение каликспирролов