П Э Н Д

Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
Гипотиреоз
Профессор
1 МГМУ имени И.М. Сеченова
од гипотиреозом понимают клинический синдром,
развитие которого обусловлено стойким дефицитом гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне.
Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции достигает 3,7%, при этом заболевание преимущественно встречается у женщин. У
большинства больных (до 95% случаев) диагностируется первичный гипотиреоз, наиболее частыми причинами которого являются аутоиммунный тиреоидит, хирургическое вмешательство на щитовидной железе
(ЩЖ) и лечение радиоактивным йодом. Вторичный гипотиреоз встречается значительно реже, он связан с патологией гипоталамо-гипофизарной области. Наиболее
редким является тканевой или периферический гипотиреоз, обусловленный резистентностью тканей к тиреоидным гормонам. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, при которых может быть любой уровень поражения (первичный, центральный или периферический).
Тиреоидные гормоны – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) – синтезируются в фолликулах ЩЖ. Необходимой составной частью тиреоидных гормонов является йод. В фолликулярные клетки ЩЖ йод поступает
против химического и электрического градиентов: его
внутриклеточная концентрация обычно в 25–30 раз
превышает концентрацию в плазме крови. В клетках
ион йода под действием пероксидазной системы быстро окисляется. Активированный йодид йодирует молекулу тирозина с образованием монойодтирозина
(МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). Процесс образования
МИТ и ДИТ происходит на боковых цепях молекулы тиреоглобулина, несущих тирозиновые остатки. В заключительной стадии гормоносинтеза МИТ и ДИТ конденсируются с образованием биологически активных
гормонов щитовидной железы: Т3 и Т4. Процесс конденсации также осуществляется под влиянием тиреоидной пероксидазы. Молекула тиреоглобулина с тирозинами и тиронинами перемещается в просвет фолликула, где и происходит накопление и хранение тиреоидных гормонов.
В щитовидной железе образуется преимущественно Т4. Средние концентрации Т3 и Т4 в тиреоидной ткани составляют примерно 15 и 200 мкг/г соответственно. Попав в кровь, Т3 и Т4 циркулируют в основном в
связанном с белками плазмы состоянии. Из общего
количества Т4, циркулирующего в крови, 75% связано с
тироксинсвязывающим глобулином, 15–20% – с тироксинсвязывающим преальбумином и менее 0,05%
остаются в свободном состоянии. Поскольку Т3 обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т4,
процент свободной его формы существенно выше
(0,5%), чем процент свободной формы Т4. Поэтому Т4
дольше сохраняется в крови (период полужизни 7–9
дней) и начинает действовать позже (через 72 ч), чем
Т3. Период полужизни Т3 составляет 2 дня, а латентный
период – 12 ч.
П
664
Н.А. Петунина, к.м.н. Л.В. Трухина
Оказывать биологические эффекты способны только свободные гормоны. Эффекты тиреоидных гормонов
тесно связаны с процессами их метаболизма. Самым
важным из таких превращений является конверсия Т4 в
более активный Т3. Секреция Т3 нормальной ЩЖ определяет только 5–10% внетиреоидного количества этого
гормона, а остальное его количество образуется в результате монодейодирования Т4 в периферических тканях. Периферические ткани способны превращать Т4 не
только в Т3, но и в реверсивный Т3. Регуляторы переключения конверсии с активного Т3 в реверсивный Т3
точно неизвестны, но основную роль, по-видимому, играет обеспеченность организма энергией. Например,
при голодании, когда необходимо сохранять энергию,
преобладает конверсия Т4 в реверсивный Т3. На этот
процесс влияют также многие гормоны и лекарственные
вещества.
Выделяют 3 типа дейодиназ (D1, D2, D3), которые
различаются по экспрессии в тканях. D1 преимущественно представлена в печени и почках, D2 – в центральной нервной системе, коже, бурой жировой и костной тканях, гипофизе, в значительно меньшем количестве – в скелетной и сердечной мышцах. D3 экспрессируется в основном на эмбриональном этапе развития, а
у взрослых ее экспрессия увеличивается в критических
состояниях.
Процесс биосинтеза тиреоглобулина и секреции тиреоидных гормонов находится под контролем тиреотропного гормона (ТТГ), синтез и секреция которого регулируются тиреолиберином. В свою очередь тиреоидные гормоны, преимущественно Т3, оказывают ингибирующее воздействие на уровень ТТГ.
Длительный дефицит специфического действия тиреоидных гормонов на органы-мишени приводит к снижению скорости окислительно-восстановительных реакций, снижению активности анаболических и катаболических процессов, накоплению продуктов обмена и, как
следствие, функциональным и органическим нарушениям сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной, пищеварительной и других систем. Для
гипотиреоза характерен слизистый (микседематозный)
отек, наиболее выраженный в соединительной ткани.
Развитие микседемы обусловлено накоплением во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продуктов распада белка), обладающих высокой гидрофильностью.
Клиническая картина гипотиреоза различна в зависимости от длительности и выраженности дефицита
гормонов ЩЖ. Также на проявление симптомов влияет
наличие у больного сопутствующих заболеваний и возраст. Гипотиреоз может длительное время протекать
под масками бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни
сердца.
Клинические проявления гипотиреоза – это отек лица и конечностей, периорбитальный отек, сухость и желтушность кожных покровов с гиперкератозом в области
коленных и локтевых суставов, ломкость и выпадение
РМЖ
№ 12, 2013
волос на голове. Больные предъявляют жалобы на сонливость, слабость, снижение памяти, запоры, боли в
мышцах, зябкость, затруднение носового дыхания, снижение слуха, охриплость голоса.
Все перечисленные симптомы и жалобы неспецифичны и могут присутствовать при заболеваниях другой этиологии. Нередко больные гипотиреозом длительно лечатся у кардиологов, невропатологов, гематологов и врачей других специальностей.
Лабораторное исследование уровней ТТГ и тиреоидных гормонов в сыворотке крови является основным в диагностике снижения функции ЩЖ. Основная роль отводится определению ТТГ высокочувствительными методами. Исследование уровня свободного тироксина (св. Т4) не является обязательным, а
определение общего Т4 не имеет диагностического
значения, т.к. его уровень зависит от содержания белков-транспортеров. Также нецелесообразно определение уровня Т3, т.к. при гипотиреозе ускоряется периферическая конверсия Т4 в Т3, вследствие чего уровень Т3
в сыворотке крови может быть нормальным.
Для первичного манифестного гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ и снижение св. Т4, для
центрального гипотиреоза – снижение уровней ТТГ и
св. Т4. При периферическом гипотиреозе повышаются
уровни ТТГ и св. Т4 в крови в сочетании с клиническими
признаками гипотиреоза. При лабораторном подтверждении гипотиреоза больному необходимо
проведение заместительной терапии.
Левотироксин является одним из наиболее часто
используемых в клинической практике лекарственных
препаратов. Впервые тироксин был получен в 1915 г.
Kendall, а открытие в 1970 г. Braverman и Sterling периферического превращения тироксина в трийодтиронин
послужило основой к использованию в дальнейшем монотерапии синтетическим левотироксином.
При приеме натощак всасывается около 80% тироксина, тогда как при его приеме после еды всасывание
уменьшается. Максимальная концентрация тироксина в
крови наблюдается через 3–4 ч после приема.
Для лечения гипотиреоза любой этиологии используются препараты левотироксина, которые позволяют
поддерживать эутиреоз на фоне приема препарата
1 раз/сут. Одним из препаратов левотироксина является
Эутирокс (фармацевтическая компания «Такеда»). Заместительная терапия при первичном гипотиреозе в подавляющем большинстве случаев назначается пожизненно.
Эутирокс принимают в суточной дозе утром натощак, как минимум за 30 мин. до еды, запивают небольшим количеством воды. При манифестном гипотиреозе
левотироксин назначается из расчета 1,6–1,8 мкг на
1 кг веса (у больных с ожирением доза рассчитывается
на килограмм идеального веса). Ориентировочная начальная доза для женщин составляет 75–100 мкг/сут.,
для мужчин – 100–150 мкг/сут.
У больных с кардиальной патологией доза левотироксина назначается из расчета 0,9 мкг на 1 кг веса, начальная доза левотироксина должна составлять 12,5–
25,0 мкг/сут. с последующим увеличением на 12,5–25
мкг с интервалом в 2 мес. Назначение левотироксина
может потребовать коррекции лекарственной терапии
сердечно-сосудистого заболевания. В том случае, если
гипотиреоз у пожилого пациента развился быстро (например, после тиреоидэктомии), полная заместительная доза левотироксина может быть назначена сразу.
Эффективность лечения необходимо оценивать по
уровню ТТГ, значения которого должны находиться в
пределах 0,4–4,0 мЕД/л. Значения ТТГ необходимо исследовать через 2–3 мес. после назначения полной дозы заместительной терапии. При снижении ТТГ до нор-
Э Н Д О К Р И Н ОЛ О Г И Я
мальных значений повторное исследование необходимо провести через 4–6 мес., т.к. при достижении эутиреоза увеличивается клиренс левотироксина и может
потребоваться увеличение дозы препарата. В дальнейшем больному показан ежегодный контроль ТТГ.
Полная компенсация гипотиреоза у пожилого пациента с сердечно-сосудистой патологией может быть затруднительна. В таком случае уровень ТТГ должен составлять не более 10 мЕД/л.
Лечение центрального гипотиреоза проводится по
тем же принципам, что и лечение первичного гипотиреоза. Оценивать эффективность лечения необходимо
по уровню св. Т4 в крови, который должен соответствовать средним значениям нормативного диапазона.
Следует учитывать, что одновременный прием других лекарственных средств влияет на дозу левотироксина. При приеме эстрогенов, препаратов, снижающих
всасывание тироксина в кишечнике, вызывающих повышение клиренса тироксина, необходимо повышение дозы препарата. Увеличение дозы левотироксина также
может быть необходимо в период беременности, при
наличии у больного синдрома мальабсорбции или целиакии. У пожилых больных может возникнуть необходимость в снижении дозы тироксина вследствие снижения
клиренса препарата.
Эутирокс представлен в девяти дозировках (25, 50,
75, 88, 100, 112, 125, 137, 150 мкг), что облегчает проведение заместительной терапии гипотиреоза, гарантируя точность дозировки и обеспечивая лучшую компенсацию заболевания. Отсутствие необходимости дробления таблеток повышает комплаентность пациентов.
В 2012 г. были опубликованы Клинические рекомендации Европейской тиреодологической ассоциации по
использованию комбинированной терапии L-Т4 + L-Т3
при лечении гипотиреоза. В рекомендациях указывается, что монотерапия L-Т4 является основным методом
лечения, однако ряд исследований продемонстрировал, что около 10% больных, получавших монотерапию
L-Т4 и имеющих нормальный уровень ТТГ, предъявляют
жалобы, сходные с таковыми при гипотиреозе. Можно
ли это объяснить измененным (отличным от физиологической секреции и конверсии Т4 в Т3 при сохранной ЩЖ)
метаболизмом Т4? Сравнительные исследования уровня Т3 у лиц, получавших заместительную терапию, продемонстрировали более низкий его уровень в сыворотке крови, чем у здоровых людей. Изменяется ли активность дейодиназ при заместительной терапии? Вопросов много, но, к сожалению, для ответа на них необходимы дальнейшие исследования. Пока в документе говорится о том, что недостаточно доказательств преимуществ комбинированной терапии L-Т4 + L-Т3 перед монотерапией L-Т4. Тем не менее, по мнению авторов рекомендаций, комбинированная терапия L-Т3 + L-Т4 может быть рекомендована в качестве экспериментальной
666
при сохранении жалоб, несмотря на нормализацию
уровня ТТГ, при условии исключения других хронических
и сопутствующих аутоиммунных заболеваний, которые
могут быть их причиной, а при отсутствии улучшения
комбинированная терапия должна быть отменена через
3 мес. Противопоказанием к назначению комбинированной терапии L-Т3 + L-Т4 является беременность и нарушения сердечного ритма. Планируется продолжение
исследований комбинированной терапии.
Обсуждая лечение гипотиреоза, нельзя не упомянуть также опубликованные в прошлом, 2012 г., Клинические рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов и американской тиреодологической ассоциации по диагностике и лечению гипотиреоза у взрослых. Авторы не рекомендуют для заместительной терапии гипотиреоза L-Т4 в комбинации с L-Т3 в
связи с отсутствием доказательных данных.
По нашему мнению, основным показанием для применения комбинированной терапии является нарушение периферической конверсии Т4 в Т3, что можно предположить при приеме больным адекватной дозы L-Т4 и
отсутствии компенсации гипотиреоза при этом. В
остальных случаях оптимальной необходимо считать заместительную монотерапию L-Т4.
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. // Фундаментальная и клиническая тироидология. – М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2007.
2. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Болезни щитовидной железы. – ГЭОТАР-медиа, 2011.
3. Эндокринология. Национальное руководство /Под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. –
М.: ГЭОТАР-медиа, 2008.
4. Biondi B., Wartofsky L. Combination treatment with T4 and T3: toward personalized replacement
therapy in hypothyroidism? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97 (7). P. 2256–2271.
5. Celi F.S., Zemskova M., Linderman J.D. et al. Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial of Liothyronine Versus Levothyroxine // J.
Clin. Endocrinol. Metabol. 2011. Vol. 96 (11). P. 3466–3474.
6. Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H. et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults:
Co-sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association // Endocr. Pract. 2012. Vol. 11. P. 1–207.
7. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the
United States population (1988 to 1994): Natoinal Helth and Nutrition Examination Survey (NHANES
III) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 489–499.
8. Fadeyev V.V., Morgunova T.B., Melnichenko G.A., Dedov I.I. Combined therapy with L-Thyroxine
alone in the treatment of primary hypothyroidism // Hormones. 2010. Vol. 9. P. 245–252.
9. Wiersinga W.M., Duntas L., Fadeyev V. The European Thyroid Association Taskforce: the use of LT4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism: guidelines of the European Thyroid Association // Eur.
Thyroid. J. 2012. № 2.
10. Wiersinga W., Duntas L., Fadeyev V. et al. // The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism // Eur. Thyroid. J. 2012. Vol. 1. P. 55–71.
РМЖ
№ 12, 2013