Самаренко В.Я. Сердечнососудистые средства

1
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Лекарственные средства, повышающие жизнедеятельность сердечно-сосудистой
системы, называют сердечно-сосудистыми. Они очень разнообразны по своему
химическому строению и фармакологическому действию.
Различают следующие большие группы:
 Сердечные гликозиды, получаемые методами фитохимической технологии
(дигоксин, целанид, дигитоксин и др.)
 Антиаритмические средства
- применяются при различных нарушениях
сердечного ритма.
 Спазмолитические, сосудорасширяющие и гипотензивные средства (т.н.
антиангинальные средства) – они расслабляют гладкую мускулатуру, стенки
сосудов и применяются для предупреждения и лечения стенокардии, снижения
давления крови. Они очень разнообразны по химическому строению и
фармакологическому
действию.
Например,
сосудорасширяющие,
коронарорасширяющие,
антагонисты
ионов
кальция,
периферические
вазодилататоры (влияющие на водносолевой обмен), различные гипотензивные,
спазмолитические средства, ингибиторы ангиотензивной системы, холинолитики,
ганглиоблокаторы и др.
 Лекарственные средства гипертензивного действия, увеличивающие кровяное
давление.
I. АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Оказывают преимущественное влияние на импульсообразование, возбудимость
миокарда и проводящую систему сердца.
К ним относятся, например, некоторые антиадренергические средства – βадреноблокаторы
(анаприлин
и
его
аналоги),
местные
анестетики
(см.
"Местноанестезирующие средства"), соли калия и магния (аспаркам, панангин), хинидин,
новокаинамид, этмозин и его аналоги, верапамила гидрохлорид и др.
Строение отдельных представителей дано ниже:
НОВОКАИНАМИД:
H 2N
C NHCH2CH2N( C 2H5)
2
. HCl
O
ЭТМОЗИН: - отечественный препарат
5
6
S
7
4
3
10
8
N
9
O
C
1
.
NHCOOC2H5 HCl
2
CH2CH2
N
O
ЭТАЦИЗИН: - также отечественный препарат
5
6
S
7
4
3
10
8
N
9
O
C
1
2
CH2CH2
NHCOOC2H5
N( C 2H5)
2
. HCl
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
2
Большая группаβ -адреноблокаторов – производные 1-арилокси-3-(N-алкиламино)-2пропанола:
АНАПРИЛИН (пропранолола гидрохлорид)
OCH2CHCH2NHCH( CH3)
2
. HCl
2
. HCl
OH
ОКСПРЕНОЛОЛ
OH
OCH2CHCH2NHCH( CH3)
OCH2
CH CH2
Это не кардиоселективныеβ -адреноблокаторы (они повышают также и тонус
бронхов, поэтому их с осторожностью применяют при астме).
АТЕНОЛОЛ – кардиоселективный β-адреноблокатор
OCH2CHCH2NHCH( CH3)
2
. HCl
OH
O
CH2
C NH2
Выпускается много аналогов (талинолол или корданум, надолол или коргард, тимолол и
др.). В ЦХЛС-ВНИХФИ (г.Купавна) находится в разработке ПРОКСОДОЛОЛ:
OH
OCH2CHCH2NHC( CH3)
N
OCH2
3
CH3
O
N
. HCl
- это производное 5-фенокси-метил-1,2,4-оксадиазола.
ПОЛУЧЕНИЕ НОВОКАИНАМИДА
Отмечена роль катализатора ацилирования – изопропилата алюминия:
NH2
NH2
+ Al[OCH( CH 3) 2]3
O
C
OC2H5
C 2H 5O
C+
CH( CH3) 2
O
O Al O CH( CH3)
O
CH( CH3) 2
-
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
2
3
Образуется активный ацилирующий комплекс. Однако, процесс ацилирования все
равно очень длительный (12 часов) и идет при относительно высокой температуре (до
120-125оС).
Обращено внимание на роль ХФ как протонодонорного растворителя,
блокирующего более основную третичную аминогруппу в возможной реакции с ХА пНБК:
C2H5
δ−
δ+
H2NCH2CH2N:...H...C
Cl
Cl
Cl
C2H5
Это предотвращает образование лабильного комплекса типа А, способного,
например, к отщеплению диэтиламиногруппы с образованием непредельного соединения,
которое склонно к окислению за счет нитрогруппы с образованием окрашенных
соединений неясного строения:
C2H5
H2NCH2CH2
N
NO2
C
Cl
C2H5 O
Комплекс типа А
В среде других растворителей (ДХЭ, ароматические углеводороды) такой комплекс
А образуется легко и поэтому при ацилировании образуется окрашенный технический
новокаинамид, что установлено в работах сотрудников каф. ХТЛВ.
В среде хлороформа (или толуола с добавлением уксусной кислоты) продукт
ацилирования образуется без примеси окрашивающих побочных продуктов.
Синтез таких препаратов как этмозин, этацизин понятен из темы
"Нейролептические средства – производные фенотиазина". Очевидно, что вместо 10-Nалкилирования соответствующих производных фенотиазина следует применить 10-Nацилирование хлорангидридомβ -хлорпропионовой кислоты (см., например, синтез
хлоракона) с последующей нуклеофильной заменой галогена. Поэтому данные вопросы не
рассматриваются.
II. СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ, СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ И
ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА





Они очень разнообразны по химическому строению:
Нитриты и нитраты алканолов и полиолов;
Сложные эфиры карбоновых и тиокарбоновых кислот (например, холинолитики,
рассмотренные нами ранее);
Производные пурина;
Производные изохинолина и тетрагидроизохинолина (папаверин, Но-шпа и др.);
Условно-многочисленные представители других классов органических соединений
(бензимидазола – дибазол, сиднонимина – молсидомин, 1,4-дигидропиридина –
нифедипин и его аналогни, l-пролина – каптоприл и аналоги и др.).
1. Нитриты и нитраты
Впервые применены в 1860 г.
АМИЛНИТРИТ
( CH3)
2CHCH 2CH 2O
N O
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
4
Оказывает очень быстрое, но кратковременное действие. Является противоядием
при отравлении цианидами.
НИТРОГЛИЦЕРИН (тринитрат глицерина)
(это также взрывчатое вещество – основа динамитов). Применяют для
CH2ONO2
купирования острых приступов стенокардии и в виде лекформ
CHONO2 пролонгированного действия – нитронг, нитрогранулонг, сустак и др. При
CH ONO передозировке возможны коллапс и др. побочные эффекты.
2
2
ЭРИНИТ (тетранитрат пентаэритрита)
C( CH2ONO2)
4
(Это также очень мощное взрывчатое вещество, применяется в различных взрывных
устройствах).
НИТРОСОРБИД (изосорбида динитрат и др. синонимы)
ONO2
H
1
CH2
2
ONO2
3
O
4
5
H
O
2
1
ONO2
CH2
3
O
O
4
5
H ONO2
H
6
6
1,4; 3,6-диангидро-Д-сорбита 2,5-динитрат
Последние два препарата применяют пи хронической коронарной недостаточности, это
т.н. длительно действующие (6-8 ч) нитраты.
В последние годы получил широкое применение ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ –
изомонат, монизид, мобинид, который является метаболитом нитросорбида.
Он часто оказывает более сильный и длительный антиангинальный эффект:
CH2
2
OH
O
OH
H
O
5
2
1
ONO2
CH2
H
3
O
H
4
O
6
5
H ONO2
Установлено, что нитраты в организме биотрансформируются с образованием
эндогенного оксида азота (NO), уменьшающего уровень ионов кальция и тем самым
снижающим тонус сосудов. На этой сонове открыт новый класс сосудорасширяющих
средств – производные 1,2-диазетин-ди-N-оксида типа:
R2
R3
R1
N
O
N
O
R4
Они находятся в стадии изучения. Один из наиболее активных Br
представителей (в 2 раза активнее нитроглицерина) имеет строение:
C N
O
C N
O
( CH2)
Он же является наиболее активным генератором NO в
эксперименте in vitro.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
4
CH3
5
О промышленном получении нитратов.
Нитроглицерин и эринит получают О-нитрованием в специальных отраслях
оборонной промышленности.
Нитроглицерин – О-нитрованием глицерина (т.н. динамитного глицерина)
серноазотной нитрующей смесью, не содержащей воды.
Эринит – О-нитрованием пентаэритрита конц.азотной кислотой с концентрацией не
ниже 86% в различных вариациях.
НИТРОСОРБИД – в СССР получали по импорту, хотя технология была
разработана.
Метод включает 2 стадии:
1. Получение т.н. "сорбида"-1,4; 3,6-диангидро-Д-сорбита кислотнокатализируемой
дегидротацией Д-сорбита.
2. Получение нитросорбида О-нитрованием "сорбида" 96-98% азотной кислотой.
Известен также метод нитрования серноазотной нитрующей смесью.
Химическая схема синтеза нитросорбида:
HO
CH2OH
OH
I
Ксилол,
п-ТСК
OH
OH
CH2OH
- 2H 2O
Д-Сорбит
CH2
OH
O
OH
CH2
O
II
2HNO3
- 2H 2O
CH2
ONO2
O
O
ONO2
CH2
"Сорбид" (69%)
I. Дегидратация:
 кипячение с азеотр. отгонкой воды;
 охлаждение до 20оС и отстаивание ксилола;
 растворение остатка в воде;
 осветление углем;
 полная отгонка воды;
 вакуумная перегонка (162-175оС, 7-8 мм. рт. ст.).
Полученное масло (содержание н/м 98%) при охлаждении может
кристаллизоваться (Тпл. чистого – 62-64оС). Поэтому для облегчения дозирования на
нитрование его передают после смешивания с небольшим количеством воды (6,7:1,
массовое соотношение).
II. Нитрование:
 дозирование смешанного с водой "сорбида" на 98% аз. к-ту (17,6 М/М) при 1518оС, в течение 1,5 – 2 часов, выдержка 30 минут;
 осторожный слив нитромассы на охлажденную воду (10-15оС);
 фильтрация осадка нитросорбида, промывка от кислоты до рН 7,0;
 ВЛАЖНЫЙ(!) продукт перекристаллизовывают из этанола (1,55 л/кг);
 сушка при 35-40оС.
Суммарный выход (с учетом возвратов из маточников) 58% на Д-сорбит.
Производство опасное! Продукт взрывоопасен, его нельзя растирать в больших
количествах. При нитровании необходимо соблюдать все необходимые меры для
безопасного ведения процесса, типовые в подобных производствах.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
6
2. Производные пуринов
К сердечно-сосудистым средствам, производным пурина, относятся алкалоиды,
содержащиеся в растениях (листьях чая, зернах кофе, бобах какао), а также ряд их
синтетических производных и аналогов.
ТЕОБРОМИН (3,7-диметилксантин)
O
HN 1
2 3
N
O
ONa CH
3
CH3
6
5
N7
9
N
4
N
N
8
CH
N
O
CH3
N
CH
CH3
Применяется также в виде натриевой соли, в том числе в комбинированных
средствах (темисал – смесь с салицилатом натрия и т.п.). Содержится в шелухе семян
какао.
ТЕОФИЛЛИН (1,3-диметилксантина-гидрат)
O
H 3C
N
O
N
NH
CH
N
.H O
2
CH3
В качестве водорастворимого средства очень широко применяется ЭУФИЛЛИН –
комплекс теофиллина (80%) и 1,2-этилендиамина (20%). Пролонгированной формой
является, например, ТЕОПЭК. Теофиллин содержится в чайных листьях и в кофе.
Из производных теофиллина можно отметить:
ДИПРОФИЛЛИН (D,L-7-(2,3-дигидроксипропил)теофиллин)
O
H 3C
N
N
N
O
N
*
CH2 CH CH2OH
OH
CH
O
CH3
H 3C
Он лучше растворяется в воде.
ЭТОФИЛЛИН (7-(2-гидроксиэтил)теофиллин)
O
N
N
N
N
CH2CH2OH
CH
CH3
Входит в состав препарата липостабил-форте (капсулы), производится фирмой
«Наттерманн» (г.Кельн, Германия), входящей в группу «РОН-ПУЛЕНК».
КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТ (компламин) – 1-N-[2-гидрокси-3-(N-(2-гидроксиэтил)-N(метиламино)пропил]теофиллина никотинат
O
H 3C
O
N
N
N
CH3
N
CH2CH CH2N
CH
OH
CH3
CH2CH2OH
COOH
N
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
7
ГЕКСИЛТЕОБРОМИН (1-гексил…), входит в
никотиновой кислотой, в соотношении 4:1, масс.)
состав
O
H3C( CH2)
5
N
N
N
N
O
НИГЕКСИНА
(вместе
с
CH3
CH
CH3
Он полностью лишен возбуждающего ЦНС эффекта, менее токсичен, применяется
для лечения атеросклероза с преимущественным поражением сосудов мозга.
ПЕНТОКСИФИЛЛИН (трентал, агапурин и др.) – 1-(5-оксогексил)-теобромин
O
H3C C ( CH2)
4
O
O
N
N
N
N
CH3
CH
CH3
Перечисленные средства близки по химическому строению и по
фармакологическому действию.
Они проявляют сосудорасширяющее действие, стимулирующее влияние на
сердечную деятельность, диуретическое действие. Возбуждающее ЦНС действие мало
выражено, либо отсутствует. Применяют при коронарной недостаточности, гипертонии,
сердечной и бронхиальной астме, атеросклерозе с преимущественным поражением
сосудов мозга, для улучшения периферического кровоснабжения, при ИБС, в качестве
диуретиков.
Промышленное производство производных пурина.
Т.к. природные растительные ресурсы не могут удовлетворить потребности в
теобромине, теофиллине, их, как правило, производят химическим синтезом, обычно в
рамках комплексного производства кофеина, теобромина, теофиллина, да и др. средств
этого ряда.
Стратегия синтеза пуринов (планирование от конечного продукта) может быть
отображена следующей схемой:
O
O
O
1. HCOOH
H
R1 3
5 NO
R1 3
R1
5 NH
N
2.
NaOH
4
2
H
N 4
N
N
CH
2 1
6
2 1
6
NH2
Циклизация
N
NH
N
O
2
N
N
O
O
R2
Ксантины
Нитрозирование
5-нитрозо-6-аминоурацил
5,6(4,5)-диаминоурацилы
O
HONO (H+)
R2
R2
R1
O
3
N
4
2
1
N
R1
5
6
NH
R2
6(4)-имино-урацил
Конденсация O
O
NH
+
NH
R2
Производное
мочевины
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
X
CH2
CN
Производное ЦУК
X= HO-, RO-, Cl
8
Из схемы видно, что ключевым полупродуктом является производное урацила, а
исходными продуктами – соответствующие производные мочевины и циануксусной
кислоты. При этом возможны различные варианты, причем в отечественной
промышленности применяют циануксусную кислоту в качестве источника
цианацетильной группы; теобромин получают из монометилмочевины и ЦУК; теофиллин
получают из 1,3-диметилмочевины и ЦУК.
Кроме того, теофиллин получают из побочного продукта производства теобромина
(стадия цианацетилирования метилмочевины) с выходом на основную схему, а в рамках
производства теобромина получают также некоторое количество кофеина. Другие
синтетические производные пурина получают, как правило, из готовых теобромина или
теофиллина.
Рассмотрим производство отдельных препаратов.
Схема получения теобромина:
Получение ЦУК:
I
O
H2O, Na2CO3
C
ClCH2
OH
20OC
- CO2, -H2O
H2SO4, H2O
C
ClCH2
O
NaCN, H2O
ONa
Натриевая соль
МХУК
Монохлоруксусная
кислота (МХУК)
III
II
O
t<80OC
-NaCl
C
NCCH2 ONa
Водный раствор
натриевой соли ЦУК
O
C
NCCH2 OH
Водный раствор ЦУК
Пояснения к III стадии синтеза:
 дегазация от HCN;
 добавление 50% серной кислоты до рН 6,6 при 30оС;
 нагревание при 90-95оС;
 выделение ЦУК в водном растворе, добавлением 50% серной кислоты до рН 1-2,
при температуре не выше 30оС.
Побочные процессы: декарбоксилирование, гидролиз. Выход 60% на МХУК.
Дальнейшая химическая схема представлена ниже:
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
9
CH3
O
+
C
NCCH2 OH
NH
C
O
HN
-H2O
65-70OC
NH2
Водный раствор
ЦУК
5
NaN
6
IV
CH3
Симм.
N-цианацетилN'-метилмочевина
6
NOH
pH 4-4.5
90OC, 4-5 мин
O
N
NH
CH3 H2O
O
5
-H2O
O
O
NHCH
93-95 C
-H2O
O
N
NH2
CH3
5-N-формильное
производное
O
IX
NaOH, H2O,
CH3OH, (CH3)2SO4
55-60 C
O
VII
NaOH
N
O
H
N
N
N
CH3
O
NaN
N
CH3
Раствор 1-метил5,6-диаминоурацила
pH 1-3
36-40OC
O
X
CH3
CH3
N
N
50% H2SO4
HN
CH
CH
N
N
pH 5,5-6,0 O
N
CH3
Натриевая соль
теобромина
N
NH2
CH3
O
VIII
H2SO4
CH
NH2
HN
28-32OC
Натриевая соль
3-метилксантина
O
O
NaN
6
O
NH
Zn, HCOOH,
H2SO4
6
O
5 H
HN
6
1-метил-5-изонитрозо-6-иминоурацил
(гидрат)
VI
HCOOH HN
25-35OC
V
N
NH2
H2O
CH3
O
CN
NH2
N
NH2
CH3
CH3
Горячий водный раствор 1-метил6-иминоурацила
O
5 NO
HN
NaOH, H2O
CH2
Несимм.
N,N-цианацетилметилмочевина
(побочный продукт)
HN
O
HN
II
O
pH 5,5 - 6,0
O
NaNO2, AcOH
O
50% H2SO4
N
NH2
N
NH O
CH3
CH3
Раствор натриевой соли 1-метил6-иминоурацила
O
CN
NH
III
5 H
NaN
H CN
+ 3
CH2
O
O
O
O
O
I
Ac2O
теобромин
технический
O
HN
N
CH3
O
H
N
N
CH
H2O
3-метилксантин
гидрат
+ КОФЕИН
(побочный продукт
в маточнике до 12% от теории)
Особенности ведения процесса:
I.
N-цианацетилметилирование
 сливают водные растворы монометилмочевины и ЦУК;
 упаривают досуха (влаги не более 1,3%);
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
10
 добавляют уксусный ангидрид, нагревают при 65-70оС;
 отгоняют уксусную кислоту, влагу и уксусный ангидрид при 60-65оС под
вакуумом;
 реакционную массу разбавляют водой.
Маточный раствор побочного продукта с примесями целевого передают в
производство теофиллина. Выход 80%.
II.
Циклизация
III.
Подкисление
 после добавления 50% серной кислоты до рН 5,5 – 6,0, осадок растворяют при
90оС
IV.
Нитрозирование
 отфильтровывают пурпурно-красный осадок, промывают водой
Выход 91 – 92% на симм. цианацетилмочевину.
V.
Восстановление
 готовят суспензию 86% муравьиной кислоты;
 порциями добавляют цинковый порошок и 58% серную кислоту при 28 – 32оС
до обесцвечивания массы.
VI.
Формилирование
 нагревание при 70-72оС;
 отгонка воды с муравьиной кислотой под вакуумом (5 – 7% муравьиная
кислота);
 разбавление водой;
 фильтрация и промывка водой.
VII. Циклизация
 добавление 40% раствора гидроксида натрия до рН 7;
 осветление углем;
 добавление 40% раствора гидроксида натрия до рН 9,5;
 нагревание при 93-95оС.
VIII. Подкисление
 добавление 58% серной кислоты до рН 1-3;
 кристаллизация при 36-40оС;
 фуговка в горячем виде;
 промывка теплой водой.
IX.
Метилирование
 приливают диметилсульфат (ДМС) и одновременно 6,5% раствор гидроксида
натрия в воде (рН не выше 7,5 – 8);
 избыток ДМС разлагают 25% аммиаком при 60оС
X.
Подкисление и выделение теобромина
 добавляют 50% серную кислоту до рН 5,5 – 6,0;
 осадок теобромина отфильтровывают, промывают теплой (30оС) водой;
 маточник передают на выделение кофеина.
Очистка теобромина технического ведется переосаждением из вводно-щелочного
раствора в NaOH, с осветлением «гидросульфитом» (дитионитом) натрия и углем.
Осаждение ведут уксусной кислотой до рН 5,5-6.
Выход фармакопейного теобромина около 70% на 3-метилксантин или 32,5% в
пересчете на МХУК, что следует признать весьма высоким результатом.
Маточник стадии технического теобромина и промывные воды передают на
выделение кофеина совместно с маточниками из производства кофеина из теофиллина
(см. тему «Психостимулирующие средства»).
Серьезным недостатком производства теобромина является использование цинка
на стадии восстановления из-за необходимости обезвоживания отходов солей цинка.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
11
Предпринимались усилия даже для производства из отходов цинковых белил. Разработан
каталитический метод восстановления в воде водородом при 50оС под давлением до 2,5-3
атм (катализаторы – никель Ренея, палладий на сульфате бария). Однако, этот метод был
внедрен лишь в производстве теофиллина из-за некоторых проблем с качеством продукта
в производстве теобромина.
Обработка маточников и промывных вод производства кофеина и теобромина
производится по следующей схеме:
- смешение маточников, их усреднение и корректировка рН до 5-5,5.
Концентрация кофеина в усредненных маточниках около 18-20 г/л.
- частичное упаривание маточников,
-экстракция кофеина ДХЭ на непрерывной экстракционной колонне с пульсирующими
тарелками, противоточного типа, при соотношении экстрагента и маточников 2:1, до
остаточной концентрации кофеина н/б 3 г/л,
- отгонка ДХЭ на РПИ,
- отгонка остатков ДХЭ при 100оС, с водяным паром,
- обработка водной суспензии небольшим количеством цинкового порошка и 58% серной
кислоты, при нагревании,
-фильтрация и промывка водой (в горячем виде),
- кристаллизация кофеина при 10-12оС,
- фуговка и промывка осадка охлажденной водой.
Выход технического кофеина составил 82,2% от теории на кофеин в маточниках.
Далее его передают на очистку перекристаллизацией из воды.
Схемы получения теофиллина
В отечественно промышленности теофиллин получали в сущности двумя
методами:
1. Из монометимочевины, используя отход производства теобромина – побочный
продукт стадии цианацетилирования монометилмочевины:
O
H3CN
O
O
HN
CH2
CH2
+
CN
CN
O
NH
NH2
CH3
Циклизация
NaOH, H2O
H3C
pH 9-10
25-35OC
Ο
- разложение ДМС водным аммиаком;
-нейтрализация 58% серной кислотой
до рН 5-6
N
+
N
Na
NH2
NaN
Ο
NH
N
CH3
Раствор натриевых солей
1- и 3-метил-6-иминоурацилов
Маточный раствор со стадии
цианацетилирования МММ
N-метилирование
(CH3)2SO4
50-60OC
O
O
O
На нитрозирование
H3C-N
Ο
NH
N
CH3
1,3-диметил-6-иминоурацил
Полученную массу передают на нитрозирование по схеме основного производства
теофиллина, приведенной ниже.
2. Из 1,3-диметилмочевины и ЦУК, по схеме, практически идентичной схеме
производства теобромина (основная схема производства):
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
12
O
NHCH3
+
C
NCCH2 OH
C
O
NHCH3
H3C-N
-H2O
O
65-70OC
N-OH
NaNO2, AcOH H C-N
3
pH 4-4,5
70-74OC
O
CH2
CN
NH
NaOH, H2O
30-50OC
pH 9-10
IV
O
III
O
II
CH3
N,N'-диметил-Nцианацетилметилмочевина
1,3-диметилмочевина
ЦУК
O
I
Ac2O
N
NH
CH3
H3C-N
O
N
CH3
Суспензия 1,3-диметил6-иминоурацил
O
H2, Ni/Re
H2O
H3C-N
O
42-52OC
0,25-0,27 МПа
NH2
NH2
N
CH3
NH
V
HCOOH
-H2O
"5-изонитрозопроизводное"
O
H3C-N
O
O
NHCH
NH2
N
CH3
5-N-формильное
производное
O
VII
H
Na
N
H2SO4 H3C-N
N
H3C-N
CH
CH
pH 9,5-10
pH
4,5-5,5
N
O
N
N
H2O
N
O
68-72OC
20-25OC
CH
3
-H2O
CH3
Технический
Раствор натриевой
теофиллин
соли теофиллина
VI
NaOH
O
Особенности ведения процесса:
N-цианацетилметилирование
 процесс ведут с отгонкой уксусной кислоты, воды и уксусного ангидрида при
60-65оС под вакуумом;
 реакционную массу разбавляют водой и отфильтровывают продукт.
Выход 92-95%.
II.
Циклизация
 По окончании процесса проводят нейтрализацию до рН 5-6
III.
Нитрозирование
 сливают раствор нитрита натрия в воде при 70-74оС;
 добавляют уксусную кислоту (или 58% серную кислоту) до рН 4-4,5 при 7074оС;
 отфильтровывают осадок пурпурно-красного цвета и промывают водой.
Выход 93 – 95% или 88% на ЦУК.
IV.
Восстановление
 по окончании восстановления реакционную массу фильтруют на друк-фильтре
и передают в реактор с 88% муравьиной кислотой на формилирование.
V.
Формилирование
 процесс ведут при 68-72оС с отгонкой воды под вакуумом;
 разбавляют водой;
 фильтрация 5-N-формильного производного.
Выход 84,5% или 74% на ЦУК.
VI.
Циклизация
 добавление раствора гидроксида натрия в воде до рН 9,5-10 при 68-72оС;
 охлаждение до 25-50оС.
VII. Подкисление
 добавление 50% серной кислоты до рН 4,5-5,0;
 кристаллизация при 20-25оС;
I.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
13
 фильтрация и промывка водой.
Очистка теофиллина проводится перекристаллизацией из дистиллированной воды,
с обработкой активированным углем и дитионитом натрия. Выход на N-формильное
производное составляет 74,5% или в пересчете на ЦУК 55-56%.
Полученный теофиллин далее применятеся в производстве кофеина, эуфиллина,
дипрофиллина и ксантинола никотината.
Схема получения дипрофиллина.
O
H
N
H3C-N
O
N
CH3
N
ClCH2CH(OH)CH2OH
NaOH
H3C-N
CH H2O
-NaCl
O
O
N
CH3
Теофиллин гидрат
CH2 CHCH2OH
N
OH
CH
N
Дипрофиллин
Описание технологического процесса N-алкилирования:
 растворение теофиллин гидрата в 6,5% водном растворе гидроксида натрия при
50-60оС;
 слив α-монохлоргидрин глицирина;
 нагрев при 90оС, 2-3 ч, до рН 7,0
Конец реакции определяют по отсутствию теофиллина;
 полная отгонка воды, в конце – с бензолом;
 остаток кристаллизуют из спирта (до 2-3 раз)
Выход около 56% от теории.
Схема получения ксантинола никотината.
Получают примерно аналогично вышеприведенному способу по схеме:
I
O
H
N
H3C-N
O
N
N
CH3
CH H2O
O
ClCH2-CH-CH2
NaOH
N
H3C-N
O
N
N
CH3
CH2 CHCH2Cl
OH
CH
7-(2-гидрокси-3-хлорпропил)теофиллин
Теофиллин гидрат
II
O
CH3NHCH2CH2OH
ИПС
H3C-N
-HCl
O
O
N
CH3
CH3
CH2 CHCH2N
CH2CH2OH
N
OH
CH
N
III
N
tкип, 5 мин
Раствор "основания ксантинола" в ИПС
O
H3C-N
O
N
CH3
CH3
CH2 CHCH2N
CH2CH2OH
N
OH
CH
N
COOH
COOH
N
Технический ксантинола никотинат
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
14
Особенности ведения процесса:
I.
N-алкилирование
 растворение теофиллин гидрата в воде с небольшим количеством 4% раствора
гидроксида натрия при 60оС;
 сливают эпихлоригидрин глицерина при 55-60оС;
 реакционную массу охлаждают, продукт отфильтровывают, промывают водой и
сушат.
Выход 86,5%.
II.
Замещение хлора
 растворяют в ИПС
 добавляют N-(2-гидроксиэтил)-метиламин;
 процесс ведут при кипении;
 сливают 46% раствор гидроксида натрия до рН 8-9, кипятят 1 ч;
 осветляют углем;
 фильтруют при 80оС
III.
Получение технического продукта
 загружают никотиновую кислоту (1:1 м/м), кипятят 5 мин;
 кристаллизуют при 6оС 3 ч;
 отфильтровывают, промывают охлажденным ИПС.
Фармакопейный продукт получают перекристаллизацией из ИПС, с обработкой
углем. Кристаллизуют при 6оС, отфильтровывают, промывают охлажденным ИПС и
сушат.
Выход 72,3% или 62,5% на теофиллин фармакопейный.
В рамках производства получают также N-(2-гидроксиэтил)-метиламин из
этиленхлоргидрина и метиламина по схеме:
I
ClCH2CH2OH
Этиленхлоргидрин
CH3NH2, H2O
55-60 C
O
[CH3NHCH2CH2OH]. HCl + [CH3N(CH2CH2OH)2]. HCl
Гидрохлорид
целевого продукта
Примеси побочного продукта
ди-(гидроксиэтил)-метиламина
гидрохлорида
II
CH3OH, NaOH
NaCl
CH3NHCH2CH2OH
N-(2-гидроксиэтил)-метиламин
Особенности ведения процесса:
Гидроксиэтилирование
 добавляют 33% водный раствор метиламина при 55-60оС в герметичном
реакторе;
 полная упаковка реакционной массы.
II.
Выделение и очистка
 проводят в 20% растворе гидроксида натрия в метаноле;
 фильтрация от соли;
 вакуум-разгонка реакционной массы с применением насадочной колонны.
Отбирают основную фракцию при температуре паров 60-96оС при 5
мм.рт.ст.
Выход 33-38% на этиленхлоргидрин.
I.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
15
Схема получения гексилтеобромина.
1-гексилтеобромин получают алкилированием
гексилхлоридом в ДМФА при нагревании:
O
O
N
CH3
соли
теобромина
O
II
O
CH3
CH3
CH
(CH
)
Cl
N
3
2
5
ДМФА, K2CO3 KN
N
H3C(H2C)5N
CH
CH
N
-CO2, -H2O
-KCl
N
N
O
N
O
105-110OC,
90-100OC,
CH3
CH3
14 ч
2ч
Суспензия
Гексилтеобромин
калиевой соли
I
CH3
N
CH
N
HN
калиевой
Теобромин
Особенности ведения процесса:
I.
Получение соли
II.
Алкилирование
 проводят до отсутствия теобромина в реакционной массе;
 при 80-85оС отгоняют под вакуумом часть ДМФА;
 остаток передают на горячую воду (60-65оС) и растворяют хлорид калия;
 кристаллизуют технический продукт при 10оС;
 отфуговывают и промыват холодной водой.
Выход 93,5%.
Очистка ведется перекристаллизацией из смеси вода-ИПС, с осветлением углем.
Выход 91% или 85% на теобромин.
3. Производные изохинолина и тетрагидроизохинолина
Среди сосудорасширяющих спазмолитических средств важное место занимают
указанные производные, среди которых имеются как природные, так и синтетические
средства.
Так, ранее применялись САЛЬСОЛИН и САЛЬСОЛИДИН, получаемые методами
фитохимической технологии из среднеазиатского растения - солянки Рихтера:
HO
H3CO
4
5
7
1
8
H3CO
3
6
5
2
NH HCl H2O
H3CO
4
3
6
7
1
8
2
NH HCl H2O
CH3
CH3
Сальсолидин
Сальсолин
Были разработаны также методы химического синтеза их из изованилина или 3гидрокси-4-метоксиацетофенона.
Однако наибольшее применение получил ПАПАВЕРИН – природный алкалоид
(содержание в опии около 1%):
H3CO
H3CO
5
4
7
1
ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД
3
6
2
или
NH HCl
8
CH2
4'
1'
2'
3'
OCH3
гидрохлорид 1-(3',4'-диметоксибензил)6,7-диметоксиизохинолина
OCH3
Применяется очень широко при гипертонии, стенокардии, мигрени и при спазмах
гладкой мускулатуры, при бронхиальной астме.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
16
Природный источник не может удовлетворить потребности медицины, поэтому его
получают только химическим синтезом.
Еще более сильной и продолжительной спазмолитической активностью отличается
синтетический препарат, близкий по строению к приведенным выше – НО-ШПА.
C2H5O
C2H5O
4
5
7
1
НО-ШПА
3
6
2
или
NH HCl
8
4'
1'
HC
2'
Дротаверина гидрохлорид
OC2H5
3'
OC2H5
Применяют при различных спазмах, коликах, при хронической коронарной
недостаточности. Повышенной сосудорасширяющей активностью отличается при
применении совместно с НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ (НИКОШПАН).
Некоторые принципы синтеза папаверина.
Так как введение заместителей в структуру изохинолина затруднено, требуемые
заместители (или их предшественники) должны изначально присутствовать в структуре
исходного сырья, из которого строят структуру изохинолина. Исследовано большое число
возможных химических схем синтеза папаверина, исходя, как правило, из следующих
видов сырья:
 ванилин или вератровый альдегид:
CHO
H3CO
CHO
H3CO
HO
H3CO
Принято считать их дорогостоящим сырьем, дефицитным.
 пирокатехин или гваякол:
HO
HO
HO
H3CO
Считается, что эти виды сырья более дешевые и доступные.
В отечественной промышленности долгое время применялся известный, так
называемый азлактонный, метод синтеза папаверина из ванилина через вератровый
альдегид – конденсацией последнего с гиппуровой кислотой получали азлактон
вератральгиппуровой кислоты. Щелочной перегруппировкой последнего (через
образующиеся при гидролизе по двум различным путям соль вератральгиппуровой
кислоты и соль 3,4-диметоксифенилпировиноградной кислоты) с последующим
амидированием аммиаком при высокой температуре под давлением получали один из
ключевых полупродуктов для построения изохинолинового цикла – амид N-(3,4диметоксифенилацетил)-β-(3,4-диметоксифенил)-α-аланина. Последний гидролизовали в
кислоту с выходом на ключевой полупродукт (α-(3,4-диметоксифенилацетиламино)-β(3,4-диметоксифенил)-пропионовая кислота:
H3CO
H3CO
β
1. NaOH, H2O
to
α CONH2
NH
O
CH2
2. HCl, H2O
OCH3
H3CO
H3CO
β
α COOH
NH
O
CH2
OCH3
OCH3
OCH3
Далее его циклизовали в 3,4-дигидропапаверин-3-карбоновую кислоту, которую
затем дегидрировали с одновременным декарбоксилированием. Этот метод разработан в
СССР Н.А.Преображенским, однако, он экономически уступает схемам на основе
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
17
пирокатехина или близким к ним. Поэтому от него позже отказались, внедрив сначала в
производство так называемую пирокатехиновую схему синтеза (параллельно).
Не рассматривая стратегию синтеза подробно, тем не менее можно представить
ключевые звенья цепи превращений с выходом на ключевой для последующей
циклизации в дигидропапаверин полупродукт по схеме:
H3CO
H3CO
-H2O
Дигидропапаверин
β
O
α
NH
CH2
β
H3CO
NH2
H3CO
-H2O
α
O
OH
H3CO
CH2
OCH3
OCH3
β−(3,4-диметоксифенил)этиламид 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты
H3CO
CH2
C
N
3,4-диметоксибензилцианид
OCH3
OCH3
Существует очень много вариантов синтеза 3,4-диметоксифенилацетонитрила (3,4диметоксибензилцианида, так называемого гомонитрила) из названных выше исходных
продуктов, разработанных в том числе в России.
В так называемой пирокатехиновой схеме синтеза используется пирокатехин,
который закупали в бывшей Чехословакии.
Промышленная схема синтеза папаверина.
Особенности ведения процесса:
I.
Метилирование
 по окончании процесса разлагают ДМС при 90оС;
 отгоняют продукт с острым паром;
 отделяют от воды;
 сушат при 100оС под вакуумом.
Выход 85-87%.
II.
Хлорметилирование
 сухой хлороводород барбатируют через реакционную массу при температуре не
выше 15оС;
 отмывают от HCl и формальдегида 10% раствором хлорида натрия, затем
водой.
Выход 60-70% (вследствие образования побочных продуктов).
III.
Цианирование
 по окончании выдержки органический слой последовательно промывают
растворами сульфата железа (II), соды и воды;
 отгоняют растворитель;
 проводят вакуумную разгонку. Первую фракцию возвращают на
хлорметилирование.
Выход 46% на вератрол с учетом возврата.
Из полученного «гомонитрила» далее получают два разных полупродукта – так
называемые гомовератровую кислоту и гомовератриламин.
IV.
Гидрирование
 по окончании восстановления реакционную массу фильтруют от катализатора;
 отгоняют спирт с аммиаком;
 продукт перегоняют под вакуумом.
Выход 89-94%.
V.
Гидролиз
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
18
VI.
Нейтрализация и выделение
 нейтрализацию проводят 31% водным раствором соляной кислоты до рН 7-7,5;
 очистка углем;
 выделение проводят добавлением 30%раствора соляной кислоты до рН 3-3,5;
 фильтрация и промывка водой.
Выход 84-90%.
I
II
HO
ДМС, H2O,
NaOH
H3CO
(CH2O)n, HCl
HO
20-25oC
pH 8, 4-5 ч
H3CO
t<15oC
Пирокатехин
CH2
H3CO
Cl
H3CO
Вератрол
Раствор 3,4-диметоксибензилхлорида
в трихлорэтилене
IV
III
NaCN, H2O
80oC, 8 ч
CH2
H3CO
C
H3CO
H2, Ni/Re
NH3, этанол
H3CO
110-115oC
4-6 МПа
H3CO
N
20% NaOH, H2O
100-103oC, 5 ч
COONa
H3CO
NH2
VII
VI
HCl, H2O
CH2
H3CO
α
β−(3,4-диметоксифенил)этиламин
"Гомовератриламин"
гомонитрил
V
β
CH2
H3CO
COOH
H3CO
3,4-диметоксифенилуксусная кислота
"Гомовератровая кислота"
H3CO
VII
Декалин
H3CO
β
O
α
NH
CH2
-H2O
140-175oC
H3CO
VIII
Трихлорэтилен
H3CO
POCl3
OCH3
OCH3
Дихлорфосфат 3,4дигидропапаверина
OCH3
β−(3,4-диметоксифенил)-этиламид
3,4-диметоксифенилуксусной кислоты
H3CO
H3CO
CH2
-HCl
82-84oC, 3,5 ч
OCH3
IX
тетралин, вода
42% NaOH
N HOPOCl2
X
N
5% Pd/BaSO4
CH2
H3CO
H3CO
CH2
-H2
190-205oC
3ч
OCH3
OCH3
OCH3
Раствор основания
дигидропапаверина в тетралине
N
OCH3
Основание папаверина
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
19
VII. N-ацилирование
 ведут в декалине при 140-175оС до полной отгонки воды;
 отгонка растворителя под вакуумом;
 кристаллизация остатка из спирта;
 фильтрация, промывка, СУШКА.
Выход 86%.
VIII. Циклизация (по реакции Бишера-Напиральского)
 по окончании процесса реакционную массу охлаждают и кристаллизуют при
18-20оС;
 отфильтровывают, промывают ТХЭ или ДХЭ, затем ацетоном.
Выход 92%.
IX.
Выделение основания
 добавляют 42% раствор гидроксида натрия до рН 9-10;
 органический слой промывают раствором хлорида натрия до рН 6,1-6,5;
 сушат под вакуумом в токе азота или углекислого газа.
X.
Дегидрирование (ароматизация)
 после выдержки реакционную массу фильтруют от катализатора в горячем
виде;
 охлаждают и кристаллизуют при 18оС;
 отфильтровывают под азотом, промывают эфиром, этанолом и сушат.
Выход 84-85%
Папаверина гидрохлорид получают по следующей схеме:
H3CO
H3CO
H3CO
N
29-32% раствор
HCl в этаноле
CH2
H3CO
N HCl
CH2
OCH3
OCH3
Основание папаверина
OCH3
OCH3
Папаверин фармакопейный
Реакционную массу обрабатывают раствором оксида алюминия в сухом ДХЭ,
фильтруют и осаждают гидрохлорид (1:1) при 15-20оС. Продукт отфильтровывают,
промывают этанолом и сушат. Из маточников отгоняют растворитель (ДХЭ, спирт),
подщелачиванием водным аммиаком (под азотом) выделяют основание папаверина и
вновь направляют на получение гидрохлорида. Выход 75-80%.
Изложенный метод производства также не лишен серьезных недостатков:
 дефицит пирокатехина, поэтому разработан вариант синтеза из гваякола.
(Однако синтез последнего в ОАО «Фармакон» был закрыт);
 гидрирование под высоким давлением;
 каталитическое дегидрирование при высокой температуре;
 невысокие выходы на ряде стадий (хлорметилирование, цианирование),
образование побочных продуктов;
 применение весьма токсичных видов сырья и полупродуктов.
В связи с этим в ОАО «Пурин» (г.Ирбит) и ВНИХФИ в свое время были
разработаны несколько химических схем и технология синтеза так называемого
«гомонитрила» из ванилина через вератровый альдегид с выходами до 57-65%,
считая на ванилин, лишенные большинства указанных недостатков, но имеющие
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
20
другие. Дальнейшая схема предполагалась той же. Однако до стадии
промышленного внедрения эти разработки не были доведены и потому не
рассматриваются.
По зарубежным данным известны многочисленные варианты синтеза
вератрового альдегида через, например, 3,4-диметокси-β-нитростирол с выходом на
гомовератриламин и пирокатехиновую схему («Мерк», Германия) или на
β -(3,4диметоксифенил)-β-метоксиэтиламин и далее по пирокатехиновой схеме (фирма
«Гофман-Ля-Роше»). Очевидно, что в последнем варианте отсутствует стадия
дегидрирования, а используется на стадии ароматизации деметоксилирование.
Что касается производства очень важного препарата Но-шпы, то он в СССР
не производился (импорт из Венгрии) и не производится в России. Однако
принципы его синтеза очень близки к изложенным данным по синтезу папаверина
из тех же видов исходного сырья.
Как указывалось ранее, к сердечно-сосудистым средствам относятся также
многочисленные производные других классов органических соединений. Отметим
некоторые из них.
ДИБАЗОЛ (2-бензилбензимидазола гидрохлорид)
N
CH2C6H5
HCl
N
H
Это оригинальный отечественный препарат, широко применяется в
комбинированных средствах, а также для профилактики гриппа.
В настоящее время дибазол получают в промышленности прямой
конденсацией орто-фенилендиамина и цианистого бензила в присутствии 3%
соляной кислоты при 190оС по схеме:
NH2
NH2
о-фенилендиамин
H
N
+
H
+
N C CH2C6H5
NH
o
190 C
NH2
Цианистый
бензил
N
N
C CH2C6H5
NH2
NH2
C CH2C6H5
-NH3
N
H
CH2C6H5
Смесь основания 2-бензилбензимидазола и его гидрохлорида
5% HCl, H2O, 100oC
N
- осветление углем;
- кристаллизация;
-фильтрация и промывка
N
H
CH2C6H5
HCl
Технический дибазол
Очистка проводится перекристаллизацией из дистиллированной
обработкой углем. Выход до 80-85% на орто-фенилендиамин.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
воды,
с
21
КАПТОПРИЛ (капотен и др. синонимы)
COOH
*
N
1-[(2S)-3-меркапто-2-метил-пропионил]-l-пролин
CH3
C *
O
C CH2SH
H
Относится к так называемым ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента,
очень эффективен при гипертонии, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда.
Создано большое число его аналогов более позднего поколения ингибиторов АТФ.
Среди антигипертензивных средств в последние несколько десятилетий особенно
популярны и широко применяются до сих пор так называемые антагонисты ионов
кальция, в основном, благодаря благоприятному профилю побочных эффектов. К ним
относятся вещества разной химической структуры, среди которых особо можно отметить
следующие:
ДИЛТИАЗЕМ (производное 1,5-бензотиазепина)
OCH3
H
S
1
2 3
5
4
N
O CO CH3
H
O
CH2CH2N(CH3)2 HCl
ФЕНИГИДИН (нифедипин и др. синонимы) + производное 1,4-дигидропиридина:
H
N1
H 3C
CH3
2
3
HOOC
6
4
5
COOH
диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2'-нитрофенил)1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
NO2
Является представителем первого поколения антагонистов кальция – производных
1,4-дигидропиридина. Создано большое число препаратов последующих «поколений» в
этом ряду, например, нимодипин, нитрендипин, фелодипин, амплодипин (амлодипин,
норваск), нимидипин, никардипин и др.
Многие из них очень близки по строению к нифедипину, например,
НИТРЕНДИПИН – нитрогруппа находится в мета-положении бензольного кольца:
H
N1
H3C
CH3
2
3
HOOC
6
4
5
COOH
NO2
Субстанции этого ряда в СССР и в России не производились.
Синтез производных 1,4-дигидропиридина, как известно, основан на
модифицированном методе Ганча – трех компонентной конденсации соответствующих
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)
22
производных бензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и метиловым
эфиром β-аминокротоновой кислоты (при стехиометрическом соотношении реагентов) по
схеме:
H3C
R
+
O
C
H
H2N
C O
H2C
CH3
+
COOCH3
H
COOCH3
CH3OH
-2H2O
R
H3COOC
tкип
H3C
COOCH3
N
H
CH3
Конденсацию обычно ведут при кипячении реагентов в метаноле в течение 6-10
часов, с последующей отгонкой растворителя и кристаллизацией остатка из спиртов
(например, метанола или водного метанола), выход до 85-90%.
При этом, метиловый эфир
β
-аминокротоновой кислоты получают реакцией
метилового эфира ацетоуксусной кислоты в метаноле с 5% избытком 25% водного
аммиака при 15-25оС с выходом 90%.
По другому варианту ведут конденсацию соответствующих производных
ароматических альдегидов с ацетоуксусным эфиром и его производными в присутствии
ацетата аммония.
ROOC
Alk
+
Ar
C
O
H
COOR
+
O
O
CH3COONH4
Alk
ROOC
Alk
Ar
N
H
COOR
Alk
Недостатком метода является невысокие селективность и выход целевых
продуктов.
К числу очень необходимых и популярных препаратов антиангинального действия
относятся, как уже указывалось,
β
-адреноблокаторы. Так, например, АНАПРИЛИН
входит в перечень жизненно необходимых лекарственных средств и издавна применяется
в медицине (пропранолола гидрохлорид). Основными производителями его являются
фирмы Великобритании (Imperial Chem. Industries Limited), Германии (Pharma), США
(American Home Product). В России предложена следующая химическая схема синтеза
анаприлина, типичная для синтеза соединений сходного строения (РНЦ «Прикладная
химия»):
О-алкилирование
OH
1. Аминирование
CH2
ClCH2CH
O-CH2-CH-CH2
O
O
NaOH, C2H5OH
NH2CH(CH3)2, ИПС
2. HCl (г.) в спирте
-NaCl
Глицидиловый эфир
α−нафтола
α−нафтол
OCH2CH(OH)CH2NHCH(CH3)2
HCl
Анаприлин
Получены исходные данные для проектирования опытно-промышленного
производства применительно к Опытному заводу РНЦ «Прикладная химия» мощностью
10 т/г. Способ производства имеет положительное решение на изобретение от 1995 г.
Самаренко В.Я. Текст лекций по курсу «Химическая технология лекарственных субстанций»
Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия (СПХФА)