М Цитопротектор Тиотриазолин®. Основные механизмы действия, фокус на энергообеспечение клеток
advertisement
ОБЗОР Цитопротектор Тиотриазолин®. Основные механизмы действия, фокус на энергообеспечение клеток М етаболическая терапия является одним из важных и признанных подходов, который, по мнению экспертов ВОЗ, может использоваться для получения более выраженных эффектов комплексной терапии больных ИБС (Eur. Heart J.–2006.–V.27.–P.1341–1381). Применение цитопротекторов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы с целью предупреждения ишемических повреждений жизненно важных органов является одним из активно разрабатываемых направлений современной кардиологии [3]. Нарушения обеспечения миокарда кислородом вызывает целый каскад реакций и, прежде всего, расстройствами энергетического обеспечения кардиомиоцитов. Развитие нарушений ритма сердца, снижение сократительной способности миокарда являются тяжелыми последствиями, ведущими к гибели значительной части больных. В настоящее время детально изучается патогенез ишемических повреждений миокарда. Описаны «новые» ишемические синдромы: гибернация, оглушенность, реперфузионные реакции. Разрабатываются схемы их предупреждения и купирования. Крупные фармацевтические фирмы разрабатывают все новые и новые метаболически активные препараты. Обоснованность такого подхода убедительно доказана как в эксперименте, так и в клинических условиях [5]. Тиотриазолин (морфолиний 5-метил1,2,4-триазолин-5-тиоацетат) обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей, «Рецепт» № 3 (59), 2008 Козловский В. И., Коневалова Н. Ю., Козловская С. П., Сероухова О. П. ВГМУ, Витебск противоишемической, антиаритмической, иммуномодулирующей, противовоспалительной и стимулирующей регенерацию клеток активностью (см. рисунок 1). В конечном итоге препарат предупреждает повреждение миокарда, возникающее в связи с ишемией, другими стрессовыми воздействиями. Тиотриазолин: синтезирован в 1986 г. на базе Запорожского ГМУ, 1986–1993 гг. – доклинический этап изучения препарата, 1993–1996 гг. – I, II фазы клинических испытаний препарата, с 1996 г. успешно применяется в Украине и других странах для лечения различных форм сердечно-сосудистой патологии. В эксперименте на животных показано, что Тиотриазолин обеспечивает повышение эндогенного гликогена и уменьшение свободных жирных кислот по сравнению с контрольной группой. Улучшение энергетического баланса тканей при лечении Тиотриазолином связано со следующими основными эффектами [5]: интенсификация гликолитических путей продукции АТФ, которые при ишемии миокарда являются наименее кислородозатратными. Окисление жирных кислот при этом компенсаторно угнетается; активация лактатдегидрогеназной реакции, вследствие которой лактат трансформируется в необходимый для гликолиза пируват, а уровень лактата снижается; нормализация активности глюкозо-685 Новый цитопротектор Тиотриазолин®. Основные механизмы действия, фокус на энергообеспечение клеток Тиотриазолин Гексокиназа, Глюкокиназа (печень) Глюкоза Глюкозо-6-фосфат ЦТК, цикл Кребса, др. процессы метаболизма АТФ Рисунок 1 Активация гексокиназы, глюкокиназы и «подготовка» глюкозы к дальнейшему метаболизму в пути образования энергии фосфатдегидрогеназы – фермента, «адаптирующего» глюкозу к дальнейшей трансформации в АТФ; активация малат-аспартатного «челночного» механизма, посредством которого в митохондрии доставляются коферменты для образования АТФ в дыхательной цепи. Тиотриазолин нормализует активность гексокиназы, глюкокиназы (печень) – ферментов, «адаптирующих» глюкозу к дальнейшей трансформации в АТФ (см. рисунок 1). Тиотриазолин способен блокировать бетаокисление жирных кислот за счет селективной ингибиции 3-кетоацил КоА-тиолазы в митохондриях ишемизированного миокарда [4, 9]. Результатом является уменьшение участия Глюкоза Анаэробный гликолиз 10-30% Пируват Свободные ЖК Аэробный гликолиз 60-80% β-окисление ЖК Тиотриазолин селективная ингибиция 3кетоацил КоА-тиолазы Лактат Ацетил-КоА Цикл Кребса АТФ Уменьшение участия жирных кислот в формировании макроэргических соединений и увеличение использования глюкозы Рисунок 2 Схема блокады бета-окисления жирных кислот Тиотриазолином 86 ОБЗОР Активные формы кислорода, перекиси липидов Митохондрии, клетки Тиотриазолин Тиоловые группы мембран митохондрий, клеток Снижение активности Ca2+АТФазы Набухание увеличение Са++, Na+, Нарушение функции мембран Повреждение, митохондрий, гибель клетки Рисунок 3 Механизмы снижения повреждения клеточных мембран и мембран митохондрий при лечении Тиотриазолином Ишемия Тиотриазолин Нарушение функции клеточных мембран Повышение поступления Са2+ в клетку Повышение чувствительности βадренорецепторов Повышение потребности в кислороде. Снижение сократительной функции сердца, возникновение нарушений ритма сердца. Рисунок 3 Механизмы снижения потребности миокарда в кислороде при лечении Тиотриазолином жирных кислот в формировании макроэргических соединений и сопровождается увеличением использования глюкозы. Снижение потребления жирных кислот в энергетическом обмене приводит к более экономичному использованию кислорода и улучшению энергетического обеспечения миокарда. Нарушение функции и повреждение митохондрий является одним из важных послед«Рецепт» № 3 (59), 2008 ствий как острой, так и длительной ишемии. В конечном итоге значительно снижается энергетическое обеспечение миокарда. При ишемии окисляются тиоловые группы мембран митохондрий, в связи с чем снижается активность ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Ca2+-АТФазы, что сопровождается: замедлением «откачивания» 87 Новый цитопротектор Тиотриазолин®. Основные механизмы действия, фокус на энергообеспечение клеток COOH I CO I CH3 Тиотриазолин ЛДГ Лактат (молочная кислота) COOH I HCOH I CH3 Пируват Ацетил КоА Ацидоз Перегрузка клеток Ca++ Энергетический дефицит Активация апоптоза АТФ Рисунок 4 Активация ЛДГ под влиянием Тиотриазолина и повышение образования пирувата из молочной кислоты ионов кальция из клетки; повышением поступления в клетки натрия, а в митохондрии – калия; увеличением осмотического давления внутри клеток и митохондрий и их набуханием с последующим повреждением. Повышение проницаемости мембран для ионов Са2+ сопровождается усилением бета-адренергического ответа миокарда (см. рисунок 3). Тиотриазолин, снижая повреждение и нарушение функции клеточных мембран, снижает избыточное поступление кальция в кардиомиоциты, чувствительность их к воздействию катехоламинов. Этот эффект сопровождается существенным снижением потребности миокарда в кислороде. При развившихся повреждениях миокарда эти эффекты препарата способствуют стабилизации зоны некроза, уменьшению зоны ишемии миокарда. Результатом активации анаэробного гликолиза является образование избытка лактата (молочной кислоты). Тиотриазолин активирует лактатдегидрогеназу (ЛДГ), в связи с чем активируется трансформация лактата в пируват (см. рисунок 4), что не только повышает образование АТФ, но и снижает ацидоз, пере- грузку кардиомиоцитов кальцием. Тиотриазолин активирует малатаспартатный «челночный» механизм. Образующийся в цитоплазме NADH не может самостоятельно проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс, где он должен утилизироваться в дыхательной цепи, поставляя в нее электроны. Эту функцию выполняет целый ряд челночных механизмов, один из которых аспартат-малатный. Активация малат-аспартатного «челночного» механизма при лечении Тиотриазолином способствует активации дыхательной цепи и повышения образования макроэргических соединений (см. рисунок 5). Со снижением окисления мембранных белков, стабилизацией энергетического обеспечения кардиомиоцитов ассоциировано сохранение сложной регуляции функции клеток, в частности снижение апоптоза. Полагают, что Тиотриазолин препятствует необратимой инактивации фактора транскрипции NF-kappa В, защищая от избытка АФК чувствительные остатки цистеина – Cys 252, Cys 154 и Cys 61 в его ДНК-связывающих доменах [8], усиливает экспрессию редокс88 ОБЗОР Тиотриазолин Цитоплазма COOH I CН2 I С=О I CООН НАДН+ Н+ НАД+ Оксалоацетат Мембрана митохондрий COOH I CН2 I НC--ОН I COOH COOH I CН2 I НC--ОН I COOH Малат АТФ Матрикс НАД+ НАДН+ Н+ Малат COOH I CН2 I С=О I CООН Оксалоацетат COOH I CН2 I НC–NН2 I COOH COOH I CН2 I НC–NН2 I COOH Аспартат COOH I CН2 I С=О I CООН COOH I CН2 I CН2 I НC–NН2 I COOH COOH I CН2 I CН2 I НC–NН2 I COOH COOH I CН2 I С=О I CООН α-кетоглутарат Глутамат Рисунок 5 Схема функционирования малат-аспартатного «челночного» механизма митохондрий. Активация его при лечении Тиотриазолином ЗАКЛЮЧЕНИЕ чувствительных генов, необходимых для защиты клеток от токсических эффектов оксидативного стресса. Среди этих генов – ответственные за синтез супероксиддисмутазы. Уменьшая накопление избыточного количества окисленного тиоредоксина, Тиотриазолин тормозит МАР-киназный каскад проапоптической системы JNK, снижая тем самым инициирование апоптоза. Стабилизация нормальных процессов апоптоза способствует сохранению строения и функции кардиомиоцитов и, тем самым, сохранению энергетического обеспечения их функционирования. «Рецепт» № 3 (59), 2008 Тиотриазолин является одним из активных метаболических средств, способных предотвратить или снизить повреждение клеток при гипоксии путем стабилизации их энергетического обеспечения. Универсальность механизмов действия, связанных со стабилизацией энергетического обеспечения клеток позволяет обосновать широкое применение его в клинической практике и, прежде всего, при патологии сердечнососудистой системы, ишемической болезни сердца [6, 7, 10]. 89 Новый цитопротектор Тиотриазолин®. Основные механизмы действия, фокус на энергообеспечение клеток ЛИТЕРАТУРА 1. Authors/Task Force Members, K. Fox, M. A. A. Garcia, D. Ardissino, P. Buszman, P. G. Camici, F. Crea, C. Daly, G. De Backer, P. Hjemdahl, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J., June 1, 2006; – V. 27(11): – P. 1341 – 1381. 2. Suzuki K., Sawa Y., Ichikawa H., Kaneda Y., Matsuda H. Myocardial protection with endogenous overexpression of manganese superoxide dismutase // Ann. Thorac. Surg. – 1999. – Vol. 68. – P. 1266–1271. 3. Амосова Е. Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. // Укр. кардиол. журн. – 2000. – № 4. – С. 86–92. 4. Белай И. М. Влияние нового препарата Тиотриазолина на липидный обмен и перекисное окисление липидов при экспериментальном атеросклерозе // «Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики»: Зб. наук. ст. – Запоріжжя, 1997. – Вип. 1. – С. 183–187. 5. Визир В. А., Волошина И. Н., Волошин Н. А., Мазур И. А., Беленичев И. Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике. Методические рекомендации. Запорожье. – 2006. – 36 с. 6. Візір А. Д., Григор'єва З. Є., Полівода С. В. Новий антиоксидант – тіотриазолін у комплексному лікуванні хворих на хронічну ішемію серця // Ліки. – 1994. – № 5–6. – С. 80–84. 7. Дунаев В. В., Крайдашенко О. В., Березин А. Е. Применение нового кардиопротекторного средства Тиотриазолина в терапии ишемической болезни сердца у лиц старшего возраста // Эксперим. и клинич. фармакология. – 1996. – № 1. – С. 21–23. 8. Залесский В. Н., Гавриленко Т. И., Фильченков А. А.. Апоптоз при ишемии и реперфузии миокарда (Apoptosis in ischemia and reperfusion of the myocardium) // Лікарська справа. – 2002. – № 1. – С. 8–15. 9. Мазур И. А., Волошин Н. А., Чекман И. С., Зименковский Б. С., Стец В. Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. – Запорожье. – 2005. – 160 с. 10. Подсєвахіна С. Л. Вплив тіотриазоліну на стан водно-електролітного обміну у хворих з гіпертензивною формою хронічного пієлонефриту // Вісн. пробл. біол. і медицини. – 1999. – № 12. – С. 150–155. 90
