Министерство образования и науки Российской Федерации Российский химико-технологический университет им. Д.И.Менделеева УЧЕБНАЯ ПРОГРАММА И ЗАДАНИЯ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ по дисциплине «Методы современного органического синтеза» для направления 240100 «Химическая технология» для профиля «Технология биологически активных веществ, химико-фармацевтических препаратов и косметических средств» Москва 2012 Содержание дисциплины Раздел 1. Введение и защитные группы в органическом синтезе Тема 1.1. Введение. Основные понятия органического синтеза. Стратегия и тактика органического синтеза. Выбор оптимальной схемы синтеза органического соединения. Выход, количество стадий, доступность реагентов, селективность реакций и другие факторы эффективности схемы органического синтеза. Единичная стадия синтеза. Реакции и методы органического синтеза. Новые синтетические методы: темплатный и матричный синтез, тандемные превращения. Основные этапы химического синтеза. Микроволновый метод проведения синтеза. Субстрат, реагент, растворитель, катализатор. Типы катализа, используемые в органическом синтезе. Межфазные катализаторы: краун-эфиры, четвертичные аммонийные соли. Растворители, применяемые в органическом синтезе. Кислотно-основные свойства растворителей. Тема 1.2. Защитные группы в органическом синтезе. Стратегия использования защитных групп: принципы ортогональной стабильности и модулирования лабильности защитных групп. Методы защиты ОН-группы спиртов. Защитные группы: метоксибензильная, тритильная, бутилдиметилсилильная, нитробензоильная, метильная, бензильная, триметилсилильная, тетрагидропиранильная, пивалоильная. т-бутильная, Защита трет- ацетильная, ОН-группы в пп- гликолях: изопропилиденовая, бензилиденовая, этилиденовая защитные группы. Защита ОН-группы в фенолах: метиловые и бензиловые, эфиры, алкоксиоксиметильные и ацильные производные фенолов. Метилендиоксигруппа - для защитны двухатомных фенолов. Защита тиольной группы (бензильная, бензгидрильная). Защита карбонильной группы в альдегидах и кетонах: циклические ацетали и тиоацетали, енолы и енамины. Защита карбоксильной группы: трет-бутиловые, бензиловые и п-метоксибензиловые эфиры, оксазолиновая защита. Защита аминогруппы: ацильные и карбаматные группы (бензилоксикарбонильная, третбутилоксикарбонильная, флуоренилметилоксикарбонильна), алкильная защита. Применение бензолсульфохлорида и бензальдегида для защиты аминогруппы и ее модификации. Защита NН-связей в гетероциклах и амидах. Защита СНсвязей в алкинах. Условия введения и удаления защитных групп, устойчивость 2 их к действию различных реагентов (кислот, оснований, окислителей, восстановителей и др.). Раздел 2. Синтезы на основе карбоновых кислот и методы восстановления органических соединений Тема 2.1. Получение производных на основе карбоновых кислот. Методы получения карбоновых кислот и их производных. Методы активации карбоксильной группы. Хлорангидриды, смешанные ангидриды, активированные эфиры, азиды. Активирующие и конденсирующие агенты: КДИ, реагент Мукаямы, карбодиимиды, реагент Кастро. Тема 2.2. Пептидный синтез. Стратегия использования защитных групп в пептидном синтезе. Конденсирующие агенты, применяемые в пептидном синтезе. Жидкофазный и твердофазные методы синтеза пептидов. Полимерные матрицы для твердофазного синтеза и области их использования. Тема 2.3. Синтезы на основе малонового и ацетоуксусного эфира и их аналогов. Реакции декарбоксилирования, декарбетоксилирования, алкилирования, ацилирования, Кневенагеля, Михаэля, Джаппа-Клингемана. Реакции циклизации карбо- и гетероциклических систем на основе 1,3дикарбонильных соединений, реакции Ганча и Кнора. Тема 2.4. Методы восстановления органических соединений. Методы декарбоксилирования и декарбонилирования. Каталитическое гидрирование. Типы катализаторов гидрирования: металлы платиновой группы, никель Ренея, его разновидности. Катализаторы гомогенного гидрирования, стереоселективное каталитическое гидрирование. Восстановление комплексными гидридами: гидриды бора и алюминия. Борогидрид, цианоборогидрид и триацетоксиборогидрид натрия, их применение в синтезе. Реагенты гидроборирования, используемые в синтезе: диборан и его комплексы, дисиамил- и тексилбораны, 9-BBN, селектриды. Гидроборирование алкенов и алкинов. Гидроборирующие реагенты для пинилборан, стереоселектиного альпинборан, гидроборирования CBS-оксаборралидины. и восстановления: Алюмогидрид лития, диизобутилалюминий-гидрид (ДИБАЛ-Н), алкоксигидриды алюминия, БИНАЛ-Н. 3 Восстановление растворяющимися металлами. Восстановление ароматических соединений щелочными металлами в жидком аммиаке. Раздел 3. Методы окисления органических соединений и методы формирования С-С и C=C связей Тема 3.1. Методы окисления органических соединений. Реагенты и катализаторы окисления. Методы окисления с участием металлов: соединения марганца и хрома, серебра, рутения, осмия, AD-гидроксилирование. Окисление неметаллическими присутствии реагентами: катализаторов, диметилсульфоксид, диоксид селена, озон, кислород Десс-Мартин в периодинан, пероксиды, надкислоты, оксон, N-метилморфолиноксид, диметилдиоксиран, периодат натрия. надкарбоновые реакции в Эпоксидирование кислоты, алкенов. Эпоксидирующие трет-бутилгидропероксид. присутствии комплексов агенты: Стереоселективность ванадия. Энантиоселективное эпоксидирование методами Шарплесса и Якобсона. Тема 3.2. Методы образования С-С-связей с помощью металлоорганических реагентов. Литий- и магнийорганические соединения. Синтез магнийорганических соединений. Получение литийорганических соединений литированием и трансметаллированием органических субстратов. Шкала СН-кислотности углеводородов. Литирующие агенты алкиллитии, ЛДА, ЛТМП и катализаторы литирования. Реакции литий- и магнийорганических соединений с водой, диоксидом углерода, альдегидами, кетонами, сложными эфирами, амидами нитрилами, Вайнреба, эпоксидами, борными орто-эфирами, эфирами, третичными непредельными амидами, карбонильными соединениями. Получение аминов с помощью металлоорганических реагентов. Арилирование по Ульману. Медьорганические реагенты. Получение литийдиалкил-и диарилкупратов и их применение в органическом синтезе. Стереохимия присоединения металлоорганических реагентов к карбонильной группе присоединение по и против правила Крама. Тема 3.3. Методы образования С-С-связей с помощью реакций кросссочетания, катализируемых комплексами палладия. Катализаторы кросс- 4 сочетания. Реакции Сузуки, Хека, Кумады, Бушвальда-Хартвига. Сочетание с терминальными алкинами (реакция Соногаширы). Тема 3.4. Методы образования С=С связей. Реакция метатезиса. Реакции элиминирования алкилгалогенидов, тозилатов, мезилатов. Основания, используемые для элиминирования: трет-бутилат калия, производные пиридина, амидины. Дегидратация спиртов. Дегидратирующие агенты. Реакция Виттига: получение илидов фосфора, основания, используемые в реакции образования Z- и E-алкенов. Получение эфиров алкилфосфоновых кислот (реакция Арбузова) и их использование в синтезе алкенов: метод Хорнера-УодсвордаЭммонса, модификация Стила-Дженари. Рекомендуемая литература 1. Смит В.А., Дильман А.Д. Основы современного органического синтеза, Изд.: «БИНОМ. Лабораторя знаний», 2010, 746 с. 3. Ли Д.Д. Именные реакции. Механизмы органических реакций, Изд.: «БИНОМ. Лабораторя знаний»,М., 2006, 564 с. 3. Wuts P.G.M., Greene T.W. Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Willey, 2007, 1082 p. 4. Мандельштам Т.В. Стратегия и тактика органического синтеза. Изд. ЛГУ, 1989, 209 с. 5. March, J.; Smith, D. Advanced Organic Chemistry, 5th ed. Willey, 2002, 1824 p. 6. Mundy B.P., Ellerd M.G., Favaloro F.G. Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis. Wiley, 2005, 950 p. 7. Li J.J., Corey E.J. Name Reactions of Functional Group Transformations. Willey, 2007, 768 p. 8. Nicolaou K.C., Sorensen E.J. Classics in Total Synthesis. Willey, 1996, 821 p. 9. Nicolaou K.C., Snyder S.A. Classics in Total Synthesis II. Wiley, 2003, 639 p. 10. Nicolaou K.C., Chen J.C. Classics in Total Synthesis III. Wiley, 2011, 770 p. 5 Список сокращений № 1. 2. 3. сокращение 1O 2O 3O расшифровка первичный вторичный третичный структура O 4. 18-C-6 O O O O 18-краун-6 O 5. 6. abs. reflux (кипячение с обратным холодильником) absolutely (абсолютный) O α-аминокислота AA O R 7. AAC AA N R OH С-концевая аминокислота OH NH2 R-(D-) S-(L-) N-концевая аминокислота NH2 Структура белковых аминокислот дана в приложении 1 O 8. Ac ацетил Me O 9. AcAc O ацетилацетон Me 10. AD-mix смесь для ассиметричного дигидроксилирования (AD) Me 1. (DHQ)2PHAL (AD-mix-0.3%) or (DHQD)2PHAL (AD-mix-0.3%) 2. K2OsO4*2H2O (0.05%); 3. K3Fe(CN)6, 4. K2CO3. Me 11. Aliquat 336 триоктилметиламмония хлорид N Me Cl Me Me 12. Alk алкил R3 13. Alkenyl алкенил R1 R2 6 14. Alkynyl алкинил 15. All аллил R B B Me Me Me 16. Alpine-boran (R-) (S-) Me Me B Me B Me Me 17. 18. 19. 20. 21. anh. ax. Ar azeotropic removal B Me Me Me альпинборан Me anhydrous (безводный) axial (аксиальный) арил aзеотропное удаление (воды) base (основание) H B 22. 23. 9-BBN BINAL 9-борабицикло[3.3.1]нонан метоксигидрид 1,1’би(2-нафтокси) алюминия HB B H O O H O O OMe BINAP 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафталин PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 (R-) 25. BINOL 1,1’-би(2-нафтол) OMe (S-) (R-) 24. H Al Al (S-) OH OH OH OH (R-) (S-) 7 26. BMS борандиметилсульфидный комплекс 27. Bn бензил Boc третбутоксикарбонил 28. 29. BOM BH3*SMe2 O Me Me Me O бензилоксиметил O O 30. BOP N (бензотриазолил-1окси)трис(диметиламино)фофсфония гексафторфосфат (реагент Кастро) N or N N NMe2 N O P Me2N N NMe2 PF6 Me2N P NMe2 NMe2 PF6 N 31. Bt N 1-бензотразолил N 32. Bu бутил Me Me 33. s-Bu втор-бутил Me Me 34. t-Bu трет-бутил 35. Bulky substituent объемный заместитель Burgess reagent метил N-(триэтиламмониосульфонил)ка рбамат 36. Me Me O O N MeO S NEt3 O O 37. Bz бензоил Ph 38. Bzh бензгидрил Ph 39. CAN церий аммоний нитрат Сe(NH4)2(NO3)6 8 40. cat. 41. Catecholborane catalyst (катализатор) O катехолборан H B O O 42. Cbz (Z) карбонилбензилокси O O 43. CDI карбонилдиимидазол N N N N 44. CECF хлорэтил хлорформиат 45. C6H8 1,3-циклогексадиен 46. c-Hex циклогексил 47. COD циклооктадиен-1,5 2-Cl-Trt resin 2-хлортритильная смола 48. O Cl Cl O Me Cl P Cl Cl-форма Ph 49. conc. (concentrated) концентрированный 50. DABCO диазабицикло[2.2.2]октан N N 9 51. DAM NH диметоксифениламин ометил (4,4’диметоксибензгидрила мино) MeO OMe O 52. dba дибензальацетон Ph 53. DBBS дибромборандиметилсульфидный комплекс 54. DBN 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен 55. DBU Ph HBBr2*SMe2 N N 1,8диазабицикло[5.4.0]ун дец-7-ен N N Cl 56. DCB дихлорбензол Cl or Cl (p-) 57. DCC дициклогексилкарбодиимид 58. DCE 1,2-дихлорэтан (о-) N C Cl N Cl Cl O 59. DCH-18-C-6 O O O O дициклогексил-18-краун-6 O 60. DCM дихлорметан СH2Cl2 O 61. DDQ Cl CN Cl CN 2,3-дихлор-5,6дицианобензохинон O 10 O 62. DDO O диметилдиоксиран Me Me OH 63. DET диэтилтартрат DHP OH EtO O EtO OEt (-) 64. O O OEt OH O OH (+) 2,3-дигидропиран O N Et 65. (DHQ)2PHAL 1,4-бис(9-O-дигидрохинин)фталазин N O O MeO OMe N N Et N 66. (DHQD)2PHAL Et N 1,4-бис(9-O-дигидрохинидин)фталазин N N O O MeO OMe N 67. DIBAL диизобутилалюминия гидрид N Al H Me 68. DIC Me диизопропилкарбодиимид N C N Me Me Me 69. DIEA (EDIA) диизопропилэтиламин Et N N Me Me N Me Me Me O 70. DMAA N,N-диметилацетамид N Me Me Me 71. DMADMF Me O диметилацеталь N,Nдиметилформамида N Me O Me 11 Me 72. DMAP 4-(диметиламино)пиридин N N Me Me O 73. DMF N,N-диметилформамид N Me H Me 74. DMSO диметилсульфоксид O S Me O 75. Dowex 50 ионообменная смола (сульфополистирол) HO PS S O O 76. DPPA О,О-дифенилфосфорилазид N N P N OPh OPh Ph P 77. dppf Ph 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен Fe Ph P Ph 78. E 79. EDC 80. EDG 81. eq. 82. equat. 83. 84. Et ex. 85. EWG электрофил N-этил-N’-(3диметиламинопропил)карбодиимид Me Et N C N N Me electron donating group (электроно-донорная группа) equivalent (эквивалент) equatorial (экваториальный) этил -С2H5 exceed (избыток) electron withdrawal group (электроноакцепторная группа) O 86. Fmoc флуоренилметилоксик арбонил O 12 P(c-Hex)3 Cl Ru Cl P(c-Hex)3 Ph 87. Grubbs cat. катализатор Граббса H N 88. Im имидазол N H 89. IPA изопропиловый спирт HO-CHMe2 Me 90. Ipc изопинокамф-9-ил Me h Hal 93. HetAr hour (час) галоген гетероциклический арил 9 Me Me 91. 92. Me 9 Me F, Cl, Br, I N 94. HBTU N Me гексафторфосфат O(бензотриазолил-1окси)-N,N,N’,N’тетраметилурония N N O Me PF6 NMe2 O 95. 96. HMPA KHMDS гексаметилфосфонамид (гексаметапол) калия гексаметилдисилилам ид P NMe2 Me2N NMe2 Me Me Si Me K Si N Me Me Me Me Me 97. K-selectride калия три(вторбутил)боргидрид Me Me B K H Me Me Me 98. LDA лития диизопропиламид Me Li Me N Me 13 99. LHMDS 100. liq. лития гексаметилдисилилам ид Me Me Me Li Si Si N Me Me Me liquid (жидкий) Me Me 101. L-selectride лития три(вторбутил)боргидрид Me Me Li B H Me Me 102. LTBA лития три(третбутокси)алюминия гидрид LiAlH(t-BuO)3 103. LTMP лития 2,2,6,6тетраметилпиперидид Me Me Me N Me Li смола Мэррифилда, 104. Marrifield resin (хлорметилполистирол) Cl PS H2N 105. MBHA resin смола с метилбензгидриламин о-спейсером Me PS NH2-форма O 106. MCPBA м-хлорпербензойная кислота HO O Cl 107. Me метил -СH3 Ph 2-Me-CBS108. оксазабороли дин трагидро-1-метил-3,3дифенилпирроло[1,2c][1,2,3]оксазаборол N minute (минута) 110. MOM метоксиметил 111. MPM 4-метоксифенилметил Ph O N B (S-) 109. min Ph Ph O O B (R-) Me Me Me OMe 14 (S,S)N N Mn t-Bu Jacobsen’s cat. 112. (Mn3+-salene complex) O N,N’-бис(3,5-ди-третбутилсалицилиден)1,2-циклогесандиамин марганца (III) хлорид Cl O t-Bu t-Bu t-Bu (R,R)N N Mn t-Bu O Cl O t-Bu 113. MS t-Bu t-Bu molecular sieves (молекулярные сита) O 114. Ms мезил (метансульфонил) S Me O O 115. NBS N-бромсукцинимид Br N O 116. NMM N-метилморфолин 117. NMO N-метилморфолин-Nоксид Me N O N O O Me 118. NMP N-метилпиперидин или Nметилпирролидон 119. NiRa никель Рэннея 120. NP 4-нитрофенил 121. Nu нуклеофил O Me N O or Me N NO2 15 122. or 123. Oxone 124. PCC 125. PDC или оксон – комплекс монопероксисульфата 2KHSO5*KHSO4*K2SO4 и сульфатов калия пиридиния хлорхромат СrO3*Py*HCl пиридиния дихромат Py2Сr2O7 F 126. PFP F пентафторфенил F F 127. PG 128. PGC 129. PGN 130. Pip F protecting group (защитная группа) защитная группа C-концевой аминокислоты защитная группа N-концевой аминокислоты пиперидин HN Me O 131. Piv пивалоил 132. Ph фенил Me Me O 133. Pht фталил N O O 134. PNB п-нитробензоил 135. PP полипептидная цепь пиридиния птолуолсульфонат 136. PPTS 137. Pr пропил 138. i-Pr изопропил NO2 Py*TsOH Me -СHMe2 16 139. PS 140. PTC 141. Py полистирол (сополимер стирола (PS) и 1-5% дивинилбензола (DVB)) phase-transfer catalysis межфазный катализ PS n Ph пиридин N O N 142. PyBOP 143. RL 144. Rm 145. RS 146. RT 147. sec N N (бензотриазолил-1окси)трис(пирролидино)фофсфония гексафторфосфат or N N O N N N N PF 6 P N PF6 large R (наибольший) medium R (средний) small R (наименьший) room temperature (комнатная температура) second (секунда) Me F3C катализатор Шрока Me Me Me O O Me N Mo F3C F3C Me Me Ph Me 149. Sia N P F3C 148. Schrock’s cat. N Me Me сиамил (вторичный изоамил) Me SMEAH 150. (RedAl) натрия бис(2метоксиэтокси)алюмогидрид Me H O O Al Na H O O Me 17 O 151. Su 1-сукцинимидо N O 152. T нагревание AcO TAPI or Dess153. Martin periodinane OAc OAc I 1,1,1-триaцетокси-1,2безиодоксол-3-он периодинан O O Bu 154. TBAB тетрабутиламмоний бромид N Br Bu Bu Bu Bu 155. TBAF тетрабутиламмоний фторид N Bu F Bu Bu O Bu 156. TBAS тетрабутиламмоний сульфат N Bu O Me 157. TBDMS 158. TBDPS третбутилдифенилсилил Si третбутилгидропероксид O Bu Bu Me Me Ph Me Si N Bu Me Me Me Ph 159. TBHP O S Bu Bu третбутилдиметилсилил Bu Me Me HO O Me Me N 160. TBTU тетрафторборат O(бензотриазолил-1окси)-N,N,N’,N’тетраметилурония N Me N O N Me BF4 NMe2 18 Et 161. TES триэтилсилил Si Et Et 162. TEBAC Триэтилбензиламмони й хлорид Et N Сl Et Et O 163. Tf трифлат (трифторметансульфонат) S CF3 O 164. TFA 165. TFAA 166. THP трифторуксусная кислота или трифторацетат трифторуксусный ангидрид O O CF3 or CF3 HO O O F3C O CF3 тетрагидропиранил O 167. THF тетрагидрофуран O 168. Thx Me Me Me Me тексил (трет-гексил) i-Pr 169. TIS триизопропилсилил Si i-Pr i-Pr Me 170. TMEDA N,N,N’,N’тетраметилэтилендиа мин N Me Me N Me Me 171. TMS триметилсилил Si Me Me 19 172. Tr тритил (трифенилметил) 173. Triton B бензилтриметиламмония гидроксид Me N OH Me Me 174. Trapp mix смесь Трэппа Et2O / THF / н-пентан (4:4:1) O 175. Ts тозил (птолуолсульфонил) S Me O 176. Vin винил -СH=CH2 X O 177. Wang resin смола Ванга PS X = HO (OH-форма); X = Br (Br-форма). 178. X атом или функциональная группа с гетероатомом, выступающие в качестве нуклеофила или уходящей группы 20 Раздел 1. Применение защитных групп в органическом синтезе Напишите реакции с указанием точной структуры защитных групп в исходных соединениях и продуктах. 1.1. Методы защиты ОН-групп спиртов Alk MeI or Me2SO4 OH 1. B / DMF or DMSO or Me2CO B = NaH or t-BuOK 2. 3. Alk Alk 14. MeI OH BnCl or BnBr OH NaOH / PhH / TEBAC Alk BnOH X NaOH / PhH / TEBAC Ag2O BnOH(ex.) MeI OH 15. Cl O NaOH / DCM / TBAS 16. Alk Alk O Bn 17. Alk O Bn 18. Alk OH HBF4 O 5. Alk X = I or Br or Cl or Ts CH2N2 4. 13. O N H2N KOH / H2O / Et2O N 5OC Alk OMe BBr3 or AlBr3 / HSEt TMS-I or TMS-Cl / NaI Alk NaH / DMF H2 / Pd/C or Li (Na) / NH3(liq.) / EtOH 19. 20. MeCN, T MeOH 8. OH Alk OMPM Alk OMPM Alk OH CAN or DDQ or NBS 21. Tr-Cl Alk= 1O>> 2O HCl (anh.), R OH B / DCM B= DMAP or Py HCO2H or TFA or H2 / Pd/C 22. Alk OTr 23. Alk OH Alk OMs (OTs) Me Alk AcOH OMe O 9. HBr MPM-Cl DCM 7. H2 / Pd/C or Na / NH3(liq.) / EtOH OH Me 6. NaOH / PhH / TEBAC Ms-Cl or Ts-Cl Me H2SO4 or BF3 / H3PO4 Py Nu 24. Alk= 1O, 2O DMF or DMAA or DMSO Nu= N3 or CN or NHR1R2 or NPth or I or F or OR 10. Alk 11. Alk OH t-BuOH H2SO4 / MgSO4 / DCM, RT TMS-Cl or TES-Cl or TIS-Cl 25. Alk OH Alk OTMS (OTES) HCl (anh.) or TFA Alk 12. O OH t-Bu диоксан 26. BnCl or BnBr B / DMF or DMSO or Me2CO B= NaH or t-BuOK B / DCM or DMF B= DMAP or Py H2O or MeOH (H ) MeOH / K2CO3(anh.) 27. Alk OTMS Alk= 1O> >2O 21 28. Alk H2O / HCO2H OTIS Alk 42. TBDMS-Cl or TBDPS-Cl 29. Alk OH O Alk= 1 >> 2 Alk Alk OTBDPS Alk OTBDMS 33. MeCN Alk OTBDPS Alk OH Alk Alk MeOH OPG MeONa(cat.) PG= CHO > Ac > PNB > Bz O HCl / EtOH or TFA or 31. 43. TBAF or KF or HF or 30. 32. OTBDMS H or OH or NH3 PG= CHO > Ac > PNB > Bz B B= DMAP or Im or Py O H2O OPG 44. Alk H DHP 45. Alk OAc 46. Alk OPiv K2CO3 HCl (0.01N in MeOH) NH2Me MeOH O OH R3 34. R1 R2 n n=0>1 R4 1.2. Методы защиты ОН-групп фенолов TsOH or HCl or H2SO4 or ZnCl2 -H2O (CuSO4 or azeotropic removal) MeO OH OMe OH R2 n n=0 > 1 B / DMF or DMSO or Me2CO B=K2CO3 or Cs2CO3 Me2SO4 48. Ar OH NaOH / EtOH TsOH or PPTS PhH, MeI or Me2SO4 49. R3 R4 O O Ar OH NaOH / DCM / TBAS H2O / H 50. Ar 51. Ar 52. Ar 53. Ar CH2N2 OH Et2O H = AcOH or TFA or HCl or BCl3 R1 R2 n n=0, 1; R3,R4 = Me,Me > Ph,H > (CH2)5 > Me,H > H,H HCO2H 38. 47. OH or 36. 37. MeI Ar OMe 35. R1 Alk Alk 39. Alk 40. Alk 41. Alk KHCO3 MeOH TsOH(cat.) or PPTS(cat.) OTHP OH H2O /MeOH O OH OH OH BBr3 or MsOH / PhSMe OMe <5OC OMe HBr / AcOH or TMS-I / MeCN Ac2O or AcCl Py*HCl OMe 200OC Py / DCM or CHCl3 Bz2O or BzCl Ar BnCl or BnBr OH 54. B / DMF or DMSO or Me2CO Py / DCM or CHCl3 B= K2CO3 or Cs2CO3 Piv-Cl OH Py / DMAP BnCl or BnBr 55. Ar OH 56. Ar O Bn 57. Ar O Bn NaOH /EtOH or PTC PNB-Cl OH Py H2 or C6H8 Pd/C HCl / AcOH or TMS-I / MeCN 22 MOM-Cl 58. Ar OH 59. Ar 60. Ar OMOM Ar OBOM HF(liq.) NaOH / EtOH or NaH / DMF BOM-Cl OH Ar 74. Ar 75. Ar MeOH / Dowex50(H ) or H2 / Pd/C CH2I2 or CH2Br2 TFA or HBr / AcOH O O PCl5 Ar DCM O HCl or TsOH R1 R2 -H2O (azeotropic removal or MS) R1= Alk or Ar or HetAr R2=H > Alk or Ar HC(OMe)3 R1 R2 MeO OMe R1 R2 MeO OMe R1 R2 MeOH / TsOH(cat.) H2O / TFA or AcOH 78. Me2CO 79. TsOH(cat.), O HO Bz2O or BzCl OH B B= Py or NaOH / H2O or KOH / DCM / TBAS 66. Ar H2O B B= Py / DCM or NaOH / H2O or KOH / DCM / TBAS 65. Ar ... MeOH or EtOH O Ac2O or AcCl OH TFA / PhOH or Na / NH3(liq.) 77. T O Ar 76. AlBr3 / HSEt or BCl3*Me2S or HI Ar 64. Bzh S 1.4. Методы защиты карбонильной группы NaOH / EtOH or PTC OH 63. PhSH or PhSMe O Ar 62. 68. SH NaH / DMF or DIEA / DCM or PTC OH 67. Bn S BzhOH HCl / IPA or AcOH 61. 73. 80. Piv-Cl OH n OH R1 R2 TsOH or PPTS(cat.) R1= Alk or Ar or HetAr PhH, R2=H > Alk or Ar; n=0 > 1 Py / DMAP n NaHCO3 or NH4OH or Pip Ar OAc H2O / MeOH O Ar OBz 70. Ar OPiv Ar NaOH H2O / MeOH, BnCl or BnBr SH 71. H = TsOH or PPTS or HCl R1 R2 R1= Alk or Ar or HetAr R2=Alk or Ar, n=1 > R2=Alk or Ar, n=0 > > R2= H, n=1 > R2= H, n=0 H2O / MeOH, RT 1.3. Методы защиты SН-группы O 81. NaOH or BuNH2 69. H2O or Me2CO / H O 82. R1 HS R2 n SH BF3*Et2O or SOCl2 / SiO2 n=0, 1 NaOH / H2O or NH4OH or Cs2CO3 / DMF Na 72. Alk S Bn NH3(liq.) / EtOH 23 n 83. S NiRa R1 R2 n=0, 1 91. R OH 92. R 1. B 2. E2 ... B= BuLi or LDA or NaH E1,E2= Alk-Hal or R S O R1 O O HC(OMe)3 or R3 H Me DMADMF OH O H2O / B 94. R1 B= NaOH or LiOH or Ba(OH)2 OR2 R2=Me or Et or Bn O H2O / H R2 R1 95. O 96. R1 N H R2 R1 n= 1, 2 Ph-H, -H2O (azeotropic removal) or ZnCl2(cat) H H = HCl or H2SO4 R2= Me or Et or Bn OR2 H = TFA or AcOH or HCl O H2O / H R1 n 87. Me 93. R R2 MeOH / TsOH(cat.) H OMe 86. OMe R1 R3 R2 MeO MeOH / HCl (anh.) OH X O 85. CH2N2 or TMS-CHN2 O O 1. B 2. E1 S 84. S Hg(ClO4)2 / MeOH, RT or CuCl2 / CuO / Me2CO or CAN or SO2Cl2 or NBS / AgNO3 / MeCN or MeI / H2O NaCN / HMPA or LiI / Py T R2=Me or Et or Bn OR2 O TMS-I or TMS-Cl / NaI 97. R1 MeCN, OR2 n 88. O R1 H2O / H N R2 H = TFA or AcOH or HCl 98. R2 R2=Me or Et or Bn OR4 R3 R1 t-BuOK / H2O (4:1) Et2O, RT R2=Me or Et or Bn Me n= 1, 2 O 1.5. Методы защиты карбоксильной группы O 89. R1 90. R1 OH Me OH R2OH / H OH H = HCl or TsOH or H2SO4 or SOCl2 R2=Me or Et or Bn O 99. R t-BuOAc H = H2SO4 or HClO4 O t-BuOH 100. R OH R2-X / B / DMF B = K2CO3 or Cs2CO3 R2=Me or Et or Bn; X= I or Br / H H2SO4 / MgSO4 / DCM, RT O t-BuOH 101. R Cl B / DMAP(cat) B= NEt3 or PhNEt2 24 O 102. R1 R2OH Me O CDI / DBU or EDC(DCC) / DMAP OH R2= Me or Et or Bn or t-Bu OH 113. R H2N Cl SOCl2RT O 103. R H O Cbz-Cl 104. R R1 NEt3 / DMAP(cat), RT O BnOH O 106. R 1. BuLi or LDA 2. R2-Hal Me H 105. R Me N 115. O OMe HCl (3N) / EtOH, Me or MeI / NaOH, RT 114. R O OH Me N H = HCO2H or TFA O-t-Bu or HBr/AcOH or TsOH/PhH Me X Me TsOH(cat.) / DCB, N Me 116. H2 or C6H8 Nu Nu= LiNR1R2 or RMgBr or RLi X=F or Cl or Br or I or OMe O Pd/C OBn O Cl R 107. K2CO3 or Cs2CO3 or DBU OH Cl = хлорметилполистирол PS (смола Меррифилда) O HO R 108. PS PS 118. H2O / NaOH [R NH2 or N H O R2 PS = полистирол O H2 / Pd/C, DMF O O R Me CuCO3 H2N R O NH2 Me OH H2S O 121. H N R1 Cl R2 O O or R PS = полистирол ] X H O HF(liq.) PS NaOH R2 N Cu 120. O O [ R1 OH PS = полистирол O 112. R or 119. PS O H = H2SO4 or HBr or HCl NH3] X R H2N O 111. R H H PS 110. R 117. R 1 = гидроксиметилполистирол (смола Меррифилда) O 109. R R TsOH / DCB, OMe HO PS 1.6. Методы защиты аминогрупп R O R B B=NaOH or Py or NEt3 or DIEA R=Me or CF3 or Ph H2N OH PhMe, 25 O 122. R1 132. H H N R1 OH R2 R O , H N R1 133. OC2H5 R2 R1 B B= NaOH or Py or NEt3, or DIEA R=Me or CF3 or Ph or p-CH3C6H4 R1 134. H N R2 R= H or CH3 or CF3 O 125. H2N X N Ms H2O / AcOH, X= Ms or Tf or Ts R1 135. O HBr or HClO4 N R2 OC6F5 Cl NH R= H or CH3 or CF3 R 124. O R2 O O S R1 R 123. NPht HBr / AcOH, or NaBH4 / IPA, or NH2NH2, RT LiAlH4 Et2O, R2 R O PhMe or AcOH, RO O 136. O X 126. NH O H N 127. R 1 H 128. CF3 R1 R1 O K2CO3 or NH3 or NaBH3 N 129. CF3 R2 N Ac R1 N R2 OR H N 138. R1 Boc2O or BocN3 R2 139. N Boc RT R2 H N 140. R1 Cbz-Cl or Cbz-N3 R2 MeOH, RT HCl (1N) or NaOH (1N) Bz HCl (6N) , , 48h or HF / Py, RT, 1 h N 141. B B= NaOH or Py or NEt3 or DIEA TFA / PhSH / DCM or HCl / Et2O R1 H2O, , 9h R2 131. N 137. R1 R1 130. O KOH, , 2 h or HBr / AcOH, RT, 12 h R1 R2 NaH / DMF X= Cl or Br or I or OTs or OMs R2= Alk or Bn or All B B=NaOH or Py or NEt3 or DIEA R= Me or Et R2 X N Cl R2 Ac2O 18-С-6 / NEt3 O R1 R K2CO3 / DMF X= Cl or Br or I or OTs or OMs R= Alk or Bn or All NH2 R2 H N Cbz B B=NaOH or Py or NEt3 or DIEA H2 or C6H8 Pd/C R2 R1 142. N Cbz HBr / AcOH or HF / Py or MsOH or BBr3 / DCM or TMS-I / MeCN R2 26 H N Fmoc-Cl or Fmoc-N3 or Fmoc-OSu 143. R1 R2 B B= NaOH or Py or NEt3 or DIEA Pip / DMF, 2 sec or TBAF / MeCN, 2 min or DIEA / DMF, 12 h R1 144. N 1.7. Методы защиты NН-группы амидов и гетероциклических соединений O HetAr 155. Fmoc N R3 HetAr MeI or Me2SO4 or MeOTs N R1 HetAr = indole or pyrrole R3 146. N N HN BnCl or BnBr H Bn 159. H2 / Pd/C or Na / NH3(liq.) R1 1. CECF / PhMe N 2. NaOH / H2O, R1 Tr-Cl R2 Tr NEt3 or DIEA H2 / Pd/C or Na / NH3(liq.) or N H O Boc HetAr N or N R2 R1 Boc O H HetAr N R2 Tr HСl / Me2CO R1 O Cbz N R1 O H R2 N R2 HetAr NEt3 / DMAP(cat.) / DMF TFA / PhOMe / DCM HetAr = indole or pyrrole Cbz-Cl NaH / DMF H2 / Pd/C or HF / PhOMe N HetAr = indole or pyrrole Cbz HetAr or R1 N Boc2O H or R2 163. N or R2 162. N R1 R1 HetAr R1 161. N 154. H R2 H 153. N Bn R2 152. HetAr KOH / MeOH or HF / PhOMe or HCl*Py / DMF, T Ts N 160. R2 151. or O R2 NaBH(OAc)3 or NaBH3CN N 150. NH Ts Ph R1 Py or NEt3 / DMF NH N R1 Ts-Cl H 158. O H N or R R2 149. N H R2 2. HCl / H2O, N R1 R H2N 1. Br-CN / DCE, H 148. HetAr 157. Me R1 H NH Me X = I or MeSO4 or OTs R2 147. O PhS Na / DMF R1 K2CO3 or HF / PhOMe N 156. R2 X OH H HetAr=indole or pyrrole R2 145. H N H Bn-Cl or Bn-Br NaH or t-BuOK / DMF HetAr = imidazole 27 O Bn 164. N HetAr H2 / Pd/C or C6H8 / Pd/C N or KOH / MeOH, or TBAF / MeCN 174. R HetAr = imidazole TMS HNO3 / H2SO4 Bn 175. Ar H HetAr Tr-Cl 176. Ar NH2 N Py or NEt3 HetAr = imidazole R2 165. R1 H N H O N R2 R1 O DAM R2 R1 O H 169. HetAr or R1 O MOM N R1 O H N HetAr 180. Ar H H2SO4 (60%), Br2 / FeBr3 or NBS / H2SO4 Zn / AcOH or Na/Hg / EtOH or 1. Mg / Et2O; 2. H2O Ar Br MOM-Cl 182. Ar NaH or NEt3 / DMF R1 O BOM HСl (6N), 110OC or HBr / AcOH H Me H H = H2SO4 or H3PO4 or AlCl3 PhH (ex.) 183. Ar t-Bu AlCl3 N HetAr or N N MOM R2 R2 H H or R2 172. 179. Ar Me R2 171. H or t-BuOH or t-Bu-Cl N 170. хинолин, H2SO4 or SO3 178. Ar 181. CAN or TFA / PhOMe N 168. OH DAM-Cl / NEt3 or DAM-OH / H2SO4 ... H3PO2 Cu2O / Cr2O3 177. Ar HetAr = imidazole Tr 167. O H2 / Pd/C or AcOH, 60OC or Py*HCl, 60OC HetAr 166. NaNO2 / HCl N NaH or NEt3 / DMF BOM-Cl NaH or NEt3 / DMF H or R1 HetAr HBr / AcOH or H2 / Pd/C N BOM 1.8. Методы защиты СН-группы алкинов и ароматических соединений BuLi or EtMgBr 173. R H ... TMS-Cl 28 Контрольная работа № 1 Вариант 0 I. Приведите структуру продуктов реакций и методы удаления их защитных групп (10 балов): 1. H3C OH TBDMS-Cl OH Im, DMAP CH3 OH O MeO OMe OBn 2. BnO O OH TsOH, T DHP 3. HO Br O TsOH O 4. MeO Piv-Cl H Py, DMAP HO O O 5. OH HO OEt TsOH PhH,T O NH O-t-Bu 6. BnH, T O O HO 7. OH O 8. TMS-CHN2 O P EtO Cl OH Cs2CO3, DMF 9. NH2 HO Ts-Cl Py O Fmoc-Cl 10. HO OH NH2 NaOH II. Заполните схему превращений, приведите методы удаления защитных групп целевого соединения (10 балов): OH MeO HO OH EtOH O SOCl2 OMe TsOH, T TBDPS-Cl Im, NEt3 AcOH PNB-Cl 2Bn-Cl NaOH TBAB OH shikimic acid 29 Часть 2. Синтезы на основе карбоновых кислот и методы восстановления органических соединений 2.1. Синтезы на основе карбоновых кислот и их производных O 1. or R1 R1 R R X1= O or NR4; R = Me or Et; X2 = I or OTs O 13. R O or R KMnO4 / H2O, R Ar NEt3 / DCM OH O H-NR2R3 16. R1 N P2O5 or DCC R N N O H-OR2 17. R1 OH O N OH / H (cat.) R2 R1 N N R2 = Me or t-Bu or Bn O H = HCl or H2SO4 or TsOH or SOCl2 OH O 9. DPPA 15. R SOCl2 or POCl3 or PCl5 or (COCl)2 O O Cl O 10. R1 OH R1 O R1 X= OR2 or NR2R3 B= Py or NEt3 or DIEA THF or DMF ... H-X / B(cat.) 11. R1 X1 19. R1 X= OR2 or NR2R3 B = DMAP or DBU or MeONa OH R2 Cl B / DCM or THF, -10OC OH R = Me or Et or i-Bu 2 B= NMP or NMM or DIEA H-X2 ... HNR3R4 HNR2R3 OH ... R2 = Me or Et; X1 = I or OTs; X2= OR3 or NR3R4 ... DCC or DIC or EDC 20. R N NEt3 / DСM N O O R2 N O Cl O N O CDI H2O / HCl 18. R H-X / B O or R1 0-5OC O Alk R NaNO2 / HCl ... OMe MeOH, OH 8. 0-5OC NH2NH2 14. R KMnO4 / H2O, O 7. DMF or Ph-Me / TBAS, O H 6. NaN3 H OH 5. NEt3 / DСM X1 Cl H 4. H KMnO4 / H2O, 3. N R M= MgBr or Li R X2 12. 1. CO2 2. HCl M Cl OH X= OR2 or NH2 or NMe2 or Cl X 2. N KOH / H2O, or HCl / H2O, O O 21. R OH DCC or DIC or EDC THF or DMSO ... HO-NP or HO-PFP or HO-Su or HO-Bt 30 O 22. DCC PS 2 R 33. OH O 23. R N or H-AA -O HO-Bt / DMF or DMSO DCC PS H C 34. H-AA -O O X X= O-NP or O-PFP or O-Su or O-Bt O 25. R PS BOP or PyBOP or TBTU or HBTU 2.2. Пептидный и твердофазный синтез N 27. N PG -AA -OH H-AAC-OPGC ... NEt3 or EDIA N N PG = Boc or Cbz or Fmoc; PG = Me or t-Bu or Bn PGN-AAN-OH NMO or NMP 28. 37. N ... 38. N PG = Boc or Cbz or Fmoc; PG = Me or t-Bu or Bn 29. PGN-AAN-OH DCC or EDC PG -AA -OH 30. PyBOP or TBTU or HBTU / DIEA PGN= Boc or Cbz or Fmoc; PGN= Me or t-Bu or Bn Boc-AAC-OH Cl PS Cs2CO3 or DBU / DMF 31. Cl ... H-AAC-O 40. 41. = метиленполистирол (Merrifild's resin) Pip .P ... DIEA / DCM H-AA -O P DMF HO H-AAC-O P Pip .P ... DMF Pip .P ... DMF Fmoc-AAN-OH / DCC or DIC HO-Bt / DMF .P = (2-Cl-Trt resin or Wang resin) Fmoc-AAN-OSu DMF .P = (2-Cl-Trt resin or Wang resin) Pip 43. Br DIC / DMAP / DMF .P = (Wang resin) 42. H-AAC-O PyBOP or TBTU PS Fmoc-AAC-OH TFA Boc-AAN-OH / DIEA / DMF Cl DIEA / DCM .P = (Wang resin) C = хлорметилполистирол PS (Merrifild's resin) PS 32. 39. H-AAC-OPGC N Fmoc-AAC-OH H-AAC-OPGC HO-Bt or HO-Su ... PGN= Boc or Cbz or Fmoc; PGN= Me or t-Bu or Bn N Fmoc-AAC-OH = метиленполистирол (Merrifild's resin) .P = (2-Cl-Trt resin) H-AAC-OPGC ClCO2-i-Bu NH3 / MeOH 36. Boc-PP-O PS DPPA PhOMe PS = метиленполистирол (Merrifild's resin) HNR1R2 26. R HF(liq.) or TfOH Boc-PP-O 35. DIEA or NEt3 / DMSO O OH PS TFA BOP or PyBOP or TBTU or HBTU OH Fmoc-AAN-OSu DMF PS = метиленполистирол (Merrifild's resin) HNR2R3 R = метиленполистирол (Merrifild's resin) PS OH R NH2 24. Fmoc-AAN-OH / DCC or DIC C DMF P Fmoc-AAN-OH / PyBOP or TBTU Fmoc-PP-O DIEA / DMF P TFA DCM .P = (2-Cl-Trt resin or Wang resin) 31 H2N Fmoc-AAC-OH PyBOP or TBTU DIEA / DMF 44. H2N P 54. DMF HN .P Pip Pd/C, DMF P MeOH .P = (2-Cl-Trt resin) O OH PhOMe 56. R HO .P DIC / DMAP / DMF .P = (Wang resin) O OH or R-OH or RNH2 57. R Br .P Cs2CO3 or DBU or DIEA DMF .P = (Wang resin) HF(liq.) or TfOH R-O PhOMe O TFA CAN R O R DCM .P = (Wang resin) NaOH H2 R O = метиленполистирол PS (Merrifild's resin) O O .P Pd/C 59. .P = (Wang resin) O O LiBH4 PS R .P 58. PS NaOMe 50. DCM X= O, NH, NR2 or S PS = метиленполистирол R= Alk or Ar or Acyl (Merrifild's resin) NH3 .P HF(liq.) or MsOH PS H2 X 55. Приведите схемы синтеза пептидов твердофазным и жидкофазным методом с использованием Boc- и Fmoc-стратегий: a. H-Met-Glu-Ala-Phe-Lys-OH; b. H-Val-Asp-Tyr-Gly-Cys-OH; c. H-Ile-Asn-Arg-Ser-Pro-NH2. MeOH Py / THF TFA = (MBHA resin) .P HN 49. .P R1 PyBOP or TBTU DIEA / DMF = (MBHA resin) Fmoc-PP-NH DMF 48. Cl .P = (2-Cl-Trt resin) Fmoc-AAN-OH 45. 47. ... Ar-OH or Alk-OH or R-SH Pip = (MBHA resin) .P H-AAC-NH 46. .P OH OSu THF O = метиленполистирол PS (Merrifild's resin) 60. R R H2N DMF .P (MBHA resin) PS HF(liq.) 51. O R-S PhOMe 52. Na / NH3 (liq.) HF(liq.) or MsOH R 61. PS HN H2 / Pd/C R-NH PyBOP or TBTU DIEA, DMF HN DMF PhOMe .P .P = (MBHA resin) O OH or R-NH2 or 53. R Cl .P .P = (2-Cl-Trt resin) N N H 2.3. Синтезы на основе малонового и ацетоуксусного эфира O DIEA / DCM NaCN 62. Cl OEt DMF 32 R1 O EtOH / HCl 63. NC O OEt 73. NaOEt R 64. EtONa 2 R= Ac or CO2Et or CN OEt Me 65. 74. EtONa or NaH EtOH(abs.) OEt 75. ... R2=Alk or Bn or All R=OEt or Me R2-X R1 NaOH / PhH / TEBAC OEt R1= Ac or CO2Et or CN R2=Alk or Bn or All X=Hal or OTs or OMs NaOEt OEt EtOH(abs.) ... R Cl OEt Mg(OEt)2 or MgCl2 / NEt3 EtO O O R1 EtONa or NaH (ex.) X=Hal, OTs, OMs; n= 1-4 O O 76. O 68. OEt R O O 67. TsOH or DMAP(cat.) R2-X R2=Alk or Bn or All X=Hal or OTs or OMs 77. EtO OEt PhMe or C6H4Me2 110-150OC R2 O R1= Ac or CO2Et or CN 1. NaOH 69. R OEt R1 R O O O O R2 n X X=Hal or OTs or OMs R1= Ac or CO2Et or CN X O O R2-X NaOEt R1 HBr(conc.) O O 66. Me OEt Me OEt R R= Ph or CF3 or Ph O O O O ... EtOH(abs.) OEt O 2. H ... 78. EtO OEt 1. NaOH (ex.) ... 2. H R=OEt or Me O O NaCl or LiI R OEt R1 R2 DMSO, 150 C R2 O Cl ... OH ... R O O 80. H OH HO R= Ac or CO2Et or CN O R2 Py, O NaOH (conc.) OEt Me R1 2 BuLi EtO TsOH or DMAP(cat.) OEt PhMe or C6H4Me2 110-150OC R1 O O 79. R O R 72. O R= Ac or CO2Et or CN O 71. R O 70. O R2 O 81. R 1 R2 R3 OEt Pip / AcOH, R1= CO2Et or СN 33 O O H2-Pd/C 82. EtO OEt R1 NaCl or LiI ... DMSO, 150OC H2O / H ... OEt EtO R1 CN O 93. 84. EtO H2O / H ... CuI OEt H EtOH, O O O NaNO2 / AcOH O 95. R2 1. NaOH H ... HNEt2, OEt R R= Me or OEt 2. H , O O R1= CO2Et or CN Zn / Ac2O O 96. EtO O 2 Me R OEt O OEt 1. NaOH (conc.) H ... NaOEt N 2. H , OH O O O 97. EtO OEt O O 2 Me O R EtOH, 90. 98. N H 99. EtO Me NaOH (1eq.) ... 1. DPPA / NEt3 2. ROH, X Ac2O / ZnCl2 O HNR1R2 91. R R2 O OEt R=OEt or Me or Ar O 2. H OEt R1 ... NHAc O O HNO3 or DDQ CH(OMe)3 or CH(OEt)3 R OEt EtO R OEt O 1. NaOH O 89. EtO Me O O H OEt R = Alk or All or Bn; X= Hal or OTs or OMs NHAc / NH3 R 2. R-X OEt O 88. 1. NaOEt NH3(anh.) / EtOH 87. Me (-C2H5OH) / NH3 OH HO R2 OEt R O O 94. M=MgBr or Li O 2H2 / NiRa O O R1 ... OEt Na or NaH EtO R3-M 86. R3 Na or NaH EWG = CN or Ac or CO2Et O R2 O 85. 2 R1 R2 OEt EtO HCN / NaCN(cat) 83. 92. O O EWG O O R2 R1 O 100. R H2N NH2 OEt NaOEt / EtOH, R= Ac, CO2Et, CN; X= O or NH OEt OEt 34 O (PPh ) RhCl / NMP, T 3 3 or (PPh3)3RhCl(cat.) / DPPA / THF, RT X O O 110. R H2N 101. NH2 H OEt NaOEt / EtOH, EtO R1 O X= O or NH R2 > N 111. 102. H2N OEt > > Ar NH2 H2N N > > NH H2N > H2(ex.) 112. R1 NH R2 R 113. R1 N H R2 PtO2 or Pt/C N R2 H2N X R1 EtOH, OEt > > R2 > MeO R1 R2 > H2 R4 R2 R1 R2 OH or R 115. R EtOH, R3 Pt/C or PtO2 >> R1 N N OEt R3 > O H2N NH2 R1 R1 114. X= OH or NH2 106. H2(ex.) R2 > > > R2 105. Me R1 R2 O O Rh/Al2O3 or RhO2 / PtO2 (3:1) R1 EtOH, OEt EtO Cat CH2 R1 R O O H2 > O EtOH, OEt Me X O 103. 104. H O O > O > NaOEt / EtOH, X= O or NH R > NO2 > Cl X O O H2 / Pt/C N EtOH / HCl H H2 MeO 116. O O 1.[Ar-N 107. Me N] Cl OEt 2. NaOH ... 1. Zn / AcOH O O 2. 108. Me OEt Me R R = OEt or Alk or Ar OH Cu2O*Cr2O3 H2 > Ar Cl R / EtOH, 2.4. Методы восстановления органических соединений 109. R O Cl N OH Pd/CaCO3/Pb(OAc)2 or Pd/BaSO4 / S-хинолин O 117. Alk O O R2 HCl / AcOH R O R1 Pd/BaSO4 / S-хинолин, C6H4Me2, H2 118. Pd/C R= EWG (with -I, -M) or Ar 119. R NO2 or R 120. R N N N N H2 Pd/C H2 Pd/C / EtOH / HCl or NH3 хинолин, 35 R1 R3 R1 121. O or N H2N R2 R2 122. O Pd/C/ EtOH OH H2 H2N Ph HO R1 O 134. R 123. 124. R2 Pd/C Hal or HetAr Hal X O O > 136. R NaBH4 R1 H 137. Ar H2 N NiRa / EtOH / NH3 THF or EtOH R2 NO2 or 139. R2 O H2N O R4 R3 H2 / NiRa / EtOH R1 R3 O > R2 > R1 R2 R3 > R1 > R2 OR2 H2 / (PPh3)3RhCl R3 R4 R1 R2 >> R1 R1 Ar O NH H2N (R)n H2 Rh[(S-)BINAP]ClO4 or Rh[(R-)BINAP]ClO4 (cat.) R3 or R4 N H R3 Na[BH3CN] - MeOH R2 OMe MeOH O 142. O 132. LiBH4 or NaBH4 / LiI O R1 MeOH H 141. R1 > NaBH4 / СeCl3 R R2 R2 R2 131. > 140. R1 S R1 NR2R3 NaBH4 / СeCl3 O SH NaBH4 / TiCl4 MeOH R2 R2 or R1 OR2 R1 H2 / NiRa / EtOH 129. EtOH O O R1 NO or OH H2 / NiRa / EtOH NaBH4 / NiCl2 or NaBH4 / Pd/C O or R1 138. R NiRa / EtOH 128. Ar O H2 or NH2NH2 NO2 R1 130. R Rh[(S-)BINAP]ClO4 or Rh[(R-)BINAP]ClO4 (cat.) R1 X= CH2 or O or NH 126. R 127. R H2 R2 Pd/C H2 / Pd/C 125. R2 135. H2 Hal = I or Br or Cl Rh[(S-)BINAP]ClO4 or Rh[(R-)BINAP]ClO4 (cat.) O R = Ar or HetAr or Alkenyl X = OR or NR1R2 or Hal (I, Br, Cl) Ar H2 R1 or H2 X Rh[(S-)BINAP]ClO4 or Rh[(R-)BINAP]ClO4 (cat.) HO Pd/C Alk H2 133. R Me Ar O H2 R3 n(R) Na[BH3CN] 143. or N H AcOH, N Me 36 R2 LiBH4 or NaBH4 / LiI Na[BH3CN] 144. R1 BF3*Et2O O Na[BH(OAc)3] >> R1 145. R H O OH O 146. R1 R2 H2N R1 147. R1 R3 or R4 N H O Na[BH(OAc)3] / DCE or DCM R2 R4 N H 149. B(s-Bu) 3 R3 OH or H2N R2 O R 151. R1 R2 H BH2 BH2 H R1 R2 H BH2 H BH2 163. Me L-selectride or K-selectride COD 1. L-selectride or K-selectride R2 RL BF3*Et2O > > OH O BH3 or BH3*THF or BMS O Me BH3 or BH3*THF or BMS RL Sia2BH or 9-BBN or RS n Sia2BH O R n, m = 0-2; R = bulky substituent Me 167. 2Me >> > Me BH3 or BH3*THF or BMS (eq.) m O > (ex.) 165. 166. O BH3 or BH3*THF or BMS Me RS 2.R-X R= Alk or Bn or All; X = I or Br or Cl or OTs or OMs 153. NaBH 4 I2 / MeOH or 161. HCO2H / H2O or 164. R3 O O BH3 or BH3*THF or BMS (ex.) 155. H Me R2 R1 154. R Me R2 O R1 BH2 162. n, m = 0-2; R = bulky substituent 152. H R m H2O2 / NaOH BH2 Me L-selectride or K-selectride R2 H Li[AlH(OMe)]3 n 150. NaBH4 (ex.), R1 or H (ex.) R1 H 160. O 148. R2 159. R3 BH3 or BH3*THF or BMS (ex.) or R THF HCO2H / H2O R1 Na[BH(OAc)3] BH2 I2 / MeOH BH2 158. or R2 157. R R THF R2 OH R MeOH O O H2O2 / NaOH 156. = Me Me Me BMS THF, 0OC Me R 37 1. Ipc2BH 168. R1 R2 or 180. R1 2. H2O2 / NaOH 169. Me R1 OR2 3. MeB(OH)2 N RL O BH3*THF O (S-)-2-Me-CBS-оксазаборолидин (cat.) 185. R Me N O O or R OH OR2 O R2 R1 Et2O or THF H or dioxane Et2O or THF or dioxane O NO2 NO2 or R2 LiAlH4 R LiAlH4 N LiAlH4 Ar Hal 187. 178. R DIBAL Et2O or THF DIBAL 188. R Ph-Me -20OC MeOH 189. or R 1 or R1 OR2 H Al(s-Bu)2 O or 191. R Et2O NaAlH4 HO O 193. R O or R 1 OH LTBA OPh O 192. I2 R Cl O AlH or 3 LiAlH4 / AlCl3 R2 H t-BuOH (ex.) LiAlH4 O R O Et2O or THF or dioxane O Et2O or THF R 190. LiAlH 4 Hal = I or Br or Cl or OTs OH DIBAL Et2O or THF or dioxane OH N 2. H2O / H 186. R1 Et2O or THF or dioxane NR2R3 177. R O Et2O or THF or dioxane R3 O or LiAlH4 LiAlH4 R1 176. R1 or O NR2R3 R2 or 174. R1 1. DIBAL Et2O or THF, -78OC Me O or R 1 173. R 179. R Et2O or THF, -78OC R RS Alk DIBAL 184. RL = Ar 175. Et2O or THF, -78OC O OMe Et2O or THF DIBAL R2 R1 2. TFA O 172. R3 183. 1. 2PheMgBr DIBAL R2 O O Boc O or R1 182. R1 THF RL Et2O or THF or dioxane O O RL = Ar or alkynyl 171. AlH3 or LiAlH4 / AlCl3 181. THF (R-)-alpine-boran RS N Et2O R2 Me O 170. 9-BBN Me Me = R NR2R3 Me Me AlH3 or LiAlH4 / AlCl3 O (ex.) O or R1 OR2 R2 SMEAH Et2O or THF or dioxane 38 O SMEAH or 194. R1 R N Et2O or THF or dioxane NR2R3 195. R Et2O or THF or dioxane R2 SMEAH 196. 207. DIBAL OH R1 Et2O or THF or dioxane Et2O or THF or dioxane O 208. O EtOH X = I or Br or Cl or OTs or OMs 1. Na (Li) / NH3(liq.) Alk-Hal EtOH Hal = I or Br or Cl O O 212. Ar-NO2 or AcOH or HCl N 213. R-NO2 or R-NO or R2 N AcOH Zn or Sn or Fe Alk-NO2 R1 R2 Na 201. R Alk-Hal Na EtOH or BuOH OR2 2. KOH / HO-(CH2)2OH, >150OC Hal = I > Br >> Cl or R1 200. R1 R2 Zn Et2O or THF or dioxane (abs.) Ar2 1. NH2NH2 211. Ar-Hal or HetAr-Hal or Na 199. HCl R2 R1 O Zn/Hg 210. RL = Ar or alkenyl or alkynyl Ar1 1. Na (Li) / NH3(liq.) Alk-X O RS EtOH R2 R3 R = H or Ac or Alk or Ar or CO2Alk R1 (R-) or (S-)-BINAL-H 198. R L 1. Na (Li) / NH3(liq.) 209. 2. MeOH OR or O 1. (R-) or (S-)-BINOL 197. LiAlH4 206. Ar SMEAH OH R1 OR 214. EtOH or BuOH Ar N N X OH Zn or Sn or Fe AcOH or HCl SnCl2 / HCl, -10OC or NaHSO3 / H2O, EWG EDG Na (Li) / NH3(liq.) 202. or 203. R1 EtOH(abs.) R2 R3 O Na (Li) / NH3(liq.) EtOH Na (Li) / NH3(liq.) 204. R1 EtOH R2 R3 O 205. R1 R2 1. Na (Li) / NH3(liq.) / EtOH 2. Alk-X X = I or Br or Cl or OTs or OMs 39 Контрольная работа № 2 Вариант 0 I. Приведите структуру продуктов, в реакциях 8*-10* укажите их стереохимию (10 балов): O 1. i OH DCC, HOSu Bu 2. O H N Me OH DCM Me O H2N OMe CDI OH O 3. 1. DPPA/NEt 3 OH 2. BnOH, T O 1. H-Pro-OBn, PyBop, DIEA 4. Boc-Met-OH 2. TFA O O O 5. OEt NaCN H N EtO H+ Pip*AcOH T Me O O 6. Me O Me NaOEt OEt O 7. Me H2/RhO2-PtO2 4 атм, EtOH Me 8*. O Ph NBoc H 2N H2-Pd/C O O 9*. (R)-альпинборан H O 10*. SMEAH OH II. Заполните схему превращений (5 балов): O O NC O H2-Pd/C DIBAL-H EtNH2 NBoc OH OH AcONH4, T NaBH(OAc)3 DCM TBTU DIEA HCl Et2O III. Приведите схему твердофазного синтеза пептида с использованием Fmocстратегии и полимера c MBHA-спейсером (5 балов): H –– Met –– Leu –– Lys –– Val –– Gly –– NH2 40 Раздел 3. Методы окисления органических соединений и методы формирования С-С и C=C-связей 3.1. Методы окисления органических соединений 1. CrO2 / H2SO4 15. Ar-Me Ar-NH2 7. CCl4 / MecN / H2O or Ar Me R1 R2 R1 R1 R2 R2 R3 11. R1 R4 22. R3 OH or 12. R1 OH or Ar Rn 13. Rn OH ArHet N H NH N H OsO4 R1 MnO2 PhH, R4 R2 OsO4 (cat.) / NMO or K3FeCN6 or H2O2 H2O / t-BuOH Py or NEt3 or MsNH2 (cat.) R1-R4 = H or Alk or Ar R2 RS RM AD-mix-or OsO4 / (DHQD)2PHAL (cat.) / NMO or K3FeCN6 H2O / t-BuOH RL RS or NaIO4 or NaClO or K2S2O8 (eq.) CCl4 / MecN / H2O R1 23. PhH, Rn or MnO2 NaIO4 or NaClO or K2S2O8 (ex.) CCl4 / MecN / H2O or R3 R1, R2 =Alk or Ar R2 OH RuO2 or RuCl3 (cat.) RuO2 or RuCl3 (cat.) R1 R4 R1-R4 = H or Alk or Ar R1 H2O or PhH (DCM) / 18-c-6 (TEBAC) R2 R4 R3 R2 H2O or PhH (DCM) / 18-c-6 (TEBAC), KMnO4 S R3 21. KMnO4 or 10. R1 R2 H2O or PhH (DCM) / 18-c-6 (TEBAC), RT R2 R2 OH R1 KMnO4 or 9. or 19. 20. R1 HO R2 HO Ar2 H2O or PhH (DCM) / 18-c-6 (TEBAC), T Ar1 R2 R1 R2 R1 KMnO4 or 8. NaIO4 or NaClO or K2S2O8 CCl4 / MecN / H2O 18. H2O or PhH (DCM) / 18-c-6 (TEBAC), T OH RuO2 or RuCl3 (cat.) OH KMnO4 R Alk NaIO4 or NaClO or K2S2O8 (ex.) 17. R DCM, RT OH Ag2CO3 / целит OH RuO2 or RuCl3 (cat.) OH PCC or PDC or CrO3 *2Py OH OH NaIO4 or NaClO or K2S2O8 (eq.) CCl4 / MecN / H2O H2SO4 H2SO4 R2 R1, R2 = H or Alk or Ar or OAlk R > > RuO2 or RuCl3 (cat.) 16. R CrO3 R3 R1 Alk2 OH CrO3 R2 > Alk1 or Ar > H2SO4 Ar-OH OH OH CrO3 R1 6. R Me2CO, RT R1 R2 5. O OH > 2. 4. H Me2CO, RT OH 3. Ag2O / NH4OH 14. R CrO2 / H2SO4 OH R O 24. RL RM AD-mix-or OsO4 /(DHQ)2PHAL (cat.) / NMO or K3FeCN6 H2O / t-BuOH 41 OH OH or 25. R R2 2. NaHSO3 or PPh3 or Zn / AcOH R4 R1-R4 = H or Alk or Ar 39. R1, R2 = 3O > 2O > Bn > Ph >1O > Me 1. O3 40. 2. NaBH4 R1 O2 / Pt(cat.) R2 R1 Rn OH > Rn H2O2 / NaWO4 (cat.) PTC (Aliqat 336) OH OH 35. OH or R1 Me R2 37. Me DDO DCM, OOC OH S Me2CO, RT DDO R1 Me2CO, RT R2 R2 O R3 R R1 R4 R1-R4 = H or Alk or Ar (MCPBA) O OH O MCPBA 48. R1 R2 R1, R2 = 3O > 2O > Bn > Ph >1O > Me HO H2O / NaHCO3, 5OC R3 R2 46. Oxone 36. Me2CO DDO R2 PTC (Aliqat 336) N O Me2CO H NH2 H2O2 / NaWO4 (cat.) H2O2 / NaOH, RT R R4 DDO 47. R2 R1 R R1 45. R H2O2 / RuCl3(cat.) or OH 34. R3 R1 R1-R4 = H or Alk or Ar R R2 PTC (Triton B) R = 3O(axial > equat.) >> 2O R2 = Alk > H 33. R4 TBHP 44. 31. R =Ar or HerAr or alkenyl or acyl 1 R4 R1 HO R2 R1 R3 43. SeO2 / диоксан, 32. R2 DDO DCM, RT R2 R1 R3 R2 R1 O2 / Pt(cat.) TAPI (Dess-Martin periodinane) or R2 R R OH OH TBHP/ CrO3(cat.) or 42. OH R1 OH 41. OH > R Al / DCM R2 R1 OH R3 OH 30. NaHCO3 Oxone R4 R1, R4 = H or Alk or Ar 29. oxone NH2 1. O3 R1 28. R R O R3 R2 27. 38. R2 NEt3, -78OC -> RT R1 26. DMSO / DCC or (COCl)2 or SOCl2 or TFAA R2 49. R1 Oxone H2O / NaHCO3, 5 C R1 R4 R1-R4 = H or Alk or Ar R2 OH OH R1 R2 O R4 R3 HO or R2 R3 R1 R4 or 50. R1 NaIO4 MeOH / H2O NaIO4 / OsO4 (cat.) t-BuOH / H2O 42 R2 51. R3 R2 R3 or R1 OH X TBHP VO(AcAc)2 (cat.) OH or Mo(CO)6(cat.) R1 R4 R2 Me 62. R3 TBHP 52. RL N > 53. 63. 56. LTMP OR3 Et2O or THF 65. R CO2 M O 66. R1 Et2O or THF, -78OC Et2O or THF or Trapp mix, -78OC 58. 67. R= Ar or HetAr ; Hal = I > Br R Et2O or THF or Trapp mix, -78OC R 60. H > Ar H Me NH > or Me N H Bu-Li/TMEDA or t-BuLi R1 Me Me Me 69. R1 or MeO B O Me M Bu-Li O Me Et2O, -78 C R2 C M N ... H2O/H M = Li or MgHal Et2O or THF, -78OC Me N H Me O R1 O Me B 68. O S R1 H2O/H M = Li or MgHal H > H > Me 61. R2 S R2 ... M = Li or MgHal R2= Me or Et or i-Pr MeO R3 > B(OR2)3 M Me R= 1 Alk or All or Bn or Ar or HetAr or Vin; Hal = I > Br H > R1 O O Ar M R2 O 2 t-BuLi Hal 59. X M = Li or MgHal; X= Cl or OR2 Bu-Li Hal H ... M = Li or MgX R= Ar or HetAr or alkenyl ; Hal = I > Br R Et2O, -78OC R1 Alk-Li Hal Et2O, -78OC R2 hexane R= Alk or Ar ; Hal = I, Br, Cl R NMe2 > Br NMe2 > 2LDA OH R2-MgX 2Li 57. > O 64. Et2O or THF Hal OR > > R2 R= Alk or All or Bn or Ar ; Hal = I > Br >Cl R O R1 Mg H NMe2 F > R 3.2. Методы образования С-С-связей с помощью металлоорганических реагентов. 55. R1 CF3 > O (S,S) or (R,R)-Jacobsen's cat. (Mn3+-salene complex) Hal O NaClO RS R Me > X= O (+)-DET / Ti(OPr)4(cat.) / MS OH or (-)-DET / Ti(OPr)4(cat.) / MS R1 Et2O or THF, -78OC H R4 R4= H or Alk or Ar 54. BuLi or t-BuLi or LDA Ar or HetAr 70. H2O/H X R2 R1 M M = Li or MgHal X= Cl or OR3 or NMe2 or N(Me)OMe ... 43 71. 72. HC(OMe)3 R R1 ... MgHal R2 M C N H2O/H NaBH4 ... Et2O or THF, -78OC R2 R1 80. R1= Alkynyl or Bn or All or 1,3-dithianyl-2 M = Li or MgHal R2 = 1OAlk or 2OAlk or Bn or All X= I or Br or OTs M = Li or MgHal R2 73. R1 O M Et2O or THF, -78OC H2O/H ... 81. R 3 H R2 O 82. R 3 R2 R3 M ... R4 R1 83. R 3 R5 R4 R1 R3 M ... R2 MgBr R3 Et2O or THF R1 86. R4 N 77. ... HBr/AcOH R2 R3 M R5 Ar or ArHet OH Me Me R1 CuI CuCN Li THF ... 89. 1. BuLi H Me OH 2. CuI ... R Li Me 2. H2O/H 90. 2 R CuI MgHal THF R1 H2O N H Li ... THF MeO 1. R2 Li/Et2O R CuCN Li NaIO4 79. R2 H MgSO4/DCM 2. TMS-Cl/Py NH2 DMF, 150OC S 1. R1 Me Cu THF O 78. I Li 88. Me H2O/H ... CuI/THF, -78OC R5 = Alk or Ar or HetAr H2O/H M = Li or MgHal MgHal R4 I 2 R 87. R ... ... CeCl3 (anh.) R1 84. R 3 85. H2O/H O O 76. MgHal R5 = Alk or Ar or HetAr R2 H2O/H M = Li or MgHal; R2 = Me or Et or Ar ... O 1/2 R2O H2O/H R5 = Alk or Ar or HetAr R2 O Li R5 H2O/H M = Li or MgHal; R2, R3 = H or Alk or Ar or HetAr 75. H2O/H ... M = Li or MgHal R1 O R1 M R4 M = Li or MgHal 74. O R1 O*BF3 or X M 91. MeO Me X X=OTf > OTs, I >> Br or OTs or Сu Me R2 Cu R1 Li R1 Li R1, R2 = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl 44 O 92. R2 R1 R1 93. Tf2O Py or 2,6-di(t-Bu)-4-Me-pyridine R2 M 100. X 101. R2 = 1 Alk or 2 Alk or Bn or All X= I or Br R2 Cu R1 Li R1 Li Сu Me R1 O R1 O Pd(PPh3)4 or PdCl2(dppf)(cat.), PrOH / H2O, R2 Cl B(OH)2 / Cs2CO3 or K3PO4 Pd2(dba)3 / P(t-Bu)3 or P(c-Hex)3(cat.), dioxane / H2O, R1,R2 = Ar or HetAr or Alkenyl; n=1-4 R Li Сu Me Me 104. O or MeO R1 Li Cu R B(OH)2 / Na2CO3 or Cs2CO3 or K3PO4 R1,R2 = Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br >> Cl n 96. MgHal Pd(PPh3)4 or PdCl2(dppf)(cat.) R2 X 103. CuI or Li2CuCl4 / THF M = Li or MgHal R M R1= Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br >> Cl R3 M R2 X 102. R2 95. R3 R1 R1 = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl Me H 3.3. Методы образования С-С-связей с помощью реакций кросс-сочетания, катализируемых комплексами палладия O R3 or MeO 94. M = Li or MgHal H Rs M M = Li or MgHal O X X= OR1 or NR1R2 O R1 R RL M = Li or MgHal O RL CuI or Li2CuCl4 / THF O Rs RM Catecholborane or DBBS 105. R R = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl OH HO O Cu R1 Li R1 97. X or MeO Me R B Me Me R1, R2 = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl X= Cl > H >> Alk or Ar or OR3 R2 98. R1 R3 Cu R1 Li Me R5 = Alk or Ar or HetAr R1 Li R H2O/H R4 Сu Me 107. R5 or MeO O ... O R1 99. R= Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br MeO R1 Li 108. R5 R5 = Alk or Ar or HetAr or Сu Me R2 ... R6 Me AcOK / Pd(PPh3)4(cat.), DMSO, 90OC O R4 Cu R1 Li O Me O R3 Me Me B Me X Me R2 O B O OH Me Me Ph-H, (-H2O, azeotropic remooval) OH R1 Li Сu Me R2 or Me HO OH Me 106. H2O/H ... X R6= Alk or Bn; X= OTs or I or Br or Cl Me Me O B or R2 B Me O Me K3PO4 / PdCl2(dppf)(cat.), PrOH/H2O, O R1 X R1,R2 = Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br >> Cl Me 45 / B / Pd(0)cat. / T R2 R1 109. X R1= Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br >> Cl; 118. H 3 > 2 > 1O; R1 R2 R1 R2 DBU, 70-100OC or Ph-Me or DMF or DMSO Br Br Br B = KOH/EtOH or t-BuOK or qinoline or DBU or DABCO Cl R2 R2= Acyl > CO2R3 > CO2H > Ar or HetAr > H > OR3; B = Cs2CO3 or Ag2CO3 Pd(0) = Pd2(dba)3 / P(t-Bu)3 or P(c-Hex)3 R1 X = I > OTs, Br > Cl ; B = KOH/EtOH or t-BuOK or qinoline or DBU or DABCO 110. R1= Ar or HetAr 111. O 119. Br / B / Pd(0)cat. / T H B, T R4 X B = Na2CO3 or NEt3 or Cs2CO3 or Ag2CO3 Pd(0) = Pd(PPh3)4 or Pd(OAc)2 / PPh3 R1 R3 O R2= Acyl > CO2R3 > CO2H > Ar or HetAr > H > OR3; R2 R2 R1 H 120. PPh3 X R1 B ... R1, R2 = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl R2 X = I > OTs, Br > Cl ; B = BuLi or LDA or t-BuOK or NaH X NEt3 / CuI(cat.) / PdCl2(PPh3)2(cat.), THF, R1= Ar or HetAr or Alkenyl; X= OTf, I > Br >> Cl PPh3 O R2 112. N R3 HetAr or H R1 X R4S 121. R2S H R1 - R4 = H or Alk or Ar or HetAr R1= Ar or HetAr ; X= OTf, I > Br >> Cl; Pd(0)= PdCl2(dppf) or Pd2(dba)3 / BINAP R2S R1L X X = OAlk or Alk or Ar; R1, R2 = H or Alk or Ar or HetAr 122. Ph3P R3 HO H 3O > 2O > 1O R2 R1 O H = H2SO4 or H3PO4 or HBr or HCl or (CO2H)2 or Burgess regent R2 R3 R4 1. S=C=S / t-BuOK 116. 2. MeI HO H 3O > 2O > 1O R1 R2 R3 R4 HO H 3O > 2O > 1O 124. H, T R3 R4 H = H2SO4 or H3PO4 or HBr or HCl HO R1-R4 = Alk or Ar R1 117. O H, T R4 114. 115. P(OMe)3 or P(OEt)3 R X 123. R , R = Alk or Ar or HetAr or Alkenyl 1 2 X = I > OTs, Br > Cl ; Grubbs or Schrock cat. R2 R1 B P OAlk DMF OAlk R1 = CO2Alk or Ar or HetAr or Alkenyl B = KOH or t-BuOK or NaH O 125. P MeO ... ... R3S O O T Ts-Cl or SOCl2 R2L ... R2L OCH2CF3 OCH2CF3 R3S KHMDS / 18-c-6, THF O O Py / DCM O O H 3.4. Методы образования С=С связей R1 R1L t-BuOK / Pd(0)cat., Ph-Me, 113. R3L N B, T B = t-BuOK or qinoline or DBU or KOH/EtOH 126. R1 P R3L 1. LDA OAlk OAlk O 2. R2 R1-R4 = Alk or Ar or HetAr OMe ... R4S B, DMF B = NaH or t-BuOK 46 Контрольная работа № 3, Вариант1 I. Приведите структуру и укажите стереохимию продуктов реакций (3, 8*) (10 балов): O O O RuCl3-NaIO4 1. O OH CCl4-MeCN-H2O O O OH NaIO4 EtO 2. OEt O OH Me 3*. EtO OsO4-NMO Et (DHQ)2PHAL O O Br EtO 4. Br 2 LTMP OEt Et2O -78oC O O MgBr HBr 5. MeO OMe Li 6. Me OTBDPS Cu O Me OTBDPS THF Me 7*. O Am Me O O O Et2O H Me MeO Me-Li Br NMe HN 8. Pd(OAc)2, PPh3 KO-t-Bu,Ph-Me 1100C CN OTf 9. Pd(OAc)2, PPh3 NEt3, DMF, 1000C O O 10 O MeO O P OCH2-CF3 OCH2-CF3 o KHMDS, 18-c-6 0-5 C H II.Заполните схему превращений (10 балов): O O OH BH3*THF BocN MeO (COCl)2 ... DMSO NEt3 ... O P OMe H2 OMe NaH, DMF ... Pd/C LiAlH4 ... Et2O ... полупродукт для синтеза тирофибана 47 ЗАЧЕТНАЯ РАБОТА Вариант 1 I. Приведите структуру продуктов реакций и их стереохимию (в реакциях 6,7*) (10 балов): O SH 1.HS BF 3-Et2O H 2. BuLi 1. ТMS Br F OH O OMe OH 2. OMe OH HO TsOH, T OH O 1. DPPA/NEt 3, T 3. OH N 2. HCl/H2O Me Cbz 1. H-Phe-OBn, PyBop, DIEA Boc-Lys-OH 2. TFA 4. O 5. O O 2 H H OEt Pip*AcOH, T EtO NaOH H+ H2O T O 2-(Me)-CBS-оксаборолидин 6*. BH3*THF F t-BuOOH O 7*. OH O Br 8. N VO(AcAc) 2 LDA O Et2O -78OC H+ BF3 Me TBDPSO OTf O 9. Me Me O HO B O Me Me 10 Br 1. PPh 3 Me N O O BnO Pd2(dba)3 Cs2CO3/DCM/DMF O NMe 2. BuLi 48 II. Заполните схему превращений (10 балов): O O OMe Ac2O (1 экв) NH LiAlH4 Ph-H, T (-H2O) O ... (избыток) ... H+ ... ... Py CrO3 OsO4-NMO ... (DHQD) PHAL... ацетон 2 CrO3 ацетон K2CO3 ... MeOH ... кортизон III. Заполните схему превращений (10 балов): Me I Br Br 2 t-Bu-Li N N Et2O -78OC 2. H+ N ... O Me Me O O Me Me B B 1. B(OMe)3 ... Me Pd(OAc)2 , PPh3 Na2CO3, T ... Me O Me PdCl2(dppf)2 ... KOAc диоксан, 100OC PdCl2(dppf)2 диоксан, O H2N MeO Br F S Cl O N NEt3 ... Na2CO3 F 100OC GSK2126458 (ACS Med Chem Lett 2010) ... 49 Приложение. Строение и сокращенные обозначения белковых аминокислот. Заменимые № Название Структура O 1 Глицин (Gly,G) H2N OH Незаменимые № Название Структура СH 11 Валин 3 O (Val, V) OH СH3 NH2 2 O Аланин (Ala, A) СН3 O 12 Лейцин (Leu, L) OH СН3 OH СН3 NH2 NH2 3 Пролин (Pro, P) N H 4 13 Изолейцин (Ile, I) O CH3 O H3C OH OH NH2 14 Треонин (Thr, T) O Cерин (Ser, S) OH OH HO OH H3C NH 2 5 Цистеин (Cys, C) NH2 15 Метионин (Met, M) O O H3C OH HS O S OH NH2 NH2 6 Тирозин (Tyr, Y) HO O HO Аспарагин (Asn, N) O OH N H NH2 18 Гистидин (Hys, H) O H2N O N H H2N NH2 19 Лизин (Lys, K) O OH H2N OH NH2 20 Аргинин (Arg, R) O H2N OH NH 2 OH O NH2 O NH2 N OH O Глутаминовая кислота HO (Glu, E) 10 Глутамин (Gln, Q) OH OH O 9 H 2N 17 Триптофан (Trp, W) O O 8 O OH H2N 7 Аспарагиновая кислота (Asp, D) 16 Фенилаланин (Phe, F) NH2 HN N H O OH NH2 50