018127 B1 018127 B1 (11) 018127

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
018127
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2013.05.30
(21)
Номер заявки
(51) Int. Cl. A61K 31/4172 (2006.01)
A61K 31/405 (2006.01)
A61P 9/06 (2006.01)
201071098
(22)
Дата подачи заявки
2009.03.18
(54)
ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ
ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I),
охарактеризованной в описании изобретения, в качестве противоаритмического средства.
Небольсин Владимир Евгеньевич,
Блинов Дмитрий Сергеевич, Балашов
Владимир Павлович, Кромова
Татьяна Александровна, Желтухина
Галина Александровна (RU)
Медведев В.Н. (RU)
B1
018127
(56) RU-C1-2141483
RU-A-2005118635
SU-A-1206275
018127
(31) 2008110644
(32) 2008.03.19
(33) RU
(43) 2011.02.28
(86) PCT/RU2009/000133
(87) WO 2009/116896 2009.09.24
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ
ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ
"ФАРМИНТЕРПРАЙСЕЗ" (RU)
018127
Изобретение относится к медицине и касается применения производных глутаровой кислоты, а
именно N-ацильных производных аминокислот и их фармацевтически приемлемых солей в качестве
противоаритмических средств для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.
Предшествующий уровень техники
Как известно, в настоящее время широко используемыми в клинической практике антиаритмическими средствами являются пропранолол (анаприлин, обзидан) и амиодарон (кордарон).
Их основными недостатками являются недостаточная эффективность и низкая терапевтическая широта, что проявляется высокой частотой кардиальных и экстракардиальных побочных эффектов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15. Издательство Новая Волна.
2005. С.390-392, 264-266].
Наиболее близким по действию аналогом заявляемых соединений является дикалиевая соль Nсукцинил-D,L-триптофана, проявляющая противоишемическое, кардиотоническое и антиаритмическое
действие при исследовании [Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. т. 125. № 5.
С.544-547].
Недостатком известного соединения является его невысокая антиаритмическая активность при введении внутрь, а также недостаточная широта терапевтического действия.
В связи с указанным выше, актуальным является поиск новых противоаритмических средств, способных проявлять высокую противоаритмическую активность при введении внутрь и имеющих большую
эффективность при лечении нарушений сердечного ритма.
В публикации международной заявки WO 99/01103 описано противоаллергическое и гиполипидемическое действие N-ацильных производных биогенных аминов, например, глутарилгистамина.
N-ацильные производные аминокислот гистидина и триптофана раскрыты в публикации международной заявки WO 2006/135280, где описано их применение в качестве противоаллергических и липидрегулирующих средств.
В публикации заявки RU 2005118635 описаны N-ацильные производные аминокислот, которые обладают противоаллергическим, противовоспалительным и гиполипидемическим действием и могут быть
использованы для лечения аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита,
поллинозов, сезонного ринита, круглогодичного ринита, атопического дерматита, псориаза, крапивницы,
аллергических (в том числе анафилактических) реакций на укусы насекомых и лекарственные препараты, холодовой аллергии, аллергического конъюнктивита, хронических обструктивных заболеваний легких, а именно хронического обструктивного бронхита, эмфиземы, облитерирующего бронхита, муковисцидоза, а также заболеваний, связанных с нарушениями липидного обмена, таких как атеросклероз, ожирение, ишемическая болезнь сердца и головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые из N-ацильных производных
аминокислот обладают противоаритмическим действием и могут быть эффективно использованы при
терапии нарушений сердечного ритма.
Целью настоящего изобретения является применение производных глутаровой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I)
где
R2 = COOH, -COOCH3, -СООС2Н5, Н,
или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмического средства.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающему
противоаритмическим действием, содержащим эффективное количество соединения формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой соли, а также если требуется фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения аритмии, включающий введение эффек-1-
018127
тивного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Детальное описание изобретения
Соединения общей формулы (I) представлены в табл. 1.
Таблица 1
-2-
018127
Соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, как описано в RU 2005118635, путем добавления ангидрида глутаровой или янтарной кислоты в несмешивающемся с водой органическом
растворителе к водному раствору аминокислоты общей формулы:
где R1 представляет
Данный способ позволяет использовать избыток ацилирующего агента, достичь полного ацилирования α-аминогруппы аминокислоты и выхода целевого продукта около 70%. Для поддержания необходимого рН используют органическое основание - пиридин, который не гидролизует ангидрид, и, кроме
того, как известно, является катализатором ацилирования. Использование пиридина позволяет избежать
загрязнения конечного продукта неорганическими солями, которые вместе с продуктом реакции остаются в водном слое. Использованные подходы позволяют упростить отделение целевого продукта от непрореагировавших ангидрида и соответствующей аминокислоты и выделять целевой продукт простой
кристаллизацией.
Соединения общей формулы (I) могут быть также получены в виде фармацевтически приемлемых
солей путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния,
гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе.
Соединения общей формулы (I) обладают противоаритмической активностью и могут быть использованы для лечения аритмии.
Соединения общей формулы (I) вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Для лечения аритмии соединения общей формулы I могут быть введены перорально и внутривенно
в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,01 до 10
мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,05 до 5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть
от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства,
скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а
также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы
(I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения. Активный ингредиент может быть
включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми
-3-
018127
носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других
лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты
кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента
могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый,
картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий
карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы
разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и
смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, а также от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений общей формулы (I) в виде растворов для инъекций,
содержание активного агента в них составляет 0,01-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений
настоящего изобретения в виде таблеток их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как,
например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Детальное исследование фармакологической активности соединений общей формулы (I) представлено в нижеследующих примерах.
Результаты исследования фармакологической активности соединений общей формулы (I).
Пример 1. Антиаритмическая активность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли Nсукцинил-D,L-триптофана, а также их влияние на летальность при адреналиновой аритмии у мышей.
Адреналиновые нарушения ритма сердца воспроизводились на беспородных белых лабораторных
мышах обоего пола весом 18-22 г. Экспериментальную аритмию у животных вызывали по методу, описанному в источнике Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the
prevention of sudden coronary death.// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New-York. 1984. С 31-46.
Результаты сравнительного тестирования заявляемых соединений и дикалиевой соли N-сукцинилD,L-триптофана приведены в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,Lтриптофана при адреналиновой интоксикации у мышей
-4-
018127
Примечание: * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05; AV - атриовентрикулярная.
Результаты тестирования
Соединения общей формулы (I), вводимые внутрь в дозах 0,05 и 0,5 мг/кг, оказывали выраженный
противоаритмический эффект: препятствовали развитию блокад проведения и эпизодов желудочковой
тахикардии. При этом вещества имели ряд особенностей влияния на показатели смертности подопытных
животных. Соединение Nα-глутарил-L-гистидин (0,05 и 0,5 мг/кг), а также глутарилгистамин (в дозе 0,05
мг/кг) эффективно увеличивали продолжительность жизни подопытных животных, а соединение мононатриевая соль Nα-глутарил-L-триптофана (0,05 и 0,5 мг/кг) статистически достоверно уменьшало летальность подопытных животных. Низкая летальность при введении соединения моно-натриевой соли
Nα-глутарил-L-триптофана сочеталась с устранением желудочковых эктопических комплексов у всех
подопытных животных.
Таким образом, по силе противоаритмического действия соединения общей формулы (I) превосходят дикалиевую соль N-сукцинил-D,L-триптофана, также вводимую внутрь. В отличие от дикалиевой
соли N-сукцинил-D,L-триптофана, соединения общей формулы (I) достоверно увеличивают продолжительность жизни и снижают частоту летальных исходов при введении внутрь в исследуемых дозах.
Пример 2. Активность соединения III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинилD,L-триптофана на модели аконитиновой аритмии у мышей.
Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) [Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ. Под ред. В.П. Фисенко. - М. 2 000. С. 210]. Нитрат акони-5-
018127
тина вводили животным в дозе 50 мкг/кг внутривенно.
Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемых соединений
и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса (ААИ), определяемого как отношение LD50 при пероральном способе
введения к ЭД50 на аконитиновой модели аритмий. Результаты расчетов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Эффективные дозы, LD50, ААИ для соединения III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой
соли N-сукцинил-D,L-триптофана, рассчитанные на аконитиновой модели аритмий у мышей
Примечание: * ЭД50 не определена, т.к. в интервале доз 0,05-5 мг/кг аритмии развиваются у 71100% подопытных животных, а при в дозе 50 мг/кг 50% животных погибают после введения вещества.
Проведенный эксперимент показывает, что соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) при введении
внутрь эффективно предотвращает предсердно-желудочковую аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение ЭД50, рассчитанной для соединения III (Nα-глутарил-Lгистидин), показывает, что соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) обладает большей широтой терапевтического действия, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана, что свидетельствует о большей безопасности первого при эквивалентной активности.
Пример 3. Изучение влияния соединения III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли Nсукцинил-D,L-триптофана на течение ранних окклюзионных аритмий у кошек.
В настоящее время для оценки эффективности терапии в условиях транзиторного ишемического
аритмогенеза используется метод, описанный Сторожук Б. Г. [Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек. Фармакол. и токсикол. 1985. № 3. С.47-49].
Результаты изучения соединения III (Nα-глутарил-L-гистидина), дикалиевой соли N-сукцинил-D,Lтриптофана и классических антиаритмиков представлены в табл. 4.
Таблица 4. Противоаритмическая активность соединения III (Nα-глутарил-L-гистидина), препаратов
сравнения и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана на модели окклюзионных аритмий у кошек.
Примечание: * - отличия от соответствующего показателя в контроле достоверны при р<0,05.
-6-
018127
Соединения вводили внутривенно в дозах: соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая
соль N-сукцинил-D,L-триптофана - 0,05 и 0,5 мг/кг, кордарон и пропранолол - 1,0 мг/кг.
В контроле перевязка коронарной артерии у кошек сопровождалась развитием желудочковых аритмий в 74% опытов. Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана не продемонстрировала достоверного
противоаритмического эффекта при введении в дозе 0,05 мг/кг, в то время как соединение III (Nαглутарил-L-гистидин) при внутривенном введении в указанной дозе обладало достоверной активностью.
В дозе 0,5 мг/кг соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,Lтриптофана обнаружили сходную терапевтическую активность.
Представленные данные свидетельствуют, что в условиях моделирования острого окклюзионного
повреждения миокарда у кошек соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) при профилактическом внутривенном введении эффективнее в более широком диапазоне доз, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,Lтриптофана.
Соединение III (Nα-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана предотвращали экспериментальную летальность животных на данной модели, в контроле составлявшую 23%.
Таким образом, исследование соединений общей формулы (I) на разных моделях при пероральном
и внутривенном введении позволяет повышать эффективность и безопасность проведения противоаритмической терапии. Преимуществом заявляемых соединений является большая широта терапевтического
действия.
Примеры лекарственных форм
А. Таблетированная форма.
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
В. Раствор для инъекций.
Пример состава раствора для инъекций:
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения общей формулы (I)
где
R2 = СООН, -COOCH3, -СООС2Н5, Н,
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противоаритмического средства.
2. Применение соединения общей формулы (I)
-7-
018127
где
R2 = COOH, -COOCH3, -СООС2Н5, Н,
или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего
противоаритмической активностью.
3. Способ лечения аритмии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)
где
R2 = COOH, -COOCH3, -СООС2Н5, Н,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-8-