018296 B1 018296 B1 (11) 018296

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
018296
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
2013.06.28
(21)
(51) Int. Cl. C07D 211/34 (2006.01)
A61K 31/451 (2006.01)
Номер заявки
201171476
(22)
Дата подачи заявки
2010.05.27
(54)
РАЗДЕЛЕНИЕ (±)-МЕТИЛФЕНИЛ[4-[4-[[[4'-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2ДИФЕНИЛИЛ]КАРБОНИЛ]АМИНО]ФЕНИЛ]-1-ПИПЕРИДИНИЛ]АЦЕТАТА
B1
(72)
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения
ингибитора
МТР
(микросомального
белка-переносчика
триглицерида)
метил(2S)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и
методике эпимеризации для рацемизации метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.
Копманс Алекс Херман, Хут Жером
Альбер Жозеф, Виллемсенс Альбер
Луи Анна, Каук Ваутер Луи Ж., Ван
Дюн Йоаннес Петрус (BE)
Медведев В.Н. (RU)
B1
018296
(56) WO-A-0220501
WO-A-02081460
EP-A-0142191
018296
(31) 09161460.2
(32) 2009.05.29
(33) EP
(43) 2012.05.30
(86) PCT/EP2010/057319
(87) WO 2010/136526 2010.12.02
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)
018296
Настоящее изобретение относится к способу разделения (±)метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата для выделения ингибитора МТР (микросомального белка-переносчика триглицерида) метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]
карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата и методике эпимеризации для рацемизации метил(2R)фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.
Ингибитор МТР (микросомальный белок-переносчик триглицерида) метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат представляет собой малую
молекулу, имеющую мишенью энтероцит, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицерида
(МТР). Данное соединение подвергается быстрому метаболизму в плазме крови, давая очень низкие системные концентрации в плазме, и разработано для ингибирования преимущественно кишечного МТР,
что приводит к ингибированию абсорбции триглицеридов после еды, но имеет ограниченное воздействие
на печень. Соединение описано в WO-02/20501 для использования при лечении таких нарушений, как
ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, диабет 2 типа, атеросклероз,
и для снижения концентрации триглицеридов в плазме крови после приема пищи.
Ингибитор МТР метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]1-пиперидинил]ацетат имеет следующую структуру и будет называться "(S)-соединение А". Данное соединение было описано в международной заявке WO 02/20501 как соединение (230), имеющее показатель оптического вращения, составляющий [α]20D = +27,69° (c=24,95 мг/5 мл в СН3ОН). Данное соединение также называют метиловым эфиром (+)-фенил-(4-{4-[(4'-(трифторметилдифенил-2-карбонил)амино]
фенил}пиперидин-1-ил)уксусной кислоты.
Зеркальным отображением (S)-соединения А является метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат и он описан в WO 02/20501 как соединение
(229), имеющее угол оптического вращения, составляющий [α]20D = -28,86° (с=24,95 мг/5 мл в СН3ОН).
Данное соединение называют "(R)-соединение А".
Смесь 1:1 энантиомеров (S)-соединения А и (R)-соединения А обозначают как рацемат "(±)соединение А" или при помощи химического названия - "(±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат", который был описан в WO 02/20501 как
соединение (41), имеющее следующую структуру:
Для того чтобы гарантировать достаточное количество (S)-соединения А для клинической разработки и продажи, необходим эффективный способ, который можно осуществлять в большом промышленном масштабе.
Целью настоящего изобретения является предоставление способа получения метил(2S)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (т.е. (S)-соединения
А), который является высокоэффективным (т.е. с высоким выходом и высокой энантиомерной чистотой
при единственной стадии) и подходящим для осуществления в большом промышленном масштабе.
Настоящее изобретение относится к способу выделения (S)-соединения А путем разделения (±)соединения А при помощи диастереоизомерных солей с разделяющим агентом - (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой.
В качестве реагентов для оптического разделения (±)-соединения А было протестировано несколько
-1-
018296
хиральных кислот и неожиданно было найдено, что (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая
кислота дает наибольший выход требуемого энантиомера (S)-соединения А с максимальной энантиомерной чистотой.
Настоящее изобретение относится также к способу рацемизации (R)-соединения А в (±)-соединение
А, которое затем снова может быть разделено согласно настоящему изобретению. Этот способ рацемизации, или эпимеризации, представляет собой следующую цель настоящего изобретения и, в принципе,
дает возможность практически количественно превращать исходное (±)-соединение А в требуемый энантиомер (S)-соединение А.
Термин «энантиомер» относится к стереоизомерным молекулам, которые являются не налагающимися зеркальными изображениями друг друга. Энантиомеры обычно обозначают с использованием стереодескрипторов (R) и (S) для описания абсолютной конфигурации в соответствии с правилами КаннаИнгольда-Прелога. Стереоизомерию можно также обозначить направлением, в сторону которого вращается поляризованный свет, с использованием или (+), либо правовращающего, для указания вращение
вправо, или (-), либо левовращающего, для указания вращение влево.
Термин "энантиомерный избыток (ее)" хорошо известен специалисту в области стереохимии. Для
смеси (+) и (-) энантиомеров, при том, что композиция дана в виде молярных, или массовых долей F(+),
или F(-) [где F(+)+F(-)=1], энантиомерный избыток для F(*) определяется как F(+)-F(-), а процентная доля энантиомерного избытка - как 100⋅[F(+)-F(-)]. Соотношение энантиомеров определяют как соотношение процентной доли одного энантиомера в смеси к процентной доле другого, например 80:20. В частности, настоящее изобретение относится к способу выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]
ацетата или его соли присоединения кислоты при помощи последовательных стадий:
a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с подходящим количеством (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее соли с щелочным или щелочно-земельным металлом в подходящем растворителе при повышенной температуре;
b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшей метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата (S)-N-[(4-метоксифенил)
сульфонил]глутаминовой кислоты;
c) выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли;
и, необязательно, переведения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]
амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически приемлемую соль.
Подразумевается, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты (S)-соединения А включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способно образовывать (S)-соединение А и которые можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой.
Примеры подобных соответствующих кислот включают в себя, например, неорганические кислоты,
такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты,
например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е.
бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее.
Упомянутые выше соли присоединения кислоты (±)-соединения А можно легко получить обработкой указанного соединения соответствующей кислотой. Примеры подобных соответствующих кислот
включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например
хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е.
этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная,
лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклогексансульфамовая, салициловая (т.е. 2-гидроксибензойная), п-аминосалициловая, памовая и так далее.
Молярное соотношение разделяющего агента (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты и количества (±)-соединения А находится в интервале от 0,5 до 1,1, а на практике для разделения 1
моль (±)-соединения А обычно используют 1,05 моль (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой
кислоты.
Разделяющий агент (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно также использовать в форме ее моно- или дисолей с щелочными или щелочно-земельными металлами, в частно-2-
018296
сти моно- и динатриевых или калиевых солей.
Выбор (±)-соединения А или его подходящей соли присоединения кислоты, а также выбор разделяющего агента (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты или ее моно- или дисолей с
щелочными или щелочно-земельными металлами определяется природой растворителя или смеси растворителей, используемой на стадии кристаллизации.
Растворитель или смесь растворителей, используемых на стадии кристаллизации, может представлять собой любой органический растворитель или смесь, в которой диастереомерная соль (S)-соединения
А. (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота имеет малую растворимость при сравнительно низкой температуре. Данный растворитель или смесь растворителей может содержать воду в количестве до 10%, но предпочтительно растворитель или смесь растворителей является безводной. Было
показано, что требуемый знантиомер (S)-соединение А с высокой энантиомерной чистотой дают следующие растворители: 2-бутанон (известный также как метилэтилкетон или MEK), 4-метил-2-пентанон
(известный также как метилизобутилкетон или MIK), этилацетат и 1-пропанол. Можно также использовать смеси данных растворителей.
Поскольку (S)-соединение А имеет основные свойства, его легко можно выделить из диастереомерной соли, обрабатывая последнюю соответствующим основанием, например, таким как карбонаты или
гидроксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например карбонатом натрия, карбонатом калия, гидроксидом натрия и так далее, или органическими основаниями, например, такими как триэтиламин, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и так далее.
Подходящий способ выделения (S)-соединения А из диастереомерной соли (S)-соединение А.(S)-N[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении указанной
диастереомерной соли в органическом растворителе, необязательно при повышенной температуре, до
получения гомогенного раствора с последующим прибавлением водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждении полученной реакционной смеси, в результате чего выпадает требуемое (S)соединение А.
Другой подходящий способ выделения (S)-соединения А из диастереомерной соли (S)-соединение
А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота заключается, например, в растворении данной диастереомерной соли в системе растворителей, включающей в себя несмешивающийся с водой органический растворитель и подходящую щелочную водную среду, например водный раствор гидроксида
натрия или водный раствор карбоната натрия, и экстрагировании водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. (S)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при помощи известных в данной области методик.
(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, находящуюся в упомянутой выше водной фазе, можно регенерировать для использования в последующем цикле разделения. В зависимости от
деталей рассматриваемого способа разделения и используемого в нем растворителя, (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту можно использовать как таковую или перевести в подходящую солевую форму.
Далее представлен схематический обзор способа разделения настоящего изобретения.
Стадия а)
-3-
018296
В приведенной выше схеме разделяющий агент, используемый на стадии а), представляет собой
(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, которая имеет абсолютную стереохимическую конфигурацию (S). (±)-Соединение А растворяют в подходящем органическом растворителе вместе
с разделяющим агентом (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой при повышенной
температуре. В растворе образуются две диастереомерные соли: (R)-соединение А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (R).(S)
и (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота с абсолютной стереохимической конфигурацией (S).(S).
(R).(S) диастереомерная соль (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая
кислота имеет значительно большую растворимость в органическом растворителе, чем (S).(S) диастереомерная соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, благодаря
чему последнюю можно выделить осаждением на стадии b), понижая температуру.
Стадия b).
Растворимость: (R).(S)>>(S).(S)
Выделенную (S).(S) диастереомерную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]
глутаминовая кислота со стадии b) можно перевести в форму ее свободного основания (S)-соединение А,
растворяя (S).(S) диастереомерную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота в органическом растворителе, например, таком как монометиловый эфир пропиленгликоля, при повышенной температуре, для получения гомогенного раствора, с последующим добавлением
водного раствора, содержащего неорганическое основание, например, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия или гидроксид аммония, и охлаждая полученную реакционную смесь, в
результате чего выпадает в осадок требуемое (S)-соединение А.
Стадия с).
Альтернативным образом, стадию с) можно осуществить, растворяя указанную (S).(S) диастереомерную соль в системе растворителей, состоящей из несмешивающегося с водой органического растворителя и подходящего щелочного водного раствора с последующим тщательным перемешиванием двух
фаз и экстрагированием водной фазы указанным несмешивающимся с водой органическим растворителем. Требуемое (S)-соединение А, находящееся в слое органического растворителя, можно выделить при
помощи известных в данной области методик. Подходящие несмешивающиеся с водой органические
растворители представляют собой, например, хлористый метилен, этилацетат и 2-метилтетрагидрофуран.
-4-
018296
Температурные условия для методики разделения настоящего изобретения зависят от растворителя.
Например, если растворителем является 2-бутанон, то используют следующие условия:
стадия а): температура находится в интервале от 60 до 65°C,
стадия b): охлаждение в соответствии с нелинейной кривой охлаждения, в частности охлаждение до
55°C в течение 15 мин, до 17,5°C в течение 4 ч и до 17°C в течение промежутка времени от 1 до 16 ч.
При проведении способа разделения в другом растворителе специалист определит температуру для
стадии а) и кривую охлаждения для стадии b), чтобы достичь высокоэффективного способа разделения
(т.е. высокого выхода и высокой энантиомерной чистоты за одну стадию).
Необязательно, оптический антипод требуемого знантиомера (S)-соединения А, т.е. (R)-соединение
А, можно рацемизовать в (±)-соединение А, которое можно затем повторно использовать в способе разделения с разделяющим агентом (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой, чтобы получить требуемый энантиомер (S)-соединение А.
Рацемизацию (R)-соединения А можно осуществить, нагревая диастереомерную соль (R)соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота, находящуюся в маточном растворе стадии разделения b) при повышенной температуре в течение длительного периода времени, необязательно при повышенном давлении. В таких условиях диастереомерная соль (R)-соединение А.(S)N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота эпимеризуется в смесь 1:1 (R).(S) и (S).(S) диастереомерных солей, из которой (S).(S) диастереомерную соль можно выделить осаждением при понижении
температуры реакционной смеси (по аналогии со стадией b).
Эпимеризация
Необязательно (R)-соединение А также можно рацемизовать в (±)-соединение А, растворяя (R)соединение А в подходящем растворителе, например, таком как метанол, этанол, диметилформамид, в
присутствии сильного основания, например, такого как гидрид натрия, метилат натрия или третбутилат
калия.
Рацемизация
-5-
018296
Экспериментальная часть
В описанных далее методиках использованы следующие сокращения: MEK означает метилэтилкетон (или 2-бутанон).
Пример 1.
Водный раствор гидроксида натрия (50%, 52 мл) прибавляли к раствору моногидрата мононатриевого (S)-глутамата (1 моль) в воде (437 мл). Реакционную смесь перемешивали и повышали температуру
до 35-40°C. Прибавляли 4-метоксибензолхлорид (1 моль) и перемешивали реакционную смесь при мониторинге рН и температуры (экзотермическая реакция). Температуру реакционной смеси поддерживали в
интервале от 50 до 80°C, а чтобы поддерживать pH реакционной смеси в интервале от 8 до 11, порциями
прибавляли водный раствор гидроксида натрия (50%). Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры в интервале от 20 до 25°C, добавляли MEK (1000 мл) и доводили pH до 1 при помощи концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяли и удаляли
воду азеотропной перегонкой до достижения температуры кипения MEK. Остаток, т.е. (S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовую кислоту, разбавляли MEK (860 мл).
Пример 2.
Смесь (±)-соединения А (572 г, 1 моль), MEK (1820 мл) и дикалайта (11 г) нагревали до температуры в интервале от 60 до 65°C и выдерживали в течение 15 мин. Смесь фильтровали. К фильтрату прибавляли раствор (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1,05 моль) в MEK (903 мл) при
перемешивании реакционной смеси. Реакционную смесь охлаждали до 58°C в течение промежутка времени от 15 до 20 мин. Добавляли некоторое количество затравки (S)-соединение А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1,37 г), полученной в отдельном опыте, и охлаждали
реакционную смесь согласно следующему градиенту (нелинейная кривая охлаждения):
до 55°C в течение 15 мин,
до 17,5°C в течение 4 ч.
После этого реакционную смесь перемешивали в течение от 1 до 16 ч при температуре 17°C. Осадок отфильтровывали и промывали MEK (280 мл). Продукт сушили в вакууме, получая 423,8 г соли (S)соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Фильтрат оставляли.
По данным анализа методом ВЭЖХ диастереомерная чистота выделенной соли (S)-соединения
А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты составляет по меньшей мере 99,1 к 0,9 или
выше.
Пример 3.
Соль (S)-соединение A.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота (1 моль) растворяли в монометиловом эфире пропиленгликоля (6000 мл) и нагревали смесь до температуры в интервале
от 55 до 60°C. Затем медленно прибавляли водный раствор Na2CO3 (1,05 моль) в воде (600 мл) в течение
20 мин. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин и прибавляли воду (1800 мл) при температуре в интервале от 50 до 55°C в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 50°C смесь охлаждали
до 20°C и перемешивали в течение 12 ч. Осадок отфильтровывали и промывали водой (860 мл). Продукт
сушили в вакууме, получая 540 г (S)-соединения А.
По данным анализа методом ВЭЖХ энантиомерное соотношение (S)-соединения А составляет по
меньшей мере 99,1 к 0,9 или выше.
-6-
018296
Пример 4.
Оставленный фильтрат из примера 2 нагревали при кипении в реакторе и частично удаляли растворитель выпариванием до достижения концентрации (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота 22-27 мас./мас.% в MEK. После этого реактор закрывали и нагревали до температуры 100°C (внутреннее давление составляло от 3,5 до 4 бар (=350 кПа до 400 кПа) и перемешивали
в течение 4 ч до его охлаждения до 58°C. Анализ реакционной смеси показывал наличие эквимолярных
количеств соли (R)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота. Затем вновь
полученную соль (S)-соединение А.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота подвергали методике примеров 2 и 3, чтобы получить (S)-соединение А.
Пример 5.
Для определения выхода и стереомерной чистоты диастереомерной соли (S)-соединение А.(S)-N[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовая кислота проводили оценку различных органических растворителей.
Смесь (±)-соединения А (1 моль) и (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты (1
моль) в органическом растворителе нагревали до получения гомогенного раствора. Смесь оставляли остывать до 23°C в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали органическим растворителем. Выход и диастереомерное соотношение выделенного (S)-соединения А.(S)-N-[(4-метоксифенил) сульфонил]глутаминовая кислота в случае различных растворителей представлены в приведенной ниже табл. 1
с использованием следующего аналитического метода.
Аналитический метод:
-7-
018296
Таблица 1
Выход и оптическая чистота осажденного (S)-соединения А.(S)-N-[(4метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил] амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его фармацевтически приемлемой соли из (±)-метилфенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты последовательными стадиями:
a) смешивания (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата или его соли присоединения кислоты с (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислотой или ее щелочной или щелочно-земельной солью, где молярное соотношение количества (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты к количеству (±)-метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата находится в интервале от
0,5 до 1,1, в растворителе, выбранном из 2-бутанона, 4-метил-2-пентанона, этилацетата и 1-пропанола
-8-
018296
или их смеси при повышенной температуре в интервале от 60 до 65°C;
b) охлаждения смеси со стадии а) и выделения соли выпавшего метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.(S)-N-[(4-метоксифенил)
сульфонил]глутаминовой кислоты и оставления фильтрата, содержащего соль (2R)-фенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)
сульфонил]глутаминовой кислоты,
c) выделения метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1пиперидинил]ацетата из указанной выпавшей соли и, необязательно, переведения метил(2S)-фенил[4-[4[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата в фармацевтически
приемлемую соль.
2. Способ по п.1, в котором растворителем на стадии а) является 2-бутанон.
3. Способ по п.2, в котором смесь на стадии b) охлаждают в соответствии с нелинейной кривой охлаждения.
4. Способ по п.3, в котором кривая охлаждения включает в себя охлаждение до 55°C в течение 15
мин, до 17,5°C в течение 4 ч и до 17°C в течение промежутка времени от 1 до 16 ч.
5. Способ по п.4, где молярное соотношение составляет 1,05.
6. Способ по п.1, в котором соль (S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой кислоты с метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетатом
переводят в форму ее свободного основания на стадии с) растворением указанной соли в органическом
растворителе - монометиловом эфире пропиленгликоля при повышенной температуре с последующим
добавлением водного раствора, содержащего неорганическое или органическое основание, выбранное из
гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида аммония, охлаждением полученной реакционной смеси и выделением выпавшего в осадок метил(2S)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетата.
7. Способ по п.1, в котором соль метил(2R)-фенил[4-[4-[[[4'-(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)сульфонил]глутаминовой
кислоты,
находящуюся в фильтрате, оставленном на стадии b), эпимеризуют в соль (±)метилфенил[4-[4-[[[4'(трифторметил)-2-дифенилил]карбонил]амино]фенил]-1-пиперидинил]ацетат.(S)-N-[(4-метоксифенил)
сульфонил]глутаминовой кислоты, нагревая фильтрат при повышенной температуре 100°C в течение
продолжительного времени, необязательно, при повышенном давлении от 350 до 400 кПа.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-9-