Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты

67
Ñ.Þ. Òåðåùåíêî, Ý.Â. Êàñïàðîâ, Ò.Â. Àôàíàñüåâà
÷åñêîé êðàïèâíèöû è ïðóðèãî ñ ýêñïðåññèåé áàêòåðèåé ñïåöèôè÷åñêîãî àíòèãåíà 44-K [26]. Äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ èëè îïðîâåðæåíèÿ âûñêàçàííûõ ãèïîòåç òðåáóþòñÿ äîïîëíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ, êàê
ñïðàâåäëèâî óêàçûâàåòñÿ â ðàáîòå A. Shiotani et al.
[26], ïîñâÿùåííîé ñâÿçè èíôåêöèè HP è ðàçëè÷íûõ çàáîëåâàíèé êîæè.
Ñëåäóåò óïîìÿíóòü è îá àêòèâíî îáñóæäàåìîé
òåðàïåâòàìè ãèïîòåçå âîçìîæíîãî ó÷àñòèÿ HP â
ôîðìèðîâàíèè àòåðîìàòîçíûõ áëÿøåê â ðåçóëüòàòå èíäóêöèè àòåðîãåíåçà ñ ïîñëåäóþùèì ðàçâèòèåì èøåìè÷åñêîé áîëåçíè ñåðäöà [3, 60]. Áûëè
äàæå ïðåäïîëîæåíèÿ î ïðÿìîì ó÷àñòèè àíòèãåíîâ
ÍÐ â èíèöèàöèè àòåðîñêëåðîçà, îäíàêî ïîñëåäíèå
êîððåêòíî ïðîâåäåííûå èññëåäîâàíèÿ íå ïîäòâåðæäàþò ïåðâè÷íûå äàííûå î íàëè÷èè ôðàãìåíòîâ
HP â àòåðîìàòîçíî èçìåíåííûõ ñîñóäàõ [61].
 çàêëþ÷åíèå õîòåëîñü áû îòìåòèòü, ÷òî â
íàñòîÿùåì îáçîðå ìû íå ñòàâèëè ïåðåä ñîáîé öåëè
îêîí÷àòåëüíîãî îòâåòà íà óêàçàííûé â åãî íàçâà-
íèè âîïðîñ, òåì áîëåå ÷òî äëÿ áîëüøèíñòâà îïèñàííûõ ñâÿçåé (ìîæåò áûòü, çà èñêëþ÷åíèåì ÆÄÀ
è çàäåðæêè ðîñòà) êðàéíå íåîáõîäèìî ïðîâåäåíèå
äîïîëíèòåëüíûõ èññëåäîâàíèé ñ äîñòàòî÷íûì êîëè÷åñòâîì êëèíè÷åñêîãî ìàòåðèàëà [62]. Ê ñîæàëåíèþ, ïîïóëÿöèÿ ðîññèéñêèõ äåòåé — íå î÷åíü
óäà÷íûé îáúåêò äëÿ èçó÷åíèÿ ñâÿçè HP ñ ðàçëè÷íûìè çàáîëåâàíèÿìè â ñâÿçè ñ âûñîêîé HP-èíôèöèðîâàííîñòüþ è âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ ñèñòåìàòè÷åñêîé îøèáêè. Òàêîå èçó÷åíèå äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ
â ñòðàíàõ ñ íèçêîé ðàñïðîñòðàíåííîñòüþ èíôåêöèè. Èñêëþ÷åíèåì ìîãóò áûòü èññëåäîâàíèÿ ó
äåòåé ìëàäøåãî âîçðàñòà è â îáëàñòè ðàçëè÷íûõ
äåòåðìèíàíò ïàòîãåííîñòè HP. Òåì íå ìåíåå ìû
ñ÷èòàåì, ÷òî èíôîðìèðîâàííîñòü ïåäèàòðîâ â ýòîé
îáëàñòè íàó÷íîãî ïîèñêà èìååò îïðåäåëåííîå çíà÷åíèå, è íàøå ñîîáùåíèå, â êîòîðîì ìû ïîñòàðàëèñü
ïðåäñòàâèòü ïîñëåäíèå, ÷àñòî íåîäíîçíà÷íûå äàííûå, áóäåò ïîëåçíî øèðîêîìó êðóãó ïðàêòèêóþùèõ âðà÷åé.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
Ñì. online-âåðñèþ æóðíàëà http://www.pediatriajournal.ru ¹ 6/2004, ïðèëîæåíèå ¹ 12.
 Áëîõèíà Å.Á., 2004
Å.Á. Áëîõèíà
ÐÎËÜ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÔÅÐÌÅÍÒÎÂ ÖÈÊËÀ ÔÎËÈÅÂÎÉ ÊÈÑËÎÒÛ
(MTHFR, TS) Â ÐÀÇÂÈÒÈÈ ÎÑÒÐÎÃÎ ËÈÌÔÎÁËÀÑÒÍÎÃÎ ËÅÉÊÎÇÀ
ÃÓ ÍÈÈÄÃ, Ìîñêâà
Ôîëèåâàÿ êèñëîòà (ÔÊ) ÿâëÿåòñÿ âàæíûì ïðåäñòàâèòåëåì ïðèðîäíûõ îíêîïðîòåêòèâíûõ àãåíòîâ.
Îíà èãðàåò íåçàìåíèìóþ ðîëü âî ìíîãèõ êëåòî÷íûõ
ïðîöåññàõ, ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ñèíòåçå ÄÍÊ, ÐÍÊ
è ðÿäà áåëêîâûõ ìîëåêóë [1]. Ýïèäåìèîëîãè÷åñêèå
èññëåäîâàíèÿ ïîêàçàëè íàëè÷èå ïîëîæèòåëüíîé
àññîöèàöèè ìåæäó íàðóøåíèåì ìåòàáîëèçìà ÔÊ
è ðàêîì øåéêè ìàòêè, êîëîðåêòàëüíûì ðàêîì,
ðàêîì ëåãêèõ, ïèùåâîäà, ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû,
ìîëî÷íîé æåëåçû, ëåéêîçîì è ëèìôîìîé [2].
Ïðè÷èíû íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà ÔÊ è, êàê
ñëåäñòâèå, íåäîñòàòî÷íîñòü ÔÊ è åå ìåòàáîëèòîâ
ìîæíî ðàçäåëèòü íà 3 îñíîâíûå ãðóïïû. Ê ïåðâîé
îòíîñèòñÿ êîëè÷åñòâåííûé äåôèöèò ÔÊ âñëåäñòâèå àëèìåíòàðíûõ ôàêòîðîâ, ñèíäðîìà ìàëüàáñîðáöèè, ñîñòîÿíèé ñ ïîâûøåííûì ïîòðåáëåíèåì ÔÊ.
 ÷àñòíîñòè, ïîâûøåííîå ïîòðåáëåíèå ÔÊ íàáëþäàåòñÿ ïðè áåðåìåííîñòè è îïóõîëåâûõ çàáîëåâàíèÿõ, ò.å. ïðè ñîñòîÿíèÿõ, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ çíà÷èòåëüíîé êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèåé. Êî âòîðîé
ãðóïïå ìîæíî îòíåñòè íåäîñòàòî÷íîñòü âåùåñòâ,
âûñòóïàþùèõ â ðîëè êîôàêòîðîâ ðåàêöèé, ñâÿçàííûõ ñ ÔÊ. Â ýòó ãðóïïó âõîäÿò âèòàìèíû Â6
è Â12. Òðåòüþ ãðóïïó ñîñòàâëÿþò ôàêòîðû, ðàññìîòðåíèþ êîòîðûõ áóäåò óäåëåíî îñîáîå âíèìàíèå
â äàííîì îáçîðå, à èìåííî, ïîëèìîðôèçì ôåðìåíòîâ, ó÷àñòâóþùèõ â ìåòàáîëèçìå ÔÊ.
ÔÊ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé êîìïëåêñíîå ñîåäèíåíèå, ñîñòîÿùåå èç ïòåðîèäíîé êèñëîòû è îò îäíîãî
äî 9 îñòàòêîâ ãëóòàìàòà. Àêòèâíîé ôîðìîé ÔÊ
ÿâëÿåòñÿ òåòðàãèäðîôîëàò (ÒÃÔ), ïîëó÷àåìûé ïðè
âîññòàíîâëåíèè ôîëàòà ñ ïîìîùüþ ôåðìåíòà äèãèäðîôîëàòðåäóêòàçû [3]. Â êëåòêè ÒÃÔ ïîñòóïàåò
ïóòåì ýíäîöèòîçà ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñî ñïåöèôè÷åñêèì ïåðåíîñ÷èêîì âîññòàíîâëåííûõ ôîëàòî⠗
RFC (reduced folate carrier) [4].
Áèîëîãè÷åñêàÿ ðîëü ÒÃÔ çàêëþ÷àåòñÿ â ïåðåíîñå ìåòèëüíûõ ãðóïï ñ ìîëåêóë-äîíîðîâ íà ìîëåêóëû-àêöåïòîðû. Âàæíûì ôåðìåíòîì, êàòàëèçèðóþùèì ìåòàáîëè÷åñêèå ïðåâðàùåíèÿ ÔÊ, ÿâëÿåòñÿ
ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàò ðåäóêòàçà (MTHFR). Îí êàòàëèçèðóåò âîññòàíîâëåíèå ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëà-
68
ÏÅÄÈÀÒÐÈß ¹ 6, 2004 ã.
Ðèñ. 1. Áèîëîãè÷åñêàÿ ðîëü MTHFR.
MTHFR ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ôåðìåíòîì ìåòàáîëèçìà ÔÊ, êîòîðûé êàòàëèçèðóåò âîññòàíîâëåíèå ìåòèëåí
òåòðàãèäðîôîëàòà â ìåòèëòåòðàãèäðîôîëàò. Ðåàêöèÿ ìåòèëèðîâàíèÿ ãîìîöèñòåèíà îñóùåñòâëÿåòñÿ ñ èñïîëü
çîâàíèåì âèòàìèíà B12 â êà÷åñòâå êîôàêòîðà; íåäîñòàòî÷íîñòü B12 ìîæåò ïðèâåñòè ê òàê íàçûâàåìîé ëîâóøêå
ÔÊ, êîãäà êîíöåíòðàöèÿ ÔÊ íàõîäèòñÿ â ïðåäåëàõ íîðìû, íî èç-çà íåäîñòàòî÷íîñòè B12 ñèíòåçà ìåòèîíèíà
íå ïðîèñõîäèò. SAM âûñòóïàåò äîíîðîì ìåòèëüíûõ ãðóïï â áîëåå 80 áèîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèÿõ.
CH3 — ìåòèëüíàÿ ãðóïïà, ÒÃÔ — òåòðàãèäðîôîëàò, MTHFR — ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàò ðåäóêòàçà, MS — ìåòèîíèíñèíòàçà,
B12 — âèòàìèí B12, SAM — S-àäåíîçèëìåòèîíèí, MAT — ìåòèîíèíàäåíîçèëòðàíñôåðàçà.
òà äî ìåòèëòåòðàãèäðîôîëàòà (ðèñ. 1). Îñíîâíûìè
ïóòÿìè èñïîëüçîâàíèÿ ìåòèëüíûõ ãðóïï â êëåòêå
ÿâëÿþòñÿ ìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ è ñèíòåç de novo
íóêëåîòèäíûõ îñíîâàíèé [5].
Ìåòèëèðîâàíèå ïðèíèìàåò ó÷àñòèå â ðåãóëÿöèè ýêñïðåññèè ãåíîâ ó ìëåêîïèòàþùèõ, âûïîëíÿÿ ñïåöèôè÷åñêèå ôóíêöèè, ñâÿçàííûå ñ àëëåëüñïåöèôè÷åñêîé ýêñïðåññèåé, à òàêæå â ñëó÷àÿõ
àáåððàíòíîãî ìåòèëèðîâàíèÿ ïðè íåêîòîðûõ çàáîëåâàíèÿõ, â òîì ÷èñëå îíêîëîãè÷åñêèõ [6]. Ìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ çàêëþ÷àåòñÿ â ôåðìåíòàòèâíîì
ïðèñîåäèíåíèè ìåòèëüíîé ãðóïïû ê íóêëåîòèäó
— öèòîçèíó — è ïîäàâëåíèè ýêñïðåññèè ãåíîâ íà
óðîâíå òðàíñêðèïöèè.
Ïðè âñåõ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ íàáëþäàåòñÿ àáåððàíòíîå ìåòèëèðîâàíèå, õàðàêòåðèçóþùååñÿ, ñ îäíîé ñòîðîíû, òîòàëüíûì äåìåòèëèðîâàíèåì íîðìàëüíî ìåòèëèðîâàííûõ ñàéòîâ, è
ñ äðóãîé ñòîðîíû — ëîêàëüíûì ãèïåðìåòèëèðîâàíèåì íåìåòèëèðîâàííûõ â íîðìå ïðîìîòåðíûõ
îáëàñòåé ãåíîâ. Ýòè íàðóøåíèÿ èçìåíÿþò ñòðóêòóðó õðîìàòèíà è ôóíêöèè ÄÍÊ è âíîñÿò ñâîé
âêëàä â ñîçäàíèå ôåíîòèïè÷åñêîé è ãåíåòè÷åñêîé
íåñòàáèëüíîñòè â îïóõîëåâîé êëåòêå [7]. Ïîêàçàíî, ÷òî èñêóññòâåííî âûçâàííîå ãèïîìåòèëèðîâàíèå óâåëè÷èâàåò ÷àñòîòó ðåàðàíæèðîâîê ýíäîãåííûõ
ðåòðîâèðóñîâ è ïîâòîðÿþùèõñÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé, ÷àñòîòó îáðàçîâàíèÿ äåëåöèé è òðàíñëîêàöèé
è ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé õðîìîñîìíûõ àíîìàëèé [8].
Àáåððàíòíîå ìåòèëèðîâàíèå ÿâëÿåòñÿ ðàííèì ñîáûòèåì â ïðîöåññå âîçíèêíîâåíèÿ îïóõîëè. Ïðÿìûå äîêàçàòåëüñòâà ñâÿçè ãèïîìåòèëèðîâàíèÿ ÄÍÊ
è íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà ÔÊ ïðè çëîêà÷åñòâåí-
íîì íîâîîáðàçîâàíèè áûëè ïîëó÷åíû â ýêñïåðèìåíòàõ íà ãðûçóíàõ, â êîòîðûõ ñ ïîìîùüþ ñïåöèàëüíûõ
äèåò äîáèâàëèñü èñòîùåíèÿ S-àäåíîçèëìåòèîíèíà.
Ýòî ïðèâîäèëî ê îáðàçîâàíèþ îïóõîëè ïå÷åíè, êîòîðîìó ïðåäøåñòâîâàëî ãèïîìåòèëèðîâàíèå ÄÍÊ [9].
 ñèíòåçå de novo íóêëåîòèäíûõ îñíîâàíèé
òàêæå áîëüøàÿ ðîëü îòâîäèòñÿ ÒÃÔ. ÒÃÔ âûñòóïàåò äîíîðîì ìåòèëüíîé ãðóïïû â ðåàêöèè ñèíòåçà
òèìèíà èç óðàöèëà (ðèñ. 2). Ôåðìåíòîì, ìåòàáîëèçèðóþùèì äàííóþ ðåàêöèþ, ÿâëÿåòñÿ òèìèäèëàòñèíòàçà (TS). Íàðóøåíèå ñèíòåçà òèìèíà èç
óðàöèëà è âñòðàèâàíèå â ÄÍÊ óðàöèëà ÿâëÿþòñÿ
âàæíûìè êîìïîíåíòàìè ïîâûøåíèÿ õðîìîñîìíîé
ëîìêîñòè ïðè çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè
êëåòîê. Âûðåçàíèå èç ÄÍÊ óðàöèëà ïðèâîäèò ê
ðàçðûâó öåïè ÄÍÊ, â ñëó÷àå áëèçêîãî ðàñïîëîæåíèÿ äâóõ óðàöèëîâ íà ïðîòèâîïîëîæíûõ öåïÿõ
âîçìîæíî îáðàçîâàíèå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ.
Íàëè÷èå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ ÄÍÊ ÿâëÿåòñÿ
îäíèì èç ôàêòîðîâ ãåíåòè÷åñêîé íåñòàáèëüíîñòè.
Äâóõöåïî÷å÷íûå ðàçðûâû â êëåòî÷íîé êóëüòóðå
ïðèâîäÿò ê çëîêà÷åñòâåííîé òðàíñôîðìàöèè è
óâåëè÷èâàþò ðèñê êàíöåðîãåíåçà [10]. Ó ëþäåé,
èìåþùèõ íèçêóþ êîíöåíòðàöèþ ÔÊ è åå ìåòàáîëèòîâ, îáíàðóæåíî ïîâûøåííîå âêëþ÷åíèå óðàöèëà â ÄÍÊ è óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ [11].  èññëåäîâàíèè R. Branda et al.
[12], ïðîâåäåííîì íà êëåòî÷íîé êóëüòóðå, áûëî
òàêæå ïîêàçàíî, ÷òî âîçäåéñòâèå àëêèëèðóþùèõ
ñîåäèíåíèé è γ-èçëó÷åíèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì õðîìîñîìíûõ ïîëîìîê â ñðåäå
ñ íèçêèì ñîäåðæàíèåì ÔÊ ïî ñðàâíåíèþ ñî ñðåäîé
ñ âûñîêèì ñîäåðæàíèåì. Ðàçðûâû öåïåé ÄÍÊ
69
Å.Á. Áëîõèíà
Ðèñ. 2. Áèîëîãèè÷åñêàÿ ðîëü TS.
TS êàòàëèçèðóåò ïðèñîåäèíåíèå ìåòèëüíîé ãðóïïû ê óðàöèëó ñ îáðàçîâàíèåì
òèìèíà.
CH3 — ìåòèëüíàÿ ãðóïïà, TS — òèìèäèëàòñèíòàçà, ÄÃÔ — äèãèäðîôîëàò, ÒÃÔ — òåòðàãèäðîôîëàò.
ìîãóò èìåòü è ïðåäðàñïîëàãàþùåå çíà÷åíèå äëÿ
ðÿäà îíêîãåííûõ âèðóñîâ.  ÷àñòíîñòè, ïîêàçàíî,
÷òî âèðóñ ïàïèëëîìû ÷åëîâåêà 18-ãî òèïà ñ áîëüøåé ÷àñòîòîé âñòðàèâàåòñÿ â òî÷êàõ ðàçðûâà ÄÍÊ
ïðè íàëè÷èè äåôèöèòà ÔÊ [13]. Âàæíîå çíà÷åíèå
èìååò ïîâðåæäåíèå ãåíîâ-ñóïðåññîðîâ îïóõîëåâîãî
ðîñòà. Èññëåäîâàíèå S. Choi et al. [14], ïðîâåäåííîå
íà ãðûçóíàõ, ïîêàçàëî, ÷òî ðàçðûâû ÄÍÊ ÷àñòî
ïðîèñõîäÿò â îáëàñòè ãåíà ð53 — îäíîãî èç ãëàâíûõ ðåãóëÿòîðîâ êëåòî÷íîãî öèêëà. À ýòî îçíà÷àåò, ÷òî ïîìèìî ïðÿìîãî ãåíîòîêñè÷åñêîãî äåéñòâèÿ ïðîèñõîäèò ïîâðåæäåíèå â ñèñòåìå êîíòðîëÿ,
÷òî ïðèäàåò êëåòêå ìóòàòîðíûé ôåíîòèï, ïðè
êîòîðîì ÷àñòîòà ìóòàöèé â íåñêîëüêî ðàç ïðåâûøàåò îæèäàåìóþ.
Êàê óæå óïîìèíàëîñü âûøå, íàðóøåíèå ìåòàáîëèçìà ÔÊ ìîæåò áûòü ñâÿçàíî íå òîëüêî ñ åå
êîëè÷åñòâåííûì äåôèöèòîì, íî è ñ ïîëèìîðôèçìîì ôåðìåíòîâ, ìåòàáîëèçèðóþùèõ åå. Ïîíÿòèåì
ïîëèìîðôèçì îïèñûâàþò ñóùåñòâîâàíèå íåñêîëüêèõ èçîôîðì ôåðìåíòîâ, ðàçëè÷àþùèõñÿ ïî êàòàëèòè÷åñêèì ñâîéñòâàì, ñðîäñòâîì ê ñóáñòðàòó è
ñòåïåíüþ ýêñïðåññèè [15]. Íà ìîëåêóëÿðíîì óðîâíå ïîëèìîðôèçì âûðàæàåòñÿ â èçìåíåíèè íóêëåîòèäíîé ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ãåíà. ×àùå âñåãî âñòðå÷àþòñÿ çàìåíû îäíîãî íóêëåîòèäà, òàê íàçûâàåìûå
SNP (single nucleotide polymorphism), âîçìîæíû
è êîëè÷åñòâåííûå èçìåíåíèÿ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè
ÄÍÊ, òàêèå, êàê èíñåðöèè, äåëåöèè íóêëåîòèäîâ,
èçìåíåíèå êîëè÷åñòâà òàíäåìíûõ ïîâòîðîâ (ñàòåëëèòîâ) [16]. Íå âñå ïîëèìîðôèçìû îêàçûâàþò
îäèíàêîâîå âîçäåéñòâèå íà ôóíêöèîíàëüíóþ àêòèâíîñòü ôåðìåíòà, çíà÷åíèå èìåþò òîëüêî òå èç íèõ,
êîòîðûå íàõîäÿòñÿ â êîäèðóþùåé è ðåãóëÿòîðíîé
îáëàñòÿõ. Íà ñåãîäíÿøíèé äåíü îïèñàíî 300 000
SNP è èõ ÷èñëî ïîñòîÿííî ðàñòåò. Ýòî îçíà÷àåò,
÷òî, èìåÿ îäèíàêîâûé íàáîð áåëêîâ, ëþäè ðàçëè÷àþòñÿ ìåæäó ñîáîé íà 90—95% [17]. Ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ãåíà, ñîîòâåòñòâóþùàÿ áîëåå ðàñïðîñòðàíåííîìó àëëåëþ, íàçûâàåòñÿ äèêèì àëëåëåì,
à àëëåëü ìåíåå ðàñïðîñòðàíåííûé — âàðèàíòíûì.
Äëÿ ÿâëåíèÿ ïîëèìîðôèçìà õàðàêòåðíû äâà óñëîâèÿ, âûäåëÿþùèå åãî èç ãðóïïû ìóòàöèé, ê êîòîðîé îí ôîðìàëüíî îòíîñèòñÿ ïî ìåõàíèçìó ôîðìè-
ðîâàíèÿ. Ïåðâîå — ýòî âñòðå÷àåìîñòü âàðèàíòíîãî
àëëåëÿ áîëåå ÷åì â 1% ïîïóëÿöèè, è âòîðîå —
îòñóòñòâèå âëèÿíèÿ âàðèàíòíîãî àëëåëÿ íà æèçíåñïîñîáíîñòü îñîáåé. Âòîðîå óòâåðæäåíèå â ïîñëåäíåå âðåìÿ ñ÷èòàåòñÿ ñïîðíûì, ïîñêîëüêó èìåííî
ïîëèìîðôèçì ÿâëÿåòñÿ ìîëåêóëÿðíîé îñíîâîé
ôåíîìåíà ïðåäðàñïîëîæåííîñòè. Ñóùåñòâîâàíèå
ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ñâîéñòâåííî äëÿ ìóëüòèôàêòîðèàëüíûõ çàáîëåâàíèé, îáùåé õàðàêòåðèñòèêîé êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ íàëè÷èå òàêîãî ïðåìîðáèäíîãî ôîíà, ïðè êîòîðîì âîçäåéñòâèå äîïîëíèòåëüíûõ
ôàêòîðîâ ïðèâåäåò ê ðàçâèòèþ çàáîëåâàíèÿ [18].
Ê ìóëüòèôàêòîðèàëüíûì çàáîëåâàíèÿì áåçóñëîâíî ìîæíî îòíåñòè è îíêîëîãè÷åñêèå [19]. Ïîíÿòèå
ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ÿâëÿåòñÿ ïîíÿòèåì êîìïëåêñíûì, òàê êàê â îðãàíèçìå ôóíêöèîíèðóåò
ñëîæíàÿ ñåòü ôåðìåíòîâ, âî ìíîãîì ñ ïåðåêðûâàþùåéñÿ ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, ôóíêöèîíàëüíî äóáëèðóþùèõ äðóã äðóãà, ÷òî äåëàåò äåôåêò â îäíîì ôåðìåíòå ìåíåå çíà÷èìûì. Îäíàêî,
ó÷èòûâàÿ ÷ðåçâû÷àéíî âûñîêóþ ÷àñòîòó ïîëèìîðôèçìà, âåðîÿòíîñòü îäíîâðåìåííîãî ïðèñóòñòâèÿ
ó èíäèâèäóóìà íåñêîëüêèõ «íåáëàãîïðèÿòíûõ» âàðèàíòíûõ àëëåëåé â îäíîé ôóíêöèîíàëüíîé ñèñòåìå ÿâëÿåòñÿ íå òàêîé óæ íèçêîé. Â òî æå âðåìÿ
ñóùåñòâóþò ôåðìåíòû, èçîëèðîâàííîå èçìåíåíèå
àêòèâíîñòè êîòîðûõ ìîæåò èìåòü êðèòè÷åñêîå
çíà÷åíèå äëÿ îðãàíèçìà [20].
Íàëè÷èå ïîëèìîðôèçìà ïîêàçàíî äëÿ äâóõ
íàèáîëåå âàæíûõ ôåðìåíòîâ â ýòîé ñèñòåìå —
MTHFR (ìåòèëåíòåòðàãèäðîôîëàòðåäóêòàçà) è TS
(òèìèäèëàòñèíòàçà). Â ãåíå MTHFR èäåíòèôèöèðîâàíî íà ñåãîäíÿøíèé äåíü äâà ïîëèìîðôíûõ
ëîêóñà ñ îäíîíóêëåîòèäíûìè çàìåíàìè (SNP) â
êîäèðóþùåé îáëàñòè. Îäèí íàõîäèòñÿ â 4 ýêçîíå,
â 677 ïîëîæåíèè è çàêëþ÷àåòñÿ â çàìåíå íóêëåîòèäà öèòîçèí íà òèìèí (677Ñ→Ò) [21].  áåëêîâîì
ïðîäóêòå ýòîò ëîêóñ ñîîòâåòñòâóåò äîìåíó, ñâÿçûâàþùåìó ÔÊ [22]. Çàìåíà öèòîçèíà íà òèìèí
ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ ïîñëåäîâàòåëüíîñòè àìèíîêèñëîò â áåëêå è óìåíüøàåò ñðîäñòâî ôåðìåíòà
ê ñóáñòðàòó — ÔÊ, òåì ñàìûì çàìåäëÿÿ êàòàëèòè÷åñêóþ ðåàêöèþ ïðåîáðàçîâàíèÿ ìåòèëåíÒÃÔ
â ìåòèëÒÃÔ. Ó ëþäåé, ãîìîçèãîòíûõ ïî âàðèàíò-
70
íîìó àëëåëþ 677Ñ→Ò, àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ñîñòàâëÿåò îêîëî 30% îò íîðìû. Ðåçóëüòàòîì ýòîãî
ÿâëÿåòñÿ óìåíüøåíèå îáðàçîâàíèÿ ìåòèëÒÃÔ è
íàêîïëåíèå ìåòèëåíÒÃÔ, óâåëè÷åíèå êîíöåíòðàöèè ãîìîöèñòåèíà â ïëàçìå è óìåíüøåíèå óðîâíÿ
ôîëàòà â ýðèòðîöèòàõ [23].
Äðóãîé ïîëèìîðôèçì MTHFR íàõîäèòñÿ â 7 ýêçîíå, 1298 ïîëîæåíèè è çàêëþ÷àåòñÿ â çàìåíå
àäåíèíà íà öèòîçèí (1298À→Ñ). Âåðîÿòíåå âñåãî,
ýòîò ëîêóñ ñîîòâåòñòâóåò SAM-ðåãóëÿòîðíîìó äîìåíó. Ó ãîìîçèãîò ïî âàðèàíòíîìó àëëåëþ 1298À→Ñ
àêòèâíîñòü ôåðìåíòà ñîñòàâëÿåò îêîëî 60% îò
ãîìîçèãîò ïî äèêîìó àëëåëþ. Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî
èçìåíåíèå àêòèâíîñòè âàðèàíòíîãî ôåðìåíòà îïîñðåäóåòñÿ ÷åðåç íàðóøåíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ åãî
èíãèáèòîðîì S-àäåíîçèëìåòèîíèíîì [24].  îòëè÷èå îò ãîìîçèãîò ïî 677 ïîëîæåíèþ, ãîìîçèãîòíîñòü ïî 1298 íå ñîïðîâîæäàåòñÿ íè óâåëè÷åíèåì
óðîâíÿ ãîìîöèñòåèíà, íè óìåíüøåíèåì óðîâíÿ
ôîëàòà â ýðèòðîöèòàõ. Ñêîðåå âñåãî, âëèÿíèå âàðèàíòíîãî àëëåëÿ 1298À→Ñ â áîëüøåé ñòåïåíè
áóäåò èìåòü çíà÷åíèå äëÿ ðåãóëÿöèè ìåòèëèðîâàíèÿ. Âàðèàíòíûå àëëåëè 677Ñ→Ò è 1298À®Ñ äîñòàòî÷íî øèðîêî ðàñïðîñòðàíåíû â ìèðå, ÷àñòîòà
ãîìîçèãîò ïî îäíîìó èç àëëåëåé ñîñòàâëÿåò â ñðåäíåì ïî Åâðîïå îò 12% äî 5% ñ øèðîêèìè êîëåáàíèÿìè â ðàçíûõ ýòíè÷åñêèõ ãðóïïàõ, ñ ãðàäèåíòîì
óâåëè÷åíèÿ îò ñåâåðà ê þãó [25].
Ãåí TS ñîäåðæèò òàíäåìíûé ïîâòîð èç 28 ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé íóêëåîòèäîâ â 5’ íåòðàíñëèðóåìîé îáëàñòè ãåíà â íåïîñðåäñòâåííîé áëèçîñòè
îò ñàéòà èíèöèàöèè òðàíñêðèïöèè [26]. Ïîëèìîðôèçì çàêëþ÷àåòñÿ â èçìåíåíèè êîëè÷åñòâà ïîâòîðîâ, îäèí àëëåëü ñîäåðæèò 2 ïîâòîðà (2R), äðóãîé
— 3 ïîâòîðà (3R). Ñóùåñòâóåò è äðóãîé ïîëèìîðôíûé ñàéò â 3’ îáëàñòè, çàêëþ÷àþùèéñÿ â îäíîíóêëåîòèäíîé çàìåíå. Îäíàêî íà ñåãîäíÿøíèé äåíü
êëèíè÷åñêàÿ çíà÷èìîñòü è èçìåíåíèå ôåðìåíòàòèâíîé àêòèâíîñòè ïîêàçàíû òîëüêî äëÿ ïîëèìîðôèçìà 3R/2R [27]. Ïîñêîëüêó ïîâòîðû íàõîäÿòñÿ
â ðåãóëÿòîðíîé îáëàñòè, òî è èõ ôóíêöèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â ðåãóëèðîâàíèè ýêñïðåññèè TS.  ñåðèè
ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé áûëî ïîêàçàíî,
÷òî àëëåëü, ñîäåðæàùèé 2 ïîâòîðà, õàðàêòåðèçóåòñÿ â 2,6 ðàç áîëåå íèçêîé ýêñïðåññèåé áåëêà è,
ñîîòâåòñòâåííî, áîëåå íèçêîé ôåðìåíòàòèâíîé àêòèâíîñòüþ òèìèäèëàòñèíòàçû, ÷åì àëëåëü, ñîäåðæàùèé 3 ïîâòîðà [28]. Îñîáîå çíà÷åíèå óðîâåíü
àêòèâíîñòè TS ïðèîáðåòàåò â áûñòðî äåëÿùèõñÿ
êëåòêàõ, ïîñêîëüêó èìåííî â íèõ è îñóùåñòâëÿåòñÿ îñíîâíàÿ ôóíêöèÿ ýòîãî ôåðìåíòà. Áîëåå âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ ôåðìåíòà ñïîñîáíà â áîëüøåé ñòåïåíè îáåñïå÷èòü äåëÿùèåñÿ êëåòêè íåîáõîäèìûì
íóêëåîòèäîì — òèìèäèíîì, è ïðåäîòâðàòèòü âñòðàèâàíèå â ÄÍÊ óðàöèëà, êîòîðîå ìîæåò ïîâëå÷ü çà
ñîáîé îáðàçîâàíèå äâóõöåïî÷å÷íûõ ðàçðûâîâ ÄÍÊ
ïðè ïîñëåäóþùåé ðåïàðàöèè.
Âëèÿíèå ïîëèìîðôèçìà MTHFR íà ðèñê ðàçâèòèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé èçó÷àëîñü â ìíî-
ÏÅÄÈÀÒÐÈß ¹ 6, 2004 ã.
ãî÷èñëåííûõ èññëåäîâàíèÿõ ïî ðàêó òîëñòîé êèøêè, ÿè÷íèêîâ, ìîëî÷íîé æåëåçû è ëåãêèõ [29—
32]. Íàèáîëåå äîñòîâåðíàÿ àññîöèàöèÿ áûëà ïîëó÷åíà äëÿ ðàêà òîëñòîé êèøêè.  èññëåäîâàíèè
J. Ma et al. [33] áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ó ëþäåé,
îáëàäàþùèõ 677ÒÒ ãåíîòèïîì, ðèñê ðàçâèòèÿ ðàêà
òîëñòîé êèøêè â 2 ðàçà íèæå, ÷åì ó ãîìîçèãîò ïî
äèêîìó àëëåëþ.
Ñ íåäàâíåãî âðåìåíè íà÷àëîñü èçó÷åíèå ðîëè
ïîëèìîðôèçìà ôåðìåíòîâ MTHFR è TS ïðè îíêîãåìàòîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ. Âïåðâûå àññîöèàöèÿ áûëà ïîêàçàíà íà âçðîñëîé ïîïóëÿöèè â èññëåäîâàíèè Ñ. Skibola et al. â 1999 ã. [34].  èññëåäîâàíèå
âîøëî 308 âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì ëåéêîçîì. ×àñòîòà 677ÑÑ, 677ÑÒ è 677ÒÒ ãåíîòèïîâ
áûëà 57,9%, 32,5% è 9,6% ñðåäè áîëüíûõ ëåéêîçîì è 53,2%, 35% è 11,8% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå
ñîîòâåòñòâåííî. ×àñòîòà 1298ÀÀ, 1298ÀÑ è 1298ÑÑ
ñîñòàâèëà 49,8%, 41,9% è 8,3% â ãðóïïå áîëüíûõ
ëåéêîçàìè è 45%, 44,3% è 10,7% â êîíòðîëüíîé
ãðóïïå ñîîòâåòñòâåííî. Ðàçëè÷èÿ ýòè íå ÿâëÿëèñü
ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûìè, ïîêà èññëåäîâàòåëè
íå ðàçäåëèëè ãðóïïó áîëüíûõ ëåéêîçàìè íà ãðóïïó ëèìôîáëàñòíîãî è ìèåëîáëàñòíîãî ëåéêîçà.
Ïîñëå òàêîé ñòðàòèôèêàöèè âûÿâèëàñü àññîöèàöèÿ ìåæäó âàðèàíòíûìè àëëåëÿìè è ëèìôîáëàñòíûì ëåéêîçîì. ×àñòîòà âàðèàíòíûõ àëëåëåé â ýòèõ
ãðóïïàõ ñîñòàâèëà: 677ÑÑ — 50,7% â ãðóïïå áîëüíûõ è 53,5% â êîíòðîëüíîé ãðóïïå; 677ÑÒ — 42%
è 34,2%; 677ÒÒ — 7,2% è 12,3%; 1298ÀÀ —
65,2% è 43%; 1298ÀÑ — 33,3% è 47,4%; 1298ÑÑ
— 1,5% è 9,6% ñîîòâåòñòâåííî. Èñõîäÿ èç ïîëó÷åííûõ äàííûõ áûëî îïðåäåëåíî, ÷òî ó ïàöèåíòîâ,
îáëàäàþùèõ 677ÑÑ ãåíîòèïîì, ðèñê ðàçâèòèÿ îñòðîãî ëèìôîáëàñòíîãî ëåéêîçà â 4,3 ðàçà âûøå ïî
ñðàâíåíèþ ñ 677ÒÒ ãåíîòèïîì.  ñâîþ î÷åðåäü
ñðåäè îáëàäàòåëåé 1298ÑÑ ãåíîòèïà ðèñê â 14 ðàç
íèæå, ÷åì ïðè 1298ÀÀ ãåíîòèïå. Òàêàÿ äèôôåðåíöèðîâàííàÿ àññîöèàöèÿ â î÷åðåäíîé ðàç ïðîäåìîíñòðèðîâàëà ðàçëè÷èå ìåæäó ìèåëîáëàñòíûìè è
ëèìôîáëàñòíûìè êëåòêàìè. Î÷åâèäíî, ÷òî è ðàçëè÷èå â ÷óâñòâèòåëüíîñòè ìèåëîáëàñòîâ è ëèìôîáëàñòîâ ê ìåòîòðåêñàòó òàêæå îïîñðåäîâàíî ðàçíîé
ðîëüþ ÔÊ â ãåíåçå ëåéêîçà. Èçâåñòíî, ÷òî êàê
â íîðìàëüíûõ ëèìôîèäíûõ êëåòêàõ, òàê è ïðè
çëîêà÷åñòâåííîì ðîñòå îòìå÷àåòñÿ âûñîêàÿ ýêñïðåññèÿ ôîëèïîëèãëóòàìàòñèíòàçû [35], îòâåòñòâåííîé çà äîáàâëåíèå ãëóòàìàòíûõ îñòàòêîâ ê ÔÊ,
÷òî, ïî ñóòè, îïðåäåëÿåò êóìóëÿöèþ ôîëàòîâ, à òàêæå
ïðåïàðàòîâ-àíòèôîëàòîâ âíóòðè êëåòêè. Àêòèâíîñòü
ýòîãî ôåðìåíòà âûøå â ëèìôîèäíûõ êëåòêàõ, ÷åì
â ìèåëîèäíûõ, è âûøå â îïóõîëåâûõ êëåòêàõ, ÷åì
â íîðìàëüíûõ êëåòêàõ-ïðåäøåñòâåííèêàõ ãåìîïîýçà [36]. Èìåííî ýòèì îò÷àñòè îáúÿñíÿåòñÿ ýôôåêòèâíîñòü àíòèôîëàòîâ ïðè ëå÷åíèè ëèìôîáëàñòíûõ ëåéêîçîâ è íåýôôåêòèâíîñòü ïðè ëå÷åíèè
ìèåëîáëàñòíûõ ëåéêîçîâ [37]. Ýòî æå ðàçëè÷èå
ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëåå âûñîêîé ïîòðåáíîñòè ëèìôîèäíûõ êëåòîê â ÔÊ è áîëüøåé èõ ÷óâñòâèòåëüíîñ-
1
Е.Б. Блохина
Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты (MTHFR, TS) в
развитии острого лимфобластного лейкоза
ЛИТЕРАТУРА
1. Сингер М., Берг П. Гены и геномы: Пер. с англ. — М., 1998. — 63 с.
2. Stover P.J., Garz C. // J. Nutr. — 2002. — Vol. 132. — P. 2476—2480.
3. Suh J.R., Herbig A.K. // Ann. Rev. Nutr. — 2001. — Vol. 21. — P. 255—282.
4. Fodinger M., Sunder-Plassmann W.H. // J. Nephrol. — 2000. — Vol. 13. — P. 20—33.
5. Lorenzo B.D., Quanhe Y. // Am. J. Epidemiol. — 2000. — Vol. 151, № 9. — P. 862—877.
6. Заридзе Д.Г. Канцерогенез. — М., 2000. — 100 c.
7. M.van Rijnsover, Elsaleh H., Joseph D. // Clin. Cancer Res. — 2003 — Vol. 9, № 8. — P. 2898—2903.
8. Waterland R., Jirtle R. // Mol. Cell. Biol. — 2003 — Vol. 23, № 15. — P. 5293—5300.
9. Caudill M., Wang J., Melnyk S. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131, № 11. — P. 2811—2818.
10. Anguera M., Suh J., Ghandour H. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 32. — P. 29856—29862.
11. Sibani S., Pogribny I., Wang W. // Carcinogenesis. — 2002. — Vol. 23, № 1. — P. 61—65.
12. Branda R., Blickensderfer D. // Cancer Res. — 1999. — Vol. 53 — P. 5401—5408.
13. Boland C., Ricciardiello L., Chang C.L. // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 19. — P. 1163—1171.
14. Choi S., Mason J. // J. Nutr. — 2001. — Vol. 130. — P. 129—132.
15. Баранов
В.С.,
Баранова
Е.В.,
Иващенко
Т.Э.,
Асеев
М.В.
Геном
человека
и
гены
«предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину). — СПб., 2000. — 55 с.
16. Burley S.K., Almo St.C, Bonanna J. // Nature Genet. — 1999. — Vol. 23. — P. 151—152.
17. Butler D., Smaglik P. // Nature. — 2000. — Vol. 405. — P. 984—985.
18. Баранов В.С., Асеев М.В., Баранова Е.В. // Природа. — 1999. — № 3. — С. 17—27.
19. Киселев Л.Л. // Вестн. РАН. — 2000. — № 5. — С. 412—424.
20. Regenauer A. // Munich Reinsurance Co. — 2000. — Vol. 57. — P. 65.
21. Robien K., Ulrich C. // Am. J. Epidemiol. — 2003. — Vol. 157, № 7. — P. 571—582.
22. Goyette P., Sumner J., Milos R. // Nat. Genet. — 1996. — Vol. 7. — P. 195—200.
23. Friso S., Choi S., Girelli D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99. — P. 5606—5611.
24. Ames B. // Mutat. Res. — 2001. — Vol. 475. — P. 7—20.
25. Esfahani S.T., Cogger E.A., Caudill M.A. // J. Am. Diet. Assoc. 2003. — Vol. 103, № 2. — P. 207—209.
26. Marsh S., Ameyaw M.M., Githang J. // Hum. Mutat. — 2000. — Vol. 16. — P. 528—533.
27. Kawakami K., Omura K., Kanehira E. // Anticancer Res. — 1999. — Vol. 19. — P. 3249—3252.
28. Horie N., Aiba H., Oguro K. // Cell Struct. Funct. — 1999. — Vol. 20. — P. 191—197.
29. Odin E., Wettergren Y., Nilson S. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, № 16. — P. 6012—6019.
30. Bailey G. // J. Nutr. — 2003. — Vol. 133, № 11. — P. 3748—3753.
31. Zijno A., Andreolli C., Leopardi K. // Carcinogenesis. — 2003. — Vol. 24, № 6. — P. 1097—1103.
2
32. Shen H., Wei Q., Pillow C. // Cancer Epidemiol.
Biomarkers Prev. 2003. Vol. 12, № 10. P. 980 - 986.
33. Ma J., Stampfer M., Giovannucci E. // Cancer Res. — 1998. — Vol. 57. — P. 1098—1102.
34. Skibola C., Smith M., Kane E. // PNAS. — 1999. — Vol. 96, № 22. — P. 12810—12815.
35. Masson E., Relling M.V., Synold T.W. // J. Clin. Invest — 1998. — Vol. 97. — P. 73—80.
36. Galpin A.J., Schuetz J.D., Masson E. // Mol. Pharmacol. — 1997. — Vol. 52. — P. 155—163.
37. Evans W.E., Crom W.R., Abromowitch M. // N. Engl. J. Med. — 1986. — Vol. 338. — P. 471—477.
38. Wiemels J., Smith R., Taylor M. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2001. Vol. 98, № 7. — P. 4004—4009.
39. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е.А., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медикогенетическое консультирование. — М., 1996. — 53 с.
40. Raimondi S., Zhang L., Proefke S. // Biochem. Pharmacol. — 1998. — Vol. 55. — P. 1135—1138.
41. Roy K., Chiao J., Spanger B. // Cancer Genet. Cytogenet. — 2000. — Vol. 105. — P. 29—38.
42. Skibola C., Smith M., Hubbard A. // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 10. — P. 3786—3791.
43. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. // The Prarmacogenomics J. 2004. Vol. 4 P. 66-72.