РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Лекции по химии
для студентов лечебного, педиатрического,
московского и стоматологического факультетов
Подготовлено соответствии с ФГОС-3
в рамках реализации
Программы развития РНИМУ
Кафедра общей и биоорганической химии
1
Часть 2. Органическая химия
Тема 14
Реакционная способность соединений
с карбонильной группой
Общая редакция — зав. кафедрой ОБОХимии,
проф. В.В. Негребецкий
2
Реакционная способность соединений
с карбонильной группой
● Основные классы карбонильных соединений
● Реакционные центры в соединениях с карбонильной группой
● Реакционная способность альдегидов и кетонов
○ Реакции нуклеофильного присоединения
● Реакционная способность карбоновых кислот и их
функциональных производных
○ Реакции ацилирования
● Реакции карбонильных соединений с участием подвижного
альфа-водородного атома
3
Основные классы карбонильных соединений
O
R C
H
альдегиды
O
R C
кетоны
O
R
R C
O
H
карбоновые кислоты
Альдегиды — органические соединения, содержащие
атом водорода, связанный с карбонильной группой.
Кетоны — соединения, содержащие два органических
радикала, связанных с карбонильной группой.
Карбоновые кислоты — соединения, содержащие
гидроксильную группу, связанную с карбонильной группой.
Функциональной группой в карбоновых кислотах является
карбоксильная группа –СООН
Функциональные производные карбоновых кислот —
органические соединения, в результате гидролиза которых
образуются карбоновые кислоты
4
Функциональные производные карбоновых кислот
— содержат модифицированную карбоксильную группу;
— при гидролизе дают карбоновые кислоты.
O
O
R C
R C
O R`
сложные
эфиры
сложные
тиоэфиры
R C
R C
R C
S R`
NH2
амиды
O
O
O
NHR`
NR`2
замещенные амиды
O
R C
R C
R C
R C
O- Na+
соли
O
O
O
O
ангидриды
Cl
галогеноангидриды
O
R C
O
O P X
OH
R C N
смешанные
нитрилы
ангидриды
(ацилфосфаты)
5
Распределение электронной плотности и реакционные
центры в соединениях с карбонильной группой
H
δ+
δδ+
δδ δ+
C
C
О δ–
1 Основный центр
(атака протоном)
..
Х
4
СН-кислотный центр
(атака основанием)
3
2
Электрофильный центр
(атака нуклеофилом)
ОH
δ–
O
δ+
R C
Y
( )
O
R
X
+Н+
–
C
Y
R
Промежуточный
тетраэдрический продукт
С
Х
AN – нуклеофильное
присоединение
(альдегиды и кетоны)
Y
X
– X–
Потенциальная
уходящая группа
R
SN – нуклеофильное
O
замещение
(карбоновые кислоты и
С
их функциональные
Y
производные)
6
Реакционная способность альдегидов и кетонов
Строение карбонильной группы, определяющее ее
взаимодействие с нуклеофильными реагентами
поляризованная π -связь
р-орбитали
σ -связь
120°
C
O
C
δ+
δ–
C O
Y–
O
Увеличение реакционной способности карбонильной группы в
кислой среде за счет протонирования
C
O
+
H+
Хорошая растворимость альдегидов и кетонов в
воде (особенно первых членов гомологического
ряда) за счет образования водородных связей)
C
OH
C
δ–
O
…
H
δ+
H O
7
Влияние электронных и пространственных эффектов групп
на реакционную способность альдегидов и кетонов
Увеличение δ + на карбонильном атоме углерода,
облегчающем нуклеофильную атаку
O
CCl3
H
R
C
C
O
C
H
H
–ICCl3
R
O
C
H
–IH = 0
O
R
+IR (R = Alk)
+I-эффект
двух R-групп
Увеличение пространственной затрудненности для
нуклеофильной атаки
R
H
C
H
R
C
O
H
O
C
O
R
8
Особенности реакций присоединения к альдегидам
и несимметричным кетонам
хиральный центр
Y
атака Y− сверху
прохиральный
центр
R
R'
C
O
50%
R
R'
+ HY
R'
OH
OH
R
энантиомеры
R
R'
атака Y− снизу
Y
R
OH
R'
50%
OH
Y хиральный центр Y
Особенности реакций присоединения к альдегидам
и несимметричным кетонам
При ферментативном катализе образуется
один из энантиомеров
9
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ AN
Гидратация
δ–
O
δ+
R C
О
+
Н2 О
H
R С О
–
O
H
H
Н
Н
+ H
R C O
H
H
.. δ–
O
..
Н
Гидрат
% Гидрата
O
Хлораль
100
Cl3C C
H
O
Формальдегид H
C
H
99
АцетH3C
альдегид
Ацетон
O
C
50
H
O
H3C C
0
CH3
10
Cl
Cl C
Cl
Пример реакции
образования гидрата
O
C
H
Cl
Cl C
Cl
+ H2O
хлораль
OH
C
OH
H
хлоральгидрат
Присоединение спиртов
О
R С + R'OH
Н
ОH
Н+
R С OR' + R'OH
полуацеталь
R
О
С + R"OH
R'
R С OR" + R"OH
R'
R С
OR' + H2O
Н
Н
ОH
OR'
ацеталь
Н+
OR"
R С
OR" + H2O
R'
кеталь
В реакцию вступают только кетоны с
электроноакцепторными заместителями
11
Кислотный катализ
в реакции образования ацеталей
H
R
.O.
C
карбокатион
H + H
О
OR'
+
H+
Н
H
Н
OR'
- H+
+
С
- H2O
ион оксония
H
+ R'
О
OR'
R С
R
R С OR'
OR'
Н
+ R'OH
R С OR'
Н
ион оксония
Реакция мономолекулярного нуклеофильного замещения SN1
Ацетали устойчивы в условиях щелочного гидролиза
12
Присоединение тиолов
δ+
δ–
O
R C
+
H
..
R'SH
..
OH
R
C
SR'
R'
полутиоацеталь
OH
R
C
SR' +
..
R'SH
..
SR'
R
C
SR' + H2O
R'
R'
полутиоацеталь
дитиоацеталь
Тиолы присоединяются легче, чем спирты
13
Реакции альдегидов и кетонов с первичными аминами
δ+
δ–
O
R C
H
+ H2..
NR'
R
C
NR' + H2O
H
..
альдимин
H2NR'
–H2O
–
O
R
H
+
C
N R'
H
H
H
O:
R
C
H
..
N R'
H
H + H
O
R
C
..–
..N
R'
H
аминоспирт
Реакция нуклеофильного присоединения
с последующим элиминированием
14
Кислотный катализ в реакциях нуклеофильного присоединения
R С R' + H2NR"
О
H+
R С R'
NR''
Усиление
+ H+ электрофильного
центра
R
R
+ H2NR"
+
С O
H
–H2O
- H+
R' Н
R' H
R
C
HO
+ H2O
+
N
H
R'
R С
N
R'
О
H +
H
В отличие от альдиминов, образование кетиминов требует
кислотного катализа
15
Обратимость реакций AN по карбонильной группе
δ–
δ+ δ–
O
R C
+ 2CH3OH
δ+ R'
δ–
δ+ δ–
O
R C
+ 2CH3SH
δ+ R'
H+
OCH3
R
C
OCH3 + H2O
R'
H+
SCH3
R
C
R'
R С R' + H2NR"
О
Образование ацеталей
SCH3 + H2O
Образование дитиоацеталей
R С R'
NR''
+ H 2O
Образование иминов
Реакции гидролиза
16
Реакции полимеризации
— характерны в основном для альдегидов
H
H
C
n
O
H
C
H
H
O …
H
C
H
O …
C
H2O
O
H
HOCH2(OCH2)n–2OCH2OH
параформ, n = 7,8
Образование полимеров — результат нуклеофильной атаки атомом О
одной молекулы альдегида карбонильного атома С другой молекулы.
o Параформ — полимер формальдегида; образуется в виде белого
осадка при стоянии 40% водного раствора формальдегида,
называемого формалином.
Восстановление альдегидов и кетонов
— комплексными гидридами металлов LiAlH4, NaBH4
R
δ+ δ –
C O +
R
H–M+
R'
альдегид (R = H) комплексный
или кетон
гидрид металла
OM
C
R'
H
H3O+
R
H
C
OH
R'
Первичный или
вторичный спирт
17
Окисление альдегидов
O
O
[O]
R C
R C
H
OH
альдегид
R C
O
H
+ 2 [Ag(NH3)2]OH
карбоновая кислота
2 Ag
+ RCOONH4 + 3 NH3 + H2O
реактив Толленса серебряное зеркало
O
R
C
+ 2 Cu(OH)2
H
NaOH
Cu2O
+ RCOONa + 3 H2O
осадок
красно-коричневого цвета
Качественные реакции для обнаружения карбонильной группы
Окисление кетонов требует гораздо более жестких условий реакции и
сопровождается разрывом связей С–С.
18
Реакционная способность карбоновых кислот
и их функциональных производных
Карбоновые кислоты и их соли
гидрофобная часть
молекулы
гидрофильная часть
молекулы
δ–
δ+ O
R C
δ–
O
O
R
δ+
H
O
C
H
O
H
карбоновая кислота
…H
C
O
H
O
…O
C
H
димер муравьиной кислоты
Карбоновые кислоты полярны, их О–Н и С=О группы могут принимать
участие в образовании водородных связей; за счет таких связей низшие
карбоновые кислоты (C1–C4) неограниченно растворимы в воде.
Межмолекулярная ассоциация карбоновых кислот имеет регулярный характер: жидкие карбоновые кислоты образуют димеры.
Карбоновые кислоты — типичные слабые электролиты. Значения
рKа для кислот алифатического ряда составляют 4,7–4,9.
Образование
солей
R
COOH + NaOH
R
COONa + H2O
19
Общая схема механизма реакции
Тетраэдрический механизм
O–
O
R
C
+
Y–
δ–
C Y
R
O
R
C
X
субстрат
X–
Y
реагент
(нуклеофил)
X
нестабильный
продукт
присоединения
продукт
уходящая
нуклеофильного
группа
замещения
(нуклеофуг)
При катализе кислотами
O
R
+
OH
H+
C
OH
R
–
Y
C
X
R
X
C
Y
X
Нестабильный
(продукт
присоединения)
OH
R
C
X
Y
– X–
R
C
OH – H +
O
R
C
Y
Y
нестабильный
(продукт присоединения)
20
РЕАКЦИИ SN КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
Гидролиз функциональных производных карбоновых кислот
а) кислотный гидролиз сложных эфиров
δ+
R С
δО
H+
+ H2O
О
+ R' OH
R С
OН
OR'
- H+
Реакция обратима –
обратная реакция –
реакция
этерификации
+ H+
+ ОH
R С
R
OR'
+ HOH
R С
R'
O
- R'OH
ОH
ОH
+
O
H
R С
+ О н
С
OН
OН
O+
H
R'
H
21
++++
3333
OOOO
2222
HHHH
++++
''''
RRRR
HHHH
NNNN
CCCC
RRRR
HHHH
NNNN
''''
RRRR
++++
HHHH
OOOO
OOOO
CCCC
RRRR
++++
HHHH
OOOO
б) кислотный гидролиз амидов
в) щелочной гидролиз амидов
δ+
R С
δО
О
NH3
ONa
NН2
+ OH-
+
R С
+ NaOH
Щелочной гидролиз необратим
ОR С
O
H
O
O
NH2
R
- NH 3
R
C
O
- 1/2
О
C
R С
O
- 1/2
O
стабильный (мезомерный) анион
22
Реакции ацилирования (S N)
δ+
R С
нуклеофил
δ−
О
продукты реакции
+
R С
HX
ацил
OR'
X
спирт
сложный эфир
δ−
О
О
+ H
SR'
HX
SR'
тиол
δ−
О
сложный тиоэфир
R'
+ H
X
+
R С
X
δ+
R С
R С
О
+ H OR'
δ+
R С
О
ацилирующий
реагент
N
амин
R"
О
R' +
R С
HX
N
амид R"
23
Сравнительная активность функциональных производных
карбоновых кислот как ацилирующих реагентов
O
O
R C
O- Na+
<
O
< R C
R C
O
NHR`
O
≈
R C
H
O R`
O
''''
RRRR
SSSS
O
R C~
R C
O
O
<
R C
O
≈
O
O
R C
< R C
O P X
Cl
OH
Увеличение δ+ на карбонильном атоме кислорода,
более легко уходящая группа
Производные карбоновых кислот труднее подвергаются
нуклеофильной атаке по сравнению с альдегидами и кетонами
24
Биологически важные ацилирующие реагенты
О
Амиды кислот — способны только к гидролизу!
R С
NHR'
R С
О
Сложные эфиры — могут ацилировать амины:
OR'
CH3COOCH3 + CH3NH2 → CH3CONHCH3 + CH3OH
О
Сложные тиоэфиры — могут ацилировать амины,
спирты, фенолы
R С
SR'
CH3 С
О
Ацетилкофермент А — главный ацетилирующий
реагент живого организма, ∆Gгидролиза > 30 кДж/моль
SCoA
О
+ HO
СН3С ~ SСoA
R С
О
O
пара-аминофенол
O
P
OH
NH2
X
HO
NHCCH3 + HSCoA
O
парацетамол
Ацилфосфаты — наиболее активные
ацилирующие реагенты;
могут ацилировать амины, спирты,
фенолы, тиолы
25
Примеры реакций ацилирования
O
CH3
NH2 +
O
CH3
анилин
O
C
NH C CH3
– CH 3COOH
C
O
уксусный ангидрид
ацетанилид
(антифебрин)
Антифебрин — одно из первых жаропонижающих средств.
O
Гидролиз ацетилхлорида
(ацетилирование воды)
CH3 C
O
+ H2O
CH3 C
Cl
+ HCl
OH
ацетилхлорид
O
CH3
C
O
SCoA + HOR
CH3
C
OR + HSCoA
ацетилкофермент А
Ацетилирование гидроксилсодержащих соединений in vivo
26
Реакции карбонильных соединений с участием подвижного
α-водородного атома (СН-кислотного центра)
Реакция конденсации — реакция, приводящая к образованию новой
связи углерод–углерод, причем из двух или нескольких относительно
простых молекул образуется новая, более сложная молекула.
Реакция альдольного присоединения
CH3CH=O +
ацетальдегид
OH
CH3CHCH2CH=O
KOH
CH3CH=O
ацетальдегид
3-гидроксибутаналь (альдоль)
Сложноэфирная конденсация
CH3
δ–
δ+ O
+
C
OC2H5
этилацетат
δ–
δ+
δ+ O
H CH2 C
OC2H5
этилацетат
OH
CH3
CH2
OC2H5
C
OC2H5
промежуточный полуацеталь
O
CH3
C
O
C
O
CH2
+
C
C2H5OH
OC2H5
ацетоуксусный эфир
27
Схема механизма альдольной конденсации
R
δ δ+
CH
δ+
C
δ
H +
δ–
O
М езо м ер н ы й
HO –
O–
O
R
– H2O
H
ион
CH
C
R
CH
C
H
H
карбоанион
енолят-ион
(сильный нуклеофил)
O
R CH2C
O
+
H
O–
CH
C
R
CH2CH CH
H
R
–
– HO
C
R
алкоксид-ион
OH
H2O
O
H
O
RCH2CH CH
R
C
H
Реакции с участием енолят-ионов – важнейшие пути образования и
разрыва углерод-углеродных связей в биохимических процессах
28
Примеры реакции альдольного присоединения
Карбонильная
компонента
O
CH3CH2C
Метиленовая
компонента
H
+ CH3CHC
H
H
C O+
H
δ+ О
+
С
Н
O KOH
H
H
CH3
O
CC
CH3
H
О
α
СН2 С СН3
H
KOH
KOH
HO CH3 O
CH3CH2CHCHC
H
CH3 O
HOCH2 C C
H
CH3
О
ОН
С СН2 С СН3
Н
Альдольное присоединение
Альдольное расщепление (ретроальдольный распад)
29
Биологически важные реакции с участием ацетилкофермента А
Ацетилкофермент А
O
2 СН3
Ацетоацетилкофермент А
O
основание
+ HSСoA
CH3C CH2C
SСoA
О
C
SСoA
+ В
- ВН(+)
δ+
CH3C
O
+
SСoA
карбонильная
компонента
CH2C
O
+ ВН(+)
- В
SСoA
метиленовая
компонента
O
CH3C
Н
O
CH2C
SСoA
SСoA
промежуточный полутиоацеталь
Удлинение углеродной цепи на два атома углерода
30
Реакции карбоксилирования
(введения карбоксильной группы)
δα
δ+ О
RCH С
SR'
H
δ+
+
O С
основание
RCH С
О
COOH
сложный тиоэфир
О
SR'
сложный тиоэфир
двухосновной кислоты
O
СН3СН2С
O
SCoA
+ CO2
СН3СНС
SCoA
COOH
карбоксилирование
декарбоксилирование
Удлинение углеродной цепи на один атом углерода
31
Медико-биологическое значение альдегидов и кетонов
Альдегидная группа обусловливает наркотическое действие
и дезинфицирующие свойства.
o Муравьиный альдегид (формальдегид) HС(O)H — единственный
газообазный альдегид, обладает свойством свертывать белки.
— Формалин (40%-ный раствор формальдегида) применяется в
качестве консерванта анатомических препаратов и дезинфицирующего средства.
o Акриловый альдегид (акролеин) СН2=СН–С(О)Н — простейший
ненасыщенный альдегид, слезоточивая жидкость, продукт термического разложения жиров (кухонный чад).
o Хлоральгидрат ССl3СН(ОН)2 применяется в медицине как успокаивающее и снотворное средство. В основе его фармакологического
эффекта лежит специфическое действие на организм альдегидной
группы. Наличие атомов галогена усиливает ее действие, а гидратация карбонильной группы снижает токсичность вещества в целом.
32
Медико-биологическое значение карбоновых кислот
и их функциональных производных
Карбоновые кислоты и их эфиры широко распространены
в природе. Присутствие карбоксильной группы в молекуле
сложного вещества увеличивает его растворимость в воде.
Особенно хорошо растворимы соли карбоновых кислот со
щелочными металлами.
o Муравьиная кислота содержится в крапиве и выделениях муравьев;
оказывает раздражающее действие на кожу, может вызвать ожоги.
o Уксусная кислота — в медицине применяется в виде солей;
ацетат калия СН3СООK — умеренное диуретическое средство;
ацетат свинца(II) (СН3СОО)2Рb•ЗН2О — вяжущее средство, применяется при воспалительном заболевании кожи и слизистых оболочек.
o Масляная кислота имеет неприятный запах, содержится в прогоркшем
масле и поте.
o Изовалериановая кислота (СН3)2СНСН2СООН находится в корнях
валерианы; входит в состав валидола), настоек валерианы.
Оказывает успокаивающее действие.
o Бензоат натрия C6H5COONa — отхаркивающее и слабо дезинфицирующее средство.
33