Диссертация - Институт Нефтехимии и катализа РАН

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ
НАУК
На правах рукописи
Костылева Светлана Алексеевна
СИНТЕЗ НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО
ОКИСЛЕНИЯ ЭКДИСТЕРОИДОВ
02.00.03 – Органическая химия
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Научный руководитель:
кандидат химических наук,
доцент Р.Г. Савченко
Научный консультант:
заслуженный деятель науки
Российской Федерации,
доктор химических наук,
профессор В.Н. Одиноков
Уфа 2015
2
СОДЕРЖАНИЕ
Введение……………………………………………………………………………...…4
Глава 1. Литературный обзор «Окислительные трансформации стероидов и
экдистероидов и их биологическая активность» …………………..……...……..…..9
1.1 Окисление по гидроксильным группам……………………………..………...….9
1.2 Эпоксидирование двойной связи.………………………………………….…….20
1.3 Гидроксилирование двойной связи…………………………………………...…31
1.4 Окисление двойной связи в аллильное положение………………………….….40
1.5 Озонолиз двойной связи…………………………………………..…..…….……48
Глава 2. Обсуждение результатов……………………………..………….………….57
2.1 Гидроксилирование и эпимеризация экдистероидов в щелочной среде:
стереоселективный синтез 9α-гидрокси-5α-экдистероидов………………………..58
2.2 Регио- и стереоселективное гидридное восстановление 2-дегидро-3-эпи-20гидроксиэкдизона
и
его
производных
–
продуктов
озонирования
в
пиридине……………………………………………………………………...........…..64
2.3
Окислительные
трансформации
в
боковой
цепи
производных
20-
гидроксиэкдизона и синтезы на основе ω-оксоэкдистероидов………………...…..68
2.3.1
Диастереоспецифическая
конъюгация
ω-формил-нор-аналогов
экдистероидов с (L)-аскорбиновой кислотой…………………………………….....69
2.3.2 Восстановительное аминирование производных ω-оксоэкдистероидов и
синтез димерных экдистероидов………………………………………………….….73
2.3.3
Регио-
и
стереоселективное
ω-оксимирование
в
синтезе
аминоэкдистероидов……………………………………………………………….…76
Глава 3. Экспериментальная часть………….………………………………….....…80
3.1 Синтез 9α-гидрокси-5α-экдистероидов……………………………………....….81
3.2 Синтез 2,3-диэпиэкдистероидов………………………………………….………87
3.3 Синтез конъюгатов ω-формил-нор-аналогов экдистероидов с (L)-аскорбиновой
кислотой………………………………………………………….……………………88
3.4 Синтез N-алкил- и N-ариламиноэкдистероидов…………………….…………..92
3
3.5 Синтез димерных экдистероидов………………………………….…………..…97
3.6 Синтез ω-гидроксииминоэкдистероидов……………………….….…………..100
3.7 Синтез ω-аминоэкдистероидов…………………………………….….………..102
Выводы…………………………………………………………………..………..….104
Список сокращений и условных обозначений ……………………………………106
Список литературы……….……………………………………………………….…109
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Экдистероиды – гормоны линьки и метаморфоза
насекомых и ракообразных, впервые обнаруженные в организме насекомых,
спустя 10 лет были идентифицированы в растениях в значительно более высоких
концентрациях, что позволило выделить, исследовать их свойства и провести
химические трансформации. Установлено, что экдистероиды нетоксичны для
млекопитающих и человека и обладают адаптогенными, иммуномодулирующими
и антиоксидантными свойствами. В последние годы при разработке новых
лекарственных средств особое внимание уделяется методам направленной
функционализации природной матрицы биологически активных соединений с
целью усиления активности нативного прототипа, пролонгации его действия,
адресности доставки к нужному органу. Усиление или пролонгация действия
биологически активного соединения может быть достигнута посредством
конъюгации с известными фармакофорами. При этом можно ожидать также
проявления качественно новых свойств. Обнаружение в морских организмах
димерных стероидов, обладающих цитотоксическим действием, стимулировало
синтез гомо- и гетеродимерных биологически активных соединений и изучение
их свойств.
Основным компонентом экдистероидного состава растения Serratula coronata
L. является 20-гидроксиэкдизон. Уникальность структуры этого соединения,
обусловленная наличием 14α-гидрокси-7-ен-6-кетогруппировки, цис-сочленения
колец А и В, 2β,3β-конфигурации гидроксильных групп кольца А, С8-боковой
изопреноидной цепи с тремя гидроксильными группами различной реакционной
способности, предопределяет возможность его разнообразных трансформаций в
редкие,
труднодоступные
экдистероиды
и
их
аналоги
с
новыми
био-
фармакологическими свойствами.
В химии экдистероидов достаточно широко известны трансформации по
гидроксильным группам кольца А и боковой цепи, а также восстановительные
превращения 7-ен-6-кетогруппы. В меньшей степени исследованы окислительные
5
трансформации
экдистероидов
и
синтетические
возможности
продуктов
окисления.
В этой связи, разработка эффективных регио- и стереоселективных
окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов с
последующими
направленными
труднодоступные
минорные
превращениями
экдистероиды,
продуктов
окисления
первичные
и
в
вторичные
аминопроизводные, а также гибридные или димерные молекулы представляется
актуальной задачей.
Работа
выполнена
в
соответствии
с
планами
НИР
Федерального
государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и
катализа Российской академии наук по теме: «Направленные трансформации
природных и синтетических токоферолов, тритерпеноидов, экдистероидов и
полисахаридов»
(№
Госрегистрации
01201168019
«Направленные
трансформации
природных
тритерпеноидов,
экдистероидов
и
и
в
2011-2013
синтетических
полисахаридов»
(№
ди-
гг.),
и
Госрегистрации
01201460335 в 2014-2016 гг.).
Цель работы и задачи исследования. Цель работы состояла в разработке
эффективных методов синтеза труднодоступных из природных источников
минорных экдистероидов, конъюгатов экдистероидов с известными биологически
активными
соединениями,
экдистероидов
и
их
синтезе
димеров
на
ранее
неизвестных
основе
регио-
и
азотсодержащих
стереоселективных
окислительных трансформаций в остове и боковой цепи экдистероидов. Для
достижения поставленной цели решались задачи по разработке методов:
 оксо- и гидроксифункционализации экдистероидов в стероидном остове и
боковой цепи;
 конъюгации ω-оксоаналогов 20-гидроксиэкдизона с (L)-аскорбиновой
кислотой;
 синтеза азотсодержащих экдистероидов и их димеров на основе продуктов
окисления в боковой цепи.
6
Научная новизна. Установлено, что диацетониды экдистероидов в
метанольном растворе, содержащем избыток гидроксида натрия, подвергаются
аутоокислению
и
соответствующие
эпимеризации,
производные
превращаясь
ранее
с
высоким
неизвестных
выходом
в
9α-гидрокси-5-эпи-
экдистероидов. Показано, что разработанный в лаборатории эффективный метод
каталитического гидрирования в щелочной среде (10% Pd-C, MeONa-MeOH)
малореакционноспособной стерически затрудненной Δ7-связи экдистероидов
эффективен для гидрирования 9α-гидрокси-5α-экдистероидов и приводит с
высоким выходом к соответствующим 7,8α-дигидропроизводным.
Найден короткий двухстадийный путь инверсии конфигурации 2,3дигидроксильных групп экдистероидов (известный из литературы метод включает
5 стадий), базирующийся на озонолитическом превращении 20-гидроксиэкдизона
в
2-дегидро-3-эпи-20-гидроксиэкдизон
и
последующем
регио-
и
стереоселективном гидридном восстановлении 2-кетогруппы с получением 2α,3α20-гидроксиэкдизона.
Установлено,
что
впервые
выполненная
кислотно-катализируемая
конъюгация 24-альдегида, полученного озонолизом производного Δ24(25)-ангидро20-гидроксиэкдизона,
с
2,3-дибензиловым
эфиром
аскорбиновой
кислоты
протекает диастереоспецифично с образованием нового конъюгата с ацетальным
хиральным центром (S)-конфигурации.
С
помощью
восстановительного
аминирования
(RNH2/NaBH(OAc)3)
производных экдистероидного 24-альдегида впервые синтезированы 24-N-алкили
24-N-ариламиноэкдистероиды.
фенилендиамина
впервые
С
участием
получены
димерные
1,2-этилендиамина
экдистероиды
и
с
п1,2-
этилендиаминным и п-фенилендиаминным спейсером по 24,24ʹ-местоположениям
экдистероидных фрагментов.
Установлено,
что
оксимирование
производных
ω-оксоэкдистероидов
протекает региоселективно по кетогруппе в боковой цепи с образованием
оксимов (Е)-конфигурации. Каталитическим (Ni-Ra) гидрированием полученных
оксимов
впервые
синтезированы
ω-аминоэкдистероиды.
Показано,
что
7
гидрирование оксима короткоцепочечного 2,3-диацетоксипостстерона протекает
диастереоселективно с преимущественным (~2:1) образованием одного из
диастереомерных
20-аминов,
гидроксииминопроизводного
тогда
как
образуется
при
гидрировании
эквимольная
смесь
25-
(25R/S)-
диастереомерных аминов.
Практическая значимость. Найденный метод аутоокисления экдистероидов
в щелочной среде (10%-ный раствор гидроксида натрия в метаноле) открыл
простой путь получения ранее труднодоступных 9α-гидрокси-5α-экдистероидов.
Выявлена их стресс- и геропротекторная активность при концентрации 2∙10-7 М в
биотесте на модели комнатной мухи (Musca domestica) в ситуации теплового
стресса.
Предложен короткий путь конфигурационной инверсии гидроксильных
групп кольца А для синтеза экдистероид/брассиностероидного аналога.
Синтезированный конъюгат экдистероида и витамина С в in vitro тесте на
гомогенате печени мышей проявил более высокую ингибирующую активность в
процессах пероксидного окисления липидов чем каждый из компонентов
конъюгата.
На основе ω-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона впервые синтезированы
потенциально фармакозначимые гидроксиимино-, аминоэкдистероиды и их
димеры.
Методология и методы исследования. Окислительное расщепление
боковой цепи 20-гидроксиэкдизона по С20-С22 положению, окисление (О3/Ру)
гидроксильных групп кольца А экдистероидного остова, озонолитическое
окисление
постстерона
25-ангидропроизводных
и
ω-оксопроизводного
20-гидроксиэкдизона,
оксимирование
20-гидроксиэкдизона,
каталитическое
гидрирование (H2/Pd-C) оксимов постстерона и ω-гидроксииминопроизводного
20-гидроксиэкдизона, восстановительное аминирование ω-оксопроизводных 20гидроксиэкдизона, аллильное окисление и эпимеризация 20-гидроксиэкдизона и
его производных в щелочной среде, кислотно-катализируемая конденсация ωоксопроизводных
20-гидроксиэкдизона
с
(L)-аскорбиновой
кислотой.
8
Установление структуры и брутто-состава синтезированных соединений основано
на 1D и 2D методах ЯМР-спектроскопии, элементном и рентгеноструктурном
анализах и масс-спектрометрии МАLDI TOF/TOF.
Положения, выносимые на защиту. Гидроксилирование и эпимеризация
экдистероидов в щелочной среде в синтезе новых 9α-гидрокси-5α-экдистероидов.
Конфигурационная инверсия по С2- и С3-положениям экдистероидного остова в
синтезе экдистероид/брассиностероидного аналога. Диастереоспецифическая
конъюгация производных экдистероидов и витамина С. Восстановительное
аминирование и оксимирование ω-оксопроизводных 20-гидроксиэкдизона в
синтезе потенциальных фармакозначимых аминоэкдистероидов и их димеров.
Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на
Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ»
молодых
ученых, аспирантов
и студентов
с международным участием
«ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012), XV Молодежной школе-конференции по
органической химии (Уфа, 2012), кластере конференций по органической химии
«ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), IX Всероссийской конференции
«Химия и медицина» (Уфа, 2013), X Международном симпозиуме по химии
природных
соединений
(Ташкент,
2013)
VIII
Всероссийской
научной
конференции «Химия и технология растительных веществ» (Калининград, 2013),
Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической
химии» (пос. Шерегеш, Кемеровская область, 2015).
Благодарности. Автор выражает глубокую благодарность д.б.н., в.н.с.
лаборатории физиологической генетики Института биохимии и генетики УНЦ
РАН Беньковской Г.В.; д.м.н., профессору Сырову В.Н. и д.б.н., профессору
Хушбактовой З.А. Института химии растительных веществ АН Узбекистана за
исследование физиологической активности синтезированных экдистероидов.
9
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ СТЕРОИДОВ И
ЭКДИСТЕРОИДОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Стероиды составляют обширную группу биологически важных природных
соединений, присутствующих во всех растительных и животных организмах, и
играющих важную роль в их жизнедеятельности. Основу структуры стероидов
составляет скелет циклопентанопергидрофенантрена, который свойственен и
экдистероидам – полигидроксилированным стеринам. Экдистероиды являются
гормонами линьки и метаморфоза членистоногих (насекомых, ракообразных), а
также беспозвоночных животных (нематод, моллюсков, шистосом) [1]. В то же
время, экдистероиды широко распространены и в растительном мире [2], причем
в растениях они обнаруживаются в существенно более высоких концентрациях и
могут быть выделены для изучения их свойств и химических превращений.
Окислительные методы широко используются в ряду стероидов для оксо- и
гидроксифункционализации как стероидного остова, так и боковой цепи.
Введение такого рода функций способствует повышению гидрофильности
молекулы и проявлению новых свойств, таких как, противоопухолевые [3],
противогрибковые
[4],
инсектицидные
[5],
а
также
открывает
новые
синтетические перспективы для ковалентного связывания с другими молекулами.
Окислительные трансформации экдистероидов исследованы в значительно
меньшей степени, что обусловлено, прежде всего, меньшей доступностью
экдистероидов, а также полифункциональностью их структуры.
литературный
обзор
посвящен
анализу
данных
по
Данный
окислительным
трансформациям стероидов и экдистероидов за последние 15 лет.
1.1 ОКИСЛЕНИЕ ПО ГИДРОКСИЛЬНЫМ ГРУППАМ
Окисление гидроксильных функций в стероидном ряду широко востребовано
в синтезе биологически активных кетостероидов [6-10].
10
Классические
методы
окисления
гидрокси-групп
стероидов
в
соответствующие кетоны включают использование Cr(VI)-окислителей (реагент
Джонса, реагент Коллинза, РСС, PDC, CrO3-3,5-DMP, CrO3-ТВНР), кроме того,
для такого превращения широко используются реагенты Оппенауэра и Сверна.
Следует отметить хлорит и гипохлорит натрия, NBS и NСS, ТЕМРО-реагент,
периодинан (реагент Десс-Мартина), TBHP, PhIO, соли палладия (II), H2O2 и
вольфрамат натрия, порфириновые комплексы Ru (IV) и (VI).
Природные и синтетические стероиды, имеющие 4-ен-3-кетофрагмент,
являются перспективными ингибиторами ферментов – ароматазы [11, 12] и
редуктазы [13], участвующих в стероидогенезе. 6-Оксоандростен-3,17-дион
широко используется в медицинской практике для лечения рака молочной железы
[14]. ∆4-3,6-Дикетостероиды, выделенные из бурых водорослей Turbinaria
conoides, высоко цитотоксичны в отношении некоторых линий раковых клеток
[15], а также служат прекурсорами в синтезе аналогов брассиностероидов [16].
Авторами [17] найден химически простой, быстрый и одностадийный метод
синтеза ∆4-3,6-дикетостероида 2 (89%), основанный на окислении реагентом
Джонса 3β-гидрокси-∆5(6)-производных, в частности прегненолона 1 (схема 1).
Схема 1
O
H
H
H
H
C rO 3 - H 2S O 4
H
HO
O
H
1
H
M e2C O , 0 oC
H
O
2
O
(25S)-Холестен-26-карбоновые кислоты, выделенные из морских кораллов
Minabea sp. [18], являются лигандами для гормонального рецептора DAF-12,
регулирующего жизненный цикл нематод Caenorhabditis elegans [19]. Отсутствие
этого лиганда приводит к нарушению нормального репродуктивного развития
нематод. Ключевой стадией в стереоселективном синтезе (25S)-3-кето-5α-холест7-ен-26-карбоновой кислоты 5 (89%) служит окисление реагентом Джонса
соответствующего 3β,26-дигидроксихолест-∆7(8)-производного 4, полученного из
11
3β-гидроксихол-5-ен-24-карбоновой кислоты 3. С другой стороны, окислением по
Сверну
26-гидроксильной
группы
3β-силилового
спирта
получен
6
соответствующий альдегид 7, который далее под действием NaClO2 окислен до
карбоновой кислоты 8 с общим выходом на 2 стадии 89% (схема 2) [20].
Схема 2
OH
(2 5 S )
OH
O
H
H
C rO 3-H 2S O 4
H
14 стади й
HO
O
H
H
H
M e2C O
O
0 oC
4
H
5
H
OH
H
OH
H
(2 5 S )
H
OH
H
H
H
TBSO
H
6
H
C H 2C l2, -7 8 oC
H
TBSO
H
N a C lO 2
D M S O / ( C O C l) 2
3
H
H
H
9 стади й
HO
O
O
H
H
7
T H F - H 2O (3 :1 )
2 5 oC
TBSO
H
H
8
Холевые кислоты и их производные ответственны за поддержание
гомеостаза холестерина в организме, и, следовательно, являются перспективными
агентами
для
лечения
атеросклероза.
5β-Холан-3α,7α,16α,24-тетраол
10,
полученный из хенодезоксихолевой кислоты 9, был переведен в метиловый эфир
трикетокарбоновой кислоты 11 (94%) при помощи реагента Джонса [21]. Мягкое
окисление тетраола 10 ТЕМРО-реагентом в присутствии NCS привело к
селективному образованию 3α,7α-дигидрокси-5β-холан-О-24,16α-лактона 12 (63%)
[22].
Аналогичное
образование
лактона
15
(78%)
наблюдалось
при
катализируемом ТЕМРО-CuCl аэробном окислении спирта 14, полученного из
холевой кислоты 13. Региоизбирательное окисление 7α-гидроксигруппы лактона
15 при действии NBS приводит к 7-кетопроизводному 16 (88%) (схема 3) [23].
12
Схема 3
COO Me
H
O
H
H
H
O
O
H
11
1 . C rO 3 - H 2S O 4 / M e2C O , 0 oC
2. M eO H / H +
C H2O H
C O2H
H
H
H
H
H
H
9
H
C H2O H
OH
12
OH
OH
8 стади й
OH
HO
13
O
H
H
H
H
DM F
H
14
M e2C O - H 2O
H
HO
OH
O
H
NBS
O 2 / TEM PO / CuCl
H
O
O
OH
H
HO
H
10
H
H
H
H
HO
C H 2C l2 - H 2O
OH
H
H
N a H C O 3 /K 2 C O 3
OH
C O2H
OH
H
H
HO
OH
O
H
T E M P O / N C S / B n N E t +C l3
H
H
HO
O
OH
H
5 стади й
H
H
HO
OH
H
15
O
16
Из холевой кислоты 13 путем избирательной защиты карбоксильной и
гидроксильных групп получено 12-гидроксипроизводное 17. Его окисление с
помощью РСС при микроволновом облучении приводит к 12-кетону 18 (70%) –
прекурсору в синтезе нового класса секостероидных макроциклов типа 19 (схема
4) [24].
Схема 4
OH
OH
HO
H
O
H
2 стади и
5 стади й
PCC
H
H
MeO
OH
O Me
H
H
H
H
H
O
O Me
OH
H
H
O Me
H
H
MW
MeO
17
13
O
O
O
O
H
HO
H
O Me
H
H
H
18
HO
OH
H
19
Потенциальными ингибиторами 5α-редуктазы, отвечающей за превращение
тестостерона
в
более
сильнодействующий
андрогенный
гормон
–
дигидротестостерон, являются 13-гидрокси-3,11-диаза-21-альдостероиды 26-28,
полученные с высокими выходами (до 90%) окислением РСС С21-гидроксильной
13
группы пиридин-N-оксидов 23-25, синтезированных на основе 3,11-диаза-17αвинил-гона-1,3,5(10)-триен-13β-олов 20-22 (схема 5) [25].
Схема 5
O
OH
O
OH
OH
OH
N
N
N
H
H
H
4 стади и
H
PCC
H
H
N
H
H
C H 2C l2
N
H
N
O
O
2 0 -2 2
H
R'
R'
R
2 6 -2 8
2 3 -2 5
20: R = Ph
2 3 , 2 6 : R ' = C H 2P h ; (8 6 % )
21: R = C H 3
2 4 , 2 7 : R ' = C H 2C H 3; (9 0 % )
22: R = O M e
2 5 , 2 8 : R ' = C H 3; (8 8 % )
22-Гидроксиэстран 30, полученный на основе коммерчески доступного
стероида 29, был окислен с помощью PDC до соответствующего альдегида 31
(66%) – важного прекурсора в синтезе потенциального противоопухолевого
агента 32 (схема 6) [26].
Схема 6
O
22
21
O
OH
20
O
OH
H
H
H
P D C - C H 2C l2
3 стади и
H
HO
H
H
H
H
TBSO
30
O
Ac O
8 стади й
H
TBSO
29
H
H
H
O
O HO O
HO
31
32
HO HO
O
MeO
O
Региоизбирательное
C6-гидроксильной
окисление
группы
3,6-
дигидроксихолестана 34, полученного из дезоксихолевой кислоты 33, приводит к
образованию
моно-кетостероида
35
используемого
(78%),
потенциального нейромедиатора 36 5α-холестан-6-кето ряда
в
синтезе
(схема 7) [27].
Региоизбирательность окисления гидроксильных групп стероидного остова
связана с более высокой (в 3 раза) способностью к окислению ОН-групп,
имеющих аксиальную расположение по сравнению с экваториальными [28].
Схема 7
COOH
C O O C H3
C O O C H3
C O O C H3
H
H
H
H
H
H
H
HO
H
33
H
OH
HO
H
2 стади и
P D C - C H 2C l2
> 99%
H
H
3 % H C l- M e O H
H
H
H
HO
OH
34
H
H
H
HO
O
35
H
H
OH
O
36
14
Окислением с помощью 2-кратного избытка PDC 20-гидроксипрегнанового
производного 38, синтезированного из доступного сапонина – диосгенина 37,
получают соответствующий 20-оксостероид 39
(87%), который является
прекурсором в синтезе противоопухолевого стероида – (Z)-волкендоусина 40
(схема 8) [7]. Для синтеза бис-диосгенинпиразинового димера 42 – аналога
сильнодействующего противоопухолевого агента – цефалостатина, в исходной
молекуле диосгенина 37 было модифицировано кольцо А. Окислением
стехиометрическим количеством РСС в сочетании с CaCO3 3β-гидроксильной
группы диосгенина 37 был получен 3-кетостероид 41 (80%) [29].
Схема 8
O
OH
O
H
H
H
H
H
HO
H
H
P D C - C H 2C l2
5 стади й
H
H
H
H
O
0 oC
O
H
HO
39
O
38
37
O
4 стади и
O
OH
40
O
O
O
H
O
H
PC C - C aC O 3
H
H
5 стадий
C H 2C l2
H
O
H
O
H
O
H
N
H
H
N
H
42
41
O
Эффективный метод окисления 3α-гидроксистероида 43, получаемого из
доступной холевой кислоты 13, разработан с использованием реагента Коллинза и
микроволнового облучения. Синтезированный 3-кетостероид 44 (95%) является
интермедиатом в направленном синтезе спироаннелированного конъюгата –
каликс[4]пиррол-холевой
кислоты
45,
супрамолекулярной химии (схема 9) [30].
представляющего
интерес
в
15
Схема 9
OH
O
O
O
O
OH
H
HO
O
O
H
H
C rO 3* P y
3 стади и
H
HO
OH
O
H
C H 2C l2 / M W
H
H
O
O
H
O
O
H
44
43
13
C H3
H
H
H
H
C H3
O
H
H
O
O
2 стади и
O
OH
O
C H3
H
H
H
N
H
H
OH
H
NH
H
N
HN
45
Окисление 3β-гидроксихолестана 46 до соответствующего 3-кетостероида 47
было исследовано с использованием различных окислительных систем: CrO3 в
присутствии избытка ТВНР и бензотрифторида [31], МАО и ТВНР [32], (COCl)2 в
присутствии ионных жидкостей – солей имидазолия с [TfO]--анионами [33], PhIO
в присутствии Yb(OТf)3 и ТЕМРО [34] и
системы, состоящей из 4,4ʹ-
бис(дихлориодо)бифенила и ТЕАВ [35] (схема 10). Несмотря на
высокую
селективность гипервалентных иодных реагентов [36], система, состоящая из
4,4ʹ-бис(дихлориодо)бифенила и ТЕАВ, оказалась наименее эффективной (выход
30%) для окисления 3β-гидроксистероида 46, в то время как использование
классического Cr (VI) реагента и ТВНР привело к целевому 3-кетостероиду 47 с
выходом 95%.
Схема 10
Cl
Cl
I
I
Cl
Cl
T E A B , 30%
или
( C O C l) 2 / C H 2 C l 2 - M e C N
C 8 H 17
H
C 8 H 17
-7 8 oC , 8 5 %
H
или
H
H
C rO 3 - T B H P
H
HO
H
H
46
H
C 6H 5C F 3, 9 5 %
или
O
M A O - T B H P - C H 2C l2, 8 5 %
или
P h IO , Y b (O T f)3 - T E M P O , 9 4 %
H
H
47
16
Классические Cr (VI) окислители имеют ряд недостатков, связанных с
высокой
биотоксичностью
и
необходимостью
проведения
реакции
в
галогенсодержащих растворителях для достижения высокой конверсии. В этом
отношении использование каталитических методов окисления гидроксильных
групп экологически оправдано [37, 38].
Использование металлопорфириновых катализаторов, таких как комплекс
RuIV(2,6-Cl2tpp)Cl2, позволяет в мягких условиях количественно окислить
тестостерон 48 до андрост-Δ4-3,17-диона 49 под действием 2,6-Cl2РyN-оксида
(схема 11) [39]. Такого рода ∆4-3-кетостероиды являются ключевым исходным
материалом для синтеза потенциальных ингибиторов ароматаз [40].
Схема 11
O
OH
H
H
H
2 ,6 - C l 2 P y N O
H
H
H
R u I V ( 2 ,6 - C l 2 t p p ) C l 2 ,
O
C H 2C l2, 4 0 oC
48
H
O
49
В составе большинства каталитических систем, используемых для окисления,
содержатся драгоценные металлы, такие как рутений [41-43], палладий [43, 44],
иридий [45, 46]. В этой связи, поиск новых катализаторов на основе недорогих
металлов является актуальной задачей каталитического окисления. Эффективный
вариант окисления по Оппенауэру 3β-гидроксигруппы стероида 50 под действием
ацетона
как
акцептора
водорода
в
присутствии
модифицированного
алюминиевого катализатора приводит к енону 51 (97%) (схема 12) [47].
Схема 12
C 8 H 17
C 8 H 17
H
H
O
H
N
Al
H
H
S O 2 C 8 F17
Me
т о л у о л , 2 1 oC
HO
50
H
/ M e2C O
H
H
O
51
В аналогичных условиях протекает окисление холестерина 52 в присутствии
гидрида дикарбонила(гидроксициклопентадиенил)железа как катализатора в
синтезе холест-5-ен-3-она 53 (72%) [48]. В то время как использование системы
17
Mn(acac)3-MeCN-CCl4 позволяет с 80% выходом окислить вторичную 3βгидроксигруппу стероида 52 до 3-кетона 53 (схема 13) [49].
Схема 13
C 8 H 17
OH
H
H
H
HO
C 8 H 17
TM S
OC
Fe
H
CO
TM S
H
H
/ M e2C O , 6 0 oC
H
или
H
M n (a ca c)3 - M eC N , C C l4,
52
H
O
53
o
200 C
Использование экологически чистых окислителей, таких как молекулярный
кислород или перекись водорода, в сочетании с гетерогенным катализатором
является перспективным для окисления спиртов до карбонильных соединений.
Это связано с тем, что данные окислители относительно недорогие и позволяют
свести к минимуму химические отходы, поскольку единственным побочным
продуктом
реакции
является
вода,
кроме
того,
возможно
повторное
использование катализатора без потери его акивности. Окисление 17αметиландростан-3β,17β-диола 54 до 3-кетопроизводного 55 с выходом 82% было
осуществлено под действием избытка 30% перекиси водорода в присутствии
катализатора – Na2WO4 (схема 14) [50].
Схема 14
OH
OH
C H3
C H3
H
H
3 0 % H 2O 2 - N a 2W O 4
H
HO
H
H
54
т о л у о л , 9 5 oC
H
O
H
H
55
Исследовано окисление холестан-3β-ола 46 в аэробных условиях до
холестанона 47 с участием драгоценных металлов, нанесенных на сорбент [51-55].
Наибольшей селективностью (93-99%) обладали металлы, нанесенные на НТ, в то
время как использование алюминий-оксигидроксидной подложки приводит к
снижению (83%) выхода целевого холестанона 47 (схема 15).
18
Схема 15
O2
C u /H T , к о н в . 8 4 % , с е л е к т . 9 6 %
или
A u /H T , 9 9 %
C 8 H 17
H
C 8 H 17
или
H
H
H
P d /H T , 9 3 %
H
H
HO
или
H
O
46
H
H
A u /A lO ( O H ) , 8 3 %
H
47
или
A g /H T , к о н в . 8 3 % , с е л е к т . 9 9 %
В ряду экдистероидов, относящихся к полигидроксилированным стеринам,
окисление вторичных ОН-групп до кето-фрагмента открывает путь к редким
минорным экдистероидам. Так, окисление производного 20-гидроксиэкдизона 57
реагентом Джонса привело к смеси 3-кетостероида 58 (75%) и его 2-кетоизомера
59 (25%). Альтернативное окисление экдистероида 57 с помощью реагента
Коллинза дало смесь 3-кетостероида 58 (43%) и гемикеталя 60 (23%) [56]. С
другой стороны, попытки селективно окислить гидроксильные группы в кольце А
20-гидроксиэкдизона 56 с помощью NaIO4, реагента Джонса, Коллинза или РСС
приводили к продукту расщепления по С20-С22-положению с образованием
постстерона 61 (60%) (схема 16) [57].
Схема 16
O
O
OH
H
Ac O
C rO 3 - Py
58
+
C H 2C l2
OH
O
HO
H
60
O
O
O
O
O
O
O
OH
H
OH
H
Ac O
Ac O
O
C rO 3 - H 2S O 4
H
H
OH
M e2C O
HO
O
OH
OH
2 стади и
H
HO
H
HO
H
O
56
O
O
OH
C rO 3 - H 2S O 4
OH
H
58
22
20
M e2C O
H
HO
HO
H
OH
Ac O
H
O
+
OH
O
57
H
H
H
OH
O
61
H
59
OH
19
Экологичный
способ
региоселективного
окисления
вторичной
гидроксильной группы в экдистероидах до соответствующего 2-кетона был
разработан коллективом авторов в 2008 г [58]. Озонолитическим окислением 20гидроксиэкдизона 56 в пиридине при 50% конверсии субстрата в одну стадию был
получен 2-кето-3-эпи-20-гидроксиэкдизон 62 (43%), ранее выделенный [59] из
растения Froelichia floridana. Аналогично протекало окисление 20,22-ацетонида
20-гидроксиэкдизона 63 и его 7,8α-дигидроаналога 66 до соответствующих 2кето-3-эпи-производных 64 и 67. В то время как 2,3:20,22-диацетонид 20гидроксиэкдизона 65 не вступал в данную реакцию, его 7,8α-дигидроаналог 68,
как и 7,8α-дигидроаналог 2,3:20,22-диацетонида понастерона А 69 подвергались
озонолитическому окислению в пиридине с образованием соответствующих 2кето-3-эпи-экдистероидов
гидроксипроизводного
и
67
В
70.
приводил
71
свою
к
очередь,
озонолиз
2,3:20,22-диацетониду
6α7,8α-
дигидропонастерона А 69 (63%) наряду с 2-кето-3-эпи-экдистероидом 70 (15%)
(схема 17) [60, 61].
Схема 17
4
3 OR
OR
OR
OH
H
4
3 OR
OH
H
1
RO
O
O 3 - Py
OH
H
2
50 % конв.
OH
H
RO
HO
H
H
56, 63, 65
O
62, 64
O
R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H (5 6 ); R 1 = R 2 = H , R 3 = R 4 = M e 2C (6 3 );
R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = M e 2C (6 5 ); R 3 = R 4 = H (6 2 ); R 3 = R 4 = M e 2C (6 4 )
4
3 OR
OR
OR
R
H
5
H
H
1
4
3 OR
R
5
H
RO
O 3 - Py
OH
H
O
50 % конв.
2
RO
H
OH
HO
H
H
66, 68, 69
O
O
67, 70
R 1 = R 2 = H , R 3 = R 4 = M e 2C , R 5 = O H (6 6 ); R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = M e 2C , R 5 = O H (6 8 );
R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = M e 2C , R 5 = H (6 9 ); R 3 = R 4 = M e 2C , R 5 = O H (6 7 ); R 3 = R 4 = M e 2C , R 5 = H (7 0 )
O
O
H
H
O
O 3 - Py
H
OH
OH
71
O
H
69
+
70
20
По-видимому,
образование
реакционноспособного
по
комплекса
сравнению
с
пиридина
самим
с
озоном,
озоном,
менее
обусловливала
избирательность окисления экдистероидов при озонировании в растворе
пиридина. Вторичная спиртовая группа при C2 атоме в экдистероидах
предпочтительно взаимодействует с озоном по пространственно более доступной
аксиальной C2-H связи, приводя к α-гидроксигидротриоксидному интермедиату А
[62]. Его разложение до 2-оксопроизводного Б и последующая эпимеризация в
среде пиридина через ендиол В давала целевой 2-оксо-3α-гидроксиэкдистероид,
гидроксильная группа при атоме С3 которого экваториальна (схема 18).
Схема 18
O
O
HO
O 3 /P y
HO
He
O
H
Ha
O
O
H
-H 2O
HO
H
H
H
-O 2
A
Py
O
HO
HO
HO
H
H
Б
HO
H
Ha
H
В
Таким образом, окисление гидроксильных групп в ряду стероидов до
соответствующих карбонильных соединений – широко востребованный метод
направленной модификации биологически активных соединений стероидного
типа и создания на их основе новых, перспективных для медицины и сельского
хозяйства производных. В химии экдистероидов данный метод пока не нашел
широкого применения, но описанный метод селективного окисления озоном в
растворе
пиридина
несомненно
имеет
перспективы
в
направленных
трансформациях экдистероидов.
1.2 ЭПОКСИДИРОВАНИЕ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ
Эпоксидирование эндоциклической двойной связи стероидного остова или
двойной связи боковой цепи – распространенный метод окислительной
трансформации стероидной молекулы. Известно, что эпоксистероиды обладают
высокой биологической активностью, а также могут быть использованы в
качестве важных промежуточных продуктов синтеза других биологически
21
активных соединений [3, 63, 64]. В этой связи в последние годы возрастает
интерес к направленному синтезу эпоксидов стероидного ряда.
Получение эпоксидов с высокой степенью стереоселективности является
сложной задачей. Стереохимия эпоксидирования двойной связи в ряду стероидов
определяется экранирующим эффектом ангулярных С18- и С19-метильных групп c
β-стороны стероидного скелета и природой окислительного реагента. Основным
методом получения α-эпоксидов является использование надкислот, таких как
С6Н5СОООН и m-СРВА, возможно также применение в качестве окислителей
H2O2/NaOH,
VO(acac)2/TBHP,
эпоксидирования
стероидных
МТО-UHP,
олефинов
ММРА.
Для
используются
β-селективного
оксоны,
KMnO4-
CuSO4∙5H2O, H2O2/Fe(II) или Mn(II), 2,6-Cl2РyNO.
При эпоксидировании стероидных гидроксикетонов важное значение
придается выбору защитных групп. Для изучения влияния природы защитной
группы С19-ОН на стереоселективность эпоксидирования ∆5(6)-стероидов 72-80
авторами [65] синтезирован ряд эпоксидов 81-89 (схема 19). Установлено, что в
исследуемом ряду стероидов 72-80, окисление 19-гидроксиандростанового
производного
72
m-CPBA
протекает
стереоселективно
с
образованием
исключительно β-эпоксида 81 с выходом 93%, тогда как при защите 19-ОН
функции наблюдается образование изомерной смеси эпоксидов, причем в случае
бензоилпроизводного 78 окисление протекает с образованием 50:50 смеси α- и βэпоксидов (таблица 1).
Схема 19
18
O
O
O
O
RO
RO
19
H
H
O
H
H
H
H
O
5
O
m -C P B A - C H 2C l2
7 2 -8 0
O
O
8 1 -8 9
R = H ( 7 2 , 8 1 ) ; M e ( 7 3 , 8 2 ) ; M O M ( 7 4 , 8 3 ) ; T E S ( 7 5 , 8 4 ) ; A c ( 7 6 , 8 5 ) ; T B S ( 7 7 , 8 6 ) ; B z ( 7 8 , 8 7 ) ; P iv ( 7 9 , 8 8 ) ; T B D P S ( 8 0 , 8 9 )
22
Таблица 1. Влияние природы защитных групп на стереоселективность
эпоксидирования ∆5(6)-стероидов
R
H
dr (α:β)a
a
Me
MOM
TES
Ac
TBS
Bz
Piv
TBDPS
0:100 10:90 17:83
23:77
40:60
47:53
50:50
60:40
75:25
соотношение стереоизомеров согласно данным спектра ЯМР 1Н
Регио- и стереоселективно протекает окисление диена 90 с образованием βэпоксида 91 (выход 35% при 60% конверсии субстрата) при использовании оксона
(калий моноперсульфат) с производным фруктозы как катализатора (схема 20).
При окислении диена 90 m-СРВА образуется смесь 5,6-эпоксида и 3,4:5,6диэпоксида. Эпоксид 91 является интермедиатом в синтезе потенциально
нейроактивного стероида – 3α-гидрокси-А-гомо-5-прегнен-20-кетона 92 [66].
Схема 20
OH
OH
H
H
O
H
H
H
о к с о н / M e C N - C H 2C l2
H
H
H
O
O
90
O
H
3 стади и
H
O
H
HO
91
H
92
O
O
O
Окисление в мягких условиях прогестерона 93 2,6-Cl2РyNО, катализируемое
комплексом RuII(tmp)CO, приводило к образованию смеси 4β,5β-эпоксида 94 (65%)
и минорного продукта реакции – 6-оксо-производного 95 (10%) при 75%
конверсии субстрата 93 (схема 21) [67]. Надо отметить, что 4β,5β-эпоксистероиды
широко используются в синтезе ингибиторов ароматаз [68] и стероидных
сульфатаз [69]. Известен метод окисления 3-кето-∆4(5)-стероида 2,6-Cl2РyNО до
соответствующего 4β,5β-эпоксида с выходом 89% при использовании в качестве
катализатора комплекса RuIV(2,6-Cl2tpp)Cl2 [39].
Схема 21
O
H
H
O
O
H
H
H
H
2 ,6 - C l 2 P y N O
H
H
H
R u (tm p )C O , б ен зо л
O
H B r , 5 0 oC
93
H
H
+
H
O
O
O
94
O
95
23
Эпоксидирование ∆17(20)-связи эстранового производного 96 2,6-Cl2РyNО в
присутствии дендрита рутений(II)-порфирина стереоселективно приводило к
образованию 17β,20β-эпоксипроизводного 97 с выходом 95% [70]. При
RuIV(tmp)Cl2 или RuIV(2,6-Cl2tpp)Cl2
использовании в качестве катализатора
наряду с окислением ∆17-связи наблюдалось образование продукта окисления
метиленовой группы кольца В до 6-кетона 98 с выходом 88 и 90%, соответственно
(схема 22) [39].
Схема 22
20
O
O
H
H
17
H
2 ,6 - C l 2 P y N O - C H 2 C l 2
H
H
H
[ R u I V ( 2 ,6 - C l 2 t p p ) C l 2 ]
или
[ R u IV ( t m p ) C l2 ]
MeO
O
2 ,6 - C l 2 P y N O - C H 2 C l 2
98
H
ден дри т
р у т ен и й (II)-
H
MeO
H
MeO
порфирин
97
96
Система, состоящая из 30% перекиси водорода и гексафторацетона, широко
используется для регио- и стереоселективного окисления ∆5(10)-связи в стероидах
[71, 72]. С помощью данной окислительной системы пентафторэтил-эстрадиен
100, полученный взаимодействием 3,3-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диен-17кетона 99 с пентафторэтиллитием, был превращен в соответствующий 5α,10αэпоксид 101 с выходом 57% (схема 23) [72]. Моноэпоксид 101 является
промежуточным соединением в синтезе стероида 102 – перспективного агента для
лечения различных эстроген-зависимых заболеваний, таких как миома матки,
эндометриоз, рак молочной железы [73].
Схема 23
O
O
F3C
OH
C2F5
H
H
H
O
H
O
99
O
C 2F 5I
OH
M e L i, L iB r , - 7 8 o C
85%
102
OH
7 стади й
C2F5
C2F5
H
H
3 0 % H 2O 2
H
O
(C F 3)2C O * 3 H 2O - C H 2C l2
o
O
0 C
100
O
O
O
101
H
24
Для
синтеза
взаимодействии
18-норстероидов,
с
выполняющих
ГАМК-рецепторами
[74],
роль
агонистов
авторами
[75]
при
предложен
одностадийный метод синтеза 13α,14α-эпоксида 104 с выходом 81% из
прегнадиена 103 (схема 24), основанный на последовательном проведении
тандемных реакций эпоксидирования-перегруппировки-эпоксидирования под
действием 15% раствора АсООН в АсОН.
Схема 24
OH
H
H
H
O
A cO O H / A cO H
H
H
E tO A c
O
O
103
104
Согласно предполагаемому авторами механизму [75] реакция протекает в 3
этапа (схема 25): на первом этапе прегнадиен 103 избирательно реагирует с
надкислотой, образуя 17α,20α-эпоксид 105. На второй стадии в кислой среде
эпоксид 105 протонируется с раскрытием эпоксидного кольца и образованием
стероида 106 с третичным карбкатионом на С17 атоме, который затем индуцирует
стереоселективную 1,2-миграцию С18-Ме группы в С17-положение по ВагнеруМеервейну с образованием стероида 107 с карбкатионом на С13 атоме,
депротонирование которого дает диен 108, содержащий ∆13(14)-связь. На третьем
этапе стероид 108 хемоселективно реагирует с надкислотой, давая целевой
эпоксид 104.
Схема 25
OH
O
+
H
H
O
H
H
H
O
H
O
103
H
+
H
H
H
O
105
106
OH
OH
OH
+
_
H
H
+
O
O
107
H
H
H
O
H
H
H
108
O
104
O
25
Регио- и стереоселективно протекает окисление ∆24(25)-связи эргостанового
производного 109 под действием ТВНР в присутствии VO(acac)2 с образованием
24α,25α-эпоксида 110 (92%) [76] (схема 26). Стереоселективность реакции при
использовании ванадиевых комплексов связана со способностью олефинов
координироваться с ванадием [77]. Введение 24,25-эпоксидного фрагмента в
боковую цепь стероидной молекулы способствует поддержанию гомеостаза
холестерина [78]. Эпоксид 110 служит также интермедиатом в синтезе
петуниастерона D 111, обладающего инсектицидной активностью [76].
Схема 26
OH
O
OH
O
O
O
H
H
H
H
H
H
3 стади и
V O (a ca c)2 - T B H P
H
H
H
бен зол
O
H
H
H
O
O
109
OH
111
110
Стереоселективный метод эпоксидирования ∆14(15)-связи стероида 112 с
помощью ММРА до соответствующего 14α,15α-эпоксида 113 (73%) был
предложен в работе [79] (схема 27).
Схема 27
OH
OH
H
H
H
H
M M P A - E tO H
O
O
O
H
H
( C H 2 )4 O B z
O
O
O
O
O
112
( C H 2 )4 O B z
O
113
Окислением диена 114 системой МТО-UHP был синтезирован 5α,6αэпоксихолест-7-ен-3β-ил ацетат 115 с выходом 90% (схема 28) [80]. Для
выделенных
из
природных
источников
5α,6α-эпоксистероидов
выявлены
цитотоксические свойства [81-85], а также способность ингибировать 5αредуктазы [13].
26
Схема 28
C 8 H 17
C 8 H 17
H
H
M TO - UHP
H
H
H
Ac O
P y - E t2O
114
Ac O
O
H
115
Под действием 30% перекиси водорода в присутствии 5% едкого натра или
m-СРВА происходит регио- и стереоселективное окисление синтезированного из
доступного
прегненолона
1
–
прегнатриенового
производного
116,
с
образованием 1α,2α- или 6α,7α-эпоксипроизводных прегненолона 117 и 118,
соответственно (схема 29) [86].
Схема 29
O
H
O
O
O
H
H
M eO H , 68%
H
H
H
O
117
H
44%
H
H
O
HO
H
116
1
H
O
D D Q , 1 ,4 - д и о к с а н
H
H
3 0 % H 2O 2 - 5 % N a O H
H
m -C P B A - C H C l3
H
H
48%
O
O
118
В аналогичных условиях из доступного 5(6)-дегидро-3β-гидроксиандростана
119 получен триен 120, окисление которого селективно привело к моноэпоксиду
121 (69%) (схема 30) – промежуточному соединению в синтезе 1α,25дигидроксивитамина D3, ответственного за гомеостаз кальция и фосфора в
организме [87]. Стоит отметить, что окислительная система Н2О2-NaOH широко
используется для эпоксидирования ∆4(5)-связи стероидного остова [88-91].
Схема 30
O
O
O
H
H
H
119
O
H
3 0 % H 2O 2
2 стади и
HO
O
O
H
H
O
H
H
5 % N a O H -M eO H
120
0 oC
O
H
121
Надкислотное окисление двойной связи до эпоксидов при действии m-СРВА
протекает в мягких условиях и широко используется для стереоселективного
эпоксидирования ∆2(3)-связи [92], ∆5(6)-связи [91, 93, 94] и ∆11(12)-связи стероидного
27
остова [95]. Стереоселективное окисление с помощью m-CPBA эндоциклической
двойной связи кольца А соединения 123, синтезированного из дезоксихолевой
кислоты 122 (схема 31), привело к
оксиранового цикла под действием
α-эпоксиду 124 (78%). Раскрытием
различных нуклеофилов синтезированы
стероидные производные 125-127, которые являются ключевыми синтонами в
синтезе ингибиторов нейродегенеративных заболеваний – болезнь Альцгеймера,
болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, ишемия головного мозга [27].
Схема 31
C O O C H3
COOH
H
H
H
HO
H
H
HO
HO
H
122
H
H
H
O
126
H
OH
7 0 % H C lO 4
C O O C H3
4 стади и
M e2C O - H 2O
80%
C O O C H3
H
O
H
H
F
m -C P B A
H
H
H
H
H
C O O C H3
H
O
H
H F -E t3N
H
C H 2C l2
67%
H
123
124
O
48% H B r
C H C l3 - A c O H
H
HO
C O O C H3
77%
H
H
125
O
H
H
Br
HO
H
H
H
O
127
2α,3α-Эпоксистероиды являются важными прекурсорами для синтеза
брассиностероидов [96] – фитогормонов, которые нашли широкое применение не
только в сельском хозяйстве [97], но и проявили способность подавлять рост и
развитие раковых клеток [98].
Эпоксидирование m-CPBA спиростана 129, полученного из доступного
гекогенин-ацетата 128 (схема 32), протекало с α-стороны и приводило к αэпоксиду 130 (85%), который используется в синтезе противомикробного
стероида 131, активного в отношении Candida albicans, Cryptococcus neoformans,
Candida glabrata и Aspergillus fumigatus [99].
28
Схема 32
O
O
O
H
H
Ac O
O
O
4 стади и
m -C P B A
H
H
H
O
C H 2C l2
Ac O
Ac O
128
H
H
H
129
H
O
H
O
H
H
130
O
2 стади и
O
H
Ac O
H
HO
H
131
H
Надкислотное окисление Δ5(6)-связи доступного диосгенина 37 или его 3оксоаналога 132 при действии m-CPBA протекало стереоселективно и приводило
к образованию 5α,6α-эпоксидов 133 (92%) и 134 (95%), соответственно (схема 33)
[100]. Эпоксистероиды 133 и 134 являются интермедиатами в синтезе новых
симметричных бис-стероидных пиразиновых аналогов 135, 136, подобных
цефалостатину и риттеразину, известных своим высоким цитотоксическим
действием в отношении многих линий раковых клеток, что предопределило
перспективу их применения в качестве потенциальных противоопухолевых
средств [101, 102].
Схема 33
O
O
H
R
O
H
O
H
m -C P B A - C H 2C l2
H
H
R
O
37, 132
R =  -O H (3 7 , 1 3 3 , 1 3 5 ), O (1 3 2 , 1 3 4 , 1 3 6 )
H
133, 134
O
5 стади й
R
OH
H
O
O
H
H
O
H
N
H
H
N
OH
R
135, 136
α-Стереоселективность надкислотного окисления ∆5(6)-связи в стероидах
вызвана, вероятно, отсутствием стерических препятствий, а именно объемного
заместителя в С3-положении стероидного скелета. Если в кольце А содержится,
29
например, ацетильная группа в С3 положении, то эпоксидирование ∆5(6)-связи
приводит к образованию смеси α- и β-изомеров [103-106].
Использование в качестве окислителей экологически безопасных реагентов
является актуальной и практически важной задачей. Авторами [107] предложен
метод регио- и стереоселективного окисления 1,4-андростадиен-3,17-диона 137 и
17α-ацетокси-21-гидрокси-16α-метил-3,11,20-триоксо-1,4-прегнадиен-21пропионата 139 с помощью 30% перекиси водорода и Fe(bpmen)(OTf)2 для
синтеза 4α,5α-эпоксидов 138 (100%) и 140 (70%) (схема 34).
Схема 34
4
4
R
R
1
R
R
H
1
3
R
R
R
2
H
3
R
2
H 2O 2 - F e(b p m en )(O T f)2
H
O
H
H
H
M eC N / A cO H
137, 139
O
O
138, 140
R 1 = R 2 = H , R 3 = R 4 = O (1 3 7 , 1 3 8 )
R 1 = O , R 2 =  -C H 3, R 3 =  -O A c, R 4 = C O C H 2O C (O )E t (1 3 9 , 1 4 0 )
Комплексы марганца, обладающие сходными с комплексами железа (II)
электронными факторами [108], имеют ряд преимуществ, а именно: меньший
расход (~ в 20 раз), толерантность к ароматическим субстратам и высокая
селективность
β-эпоксидирования
∆5(6)-ненасыщенных
стероидов.
Эпоксидирование стероидного олефина 141 с помощью Н2О2 и пивалиновой
(триметилуксусной) кислоты в присутствии (0.25 мол.%) Mn(CF3SO3)2((S,S)dMM
PDP) приводило к образованию β-эпоксида 142 с выходом 94% (схема 35). В
то же время, окисление таких же стероидных субстратов аналогичными
комплексами железа [Fe(CF3SO3)2((S,S)-dMMPDP)] приводило к образованию
эквимолярной смеси α/β-эпоксидов [109]. Стереоселективно, с образованием
5β,6β-эпоксида (74%) протекало окисление ∆5(6)-связи в 3β-ацетокси производных
холестерина под действием KMnO4-CuSO4∙5H2O в водно-бутанольном растворе
[110]. Недавно было установлено, что 5β,6β-эпоксиды обладают в 10 раз более
высоким цитотоксическим действием, чем их 5α,6α-изомеры [111].
30
Схема 35
O
O
H
H
H
H
H 2O 2 - п и в а л и н о в а я к и сл о т а
H
H
Ac O
M n ( C F 3 S O 3 ) 2 ( ( S ,S ) - d M M P D P )
H
Ac O
142
O
A cO E t / M eC N
141
H
В ряду экдистероидов эпоксидирование двойной связи представлено
ограниченно. Известная инертность к окислению ∆7-связи кольца В стероидного
остова позволила направленно эпоксидировать двойные связи в ∆24(25)- и ∆25(26)экдистероидах 143 и 144 с помощью m-CPBA и получить эпоксиды 145, 146, 147 с
суммарным выходом 75%. Колоночной хроматографией были выделены
соединения 145 и 147 в соотношении ~ 1:2, а эпоксид 146 выделен в виде
неразделимой стереоизомерной смеси (1:1) 25,26-эпоксидов (схема 36) [112].
Схема 36
OH
OH
H
H
O
O
2 стади и
H
O
O
H
HO
O
O
OH
OH
H
HO
+
OH
O
H
H
O
56
O
O
O
O
O
145; 19%
O
H
O
H
O
H
+
OH
O
H
C H 2C l2
O
O
O
O
144
H
O
OH
O
O
H
H
H
OH
H
143
m -C P B A
O
H
O
+
H
OH
O
147; 34%
O
H
H
O
146; 22%
Таким образом, стереоселективное эпоксидирование двойной связи широко
используется в стероидном ряду как для усиления нативной биологической
активности, так и для расширения синтетических возможностей стероидов. В
химии экдистероидов этот метод не нашел пока достойного применения.
31
1.3 ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ
Вицинальная дигидроксильная группа содержится во многих биологически
активных стероидах и их аналогах [113-115], в связи с чем гидроксилирование
двойной связи играет важную роль в химии стероидов.
Для цис-гидроксилирования двойной связи обычно применяют тетраоксид
осмия OsO4 в сочетании с H2O2, TBHP, NMO и K3Fe(CN)6 [116]. Для окисления
олефинов в цис-1,2-диолы недавно стали использовать комплексы переходных
металлов – Mn (II) и (III) [117, 118], Fe (II) и (III) [119], Co (III) [120], Mo (V) [121]
или Pd (II) [122], обладающие способностью промотировать данный процесс.
С
момента
открытия
асимметрического
OsO4-катализируемого
дигидроксилирования по Шарплессу [123] появились многочисленные работы по
приложению данной реакции в органическом синтезе. Так, окисление (22Е)стигмаста-4,22-диен-3-она 148 под действием системы OsO4/NMO приводило к
образованию (22S, 23S)-22,23-дигидроксистигмаст-4-ен-3-она 149 (62%)
4α,5α,22S,23S-тетраола
150
дигидроксистигмастановые
(30%)
(схема
производные
37).
Установлено,
обладают
что
и
22,23-
иммуномодулирующим
эффектом [124].
Схема 37
OH
OH
H
H
O sO 4 / N M O
O
OH
OH
H
H
H
H
H
H
148
H
T H F -H 2O (5 :1 )
5 0 oC
O
H
149
H
+
O
OH
H
150
OH
Дигидроксилирование ∆2(3)-связи синтезированного из холестерин-ацетата
151 холестанового производного 152 под действием ОsO4/NMO протекало не
стереоселективно и приводило к образованию 2α,3α-153 (62%) и 2β,3βдигидроксилированным продуктам 154 (28%), содержащим 5α-гидрокси-6-оксо
фрагмент (схема 38) [125]. Синтезированные соединения являются структурными
аналогами брассиностероидов, широко используемых в сельском хозяйстве для
32
стимулирования роста и развития растений [97]. 2α,3α,5α-Триол 153 проявил
высокую ростостимулирующую активность по сравнению с гомобрассинолидом
[125], что свидетельствует о высоком потенциале биоактивности такого рода
соединений. Помимо фитогормональной активности недавно установлено, что
брассиностероиды и
их
аналоги
оказывают нейропротекторный
эффект,
препятствуя, таким образом, развитию нейродегенеративных заболеваний и
накоплению в организме нейротоксинов, вызывающих окислительный стресс
организма [126].
Схема 38
C 8 H 17
C 8 H 17
H
H
H
O sO 4 - N M O
H
Ac O
H
THF
OH
151
Окисление
O
в
H
HO
4 стади и
HO
+
H
H
HO
O
OH
153
Δ2(3)-связи
условиях
H
H
HO
OH
152
аналогичных
C 8 H 17
H
H
H
H
C 8 H 17
H
O
H
154
синтезируемого
из
прегненолона 1 стероида 155 привело к образованию смеси 2α,3α- и 2β,3β-диолов
156 в соотношении 82:18 (согласно ЯМР 1H). 2α,3α-Спирт 156 является ключевым
интермедиатом в синтезе гибридной молекулы 157, сочетающей в своем составе
стероидный остов, характерный для фитогормонов (брассиностероидов), и
боковую стериновую цепь, свойственную экдистероидам (схема 39) [127].
Схема 39
O
O
O
O
H
H
O sO 4 - N M O
11 стади й
H
1
OH
H
H
H
HO
OH
H
H
H
O
H
H
O
155
H
H
M e2C O , 9 7 %
HO
p -T sO H , 5 9 %
H
H
O
157
2 . 6 0 % A cO H , E tO H ,
HO
H
1 . (M eO )2C M e 2,
HO
H
H
O
156
8 0 oC , 8 1 %
HO
H
Для синтеза биосинтетических прекурсоров брассиностероидов – 22гидроксистероидов 160 [128], исходный стигмастерин 158 был последовательно
трансформирован в эфир 159, выделенный в виде диастереомерной смеси 25R:25S
= 5.4:1. Последующее дигидроксилирование по Шарплессу смеси стероидов 159
под действием K2OsO4∙2H2O в присутствии (DHQD)2AQN и K3Fe(CN)6 привело к
промежуточному 22R,23R-диолу, 25R-изомер которого в условиях реакции с
33
участием 26-этоксикарбонильной группы вступает в перегруппировку Кляйзена и
образует лактон 160 (49%) (схема 40) [129].
Схема 40
28
22
H
23
(R )
25
EtO 26
H
H
24
27
H
OH
O
(R )
H
2 5 R -1 5 9
O
H
O
K 2O sO 4* 2 H 2O
8 стади й
H
EtO
H
HO
H
H
O
H
( D H Q D ) 2 A Q N /K 3 F e ( C N ) 6
(S )
H
H
(R )
(R )
(S )
H
H
+
H
O
2 5 S -1 5 9
T B H P -H 2O
O
O
O
160
158
H
O
H
2 5 S -1 5 9
O
Бис-дигидроксилирование по Шарплессу в присутствии DHQD CLB и
K3Fe(CN)6 диена 161 (синтезированного из доступного стигмастерина 158) в одну
стадию стереоселективно привело к тетраолу 162 с выходом 69% (схема 41) [130].
Схема 41
OH
H
H
H
HO
H
H
H
H
оптимизации
C D3
K 2O sO 4* 2 H 2O
14 стади й
158
Для
H
H
H
процесса
HO
H
D H Q D C L B /K 3 F e ( C N ) 6
T B H P -H 2O
161
HO
OH
C D3
H
H
гидрокси-функционализации
H
162
по
С25-С26-
положениям терминального олефина 163, синтезированного на основе гекогенинацетата 128, было изучено цис-гидроксилирование по Шарплессу с участием
системы K2OsO4-лиганд (схема 42). Максимальный диастереомерный избыток (dе)
25R:25S = 9.5:1 с выходом 82% был достигнут при использовании лиганда
(DHQ)2PHAL, тогда как селективность с использованием других лигандов была
низка (таблица 2). 25,26-Диольный стероид 164 является важным интермедиатом
в синтезе потенциального противоопухолевого цефалостатин/риттеразинового
гибрида – 25-эпи-риттеростатина 165 [131].
34
Схема 42
OBz
O
H
OH
H
MeO
O
O
H
Ac O
O
128
25
OBz
26
OH
(R )
O
OH
OH
MeO
OBz
24
H
20 стади й
OBz
O
H
K 2O sO 4 - л и га н д
OH
T B H P - H 2O
0 oC
OH
OH
H
O
164
163
OH
O 25
7 стади й
H
N
H
H
O
OH
OH
N
O
H
O
165
OH
Таблица 2. Оптимизация условий цис-гидроксилирования стероида 163
Лиганд
Диастереомерный избыток 25R:25S
Без лиганда
2.2:1
(DHQD)2PHAL
1:1
(DHQ)2PHAL
9.5:1
(DHQD)2PYR
1:3.8
(DHQ)2PYR
2:1
DHQD
1.8:1
DHQ
2.5:1
16α,17α-Гидроксилированные стероиды являются важными прекурсорами в
синтезе потенциальных противоопухолевых агентов [6, 132]. В синтезе аналогов
сильнодействующих цитотоксических препаратов типа OSW-1 – 168 и 172
гидроксилирование ∆16(17)-стероидов 166 и 170 с получением 16α,17α-диолов 167 и
171 осуществлялось действием стехиометрических количеств OsO4 в присутствии
пиридина (схема 43). Следует отметить, что в результате многостадийного
синтеза стероидов 168 и 172 наблюдается инверсия конфигурации С16гидроксильной группы [133, 134].
35
Схема 43
O
O
O
O
O
O
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
TBSO
166
29
OH
17
4 стади и
E t2O - P y , 8 3 %
TBSO
HO
OH
O sO 4
7 стади й
H
H
H
167
16
O
Ac O
15
H
O
O
O
OH
HO
HO
HO
168
O
O
O
O
MeO
OH
S
OH
OH
17
5 стади й
C H 2C l2 - P y
16
A r , -7 8 oC , 9 9 %
MOMO
MOMO
OH
O sO 4
3 стади и
O
S
169
MOMO
170
15
171
O
O
Ac O
O
O
OH
HO
172
HO
HO
O
O
MeO
Окислительный реагент – RuO4 имеет ряд практически важных преимуществ
по сравнению с OsO4 (меньшая летучесть и токсичность, экономичность и
доступность). Цис-гидроксилирование ∆2(3)-связи 25(R)-6-оксо-5α-спиростена 173
(синтезирован из доступного диосгенина 37) с помощью RuO4, генерируемого in
situ при взаимодействии RuCl3∙3H2O с NaIO4, привело к 2α,3α-диолу 174 с
выходом 83% (схема 44). Последующим надкислотным окислением CF3CO3H
диола
174
получен
брассиностероидов
лактон
[115].
175
(43%)
Недавно
[135]
было
–
структурный
установлено,
что
аналог
аналоги
брассиностероидов проявляют противовирусное действие, в частности, против
вируса герпеса и кори [136].
Схема 44
O
O
O
H
H
HO
O
H
3 стади и
H
H
H
37
O
H
173
R u C l3* 3 H 2O - N a I O 4
E t O A c /M e C N /H 2 O ( 2 : 2 : 1 )
0 oC
O
O
H
HO
H
H
C F 3C O 3H
HO
H
C H C l3, 0 oC
O
O
H
HO
H
O
174
HO
H
O
H
O
175
36
Периодатное дигидроксилирование холестерин-ацетата 151 в растворе
ацетон/ацетонитрил/вода (3:3:1) приводит к образованию 5α,6α-диола 176 (68%) и
продукта его дальнейшего окисления – 5α-гидрокси-6-кетопроизводного 177 (10%)
(схема 45). Было показано, что гидрофильная система растворителей способствует
протеканию конкурирующей реакции окисления ОН-группы под действием NaIO4
и, следовательно, снижению выхода целевого диола 176. MeCN имеет важное
значение в системе растворителей, поскольку предотвращает инактивацию
катализатора RuCl3∙3H2O [137].
Схема 45
C 8 H 17
C 8 H 17
C 8 H 17
H
H
H
H
H
H
R u C l3* 3 H 2O - N a IO 4
H
H
H
H
Ac O
H
Ac O
Ac O
151
H
+
M e 2C O / M eC N / H 2O (3 :3 :1 )
OH
OH
OH
176
177
O
5α,6α-Диольный фрагмент присутствует в некоторых природных стероидах.
Так, топсентистерол С2 (178, рисунок 1) впервые выделен из морских губок
Topsentia sp. [138], гомаксистерол D1 (179, рисунок 1), выделен из морских
организмов Homaxinella sp. и обладает цитотоксической активностью [85].
Холеста
8(14),24-диен-3β,5α,6α-триол
(180,
рисунок
выделенный
1),
из
Lamellodysidea herbacea, проявляет противогрибковую активность в отношении
Candida tropicalis [4], датуролактон 5 (181, рисунок 1), выделен из листьев Datura
ferox L. (Solanaceae) [139].
H
H
OH
H
H
O
H
H
H
O
OH
H
H
H
HO
HO
178
OH
OH
179
OH
OH
H
H
H
OH
HO
180
OH
OH
181
OH
OH
Рисунок 1. Природные стероиды с 5α,6α-диольным фрагментом
O
37
Высокоэффективный (выход >99%), экологичный и хемоселективный метод
транс-дигидроксилирования ∆5(6)-связи стероида 182 до триола 183 был
разработан с использованием 30% H2O2 при катализе 98% H2SO4 и йодида калия
(схема 46) [140].
Схема 46
O
O
H
H
H
H
H
3 0 % H 2O 2 - K I - H 2S O 4
H
HO
H
д и о к са н - H 2O (2 :1 )
182
HO
OH
8 0 oC
H
183
OH
Согласно механизму, предложенному авторами [140], в кислых условиях ион
I- окисляется Н2О2 до иона I+, который, присоединяясь к ∆5(6)-стероиду 184,
приводит к иону йодиния 185, имеющего α-конфигурацию из-за стерического
эффекта, вызванного наличием С10-Ме группы. Далее под действием воды ион
йодиния 185 превращается в 5α,6β-йодогидрин 186, в котором С6-ОН и С5-I
имеют аксиальное расположение. 5α,6β-Йодогидрин 186 с отщеплением
йодистого водорода трансформируется в эпоксид 187, который под действием
воды раскрывается с образованием транс-дигидроксилированного продукта 188
(схема 47).
Схема 47
R
H
H
R
2 H 2O
H
H
+
I
H
H
H
184
H 2O 2
H
R
188
OH
H
OH
+
H
I
H
2H
+
H
H 2O
+
H
+
R
I
H
185
H
R
H
H
H
O
187
H
стереоселективного
экдистероидах
H
HI
I
Для
H 2O
H
H
используются
186
OH
дигидроксилирования
двойных
связей
в
хиральные
дигидрохининовой
и
лиганды
38
дигидрохинидиновой серии. Исследовано окисление ∆2(3)-связи, полученного из
20-гидроксиэкдизона 56 – 20,22-ацетонида 189 в стереоселективном синтезе
20,22-ацетонида 2α,3α-20-гидроксиэкдизона 190 с помощью OsO4 в растворе tBuOH-THF-H2O (7:4:1) (схема 48) в присутствии различных лигандов (таблица 3).
Максимальный выход 2α,3α-эпимера 190 был достигнут при использовании
лиганда – (DHQD)2PHAL. Гидролизом ацетонида 190 получен 2α,3α-20гидроксиэкдизон 191, а щелочной 5-эпимеризацией с последующим кислотным
гидролизом – 2α,3α,5α-20-гидроксиэкдизон 192 [141].
Схема 48
O
OH
O
OH
OH
H
HO
3 стади и
H
HO
H
OH
OH
189
H
56
H
O
O
O sO 4 : л и ган д
t- B u O H - T H F - H 2 O
OH
OH
OH
HO
OH
O
OH
O
(7 :4 :1 )
H
H
OH
H
OH
H
O
191
H
HO
HO
1 . 2 % N a 2C O 3, M eO H , 8 0 %
70% A cO H
HO
OH
H
_
+
P h C H 2N M e3C l
HO
81%
H
OH
_
+
2 . 7 0 % A c O H , P h C H 2 N M e 3 C l, 7 2 %
HO
H
O
H
H
O
190
Таблица 3. Цис-дигидроксилирование диена 189
Лиганд
Соотношение
Выход
2α,3α-/2β,3β-
(%)
стереоизомеров
DHQD MQE
6:5
77
DHQD PE
3:7
83
(DHQD)2PHAL
4:1
85
DHQ MOE
3:7
76
DHQ PE
1:3
80
(DHQ)2PHAL
4:5
84
OH
192
OH
39
протекало дигидроксилирование ∆1(2)-связи
В аналогичных условиях
экдистероида 193, полученного из доступного 20-гидроксиэкдизона 56 (схема 49).
Было показано, что хиральные лиганды DHQ-серии наиболее эффективны в
реакции
цис-гидроксилирования
двойной
связи
кольца
А
(табл.
4).
Синтезированный экдистероид – интегристерон А 194, выделенный из смеси
стереоизомеров 194-196, проявил в тестах на Musca domestica экдизонную
активность в 9 раз меньшую, чем исходный 20-гидроксиэкдизон 56 [142].
Схема 49
OH
OH
OH
OH
OH
H
HO
2
6 стади й
1
H
3
HO
OH
H
H
OH
HO
H
O
H
56
O
OH
193
O sO 4 : л и ган д
t- B u O H - T H F - H 2 O
OH
OH
H
H
+
OH
HO
O
194; 56%
OH
HO
HO
H
H
OH
OH
HO
HO
OH
OH
OH
H
OH
OH
OH
(7 :4 :1 )
OH
H
H
OH
O
195; 27%
+
HO
H
H
OH
O
196; 7%
Таблица 4. Стереоселективное дигидроксилирование экдистероида 193
№
Лиганд
Соотношение продуктов
194:195:196а
1
DHQ MOE
92:7:1
2
DHQ PE
97:3:0
3
(DHQ)2PHAL
92:6:2
4
(DHQ)2PYR
88:11:1
5
DHQD MQE
18:51:18
6
DHQD PE
15:46:19
7 (DHQD)2PHAL
50:30:19
8
48:30:3
(DHQD)2PYR
а
установлено с помощью ВЭЖХ
40
Таким образом, гидроксилирование двойной связи с использованием
хиральных лигандов служит высокоэффективным методом стереонаправленной
дигидроксифункционализации стероидных и экдистероидных молекул.
1.4 ОКИСЛЕНИЕ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ В АЛЛИЛЬНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ
Окисление стероидных алкенов в аллильное положение с образованием
соответствующих енонов и аллильных спиртов широко используется для
получения биологически активных стероидов, способных ингибировать биосинтез
стеринов
противодействовать
[143],
нейродегенеративным
[144],
иммунодефицитным [145] и онкологическим заболеваниям [146].
Аллильное окисление стероидных субстратов, содержащих двойную связь,
до соответствующих α,β-ненасыщенных енонов осуществляется с использованием
различных Cr(VI)-содержащих реагентов (CrO3 в CH3COOH, Na2Cr2O7 в
CH3COOH, CrO3-3,5-DMP, РСС, PDC, PDC-TBHP, реагент Коллинза).
Синтез
цертонардолстерина
D3
обладающего
199,
цитотоксическими
свойствами, базировался на основе коммерчески доступного Δ5(6)-дегидро-3βгидроксиандростана 119. Для аллильного окисления Δ16(17)-связи промежуточного
соединения 197 использовался Na2Cr2O7∙2H2O с NHPI. Полученный Δ16(17)-15кетоинтермедиат 198 (74%) был последовательно в 8 стадий трансформирован в
целевой стероид 199 (схема 50) [147].
Схема 50
C H2O H
O Ac
O
O Ac
H
17
H
H
H
15
6 стади й
H
H
119
H
H
H
o
OTBS
8 стади й
H
H
O
HO
TBSO
H
197
H
N a 2C r2O 7* 2 H 2O
N H P I, M e2C O , 4 0 C
TBSO
HO
16
H
198
OTBS
H
OH
H
199
OH
Для синтеза павонинина-4 202, являющегося перспективным средством для
отпугивания акул [148], аллильное окисление промежуточного алкена 200,
полученного из доступного диосгенина 37, осуществлялось под действием
41
системы CrO3-3,5-DMP (схема 51) [149]. Аналогичная окислительная система
широко используется для получения Δ5(6)-7-кетопроизводных стероидов [110, 150].
Схема 51
O
O
H
H
HO
H
BzO
H
H
H
C H 2C l2, A r , -2 0 oC
60%
200
BzO
H
H
O
HO
201
H
Ac H N
6 стади й
C r O 3 - 3 ,5 - D M P
H
37
H
H
H
5 стади й
O Ac
OBz
OBz
H
H
OH
O
O
OH
202
OH
Исследовано аллильное окисление синтезированного ацетилированием 3βгидроксигруппы холестерина 52 3β-ацетоксихолестана 151 до соответствующего
Δ5(6)-7-кетостероида 203 под действием различных окислительных реагентов
(схема 52) [151-154]. Несмотря на достаточно высокие выходы целевого продукта
203 (60-85%), токсичность
Cr(VI)-реагентов
является
используемых в стехиометрических количествах
существенным
недостатком
метода.
Аэробное
окисление в присутствии дешевого и нетоксичного реагента – NHPI служит
альтернативным и эффективным (выход 52-86%) методом аллильного окисления
стероидных алкенов. В тестах in vivo для синтезированного соединения 203 была
выявлена высокая инсектицидная активность против личинок совки Mythimna
separatа в сравнении с исходным холестерином 52 [151].
Схема 52
C rO 3 - P y, 60%
C 8 H 17
C 8 H 17
H
HO
52
H
H
H
H
H
H
H
C 8 H 17
или
P S F C - M eC N , 85%
C H 3C O C l / E t3N
H
0 oC , 9 0 %
H
H
или
Ac O
Ac O
151
O2
- N H P I, M e 2C O - E tO A c (1 :1 ), 5 2 %
H
O
203
или
O 2 - N H P I, C o (O A c) 2 - M n (O A c)2 (1 :1 ), M e 2C O , 8 6 %
Каталитическое аллильное окисление под действием ТНВР широко
используется в химии стероидов. Сообщалось об аллильном окислении ∆5(6)стероида 151 до соответствующего енона 203 с помощью системы ТВHРMn(OAc)3*3H2O [155] или ТВНР-Rh2(cap)4 [156] (схема 53). Окислительная
42
система ТВНР-Rh2(cap)4 также используется для аллильного окисления Δ4-3кетонов до соответствующих Δ4-3,6-дикетопроизводных [157].
Окисление 3β-ацетокси-Δ5(6)-стероида 151 ТВНР в присутствии RuCl3 [105]
или CuI [158] (схема 53) являются альтернативными методами синтеза Δ5(6)-7кетостероида 203. Продукт аллильного окисления 203 является интермедиатом в
синтезе
антибактериального
производного
204,
активного
в
отношении
микроорганизмов Escherichia coli, Pseudomonas syringae, Bacillus subtilis, Proteus
vilgaris и Staphylococcus aureus [105].
Системы ТВНР-NaClO2 [159], ТВНР-NaClO [160] или ТВНР-DIB [161] нашли
широкое применение как для превращения Δ5(6)-стероидов в соответствующие
Δ5(6)-7-кетопроизводные (схема 53), так и для Δ4-3-кетонов в соответствующие Δ43,6-дикетоны [160].
Схема 53
T B H P - M n (O A c )3* 3 H 2O , E tO A c , A r , 8 7 %
T B H P - R h 2(c a p )4, C H 2C l2, 8 0 %
T B H P - R u C l3, ц и к л о г е к с а н , 8 0 %
C 8 H 17
C 8 H 17
или
H
H
H
Ac O
T B H P - N a C lO 2 , M e C N , 6 6 %
H
H
O
Ac O
151
H
3 стади и
H
или
H
H
T B H P - C u I, M eC N , 79%
H
C 8 H 17
H
T B H P - N a C lO , D C E , 6 8 %
O
N
203
O2N
OH
N
H
204
T B H P - D IB , M g (O A c )2* 4 H 2O , n P r C O 2n B u , 8 2 %
Среди большого разнообразия реагентов, применяющихся для аллильного
окисления стероида 151 до соответствующего енона 203, каталитическое
окисление в присутствии ацетатов Co(II), Mg(II), Mn(II) и Mn(III) является
наиболее эффективным подходом (схемы 52 и 53).
Аллильное окисление Δ8(9)-связи стероида 205 при действии избытка ТНВР в
присутствии комплекса OsII(tmp)CO приводило к образованию 25-гидрокси-7,11дикетона 206 с выходом 48% (схема 54) [162]. С другой стороны, окисление с
помощью избытка 2,6-Cl2РуNO в присутствии комплекса RuII(tmp)CO приводило
43
к образованию смеси продуктов 206-208, где целевое соединение 206 являлось
минорным компонентом (выход 16%) [67].
Схема 54
O
H
O s (tm p )C O
бен зол Ac O
R u II( t m p ) C O
Ac O
H B r, б ен зо л , 5 0 oC
H
+
Ac O
O
H
конв. 88%
205
206; 48%
H
HO
+
2 ,6 - C l 2 p y N O
TBHP
II
Ac O
H
H
OH
H
O
206; 16%
O
H
207; 56%
208; 16%
Ввиду высокой стоимости Ru-катализаторов использование ацетата кобальта
как альтернативного катализатора для селективного окисления ненасыщенных
стероидов
является
экономически
оправданным
[163].
Так,
совместное
использование ТВНР, NHPI и Со(ОАс)2 для аллильного окисления коммерчески
доступного диосгенина 37 и его 3β-ацетата 209 (схема 55), представлено в работе
[164].
Схема 55
O
O
O
H
O
H
T B H P - N H P I - C o (O A c) 2
H
RO
H
H
M e2C O
RO
37, 209
H
O
2 1 0 ( 6 3 % ) , 2 1 1 ( 7 5 .5 % )
R = H (3 7 , 2 1 0 ), A c (2 0 9 , 2 1 1 )
Аллильное окисление Δ5(6)-стероидов под действием TBHP-NHPI-Co(OAc)2
является радикальным процессом, согласно которому из NHPI в результате
окислительно-восстановительной
реакции
с
участием
Со(ОАс)2
in
situ
генерируется PINO-радикал. Последующее аутоокисление субстрата ведет к
генерации аллильного радикала. Перенос к аллильному радикалу t-бутил-пероксилиганда, полученного в результате окисления соли Со(II) под действием TBHP,
дает t-бутил-пероксиэфир, который далее трансформируется в целевой енон
(схема 56) [164].
44
Схема 56
O
O
N
C o (O A c )2
OH
.
O
O
P IN O
O
NH PI
N
tB u O
tB u O O H
P IN O
.
R
.
R
H 2O
NH PI
tB u O O
.
tB u O H
III
C o O O tB u
tB u O O H
III
II
C oO H
+
Co
O O tB u
R
tB u O
.
tB u O H
O
R
tB u O O H
Однако сильная экзотермичность реакций аллильного окисления стероидных
алкенов под действием ТНВР делает данный метод малопригодными для
масштабирования из-за накопления в реакционной смеси перекисных соединений.
Известны
методы
аллильного
окисления
Δ5(6)-стероидов,
в
которых
катализатор нанесен на гетерогенную подложку [например, Cr(VI) на SiO2/ZrO2
[165], Co(II), Cu(II), Mn(II), V(II) на мезопористый кремний [163, 166] (рисунок 2)],
что позволяет легко выделить катализатор из реакционной массы для повторного
использования.
O
Si
O
где: M
2+
O
O-
-
O
Si
O
2+
M
N
N
O
C H3
2+
O
= C o 2+, C u 2+, M n 2+
O
где: M
-
O
O
M
O-
O
C H3
2+
O
= C o 2+, M n 2+, V 2+
Рисунок 2. Металлы, нанесенные на мезопористый кремний
45
В ряду экдистероидов аллильное окисление сводится к продуктам
аллильного гидроксилирования Δ7-связи. Так, для синтеза аналога гормона
линьки насекомых – 22,25-дидезоксиэкдизона 214 и его 5α-эпимера 215,
на
основе доступного холестерина 52, промежуточный 14α-гидрокси-Δ7-6-кетон 213
(89%) был получен путем аллильного гидроксилирования соединения 212 с
помощью SeO2 в диоксане (схема 57) [167].
Схема 57
C 8 H 17
H
H
H
Ac O
Ac O
6 стади й
H
HO
C 8 H 17
C 8 H 17
H
H
H
S eO 2 - ди ок сан
H
K 2C O 3
OH
M eO H
Ac O
Ac O
52
H
8 1 -8 5 oC
H
H
212
O
C 8 H 17
O
213
C 8 H 17
H
H
HO
HO
H
HO
H
OH
+
HO
H
214; 40%
O
H
OH
O
215; 36%
Сообщалось об аутоокислении 20-гидроксиэкдизона 56 в 2% метанольном
растворе гидроксида натрия при 30-32ºС [168]. В результате этой реакции были
выделены продукты аллильного окисления – 9α,20-дигидроксиэкдизон 216 (29%)
и калонистерон 217 (35%) (схема 58). 9α,20-Дигидроксиэкдизон 216 позднее был
обнаружен в растении Silene italica ssp. nemoralis [169]. Было отмечено, что 9α,20дигидроксиэкдизон 216 проявляет чрезвычайно низкую экдизонную активность в
биотестах на модели Musca domestica, что объясняется блокированием связи
экдистероида с рецепторами насекомого С9-гидроксильной группой [168].
Схема 58
OH
OH
OH
HO
O2
OH
2% N aO H - M eO H
HO
o
H
O
56
OH
H
HO
OH
OH
OH
H
H
OH
OH
OH
3 0 -3 2 C
H
HO
+
HO
HO
H
O
216
OH
O
OH
217
Согласно механизму, который предположили авторы [168] (схема 59), на
первом этапе в щелочных условиях происходит депротонирование субстрата в С9-
46
положении 20-гидроксиэкдизона 56 с образованием диенолят-аниона А, который
под действием кислорода воздуха окисляется до гидропероксида В и далее
трансформируется в 9α,20-дигидроксиэкдизон 216. По альтернативному пути
окисления диенолят-анион А под действием О2 образует гидропероксид С.
Последний трансформируется в интермедиат D, дегидратация которого приводит
к калонистерону 217.
Схема 59
OH
OH
OH
H
HO
-
HO
HO
OH
H
OH
OH
HO
HO
H
O
OH
OOH
HO
H
56
O2
O
H
H
A
C
O
O2
HOO
HO
HO
OH
OH
O
HO
HO
H
O
OH
B
D
- H 2O
217
216
Было показано, что действие 1М раствора TBAF в THF на 14триметилсилиловые
эфиры
2,3-ацетонида
постстерона
218
и
2,3:20,22-
диацетонида 20-гидроксиэкдизона 221, синтезированных, в свою очередь, из 20гидроксиэкдизона 56, приводит, очевидно, под действием кислорода воздуха к
аллильному гидроксилированию по С9-положению и деблокированию 14αтриметилсилильной группы с образованием 9α,14α-дигидроксипроизводных 219
(76%)
и
222
(70%)
соответственно.
Гидролизом
ацетонидных
групп
экдистероидов 219 и 222 получены 9α-гидроксипостстерон 220 (74%) и 9α,20дигидроксиэкдизон 216 (41%), соответственно (схема 60) [170].
47
Схема 60
OH
OH
O
O
O
OH
OH
OH
HO
3 стади и
H
O
O2 / TBAF
OH
H
HO
O
O Si M e3
OH
T H F , 1 5 oC
56
H
H
O
O
218
O
O
H
219
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
O Si M e3
O2 / TBAF
OH
O
HO
80% A cO H
OH
T H F , 1 5 oC
O
OH
7 0 oC
O
H
O
HO
H
221
220
O
O
O
OH
HO
O
O
2 стади и
1 5 oC
O
O
H
HO
70% A cO H
H
O
222
O
216
Своеобразное поведение экдистероидов проявляется в жидком аммиаке в
присутствии щелочных металлов (лития, натрия). Вместо характерного для α,βненасыщенных стероидных кетонов восстановления двойной связи и образования
соответствующих предельных кетонов (реакция Берча), в случае экдистероидов
происходят окислительные трансформации с участием кислорода воздуха
(аутоокисление). Установлено, что в литий-аммиачном растворе экдистероиды
(20-гидроксиэкдизон 56, 20,22-ацетонид 63, 2,3-ацетонид 223 и 2,3:20,22диацетонид 65) после обработки реакционной смеси NH4Cl и упаривании аммиака
при доступе воздуха превращались в 9α,14α-оксапроизводные 224-227 (15-75%)
наряду с 14α-гидропероксидами 228-231 (19-60%) (схема 61) [171-173].
Схема 61
4
3 OR
4
3 OR
OR
H
OH
1 . L i / N H 3 ( ж .) - T H F
H
OH
2
RO
H
O
56, 63, 65, 223
2 . N H 4C l
3. упаривание N H 3
н а в озд ухе
OR
OH
H
H
OH
O
1
1
RO
4
3 OR
OR
1
RO
+
2
RO
H
OOH
O
2 2 8 -2 3 1
2
RO
H
RO
O
2 2 4 -2 2 7
H
R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H (5 6 , 2 2 4 , 2 2 8 ); R 1 = R 2 = H , R 3 = R 4 = M e 2C (6 3 , 2 2 5 , 2 2 9 );
R 1 = R 2 = M e 2C , R 3 = R 4 = H (2 2 3 , 2 2 6 , 2 3 0 ), R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = M e 2C (6 5 , 2 2 7 , 2 3 1 )
Окислительные превращения экдистероидов в литий-аммиачном растворе
обусловлены восстановительным элиминированием 14α-гидроксильной группы,
расположенной в аллильном положении к двойной связи Δ 7-6-кетогруппы (γ-
48
гидрокси-α,β-еноновый фрагмент) с образованием 6(7), 8(14)-диенолята А [174].
Его аутоокисление в С9-аллильное положение дает 9α-гидропероксид В,
протонирование которого (обработка раствором NH4Cl) приводит к оксетану [171].
Аллильная перегруппировка диенолята А приводит к изомерному 6(7), 8(9)диеноляту С, аутоокисление которого дает диенолят-14α-гидропероксид D,
протонирование которого завершает образование 14α-гидропероксида [171, 174]
(схема 62).
Схема 62
H
H
HOO
O
H
O2
+
- H 2O
H
H
_
H
H
B
O
O
Li - NH3
H
OH
H
- L iN H 2
H
_
H
H
A
O
O
H
H
- H 2O ,
O2
H
_
H
O
C
+
OOH
H
_
H
O
D
H
OOH
H
O
Таким образом, аллильное окисление нашло важное применение в химии
стероидов и экдистероидов и открыло перспективы в направленном поиске новых
биологически активных стероидов и экдистероидов.
1.5 ОЗОНОЛИЗ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ
Озонолиз широко используется в современной органической химии как
избирательный и экологически чистый метод окисления, который позволяет
осуществлять селективное введение кислородсодержащих функциональных групп
по месту двойной связи.
В
синтезе
бенз[e]индена
235
c
потенциальными
седативными
и
анестезирующими свойствами, промежуточный метиловый эфир 234 был получен
с суммарным выходом 28% на основе реакции восстановительного озонолиза
Δ1(2)-связи в 3-кетостероиде 233 (схема 63) [175]. Последний, в свою очередь, был
синтезирован на основе коммерчески доступного 19-нор-тестостерона 232.
49
Схема 63
O
OH
O
O
H
H
H
H
H
H
H
O
232
H
1 . O 3 / C H 2C l2 - A c O H , -4 0 oC O H C
H
O
H
4 стади и
2. Z n / A cO H
H
H
4 стади и
H
H
MeO2C
3 . C H 2N 2 - E t2O
233
H
234
H
235
HO
Расщепление кольца А синтезированного из В-нор-17-оксоандрост-5-ен-3βацетата 236 3β-ацетоксипроизводного 237 при озонолизе (CH2Cl2-MeOH, 20:0.1, 75оС) приводило к 4,5-секо-кетоальдегиду (99.5%) 238 (схема 64). Последний был
использован в синтезе стероида с атомом азота в остове – 5-азастероида 239 [176].
Схема 64
O S iM e 2 t B u
O S iM e 2 t B u
O
H
H
O3
6 стади й
H
Ac O
Ac O
236
H
7 стади й
O
H
H
H
H
H
17
H
H
O S iM e 2 t B u
H
C H 2C l2 - M e O H (2 0 :1 )
- 7 5 oC , M e2S
237
Ac O
H
3
O
HO
238
H
5
H
N
239
В синтезе потенциального нейромедиатора – (2β,5α,14β)-2-гидроксистероида
242 из доступного 19-нор-тестостерона 232 применен восстановительный
озонолиз 2-фенилметиленэстрана 240, который привел к 2-кетостероиду 241 (80%)
(схема 65). Последний был далее превращен в целевой продукт 242 [177].
Схема 65
OH
O
H
H
H
H
H
11 стади й
H
O
H
232
H
H
Ac O
H
O
O
O
O 3 / M eO H -E tO A c (2 :1 )
- 7 8 oC , M e2S
240
Ac O
H
H
H
H
H
O
O
HO
10 стади й
241
H
O
H
H
H
242
H
В 7 стадий из коммерчески доступного стигмастерина 158 был синтезирован
7α-фторстероид 243, его восстановительный озонолиз (CH2Cl2-EtOH, 2:1, -116оС)
приводит к 7α/7β-фторизомерной смеси (244 и 245) 22-альдегида, разделенных с
помощью колоночной хроматографии (выход 24 и 14%, соответственно) (схема 66)
[178]. В отличие от 7α-фтораналога 243, озонолиз 7β-гидроксистероида 246 в
аналогичных условиях привел к образованию единственного продукта – 7βгидрокси-22-альдегида
247
(96%)
–
важного
интермедиата
аминостероида 248, обладающего антимикробной активностью [179].
в
синтезе
50
Схема 66
O
O
H
H
H
HO
7 стади й
O3
H
H
H
O
H
O
158
H
H
H
H
F
H
-1 1 6 oC ,
C H 2C l2-E tO H (2 :1 ),
243
H
O
за т ем M e 2S
H
H
O
244
O
H
O
F
H
O
+
OSO3
F
245
4 стади и
H
H
H
O
O
H
H
O3
H
C H 2C l2-E tO H (1 :1 ), -4 8 oC ,
за т ем M e 3P O 3
OH
H
H
246
H
H
O
O
H
7 стади й
HN
OH
H
247
H
OH
248
H
N
N
H
N H2
Озонолиз (CH2Cl2, -78ºС) синтезированного из доступной дезоксихолевой
кислоты
33
24,24-дифенхолана
и
249
последующее
восстановление
промежуточного озонида с помощью NaBH4 привело к С23-альдегидному
интермедиату,
окисление
которого
реактивом
Джонса
и
гидролиз
3,6-
диацетатных групп привели к 3α,6α-дигидрокси-холан-23-карбоновой кислоте 250
с общим выходом 69% (схема 67). Последняя превращена в 24(R,S)-метилхолевую
кислоту 251 – регулятора различных эндокринных процессов организма и лиганда
для ядерных и мембранных рецепторов [180].
Схема 67
COOH
H
4 стади и
H
H
H
H
H
H
8 стади й
за т е м N a B H 4-M e O H , -7 8 oC
H
H
33
OH
Ac O
H
249
O Ac
3 . 1 0 % N a O H -M e O H
HO
HO
H
H
H
2 . C r O 3 - H 2 S O 4 /M e 2 C O , 0 o C
HO
COOH
H
H
1 . O 3 - C H 2C l2
H
H
24
COOH
24
H
250
OH
H
H
2 5 1 ; 2 4 R :2 4 S = 4 :6
OH
Циклический виниловый эфир 253, синтезированный из коммерчески
доступного
4-изопропенилциклогес-1ен-1-карбальдегида
252,
подвергался
озонолизу (МеОН, -78ºС) с последующей обработкой реакционной смеси Me2S.
Деформилирование образовавшегося интермедиата 254 под действием NH4OH
приводило к циклическому полуацеталю 255 с выходом 75% (схема 68). Стероид
255 является прекурсором в синтезе 19-гидроксисарментогенина 256 [181] –
агликона сердечных гликозидов семейства карденолидов и буфадиенолидов [182],
51
Кроме того установлено, что буфадиенолиды обладают цитотoксической
активностью против различных линий раковых клеток [183].
Схема 68
O
O
O
HO
H
HO
19
17
H
252
H
20 стади й
H
O
O
O
O
H
8 стади й
O
H
O 3 - M eO H
H
OH
N H 4O H
H
M e 2S , -7 8 oC
H
OH
H
253
OH
TBSO
TBSO
H
O
OH
O
O
H
H
TBSO
OH
256
HO
H
254
255
Озонолизом (EtOAc-Py, 17:1, -70ºС) полученного из коммерчески доступного
β-метилдигитоксина 257 3β-ацетоксидигитоксигенина 258
с последующим
восстановлением Zn/AcOH был получен 20-кето-21-гидроксипрегнан 259 (50%).
Последний действием малоноилдихлорида был трансформирован в целевой
гемиэфир малоновой кислоты 260 (45%) (схема 69) [184] – интермедиат для
биосинтеза сердечных гликозидов семейства карденолидов [185].
Схема 69
OH
O Me
O
C H3
O
O
O
C H3
HO
H
O
C H3
O
H
O
H
O
HO
O
2 стади и
OH
OH
257
H
O
OH
O
O
O
O
H
H
H
H
Ac O
OH
2 . Z n /A c O H
H
H
H
H
1 . O 3 /E t O A c - P y ( 1 7 : 1 ) , - 7 0 o C
Ac O
258
H
H
O
OH
( C lC O ) 2 C H 2
-7 0 oC
H
Ac O
H
259
OH
260
Для увеличения селективности и минимизации побочных эффектов действия
стероидных лекарств предложен стероид 263 с циклобутановым фрагментом
между
пентациклическими
кольцами.
Соединение
263
было
получено
многостадийным синтезом, в котором важная роль отводится озонолизу ∆5(10)-
52
стероида 261. В результате озонолитического расщепления (CHCl3-MeOH в
присутствии NaHCO3, -50ºС) его эндоциклической ∆5(10)-связи и последующего
восстановления с помощью Са(ВН4)2, генерируемого in situ при смешивании
CaCl2 и NaBH4, получена смесь изомерных диолов 262 (42%), которая в 4 стадии
была превращена в целевой стероид 263 (схема 70) [186].
Схема 70
O Ac
O Ac
H
H
OH
H
H
Ac O
4 стади и
H
N a H C O 3-M e 2S
H
261
OH
H
H
H
H
H
H
Ac O
2 . C a (B H 4)2
5
H
H
1 . O 3 /M e O H - C H C l 3
10
O Ac
Ac O
262
H
H
263
Стероиды с модифицированным кольцом А активно используются для
лечения
рака
предстательной
ингибиторами
5α-редуктазы,
железы,
поскольку
катализирующей
являются
процесс
мощными
восстановления
тестостерона до дигидротестостерона [187, 188]. С использованием озонолиза
(CH2Cl2-Py,
12:1,
синтезированного
-78ºС)
из
коммерчески
доступного
тестостерона 48 олефина 264 с последующей обработкой реакционной смеси
Me2S получен диальдегид 265 (77%), который служит промежуточным продуктом
в синтезе потенциально антиандрогенного стероида 266 (схема 71) [189].
Схема 71
O tB u
O tB u
H
H
OH
H
H
H
O
H
48
O
O
H
H
17
H
H
4 стади и
H
OH
H
O 3 /C H 2 C l 2 - P y ( 1 2 : 1 )
M e 2S , -7 8 oC
264
3 стади и
O
H
H
O
2
H
O
O
5
H
H
O
O
266
4
H
265
O Ac
Восстановительным озонолизом (CH2Cl2-Py, 20:0.1, -70ºС) синтезированного
из
доступного
эргостерина
267
5α,6-дигидроэргостерин-ацетата
268
с
последующей обработкой реакционной смеси Me2S был получен 22-альдегид 269
(40%) – важный прекурсор в синтезе амидного производного прегнана 270,
потенциального ингибитора биосинтеза холестерина (схема 72) [190].
53
Схема 72
O
H
A lk
22
O
H
H
H
N
H
H
2 стади и
H
H
HO
3 стади и
O 3 / C H 2 C l 2 - P y ( 2 0 : 0 .1 )
H
H
H
H
H
H
o
M e 2S , -7 0 C
Ac O
267
Ac O
H
268
H
HO
269
270
H
Региоселективно протекал озонолиз (CH2Cl2, -78ºС) синтезированного из
эргостерина
267
3β-бензилоксиэргоста-8(14),22(23)-диен-15-кетона
271.
Последующее восстановление полученного озонида с помощью Me2S привело к
образованию 22-альдегида 272 (75%) (схема 73) [191], который является
прекурсором в синтезе зимостерина 273, участвующего в биосинтезе холестерина.
Схема 73
H
O
O 3 /C H 2 C l 2
6 стади й
H
H
H
HO
BzO
267
O
13 стади й
H
M e 2S , -7 8 oC
BzO
271
H
H
H
H
H
H
O
HO
H
273
H
272
Озонолизом в аналогичных условиях синтезированного из коммерчески
доступной холевой кислоты 13 22-ен-холана 274 был получен 22-альдостероид
275 (47%) (схема 74) [192], являющийся важным структурным фрагментом
стероидного димера 276, который служит хиральным строительным блоком при
создании искусственных рецепторов [193, 194].
Схема 74
O
O
O
O
OH
OH
H
H
H
H
HO
H
H
OH
13
H
O
H
H
H
O
274
H
O
OH
O
O
4 стади и
H
OH
M e 2S , -7 8 oC
H
O
O
O
H
O 3 - C H 2C l2
2 стади и
O
O
H
H
O
H
H
H
H
275
O
O
O
O
H
OH
OH
2 7 6 ; E /Z = 2 .8 : 1
O
54
Как и в химии стероидов озонолиз используется также в ряду экдистероидов
для введения кислородсодержащих функциональных групп по месту двойной
связи. Однако структура экдистероидов обусловливает некоторые особенности их
озонолиза. Так, известно, что ∆7-связь кольца В, сопряженная с 6-кетогруппой,
химически инертна к озону [195], что позволяет избирательно расщеплять озоном
другие кратные связи в молекуле экдистероидов.
В синтезе минорного экдистероида с γ-лактонным циклом в боковой цепи –
сидистерона 279 [196] был применен региоселективный восстановительный
озонолиз экзоциклической двойной связи соединения 277, синтезированного из
доступного 20-гидроксиэкдизона 56 (схема 75). Депротекция ацетонидной и
триметилсилильной защиты в лактоне 278 привела к целевому сидистерону 279,
идентичному выделенному ранее из растения Silene otites (L.) Wibel [197].
Схема 75
O
OH
O
OH
H
OH
H
HO
HO
H
H
OH
HO
HO
H
56
H
O
O
OH
279
O
O
O
2 стади и
7 стади й
H
H
O
O 3 / C H C l3-M eO H (1 :1 )
H
O
H
O S i M e3 -7 8 oC , N a H C O , M e S ,
3
2
65%
O
O
H
O
277
H
O
O Si M e3
278
Ключевой стадией синтеза минорного экдистероида растения Achyranthes
rubrofusca – рубростерона 281 являлся озонолиз (CHCl3, 0ºС) ∆17(20)-связи
2,3,22,25-тетраацетата 280, полученного на основе 20-гидроксиэкдизона 56.
Каталитическое
гидрирование
промежуточного
озонида
(5%
Pd-C)
и
последующий щелочной гидролиз 2,3-диацетатных групп привели к целевому
экдистероиду 281 (схема 76) [198].
55
Схема 76
OH
O Ac
OH
O
H
OH
HO
O Ac
HO
Ac O
H
OH
1 4 0 oC , 4 2 %
HO
H
O
1 . O 3 / C H C l3, 0 oC , з а т е м 5 % P d -C , 5 5 %
A c2O - A cO N a
H
2 . K 2C O 3 / 8 0 % M eO H , 9 7 %
Ac O
56
H
OH
H
H
O
OH
HO
O
280
281
ω-Оксофункционализация боковой цепи экдистероидов с использованием
озонолиза двойных связей, образующихся при дегидратации третичной 25гидроксильной группы исходной молекулы диацетонида 20-гидроксиэкдизона,
нашла применение в синтезе практически ценных экдистероидов [199],
фторированных аналогов [200] и конъюгатов с другими биологически активными
соединениями [201].
Озонолиз (CH2Cl2 в присутствии AcOH, -2ºС) синтезированной из 20гидроксиэкдизона изомерной смеси диацетонидов 143 и 144 с ∆24(25)- и ∆25(26)связями (соотношение 2:1 согласно данным
ЯМР
1
H) и последующее
восстановление перекисного продукта озонолиза с помощью NaBH(OAc)3
привели к смеси 24-альдегида 282 (45%) и 25-кетона 283 (36%), разделенных с
помощью колоночной хроматографии на SiO2. Альдегид 282 и кетон 283
получены также озонолизом экдистероидов 143 и 144 в присутствии Ba(OH)2 в
ацетоне при комнатной температуре [199] (схема 77). Восстановительным
озонолизом 2,3-ди-O-ацетил-20,22-ацетонидов 284 и 285 получен 24-спирт 286
(45%) и 25-кетон 287 (35%) (схема 77) [200].
Озонолиз (CH2Cl2-MeOH, 2:1, -70ºС) смеси ∆24(25)- и ∆25(26)-олефинов 143 и
144 и последующее восстановление перекисных продуктов реакции с помощью
катализатора Линдлара (Pd-CaCO3-PbO) привели к смеси альдегида 288 и
полуацеталя 289 (соотношение 1:3 согласно данным ЯМР 1H) и кетона 290 с
общим выходом 63% [199].
56
Схема 77
O
O
H 2 / P d -C a C O 3-P b O
H
O
H
H
143
O
OH
144
O
H
289
OH
290
O
O
O
O
O
O
H
O
O 3 / C H 2C l2-A c O H , 0 oC
N a B H (O A c)3
или
O
O 3 /B a ( O H ) 2 / M e 2 C O
H
O
H
H
OH
OH
+
H
O
283
H
282
O
OH
O
OH
2стади и
OH
H
O
HO
H
OH
Ac O
Ac O
H
OH
Ac O
O 3 / C H 2C l2-A c O H , 0 oC
+
H
OH
H
284
Ac O
Ac O
H
N a B H (O A c)3
Ac O
O
285
OH
+
H
OH
Ac O
Ac O
H
O
H
H
H
56
H
O
OH
H
O
O
O
O
4 стади и
O
O
O
O
H
HO
O
H
H
H
+
O
O
O
H
288
O
OH
HO
O
+
OH
H
HO
HO
H
H
+
O
O
O
O
HO
HO
OH
O
H
H
H
H
O
O Me
O
O 3 / C H 2C l2-M e O H (2 :1 ), -7 0 oC H O
O
OH
O
O
O
286
H
O
287
Таким образом, ω-функционализация стероидов и экдистероидов путем
озонолитического расщепления двойных связей является востребованным,
экологически чистым и эффективным методом, используемым в арсенале
направленных окислительных трансформаций.
Окислительные методы гидрокси- и оксофункционализации остова и боковой
цепи стероидов широко применяются как для увеличения синтетического
потенциала молекулы, так и для усиления или изменения ее биологической
активности. В ряду экдистероидов окислительные методы пока не нашли столь
широко применения. Однако имеющиеся сведения по аллильному окислению в
стероидном
остове
и
окислительным
трансформациям
боковой
цепи
свидетельствуют о больших перспективах окислительных превращений в
направленных трансформациях наиболее доступных природных экдистероидов в
минорные экдистероиды и их аналоги с видоизмененной биологической
активностью.
57
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Экдистероиды – полигидроксилированные стерины, выполняющие роль
гормонов линьки и метаморфоза насекомых, ракообразных, грибов и нематод.
Эти природные соединения в настоящее время составляют обширную группу
соединений (300), имеющих родственную химическую структуру (рисунок 1).
7
6
R
R
18
5
1
12
11
19
13
3
22
24
8
20
17
25
23
10
8
5
3
6
4
R
R
9
27
1
5
6
9
R - R - за м ест и т ел и в ст ер о и д н о м яд р е
9
1
26
R
16
14
15
2
2
R
R
21
R
R
OH
R - R - зам ест и т ел и в бок ов ой ц еп и
7
4
(R = H , O H и л и О -к о н ъ ю г а т ы )
O
Рисунок 1. Общая формула экдистероидов
Впервые выделенные из насекомых в середине 1950-годов, спустя 10 лет
экдистероиды были обнаружены в высших растениях в многократно более
высоких концентрациях (содержание в некоторых видах до 2.5%), что позволило
выделять их в количествах, достаточных для исследования свойств и проведения
химических
трансформаций
[195].
Установлено,
что
фитоэкдистероиды
нетоксичны для теплокровных (LD50 = 6.5 г/кг) и обладают широким спектром
физиологически ценных свойств для млекопитающих и человека [202, 203].
Наиболее доступный и распространенный экдистероид – 20-гидроксиэкдизон,
является основным компонентом экдистероидного состава растения Serratula
coronata L. Уникальность структуры этого соединения, обусловлена наличием
14α-гидрокси-7-ен-6-кетогруппировки, цис-сочленения колец А и В, 2β,3βконфигурации гидроксильных групп кольца А, С8-боковой цепи с тремя
гидроксильными
группами
различной
реакционной
способности.
Вышеперечисленные факты предопределяют возможность использования 20гидроксиэкдизона для трансформаций в редкие, труднодоступные экдистероиды и
их аналоги с новыми био-фармакологическими свойствами. Ранее исследованные
58
химические превращения были направлены на изучение преимущественно
реакционной способности гидроксильных функций остова молекулы и боковой
цепи, а также Δ7-6-онового фрагмента кольца В.
В
настоящей
работе
продемонстрированы
новые
возможности
окислительных трансформаций экдистероидов в остове и боковой цепи молекулы
в
направленном
синтезе
редких
экдистероидов
и
их
аналогов,
ω-
аминоэкдистероидов, бис-экдистероидов и фармакозначимых гибридных молекул.
2.1 ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ И ЭПИМЕРИЗАЦИЯ ЭКДИСТЕРОИДОВ
В ЩЕЛОЧНОЙ СРЕДЕ: СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ 9αГИДРОКСИ-5α-ЭКДИСТЕРОИДОВ
Структурной особенностью экдистероидов является цис-сочленение колец А
и В, чему отвечает β-конфигурация протона при атоме С5. Вместе с тем,
сообщалось об идентификации 5α-20-гидроксиэкдизона в растениях вида
Achyranthes fauriei [204, 205] и Leuzea carthamoides [206], а также 22-О-бензоил5α-20-гидроксиэкдизона в растениях вида Silene scabrifolia [207]. Отмечалась
эпимеризация 20-гидроксиэкдизона [207, 208] по хиральному атому С5 в
присутствии основания, приводящая к частичному образованию 5α-эпимера.
Наряду с цис- или транс-сочленением циклов А и В существенное влияние на
биологическую активность экдистероидов оказывают гидроксильные группы и их
число, местоположение и конфигурация. В ряде случаев синтез или модификация
структуры экдистероидов предполагают введение новых гидроксильных групп.
Одной из таких проблем является введение гидроксильной группы в С 9положение стероидного скелета. Первые представители 9-гидроксилированных
экдистероидов – 9α,20-дигидрокси- [209] и 9β,20-дигидроксиэкдизоны [210] были
обнаружены в растениях вида Silene italica ssp. nemoralis. Эти и другие 9гидроксилированные
экдистероиды
низкомолекулярных
биорегуляторов
интересны
нового
в
качестве
типа.
потенциальных
Сообщалось
о
9-
гидроксилировании 20-гидроксиэкдизона в водно-метанольном растворе NaOH
59
или NH4OH [168] и синтезе диацетонида 9α,20-дигидроксиэкдизона при
расщеплении
14α-триметилсилилового
эфира
под
действием
избытка
тетрабутиламмоний фторида [170].
Нами исследована трансформация экдистероидов в щелочной среде (МеОНNaOH). Установлено, что диацетониды 20-гидроксиэкдизона 1 и понастерона А 2
в 10% растворе NaOH в МеОН за 3 часа при комнатной температуре нацело
превращались в 9α-гидроксилированные 5α-экдистероиды – диацетонид 9α,20дигидрокси-5α-экдизона 3 и, соответственно, диацетонид 9α-гидрокси-5αпонастерона А 4. Их выходы после очистки колоночной хроматографией
составили 68 и 70%, соответственно (схема 1).
Гидролизом (10% HClO4-МеОН) диацетонида 3 получены 9α,20-дигидрокси5α-экдизон 5 и его 20,22-ацетонид 6. Соединение 5 является 5α-эпимером
природного экдистероида, выделенного из растения Silene italicа ssp. nemoralis.
Аналогично, гидролизом диацетонида 4 получены 9α-гидроксипонастерон А (7)
(выход 44%) и его 20,22-ацетонид (8) (выход 51%) (схема 1).
Схема 1
O
O
21
O
24
26
18
22
20
H
12
9
O
O
13
11
19
10
3
5
4
H
25
23
17
27
O
O2
15
8
H
6
OH
N aO H - M eO H
7
OH
OH
O
3: R = O H , 68%
4: R = H , 70%
O
H
H
O
R
R
16
14
1
2
O
1: R = O H
2: R = H
1 0 % H C lO 4
M eO H
1
OR
2
RO
H
R
HO
OH
HO
H
O
OH
5: R = O H , R 1 = R 2 =H , 42%
6 : R = O H , R 1 + R 2 = M e2C , 5 1 %
7: R = H , R 1 = R 2 = H , 44%
8 : R = H , R 1+ R 2 = M e2C , 5 1 %
Структура соединений 3-8 установлена на основании данных ЯМР 1Н и
13
С
(отнесение сигналов выполнено с помощью гомо- и гетерокорреляционных
60
методик СОSY, NOESY, ROESY, HSQC, HMBC). Появлению гидроксильной
группы в С9-положении стероидного остова, например соединения 3, отвечает
новый, дополнительный (к имеющемуся в области δС 70.53 м.д. С25-атому)
синглетный сигнал углеродного атома в области δС 74.00 м.д. спектра ЯМР 13С
(эксперимент DEPTq) вместо дублетного сигнала атома С9 в области δС 34.3 м.д. в
спектре исходного соединения 1. В спектре ЯМР 1Н соединения 3 отсутствует
сигнал протона (δН 2.7 м.д.), связанного с углеродным атомом С9 в исходном
соединении 1, а сигнал протона Н7 из дублета (4J 2.0 Гц) трансформируется в
синглет (δН 5.9 м.д.). Гетерокорреляционные взаимодействия (спектр HMBC)
протонов δН 3.01 м.д. (Н5), 5.90 м.д. (Н7) и 1.11 м.д. (Н19) с четверичным углеродом
при δС 74.00 м.д. свидетельствует о принадлежности последнего атому С9.
α-Конфигурация протона при атоме С5 и, следовательно, транс-сочленение
колец А и В в соединениях 3-8 установлена на основании ROESY/NOESY
спектральных данных соединения 5, согласно которым наблюдается кроссвзаимодействие между аксиальными протонами δН 2.70 м.д. (Н1), 4.02 м.д. (Н3) и
3.63 м.д. (Н5). Наличие NOE-взаимодействия между протонами 18-Ме и 19-Ме, а
также между этими протонами и аксиальным протоном при С11 атоме
свидетельствуют о транс-транс-сочленении колец А/В/С и α-конфигурации 9-ОН
группы (рисунок 2). Брутто-состав синтезированных соединений 3, 5, 6
подтвержден регистрацией положительных ионов [М]+ в спектре МАLDI
TOF/TOF.
H
H
OH
H
H
19
3
A
H
18
8
6
5
a
H
H
H
13
He
1
He
H
a
11
10
He
2
4
H
a
H
HO
H
B
7
O
OH
H -13C H M B C
C
14
9
1
12
1
H -1H N O E
OH
H
Рисунок 2. NOE- и HMBC-взаимодействия 9α-гидрокси-5α-экдистероида 5
61
На примере диацетонида 1 показано, что за 0.5 ч гидроксилирование не
происходило, а через 3 ч оно полностью завершилось. Гидроксилирование не
наблюдалось в инертной атмосфере как в присутствии NaOH, так и при замене
NaOH на K2CO3 [207]. Анализ реакционной смеси, выдержанной
в инертной
атмосфере, показал наличие исходного соединения 1 и его 5α-эпимера 1а в
соотношении ~85:15 (из относительной интенсивности сигналов Н7 в области δ
5.8-5.9 м.д. спектра ЯМР 1Н). Смесь выделенных эпимеров 1 и 1а нацело
превращалась в конечный продукт 3 при последующем выдерживании в 10%
растворе NaOH в метаноле в течение 3 ч при доступе воздуха, что
свидетельствует об участии кислорода воздуха в щелочном гидроксилировании.
9α-Гидроксилирование
протекает
после
известной
в
5-эпимеризации
щелочной среде 5β-экдистероида 1 в 5α-эпимер 1а [195] через промежуточный
диенолят-анион А. Последующее депротонирование 1а в метанольном растворе
NaOH приводит к сопряженному диенолят-аниону В, окисление которого
кислородом воздуха до 9α-гидропероксида С, и его последующее расщепление
приводят к 9α-гидрокси-5α-экдистероиду 3 [168] (схема 2). Стоит отметить, что в
инертной атмосфере гидроксилирования экдистероидов в щелочной среде не
наблюдалось.
Схема 2
H
H
_
O
O
M eO
H
5
O
OH
H
M eO H
O
H
M eO H
OH
M eO
O
_
O
H
O
_
1 /2 O
O 2 / M eO H
H
O
ранее
метод
O
OH
_
_ M eO
O
3
Найденный
H
OH
2
M eO H
H
HOO
O
_
M eO
H
OH
1 a (5  -H )
H
_
O
OH
O
O
A
OH
H
5
_
O
1 (5  -H )
O
H
C
каталитического
O
_
H
O
гидрирования
B
[211]
малореакционноспособной Δ7,8-связи экдистероидов в щелочных условиях
(MeONa-MeOH) проявил себя эффективно при гидрировании соединений 3 и 4.
62
Однако, в отличие от 5β-экдистероидов, не имеющих гидроксильной функции в
положении С9, при гидрировании 9α-гидроксилированных 5α-экдистероидов 3 и 4
наряду с соответствующими 7,8α-дигидроаналогами 9 и 11 (выход 73-75%)
образуются 6α-спирты 10 и 12 (выход 17-20%) (схема 3). Очевидно, 9αгидроксильная
группа
способствует
протеканию
побочного
процесса
восстановления 6-кетогруппы.
Таким образом, при каталитическом (Pd-C) гидрировании в щелочных
условиях (MeONa-MeOH) 9α-гидроксилированных 5α-экдистероидов имеет место
1,4- и 1,2-восстановление сопряженной еноновой группировки с преобладанием
1,4-процесса, приводящего к восстановлению двойной связи.
Схема 3
O
O
O
H
H
R
H
O
H
OH
O
H
O
OH
O
O
O
2
/ P d -C
В спектре ЯМР
OH
+
OH
O
H
O
13
OH
O
3: R = O H
4: R = H
R
O
O
OH
N aO M e - M eO H
H
R
9: R = O H , 73%
11: R = H , 75%
H
OH
10: R = O H , 20%
12: R = H , 17%
С вновь синтезированных соединений 9 и 11 отсутствуют
сигналы sp2-гибридизованных С7 и С8 атомов, а сигнал кето-группы смещается в
более слабое поле ΔδС 9-9.2 м.д. Структуры аллильных спиртов 10 и 12
аналогичны структуре 5α-Н,6α-ОН-аллильного спирта, полученного ранее
гидридным восстановлением диацетонида 1 [212]. Однако, 5α-Н,6α-ОН-спирты 10
и 12 содержат дополнительную 9-ОН группу. Наличие нового синглетного
сигнала (эксперимент DEPTq) четвертичного атома углерода для соединений 10
(δС 74.65 м.д.) и 12 (δС 74.32 м.д.) и отсутствие сигнала протона при С9 в спектре
ЯМР 1Н свидетельствует о появлении гидроксильной группы в положении С9.
Таким образом, 5β-производные экдистероидов в щелочных условиях (10%
раствор NaOH в абсолютном метаноле) подвергаются аутоокислению со
стереоселективным
образованием
5α-эпимеров
9α-гидроксипроизводных,
63
каталитическое гидрирование которых приводит к соответствующим 7,8αдигидроаналогам.
В Институте биохимии и генетики УНЦ РАН исследована стресс- и
геропротекторная активность 9α-гидроксилированных 5α-экдистероидов 5-9 и 11
на экспериментальной модели насекомых – выведенных короткоживущих (Sh gen)
и долгоживущих (L gen) линий комнатной мухи Musca domestica, в условиях
спровоцированного теплового стресса, в сравнении с истинным гормоном линьки
и метаморфоза – 20-гидроксиэкдизоном (20-Е). В результате проведенных
биологических
экспериментов
установлено,
что
в
исследуемом
ряду
синтезированных соединений с дополнительной 9α-гидроксильной группой, в
концентрации 2∙10-7М, стресс- и геропротекторные эффекты согласованны между
собой и в высокой степени зависят от генотипа и онтогенетической стадии
развития тест-объекта. Максимальный стрессопротекторный эффект (снижение
смертности испытуемых насекомых в результате теплового стресса) выявлен для
соединения 9 (рисунок 3), тогда как 5α,9α-дигидроксиэкдистероид 5 проявляет
стабильный геропротекторный эффект (увеличивает продолжительность жизни
насекомого после перенесенного стресса ~ в 2 раза) (рисунок 4).
Рисунок 3. Стрессопротекторные эффекты фитоэкдистероидов в онтогенезе
комнатной мухи Musca domestica (линии с различающейся продолжительностью
жизни)
64
Рисунок 4. Геропротекторные эффекты фитоэкдистероидов на имаго
комнатной мухи Musca domestica (линии с различающейся продолжительностью
жизни)
Рецепторы экдистероидов универсальны и высоко гомологичны для всех
животных, от беспозвоночных до человека [141]. Структурное сходство со
стероидными
гормонами
теплокровных
эффекты
позвоночных
и
позволяют
выявленные
надеяться,
протекторные
что
для
целенаправленно
модифицированные производные экдистерона могут заменить используемые
сейчас анаболики и противовоспалительные
препараты, производные от
андрогенных стероидов [213]. Полученные нами результаты могут служить
основой
для
дальнейших
исследований
стрессопротекторных,
геропротекторных
ориентированных
на
применение
(генотипических)
особенностей
в
и
целенаправленного
и
адаптогенных
медицине
индивида,
что
с
учетом
особо
ценно
создания
соединений,
генетических
с
позиции
стремительно развивающейся персонифицированной медицины.
2.2 РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ГИДРИДНОЕ
ВОССТАНОВЛЕНИЕ 2-ДЕГИДРО-3-ЭПИ-20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА И
ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ – ПРОДУКТОВ ОЗОНИРОВАНИЯ В ПИРИДИНЕ
В экдистероидах гидроксильные группы кольца А имеют обычно 2β,3βконфигурацию, но в некоторых видах растений встречаются минорные
экдистероидные компоненты, гидроксильные группы кольца А которых обладают
65
α-конфигурацией [206, 214]. Кроме того, известно, что для структурно
родственных экдистероидам фитостеринов (брассиностероидов) кольцо А имеет
гидроксильные
группы
2α,3α-конфигурации.
экдистероид/брассиностероидных
гибридных
молекул
Для
нами
синтеза
исследована
возможность 2,3-эпимеризации гидроксильных групп одного из наиболее
представительных экдистероидов – 20-гидроксиэкдизона и его производных.
Известно, что при озонировании в пиридине 20-гидроксиэкдизона и его
20,22-ацетонида позволяет регио- и стереоизбирательно окислять вторичную
гидроксильную
соответствующих
функцию
кольца
А
в
экдистероидах
2-кето-3-эпи-производных
[58].
с
образованием
Стереоизбирательное
восстановление 2-кетогруппы этих соединений могло бы стать наиболее коротким
путем к 2α,3α-аналогам экдистероид/брассиностероидного типа.
При исследовании гидридного восстановления 2,6-дикетонов 13 и 14
комплексными гидридами щелочных металлов (LiAlH4, NaBH4, NaBH4-CeCl3)
нами установлено, что реакция протекает как по 2-, так и 6-кетогруппам. При
взаимодействии соединений 13 и 14 с 9-бора[3.3.1]бициклононаном избирательно
восстанавливается 2-кетогруппа, но при этом образуются 20-гидроксиэкдизон и
его 20,22-ацетонид соответственно.
2α,3α-Экдистероиды 17 и 18 получены при взаимодействии дикетонов 13 и
14 с трис(втор-бутил)боргидридом лития (L-Selectride) в THF при -10ºС. При
этом, наряду с 2α,3α-эпимерами 17 и 18 из реакционной смеси с помощью
колоночной хроматографии на SiO2 выделены 20,22-(втор-бутил)борат 20гидроксиэкдизона 15 и 20,22-ацетонид 20-гидроксиэкдизона 16 соответственно.
После удаления боратной группы в соединении 15 путем обработки 30%-ным
пероксидом водорода выделен 20-гидроксиэкдизон 19 (схема 4).
66
Схема 4
OH
OH
OH
H
HO
3 0 % -н а я H 2O 2
HO
H
Me
H
C
OH
_
H B (C H M eE t)3
O
OH
H
O
+
OH
H
HO
H
15, 60%
O
O
OH
HO
O
O
OH
O
17, 20%
O
OH
H
+
H B (C H M eE t)3 L i
H
OH
HO
H
O
14
THF
HO
H
OH
+
HO
H
O
H
_
O
OH
HO
H
H
OH
H
OH
HO
13
O
OH
H
H
THF
HO
H
+
Li
19, 58%
O
O
H
O
Et
B
OH OH
OH
H
T H F -H 2O
OH
HO
H
OH
O
18, 30%
HO
O
H
16, 60%
Структура полученных 2α,3α-эпимеров 17, 18, как и экдистероидов 16, 19
установлена с помощью одномерных ЯМР 1Н и
13
С, а также двумерных гомо- и
гетерокорреляционных методик COSY, ROESY, HSQC, HMBC. Cпектральные
характеристики бората 15 близки к полученным значениям для 20,22-ацетонида 20гидроксиэкдизона 16. Отличия обусловлены присутствием в соединении 15 20,22-О(втор-бутил)боратной группы вместо 20,22-О-изопропилиденовой группы в
соединении 16. Следствием этого является отсутствие сигнала ацетального атома
углерода (С 106 м.д.) в спектре ЯМР 13С соединения 15. В спектре ЯМР 1Н этого
соединения вместо двух синглетных сигналов метильных протонов группы Me2C (Н
1.26 и 1.33 м.д.) обнаруживаются триплетный (Н 1.03 м.д., J 8.0Гц) и дублетный (Н
1.05 м.д., J 10.0Гц) сигналы метильных протонов группы MeCHCH2Me. В спектре
MALDI TOF/TOF бората 15 присутствуют пики m/z 569.426 [M+Na]+ и 585.392
[M+K]+.
67
Конфигурация
2,3-гидроксильных
групп
соединения
17
подтверждена
значениями КССВ протонов НС2 и НС3 с протонами соседних групп Н2С1 и Н2С4,
полученных из спектров ЯМР 1Н, снятых при температуре 323К. Малые значения
КССВ протона Н2 (Н 4.33 м.д.) с аксиальным протоном Н1 (Н 1.22 м.д., 3J2,1 2.4Гц) и
экваториальным протоном Н1 (Н 2.42 м.д.,
3
J2,1 2.4Гц) свидетельствуют об
экваториальном положении протона Н2 и его -конфигурации. Соответственно,
гидроксильная группа при атоме С2 в соединении 17 является аксиальной и имеет конфигурацию. Величина КССВ протона Н3 (Н 3.90 м.д.) с аксиальным протоном
группы Н2С4
(Н 1.85 м.д.), равная 10.6Гц, свидетельствует о его аксиальном
расположении и -конфигурации. Соответственно, гидроксильная группа при атоме
С3 является экваториальной и имеет -конфигурацию.
Образование 2,3-эпимеров при гидридном восстановлении дикетонов 13 и 14
обусловлено, вероятно, известной для -кетоспиртов кето-енольной таутомерией,
приводящей к ,-ендиолу А, находящемуся, по-видимому, в равновесии с
исходным 2-кето-3-спиртом и 3-кето-2-спиртом Б, восстановление которых LSelectride приводит к 2,3- и, соответственно, 2,3-эпимерам (схема 5).
Схема 5
HO
O
H
HO
HO
L - S e le c t r id e
HO
H
O
L - S e le c t r id e
H
HO
H
O
2  ,3  - э п и м е р
HO
HO
H
HO
O
H
H
H
H
O
A
Б
H
O
O
2  ,3  - э п и м е р
20,22-(втор-Бутил)борат 15 образуется вследствие известной способности
триалкилборанов реагировать с гидроксильными группами, что используется для их
защиты [215]. Согласно принятому механизму восстановления кетонов L-Selectride
[216],
в
результате
присоединения
гидрид-иона
к
карбонильной
группе
освобождается трис(втор-бутил)боран, который реагирует с вицинальными
гидроксильными
группами,
что
приводит
к
20,22-(втор-бутил)борату
20-
гидроксиэкдизона 15 (схема 6). Соответствующий борат 2α,3α-20-гидроксиэкдизона,
68
по-видимому, менее стабилен и гидролизуется при хроматографировании на SiO2,
давая 2,3-диэпи-20-гидроксиэкдизон 17.
Схема 6
OH OH
OH OH
OH
H
Li
-
O
+
H B (C H M eE t)3
-
Li
+
H
H
H 2O
O
OH
H
HO
H
THF
H
O
HO
13
H
C
B
O
Me
OH
OH
+
B (C H M eE t)3
H
O
Et
O
H
OH
HO
-2 M eC H 2E t,
- L iO H
H
OH
HO
H
O
15
Таким образом, конечными продуктами гидридного восстановления 2-кето-3эпи-экдистероидов 13 и 14 с помощью L-Selectride являются соответствующие
2,3- 17, 18 и 2,3-экдистероиды 16, 19 в соотношении 30:70. С учетом стадии
синтеза 2-кето-3-эпи-20-гидроксиэкдизона нами найден 2-стадийный путь инверсии
конфигурации 2,3-гидроксильных групп
выходом
20-гидроксиэкдизона с суммарным
17%, тогда как известный путь от 20-гидроксиэкдизона к его 2,3-
диэпиизомеру включает 5 стадий с общим выходом 12%.
2.3 ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ В БОКОВОЙ ЦЕПИ
ПРОИЗВОДНЫХ 20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА И СИНТЕЗЫ НА
ОСНОВЕ ω-ОКСОЭКДИСТЕРОИДОВ
Известная инертность пространственно затрудненной Δ7-связи, сопряженной
с 6-кетогруппой в экдистероидах [195] позволила разработать толерантный метод
ω-оксофункционализации их боковой цепи в условиях «восстановительного»
69
озонолиза [218] 25-ангидропроизводного диацетонида 20-гидроксиэкдизона,
представляющего собой смесь (~2:1 согласно ЯМР 1Н) Δ24(25)- и Δ25(26)-алкенов
[199]. ω-Оксопроизводные, образующиеся в результате озонолиза, являются
привлекательными прекурсорами для модификации экдистероидов по боковой
цепи, с их участием ранее были синтезированы трифторметильные аналоги
экдизонов [200]. Новые возможности синтезированных ω-оксопрекурсоров для
гетерофункционализации, конъюгации и синтеза димерных экдистероидов
рассмотрены далее.
2.3.1 ДИАСТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКАЯ КОНЪЮГАЦИЯ ω-ФОРМИЛНОР-АНАЛОГОВ ЭКДИСТЕРОИДОВ С (L)-АСКОРБИНОВОЙ
КИСЛОТОЙ
Одним из современных подходов в создании новых средств для медицины
является
ковалентное
связывание
(конъюгация)
молекул
с
известной
биологической активностью, что может привести к усилению активности или
проявлению качественно новых для организма свойств. Выявленные для 20гидроксиэкдизона и его 25-дегидроксианалогов (понастерон А) антиоксидантные
и антирадикальные свойства [219] предопределяют перспективу их усиления
посредством
ковалентного
связывания
с
известными
витаминами-
антиоксидантами. Так, синтезированный ранее конъюгат экдистероида и аналога
α-токоферола, согласно in vivo и in vitro cкринингу, является активным
антиоксидантом, более эффективно ингибирующим процессы пероксидного
окисления липидов, чем исходные 20-гидроксиэкдизон и α-токоферол, и кроме
того, повышает активность эндогенных антиоксидантов организма – ферментов
каталазы и супероксиддисмутазы [220, 221].
Витамин С занимает достойное место в алфавите витаминов и хорошо
известны его антиоксидантные свойства вместе с низкой токсичностью для
человека. Как следует из анализа литературы, аскорбиновая кислота в химии
конъюгатов используется как транспортное средство для доставки лекарства к
70
органу. Во многом это связано со способностью витамина С преодолевать
гематоэнцефалический барьер, защищающий в свою очередь, нервную ткань от
циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов. Известно, что одной из
причин, вызывающих нейродегенеративные заболевания, является активизация
процессов
перекисного
окисления
липидов,
вместе
с
тем
достоверны
ингибирующие свойства этим процессам для витамина С и 20-гидроксиэкдизона,
что определяет перспективу их совместного связывания.
Конъюгаты аскорбиновой кислоты с экдистероидами ранее не были известны.
Нами впервые осуществлена конъюгация экдистероидов с (L)-аскорбиновой
кислотой. Восстановительный озонолиз смеси (~2:1) избирательно защищенных
(24,25:25,26)-ангидро-20-гидроксикдизонов
20
и
21
привел
к
ω-
оксофункционализированным экдистероидам: 25-кетопроизводным 22, 24 и 24альдегидам (диацетониду 23 и 2,3-ди-О-ацетил-20,22-ацетониду 25 24-оксо25,26,27-триснорпонастерона А) с общим выходом 90 и 86%, соответственно.
Выделенные после колоночной хроматографии в индивидуальном виде альдегиды
23 и 25 были вовлечены в кислотно-катализированную конденсацию с (4R,5S)-2,3О-дибензиласкорбиновой кислотой 26, полученной из коммерчески доступной
L-(+) аскорбиновой кислоты [222].
При взаимодействии эквимольных количеств диацетонида 24-альдегида 23 и
соединения 26 в бензоле в присутствии п-TsOH были получены конъюгат 27
(выход 15%) и продукт его 2,3-деблокирования и 14,15-дегидратации – конъюгат
28 (выход 23%) (схема 7). Оптимизировать выход целевого продукта конденсации
и предотвратить протекание побочной реакции (дегидратации 14-ОН группы)
удалось после замены в исходном альдегиде 2,3-ацетонидной защиты на 2,3диацетильную. Конъюгация альдегида 25 и соединения 26 в тех же условиях
протекала более селективно и привела к соединению 29 с выходом 48% (схема 7).
71
Схема 7
24
24
26
24
26
25
26
25
+
25
27
(~ 1 :2 )
27
27
O
O
O
O
O
24
O
O
26
O
25
H
H
H
27
H
RO
RO
O 3 - C H 2C l2 / P y
H
OH
+
OH
H
(~ 1 :2 )
2
2
O
20, 21
O
H
O
H H O
O
21
5'
18
20
22
23
12
24
19
1
RO
2
3
4
11
13
17
9
14
15
10
RO
8
H
5
6
O
1'
H
3'
6'
O
O
H
O
2'
O
2 3 (6 0 % ), 2 5 (5 0 % )
H
OBn
OBn
O
H
5
HO
OBn
H
HO
H H O
O
OBn
6
H
O
1
O
4
C 6H 6 / п -T sO H
2
3
BnO
16
O Bn
26
HO
+
OH
H
7
H
HO
O
2 2 (3 0 % ), 2 4 (3 6 % )
O
4'
O
H
1
H
H
H
OH
2
RO
RO
RO
2
1
1
1
RO
H
2 7 (1 5 % ), 2 9 (4 8 % )
28, 23%
O
O
O
O
H
O
O
H H O
O
O
H
H H
H
H
OBn
H
AcO
O
AcO
H
H
O
OH
AcO
OH
H
E tO H
O
OH
OBn
H 2 / P d -C
H
O
O
AcO
29
OH
H
O
30, 90%
R 1 + R 2 = M e 2C (2 0 , 2 2 , 2 3 , 2 7 ); R 1 = R 2 = A c (2 1 , 2 4 , 2 5 , 2 9 )
В спектрах ЯМР 1Н и
сигналы
атомов
13
С соединений 27 и 29 присутствуют характерные
фрагментов,
отвечающие
соответствующим
исходным
экдистероидам 23 и 25, а также производному аскорбиновой кислоты 26.
Отнесения сигналов выполнено на основании гомо- и гетероядерных методик
ЯМР 1Н и
13
С-спектроскопии, а также путем сравнения со спектрами исходных
соединений. В спектре ЯМР 13С соединения 28 присутствует только один сигнал
(δС 106.68 м.д.) четвертичного углеродного атома ацетальной группы, что
подтверждает деблокирование 2,3-дигидроксильных групп (в спектре ЯМР
13
С
диацетонида 20-гидроксиэкдизона присутствуют два сигнала, δС 106.68 м.д. и δС
108.20 м.д.). В области резонанса sp2-гибридизованных атомов углерода
соединения 28 присутствуют дополнительные сигналы четвертичного (δС 147.12
72
м.д.) и третичного (δС 120.30 м.д.) атомов углерода образовавшейся вследствие
элиминирования 14α-гидроксильной группы С14-С15 двойной связи.
Образование конъюгатов подтверждается также наличием в спектрах
соединений 28, 29 одиночных сигналов третичных атомов углерода ацетальной
группы НС24О2 в области δС 101.4 – 103.5 м.д., коррелирующих со своими
атомами водорода в области δН 5.10-5.14 м.д (спектры HSQC). Брутто-состав
образовавшихся
гибридных молекул подтвержден масс-спектрами MALDI
TOF/TOF.
Одиночный сигнал третичного ацетального углеродного атома в спектрах
ЯМР 13С соединений 28, 29 свидетельствует о конфигурационной однородности
образовавшегося при конъюгации хирального центра и стереоспецифичности
протекания
реакции
ω-формиланалогов
экдистероидов
и
2,3-О-
дибензиласкорбиновой кислоты 26. С другой стороны, известно, что при
конъюгации
рацемического
(6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)
ацетальдегида по вицинальным гидроксильным группам экдистероидов ранее
были получены смеси диастереомеров [217]. По-видимому, определяющим
фактором диастереоселективности образования ацеталей 27-29 является близость
альдегидной группы к гомохиральным атомам С20- и С22-экдистероидных
альдегидов 23, 25. Наличие в спектре NOESY соединения 29 кроссвзаимодействия ацетального протона НС24 с протоном атома С5ʹ из фрагмента
аскорбиновой кислоты свидетельствует о цис-ориентации протонов НС24 и НС5ʹ в
диоксолановом цикле и, следовательно, (S)-конфигурации нового хирального
атома С24. Кросс-взаимодействие протонов НС24 и хирального атома С22
экдистероидного остатка в эксперименте NOESY отвечает более выгодной
конформации молекулы 29 с анти-расположением диоксолановых циклов,
связанных 23-метиленовой группой.
Гидрогенолиз О-бензильных групп в конъюгате 29 приводит к (5R)-3,4дигидрокси-5-{[(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-6-оксо-24,25,26,27-тетранор-5β-холест-7-ен-23-ил]-(2S,4S)1,3-диоксолан-4-ил}-5H-фуран-2-ону 30 с выходом 90% (схема 7).
73
Таким образом, впервые синтезированы конъюгаты ω-оксопроизводных
экдистероидов с аналогом витамина С.
В Институте химии растительных веществ АН Узбекистана (г. Ташкент)
проведен биологический in vitro скрининг на гомогенате печени мышей
антиоксидантных свойств синтезированного конъюгата 30, а также исходных
субстратов – 20-гидроксиэкдизона и (L)-аскорбиновой кислоты. Установлено, что
синтезированный конъюгат 30 в сравнении с 20-гидроксиэкдизоном и витамином
С более активно ингибирует процессы пероксидного окисления липидов.
2.3.2 ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЕ АМИНИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ωОКСОЭКДИСТЕРОИДОВ И СИНТЕЗ ДИМЕРНЫХ
ЭКДИСТЕРОИДОВ
Димерные стероиды привлекают внимание исследователей благодаря
проявлению ими цитотоксических, антималярийных, антиканцерогенных и
других ценных свойств [223]. Наличие гидроксильных групп в димере важно для
проявления
высокой
биологической
активности,
которая
возрастает
с
увеличением их числа в молекуле [224]. Можно ожидать высокой биологической
активности от димеров экдистероидов, относящихся к полигидроксилированным
стеринам [195]. Сведения о синтезе димерных экдистероидов в литературе
практически отсутствуют. Известно лишь, что при УФ-облучении водного
раствора 20-гидроксиэкдизона, понастерона А и аюгастерона C образуются
соответствующие
методом
синтеза
7,7ʹ-димеры
димерных
Δ8(14)-экдистероидов
экдистероидов
[225].
является
Перспективным
восстановительное
аминирование [226] соответствующих ω-карбонилпроизводных при участии
диаминов.
Нами впервые исследована реакция восстановительного аминирования ωкарбонилпроизводных экдистероидов на примере 2,3-диацетокси- 25 и 2,3дигидрокси-24-альдегидов
33,
полученных
в
виде
смеси
(~2:1)
с
74
соответствующими кетонами 24 и 32 при озонолизе ω-ангидропроизводных 21 и
31 (схема 8).
Взаимодействием альдегидов 25 и 33 с алифатическим (н-пропиламином 34)
и ароматическим аминами (анилином 35) и последующим восстановлением (без
выделения промежуточного имина) с помощью трис(ацетокси)боргидрида натрия
синтезированы с выходом 68-74% соответствующие экдистероидные N-алкил- 36,
37 и N-ариламины 38, 39. В реакцию с альдегидом 25 был также вовлечен
обладающий высокой анальгезирующей, противовоспалительной, антимикробной
и противоопухолевой активностью [227] 4-аминоантипирин 40 и получено
соединение 41 с выходом 70% (схема 8). Кетоны 24 и 32 в реакцию
восстановительного аминирования не вступают.
Схема 8
O
O
O
O
O
O
O
O
H
H
H
1
1
1
RO
H
OH
2
RO
RO
O3
C H 2C l2 - P y
H
+
OH
H
H
H
21, 31
O
OH
RO
RO
RO
H
2
2
O
O
2 5 (5 0 % ), 3 3 (5 6 % )
2 4 (3 6 % ), 3 2 (2 8 % )
O
1 . R N H 2 (3 4 , 3 5 , 4 0 )
O
R
2 . N a B H (O A c )3
H
N
H
1
RO
H
OH
2
RO
H
O
3 6 (6 8 % ), 3 7 (7 2 % ), 3 8 (6 9 % ), 3 9 (7 4 % ), 4 1 (7 0 % )
R 1 = R 2 = H (3 1 , 3 2 , 3 3 , 3 7 , 3 9 ), R 1 = R 2 = A c (2 1 , 2 4 , 2 5 , 3 6 , 3 8 )
O
2'
1'
2'
3'
R = C H 2C H 2C H 3 (3 4 , 3 6 , 3 7 ),
3'
1'
5'
4'
6'
5'
(3 5 , 3 8 , 3 9 ),
4'
H3C
3'
1'
2' N P h
N
(4 0 , 4 1 );
C H3
Структура синтезированных соединений 36-39, 41 установлена с помощью
гомо- и гетерокорреляционных одно- и двумерных методов ЯМР 1Н и 13С. Из двух
карбонильных групп соединений 25, 33 в реакцию восстановительного
75
аминирования вступает только альдегидная группа, тогда как 6-кетогруппа
сохраняется, о чем свидетельствует сигнал в области δС 202-204 м.д.,
коррелирующий в спектре НМВС соединений 36-39, 41 с сигналом протона Н7 (δН
5.8-5.9 м.д.). Превращению альдегидной группы (δС 200м.д.) в аминометиленовую
отвечает появление в спектре ЯМР
13
С соединений 36-39, 41 вместо сигнала
альдегидной группы сигнала в области δС 42-46 м.д., отвечающего метиленовой
группе, связанной со вторичным атомом азота. Брутто-состав синтезированных
соединений 36, 37, 39, 41 подтвержден регистрацией положительных ионов [М]+ в
масс-спектрах MALDI TOF/TOF.
Аминирование альдегидов алифатическим или ароматическим диамином
открывает путь к димерным экдистероидам. Взаимодействием альдегидов 25, 33
с 1,2-этилендиамином 42 и п-фенилендиамином 43 с последующей обработкой
NaBH(OAc)3 синтезированы с выходом 40-54% соответствующие димерные
экдистероиды 44-47, мономерные фрагменты которых ковалентно связаны по
атомам С24 и С24ʹ через 1,2-этилендиаминный или п-фенилендиаминный мостик
(схема 9).
Схема 9
O
O
O
H
1
RO
H
OH
2
RO
H
25, 33
O
O
H
X
1. H N
2
N H2
7'
(4 2 , 4 3 )
OH
2 . N a B H (O A c)3
O
O
21
24
22
18
20
H
12
19
11
13
9
14
1
RO
2
10
3
2
4
H
5
6
RO
OH
7
N
H
H
O
3'
1'
17'
13' 11'
12'
22'
23'
5'
10'
9'
19'
18'
20'
21'
O
17
8
1
X
N
H
23
24'
8'
14'
16
15
X = C H 2C H 2 (4 2 , 4 4 , 4 5 ), п -C 6H 4 (4 3 , 4 6 , 4 7 )
R 1 = R 2 = H (3 3 , 4 5 , 4 7 ), R 1 = R 2 = A c (2 5 , 4 4 , 4 6 )
H
O
4 4 (5 2 % ), 4 5 (4 0 % ), 4 6 (5 4 % ), 4 7 (4 6 % )
2
4'
H
15'
16'
OR
6'
2'
1
OR
76
В спектрах ЯМР 1Н и 13С симметричных димеров 44, 46 химические сдвиги
атомов углерода и водорода стероидного остова попарно совпадают и
соответствуют сигналам остова соответствующего мономера 36 и 38. Для спектра
ЯМР 13С димера 44 показательно наличие одиночного сигнала в области δС 46.69
м.д.,
отвечающего
атому
углерода
этилиденовой
спейсерной
группы.
Характеристикой димера 46 с 1,4-фенилиденовым спейсером служит присутствие
в спектре ЯМР 13С лишь двух сигналов ароматических атомов углерода в области
δС 116.59 и 140.90 м.д. Брутто-состав димеров 44, 46 подтверждается массспектрами MALDI TOF/TOF.
Таким
образом,
впервые
синтезированы
и
N-алкил-
N-
ариламиноэкдистероиды путем восстановительного аминирования производных
ω-оксоэкдистероидов.
С
использованием
в
реакции
алифатических
или
ароматических диаминов впервые получены димерные экдистероиды с 1,2этилендиаминным
или
п-фенилендиаминным
мостиком
по
24,
24ʹ-
местоположениям мономерных фрагментов.
2.3.3 РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ω-ОКСИМИРОВАНИЕ В
СИНТЕЗЕ АМИНОЭКДИСТЕРОИДОВ
Выделение стероидных оксимов из морских губок Cynachyrella alloclada и
C.apion [228], проявивших противоопухолевую [229], фунгицидную [230],
антималярийную [231] активности обусловили интерес к синтезу оксимов
стероидов и структурно родственных соединений.
Оксимы экдистероидов мало изучены. Сообщалось лишь о синтезе оксимов
производных 20-гидроксиэкдизона по 6-кетогруппе и их перегруппировке в
лактамы [232, 233].
Нами впервые синтезированы оксимы ω-оксоэкдистероидов – 2,3-Одиацетил-20,22-О-изопропилиден-25-оксо-27-деметилпонастерона
А
24,
полученного озонолизом ω-ангидропроизводного 20-гидроксиэкдизона 21 и 2,3О-диацетилпостстерона 49, образующегося из 20-гидроксиэкдизона 48 путем
77
окислительного расщепления С20-С22 связи с последующим ацетилированием.
Оксимирование кетонов 24 и 49 под действием хлоргидрата гидроксиламина (2
мол.-экв.)
в
растворе
(100оС,
пиридин-триэтиламин
3
ч)
привело
к
соответствующим оксимам 50 (выход 86%) и 51 (выход 89%) (Е)-конфигурации
(схема 10).
Схема 10
Ac O
Ac O
N H 2O H * H C l
H
O
OH
H
P y - E t3N
C H 2C l2-P y
Ac O
H
OH
H
H
O3
Ac O
N
O
Ac O
OH
O
O
H
H
O
O
O
O
OH
Ac O
H
H
21
O
24
O
50, 86%
OH
OH
OH
N
O
H
OH
H
H
Ac O
HO
H
OH
H
2 . A c 2 O - P y /D M A P
HO
H
O
Ac O
1 . C r O 3 - H 2 S O 4 /M e 2 C O
OH
P y - E t3N
Ac O
48
N H 2O H * H C l
H
O
H
OH
Ac O
49
51, 89%
H
O
Региоселективности протекания реакции оксимирования (только по кетону
боковой цепи)
отвечает сохранение сигналов 6-кетогруппы (δС ~202 м.д.).
Появление в спектрах ЯМР 13С соединений 50 и 51 сигналов в области δС ~158 м.д.
(С=N) вместо сигналов кетогрупп в области δС ~209 м.д. свидетельствует о
трансформации кето-группы в гидроксииминогруппу. Сигналы метильной группы
при связи С=N оксимов 50 и 51 обнаруживаются в существенно более сильном
поле (ΔδС 6-9 м.д.) относительно соответствующих сигналов метилкетонов 24 и 49,
что свидетельствует об их син-ориентации по отношению к гидроксильной группе
и, следовательно Е-конфигурации оксимов 50 и 51, тогда как при антиориентации сигналы α-СН3 групп (Z)-оксимов должны были бы находиться в
более слабом поле (ΔδС 5-7 м.д.) [234].
Структура оксима 51 была однозначно подтверждена рентгеноструктурным
анализом (рисунок 5). Брутто-составу оксимов 50 и 51 отвечают соответствующие
молекулярные ионы [M]+ в масс-спектрах MALDI TOF/TOF.
78
Рисунок 5. Структура 20-гидроксиимино-2,3-О-диацетилпостстерона (51) в
кристалле
Каталитическое гидрирование (Ni-Ra) синтезированных оксимов 50 и 51 в
МеОН (~25оС, 5 ч) приводит к соответствующим аминам 52 (выход 78%) и 53
(80%) (схема 11). Их структура установлена с помощью 1D и 2D методик ЯМР 1Н
и 13С спектроскопии. Согласно спектральным данным амин 52 представляет собой
эквимольную смесь диастереомеров с (R)- и (S)-конфигурацией нового С25хирального центра, о чем свидетельствует одинаковая интенсивность сигналов
протона 25-метиновых групп (δН 3.67 и 3.73 м.д.) в спектре ЯМР
1
Н.
Гидрирование оксима 51 протекает диастереоселективно с образованием смеси
(20R)-
и
(20S)-диастереомеров
53,
что
можно
объяснить
влиянием
близкорасположенного С17-хирального центра. Из соотношения интегральных
интенсивностей синглетных сигналов протонов 18-метильных групп (δН 0.72 и
1.02 м.д.) следует, что диастереомеры присутствуют в соотношении ~1:2.
79
Схема 11
O
O
O
H
O
N
OH
N H2
25
H
H
Ac O
C H3
Ac O
H
H 2 /N i- R a
OH
H
M eO H
Ac O
OH
Ac O
H
O
50
H
OH
O
52, 78%
H
N
N H2
H3C
20
18
H
H
17
Ac O
Ac O
H 2 /N i- R a
H
OH
H
M eO H
OH
Ac O
Ac O
H
O
51
H
O
53, 80%
Таким образом, оксимирование ω-оксоэкдистероидов протекает регио- и
стереоселективно с образованием (Е)-оксимов по кетогруппе в боковой цепи.
Каталитическим гидрированием (Ni-Ra) оксимов впервые синтезированы ωаминоэкдистероиды.
80
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 1Н и
13
С, гомо- и гетероядерные методики COSY, NOESY,
ROESY, HSQC, HMBC регистрировали на приборах «Bruker Avance-400»
(рабочая частота для 1Н – 400.13 МГц; для 13С – 100.62 МГц), «Bruker Avance III
500 HD Ascend» (рабочая частота для 1Н – 500.17 МГц; для 13С – 125.78 МГц) и
«Bruker Avance II 600» (рабочая частота для 1Н – 600.13 МГц; для
13
С – 150.76
МГц), растворители – CDCl3, СD3ОD, C5D5N. Химические сдвиги приведены в
шкале δ относительно Me4Si (внутренний стандарт). Элементный анализ
проводили на CHNS-O-анализаторе «Carlo Erba EA-1108». Масс-спектры MALDI
TOF/TOF с регистрацией положительных ионов и использованием в качестве
матриц 2,5-дигидроксибензойной, 3,5-диметокси-4-гидроксициннамовой и αциано-4-гидроксициннамовой кислот записывали на спектрометре «BrukerAutoflex III». Удельное вращение определяли на поляриметре «Perkin-Elmer-141»,
удельное вращение выражали в (град·мл)·(г·дм)–1, концентрацию раствора – в
г·(100
мл)–1.
нагревательном
Температуры
столе
типа
плавления
определены
«БОЭТИУС».
Для
на
малогабаритном
контроля
методом
ТСХ
использовали пластинки с SiO2 (Sorbfil), проявитель – раствор ванилина в
этиловом
спирте,
подкисленный
серной
кислотой.
Для
колоночной
хроматографии применяли силикагель L (100-200 мкм) марки КСКГ.
Рентгеновские дифракционные данные соединения (51) получены при
комнатной
температуре на дифрактометре “Xcalibur Е”, оборудованном EOS
CCD пространственным детектором и монохроматизированным источником
MoKα-излучения (графитовый монохроматор, Mo Kα излучение, λ = 0.71073 Å,
w-сканирование, 2θmax = 62°). Сбор и обработка результатов выполнены с
помощью программы CrysAlisPro Oxford Diffraction Ltd.,Version 1.171.36.20 [235].
Кристалл соединения (51) (C25H35NO7, M = 461.548)
имеет триклинный тип
кристаллической решетки. Параметры элементарной ячейки: a = 7.7710(9) Å, b =
10.1369(17) Å, c = 10.2784(15) Å, α = 116.094(16)°, β = 97.560(12)°, γ = 95.034(11)°,
V = 711.12(18) Å3; пространственная группа P1 (no. 1); Z = 1; Dcalc = 1.271 mg/mm3.
81
Получено 5100 Fhkl, том числе 3691 независимых наблюдаемых отражений (Rint =
0.0847) в области индексов -11 ≤ h ≤ 11, -13 ≤ k ≤ 13, -14 ≤ l ≤ 7. Окончательные
значения факторов расходимости равны R1 = 0.0379 для 3017 независимых
наблюдаемых отражений c I>2σ(I) и wR2 = 0.0957 для всех независимых
отражений.
Структура
расшифрована
прямым
методом
и
уточнена
полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении
для неводородных атомов. Атомы водорода локализованы в разностном синтезе
Фурье и уточнены изотропно. Расчеты выполнены по программе SHELX97 [236].
Cif-файл депонирован в Кембриджском банке структурных данных – номер
депонента CCDC-1055176. Копию этих данных можно получить бесплатно по
запросу в CCDC, 12, Union Road, Cambridge, CB2 1EZ, UK (fax: +44 1223 336033,
e-mail:
deposit@ccdc.cam.ac.uk)
или
через
http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.
3.1 СИНТЕЗ 9α-ГИДРОКСИ-5α-ЭКДИСТЕРОИДОВ
(20R,22R)-9α,14α,25-Тригидрокси-2β,3β:20,22-диизопропилидендиокси5α-холест-7-ен-6-он (3)
К 10 мл 10% раствора гидроксида натрия в абсолютном метаноле прибавили
0.20 г (0.36 ммоль) соединения 1 (получен согласно [237]), перемешивали при
комнатной температуре 3 ч, затем упарили, остаток хроматографировали на SiO2
(9 г, элюент – хлороформ). Получили 0.14 г (68%) соединения 3, Rf 0.48 (CHCl3MeOH, 10:1), т.пл. 143-145°С,
[ ] D  11 . 2
20

(с 1.63, СНCl3). Спектр ЯМР 1Н, 400.13
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.82 с (3Н, Н3С18), 1.11 с (3Н, Н3С19), 1.19 с (3Н, Н3С21), 1.24 с
(3Н, Н3С26), 1.25 с (3Н, Н3С27), 1.33 с (6H, 2,3-Me2C), 1.42 c и 1.51 с (6Н, 20,22Me2C), 1.92 м и 2.46 м (2Н, Н1), 2.28 м (1H, Н17), 3.01 д.д (1H, Н5, J 7.0, 2.0Гц), 3.67
м (1Н, Н22), 4.11 м (1Н, Н3), 4.30 м (1Н, Н2), 5.90 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР
13
C,
100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.16 (С18), 18.19 (С19), 20.90 (С11), 21.90 (С21), 23.53
(С16), 24.39 (С15), 26.25 и 26.86 (20,22-Ме2С), 27.96 (С4, С12), 28.68 и 28.93 (2,3Ме2С), 29.33 (C26), 29.41 (C27), 30.54 (С1), 31.23 (С23), 41.33 (С24), 41.74 (С10), 45.07
82
(С5), 46.99 (С13), 48.83 (С17), 70.53 (С25), 73.46 (С2), 73.94 (С3), 74.00 (С9), 82.02
(С22), 84.34 (С20), 86.14 (С14), 107.02 (20,22-Ме2С), 108.17 (2,3-Ме2С), 124.01 (С7),
158.08 (С8), 200.85 (С6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 599.353 [M+Na]+
(вычислено: С33Н52NaО8+ 599.762), 615.339 [M+K]+ (вычислено: С33Н52KО8+ 615.762).
(20R,22R)-9α,14α-Дигидрокси-2β,3β:20,22-диизопропилидендиокси-5αхолест-7-ен-6-он (4)
К 10 мл 10% раствора гидроксида натрия в абсолютном метаноле прибавили
0.27 г (0.5 ммоль) соединения 2 (получен согласно [199]), перемешивали при
комнатной температуре 3 ч, затем обрабатывали, как в предыдущем опыте.
Получили 0.19 г (70%) соединения 4, Rf 0.57 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 108-110°С,
[ ] D  18 . 7
20

(с 0.43, СНCl3). Спектр ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.82 с (3Н,
Н3С18), 0.92 д (3Н, Н3С27, J 6.5Гц), 0.93 д (3Н, Н3С26, J 6.5Гц), 1.10 с (3Н, Н3С19),
1.17 с (3Н, Н3С21), 1.33 с (6H, 2,3-Me2C), 1.42 с и 1.50 с (6Н, 20,22-Me2C), 2.29 м
(1H, Н17), 2.98 д.д (1H, Н5, J 13.0, 3.0Гц), 3.62 м (1Н, Н22), 4.07 м (1Н, Н3), 4.27 м
(1Н, Н2), 5.81 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.23 (С18),
18.15 (С19), 20.91 (С11), 21.94 (С16, С21), 22.52 (C27), 22.61 (C26), 24.46 (С15), 26.26
(С12), 26.78 (С23), 26.89 и 27.93 (20,22-Ме2С), 28.27 и 29.02 (2,3-Ме2С), 28.70 (С25),
30.49 (С1), 31.39 (С4), 36.46 (С24), 41.70 (С10), 45.11 (С13), 46.93 (С5), 48.87 (С17),
73.47 (С2), 73.75 (С3), 73.98 (С9), 81.75 (С22), 84.09 (С20), 86.19 (С14), 106.78 (20,22Ме2С), 108.12 (2,3-Ме2С), 123.95 (С7), 158.67 (С8), 201.35 (С6).
(20R,22R)-2β,3β,9α,14α,20,22,25-Гептагидрокси-5α-холест-7-ен-6-он (5) и
(20R,22R)-2β,3β,9α,14α,25-пентагидрокси-20,22-изопропилидендиокси-5αхолест-7-ен-6-он (6)
К раствору 0.17 г (0.29 ммоль) соединения 3 в 5 мл метанола прибавили 3.4
мл 10%-ной HClO4, перемешивали 2 ч при комнатной температуре, затем
охладили до 5 °С, разбавили 1 мл воды, прибавили 3.4 мл насыщенного раствора
NaHCO3, продукт реакции экстрагировали EtOAc (3x20мл). Экстракт сушили над
Na2SO4, упарили, остаток хроматографировали на 5 г SiO2. Элюированием
83
хлороформом выделили 0.08 г (51%) соединения 6, затем – смесью (10:1)
хлороформ-метанол выделили 0.06 г (42%) соединения 5.
Соединение 5, Rf 0.48 (CHCl3-MeOH, 3:1), т.пл. 193-195ºС,
[ ] D  16 . 4
20

(c
0.92, CH3ОН). ЯМР 1Н, 600.13 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 1.22 с (3Н, Н3С18), 1.41 с (6Н,
Н3С27, Н3С26), 1.57 с (3Н, Н3С19), 1.60 с (3Н, Н3С21), 1.96 м и 2.26 м (2Н, Н11), 2.10 м
и 2.70 м (2Н, Н1), 2.44 м и 2.52 м (2Н, Н4), 2.97 м (1H, Н17), 3.63 м (1H, Н5), 3.89 м
(1Н, Н22), 4.02 м (1Н, Н3), 4.52 м (1Н, Н2), 6.19 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 150.76
МГц, C5D5N, δ, м.д.: 18.20 (С18), 19.96 (С19), 21.29 (С16), 21.82 (С21), 25.47 (С4),
27.61 (С23), 28.90 (С11), 29.44 (С12), 30.19 (C27), 30.48 (C26), 31.32 (С15), 36.06 (С1),
42.86 (С24,С10), 48.23 (С13), 48.40 (С5), 50.10 (С17), 69.74 (С25), 70.63 (С2), 72.08 (С3),
75.26 (С9), 76.99 (С20), 77.78 (С22), 86.05 (С14), 124.23 (С7), 159.33 (С8), 200.91 (С6).
Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 519.332 [M+Na]+ (вычислено: С27Н44NaО8+
519.389).
Соединение 6, Rf 0.45 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 157-159°С,
[ ] D  24 . 1
20

(с
1.08, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.82 с (3Н, Н3С18), 1.12 с (3Н,
Н3С19), 1.19 с (3Н, Н3С21), 1.25 с (3Н, Н3С26), 1.27 с (3Н, Н3С27), 1.34 с и 1.43 с (6Н,
20,22-Me2C), 1.56 м и 1.75 м (2Н, Н24), 1.64 м и 2.01 м (2Н, Н4), 1.78 м и 2.14 м (2Н,
Н1), 2.27 м (1H, Н17), 3.11 м (1H, Н5), 3.66 м (1Н, Н22), 4.08 м (1Н, Н3), 4.14 м (1Н,
Н2), 5.87 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.17 (С18), 18.89
(С11), 19.04 (С19), 20.92 (С16), 21.95 (С21), 23.48 (С15), 23.78 (С23), 26.88 и 29.04
(20,22-Ме2С), 27.93 (С12), 28.95 (C26), 29.71 (C27), 31.12 (С4), 34.34 (С1), 41.36 (С24),
42.17 (С10), 47.15 (С5, С13), 48.87 (С17), 69.46 (С2), 70.69 (С25), 71.22 (С3), 74.64 (С9),
82.03 (С22), 84.30 (С20), 86.25 (С14), 107.03 (20,22-Ме2С), 124.04 (С7), 157.73 (С8),
200.96 (С6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 559.344 [M+Na]+ (вычислено:
С30Н48NaО8+ 559.303).
(20R,22R)-2β,3β,9α,14α,20,22-Гексагидрокси-5α-холест-7-ен-6-он
(7)
и
(20R,22R)-2β,3β,9α,14α-тетрагидрокси-20,22-изопропилидендиокси-5α-холест7-ен-6-он (8)
84
К раствору 0.21 г (0.37 ммоль) соединения 4 в 6 мл метанола прибавили 4.4
мл 10%-ной HClO4, перемешивали 2 ч при комнатной температуре и далее
обрабатывали, как в предыдущем опыте. Получили 0.10 г (51%) соединения 8 и
0.08 г (44%) соединения 7.
Cоединение 7, Rf 0.49 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 181-183ºС,
[ ] D  21 . 8
20

(c
0.28, CH3ОН). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 0.79 с (3Н, Н3С18), 0.81 д (3Н,
Н3С27, J 6.5Гц), 0.86 д (3Н, Н3С26, J 6.5Гц), 1.11 с (3Н, Н3С19), 1.19 с (3Н, Н3С21),
2.12 м (1H, Н17), 3.22 м (1H, Н5), 3.99 м (1Н, Н22), 3.81 м (1Н, Н3), 4.52 м (1Н, Н2),
6.23 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР
13
C, 100.62 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 17.79 (С18), 17.96
(С11), 19.08 (С19), 20.93 (С21), 21.16 (С16), 22.12 (C27), 23.05 (C26), 29.04 (С12), 30.02
(С23), 30.96 (С25, С15), 31.10 (С4), 36.88 (С1), 37.91 (С24), 42.05 (С10), 47.80 (С5), 49.60
(С13), 50.70 (С17), 68.91 (С2), 70.22 (С3), 74.84 (С9), 76.42 (С22), 76.49 (С20), 85.64
(С14), 128.42 (С7), 158.89 (С8), 200.49 (С6).
Соединение 8, Rf 0.56 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 114-116°С,
[ ] D  13 . 4
20

(с
0.54, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.84 с (3Н, Н3С18), 0.92 д (3Н,
Н3С27, J 6.5Гц), 0.93 д (3Н, Н3С26, J 6.5Гц), 1.18 с (3Н, Н3С19), 1.21 с (3Н, Н3С21),
1.34 c и 1.43 с (6Н, 20,22-Me2C), 2.19 м (1H, Н17), 3.16 м (1H, Н5), 3.62 м (1Н, Н22),
3.64 м (1Н, Н3), 4.11 м (1Н, Н2), 5.89 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР
13
C, 100.62 МГц,
CDCl3, δ, м.д.: 15.26 (С18), 17.30 (С11), 19.03 (С19), 20.91 (С21), 21.93 (С16), 22.49
(C27), 22.61 (C26), 23.88 (С23), 26.80 и 26.89 (20,22-Ме2С), 28.27 (С25), 29.02 (С12,
С15), 31.59 (С4), 34.36 (С1), 36.48 (С24), 42.23 (С10), 47.14 (С5, С13), 48.92 (С17), 69.49
(С2), 71.26 (С3), 74.40 (С9), 81.74 (С22), 84.08 (С20), 86.52 (С14), 106.82 (20,22-Ме2С),
124.21 (С7), 157.60 (С8), 200.75 (С6).
(20R,22R)-9α,14α,25-Тригидрокси-2β,3β:20,22-диизопропилидендиокси5α,8α-холестан-6-он (9) и (20R,22R)-6α,9α,14α,25-тетрагидрокси-2β,3β:20,22диизопропилидендиокси-5α-холест-7-ен (10)
К раствору 0.15 г (0.26 ммоль) соединения 3 в 5 мл абсолютного метанола
при перемешивании добавили 0.036 г (1.56 ммоль) натрия, перемешивали при
85
комнатной температуре 30 минут. Затем прибавили 0.15 г катализатора 10% Pd-C
и через реакционную смесь барботировали при перемешивании водород в течение
3 ч. Реакционную смесь отфильтровали и упарили. Остаток хроматографировали
на 4.5 г SiO2. Элюированием хлороформом выделили 0.11 г (73%) соединения 9,
затем – смесью (20:1) хлороформ-метанол, выделили 0.03 г (20%) соединения 10.
Соединение 9, Rf 0.58 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 230-232°С,
[ ] D  15 . 7
20

(с
0.85, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 1.11 с (3Н, Н3С18), 1.13 с (3Н,
Н3С21), 1.26 м (6Н, Н3С26, Н3С27), 1.31 с (6H, 2,3-Me2C), 1.38 с (3Н, Н3С19), 1.42 с и
1.51 с (6Н, 20,22-Me2C), 1.52 м и 1.99 м (2Н, Н4), 1.54 м и 1.75 м (2Н, Н24), 2.26 м
(1H, Н17), 2.42 м и 2.63 м (2Н, Н7), 2.45 м (1Н, Н8), 2.57 м (1H, Н5), 3.63 м (1Н, Н22),
4.26 м (1Н, Н2), 4.49 м (1Н, Н3). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 19.30
(С18, С21), 20.13 (С19), 20.76 (С11), 21.42 (С16), 23.32 (С23), 25.48 (С4), 25.50 и 29.36
(2,3-Ме2С), 26.60 (C27, C26), 28.20 и 28.81 (20,22-Ме2С), 29.36 (С1), 30.26 (С12),
30.50 (С15), 41.06 (С24), 41.30 (С7), 43.87 (С10), 45.30 (С8), 47.27 (С13), 49.03 (С17),
51.38 (С5), 70.05 (С3, С25), 73.02 (С2), 73.93 (С9), 81.82 (С22), 84.19 (С20), 86.06 (С14),
106.72 (20,22-Ме2С), 107.29 (2,3-Ме2С), 210.06 (С6).
Соединение 10, Rf 0.42 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 145-146°С,
[ ] D  12 . 7
18

(с
0.33, СНCl3). Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ, м.д.: 0.84 с (3Н, Н3С18), 1.14 с (3Н, Н3С19),
1.19 с (3Н, Н3С21), 1.23 с (3Н, Н3С26), 1.25 с (3Н, Н3С27), 1.33 с и 1.35 с (6H, 2,3Me2C), 1.42 c и 1.56 с (6Н, 20,22-Me2C), 3.66 м (1Н, Н22), 3.96 м (1Н, Н6), 4.14 м
(1Н, Н2), 4.30 м (1Н, Н3), 5.86 д (1Н, Н7, J 4.8Гц). Спектр ЯМР 13C, CDCl3, δ, м.д.:
17.31 (С18), 20.15 (С19), 21.08 (С11), 21.89 (С21), 23.55 (С16, С23), 26.29 и 26.87 (20,22Ме2С), 27.93 (С15), 28.84 и 28.96 (2,3-Ме2С), 29.31 (C26), 29.44 (C27), 31.37 (С4),
31.52 (С12), 35.48 (С10), 37.93 (С1), 41.38 ( С24), 43.98 (С5), 46.92 (С13), 48.98 (С17),
67.19 (С6), 70.47 (С25), 73.39 (С3), 74.26 (С2), 74.65 (С9), 82.06 (С22), 84.57 (С20),
86.80 (С14), 106.92 (20,22-Ме2С), 108.12 (2,3-Ме2С), 125.71 (С7), 141.61 (С8).
86
(20R,22R)-9α,14α-Дигидрокси-2β,3β:20,22-диизопропилидендиокси-5α,8αхолестан-6-он
(11)
и
(20R,22R)-6α,9α,14α-тригидрокси-2β,3β:20,22-
диизопропилидендиокси-5α-холест-7-ен (12)
К раствору 0.12 г (0.21 ммоль) соединения 4 в 5 мл абсолютного метанола
при перемешивании добавили 0.029 г (1.26 ммоль) натрия, перемешивали при
комнатной температуре 30 минут. Затем прибавили 0.12 г катализатора 10% Pd-C
и через реакционную смесь барботировали при перемешивании водород в течение
3 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали, как в предыдущем опыте, получив
0.09 г (75%) соединения 11 и 0.02 г (17%) соединения 12.
Соединение 11, Rf 0.65 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 228-230°С, [ ] 20
D
 14 . 1

(с
0.29, СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.92 д (6Н, Н3С26, Н3С27, J 6.5Гц),
1.16 с (3Н, Н3С18), 1.17 с (3Н, Н3С21), 1.32 с и 1.42 с (6H, 2,3-Me2C), 1.33 с и 1.52 с
(6Н, 20,22-Me2C), 1.39 с (3Н, Н3С19), 1.94 м (2Н, Н15), 2.46 д и 2.66 д (2Н, Н7, J
11.5Гц), 2.50 м (1Н, Н8), 2.60 уш.д (1H, Н5, J 4.0Гц), 2.98 м (1H, Н17), 3.64 д (1Н,
Н22, J 7.0Гц), 4.30 м (1Н, Н2), 4.54 м (1Н, Н3). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц, CDCl3,
δ, м.д.: 19.63 (С18), 20.16 (С16, С19), 21.18 (С11), 21.51 (С21), 22.51 (C27), 22.64 (C26),
25.67 и 26.82 (2,3-Ме2С), 25.95 (С1), 26.22 (С12), 28.33 (С25), 28.35 и 29.08 (20,22Ме2С), 28.95 (С15), 29.52 (С4), 31.11 (С23), 36.53 (С24), 41.59 (С7), 43.96 (С10), 45.69
(С8), 47.40 (С13), 49.37 (С17), 51.44 (С5), 70.42 (С3), 73.16 (С2), 76.77 (С9), 81.66 (С22),
84.20 (С14), 86.18 (С20), 106.72 (20,22-Ме2С), 107.53 (2,3-Ме2С), 210.00 (С6).
Соединение 12, Rf 0.43 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 119-121°С,
[ ] D  20 . 6
20

(с
0.74, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.84 с (3Н, Н3С18), 0.89 с (3Н,
Н3С19), 0.91 д (6Н, Н3С26, Н3С27, J 6.4Гц), 1.15 с (3Н, Н3С21), 1.32 с и 1.41 с (6H,
20,22-Me2C), 1.35 с и 1.56 с (6Н, 2,3-Me2C), 2.01 м (1H, Н5), 2.24 м (1H, Н17), 3.63 м
(1Н, Н22), 3.96 м (1Н, Н6), 4.15 м (1Н, Н2), 4.30 м (1Н, Н3), 5.87 д (1Н, Н7, J 4.8Гц).
Спектр ЯМР
13
C, 100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.37 (С18), 20.14 (С11), 21.10 (С16,
С21), 21.90 (С19), 22.49 (C26), 22.62 (C27), 26.30 и 29.00 (2,3-Ме2С), 26.82 (С23), 26.89
и 28.30 (20,22-Ме2С), 28.84 (С25), 31.36 (С12, С15), 31.72 (С4), 35.50 (С24), 36.51 (С1),
37.90 (С10), 46.91 (С13), 49.06 (С17), 57.90 (С5), 67.21 (С6). 74.26 (С3), 74.65 (С2), 74.
87
32 (С9), 81.76 (С22), 84.30 (С20), 86.88 (С14), 106.67 (20,22-Ме2С), 108.09 (2,3-Ме2С),
122.68 (С7), 141.79 (С8).
3.2 СИНТЕЗ 2,3-ДИЭПИЭКДИСТЕРОИДОВ
(20R,22R)-2β,3β,14α,25-Тетрагидрокси-20,22-(бутан-2-ил)бордиилдиокси5β-холест-7-ен-6-он, или 20,22-(втор. бутил)борат 20-гидроксиэкдизона (15) и
2,3-диэпи-20-гидроксиэкдизон (17).
К раствору 0.15 г (0.31 ммоль) соединения 13 (получен согласно [58]) в 10 мл
безводного ТHF (-10ºС, Ar) прибавили 0.56 мл (0.47 ммоль) 1 М раствора в ТHF
L-Selectride. Реакционную смесь перемешивали до отсутствия исходного
соединения (2 ч, контроль ТСХ), затем упарили, остаток хроматографировали на
4.5 г SiO2, элюент – хлороформ → хлороформ-метанол, 10:1. Получили 0.07 г
(60%) соединения 15, Rf 0.45 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 136-138ºС, [ ] 20
+63.8º (c
D
0.58, CН3ОН); спектр ЯМР 1Н, 400.13 МГц, С5D5N, δ, м.д.: 0.99 c (3H, Н3С18), 1.03
т (3Н, СН3(СН3СН2)СНB, J 8.0Гц), 1.05 д (3Н, СН3(СН3СН2)СНB, J 10.0Гц), 1.12 c
(3H, Н3С19), 1.38 c (9H, Н3С21, Н3С26, Н3С27), 1.40 м (2Н, [CН3(CН3CН2)CНB]), 1.66
м и 2.09 м (2Н, Н1), 2.72 м (1Н, Н17), 3.00 уш. д (1H, Н5, J 3.9Гц ), 3.52 уш. с (1H,
Н9), 4.12 м (1H, Н2), 4.18 м (1Н, Н22), 4.21 м (1H, Н3), 6.20 с (1Н, Н7); спектр ЯМР
13
C,
100.62
МГц,
C5D5N,
δ,
м.д.:
13.15
(CН3(CН3CН2)CНB),
14.66
(CH3(CH3CH2)CHB), 18.17 (C18), 19.90 (C11), 20.86 (C16), 21.74 (C21), 23.37 (C19),
25.65 (C23), 25.90 (CН3(CН3CН2)CНB), 29.53 и 29.64 (C26, C27), 30.46 (C12, C15),
31.38 (C4), 33.26 (C9), 36.89 (C1), 37.65 (C24), 40.87 (C10), 46.47 (C13), 50.33 (C5),
53.78 (C17), 67.68 (C2, C3), 68.24 (C25), 83.08 (C14), 83.86 (C22), 85.00 (C20), 120.85
(C7), 164.32 (C8), 202.38 (C6); масс-спектр MALDI TOF/TOF: m/z 569.426 [M+Na]+
(вычислено:
С31Н51ВNaО7+ 569.533)
и
585.392
[M+K]+
(вычислено:
С31Н51ВKО7+ 585.642); найдено, %: С 68.12; Н 9.41; вычислено, %: С 68.38; Н 9.04,
и 0.025 г (20%) соединения 17, Rf 0.46 (CHCl3-MeOH, 3:1), спектры ЯМР 1Н и 13С
идентичны описанным ранее [141].
88
20,22-Ацетонид 20-гидроксиэкдизона (16) и 20,22-ацетонид 2,3-диэпи-20гидроксиэкдизона (18).
К раствору 0.12 г (0.23 ммоль) соединения 14 (получен согласно [58]) в 10 мл
безводного THF (-10ºС, Ar) прибавили 0.42 мл (0.35 ммоль) 1 М раствора в ТHF
L-Selectride. Реакционную смесь перемешивали до отсутствия исходного
соединения (2 ч, контроль ТСХ), затем обрабатывали, как описано в предыдущем
опыте. Получили 0.06 г (60%) соединения 16 [Rf 0.47 (CHCl3-MeOH, 5:1)] и 0.03 г
0.46 (CHCl3-MeOH, 5:1)]. Спектры ЯМР 1Н и
13
соединения 16 идентичны описанным ранее [141, 237], спектры ЯМР 1Н и
13
(30%) соединения 18 [Rf
С
С
соединения 18 идентичны описанным ранее [141].
Деблокирование 20,22-(втор. бутил)бората 20-гидроксиэкдизона (15).
К раствору 0.07 г (0.12 ммоль) соединения 15 в 5 мл водного THF (ТHF-Н2О,
9:1)
прибавили 0.003 мл (0.10 ммоль) 30% Н2О2. Реакционную смесь
перемешивали до исчезновения исходного соединения (10 мин, контроль ТСХ).
Далее добавили 0.015 мл Na2S2O3 и экстрагировали н-BuOH (3 х 5 мл), экстракт
упарили. Остаток хроматографировали на 3 г SiO2, элюент – хлороформ →
хлороформ-метанол, 10:1. Получили 0.034 г (58%) соединения 19, Rf 0.45 (CHCl3MeOH, 3:1), спектры ЯМР 1Н и 13С идентичны описанным ранее [214, 238].
3.3 СИНТЕЗ КОНЪЮГАТОВ ω-ФОРМИЛ-НОР-АНАЛОГОВ
ЭКДИСТЕРОИДОВ С (L)-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТОЙ
(20R,22R)-2β,3β-Диацетокси-14α-гидрокси-20,22-изопропилидендиокси27-нор-5β-холест-7-ен-6,25-дион
(24)
и
(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-
гидрокси-20,22-изопропилидендиокси-6-оксо-25,26,27-триснор-5β-холест-7-ен24-аль (25).
Через раствор 0.25 г (0.43 ммоль) смеси алкенов 21 (∆24,25:∆25,26 ~ 2:1)
(получена согласно [200]) в 5 мл смеси (5:1) CH2Cl2-Py при 0°С и интенсивном
перемешивании пропускали озоно-кислородную смесь со скоростью 10 мл/мин в
89
течение 3 мин (до поглощения 0.43 ммоль О3). Реакционную смесь продули
аргоном, упарили, остаток хроматографировали на 8 г SiO2, элюируя смесью
хлороформ-метанол (20:1). Получили 0.09 г (36%) соединения 24, Rf 0.68 (CHCl3MeOH, 10:1), идентичного (спектры ЯМР 1Н и
13
С) полученному ранее [200], и
0.12 г (50%) соединения 25, Rf 0.42 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 165-166 °С,
[ ] D  53 . 0
20

(с 0.62, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.78 с (3Н,
Н3С18), 1.00 с (3Н, Н3С19), 1.15 с (3Н, Н3С21), 1.34 с и 1.40 с (6H, 20,22-Me2C), 1.98
с и 2.09 с (6Н, 2МеСО2), 2.35 д.д (1H, Н5, J 11.6 и 5.6 Гц), 3.10 м (1Н, Н9), 4.19 м
(1Н, Н22), 5.04 м (1Н, Н2), 5.30 уш. с (1Н, Н3), 5.84 с (1Н, Н7), 9.79 уш.с (1Н, СНО).
Спектр ЯМР 13C, 100.62, CDCl3, δ, м.д.: 16.97 (C18), 20.37 (C11), 21.06 (2МеСО2),
21.12 (C16), 22.12 (C21), 23.80 (C19), 26.88 (C15), 28.80 и 29.09 (Me2C), 30.81 (C12),
31.46 (C4), 33.60 (C9), 33.93 (C1), 38.30 (C10), 43.20 (C23), 47.15 (C13), 48.88 (C17), 50.
91 (C5), 67.03 (C3), 68.67 (C2), 75.43 (C22), 84.05 (C20), 84.43 (C14), 107.97 (Me2C),
121.47 (C7), 164.83 (C8), 170.28 и 170.59 (2МеСО2), 200.34 (С24), 202.32 (C6). Массспектр MALDI TOF/TOF, m/z: 583.309 [M+Na]+ (вычислено: С31Н44NaО9+ 583.288).
Найдено, %: С 66.41; Н 7.89. Вычислено, %: С 66.98; Н 8.04.
(5R)-3,4-Дибензилокси-5-{[(20R,22R)-14α-гидрокси-2,3:20,22бис(изопропилидендиокси)-6-оксо-24,25,26,27-тетранор-5β-холест-7-ен-23-ил](2S,4S)-1,3-диоксолан-4-ил}-5H-фуран-2-он (27) и (5R)-3,4-дибензилокси-5{[(20R,22R)-2β,3β-дигидрокси-20,22-изопропилидендиокси-6-оксо-24,25,26,27тетранор-5β-холестa-7,14-диен-23-ил]-(2S,4S)-1,3-диоксолан-4-ил}-5H-фуран2-он (28).
К раствору 0.20 г (0.39 ммоль) альдегида 23 (получен согласно [199]) в 3 мл
безводного бензола добавили 0.02 г п-TsOH, перемешивали 20 мин при комнатной
температуре, далее к реакционной смеси прибавили 0.14 г (0.39 ммоль)
соединения 26 в 3 мл безводного бензола, перемешивали 24 ч при комнатной
температуре
(до
исчезновения
исходных
соединений,
контроль
ТСХ).
Реакционную смесь нейтрализовали 5 мл воды и 0.02 мл NaHCO3, продукт
реакции
экстрагировали
EtOAc
(3х15мл),
экстракт
упарили.
Остаток
90
хроматографировали на 8.5 г SiO2, элюент – CHCl3. Получили 0.05 г (15%)
соединения 27, Rf 0.5 (CHCl3-MeOH, 10:1) и 0.07 г (23%) соединения 28, Rf 0.4
(CHCl3-MeOH, 10:1).
Соединение 27. Т.пл. 99-101°С, [ ] 20
D
 7 .8

(с 0.33, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 1.00 с (3Н, Н3С18), 1.23 с (3Н, Н3С19), 1.28 с (3Н, Н3С21), 1.35 с
и 1.45 с (6H, 20,22-Me2C), 1.37 с и 1.43 с (6H, 2,3-Me2C), 4.00 м (1Н, Н22), 4.12 м
(2Н, Н6'), 4.25 м (1Н, Н5'), 4.55 д (1Н, Н4', J 2.4Гц), 4.72 м (1Н, Н3), 4.75 уш.с (1Н,
Н2), 5.12 м (1Н, Н24), 5.14 c (2H, 2ʹ-CH2Рh), 5.20 c (2Н, 3ʹ-CH2Рh), 5.85 с (1Н, Н7),
7.22-7.40 м (10H, Hаром.). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 893.674 [M+К]+
(вычислено: С50Н62KО12+ 893.387). Найдено, %: С 70.24; Н 7.31. Вычислено, %: С
69.98; Н 7.84.
Соединение 28. Т.пл. 134-136 °С, [ ] 20D
 1 .5

(с 0.40, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 1.00 с (3Н, Н3С18), 1.22 с (3Н, Н3С19), 1.25 с (3Н, Н3С21), 1.34 с
и 1.45 с (6H, 20,22-Me2C), 2.53 м (1Н, Н5), 3.18 м (1Н, Н9), 3.94 м (2Н, Н6', Н22),
4.04 м (2Н, Н3, Н6'), 4.19 м (1Н, Н2), 4.57 м (1Н, Н5'), 4.72 д (1Н, НС4', J 2.4Гц),
5.10 м (1Н, Н24), 5.12 c (2H, 2ʹ-CH2Рh), 5.20 c (2Н, 3ʹ-CH2Рh), 5.26 м (1Н, Н15), 5.42
с (1Н, Н7), 7.23-7.39 м (10H, Hаром.). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.:
16.73 (C18), 20.50 (C11), 21.77 (C21), 26.15 и 28.30 (Me2C), 27.44 (C12), 28.10 (C19),
34.24 (C4), 35.78 (C16), 37.67 (C23), 37.90 (C1, C9), 42.23 (C10), 45.13 (C13), 52.33 (C5),
55.10 (C17), 68.14 (C2, C3), 69.11 (С6'), 72.84 (3ʹ-CH2Рh), 73.06 (2ʹ-CH2Рh), 74.13 (С5'),
75.18 (С4'), 76.55 (C22), 82.50 (C20), 101.44 (С24),106.68 (Me2C), 118.39 (C7), 120.30
(C15), 127.05, 127.89 и 128.33 (C6H5), 134.49 (С3'), 135.12 (С2'), 147.12 (C14), 156.37
(C8), 172.00 (С1'), 202.92 (C6).
Найдено, %: С 70.83; Н 7.08. С47Н56О11.
Вычислено, %: С 70.21; Н 7.79.
(5R)-3,4-Дибензилокси-5-{[(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси20,22-изопропилидендиокси-6-оксо-24,25,26,27-тетранор-5β-холест-7-ен-23ил]-(2S,4S)-1,3-диоксолан-4-ил}-5H-фуран-2-он (29).
91
К раствору 0.17 г (0.3 ммоль) альдегида 25 в 3 мл
безводного бензола
добавили 0.02 г п-TsOH, перемешивали 20 мин при комнатной температуре, далее
к реакционной смеси прибавили 0.11 г (0.3 ммоль) соединения 26 в 3 мл
безводного бензола, перемешивали
24 ч при комнатной температуре (до
исчезновения исходных соединений, контроль ТСХ), далее обрабатывали, как в
предыдущем опыте. Получили 0.13 г (48%) соединения 29, Rf 0.5 (CHCl3-MeOH,
10:1), т.пл. 119-121 °С, [ ] 20D
 60 . 3
 (с
0.71, СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ,
м.д.: 0.80 с (3Н, Н3С18), 1.04 с (3Н, Н3С19), 1.14 с (3Н, Н3С21), 1.34 с и 1.41 с (6H,
20,22-Me2C), 1.63 м и 1.80 м (2Н, Н11), 1.67 м и 1.92 м (2Н, Н1), 2.12 с и 2.18 с (6Н,
2МеСО2), 2.23 м (1H, Н17), 2.41 д.д (1Н, Н5, J 12.8 и 4.0 Гц), 3.12 м (1Н, Н9), 3.92 м
(1Н, Н22), 3.94 м и 4.08 м (2Н, Н6'), 4.23 м (1Н, Н5'), 4.60 д (1Н, Н4', J 3.6Гц), 5.14 м
(1Н, Н24), 5.16 м (1Н, Н2), 5.18 с (2H, 2ʹ-CH2Рh), 5.20 с (2Н, 3ʹ-CH2Рh), 5.38 уш.с
(1Н, Н3), 5.84 с (1Н, Н7), 7.22-7.39 м (10H, Hаром.). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц,
CDCl3, δ, м.д.: 17.06 (C18), 20.37 (C11), 20.90 и 21.11 (2МеСО2), 21.90 (C21, C16),
23.85 (C19), 26.92 и 28.92 (Me2C), 29.68 (C15), 30.80 (C4), 31.56 (C12), 33.57 (C23),
33.64 (C9), 34.02 (C1), 38.38 (C10), 47.20 (C13), 48.72 (C17), 51.01 (C5), 65.96 (С6'),
67.06 (C3), 68.68 (C2), 73.64 (2ʹ-CH2Рh), 73.88 (3ʹ-CH2Рh), 74.16 (С5'), 74.97 (С4'),
76.85 (C22), 84.21 (C20), 84.67 (C14), 103.48 (С24), 107.44 (Me2C), 121.47 (C7, С2'),
127.77, 128.66, 128.71 и 129.11 (С6Н5), 156.40 (С3'), 164.79 (C8), 168.98 (С1'), 170.19
и 170.39 (2МеСО2), 202.26 (C6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 921.401
[M+Na]+
(вычислено:
С51Н62NaО14+ 921.403),
937.394
[M+K]+
(вычислено:
С51Н62KО14+ 937.377). Найдено, %: С 68.13; Н 6.95. Вычислено, %: С 68.48; Н 7.09.
(5R)-3,4-Дигидрокси-5-{[(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-6-оксо-24,25,26,27-тетранор-5β-холест-7-ен-23-ил](2S,4S)-1,3-диоксолан-4-ил}-5H-фуран-2-он (30).
Через суспензию 0.13 г (0.14 ммоль) соединения 29 и 0.04 г катализатора
(10% Pd-C) в 5 мл абсолютного этанола пропускали водород (контроль ТСХ, ~3 ч).
Катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Остаток хроматографировали на
4 г SiO2, элюент – CHCl3. Получили 0.09 г (90%) соединения 30, Rf 0.4 (CHCl3-
92
MeOH, 5:1), т.пл. 225-226 °С, [ ] 20
D
 21 . 0

(с 0.41, СН3ОН). ЯМР 1Н, 400.13 МГц,
CD3ОD, δ, м.д.: 0.85 с (3Н, Н3С18), 1.04 с (3Н, Н3С19), 1.20 с (3Н, Н3С21), 1.34 с и
1.42 с (6H, 20,22-Me2C), 2.00 с и 2.13 с (6Н, 2МеСО2), 2.33 м (1H, Н17), 2.36 м (1Н,
Н5), 3.37 м (1Н, Н9), 3.95 м (1Н, Н22), 3.97 м и 4.07 м (2Н, Н6'), 4.35 м (1Н, Н5'), 4.80
м (1Н, НС4'), 5.04 м (1Н, Н24), 5.11 м (1Н, Н2), 5.14 м (1Н, Н3), 5.87 с (1Н, Н7).
Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, CD3ОD, δ, м.д.: 16.26 (C18), 19.54 (C19), 20.16 (C11),
20.93 (C21), 21.20 (C16), 22.42 и 22.82 (2МеСО2), 25.85 и 27.90 (Me2C), 28.80 (C12),
30.32 (C4), 31.20 (C15), 33.73 (C23), 37.53 (C9), 37.80 (C10), 37.89 (C1), 47.50 (C13),
49.00 (C17), 51.05 (C5), 67.29 (C3), 68.15 (С6'), 68.72 (C2), 74.20 (С5'), 75.90 (С4'),
77.28 (C22), 84.19 (C20), 84.33 (C14), 102.44 (С24), 107.25 (Me2C), 120.64 (С3'), 121.40
(C7), 156.20 (С2'), 164.20 (C8), 170.61 и 170.81 (2МеСО2), 179.86 (С1'), 203.00 (C6).
Масс-спектр
MALDI
TOF/TOF,
m/z:
723.463
[M–Н2О+Na]+
(вычислено:
С37Н48NaО13+ 723.309). Найдено, %: С 61.83; Н 7.01. Вычислено, %: С 61.28; Н 7.69.
3.4 СИНТЕЗ N-АЛКИЛ- И N-АРИЛАМИНОЭКДИСТЕРОИДОВ
(20R,22R)-2β,3β,14α-Тригидрокси-20,22-изопропилидендиокси-27-нор-5βхолест-7-ен-6,25-дион
(32)
и
(20R,22R)-2β,3β,14α-тригидрокси-20,22-
изопропилидендиокси-24-оксо-5β-хол-7-ен-6-он (33).
Через раствор 0.32 г (0.64 ммоль) смеси алкенов 31 (∆24,25:∆25,26 ~ 2:1)
(получена согласно [200]) в 5 мл смеси (5:1) CH2Cl2-Py при 0°С и интенсивном
перемешивании пропускали озоно-кислородную смесь со скоростью 10 мл/мин в
течение 3 мин (до поглощения 0.64 ммоль О3). Реакционную смесь продули
аргоном, упарили, остаток хроматографировали на 10 г SiO2, элюируя смесью
хлороформ-метанол (10:1). Получили 0.09 г (28%) кетона 32 [Rf 0.62 (CHCl3MeOH, 5:1), т.пл. 158-160°С, [ ]16D
 49 . 8

(с 0.54, СНCl3), ЯМР 1Н и 13С идентичны
приведенным в работе [199], масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 582.241 [M+2К]+
(вычислено: С29Н44 K2О7+ 582.279)] и 0.17 г (56%) альдегида 33, Rf 0.43 (CHCl3MeOH, 10:1), т.пл. 137-139°С, [ ]16D
 47 . 9
 (с
0.87, СНCl3), ЯМР 1Н, 500.17 МГц,
93
CDCl3, δ, м.д.: 0.78 с (3Н, Н3С18), 0.94 с (3Н, Н3С19), 1.15 с (3Н, Н3С21), 1.34 с и 1.40
с (6H, 20,22-Me2C), 2.37 м (1H, Н5), 3.04 м (1Н, Н9), 3.67 м (1Н, Н22), 3.86 м (1Н,
Н2), 3.98 уш.с (1Н, Н3), 5.81 с (1Н, Н7), 9.78 уш.с (1Н, СНО). Спектр ЯМР 13C,
125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.01 (C18), 20.37 (C11), 21.04 (C16), 22.13 (C21), 23.88
(C19), 26.90 и 28.80 (Me2C), 28.80 (C15), 30.93 (C4, C12), 33.79 (C9), 36.36 (C1), 38.18
(C10), 43.18 (C23), 47.23 (C13), 48.89 (C17), 50.03 (C5), 67.37 (C3), 67.73 (C2), 75.46
(C22), 84.05 (C20), 84.56 (C14), 108.01 (Me2C), 121.41 (C7), 165.90 (C8), 200.72 (С24),
204.96 (C6). Найдено, %: С 68.04; Н 8.46. С27Н40О7. Вычислено, %: С 68.38; Н 8.04.
(20R,22R)-2β,3β-Диацетокси-14α-гидрокси-20,22-изопропилидендиокси24-пропиламино-5β-хол-7-ен-6-он (36).
К перемешиваемому раствору 0.28 г (0.5 ммоль) альдегида 25 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.041 мл (0.5 ммоль) амина 34, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее отфильтровали через слой SiO2, фильтрат упарили на роторном
испарителе, твердый остаток хроматографировали на колонке с SiO2 (9 г, элюент
– СНСl3 → СНСl3-MeOH, 50:1). Получили 0.205 г (68%) соединения 36, Rf 0.54
(CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 146-148°С, [ ] 22
D
 43 . 2

(с 0.75, СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.79 с (3Н, Н3С18), 0.99 т (1Н, Н3ʹ, J 7.3 Гц), 1.04 с (3Н, Н3С19),
1.16 с (3Н, Н3С21), 1.33 с и 1.41 с (6H, 20,22-Me2C), 1.55 м и 1.85 м (2Н, Н1), 1.83 м
(2Н, Н23), 1.70 м (2Н, Н2ʹ), 2.08 с и 2.12 с (6Н, 2МеСО2), 2.22 м (1H, Н17), 2.39 д.д
(1H, Н5, J 12.8 и 4.4 Гц), 2.84 м (2Н, Н1ʹ), 3.05 м (2Н, Н24), 3.14 м (1Н, Н9), 3.75 м
(1Н, Н22), 5.10 м (1Н, Н2), 5.37 уш.с (1Н, Н3), 5.89 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C,
125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 11.26 (C3ʹ), 16.90 (C18), 20.34 (C2ʹ), 20.39 (C11), 20.99
(С16), 21.06 (C21), 22.01 и 23.29 (2МеСО2), 23.85 (C19), 26.04 (C23), 26.93 и 28.90
(Me2C), 29.24 (С15), 30.90 (C4), 31.28 (C12), 33.67 (C9), 34.02 (C1), 38.35 (C10), 46.10
(C24), 47.23 (C13), 48.85 (C17), 49.53 (C1ʹ), 51.01 (C5), 67.06 (C3), 67.82 (C2), 79.35
94
(C22), 84.31 (C20), 84.55 (C14), 107.75 (Me2C), 121.41 (C7), 164.80 (C8), 170.34 и
173.22 (2МеСО2), 202.40 (C6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 604.365 [M+Н]+
(вычислено: С34Н54NО8+ 604.323), 626.331 [M+Na]+ (вычислено: М С34Н53NaNО8+
626.293). Найдено, %: С 67.63; Н 8.85; N 2.32. Вычислено, %: С 66.98; Н 8.24; N
1.91.
(20R,22R)-2β,3β,14α-Тригидрокси-20,22-изопропилидендиокси-24пропиламино-5β-хол-7-ен-6-он (37).
К перемешиваемому раствору 0.238 г (0.5 ммоль) альдегида 33 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.041 мл (0.5 ммоль) амина 34, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как в предыдущем опыте. Получили 0.187 г (72%)
соединения 37, Rf 0.47 (CHCl3-MeOH, 3:1), т.пл. 139-141°С, [ ]19D
 51 . 1

(с 0.87,
СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.77 с (3Н, Н3С18), 0.96 с (3Н, Н3С19),
0.99 т (3H, Н3ʹ, J 7.3 Гц), 1.15 с (3Н, Н3С21), 1.32 с и 1.40 с (6H, 20,22-Me2C), 1.61 м
(2H, Н1), 1.74 м (2H, Н2ʹ), 1.95 м (2Н, Н4), 2.19 м (1H, Н17), 2.40 м (1H, Н5), 2.86 м
(2H, Н1ʹ), 3.02 м (3Н, Н9, Н24), 3.70 м (1Н, Н22), 3.86 м (1Н, Н2), 4.04 уш.с (1Н, Н3),
5.85 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 11.35 (C3ʹ), 16.91 (C18),
20.40 (C2ʹ, С11), 21.12 (C16), 22.68 (C21), 23.98 (C19), 26.91 и 29.69 (Me2C), 29.36 (C23),
30.93 (C4, С15), 31.14 (C12), 31.75 (C1), 33.82 (C9), 38.05 (C10), 46.45 (C24), 47.24 (C13),
48.89 (C17), 50.12 (C1ʹ), 50.43 (C5), 67.23 (C3), 67.43 (C2), 79.08 (C22), 84.20 (C20),
84.82 (C14), 107.82 (Me2C), 121.48 (C7), 164.95 (C8), 204.75 (C6). Масс-спектр
MALDI TOF/TOF, m/z: 518.337 [M – Н]+ (вычислено: С30Н48NО6+ 518.288).
Найдено, %: С 69.33; Н 9.50; N 2.70. Вычислено, %: С 69.08; Н 9.04; N 2.19.
(20R,22R)-2β,3β-Диацетокси-14α-гидрокси-20,22-изопропилидендиокси24-фениламино-5β-хол-7-ен-6-он (38).
95
К перемешиваемому раствору 0.28 г (0.5 ммоль) альдегида 25 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.046 мл (0.5 ммоль) амина 35, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как описано выше. Получили 0.22 г (69%) соединения
38, Rf 0.62 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 138-140°С, [ ] 21
D
1
 48 . 5

(с 0.67, СНCl3). ЯМР
Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.80 с (3Н, Н3С18), 1.03 с (3Н, Н3С19), 1.17 с (3Н,
Н3С21), 1.34 с и 1.44 с (6H, 20,22-Me2C), 1.81 м (2Н, Н4), 1.57 м и 1.90 м (2Н, Н1),
1.64 м (2Н, Н11), 1.54 м и 1.98 м (2Н, Н12), 1.79 м (4Н, Н15, Н23), 1.95 м (2Н, Н16),
2.01 с и 2.11 с (6Н, 2МеСО2), 2.29 м (1H, Н17), 2.38 д.д (1H, Н5, J 12.6 и 3.8 Гц),
3.11 м (1Н, Н9), 3.29 м (2Н, Н24), 3.79 м (1Н, Н22), 5.07 м (1Н, Н2), 5.34 уш.с (1Н,
Н3), 5.86 с (1Н, Н7), 6.64 д (2Н, Н2ʹ, Н6ʹ, J 7.6 Гц), 6.70 т (1Н, Н4ʹ, J 7.4 Гц), 7.18 т
(2H, Н3ʹ, Н5ʹ, J 7.4 Гц). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 17.02 (C18),
20.39 (С11), 21.06 и 21.11 (2МеСО2), 21.20 (C16), 21.98 (C21), 23.82 (C19), 26.99 и
28.99 (Me2C), 28.64 (С23), 29.16 (C15), 30.82 (C4), 31.56 (C12), 33.64 (C9), 33.97 (C1),
38.34 (C10), 42.67 (C24), 47.13 (C13), 48.97 (C17), 50.94 (C5), 67.05 (C3), 68.70 (C2),
80.26 (C22), 84.26 (C20), 84.57 (C14), 107.38 (Me2C), 112.94 (С2ʹ, C6ʹ), 117.32 (C4ʹ),
121.46 (C7), 129.22 (C3ʹ, C5ʹ), 148.39 (С1ʹ), 165.00 (C8), 170.28 и 170.62 (2МеСО2),
202.37 (C6). Найдено, %: С 69.68; Н 8.06; N 2.20. С37Н51NО8. Вычислено, %: С
69.04; Н 8.32; N 2.01.
(20R,22R)-2β,3β,14α-Тригидрокси-20,22-изопропилидендиокси-24фениламино-5β-хол-7-ен-6-он (39).
К перемешиваемому раствору 0.238 г (0.5 ммоль) альдегида 33 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.046 мл (0.5 ммоль) амина 35, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
96
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как описано выше. Получили 0.205 г (74%)
соединения 39, Rf 0.45 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 123-125°С, [ ] 21
D
 50 . 1

(с 1.06,
СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.80 с (3Н, Н3С18), 0.97 с (3Н, Н3С19),
1.18 с (3Н, Н3С21), 1.35 с и 1.46 с (6H, 20,22-Me2C), 1.40 м и 1.85 м (2H, Н1), 1.58 м
и 1.97 м (2H, Н12), 1.64 м и 1.74 м (2Н, Н4), 1.64 м и 1.78 м (2H, Н11), 1.73 м и 1.81
м (2Н, Н23), 1.82 м и 2.02 м (2H, Н16), 1.84 м и 2.06 м (2H, Н15), 2.24 м (1Н, Н17),
2.40 м (1H, Н5), 3.06 м (1Н, Н9), 3.28 м (2H, Н24), 3.80 м (1Н, Н22), 3.89 м (1Н, Н2),
3.99 уш.с (1Н, Н3), 5.83 с (1Н, Н7), 6.65 д (2Н, Н2ʹ, Н6ʹ, J 8.0 Гц), 6.72 т (1Н, Н4ʹ, J
7.3 Гц), 7.19 т (2H, Н3ʹ, Н5ʹ, J 7.8 Гц). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.:
17.08 (C18), 20.42 (C11), 21.24 (C16), 22.05 (C21), 23.92 (C19), 27.03 и 29.02 (Me2C),
28.71 (С23), 30.98 (C15), 31.33 (C4), 31.59 (C12), 33.80 (C9), 36.51 (C1), 38.23 (C10),
42.84 (C24), 47.24 (C13), 48.98 (C17), 50.08 (C5), 67.39 (C3), 67.71 (C2), 80.50 (C22),
84.39 (C20), 84.67 (C14), 107.44 (Me2C), 113.09 (С2ʹ, C6ʹ), 117.49 (C4ʹ), 121.37 (C7),
129.26 (C3ʹ, C5ʹ), 148.32 (C1ʹ), 165.97 (C8), 204.84 (C6). Масс-спектр MALDI
TOF/TOF, m/z: 576.408 [M+Na]+ (вычислено: С33Н47NaNО6+ 576.364), 592.389 [M+K]+
(вычислено: С33Н47KNО6+ 592.331). Найдено, %: С 71.58; Н 8.56; N 2.53.
Вычислено, %: С 71.64; Н 8.24; N 2.94.
(20R,22R)-2β,3β-Диацетокси-14α-гидрокси-20,22-изопропилидендиокси24-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразол-4-ил)амино-5β-хол-7-ен-6-он (41).
К перемешиваемому раствору 0.28 г (0.5 ммоль) альдегида 25 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.102 г (0.5 ммоль) амина 40, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как описано выше. Получили 0.262 г (70%)
соединения 41, Rf 0.59 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 135-137°С, [ ]18D
 42 . 9

(с 0.62,
97
СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.76 с (3Н, Н3С18), 1.00 с (3Н, Н3С19),
1.15 с (3Н, Н3С21), 1.33 с и 1.41 с (6H, 20,22-Me2C), 1.50 м и 1.88 м (2Н, Н1), 1.52 м
и 1.91 м (2Н, Н12), 1.61 м (2Н, Н11), 1.74 м и 2.09 м (2Н, Н4), 1.99 с и 2.09 с (6Н,
2МеСО2), 2.20 м (1H, Н17), 2.23 с (3Н, Ме-С3ʹ), 2.33 м (1H, Н5), 2.86 с (3Н, Ме-С2ʹ),
3.13 м (1Н, Н9), 3.22 м (2Н, Н24), 3.81 м (1Н, Н22), 5.07 м (1Н, Н2), 5.29 уш.с (1Н,
Н3), 5.81 с (1Н, Н7), 7.23 м (2Н, Hаром.), 7.40 м (3Н, Hаром.). Спектр ЯМР 13C, 125.78
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 10.92 (Ме-С3ʹ), 16.99 (C18), 20.41 (С11), 21.05 (C16), 21.12
(2МеСО2), 21.95 (C21), 23.83 (C19), 26.95 и 29.00 (Me2C), 29.53 (С15), 29.66 (C23),
30.92 (C4), 31.22 (C12), 33.68 (C9), 34.02 (C1), 37.57 (Ме-С2ʹ), 38.30 (C10), 46.11 (C24),
47.12 (C13), 48.97 (C17), 51.04 (C5), 67.16 (C3), 68.77 (C2), 76.85 (C22), 79.22 (C20),
84.32 (C14), 107.18 (Me2C), 121.26 (C7), 122.96 (С4ʹ), 123.14, 126.13, 129.04 и 135.11
(Саром.), 140.86 (С3ʹ), 162.50 (C8), 165.09 (С5ʹ), 170.23 и 170.33 (2МеСО2), 202.00 (C6).
Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 770.368 [M+Na]+ (вычислено: С42Н57NaN3О9+
770.109). Найдено, %: С 67.45; Н 7.68; N 5.62. С42Н57N3О9. Вычислено, %: С 67.08;
Н 7.29; N 5.08.
3.5 СИНТЕЗ ДИМЕРНЫХ ЭКДИСТЕРОИДОВ
N,Nʹ-Бис-[(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-6-оксо-5β-хол-7-ен-24-ил]этилендиамин (44).
К перемешиваемому раствору 0.28 г (0.5 ммоль) альдегида 25 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.017 мл (0.25 ммоль) диамина 42, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее отфильтровали через слой SiO2, фильтрат упарили на роторном
испарителе, твердый остаток хроматографировали на колонке с SiO2 (9 г, элюент
– СНСl3 → СНСl3-MeOH, 10:1). Получили 0.3 г (52%) соединения 44, Rf 0.46
(CHCl3-MeOH, 4:1), т.пл. 206-208°С, [ ] 22
D
 45 . 5

(с 0.71, СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17
98
МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.80 с (6Н, Н3С18, Н18ʹ), 1.04 с (6Н, Н3С19, Н19ʹ), 1.17 с (6Н,
Н3С21, Н21ʹ), 1.33 м и 1.83 м (4Н, Н4, Н4ʹ), 1.34 с и 1.41 с (12H, 20,22-Me2C, 20,22Me2Cʹ), 1.54 м и 1.90 м (4Н, Н1, Н1ʹ), 1.62 м и 2.00 м (4Н, Н12, Н12ʹ), 1.64 м и 1.79 м
(4Н, Н11, Н11ʹ), 1.83 м и 2.12 м (4Н, Н15, Н15ʹ), 1.89 м и 1.98 м (4Н, Н16, Н16ʹ), 2.01 с и
2.12 с (12Н, 4МеСО2, 4МеʹСО2), 2.24 м (2H, Н17, Н17ʹ), 2.39 м (2H, Н5, Н5ʹ), 3.04 т
(4Н, N-CH2CH2-N, J 5.0 Гц), 3.18 м (6Н, Н9, Н9ʹ, Н24, Н24ʹ), 3.80 д.д (2Н, Н22, Н22ʹ, J
12.0 и 6.0 Гц), 5.11 м (2Н, Н2, Н2ʹ), 5.37 уш.с (2Н, Н3, Н3ʹ), 5.89 с и 5.91 с (2Н, Н7,
Н7ʹ). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 16.93 (C18, С18ʹ), 21.13 (C16, С16ʹ),
20.38 (С11, С11ʹ), 22.00 (C21, С21ʹ), 21.09 и 21.13 (4МеСО2, 4МеʹСО2), 23.84 (C19, С19ʹ),
27.01 и 28.96 (2Me2C), 29.24 (C4, С4ʹ, C23, С23ʹ), 30.99 (С15, С15ʹ), 31.15 (C12, С12ʹ),
33.66 (C9, С9ʹ), 34.03 (C1, С1ʹ), 38.37 (C10, С10ʹ), 45.44 (C24, С24ʹ), 46.69 (N-CH2CH2-N),
47.21 (C13, С13ʹ), 48.98 (C17, С17ʹ), 51.01 (C5, С5ʹ), 67.13 (C3, С3ʹ), 68.80 (C2, С2ʹ), 78.99
(C22, С22ʹ), 84.29 (C20, С20ʹ), 84.48 (C14, С14ʹ), 107.64 (2Me2C), 121.40 (C7, С7ʹ), 164.95
(C8, С8ʹ), 170.25 и 170.48 (4МеСО2, 4МеʹСО2), 202.61 (C6, С6ʹ). Масс-спектр MALDI
TOF/TOF, m/z: 1172.003 [M+Na]+ (вычислено: С64Н96NaN2О16+ 1172.041). Найдено, %:
С 66.87; Н 8.42; N 2.44. Вычислено, %: С 67.08; Н 8.09; N 2.78.
N,Nʹ-Бис-[(20R,22R)-2β,3β,14α-тригидрокси-20,22-изопропилидендиокси6-оксо-5β-хол-7-ен-24-ил]этилендиамин (45).
К перемешиваемому раствору 0.238 г (0.5 ммоль) альдегида 33 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.017 мл (0.25 ммоль) диамина 42, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как в предыдущем опыте. Получили 0.196 г (40%)
соединения 45, Rf 0.44 (EtOAc-MeOH, 4:1), т.пл. 180-182°С, [ ] 22
D
 38 . 6
 (с
0.62,
СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.80 с (6Н, Н3С18, Н3С18ʹ), 0.98 с (6Н,
Н3С19, Н3С19ʹ), 1.17 с (6Н, Н3С21, Н3С21ʹ), 1.33 с и 1.43 с (12H, 20,22-Me2C, 20,22Me2Cʹ), 2.23 м (2Н, Н17, Н17ʹ), 2.41 м (2H, Н5, Н5ʹ), 3.06 м (6Н, Н9, Н9ʹ, N-CH2CH2-N),
99
3.14 м (4Н, Н24, Н24ʹ), 3.75 м (2Н, Н22, Н22ʹ), 3.92 м (2Н, Н2, Н2ʹ), 4.04 уш. с (2Н, Н3,
Н3ʹ), 5.84 с и 5.86 с (2Н, Н7, Н7ʹ). Найдено, %: С 68.54; Н 9.04; N 2.85. С56Н88N2О12.
Вычислено, %: С 68.99; Н 9.10; N 2.57.
N,Nʹ-Бис-[(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-6-оксо-5β-хол-7-ен-24-ил]-1,4-фенилендиамин (46).
К перемешиваемому раствору 0.28 г (0.5 ммоль) альдегида 25 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.027 г (0.25 ммоль) диамина 43, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как описано выше. Получили 0.323 г (54%)
соединения 46, Rf 0.43 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 198-200°С, [ ]18D
 58 . 3

(с 0.24,
СНCl3). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 1.02 с (6Н, Н3С18, Н3С18ʹ), 1.07 с (6Н,
Н3С19, Н3С19ʹ), 1.24 с (6Н, Н3С21, Н3С21ʹ), 1.48 с и 1.56 с (12H, 20,22-Me2C, 20,22Me2Cʹ), 1.68 м и 2.13 м (4H, Н1, Н1ʹ), 1.71 м и 1.87 м (4H, Н12, Н12ʹ), 1.90 м и 2.48 м
(4H, Н4, Н4ʹ), 2.04 с и 2.07 с (12Н, 4МеСО2, 4МеʹСО2), 2.10 м (4H, Н23, Н23ʹ), 2.65 м
(2H, Н5, Н5ʹ), 2.69 м (2H, Н17, Н17ʹ), 3.58 м (6Н, Н9, Н9ʹ, Н24, Н24ʹ), 3.93 м (2Н, Н22,
Н22ʹ), 5.35 м (2Н, Н2, Н2ʹ), 5.52 уш. с (2Н, Н3, Н3ʹ), 6.25 с (2Н, Н7, Н7ʹ), 6.92 м (4Н,
С6Н4). Спектр ЯМР 13C, 100.62 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 17.70 (C18, С18ʹ), 21.31 (С11, С11ʹ,
C16, С16ʹ), 21.41 (4МеСО2, 4МеʹСО2), 22.48 (C21, С21ʹ), 24.47 (C19, С19ʹ), 27.62 и 29.87
(2Me2C), 29.86 (С15, С15ʹ), 32.04 (C4, С4ʹ, C12, С12ʹ, C23, С23ʹ), 34.76 (C9, С9ʹ), 34.92 (C1,
С1ʹ), 38.99 (C10, С10ʹ), 48.20 (C13), 50.28 (C17, С17ʹ), 50.62 (C24, С24ʹ), 52.05 (C5, С5ʹ),
68.24 (C3, С3ʹ), 69.72 (C2, С2ʹ), 82.43 (C22, С22ʹ), 84.47 (C20, С20ʹ), 85.44 (C14, С14ʹ),
107.45 (2Me2C), 116.59 (Саром.), 121.99 (C7, С7ʹ), 140.90 (N-Cаром.), 166.41 (C8, С8ʹ),
170.64 (4МеСО2, 4МеʹСО2), 201.84 (C6, С6ʹ). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z:
1219.593 [M-Н+Na]+ (вычислено: С68Н95NaN2О16+ 1219.642). Найдено, %: С 68.20; Н
8.08; N 2.34. Вычислено, %: С 68.72; Н 8.61; N 1.98.
100
N,Nʹ-Бис-[(20R,22R)-2β,3β,14α-тригидрокси-20,22-изопропилидендиокси6-оксо-5β-хол-7-ен-24-ил]-1,4-фенилендиамин (47).
К перемешиваемому раствору 0.238 г (0.5 ммоль) альдегида 33 в 5 мл CH2Cl2
добавили 0.027 г (0.25 ммоль) диамина 43, затем прибавили суспензию 1 ммоля
NaBH(OAc)3 в CH2Cl2 [предварительно приготовлена прикапыванием раствора
0.343 мл (6 ммоль) лед. АсОН в 1 мл CH2Cl2 к суспензии 0.076 г (2 ммоль) NaBH4
в 3 мл CH2Cl2 с последующим перемешиванием в течение 2 ч]. Реакционную
смесь перемешивали при 25°С до полной конверсии субстрата (~1 ч, контроль
ТСХ), далее обрабатывали, как описано выше. Получили 0.237 г (46%)
соединения 47, Rf 0.56 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 189-191°С, [ ]18D
 20 . 3
 (с
0.10,
МеОН). ЯМР 1Н, 400.13 МГц, CD3OD, δ, м.д.: 0.84 с (6Н, Н3С18, Н3С18ʹ), 0.98 с (6Н,
Н3С19, Н3С19ʹ), 1.18 с (6Н, Н3С21, Н3С21ʹ), 1.34 с и 1.45 с (12H, 20,22-Me2C, 20,22Me2Cʹ), 2.31 м (2Н, Н17, Н17ʹ), 2.40 д.д (2H, Н5, Н5ʹ, J 12.2 и 4.6 Гц), 3.11 м (2Н, Н9,
Н9ʹ), 3.33 м (4H, Н24, Н24ʹ), 3.84 м (2Н, Н22, Н22ʹ), 3.97 м (4Н, Н2, Н2ʹ, Н3, Н3ʹ), 5.83 с
(2Н, Н7, Н7ʹ), 6.63 м (4Н, С6Н4). Найдено, %: С 70.01; Н 8.62; N 2.72. С60Н88N2О12.
Вычислено, %: С 69.89; Н 8.90; N 2.31.
3.6 СИНТЕЗ ω-ГИДРОКСИИМИНОЭКДИСТЕРОИДОВ
(25Е)-Гидроксиимино-(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-27-нор-5β-холест-7-ен-6-он (50).
К раствору 0.059 г (0.1 ммоль) кетона 24 в 5 мл свежеперегнанного пиридина
при перемешивании прибавили 0.014 г (0.2 ммоль) NH2OH·HCl, далее прибавили
5 мл Et3N, выдержали 3 ч при 100ºС. Охладили реакционную массу до 0ºС,
прибавили 10 мл воды, далее 2М раствор НСl до рН=7, экстрагировали СНСl3
(3х20 мл), органический слой промыли насыщенным раствором NaCl, упарили и
хроматографировали на колонке (2 г SiO2, элюент СНСl3). Получили 0.052 г (86%)
соединения 50, Rf 0.49 (CHCl3-MeOH, 10:1), т.пл. 162-164°С, [ ] 21
D
 55 . 4

(с 1.11,
СНCl3). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.78 с (3Н, Н3С18), 1.01 с (3Н, Н3С19),
1.13 с (3Н, Н3С21), 1.30 с и 1.40 с (6H, 20,22-Me2C), 1.89 с (3Н, Н3С26), 1.99 с и 2.10
101
с (6Н, 2МеСО2), 2.23 м (1H, Н17), 2.36 м (1H, Н5), 3.10 м (1Н, Н9), 3.66 м (1Н, Н22),
5.04 м (1Н, Н2), 5.33 уш. с (1Н, Н3), 5.87 с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц,
CDCl3, δ, м.д.: 13.97 (C26), 17.00 (C18), 20.11 (C16), 20.36 (С11), 21.06 и 21.11
(2МеСО2), 21.87 (C21), 23.80 (C19), 25.20 (C23), 26.86 и 28.96 (Me2C), 29.05 (С15),
30.84 (C12), 31.33 (C4), 33.31 (C24), 33.65 (C9), 33.95 (C1), 38.34 (C10), 47.16 (C13),
48.97 (C17), 50.91 (C5), 67.08 (C3), 68.71 (C2), 80.28 (C22), 84.12 (C20), 84.77 (C14),
107.00 (Me2C), 121.51 (C7), 157.95 (C25), 164.98 (C8), 170.31 и 170.56 (2МеСО2),
202.62 (C6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 626.560 [M+Na]+ (вычислено:
С33Н49NaNО9+ 626.514), 642.541 [M+K]+ (вычислено: С33Н49KNО9+ 642.593).
(20Е)-Гидроксиимино-2,3-диацетокси-14α-гидрокси-5β-прегн-7-ен-6-он
или (20Е)-оксим 2,3-ди-О-ацетилпостстерона (51).
К раствору 0.045 г (0.1 ммоль) кетона 49 (получен согласно [239]) в 5 мл
свежеперегнанного пиридина при перемешивании прибавили 0.014 г (0.2 ммоль)
NH2OH·HCl, далее прибавили 5 мл Et3N, выдержали 3 ч при 100ºС. Далее
обрабатывали, как в предыдущем опыте. Получили 0.041 г (89%) соединения 51,
Rf 0.66 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 137-139°С, [ ] 21
D
 43 . 7

(с 1.26, СНCl3). ЯМР 1Н,
500.17 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 0.61 с (3Н, Н3С18), 1.01 с (3Н, Н3С19), 1.90 с (3Н, Н3С21),
2.00 с и 2.10 с (6Н, 2МеСО2), 2.36 м (1H, Н5), 3.11 м (1H, Н17), 3.15 м (1Н, Н9), 5.03
уш.д (1Н, Н2, J 9.2 Гц), 5.32 уш. с (1Н, Н3), 5.87 уш.с (1Н, Н7). Спектр ЯМР 13C,
125.78 МГц, CDCl3, δ, м.д.: 15.58 (C21), 17.13 (C18), 20.50 (С11), 21.08 и 21.12
(2МеСО2), 21.39 (C16), 23.84 (C19), 29.09 (С15), 29.71 (C12), 31.78 (C4), 33.78 (C9),
33.94 (C1), 38.35 (C10), 47.75 (C13), 50.94 (C5), 51.40 (C17), 67.00 (C3), 68.71 (C2),
83.85 (C14), 121.48 (C7), 158.24 (C20), 164.26 (C8), 170.33 и 170.74 (2МеСО2), 202.45
(C6).
Масс-спектр
MALDI
TOF/TOF,
m/z:
484.363
[M+Na]+ (вычислено:
С25Н35NaNО7+ 484.314), 500.324 [M+K]+ (вычислено: С25Н35KNО7+ 500.392).
102
3.7 СИНТЕЗ ω-АМИНОЭКДИСТЕРОИДОВ
(25R/S)-Амино-(20R,22R)-2β,3β-диацетокси-14α-гидрокси-20,22изопропилидендиокси-27-нор-5β-холест-7-ен-6-он (52).
Через суспензию 0.06 г (0.1 ммоль) оксима 50, 0.03 г никеля Ренея и 5 мл
абсолютного метанола пропускали при комнатной температуре водород (~5 ч,
завершение реакции контролировали с помощью ТСХ), затем катализатор
отфильтровали, фильтрат упарили, остаток хроматографировали на колонке (2 г
SiO2, элюент – СНСl3-MeOH (100:1)→СНСl3-MeOH (5:1)). Получили 0.046 г (78%)
соединения 52, Rf 0.41 (CHCl3-MeOH, 5:1), т.пл. 199-201°С, [ ]18D
 24 . 2

(с 0.62,
MeOH). ЯМР 1Н, 500.17 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 1.00 с (3Н, Н3С18), 1.06 с (3Н, Н3С19),
1.31 с (3Н, Н3С21), 1.41 с и 1.52 с (6H, 20,22-Me2C), 1.61 д и 1.62 д (6Н, Н3С26, J 3.0
Гц), 1.68 м и 2.14 м (2Н, Н1), 1.85 м и 1.93 м (2Н, Н4), 1.85 м и 2.43 м (2Н, Н15),
1.91 м и 2.10 м (2Н, Н12), 2.05 с и 2.08 с (6Н, 2МеСО2), 2.28 м и 2.40 м (2Н, Н24),
2.67 м (1H, Н5), 2.69 м (1H, Н17), 3.59 м (1Н, Н9), 3.67 к и 3.73 к (2Н, Н25, J 13.0, 6.5
Гц), 3.91 м (1Н, Н22), 5.36 м (1Н, Н2), 5.55 уш. с (1Н, Н3), 6.24 с (1Н, Н7). Спектр
ЯМР 13C, 125.78 МГц, C5D5N, δ, м.д.: 17.69 и 17.72 (C18), 19.70 и 19.86 (C26), 21.36
и 21.47 (2МеСО2), 21.50 (С11), 22.42 (C16), 22.89 (C21), 24.47 (C19), 26.06 и 26.25
(C23), 27.59 и 29.78 (Me2C), 29.89 (C4), 31.89 (C12), 32.06 (С15), 34.10 и 34.16 (C24),
34.79 (C9), 34.94 (C1), 39.01 (C10), 48.25 (C13), 48.53 и 48.66 (C25), 50.16 (C17), 52.10
(C5), 68.29 (C3), 69.77 (C2), 82.08 (C22), 84.63 (C14), 85.48 (C20), 107.73 (Me2C),
122.02 (C7), 166.31 (C8), 170.69 (2МеСО2), 201.97 (C6). Масс-спектр MALDI
TOF/TOF, m/z: 612.327 [M+Na]+ (вычислено: С33Н51NaNО8+ 612.454).
(20R/S)-Амино-2,3-диацетокси-14α-гидрокси-5β-прегн-7-ен-6-он или 20амино-2,3-ди-О-ацетилпостстерон (53).
Через суспензию 0.046 г (0.1 ммоль) оксима 51, 0.03 г никеля Ренея и 5 мл
абсолютного метанола пропускали при комнатной температуре водород (~5 ч,
завершение реакции контролировали с помощью ТСХ), далее обрабатывали, как в
предыдущем опыте. Получили 0.036 г (80%) соединения 53, Rf 0.53 (CHCl3-
103
MeOH, 3:1), т.пл. 177-179°С, [ ] 20
D
 24 . 5

(с 0.71, МеОН). ЯМР 1Н, 500.17 МГц,
C5D5N, δ, м.д.: 0.72 с и 1.02 с (6Н, Н3С18), 1.04 с (3Н, Н3С19), 1.06 м (2Н, Н16), 1.47 д
(3Н, Н3С21, J 6.0 Гц), 1.65 м и 2.02 м (2Н, Н1), 2.03 с и 2.07 с (6Н, 2МеСО2), 2.54 м
(1H, Н5), 2.68 м и 2.77 м (2H, Н17), 3.37 м (1Н, Н20), 3.56 м (1Н, Н9), 5.25 м и 5.32 м
(2Н, Н2), 5.55 уш. с (1Н, Н3), 6.20 с и 6.21 с (2Н, Н7). Спектр ЯМР 13C, 125.78 МГц,
C5D5N, δ, м.д.: 16.21 и 16.37 (C18), 21.31 и 21.40 (2МеСО2), 21.58 (С11), 22.35 (C21),
24.38 (C19), 26.85 (C16), 29.73 (C4), 30.73 (C12), 34.74 (C9), 34.74 и 34.85 (С15), 34.85
(C1), 39.00 и 39.10 (C10), 47.50 (C13), 49.94 (C20), 52.04 и 52.28 (C17), 52.28 (C5),
68.13 (C3), 69.68 (C2), 84.30 (C14), 121.11 (C7), 165.99 (C8), 170.53 и 170.66
(2МеСО2), 201.86 (C6). Масс-спектр MALDI TOF/TOF, m/z: 470.196 [M+Na]+
(вычислено:
С25Н37NaNО6+ 470.204),
С25Н37KNО6+ 486.162).
486.156
[M+K]+
(вычислено:
104
ВЫВОДЫ
1. Установлено, что экдистероиды (диацетониды 20-гидроксиэкдизона и
понастерона А) в метанольном растворе, содержащем избыток гидроксида натрия,
подвергаются аутоокислению и эпимеризации, регио- и стереоселективно
превращаясь
в
соответствующие
ранее
неизвестные
9α-гидрокси-5α-
экдистероиды. При каталитическом гидрировании в щелочных условиях (10% PdC, MeONa-MeOH) синтезированные диацетониды 9α,20-дигидрокси-5α-экдизона
и 9α-гидроксипонастерона А трансформируются в соответствующие 7,8αдигидропроизводные.
2. Предложен новый, короткий (2 стадии) путь инверсии конфигурации 2,3дигидроксильных
включающий
восстановление
групп
озонолиз
экдистероидов
с
20-гидроксиэкдизона
2-кетогруппы
продукта
получением
2α,3α-эпимеров,
в
и
пиридине
озонолиза
–
селективное
2-дегидро-3-эпи-20-
гидроксиэкдизона с помощью трис(втор-бутил)боргидрида лития (THF, -10оС).
3. Впервые синтезированы конъюгаты экдистероида и витамина С путем
кислотно-катализируемой конденсации 24-альдегида, полученного озонолизом
производного
с
25-ангидро-20-гидроксиэкдизона
(4R,5S)-2,3-О-
дибензиласкорбиновой кислотой. Установлено, что конденсация протекает
диастереоспецифично с образованием нового конъюгата с ацетальным хиральным
центром (S)-конфигурации.
4.
Аминированием
экдистероидного
24-альдегида
алифатическими
и
ароматическими аминами с последующим восстановлением промежуточного
имина трис(ацетокси)боргидридом натрия впервые синтезированы N-алкил- и Nариламиноэкдистероиды. При использовании для аминирования алифатических
или
ароматических
диаминов
синтезированы
симметричные
димерные
экдистероиды с 1,2-этилен- и п-фенилендиаминным мостиком.
5. Установлено, что оксимирование производных ω-кетоэкдистероидов
протекает регио- и стереоизбирательно с образованием (Е)-оксимов в боковой
цепи. Показано, что каталитическое (Ni-Ra) гидрирование короткоцепочечного
105
оксима
2,3-диацетоксипостстерона
протекает
диастереоселективно
с
преимущественным (~2:1) образованием одного из диастереомерных 20-аминов,
тогда
как
при
гидрировании
25-гидроксииминопроизводного
образуется
эквимольная смесь (25R)- и (25S)-диастереомерных аминов.
6. Выявлена стресс- и геропротекторная активность 9α-гидрокси-5αэкдистероидов в биотесте на модели комнатной мухи Musca domestica при
концентрации 2∙10-7М. Синтезированный конъюгат экдистероида и витамина С в
in
vitro
тесте на гомогенате печени
мышей
проявил более
высокую
ингибирующую активность в процессе перекисного окисления липидов по
сравнению с каждым из компонентов конъюгата.
106
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
м.д. – миллионная доля
ЯМР – ядерный магнитный резонанс
асас – ацетилацетонат
Ас – ацетил
AAEMА – 2-(ацетоацетокси)этил-метакрилат
bpmen – N,Nʹ-диметил-N,Nʹ-бис(2-пиридилметил)-1,2-диаминоэтан
Bu – бутил
Bz – бензоил
сap – капролактам
COSY – COrrelation SpectroscopY
DCE – дихлорэтан
DDQ – 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон
DEPT – Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DIB – диацетоксийодбензол
DHQ MOE – дигидрохинин 4-метил-2-хинолиловый эфир
DHQ PE – дигидрохинин 9-фенантриловый эфир
(DHQ)2PHAL – дигидрохинин фталазин 1,4-диил диэфир
(DHQ)2PYR – дигидрохинин 2,5-дифенил-4,6-пиримидиндиил диэфир
DHQD CLB – дигидрохинидин 4-хлорбензоат
DHQD MQE – дигидрохинидин 4-метил-2-хинолиловый эфир
DHQD PE – дигидрохинидин 9-фенантриловый эфир
(DHQD)2AQN – дигидрохинидин 9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-1,4-диил
диэфир
(DHQD)2PHAL – дигидрохинидин 1,4-фталазиндиил диэфир
(DHQD)2PYR – дигидрохинидин 2,5-дифенил-4,6-пиримидиндиил диэфир
DMP – диметилпиразол
DMSO – диметилсульфоксид
107
Et – этил
HMBC – Heteronuclear Multiple Bond Coherence
HSQC – Heteronuclear Single Quantum Coherence
НТ – гидротальцит
КССВ – константа спин-спинового взаимодействия
L-selectride – трис(R,S)-втор-бутилборгидрид лития
m-CPBA – м-хлорнадбензойная кислота
MALDI TOF – Matrix Assisted Laser Desorbtion/Ionization Time Of Flight
МАО – метилалюмоксан
Ме – метил
ММРА – магний монопероксифталат
MOM – метоксиметиловый эфир
МТО – метилтриоксорений
MW – микроволновое облучение
NBS – N-бромсукцинимид
NCS – N-хлорсукцинимид
NHPI – N-гидроксифталимид
NMO – N-метилморфолин-N-оксид
NOESY – Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY
OTf – трифторметансульфонат
PCC – пиридинийхлорхромат
PDC – пиридинийдихромат
PDP
–
2-[[2-(1-(пиридин-2-илметил)пирролидин-2-ил)пирролидин-1-
ил]метил]пиридин
Рh – фенил
PINO – фталимид N-оксил
Piv – пивалоил
Pr – пропил
PSFC – пиридиний-1-сульфонат фторхромат
Рy – пиридин
108
ROESY – Rotating Frame Overhauser Effect SpectroscopY
tmp – тетрамезитилпорфиринат
tpp – тетрафенилпорфиринат
п-TsOH – пара-толуолсульфокислота
ТВАВ – тетра-н-бутиламмоний бромид
TBAF – тетрабутиламмоний фторид
TBDPS – тетрабутилдифенилсилиловый эфир
ТВНР – тетрабутилгидропероксид
TBS – тетрабутилсилиловый эфир
ТЕАВ – тетраэтиламмоний бромид
ТЕМРО – 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил
TES – триэтилсилиловый эфир
THF – тетрагидрофуран
ТМS – триметилсилан
TPAP – тетра-н-пропиламмоний перрутенат
UHP – мочевина-гидропероксид
109
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Rees H.H., Koolman J. Ed. Zooecdysteroids: structures and occurrence. In:
Ecdysone – from chemistry to mode of action. Stuttgart : Georg Thieme. – 1989. – Р.
28-38.
2.
Lafont R., Horn D.H.S., Koolman J. Ed. Phytoecdysteroids: structures and
occurrence. In: Ecdysone – from chemistry to mode of action. Stuttgart : Georg
Thieme. – 1989. – Р. 39-64.
3.
Djurendic E., Daljev J., Sakac M., Canadi J., Santa S.J., Andric S., Klisuric O.,
Kojic V., Bogdanovic G., Djurendic-Brenesel M., Novakovic S., Gasi K.P. Synthesis
of some epoxy and/or N-oxy 17-picolyl and 17-picolinylidene-androst-5-ene
derivatives and evaluation of their biological activity. // Steroids. – 2008. – V. 73. –
P. 129-138.
4.
Sauleau P., Bourguet-Kondracki M.-L. Novel polyhydroxysterols from the Red
Sea marine sponge Lamellodysidea herbacea. // Steroids. – 2005. – V. 70. – P. 954959.
5.
Rivera D.G., Leon F., Coll F., Davison G.P. Novel 5β-hydroxyspirostan-6-ones
ecdysteroid antagonists: synthesis and biological testing. // Steroids. – 2006. – V. 71.
– P. 1-11.
6.
Fortner K.C., Kato D., Tanaka Y., Shair M.D. Enantioselective synthesis of (+)-
cephalostatin 1. // J. Am. Chem. Soc. – 2010. – V. 132. – P. 275-280.
7.
Di Filippo M., Fezza F., Izzo I., De Riccardis F., Sodano G. Novel synthesis of
(E)- and (Z)-volkendousin, cytotoxic steroids from the plant Melia volkensii. // Eur. J.
Org. Chem. – 2000. – P. 3247-3252.
8.
Tang P., Yu B. Total synthesis of candicanoside A, a rearranged cholestane
disaccharide and its 4ʹʹ-O-(p-methoxybenzoate) congener. // Eur. J. Org. Chem. –
2009. – P. 259-269.
9.
Eignerova B., Slavikova B., Budesinsky M., Dracinsky M., Klepetarova B.,
St'astna E., Kotora M. Synthesis of fluorinated brassinosteroids based on alkene
110
cross-metathesis and preliminary biological assessment. // J. Med. Chem. – 2009. –
V. 52. – P. 5753-5757.
10. Poza J.J., Fernandez R., Reyes F., Rodriguez J., Jimenez C. Isolation, biological
significance, synthesis, and cytotoxic evaluation of new natural parathiosteroids A-C
and analogues from the soft coral Paragorgia sp. // J. Org. Chem. – 2008. – V. 73. –
P. 7978-7984.
11. Brodie A.M.H., Njar V.C.O. Aromatase inhibitors and their application in
breast cancer treatment. // Steroids. – 2000. – V. 65. – P. 171-179.
12. Seralini G.-E., Moslemi S. Aromatase inhibitors: past, present and future. // Mol.
Cell Endocrinol. – 2001. – V. 178. – P. 117-131.
13. Ṕerez-Ornelas V., Cabenza M., Bratoeff E., Heuze I., Sanchez M., Ramirez E.,
Naranjo-Rodriguez E. New 5α-reductase inhibitors: in vitro and in vivo effects. //
Steroids. – 2005. – V. 70. – P. 217-224.
14. Nagaoka M., Numazawa M. C(10)-C(19) bond cleavage reaction of 19oxygenated androst-4-ene-3,6-dione steroids under various conditions. // Chem.
Pharm. Bull. – 2004. – V. 52. – № 8. – P. 983-985.
15. Sheu J.-H., Wang G.-H., Sung P.-J., Duh C.-Y. New cytotoxic oxygenated
fucosterols from the brown alga Turbinaria conoides. // J. Nat. Prod. – 1999. – V. 62.
– P. 224-227.
16. Acebedo S.L., Alonso F., Ramirez J.A., Galagovsky L.R. Synthesis of aromatic
stigmastanes: application to the synthesis of aromatic analogs of brassinosteroids. //
Tetrahedron. – 2012. – V. 68. – P. 3685-3691.
17. Hunter A.C., Priest S.M. An efficient one-pot sythesis generating 4-ene-3,6dione functionalized steroids from steroidal 5-ene-3β-ols using a modified Jones
oxidation methodology. // Steroids. – 2006. – V. 71. – P. 30-33.
18. Wang W., Lee J.-S., Nakazawa T., Ukai K., Mangindaan R.E.P., Wewengkang
D. S., Rotinsulu H., Kobayashi H., Tsukamoto S., Namikoshi M. (25S)-Cholesten26-oic acid derivatives from an Indonesian soft coral Minabea sp. // Steroids. – 2009.
– V. 74. – P. 758-760.
111
19. Saini R., Boland S., Kataeva O., Schmidt A.W., Kurzchalia T.V., Knolker H.-J.
Stereoselective synthesis and hormоnal activity of novel dafachronic acids and
naturally оccurring steroids isolated from corals. // Org. Biomol. Chem. – 2012. – V.
10. – P. 4159-4163.
20. Martin R., Entchev E.V., Kurzchalia T.V., Knolker H.-J. Steroid hormones
controlling the life cycle of the nematode Caenorhabditis elegans: stereoselective
synthesis and biology. // Org. Biomol. Chem. – 2010. – V. 8. – P. 739-750.
21. Iida T., Hikosaka M., Kakiyama G., Shiraishi K., Schteingart C.D., Hagey L.R.,
Ton-Nu H.-T., Hofmann A.F., Mano N., Goto J., Nambara T. Potential bile acid
metabolites. 25. Synthesis and chemical properties of stereoisomeric 3α,7α,16- and
3α,7α,15-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acids. // Chem. Pharm. Bull. – 2002. – V. 50.
- № 10. – P. 1327-1334.
22. Mukhopadhyay S., Maitra U. Facile synthesis, aggregation behavior, and
cholesterol solubilization ability of avicholic acid. // Org. Lett. – 2004. – V. 6. – № 1.
– P. 31-34.
23. Nonappa, Maitra U. First chemical synthesis, aggregation behavior and
cholesterol solubilization properties of pythocholic acid and 16α-hydroxycholic acid.
// Eur. J. Org. Chem. – 2007. – P. 3331-3336.
24. Ibrahim-Ouali M., Romero E. Synthesis of various secosteroidal macrocycles
by ring-closing metathеsis. // Steroids. – 2013. – V. 78. – P. 651-661.
25. Ibrahim-Ouali M., Romero E. Synthesis and characterization of (±)-13hydroxy-3,11-diaza steroids. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 157-167.
26. Matsuya Y., Masuda S., Ohsawa N., Adam S., Tschamber T., Eustache J.,
Kamoshita K., Sukenaga Y., Nemoto H. Synthesis and antitumor activity of the
estrane analogue of OSW-1. // Eur. J. Org. Chem. – 2005. – P. 803-808.
27. Yang Y.-X., Zheng L.-T., Shi J.-J., Gao B., Chem Y.-K., Yang H.-C., Chem H.L., Li Y.-C., Zhen X.-C. Synthesis of 5α-cholestan-6-one derivatives and their
inhibitory activities of NO production in activated microglia: discovery of a novel
neuroinflammation inhibitor. // Bioorg. & Med. Chem. Letters. – 2014. – V. 24. – P.
1222-1227.
112
28. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds. New York:
Wiley. – 1994. – 722 P.
29. Shawakfeh K.Q., Al-Said N.H., Al-Zoubi R.M. Synthesis of bisdiosgenin
pyrazine dimers: new cephalostatin analogs. // Steroids. – 2008. – V. 73. – P. 579584.
30. Thi T.H.N., Cardova L., Dvorakova M., Rockova D., Drasar P. Synthesis of
choliс acid based calixpyrroles and porphyrins. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 858863.
31. Boitsov S., Riahi A., Muzart J.C.R. Chromium(VI) oxide-catalysed oxidations
by tert-butyl hydroperoxide using benzotrifluoride as solvent // C.R. Acad. Sci. Paris,
Série IIc, Chimie / Chemistry. – 2000. – V. 3. – P. 747-750.
32. Palombi L., Scettri A., Barrella A., Proto A. A new procedure using the
methylalumoxane/tert-butyl hydroperoxide system. // Green Chem. – 1999. – V. 1. –
P. 27-29.
33. He X., Chan T.H. New non-volatile and odorless organosulfur compounds
anchored on ionic liquids. Recyclable reagents for Swern oxidation. // Tetrahedron. –
2006. – V. 62. – P. 3389-3394.
34. Vatele J.M. Yb(OTf)3-Catalyzed oxidation of alcohols with iodosylbenzene
mediated by TEMPO. // Synlett. – 2006. – № 13. – P. 2055-2058.
35. Telvekar V.N., Herlekar O.P. Mild and recyclable hypervalent iodine system for
oxidation of alcohols. // Synth. Commun. – 2007. – V. 37. – P. 859-863.
36. Uyanik M., Ishihara K. Hypervalent iodine-mediated oxidation of alcohols. //
Chem. Commun. – 2009. – P. 2086-2099.
37. Salvador J.A.R., Silvestre S.M., Moreira V.M. Catalytic oxidative processes in
stеroid chemistry: allylic oxidation, β-selective epoxidation, alcohol oxidation and
remote functionalization reactions. // Curr. Org. Chem. – 2006. – V. 10. – Р. 22272257.
38. Salvador J.A.R., Silvestre S.M., Moreira V.M. Recent developments in
oxidative processes in steroid chemistry. // Curr. Org. Chem. – 2012. – V. 16. – P.
1243-1276.
113
39. Zhang J.L., Che C.-M. Dichlororuthenium(IV) complex of meso-tetrakis(2,6dichlorophenyl)porphyrin: active and robust catalyst for highly selective oxidation of
arenes, unsaturated steroids, and electron-deficient alkenes by using 2,6dichloropyridine N-oxide. // Chem. Eur. J. – 2005. – V. 11. – P. 3899-3914.
40. Lewis D.F.V. Cytochromes P 450: structure, function and mechanism. London:
Taylor & Francis Ltd. – 1996. – 348 P.
41. Nishibayashi Y., Yamauchi A., Onodera G., Uemura S. Oxidative kinetic
resolution of racemic alcohols catalyzed by chiral ferrocenyloxazolinylphosphineruthenium complexes. // J. Org. Chem. – 2003. – V. 68. – P. 5875-5880.
42. Yi C.S., Zeczycki T.N., Guzei I.A. Highly cooperative tetrametallic rutheniumμ-oxo-μ-hydroxo catalyst for the alcohol oxidation reaction. // Organometallics. –
2006. – V. 25. – P. 1047-1051.
43. Schultz M.J., Sigman M.S. Recent advances in homogeneous transition metalcatalyzed aerobic alcohol oxidations. // Tetrahedron. – 2006. – V. 62. – P. 8227-8241.
44. Sigman M.S., Jensen D.R. Ligand-modulated palladium-catalyzed aerobic
alcohol oxidations. // Acc. Chem. Res. – 2006. – V. 39. – P. 221-229.
45. Suzuki T., Morita K., Tsuchida M., Hiroi K. Iridium-catalyzed Oppenauer
oxidations of primary alcohols using acetone or 2-butanone as oxidant. // J. Org.
Chem. – 2003. – V. 68. – P. 1601-1602.
46. Hanasaka F., Fujita K., Yamaguchi R. Synthesis of new iridium N-heterocyclic
carbene complexes bearing a functionalized Cp* ligand and their High catalytic
activities in the Oppenauer-type oxidation of alcohol. // Organometallics. – 2006. –
V. 25. – P. 4643- 4647.
47. Ooi T., Otsuka H., Miura T., Ichikawa H., Maruoka K. Practical Oppenauer
(OPP) oxidation of alcohols with a modified aluminum catalyst. // Org. Lett. – 2002.
– V. 4. – № 16. – P. 2669-2672.
48. Coleman M.G., Brown A.N., Bolton B.A., Guan H. Iron-catalyzed Oppenauertype oxidation of alcohols. // Adv. Synth. Catal. – 2010. – V. 352. – P. 967-970.
114
49. Хуснутдинов Р.И., Щаднева Н.А., Байгузина А.Р., Джемилев У.М.
Система Mn(acac)3 – RCN – CCl4 – новый эффективный реагент для окисления
вторичных спиртов в кетоны. // Изв. АН, Сер. хим. – 2002. – №6. – С. 979-981.
50. Ginotra S.K., Chhikara B.S., Singh M., Chandra R., Tandon V. Efficient
oxidizing methods for the synthesis of oxandrolone intermediates. // Chem. Pharm.
Bull. – 2004. – V. 52. – №8. – Р. 989-991.
51. Kim S., Bae S.W.; Lee J.S.; Park J. Recyclable gold nanoparticle catalyst for the
aerobic alcohol oxidation and C-C bond foming reaction between primary alcohols
and ketones under ambient conditions. // Tetrahedron. – 2009. – V. 65. – P. 14611466.
52. Mitsudome T., Noujima A., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K. Efficient
aerobic oxidation of alcohols using a hydrotalcite-supported gold nanoparticle
catalyst. // Adv. Synth. Catal. – 2009. – V. 351. – P. 1890-1896.
53. Mitsudome T., Mikami Y., Ebata K., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K.
Copper nanaparticles on hydrotalcite as a heterogeneous catalyst for oxidant-free
dehydrogenation of alcohols. // Chem. Commun. – 2008. – P. 4804-4806.
54. Mitsudome T., Mikami Y., Funai H., Mizugaki T., Jitsukawa K., Kaneda K.
Oxidant-free alcohol dehydrogenation using a eusable hydrotalcite supported silver
nanoparticle catalyst. // Angew. Chem. Int. Ed. – 2008. – V. 47. – P. 138-141.
55. Kakiuchi N., Maeda Y., Nishimura T., Uemura S. Pd(II)-Hydrotalcite-catalyzed
oxidation of alcohols to aldehydes and ketones using atmospheric pressure of air. // J.
Org. Chem. – 2001. – V. 66. – P. 6620-6625.
56. Charoensuk S., Yingyongnarongkul B., Suksamrarn A. Synthesis of 2-dehydro3-epi-20-hydroxyecdysone. // Tetrahedron. – 2000. – V. 56. – P. 9313-9317.
57. Galbraith M.N., Horn D.H.S., Middleton E.J., Hackney R.J. Moulting hormones
of insects and crustaceans: the synthesis of 22-deoxycrustecdysone. // Aust. J. Chem.
– 1969. – V. 22. – P. 1517-1524.
58. Savchenko R.G., Urmanova Ya.R., Shafikov R.V., Afon’kina S.R., Khalilov
L.M.,
Odinokov
V.N.
Regio-
and
stereodirected
transformation
of 20-
115
hydroxyecdysone to 2-dehydro-3-epi-20-hydroxyecdysone under ozonization in
pyridine. // Mendeleev Commun. – 2008. – V. 18. – P. 191-192.
59. Sarker S.D., Sik V., Rees H.H., Dinan L. 2-Dehydro-3-epi-20-hydroxyecdysone
from Froelichia floridana. // Phytochemistry. – 1998. – V. 49. – №8. – P. 2311-2314.
60. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Шафиков Р.В., Одиноков В.Н. Регио- и
стереонаправленное окисление экдистероидов и их 7,8-дигидроаналогов
озоном в пиридине. // Журн. орган. химии. – 2009. – T. 45. – №8. – C. 1163-1166.
61. Веськина Н.А., Одиноков В.Н. Трансформации экдистероидов в синтезе
малораспространённых
фитоэкдистероидов
и
структурных
аналогов
экдистероидов. // Журн. орган. химии. – 2012. – T. 48. – №9. – C. 1141-1165.
62. Шерешовец В.В., Хурсан С.Л., Комиссаров В.Д., Толстиков Г.А.
Органические гидротриоксиды. // Успехи химии. – 2001. – Т. 70. – № 2. – С.
123-148.
63. Bratoeff E., Segura T., Recillas S., Carrizales E., Palacios A., Heuze I., Cabeza
M. Aromatic esters of progesterone as 5α-reductase and prostate growth inhibitors. //
J. Enz. Inhib. Med. Chem. – 2009. – V. 24. – №3. – P. 655-662.
64. Carvalho J.F.S., Silva M.M.C., Moreira J.N., Simoes S., Melo M. Sterols as
anticancer agents: synthesis of ring-B oxygenated steroids, cytotoxic profile, and
comprehensive SAR analysis. // J. Med. Chem. – 2010. – V. 53. – P. 7632-7638.
65. Yan Y., Li T., Liu T., Dou Q., Ding K., Tian W. A scalable synthesis of 6,19dihydroxyandrostenedione. // Chin. J. Chem. – 2013. – V. 31. – P. 63-66.
66. Dansey M.V., Di Chenna P.H., Veleiro A.S., Kristofikova Z., Chodounska H.,
Kasal A., Burton G. Synthesis and GABAA receptor activity of A-homo analogues of
neuroactive steroids. // Eur. J. Med. Chem. – 2010. – V. 45. – P. 3063-3069.
67. Iida T., Ogawa S., Miyata S., Goto T., Mano N., Goto J., Nambara T.
Biomimetic oxidation of unactivated carbons in steroids by a model of cytochrome
P-450, oxorutheniumporphyrinate complex. // Lipids. – 2004. – V. 39. – №9. – P.
873-880.
116
68. Numazawa M., Yamada K., Watari Y., Ando M. Improved synthesis and
molecular modeling of 4β,19-dihydroxyandrost-5-en-17-one, an excellent inhibitor
of aromatase. // Chem. Pharm. Bull. – 2002. – V. 50. – №5. – P. 703-705.
69. Ciobanu L.C., Boivin R.P., Luu-The V., Poirier D. Synthesis and steroid
sulphatase inhibitory activity of C19- and C21-steroidal derivatives bearing a
benzyl-inhibiting group. // Eur. J. Med. Chem. – 2001. – V. 36. – P. 659-671.
70. Che C.-M., Huang J.-S., Zhang J.-L. Dendritic metalloporphyrins as catalysts
for organic transformations. // C. R. Chimie. – 2003. – V. 6. – P. 1105-1115.
71. Jin C., Fix S.E., Kepler J.A., Cook C.E. Synthesis and antihormonal properties
of novel 11β-benzoxazole-substituted steroids. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. – 2012.
– V. 22. – P. 1705-1708.
72. Nickisch K., Elger W., Cessac J., Kesavaram N., Das B., Garfield R., Shi S.-Q.,
Amelkina O., Meister R. Synthesis and biological evaluation of partially fluorinated
antiprogestins and mesoprogestins. // Steroids. – 2013. – V. 78. – P. 255-267.
73. Jacobsen B.M., Richer J.K., Sartorius C.A., Horwitz K.B. Expression profiing
of human breast cancers and gene regulation by progesterone receptors. // J.
Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 2003. – V. 8. – №3. – P. 257-268.
74. Evers A.S., Chen Z.-W., Manion B.D., Han M., Jiang X., Darbandi-Tonkabon
R., Kable T., Bracamontes J., Zorumski C.F., Mennerick S., Steinbach J.H., Covey
D.F. A synthetic 18-norsteroid distinguishes between two neuroactive steroid
binding sites on GABAA receptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2010. – V. 333. –
№2. – P. 404-413.
75. Feng S.-X., Zhang Y.-D. One pot efficient synthesis of 13(R), 14(R)-epoxy17β-methyl-20-(S)-hydroxyl-18-nor-pregna-4-en-3-one via a tandem epoxidationrearrangement-epoxidation reaction sequence. // Steroids. – 2013. – V. 78. – P.
1332-1338.
76. Faraldos J.A., Giner J.-L. Biomimetic synthesis of petuniasterone D via the
epoxy ester-ortho ester rearrangement. // J. Org. Chem. – 2002. – V. 67. – P. 46594666.
117
77. Ligtenbarg A.G.J., Hage R., Feringa B.L. Catalytic oxidations by vanadium
complexes. // Coord. Chem. Rev. – 2003. – V. 237. – P. 89-101.
78. Spencer T.A., Li D., Russel J.S., Collins J.L., Bledsoe R.K., Consler T.G.,
Moore L.B., Galardi C.M., McKee D.D., Moore J.T., Watson M.A., Parks D.J.,
Lambert M.H., Willson T.M. Pharmacophore analysis of the nuclear oxysterol
receptor LXRα. // J. Med. Chem. – 2001. – V. 44. – P. 886-897.
79. Барановский
А.В.,
Болибрух
Д.А.,
Хрипач
В.А.
Каталитическое
гидрирование 15β-замещенных прегн-16-енов. // Журн. общей химии. – 2013. –
Т. 83. – №10. – С. 1666-1674.
80. Musumeci D., Sica D. CH3ReO3-catalyzed oxidation of cholesta-5,7-dien-3β-yl
acetate with the urea- hydrogen peroxide adduct under various conditions. Synthesis
of the natural epoxy sterol 9α,11α-epoxy-5α-cholest-7-en-3β,5,6β-triol. // Steroids. –
2002. – V. 67. – P. 661-668.
81. Bok J.W., Lermer L., Chilton J., Klingeman H.G., Towers G.H.N. Antitumor
sterols from the mycelia of Cordyceps sinensis. // Phytochemistry. – 1999. – V. 51.
– P. 891-898.
82. Naz S., Kerr R.G., Narayanan R. New antiproliferative epoxysecosterols from
Pseudopterogorgia аmericana. // Tetrahedron Lett. – 2000. – V. 41. – P. 6035-6040.
83. Santafe G., Paz V., Rodriguez J., Jimenez C. Novel cytotoxic oxygenated C29
sterols from the colombian marine sponge Polymastia tenax. // J. Nat. Prod. – 2002.
– V. 65. – P. 1161-1164.
84. Ahmed A.F., Hsieh Y.-T., Wen Z.-H., Wu Y.-C., Sheu J.-H. Polyoxygenated
sterols from the Formosan soft coral Sinularia gibberosa. // J. Nat. Prod. – 2006. – V.
69. – P. 1275-1279.
85. Mansoor T.A., Lee Y. M., Hong J., Lee C.-O., Im K. S., Jung J. H. 5,6:8,9Diepoxy and other cytotoxic sterols from the marine sponge Homaxinella sp. // J.
Nat. Prod. – 2006. – V. 69. – P. 131-134.
86. Kim S., Kim Y., Ma E. Synthesis and 5α-reductase inhibitory activity of C21
steroids having 1,4-diene or 4,6-diene 20-ones and 4-azasteroid 20-oximes. //
Molecules. – 2012. – V. 17. – P. 355-368.
118
87. Yin Y.-Z., Liu C., Tang L.-Q., Liu Z.-P. Recoverable Pd/C catalyst mediated
dehydrogenation
of
sterols
and
an
improved
synthesis
of
1α-
hydroxydehydroepiandrosterone. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 1419-1422.
88. Fan N.-J., Bai Y.-B., Zhang F.-Y., Luo B., Tang J.-J., Zhang Q.-Z., Gao J.-M.
Synthesis and cytotoxicity of some novel 21E-benzylidene steroidal derivatives. //
Steroids. – 2013. – V. 78. – P. 874-879.
89. Fan N.-J., Tang J.-J., Li H., Li X.-J., Luo B., Gao J.-M. Synthesis and
cytotoxicity of some novel steroidal C-17 pyrazolinyl derivatives. // European J.
Med. Chem. – 2013. – V. 69. – P. 182-190.
90. Ajdukovic J.J., Djurendic E.A., Petri E.T., Klisuric O.R., Celic A.S., Sakac
M.N., Jakimov D.S., Gasi K.M.P. 17(E)-Picolinylidene androstane derivatives as
potential inhibitors of prostate cancer cell growth: antiproliferative activity and
molecular docking studies. // Bioorg. & Med. Chem. – 2013. – V. 21. – P. 72577266.
91. Djurendic E.A., Ajdukovic J.J., Sakac M.N., Csanadi J.J., Kojic V.V.,
Bogdanovic G.M., Gasi K.M.P. Synthesis and cytotoxicity of some 17-picolyl and
17-picolinylidene androstane derivatives. // European J. Med. Chem. – 2012. – V. 54.
– P. 784-792.
92. Richmond V., Murray A.P., Maier M.S. Synthesis and acetylcholinesterase
inhibitory activity of polyhydroxylated sulfated steroids: structure/activity studies. //
Steroids. – 2013. – V. 78. – P. 1141-1147.
93. Jiang C.-S., Guo X.-J., Gong J.-X., Zhu T.-T., Zhang H.-Y., Guo Y.-W.
Synthesis and biological evaluation of 21-arylidenepregnenolone derivatives as
neuroprotective agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. – 2012. – V. 22. – P. 22262229.
94. Wang B., Du H., Zhang J. Synthesis and characterization of new types of side
chain cholesteryl polymers. // Steroids. – 2011. – V. 76. – P. 204-209.
95. Ibrahim-Ouali M., Romero E., Hamze K. Stereoselective synthesis of
pentacyclic steroids functionalized at C-11. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 10921100.
119
96. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Ермолович Ю.В., Гулякевич О.В.,
Мехтиев А.Р., Каралкин П.А. Синтез и биологическая активность возможных
биосинтетических предшественников 24-норбрассинолида. // Биоорг. химия. –
2012. – V. 38. – № 4. – С. 499-508.
97. Khripach V., Zhabinskii V., de Groot A. Twenty years of brassinosteroids:
steroidal plant hormones warrant better crops for the XXI century. // Ann Bot. –
2000. – V. 86. – P. 441-447.
98. Steigerova J., Oklestkova J., Levkova M., Rarova L., Kolar Z., Strand M.
Brassinosteroids cause cell cycle arrest and apoptosis of human breast cancer cells. //
Chem. Biol. Interact. – 2010. – V. 188. – P. 487-496.
99. Upadhyay S.K., Creech C.C., Bowdy K.L., Stevens E.D., Branko S.J.,
Neumann D.M. Synthesis and antifungal activity of functionalized 2,3-spirostane
isomers. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. – 2011. – V. 21. – P. 2826-2831.
100. Shawakfeh K.Q., Al-Said N.H. Synthesis of new symmetrical bis-steroidal
pyrazine analogues from diosgenin. // Steroids. – 2011. – V. 76. – P. 232-237.
101. Rudy A., Lopez-Aton N., Dirsch V.M., Vollmar A.M. The cephalostatin way
of apoptosis. // J. Nat. Prod. – 2008. – V. 71. – P. 482-486.
102. Lee S., La Cour T.G., Fuchs P.L. Chemistry of trisdecacyclic pyrazine
antineoplastics: the cephalostatins and ritterazines. // Chem. Rev. – 2009. – V. 109. –
P. 2275-2314.
103. Kou Y., Koag M.C., Cheun Y., Shin A., Lee S. Application of hypoioditemediated aminyl radical cyclization to synthesis of solasodine acetate. // Steroids. –
2012. – V. 77. – P. 1069-1074.
104. Левина И.С., Куликова Л.Е., Качала В.В., Хемчян Л.Л. Взаимодействие
5β,6β-эпокси-16α,17α-циклогексапрегнана с метилмагнийиодидом. // Изв. АН,
Сер. хим. – 2013. – №9. – С. 2037 – 2040.
105. Saikia P., Kaishap P.P., Goswami J., Singh A.K., Boruah H.P.D., Gogoi S.,
Boruah R.C. Synthesis of steroidal and nonsteroidal vicinal heterocyclic alcohols, N(1-cycloalkenyl)heterocycles and their antibacterial studies. // Steroids. – 2014. – V.
84. – P. 36-45.
120
106. Acharya P.C., Bansal R. Synthesis and antiproliferative activity of some
androstene oximes and their O-alkylated derivatives. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci.
– 2014. – V. 347. – P. 193-199.
107. Clemente-Tejeda D., Lopez-Moreno A., Bermejo F.A. Oxidation of
unsaturated steroid ketones with hydrogen peroxide catalyzed by Fe(bpmen)(OTf) 2.
New methodology to access biologically active steroids by chemo-, and
stereoseletive processes. // Tetrahedron. – 2012. – V. 68. – P. 9249-9255.
108. Cusso O., Garcia-Bosch I., Ribas X., Lloret-Fillol J., Costas M. Asymmetric
epoxidation with H2O2 by manipulating the electronic properties of non-heme iron
catalysts. // J. Am. Chem. Soc. – 2013. – V. 135. – P. 14871-14879.
109. Cusso O., Garcia-Bosch I., Font D., Ribas X., Lloret-Fillol J., Costas M.
Highly stereoselective epoxidation
with
H2O2
catalyzed
by electron-rich
aminopyridine manganese catalysts. // Org. Lett. – 2013. – V. 15. – №24. – P. 61586161.
110. O’Callaghan Y., Kenny O., O’Connel N.M., Maguire A.R., McCarthy F.O.,
O’Brien N.M. Synthesis and assessment of the relative toxicity of the oxidised
derivatives of campesterols and dihydrobrassicasterol in U937 and HepG2 cells. //
Biochimie. – 2013. – V. 95. – P. 496-503.
111. Rimner A., Makdessi S.A., Sweidan H., Wischhusen J., Rabenstein B., Shatat
K., Mayer P., Spyridopoulos I. Relevance and mechanism of oxysterol
stereospecificity in coronary artery disease. // Free Radic. Biol. Med. – 2005. – V. 38.
– P. 535-544.
112. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul B., Charoensuk S. Regioselective
synthesis of 24-epi-pterosterone. // Tetrehedron. – 1999. – V. 55. – P. 255-260.
113. Bathori M., Pongracz Z. Phytoecdysteroids – from isolation to their effects on
humans. // Curr. Med. Chem. – 2005. – V. 12. – P. 153-172.
114. Ковганко Н.В., Кашкан Ж.Н., Чернов Ю.Г., Ананич С.К., Соколов С.Н.,
Сурвило В.Л. Синтез экдистероидов и родственных им соединений. // Химия
природ. соединений. – 2003. – №5. – С. 335-360.
121
115. Ковганко
Н.В.,
Ананич
С.К.
Прогресс
в
химическом
синтезе
брассиностероидов. // Химия природ. соединений. – 2002. – №2. – С. 99-117.
116. Francais A., Bedel O., Haudrechy A. Is osmylation always preferring the
richest double bond? // Tetrahedron. – 2008. – V. 64. – P. 2495-2524.
117. Vos D.E. D., De Wildeman S., Sels B.F., Grobet P.J., Jacobs P.A. Selective
alkene oxidation with H2O2 and a heterogenized Mn catalyst: epoxidation and a new
entry to vicinal cis-diols. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. – 1999. – V. 38. – №7. – P.
980-983.
118. Brinksma J., Schmieder L., Van Vliet G., Boaron R., Hage R., De Vos D.E.,
Alsters PL., Feringa B.L. Homogeneous cis-dihydroxylation and epoxidation of
olefins with high H2O2 efficiency by mixed manganese/activated carbonyl catalyst
system. // Tetrahedron Lett. – 2002. – V. 43. – P. 2619-2622.
119. Chen K., Costas M., Kim J., Tipton A.K., Que Jr.L. Olefin cis-dihydroxylation
versus epoxidation by non-heme iron catalysts: two faces of an FeIII-OOH coin. // J.
Am. Chem. Soc. – 2002. – V. 124. – №12. – P. 3026-3035.
120. Samanta S., Laha S.C., Mal N.K., Bhaumik A. Co(III)-containing mesoporous
silica as an efficient catalyst in selective dihydroxylation of cyclohexene. // J. Mol.
Catal. A. – 2004. – V. 222. – P. 235-241.
121. Biradar A.V., Sathe B.R., Umbarkar S.B., Dongare M.K. Selective cisdihydroxylation of olefins using recyclable homogeneous molybdenum acetylide
catalyst. // J. Mol. Catal. A. – 2008. – V. 285. – P. 111-119.
122. Wang A., Jiang H. Palladium-catalyzed direct oxidation of alkenes with
molecular oxygen: general and practical methods for the preparation of 1,2-diols,
aldehydes, and ketones. // J. Org. Chem. – 2010. – V. 75. – P. 2321-2326.
123. Sharpless K.B., Amberg W., Bennani Y.L., Crispino G.A., Hartung J., Jeong
K.-S., Kwong H.-L., Morikawa K., Whang Z.-M., Xu D., Zhang X.-L. The osmiumcatalyzed asymmetric dihydroxylation: a new ligand class and a process
improvement. // J. Org. Chem. – 1992. – V. 57. – P. 2768-2771.
124. Michelini F.M., Ramirez J.A., Berra A., Galagovsky L.R., Alche L.E. Antiherpetic and anti-inflammatory activities of two new synthetic 22,23-dihydroxylated
122
stigmastane derivatives. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. – 2008. – V. 111. – P. 111116.
125. Rosado-Abon A., Dios-Bravo G., Rodriguez-Sotres R., Iglesias-Arteaga M.A.
//Synthesis and plant growth promoting activity of polyhydroxylate ketones bearing
the 5α-hydroxy-6-oxo moiety and cholestane side chain. // Steroids. – 2012. – V. 77.
– P. 461-466.
126. Ismaili J., Boisvert M., Longpre F., Carange J., Le Gall C., Martinoli M.-G.,
Daoust B. Brassinosteroids and analogs as neuroprotectors: synthesis and structureactivity relationships. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 91-99.
127. Watanabe B., Nakagava Y., Ogura T., Miyagawa H. Stereoselective synthesis
of (22R)- and (22S)-castasterone/ponasterone A hybrid compounds and evaluation
of their molting hormone activity. // Steroids. – 2004. – V. 69. – P. 483-493.
128. Fujioka S., Yokota T. Biosynthesis and metabolism of brassinosteroids. // Annu.
Rev. Plant Biol. – 2003. – V. 54. – P. 137-164.
129. Hurski A.L., Zhabinskii V.N., Khripach V.A. A new approach to the side chain
formation of 24-alkyl-22-hydroxy steroids: application to the preparation of early
brassinolide biosynthetic precursors. // Steroids. – 2012. – V. 77. – P. 780-790.
130. Хрипач В.А., Жабинский В.Н., Гулякевич О.В., Ермолович Ю.В. Синтез
[26-2H3]-6-дезоксо-24-эпикастастерона. // Химия природ. соединений. – 2012. №4. – С. 539-543.
131. Kanduluru A.K., Banergee P., Beutler J.A., Fuchs P.L. A convergent total
synthesis of the potent cephalostatin/ritterazine hybrid – 25-epi ritterostatin GN1N. //
J. Org. Chem. – 2013. – V. 78. – №18. – P. 9085-9092.
132. Xue J., Liu P., Pan Y., Guo Z. A total synthesis of OSW-1. // J. Org. Chem. –
2008. – V. 73. – P. 157-161.
133. Matsuya Y., Masuda S., Ohsawa N., Adam S., Tschamber T., Eustache J.,
Kamoshita K., Sukenaga Y., Nemoto H. Synthesis and antitumor activity of the
estrane analogue of OSW-1. // Eur. J. Org. Chem. – 2005. – P. 803-808.
134. Tsubuki M., Matsuo S., Honda T. A new synthesis of potent antitumor saponin
OSW-1 via Wittig rearrangement. // Tetrahedron Lett. – 2008. – V. 49. – P. 229-232.
123
135. Rodriguez C.M.R., Zullo M.A.T., Queiroz H.M., de Azevedo M.D.M., Becerra
E.A., Manchado F.C. The preparation of the spirostanic analogues of brassinolide
and castasterone. // Pol. J. Chem. – 2006. – V. 80. – P. 637-646.
136. Wachsman M.B., Ramirez J.A., Talarico L.B., Galagovsky L.R., Coto C.E.
Antiviral activity of natural and synthetic brassinosteroids. // Curr. Med. Chem. Anti
Inf. Ag. – 2004. – V. 3. – P. 163-179.
137. Shing T.K.M., Tam E.K.W. Solvent effect on ruthenium catalyzed
dihydroxylation. // Tetrahedron Lett. – 1999. – V. 40. – P. 2179-2180.
138. Luo X., Li F., Shinde P.B., Hong J., Lee C.-O., Im K.S., Jung J.H. 26,27Cyclosterols and other polyoxygenated sterols from a marine sponge Topsentia sp. //
J. Nat. Prod. – 2006. – V. 69. – P. 1760-1768.
139. Veleiro A.S., Cirigliano A.M., Oberti J.C., Burton G. 7-Hydroxywithanolides
from Datura ferox. // J. Nat. Prod. – 1999. – V. 62. – P. 1010-1012.
140. Li T., Li C. Quantitative and stereospecific dihydroxylations of ∆5-steroids: a
green synthesis of plant growth hormone intermediates. // J. Agric. Food Chem. –
2013. – V. 61. – P. 12522-12530.
141. Homvisasevongsa S., Chuaynugul
A., Chimnoi
N.,
Suksamrarn
A.
Stereoselective synthesis and moulting activity of 2,3-diepi-20-hydroxyecdysone and
2,3-diepi-5α-20-hydroxyecdysone. // Tetrahedron. – 2004. – V. 60. – P. 3433-3438.
142. Kumpun S., Yingyongnarongkul B., Lafont R., Girault J.-P., Suksamrarn A.
Stereoselective synthesis and moulting activity of integristerone A and analogues. //
Tetrahedron. – 2007. – V. 63. – P. 1093-1099.
143. Schroepfer G.R. Oxysterols: modulators of cholesterol metabolism and other
processes. // Physiol. Rev. – 2000. – V. 80. – №1. – P. 361-554.
144. Shi J., Schulze S., Lardy H.A. The effect of 7-oxo-DHEA acetate on memory
in young and old C57BL/6 mice. // Steroids. – 2000. – V. 65. – P. 124-129.
145. Ihler G., Chami-Stemmann H. 7-Oxo-DHEA and Raynaud’s phenomenon. //
Med. Hypothesis. – 2003. – V. 60. – №3. – P. 391-397.
146. Arsenou E.S., Fousteris M.A., Koutsourea A.I., Papageorgiou A., Karayianni
V., Mioglou E., Iakovidou Z., Mourelatos D., Nikolaropoulos S. The allylic 7-ketone
124
at the steroidal skeleton is crucial for the antileukemic potency of chlorambucil’s
active metabolite steroidal esters. // Anti Cancer Drugs. – 2004. – V. 15. – № 10. – P.
983-990.
147. Jiang B., Shi H.P., Xu M., Wang W.J., Zhou W.S. Stereoselective synthesis of
certonardolsterol D-3. // Tetrahedron. – 2008. – V. 64. – P. 9738-9744.
148. Williams J.R., Gong H. Biological activities and syntheses of steroidal
saponins: the shark-repelling pavoninins. // Lipids. – 2007. – V. 42. – P. 77-86.
149. Williams J.R., Gong H., Hoff N., Olubodun O.I. Synthesis of the shark
repellent pavoninin-4. // J. Org. Chem. – 2005. – V. 70. – P. 10732-10736.
150. Giroux S., Corey E.J. Stereocontrolled synthesis of dafachronic acid A, the
ligand for the DAF-12 nuclear receptor of Caenorhabditis elegans. // J.Am. Chem.
Soc. – 2007. – V. 129. – P. 9866-9867.
151. Yang Ch., Shao Y., Zhi X., Huan Q., Yu X., Yao X., Xu H. Semisynthesis and
quantitative structure-activity relationship (QSAR) study of some cholesterol-based
hydrazone derivatives as insecticidal agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. – 2013.
– V. 23. – №17. – P. 4806-4812.
152. Bekhradnia A.R., Zahir F., Arshadi S. Selective oxidation of organic
compounds using pyridindum-1-sulfonate fluorochromate, C5H5NSO3H [CrO3F]
(PSFC). // Monatsh. Chem. – 2008. – V. 139. – P. 521-523.
153. Celine L., Chanaz S., Yves L., Jean M.B. Synthesis of new 7-amimsosterol
squalamine analogues with high antimicrobial activities through a stereoselective
titanium reductive amination reaction. // Tetrahedron. – 2007. – V. 63. – P. 1296812974.
154. Yao Z., Hu X., Mao J., Li H. An environmentally benign catalytic oxidation of
cholesteryl acetate with molecular oxygen by using N-hydroxyphthalimide. // Green
Chem. – 2009. – V. 11. – P. 2013-2017.
155. Shing T.K.M., Yeung Y.Y., Su P.L. Mild manganese (III) acetate catalyzed
allylic oxidation: application to simple and complex alkenes. // Org. Lett. – 2006. –
V. 8. – №14. – P. 3149-3151.
125
156. Choi H., Doyle M.P. Optimal TBHP allylic oxidation of Δ5-steroids catalyzed
by dirhodium caprolactamate. // Org. Lett. – 2007. – V. 9. – №26. – P. 5349-5352.
157. McLaughlin E.C., Choi H., Wang K., Chiou G., Doyle M.P. Allylic oxidations
catalyzed by dirhodium caprolactamate via aqueous tert-butyl hydroperoxide: the
role of the tert-butylperoxy radical. // J. Org. Chem. – 2009. – V. 74. – P. 730-738.
158. Arsenou E.S., Koutsourea A.I., Fousteris M.A., Nikolaropoulos S.S.
Optimization of the allylic oxidation in the synthesis of 7-keto-Δ5-steroidal
substrates. // Steroids. – 2003. – V. 68. – P. 407-414.
159. Silvestre S.M., Salvador J.A.R. Allylic and benzylic oxidation reactions with
sodium chlorite. // Tetrahedron. – 2007. – V. 63. – P. 2439-2445.
160. Marwah P., Marwah A., Lardy H.A. An economical and green approach for the
oxidation of olefins to enones. // Green Chem. – 2004. – V. 6. – 570-577.
161. Zhao Y., Yeung Y.-Y. An unprecedented method for the generation of tertbutylperoxy radical using DIB/TBHP protocol: solvent effect and application on
allylic oxidation. // Org. Lett. – 2010. – V. 12. – №9. – P. 2128-2131.
162. Ogawa S., Wakatsuki Y., Makino M., Fujimoto Y., Yasukawa K., Kikuchi T.,
Ukiya M., Akihisa T., Iida T. Oxyfunctionalization of unactivated C-H bonds in
triterpenoids
with
tert-butylhydroperoxide
catalyzed
by
meso-5,10,15,20-
tetramesitylporphyrinate osmium (II) carbonyl complex. // Chem. Phys. Lipids. –
2010. – V. 163. – P. 165-171.
163. Salvador J.A.R., Clark J.H. The allylic oxidation of unsaturated steroids by
tert-butyl hydroperoxide using homogeneous and heterogeneous cobalt acetate. //
Chem. Commun. – 2001. – P. 33-34.
164. Zhao Q., Qian Ch., Chen X.-Z. N-hydroxyphthalimide catalyzed allylic
oxidation of steroids with t-butyl hydroperoxide. // Steroids. – 2015. – V. 94. – P. 16.
165. Baptistella L.H.B., Sousa L.M.O., Gushikem Y., Aleixo A.M. Chromium (Vl)
adsorbed on SiO2/ZrO2, a new supported reagent for allylic oxidations. //
Tetrahedron Lett. – 1999. – V. 40. – P. 2695-2698.
126
166. Salvador J.A.R, Clark J.H. The allylic oxidation of unsaturated steroids by tertbutylhydroperoxide using surface functionalised silica supported metal catalysts. //
Green Chem. – 2002. – V. 4. – P. 352-356.
167. Ковганко Н.В., Сурвило В.Л. Новый синтез 22,25-дидезоксиэкдизона и
его 5α-изомера. // Химия природ. соединений. – 2002. – №4. – С. 284-287.
168. Suksamrarn A., Ganpinyo P., Sommechai C. Base-catalyzed autoxidation of
20-hydroxyecdysone: synthesis of calonysterone and 9,20-dihydroxyedysone. //
Tetrahedron Lett. – 1994. – V. 35. – №25. – P. 4445-4448.
169. Pongracz Z., Bathori M., Toth G., Simon A., Mak M., Mathe I. 9α,20Dihydroxyecdysone, a new natural ecdystroid from Silene italica ssp. nemoralis. // J.
Nat .Prod. – 2003. – V. 66. – P. 450-451.
170. Drach S.V., Khripach V.A., Litvinovskaya R.P., Lyakhov A.S., Schneider B.,
Zhylitskaya H.A. Stereoselective synthesis of 9α-hydroxylated ecdysteroids. //
Steroids. – 2010. – V. 75. – P. 184-188.
171. Odinokov V.N., Galyautdinov I.V., Ibragimova A.Sh.,Veskina N.A., Khalilov
L.M., Dolgushin F.M., Starikova Z.A. Unexpected formation of an oxetane cycle by
oxidation of diacetonide of 20-hydroxyecdysone with oxygen in an alkaline medium.
// Mendeleev Commun. – 2008. – V. 18. – P. 291-294.
172. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Ибрагимова А.Ш., Веськина Н.А.,
Халилов Л.М., Долгушин Ф.М., Старикова З.А. Новые аналоги экдистероидов
с кислородсодержащими гетероциклами в стероидном остове. // Химия
гетероцикл. соединений. – 2008. – №9. – С. 1339-1355.
173. Ибрагимова А.Ш., Веськина Н.А., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. ∆8(14)14α-Дезокси- и 14α-дезокси-14α-гидропероксиэкдистероиды. // Журн. орган.
химии. – 2010. – Т. 46. – № 11. – С. 1725-1729.
174. Canonica L., Danieli B., Lesma G., Palmisano G., Mugnoli A. Fe(II)-Induced
fragmentation reaction of γ-hydroperoxy-α,β-enones. Part 1. Synthesis of 13(14→8)abeo-steroids. // Helv. Chim. Acta. – 1987. – V. 70. – P. 701-716.
127
175. Zeng C., Han M., Covey D.F. Neurosteroid analogues. 7. A synthetic route for
the conversion of 5β-methyl-3-ketosteroids into 7(S)-methyl-substituted analogues of
neuroactive benz[e]indenes. // J. Org. Chem. – 2000. – V. 65. – P. 2264-2266.
176. Pavlovic V.D., Dabovic M.M., Martinovic S., Lorenc L.B., Kalvoda J.
Synthesis of 5-azaandrostane-3β,17β-diol protected at the 17β-hydroxyl group. // J.
Serb. Chem. Soc. – 2004. – V. 69. – №11. – P. 861-869.
177. Wang C., Rath N.P., Covey D.F. Neurosteroid analogues. Part 13: synthetic
methods for the preparation of 2β-hydroxygonane derivatives as structural mimics of
ent-3α-hydroxysteroid modulators of GABAA receptors. // Tetrahedron – 2007. – V.
63. – P. 7977-7984.
178. Xia J., Chen Y., Liberatore K.M., Selinsky B.S. The application of
diethylaminosulfur in the systhesis of fluorinated sterols and bile acids. //
Tetrahedron Lett. – 2003. – V. 44. – P. 9295-9297.
179. Shu Y., Jones S.R., Kinney W.A., Selinsky B.S. The synthesis of spermine
analogs of the shark aminosterol squalamine. // Steroids. – 2002. – V. 67. – P. 291304.
180. Sabbatini P., Filipponi P., Sardella R., Natalini B., Nuti R., Macchiarulo A.,
Pellicciari R., Gioiello A. Synthesis and guantitative structure-property relationships
of side chain-modified hyodeoxycholic acid derivatives. // Molecules. – 2013. – V.
18. – P. 10497-10513.
181. Mukai K., Urabe D., Kasuya S., Aoki N., Inoue M. A convergent total
synthesis of 19-hydroxysarmentogenin. // Angew.Chem.Int. Ed. – 2013. – V. 52. – P.
1-6.
182. Prassas I., Diamandis E.P. Novel therapeutic applications of cardiac glycosides.
// Nat. Rev. Drug Discovery. – 2008. – V. 7. – P. 926-935.
183. Gao N., Popescu R., Kopp B., Wang Z. Bufadienolides and their antitumor
activity. // Nat. Prod. Rep. – 2011. – V. 28. – P. 953-969.
184. Padua R.M., Waibel R., Kuate S.P., Schebitz P.K., Hahn S., Gmeiner P., Kreis
W. A simple chemical method for synthesizing malonyl hemiesters of 21-
128
hydroxypregnanes, potential intermediates in cardenolide biosynthesis. // Steroids. –
2008. – V. 73. – P. 458-465.
185. Kreis W, Hensel A, Stuhlemmer U. Cardenolide biosynthesis in Foxglove. //
Planta Med. – 1998. – V. 64. – P. 491-499.
186. Khripach V.A., Zhabinskii V.N., Fando G.P., Kuchto A.I., Khripach N.B.,
Groen M.B., Louw J., Groot A. A new type of steroids with a cyclobutane fragment
in the AB-ring moiety. // Steroids. – 2006. – V. 71. – P. 445-449.
187. Rasmusson G.H., Reynolds G.F., Steinberg N.G., Walton E., Patel G.F., Liang
T., Cascieri M.A., Cheung A.H., Brooks J.R., Berman C. Azasteroids: structureactivity relationships for inhibition of 5α-reductase and of androgen receptor binding.
// J. Med. Chem. – 1986. – V. 29. – P. 2298-2315.
188. Audet P.R., Baine N.H., Benincosa L.J., Holt D.A., Wier P.J., Rappaport E.B.,
Metcalf B.W., Levy M.A. Epristeride. Steroid 5α-reductase inhibitor, treatment for
benign prostatic hyperplasia. // Drugs Fut. – 1994. – V. 19. – P. 646-650.
189. Ferreira M.R.R., Hernando J.I.M., Lena J.I.C., Moral J.Q., Arseniyadis S.
Modified steroids: Pb(OAc)4 mediated one-pot multistage trasformation of steroidal
unsaturated 1,2-diols. // Tetrahedron: Asymmetry. – 1999. – V. 10. – P. 1527-1537.
190. Giera M., Renard D., Plossl F., Bracher F. Lathosterol side chain amides-a new
class of human lathosterol oxidase inhibitors. // Steroids. – 2008. – V. 73. – P. 299308.
191. Барановский А.В., Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Новый синтез
зимостерина. // Биоорг. химия. – 2002. – Т. 28. – №3. – С. 277-283.
192. Czajkowska D., Morzycki J.W. Synthesis of cholaphanes by ring closing
metathesis. // Tetrahedron Lett. - 2007. – V. 48. – P. 2851-2855.
193. Tamminen J., Kolehmainen E. Bile acids as building blocks of supramolecular
hosts. // Molecules. – 2001. – V. 6. – P. 21-46.
194. Davis A.P., Joos J.B. Steroids as organising elements in anion receptors. //
Coord. Chem. Rev. – 2003. – V. 240. – P. 143-156.
195. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды. Химия и биологическая
активность. Минск: Наука и техника. – 1989. – 325 С.
129
196. Zhylitskaya H., Litvinovskaya R., Drach S., Khripach V. Synthesis of
sidisterone, a phytoecdysteroid from Silene dioica (L.) Clairv. // Tetrahedron Lett. –
2011. – V. 52. – P. 5267-5269.
197. Girault J.-P., Bathori M., Kalasz H., Mathe I., Lafont R. Sidisterone, a C24
ecdysteroid from Silene dioica and Silene otites. // J. Nat. Prod. – 1996. – V. 59. – P.
522-524.
198. Hikino H., Hikino Y., Takemoto T. Rubrosterone, a metabolite of insect
metamorphosing substance from Achyranthes rubrofusca: synthesis. // Tetrahedron.
– 1969. – V. 25. – P. 3389-3394.
199. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В., Халилов
Л.М. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений.
LXVI. Озонолиз и гидрирование диацетонидов 24,25- и 25,26-ангидро-20гидроксиэкдизонов. Синтез понастерона А. // Журн. орган. химии. – 2002. – Т.
38. – №4. – С. 550-554.
200. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Афонькина С.Р., Халилов Л.М. Озонолиз
алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LХVII. Синтез
ацетонидов 20-гидрокси-27,27,27-трифторэкдизона на основе производных
24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов с применением озонолиза и
трифторметилирования. // Журн. орган. химии. – 2005. – Т. 41. – №3. – С. 387395.
201. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Спивак А.Ю., Одиноков В.Н. Конъюгация
(6-бензилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида
с
20-
гидроксиэкдизоном, стахистероном В и их 20,22-ацетонидами. // Журн. орган.
химии. – 2010. – Т. 46. – №8. – С. 1158-1161.
202. Володин В., Володина С., Макарова М., Макаров В. Возможность
фитофармакологической коррекции углеводного и липидного обмена с
помощью
биологически
активных
добавок
к
фитоэкдистероиды // Вестник ИБ. – 2010. – №11. – С. 2-8.
пище,
содержащих
130
203. Грунтенко Н.Е. Стресс и размножение насекомых: гормональный
контроль // Евразиатский энтомологический журнал. – 2008. – T. 7. –
приложение 1. – С. 3-46.
204. Ogawa S., Nishimoto N., Okamoto N., Takemoto T. Studies on the constituents
of Achyranthes radix. VIII. The Insect-moulting substances in Achyranthes genus. //
Yakugaku Zasshi. – 1971. – V. 91. – № 9. – P. 916-920.
205. Hikino H., Takemoto T. Arthropod moulting hormones from plants,
Achyranthes and Cyathula. // Naturwissenschaften. – 1972. – V. 59. – №3. – P. 9198.
206. Vokac K., Budesinsky M., Harmatha J. Minor ecdysteroid components of
Leuzea carthamoides. // Collect Czech. Chem. Commun. – 2002. – V. 67. – №1. –
P.124-139.
207. Saatov Z., Gorovits M.B., Abdullaev N.D., Abubakirov N.K. 5α-Ecdysterone
22-O-benzoate from Silene Scabrifolia. // Chem. of Natural Comp. – 1987. – V. 5. –
P. 678-681.
208. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul B. Synthesis and moulting hormone
activity of 3-epi-2-deoxy-20-hydroxyecdysone and analogues. // Tetrahedron. –
1997. – V. 53. – №9. – P. 3145-3154.
209. Pongracz Z., Bathori M., Toth G., Simon A., Mak M., Mathe I. 9α,20Dihydroxyecdysone, a new natural ecdysteroid from Silene italica ssp. nemoralis. //
J. Nat. Prod. – 2003. – V. 66. – P. 450-451.
210. Simon A., Pongracz Z., Toth G., Mak M., Mathe I., Bathori M. A new
ecdysteroid with unique 9β-OH and four other ecdysteroids from Silene italica ssp.
nemoralis. // Steroids. – 2004. – V. 69. – P. 389-394.
211. Savchenko R.G., Odinokov V.N. Hydrogenation of ecdysteroids. // Steroids. –
2012. – V. 77. – P. 1523-1529.
212. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Шафиков Р.В., Афонькина С.Р., Халилов
Л.М., Качала В.В., Шашков А.С. Стереохимия гидридного восстановления
производных 20-гидроксиэкдизона. // Журн. орган. химии. – 2005. – Т.41. – №9.
– С. 1323-1330.
131
213. Kozlova T., Thummel C.S. Steroid regulation of postembryonic development
and reproduction in Drosophila // Trends Endocrinol. Metab. – 2000. – V.11. – №7.
– P. 276-280.
214. Odinokov V.N., Galyautdinov I.V., Nedopekin D.V., Khalilov L.M., Shashkov
A.S., Kachala V.V., Dinan L., Lafont R. Phytoecdysteroids from the juice of
Serratula coronata L. (Asteraceae). // Insect Biochem. Mol. Biol. – 2002. – V. 32. –
P. 161-165.
215.
Михайлов
Б.М.,
Бубнов
Ю.Н.
Борорганические
соединения
в
органическом синтезе. // Москва: Наука. – 1977. – 516 С.
216. Kundig E.P. Enriquez-Garcia A. Diastereoselective and enantioselective
reduction of tetralin-1,4-dione. // Beilstein J. Org. Chem. – 2008. – V. 4. – № 37. – P.
1-5.
217. Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Спивак А.Ю., Одиноков В.Н. Конъюгаты 20гидроксиэкдизона, стахистерона В и их 20,22-ацетонидов с (6-бензилокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегидом. // Журн. орган. химии. – 2010.
– Т.46. – №8. – С. 1158-1161.
218. Schwartz C., Raible J., Mott K., Dussault P.H. «Reductive ozonolysis» via a
new fragmentation of carbonyl oxides. // Tetrahedron Lett. – 2006. – V. 62. – Р.
10747-10752.
219. Cai Y.-J., Dai J.-Q., Fang J.-G., Ma L.-P., Hou L.-F., Yang L., Liu Z.-L.
Antioxidative and free radical scavenging effects of ecdysteroids from Serratula
strangulata. // Сan. J. Physiol. Pharmacol. – 2002. – V. 80. – № 12. – С. 1187-1194.
220. Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я., Уразаева Я.Р., Савченко Р.Г., Одиноков
В.Н.
Антиокислительные
свойства
конъюгатов
производных
20-
гидроксиэкдизона с полизамещенным хроманилальдегидом. // Кинетика и
катализ. – 2010. – Т. 51. – №4. – C. 528-532.
221. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Уразаева Я.Р., Сыров В.Н., Афонькина С.Р.,
Хушбактова З.А., Царук А.В. Способ получения конъюгата (6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его
применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс
132
перекисного окисления липидов. // Патент РФ № 2490267 от 20.08.2013. – Бюл.
№ 23.
222. Kato K., Terao S., Shimamoto N., Hirata M. Studies on scavengers of active
oxygen species. 1. Synthesis and biological activity of 2-O-alkylascorbic acids. // J.
Med. Chem. – 1988. – V. 31. – P. 793-798.
223. Sarker S.D., Nahar L. Steroid dimers: chemistry and application in drug design
and delivery. // John Wiley & Sons: Chichester. – 2012. – 392 P.
224. Shawakfeh K.Q., Al-Ajlouni A.M., Ibdah A. Synthesis and selective catalytic
oxidation of new dimeric steroids. // Acta Chim. Slov. – 2002. – V. 49. – P. 805-813.
225. Harmatha J., Budesinsky M., Vokac K., Dinan L., Lafont R. Dimeric
ecdysteroid analogues and their interaction with the Drosophila ecdysteroid receptor.
// Collect. Czech. Chem. Commun. – 2006. – V. 71. – №8 – P. 1229-1238.
226. Kyasa S.K., Fisher T.J., Dussault P.H. A mild one-pot conversion of alkenes
into amines through tandem ozonolysis and reductive amination. // Synthesis. – 2011.
– V. 21. – P. 3475-3481.
227. Fadda A.A., Elattar K.M. Synthesis of novel azo disperse dyes derived from 4aminoantipyrine and their application to polyester fabrics. // American J. Org. Chem.
– 2012. – V. 2. – № 3. – P. 52-57.
228. Rodriguez J., Nunez L., Peixinho S., Jimenez C. Isolation and synthesis of the
first natural 6-hydroximino 4-en-3-one-steroids from the sponges Cinachyrella spp.
// Tetrahedron Lett. – 1997. – V. 38. – №10. – P. 1833-1836.
229. Krstic N.M., Bjelakovic M.S., Zizak Z., Pavlovic M.D., Juranic Z.D., Pavlovic
V.D. Synthesis of some steroidal oximes, lactams, thiolactams and their antitumor
activities. // Steroids. – 2007. – V. 72. – P. 406-414.
230. Merlani M.I., Amiranashvili L.Sh., Mulkidzhanyan K.G., Kemertelidze E.P.
Synthesis and biological activity of certain amino-derivatives of 5α-steroids. // Chem.
Nat. Comp. – 2006. – V. 42. – №3. – P. 322-324.
231. Sharma U., Srivastava K., Puri S.K., Singh C. Amino steroids as antimalarial
agents. // Med. Chem. Res. – 2008. – V. 17. – P. 326-334.
133
232. Галяутдинов И.В., Веськина Н.А., Афонькина С.Р., Халилов Л.М.,
Одиноков В.Н. Синтез оксимов 20-гидроксиэкдизона, его диацетонида и их
14,15-ангидропроизводных. // Журн. орган. химии. – 2006. – Т. 42. – №9. – С.
1352-1357.
233. Шафиков Р.В., Уразаева Я.Р., Афонькина С.Р., Савченко Р.Г., Халилов
Л.М., Одиноков В.Н. Оксимы производных 20-гидроксиэкдизона и их
перегруппировка в лактамы. // Журн. орган. химии. – 2009. – Т. 45. – №10. – С.
1473-1478.
234. Афонин А.В., Ушаков И.А., Тарасова О.А., Шмидт Е.Ю., Михалева А.И.,
Воронов В.К. Простой метод установления конфигурации кетоксимов и их
производных по спектрам ЯМР
13
С. // Журн. орган. химии. – 2000. – Т. 36. –
№12. – С. 1831-1837.
235. CrysAlisPro Version 1.171.36.20; Agilent Technologies: Yarnton, Oxfordshire,
England. – 2012.
236. Sheldrick G.M. A short history of SHELX. // Acta Cryst. Sect. A. – 2008. – V.
64. – Р. 112-122.
237. Одиноков В.Н., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Халилов Л.М.
Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона.
Синтез стахистерона В. // Изв. АН, Сер. хим. – 2003. – №1. – С. 220-224.
238. Lafont R., Harmatha J., Marion-Poll F., Dinan L., Wilson I.D. The Ecdysone
Handbook. – 2002. – 3rd Edition.; URL: http://ecdybase.org.
239. Одиноков В.Н., Назмеева С.Р., Савченко Р.Г. Первый пример
трифторметилирования в ряду экдистероидов. Синтез (20RS)-20-O-гидро(трифторметил)постстерона. // Журн. орган. химии. – 2003. – V. 39. – №12. – P.
1806-1810.