диссертация Курова М.В.
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи КУРОВ Максим Владимирович КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ФАКТОРЫ РИСКА ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ 14.01.11 – нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор И.Е. Повереннова Самара – 2015 2 СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ АСПВ – акустические (стволовые) вызванные потенциалы АКВП – акустические когнитивные вызванные потенциалы ВП – вызванные потенциалы мозга ВЭМ – видео-ЭЭГ-мониторинг ЗВП – зрительные вызванные потенциалы КЖ – качество жизни КН – когнитивные нарушения КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография ПТЭ – посттравматическая эпилепсия ПЭП – противоэпилептические препараты СЭ – симптоматическая эпилепсия ЦНС – центральная нервная система ЧМТ – черепно-мозговая травма ЭЭГ – электроэнцефалография, электроэнцефалограмма 3 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………………………5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………………………...9 1.1. Вопросы терминологии и эпидемиология посттравматической эпилепсии.9 1.2. Клиническая картина и течение посттравматической эпилепсии ………..12 1.3. Диагностика посттравматической эпилепсии …............................................19 1.4. Факторы риска развития посттравматической эпилепсии ….......................26 ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………………………………………30 2.1. Общая характеристика собственных наблюдений …………………………30 2.2. Методы исследования ………………………………………………………..31 2.2.1. Клинико-неврологическое исследование …………………………..31 2.2.2. Методы нейровизуализации ………………………………………...32 2.2.2.1. Компьютерная томография головного мозга ……………..32 2.2.2.2. Магнитно-резонансная томография головного мозга ……33 2.2.3. Электроэнцефалография и видео-ЭЭГ-мониторинг …....................34 2.2.4. Вызванные потенциалы ….................................................................35 2.2.4.1. Зрительные вызванные потенциалы ……………………….35 2.2.4.2. Акустические (стволовые) вызванные потенциалы ………37 2.2.4.3. Акустические когнитивные вызванные потенциалы ……..38 2.2.5. Исследование когнитивных функций ………………………………39 2.2.6. Исследование качества жизни ………………………………………42 2.2.7. Методы статистической обработки результатов исследования …..45 ГЛАВА 3. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ ……………………………………………………………………..47 3.1. Эпидемиологическая характеристика посттравматической эпилепсии в Самарской области ….............................................................................................47 3.2. Анамнестические данные и характеристика эпилептических припадков у исследованных больных …......................................................................................50 4 3.3. Изменения неврологического статуса …........................................................56 3.4. Результаты исследования когнитивных функций ………………….............60 3.5. Оценка качества жизни больных посттравматической эпилепсией …........64 3.6. Результаты терапии посттравматической эпилепсии ……………………...71 Р е з ю м е ………………………………………………………………………….75 ГЛАВА 4. ДАННЫЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ .77 4.1. Результаты нейровизуализационных исследований ….................................77 4.2. Результаты электроэнцефалографии и видео-ЭЭГ-мониторинга …............80 4.3. Результаты исследования вызванных потенциалов мозга …........................84 4.3.1. Вызванные зрительные потенциалы …..............................................84 4.3.2. Вызванные слуховые (стволовые) потенциалы …............................87 4.3.3. Вызванные когнитивные потенциалы …...........................................92 Р е з ю м е ………………………………………………………………………….96 ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ …………………………………....97 5.1. Общая характеристика групп пациентов, перенесших ЧМТ ……………...97 5.2. Данные о статистической значимости клинических и инструментальных симптомов острого периода ЧМТ в группах исследуемых больных ………….99 5.3. Анализ сроков развития посттравматической эпилепсии после перенесенной ЧМТ ………………………………………………………………103 5.4. Математическая модель риска развития посттравматической эпилепсии после ЧМТ………………………………………………………………………...105 Резюме ……………………………………………………………………………111 ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………………..113 ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………...121 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………………...123 ЛИТЕРАТУРА …………………………………………………………………...124 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) остается актуальной проблемой современной неврологии и нейрохирургии. По данным ВОЗ, частота ЧМТ составляет 1,8-5,4 случаев на 10000 населения и имеет тенденцию к росту в среднем на 2% в год, соответственно, увеличивается и число больных с последствиями ЧМТ. Проблема прогнозирования исходов ЧМТ все чаще привлекает внимание исследователей и становится предметом всестороннего изучения (Лихтерман Л.Б., 2009; Зенков Л.Р., 2010; Зайцев О.С., 2011; Arndt D.H. et al., 2013; Chung, M.C., 2013). Одним из наиболее частых и тяжелых последствий ЧМТ является посттравматическая эпилепсия (ПТЭ). По данным разных авторов, средняя частота возникновения ПТЭ после ЧМТ составляет 15-25% (Алексеенко Ю.В. и соавт., 2006; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Лобзин В.С., Василенко А.В., 2014; Frey L.C., 2003; D’Ambrosio R. et al., 2009). На формирование ПТЭ доказано влияет тяжесть ЧМТ. Так, при среднетяжелой и тяжелой ЧМТ частота развития ПТЭ значительно повышается и достигает 20-50% (Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. и соавт., 1994; Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Browne T., Holmes G., 2003; Agrawal A. et al., 2006). Если учесть, что заболевают, в основном, люди молодого, наиболее работоспособного возраста, то вопросы диагностики, лечения и реабилитации таких больных приобретают не только медицинскую, но и социально-экономическую значимость (Макаров А.Ю., 2010). Согласно современной Международной классификации эпилепсии (ILAE, 1991), ПТЭ относится к локально обусловленной симптоматической эпилепсии. По данным эпидемиологического исследования эпилепсии, проведенного в России в 1999-2005 гг., из всех установленных причин симптоматической эпилепсии ЧМТ является самой частой и составляет 27,69% (Гехт А.Б. и соавт., 2006). Согласно рекомендациям Всемирной Лиги борьбы с эпилепсией (WLAE), ПТЭ вносит наибольший вклад в развитие 6 симптоматической эпилепсии. По данным ряда авторов, на долю посттравматической эпилепсии приходится до 20% всех симптоматических эпилепсий (Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Маслова Н.Н., 2008; Трифанов И.С. и соавт., 2012; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Perucca Р., 2004; Posner E., Lorenzo N., 2008). Определение проявлений вероятности посттравматических возникновения и эпилептических психопатологических припадков уже на протяжении нескольких десятилетий является актуальной проблемой на стыке нескольких специальностей – нейрохирургии, неврологии, психиатрии, эпилептологии (Зайцев О.С., 2011). Несмотря на длительную историю изучения посттравматической эпилепсии, остаются неясными многие вопросы. В частности, недостаточно изучены факторы риска развития эпилепсии после ЧМТ и их роль в возникновении, течении и прогнозе заболевания. Цель исследования. Выявить и оценить основные факторы риска развития посттравматической эпилепсии после черепно-мозговой травмы для улучшения диагностики и оптимизации прогноза заболевания. Задачи исследования: 1. Выявить особенности эпидемиологии, клиники и закономерностей течения посттравматической эпилепсии. 2. Изучить и оценить степень значимости факторов риска развития посттравматической эпилепсии. 3. Разработать своевременного и диагностический адекватного комплекс, прогнозирования отвечающий целям посттравматической эпилепсии. 4. На основании результатов клинико-электрофизиологических исследований создать математическую модель роли факторов риска развития посттравматической эпилепсии с целью оптимизации прогноза при данном заболевании. 7 Научная новизна. Впервые изучены вопросы эпидемиологии посттравматической эпилепсии в Самарском регионе. Выявлены особенности клиники, закономерности течения и результаты терапии посттравматической эпилепсии по данным регистра Самарского областного противоэпилептического центра. Разработан диагностический комплекс, способствующий получению объективных данных для ранней диагностики, прогнозирования ПТЭ и выявления факторов риска возникновения заболевания. На основании полученных клинико-электрофизиологических данных создана математическая модель прогнозирования и течения ПТЭ, позволяющая оценить степень риска развития ПТЭ после ЧМТ для определения последующей тактики ведения больного. Практическая значимость. Результаты исследования направлены на выявление и оценку роли факторов риска возникновения ПТЭ, что способствует разработке диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у больных, перенесших черепно-мозговую травму, как в плане профилактики возникновения посттравматической эпилепсии, так и при развившемся заболевании, с целью оптимизации его течения и прогноза. Положения, выносимые на защиту. 1. Посттравматическая эпилепсия в Самарском регионе составляет 27,7% в структуре симптоматической эпилепсии с колебаниями от 21,5% в возрасте до 30 лет до 32,0% после 30 лет, достигая «пика» (42,4%) в 31-40 лет, с последующим уменьшением за счет сокращения частоты ЧМТ и возрастного снижения эпилептогенности головного мозга. 2. Ведущими факторами риска развития ПТЭ являются тяжесть полученной ЧМТ и локализация зоны ушиба в височной доле головного мозга. Достоверное влияние на риск развития эписиндрома оказывает алкогольное опьянение в момент ЧМТ. Открытая ЧМТ и пребывание пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии отражают тяжесть травмы и влияют на 8 риск развития ПТЭ. Значительное влияние на сокращение латентности возникновения ПТЭ имеет длительность утраты сознания более 14 суток и продолжительный период угнетенного или дезинтегрированного сознания. 3. В оценке степени риска развития ПТЭ после ЧМТ целесообразно использование методики мультимодальных (зрительных, акустических стволовых, акустических когнитивных) вызванных потенциалов головного мозга. Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе неврологических и нейрохирургического отделений ГБУЗ Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами и врачами-интернами кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Апробация работы. Материалы исследования доложены на межрегиональной конференции неврологов Оренбургской и Самарской областей (Оренбург, 2011), на научно-практической конференции «Инновации в неврологии» (Тольятти, 2012), на межобластной конференции «Эпилепсия» (Казань, 2014), на областной конференции «Современные аспекты эпилепсии» (Самара, 2014). По результатам исследования опубликовано 12 печатных работ, из них 5 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. Изданы методические рекомендации. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 26 рисунками. Указатель литературы включает 252 источникf, из них 115 работ отечественных и 137 – зарубежных авторов. 9 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Вопросы терминологии и эпидемиология посттравматической эпилепсии. Эпилепсия является хроническим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), обусловленными характеризующимся чрезмерными повторяющимися разрядами ассоциированными с разнообразными приступами, церебральных клиническими и проявлениями (Wold Health Organisation, 1973). нейронов, лабораторными Численность больных эпилепсией в мире, находящихся в различных возрастных группах, достигает 50 млн. человек (Scott R.A. et al., 2001). Стандартизированная по полу и возрасту взрослого населения распространенность эпилепсии в России составляет 3,39 человек на 1000 населения (Гехт А.Б. и соавт., 2006). Из всех выявленных больных 82,5% страдают фокальными формами эпилепсии (Зенков Л.Р., 2002; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2005). Среди всех этиологических факторов эпилепсии особая роль отводится черепно-мозговой травме (ЧМТ), причем не только в военное, но и в мирное время (Maria B.L., 2003; Mazaratti A., 2006). По данным одних исследований, ЧМТ выступает в качестве этиологической причины возникающих эпилептических припадков в 23-28% случаев (Gudmundsson G., 1966; Bergami L. et al., 1977). По другим данным, возникновение повторяющихся эпилептических припадков и формирование эпилептической болезни после перенесенной ЧМТ развивается в 2-3% наблюдений (Duron R. et al., 1997; Sander J.W., 2003). Впервые посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) была описана Гиппократом, установившим причинную связь эпилепсии с ЧМТ. Несмотря на многолетнюю историю изучения ПТЭ, до настоящего времени в литературе отсутствует единое общепринятое определение этого заболевания. Согласно современной Международной классификации эпилепсии (ELAE, 1989), ПТЭ 10 относится к локально обусловленной симптоматической эпилепсии, а диагноз ставится при наличии двух и более припадков. Критерием постановки диагноза является также наличие органического поражения мозга с основным и устойчивым клиническим проявлением в виде эпилептического синдрома при отсутствии до ЧМТ эпилептических припадков, а также каких-либо других заболеваний и поражений головного мозга, которые могут сопровождаться эписиндромом (Yoshii N. et al., 1978). Понятие посттравматической эпилепсии, в первую очередь, носит клинико-патологическое значение. Согласно рекомендациям Всемирной Лиги борьбы с эпилепсией (WLAE), ПТЭ вносит наибольший вклад в развитие симптоматической эпилепсии. По данным ряда авторов, на долю посттравматической эпилепсии приходится до 20% всех симптоматических эпилепсий (Хилько В.А. и соавт., 1989, Громов С.А., Лобзин В.С., 1993; Гехт А.Б. и соавт., 1999; Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Ярмухаметова М.Р., Богданов Э.И., 2010: Трифанов И.С. и соавт., 2012; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Perucca Р., 2004; D'Ambrosio А. et al., 2004, 2006; Posner E., Lorenzo N., 2008). Посттравматическая эпилепсия в соответствии с классификацией эпилепсии (Нью-Дели, 1989; МКБ-10) – это заболевание, возникающее на основе церебральных очаговых патоморфологических и патофизиологических изменений, полученных человеком в результате перенесенной ЧМТ. В данном контексте следует подчеркнуть, что этиологическим фактором возникновения ПТЭ является ЧМТ. Для постановки диагноза посттравматической эпилепсии должна быть связь приступов с черепно-мозговой травмой (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., 2005; Mani J., Barry E., 2006), и необходимо исключить припадки, обусловленные другими факторами, в том числе дисбалансом жидкости и электролитов, гипоксией, ишемией (Frey L.C., 2003), приемом алкоголя (Barry E., Bergey G.K., et al., 1997) и др. Вследствие этих особенностей, а также в связи с большой ролью тяжести ЧМТ, мнения об эпидемиологии ПТЭ весьма противоречивы. По данным В.С. 11 Мякотных (1983), среди этиологических факторов эпилепсии ЧМТ составляет 11,5%. По мнению Е.М. Бурцева, А.С. Боброва (1986), частота ПТЭ в отдаленном периоде военной ЧМТ при проникающих ранениях колеблется от 19,4% до 59,5%, а при закрытой ЧМТ составляет 3-18%. В целом в группе пациентов с ЧМТ средняя частота возникновения ПТЭ составляет 15-25% (Одинак М.М., 1995; Гузева В.И., 1998; Емельянов А.Ю., 2000; Макаров А.Ю., 2002; Авокян Г.Н. и соавт., 2004; Алексеенко Ю.В и соавт., 2006; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Лобзин В.С., Василенко А.В., 2014; Salazar A.M., Jabbari B., Vance S.C., 1985; Frey L.C., 2003; Agrawal A. et al., 2006; Posner C., Lorenzo N., 2008). На формирование ПТЭ доказано влияет тяжесть ЧМТ. При среднетяжелой и тяжелой ЧМТ частота развития ПТЭ повышается на порядок и достигает 20-50% (Михайленко А.А., Дыскин Д.Е., Бицадзе А.Н., 1993; Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лихтерман Л.Б. и соавт., 1994; Зенков Л.Р. 1996; Авакян Г.Н., Генералов В.О., Олейникова О.М. и соавт., 2004; Ярмухаметова М.Р., Богданов Э.И., 2010; Ромашкина А.В., Бурдаков В.В., 2014; Browne T., Holmes G., 2003; Posner C., Lorenzo N., 2008). Согласно данным А.Ю. Макарова (1998), ПТЭ встречается в 15-25% случаев, чаще у перенесших среднетяжелую ЧМТ. Большинство авторов отводят ведущую роль в возникновении ПТЭ тяжелой ЧМТ. Так, по мнению J. Lavados et al. (1992), судорожный синдром при тяжелой ЧМТ составляет 66%, а при умеренной тяжести ЧМТ – только 34%. W.A. Hauser (1995) отмечает, что развитие эпилепсии можно ожидать у 56% больных с потерей сознания при ЧМТ длительностью от 30 минут до 24 часов. При еще более тяжелых травмах с большей длительностью потери сознания, при компрессионных переломах костей черепа и внутричерепных гематомах предполагаемая заболеваемость ПТЭ достигает 10% на протяжении пяти лет. Согласно ряду исследований, формирование эпилептического очага и дебют ПТЭ после тяжелой и среднетяжелой ЧМТ наблюдается в 50-60% 12 случаев в сроки от 1,5 лет до 5 лет, а вот после 5 лет развитие ПТЭ не характерно, и возникновение припадков в этот временной период может быть обусловлено каким-либо другим заболеванием головного мозга (Одинак М.М., Дыскин Д.Е., 1997; Макаров А.Ю., 2001; Броун Т.Р., Холмс Г.Л., 2006; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). С другой стороны, по данным ряда авторов (Болдырев А.И., 1990; Шогам И.И. и соавт., 1991; Gualtieri T., Cox D., 1991), не тяжелая ЧМТ в общей популяции увеличивает риск возникновения припадков в 2-5 раз. Так, W. Jennet, W. Levin (1960), J. Annegers et al. (1980) указывали на наименьшую частоту возникновения ПТЭ (0,8-1,0%) после легкой ЧМТ, что не превышает показателя частоты эпилепсии в популяции – 0,8-1,2% (Карлов В.А., 1990). Среди взрослых пациентов с посттравматической эпилепсией мужчин в 2-3 раза больше, чем женщин (Громов С.А., 1987; Куралбаев К.Б., 1989; Болдырев А.И., 1990; Ярмухаметова М.Р., Богданов Э.И. и соавт., 2010 и др.). 1.2. Клиническая картина и течение посттравматической эпилепсии. Среди различать посттравматических пароксизмальных посттравматические состояний эпилептические следует припадки и посттравматическую эпилепсию (Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., 1998; Крылов В.В. и соавт., 2010; Posner E., Lorenzo N., 2006; Posner E., 2008). По мнению В.В. Крылова и соавт. (2010), к посттравматическому эпилептическому приступу необходимо относить любой эпилептический припадок, развившийся вследствие черепно-мозговой травмы, при отсутствии каких-либо других сопутствующих заболеваний или экзогенных воздействий, способных спровоцировать эпилептический припадок. В зависимости эпилептических от припадков времени чаще всего возникновения их травматических подразделяют на ранние, развивающиеся в сроки от 0 до 7 суток с момента ЧМТ, и поздние, возникающие через 7 суток и более после ЧМТ (Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б., 2010; Крылов В.В. и соавт., 2010; Pagni C.A. et al., 13 1993; Pagni C.A., Zenga F., 2005). Ряд авторов (Крылов В.В. и соавт., 2010; Temkin N.R., 2003) указывает на необходимость выделения еще и «немедленных» эпилептических припадков, развивающихся в первые 24 часа после травмы, подчеркивая их особенную прогностическую роль в развитии посттравматической эпилепсии. Так, по данным N. Temkin (2003), риск развития ПТЭ у пострадавших с наличием в анамнезе «немедленных» эпилептических припадков составляет 28%. В то же время, R.D. Ambrosio (2004) указывает на то, что поскольку многие из факторов риска для ПТЭ и ранних посттравматических припадков одни и те же, то не известно, является ли возникновение ранних посттравматических припадков фактором риска для развития ПТЭ. Посттравматическим эпилептическим припадком (эпилептическим синдромом) обозначается, как правило, единичный эпилептический пароксизм, возникающий после ЧМТ в первые 24 часа и не повторяющийся в последующем (Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С., 1999; Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Крылов В.В. и соавт., 2010; Posner E., 2008). Возникновение приступа в различные временные периоды после травмы не носит равномерного характера. Частота ранних посттравматических припадков составляет 3-5%, поздние посттравматические припадки характеризуются более высокой частотой встречаемости – до 8-9% (Pagni C.A., Zenga F., 2005). Для поздних посттравматических приступов более вероятна их повторяемость в дальнейшем (Walker A.E., Jablon S., 1995; Haltiner A.M.,Temkin N.R. et al., 1997; Swash M., 1998). Таким образом, посттравматическая эпилепсия – это хроническое заболевание головного мозга, возникающее вследствие перенесенной ЧМТ, и характеризующееся повторными не провоцируемыми эпилептическими припадками (Гехт А.Б. и соавт., 1999; Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Лихтерман Л.Б., 2009; Thom M., 2003). Для постановки диагноза ПТЭ необходимо наличие как минимум двух не провоцируемых припадков (Frey L.C., 2003; Statler K.D., 2006). 14 Возникновение эпилептического припадка после ЧМТ не всегда подразумевает формирование у данного пациента в последующем ПТЭ. К примеру, факторы, оказывающие влияние на риск развития посттравматических припадков, могут оказывать такое же влияние на формирование ПТЭ (D'Ambrosio R., Fairbanks J.P. et al., 2004). Сам же факт наличия приступа, возникшего в течение первой недели после ЧМТ, повышает риск развития ПТЭ более чем на 25% (Mazarati A., 2006). До настоящего момента остается дискутабельным вопрос о понятии эпилептических припадков, возникающих в момент травмы или в ранний период после нее, и о ПТЭ как самостоятельной нозологической форме. Большинство исследователей считает, что развитие ПТЭ возможно на протяжении последующих месяцев и лет после ЧМТ в зависимости от процесса формирования эпилептического очага (Парфенов В.Е., Свистов Д.В., 2002; Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. 2003; Annegers J.F., Hauser A., Coan S.P. et al., 1998; Browne T., Holmes G., 2003, 2006). Сроки формирования ПТЭ могут быть от 7 дней до 2 лет после полученной ЧМТ (Wolf P., 1991; Frey L.C., 2003). «Критическим» временем возникновения первого эпилептического припадка, определяющим развитие ПТЭ или эпилептической реакции на острую травму головного мозга, является семидневный период после ЧМТ (Asikainen А., Kaste К. et al., 1999; Frey L.C., 2003). Эти временные характеристики имеют значимую практическую обоснованность, определяющую медико- реабилитационную тактику ведения данных пациентов. Так, при раннем припадке, возникшем в течение 7 дней от момента травмы, риск повторного эпилептического приступа крайне невысок, тогда как при поздних приступах, возникающих после 7 дней и в течение последующих 2 лет, риск их повторения и, соответственно, формирования ПТЭ возрастает до 86% (Cavenes С., 1963). Примерно 50-70% пациентов с ПТЭ испытывали эпилептический припадок в течение первых 12 месяцев после ЧМТ и более 75% - к исходу 24 15 месяцев (Walker A.E., Jablon S., 1961; Desantis A., Cappricci E., et al., 1979; Salazar A.M., Jabbari B., 1985; Beghi E., 2004). В основе современных представлений о формировании ПТЭ лежат процессы структурных и функциональных перестроек, возникающих в головном мозге в различные временные промежутки после ЧМТ. Выделяют три этапа формирования ПТЭ – острый, промежуточный и отдаленный (Лихтерман Л.Б., 1990). Острый период возникает от момента травмирующего воздействия на головной мозг и продолжается в течение 2-10 недель. Для этого периода характерна различная степень нарушений интегративно-регуляторных функций с тенденцией к их стабилизации при благоприятном исходе ЧМТ, либо формирование симптомами очаговых поражения характеризуется дефектов, головного максимальной проявляющихся мозга. различными Промежуточный активностью пластических период процессов, уменьшением или восстановлением очагового неврологического дефицита. Длительность этого периода за счет вариабельности компенсаторных возможностей центральной нервной системы может быть различной, а также существенное влияние оказывает тяжесть ЧМТ. При легкой ЧМТ продолжительность промежуточного периода составляет 2 месяца, при среднетяжелой – до 4 месяцев, а при тяжелой – до полугода. «Угасание» нейропластических процессов перестройки и реорганизации межнейронных взаимоотношений продолжается непрерывно и в последующем позднем периоде, длительность которого достигает 2 лет (Лихтерман Л.Б., 1990; Макаров А.Ю., 2001). Наиболее «критичным» периодом для возникновения тяжелых клинических синдромов, к которым относится и ПТЭ, является поздний (реже промежуточный) период (Одинак М.М., Емельянов А.Ю., 1998; Емельянов А.Ю., 2000). Поскольку в подавляющем большинстве ПТЭ является локально обусловленной симптоматической эпилепсией, основой ее патогенеза являются локальные макро- и микроструктурные изменения коры и 16 подкорковых структур. К ним относятся очаговые атрофии коры головного мозга (уменьшение количества нейронов или межнейронных связей), кисты, изменения в оболочках, носящие кистозный или слипчивый характер, формирование очаговых кальцификатов (Карлов В.А., 2000; Петрухин А.С., 2000; Зенков Л.Р., 2002; Власов П.Н. и соавт., 2010; Babb T., Trieman D., 2001; Jones S.W., 2001; Lecler P.D., 2001). Генерализованные эпилептические припадки наблюдаются у 30-40% пациентов с ПТЭ, сочетание генерализованных и парциальных приступов отмечается практически у такого же количества больных, а у 10-20% регистрируются только простые и сложные парциальные припадки (Pagni С.А., Zenga F., 2006). эпилептических Такое разнообразие вариантов клинической картины приступов, по-видимому, обусловлено многообразием поражения головного мозга при ЧМТ. Несмотря на это, можно отметить, что наиболее часто регистрируются моторные и сенсорные феномены. К простым моторным пароксизмам относят клонические, тонические и версивные. Клонические судороги являются отражением эпилептической активации первичной моторной коры лобной доли, либо ее премоторных областей (Luders Н., Arharya А. et al., 1998). Тоническая форма эпилептического приступа чаще возникает при локализации эпилептического очага в лобной коре головного мозга (62,2%), или, что значительно реже, при височной локализации (1,7%). Часто такие приступы протекают без вторичной генерализации, а следовательно, и потери сознания (Werhahn K.J., Noachtar Т. et al., 2000). При локализации эпилептического очага в области лобного зрительного поля (нижняя/средняя лобная извилина) возникают версивные припадки. Часто клиника таких приступов развивается вторично, при распространении возбуждения с соседних отделов лобной и теменной долей. Наличие адверсивного приступа является высокозначимым феноменом для латерализации и локализации эпилептического очага (Карлов В.А., Власов П.Н., 2009). 17 Соматосенсорные припадки часто сочетаются с клоническими и тоническими сенсорных приступам. Из-за представительств большой данные вариабельности приступы могут топографии возникать при локализации эпилептического очага в различных участках коры головного мозга. При «классическом» расположении это область постцентральной извилины, и эпилептическая активность может проявляется типичным «джексоновским маршем» (Manford М., Fosh Н. et al., 1996; Nii Y. et al., 1996). При активации дополнительных сенсорных полей, локализующихся в области верхнего края сильвиевой щели и в нижней лобной извилине, сенсорные ощущения более сложные и трудно локализуемые, и описываются пациентами как «ощущения во всем теле» (Penfild W., Jasper H., 1954). Близость сенсорных и моторных центров в топографическом плане объясняет частую трансформацию и сочетание в клинике симптомов активации данных отделов коры головного мозга. Более редки в клинике ПТЭ эпилептические припадки со зрительными феноменами. Впервые их описали W. Penfild, H. Jasper (1954). Простые зрительные ответы, как правило, являются следствием активации первичных зрительных центров, локализующихся в медиальных отделах затылочных долей. При заинтересованности соседних отделов затылочной коры головного мозга возникают более сложные зрительные феномены в виде нарушения восприятия цвета, движения и др. При локализации эпилептического очага в затылочно-височных отделах возможны галлюцинозы (Доброхотова Т.А., 1977; Blume W.T., Wiebe В. et al., 2005). В структуре эпилептических припадков с поражением зрительных ассоциативных полей, локализующихся на границе теменной и затылочных долей, может возникать амавроз (Bien C.G., Benninger V. et al., 2000). Вкусовые, обонятельные галлюцинации, абдоминальные ощущения, делириозные переживания как самостоятельные пароксизмы в клинике ПТЭ достаточно редки. Вкусовые галлюцинации возникают при локализации 18 эпилептического очага в оперкулярной области, передних отделах медиобазальной части височной доли. Вкусовые галлюцинации могут быть в структуре пароксизмов, возникающих при раздражении височной, теменной и височно-теменной областей (Hausser-Hauw C., Bancaud J., 1987). При локализации эпилептического очага в области амигдалы или оро-фронтальной области формируются обонятельные галлюцинации. При поражении лобных долей описываются ольфакторные приступы, сочетающиеся с психовегетативными проявлениями страха (Manford M. et al., 1996). Сложные приступы, проявляющиеся в виде элементов дереализации, возникают у пациентов с поражением височно-базальной (энториальной) коры или медиальных структур височной коры. Ощущение «уже виденного» или «никогда не виденного» также возможно при раздражении энториальной коры (Доброхотова Т.А., 1977; Fish D.R. et al., 1993; Weinand M.E. et al., 2001; Bartolomei F. et al., 2004). Абдоминальные ощущения могут возникать при раздражении инсулы, роландической области, медиальных височных структур (амигдалы и гиппокампа) а также дополнительной моторной коры головного мозга (Fish D.R. et al., 1993; Bartolomei F. et al., 2004). Припадки со сложными моторными феноменами наблюдаются у 2-30% пациентов с ПТЭ (Aarabi B. et al. 2000; Eftekhar B. et al., 2009; Raymont V. et al., 2010). Такое расхождение в распространенности данных приступов в клинике ПТЭ связано с используемой авторами классификацией припадков, а также с различной длительностью наблюдения, так как нередка трансформация приступов в течении ПТЭ. В целом сложные моторные припадки можно разделить на аутомоторные и гипермоторные пароксизмы. Аутомоторные более характерны для височной локализации эпилептического очага. экстратемпоральной локализации появление аутомоторного При пароксизма свидетельствует о темпоральной иррадиации эпилептической активности. Механизм автоматизмов до конца не изучен, но существует предположение что своим происхождением он обязан активации лимбической системы (Fish D.R. 19 et al., 1993). Характер автоматизмов также может являться маркером локализации эпилептической активности: энториальной локализации соответствуют ипсилатеральные автоматизмы, при поражении неокортекса автоматизмы контралатеральные (Mirsattari S.M. et al., 2004). Для аутомоторных приступов характерно появление параксизмов в дистальных отделах конечностей. Унилатеральные жестовые автоматизмы без дистонии имеют малую латерализационную значимость, и только при левосторонней локализации приступов могут указывать на ипсилатеральную эпилептогенную зону (Janszky А. et al., 2006). Гипермоторные припадки характеризуются появлением двигательных феноменов в проксимальных отделах конечностей, ажитацией поведения пациента в момент приступа. Этот вид приступов считается высоко специфичным для лобной локализации эпилептического очага, однако данный вопрос остается дискутабельным, так как объем лобной доли достаточно большой, отмечается сложность внутренних связей и большое количество паттернов распространения. Несмотря на это, на данный момент выделено несколько зон, локализация эпилептической активности в которых сопровождается гипермоторными пароксизмами. Это передняя цингулярная извилина, фронтополярная кора, орбито-фронтальная кора и медиальные отделы лобной доли (Kellinghaus C., Luders H.O., 2004). Механизм формирования клинической картины гипермоторных пароксизмов основан на растормаживании зон, которые в норме регулируются высшими корковыми центрами, что приводит к примитивному стереотипичному поведению (McGonigal С. et al., 2008). 1.3. Диагностика посттравматической эпилепсии. Для постановки диагноза посттравматической эпилепсии должно быть два и более не спровоцированных припадка, кроме того, должна прослеживаться обязательная связь приступов с ЧМТ. При этом необходимо исключить припадки, обусловленные другой патологией, в том числе 20 дисбалансом жидкости и электролитов, гипоксией, ишемией, приемом алкоголя и др. (Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., 1998; Barry, E. 1997; Frey L.C., 2003; Menkes J., 2005; Statler K.D., 2006). Формирование эпилептической системы при ПТЭ является одной из характерных особенностей механизмов травматического эпилептогенеза. воздействия Большинство основано изученных на изучении экспериментальных моделей на животных. Наиболее распространенными являются жидкостно-перкуссионное повреждение (fluid-percussion) и контролируемое кортикальное повреждение (controlled cortical impact) или «weight-drop» повреждение. В течение травматического повреждения выделяют несколько фаз: первичное повреждение, эволюция первичного повреждения, вторичное повреждение и регенерация. Механизм первичного ответа коры головного мозга в ответ на травматическое воздействие при первичном повреждении вызван несколькими факторами. Во первых, это нарушение ионного гомеостаза, во вторых, выброс нейротрансмиттеров и в третьих, резкое увеличение эксайтотоксичности. Эпилептогенез «запускается» в периоде вторичного повреждения, включающего в себя компенсаторные клеточные и молекулярные перестройки. Предполагается, что основная роль в формировании эпилептогенеза отводится увеличению возбуждающих связей и нарушению ГАМК-эргического торможения (Tauck D.L., Nadler J.V., 1985; Jin X. et al., 2006; Faria L.C., Prince D.A., 2010). Описанные процессы включают в себя широкий и многоступенчатый спектр нарушений, которые запускает ЧМТ: изменение в структуре ГАМК-рецепторов, вольтаж-зависимых натриевых каналов и Na/K АТФазы, сдвиг градиента хлора в связи с изменением экспрессии транспортеров хлора КСС2 и NКСС, а также исчезновение тормозных связей из-за структурных перестроек в нейронах и их гибели. Происходит активация возбуждающих систем за счет увеличения «вероятности выброса на терминалях», увеличивается частота вспышек разрядов на аксонах, повышается эффективность и количество рецепторов и 21 ионных транспортеров. С другой стороны, запускаются процессы воспаления, что приводит к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера и активации глии (Prince D.A. et al., 2012). Результатом данных многоуровневых патологических процессов является формирование эпилептического очага, особенностью которого является возможность продуцировать интериктальную и иктальную эпилептическую активность, клиническим проявлением которой являются эпилептические припадки. В физиологических исследованиях, проведенных на срезах мозга, показано, что нарастанию эпилептического разряда возбуждения во время сопутствует появление интериктального регенерирующего кальциевого тока, что приводит к разряду большой группы нейронов. Основная роль в триггерной генерации возбуждающих постсинаптических потенциалов принадлежит рецепторам глутамата – AMPA и NMDA (Traub R.D., Wong R.K., 1982). Важным синхронизирующим фактором являются внесинаптические взаимодействия, такие как внеклеточные электрические поля и электрические синапсы «gap junction» (Draguhn D. et al., 1998). ЧМТ приводит к чрезмерному высвобождению глутамата и других неийротрансмиттеров (Maria T., 2003). Это чрезмерное освобождение глутамата может привести к эксаийтотоксичности – повреждению клеток мозга через активацию биохимических рецепторов, которые связывают и реагируют на раздражение неийромедиаторов. Сверхактивация глутаматных рецепторов приводит к повреждению неийронов, образованию свободных радикалов (Agrawal A., Timothy J., 2006). Эксайтотоксичность является возможным фактором развития ПТЭ (Gupta Y.K., Gupta M., 2006) и может привести к формированию хронического эпилептогенного фокуса (Agrawal A., Timothy J., 2006). На сегодняшний день общепринято, что интраиктальный эпилептический разряд генерируется синхронно разряжающейся группой нейронов с последующей депрессией нейрональной активности (рефрактерный период), при этом у нейронов, находящихся в зоне инициации приступа, рефрактерный период отсутствует 22 (Curtis M. et al., 1998). В клинических исследованиях показано, что за интраиктальным спайком, регистрируемым в ирритативной зоне, следует подавление быстроволновой активности, тогда как в зоне инициации приступа этого не наблюдается. Таким образом, полиспайковая депрессия характерна для мозговой ткани, окружающей зону инициации приступа. Предполагается, что в части случаев данный механизм обеспечивает формирование «противоэпилептической» системы, функция которой заключается в контролировании возбуждения в нейронной сети и препятствовании развитию припадка (Avoli M. et al., 2005). Электроэнцефалографическая картина биоэлектрической активности мозга (ЭЭГ) является результатом суммарной работы тормозных и возбуждающих постсинаптических потенциалов нейронов коры головного мозга с превалирующим вкладом апикальных дендритов пирамидных клеток (Шарова Е.В., 2009). Для ПТЭ характерны изменения биоэлектрической активности, обусловленные, с одной стороны, ЧМТ, с другой – активностью эпилептического очага (Гриндель О.М., 1988). Данные изменения не являются специфичными и могут быть обнаружены при метаболических, токсических и других поражениях головного мозга (Niedermeyer E., 2005; Torres C.V., Sola R.G. et al., 2013). В подостром периоде нарастают очаговые изменения на ЭЭГ. Изначально формируется продолженная региональная активность дельтадиапазона, приобретая нарастающую десинхронизацию в течение времени. Предположение о формировании десинхронизированной медленноволновой активности является следствием патологии белого вещества и деафферентации корковых нейронов (Hess R.,1969; Klass D.W., 1975; Gloor N. et al., 1977). В дальнейшем отмечается нарастание процессов регионального замедления. Даже при исчезновении клиники локального повреждения коры головного мозга могут сохраняться нарушения ритмов с уплощением амплитуды (Courjon, J., 1975). У пациентов с ПТЭ локальное замедление на ЭЭГ в 23 отдаленном периоде травмы выявляется чаще и может смещаться к лобным отделам. Формирование корковых потенциалов всегда рассматривается в зависимости от влияния активности стволовых структур (Гриндель О.М., 1988, 2001). Для ПТЭ наиболее характерны такие паттерны эпилептической активности, как «острая-медленная волна», единичные или сгруппированные острые волны и пики, в большинстве случаев выявляющиеся вместе с региональной медленной активностью (IFCN, 1999). Электроэнцефалографические данные не имеют несомненной связи с ранними или поздними посттравматическими приступами (Courjon J. 1970; Paillas J.E., Paillas N. et al., 1970; Jennett B., VandeSande J., 1975). ЭЭГ является инструментом, используемым для диагностики эпилепсии, но значительная часть пациентов с ПТЭ может не иметь патологических эпилептиформных изменений на ЭЭГ (Макаров А.Ю., Садыков Е.А., Холин А.В., 2000; Зенков Л.Р., 2007; Vespa P.M. et al., 1999). Так, в исследовании A. Agrawal, J. Timothy (2006), примерно у пятой части людей, которые имели нормальную ЭЭГ, в течение трех месяцев после ЧМТ развилась ПТЭ. Несмотря на то, что ЭЭГ не явилась достаточно информативным методом для прогнозирования развития ПТЭ, в ее диагностике она незаменима (Agrawal A., Timothy J., 2006). Другим, не менее информативном методом регистрации биоэлектрической активности головного мозга, является методика вызванных потенциалов (ВП). Метод ВП включает в себя ряд методик: регистрацию вызванного потенциала в ответ на зрительную, слуховую, сенсорную стимуляцию. Регистрация ВП достаточно широко используется в клинической практике для определения функциональных нарушений центральной нервной системы при различных неврологических заболеваниях. Метод регистрации зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) включен в перечень обязательных обследований для больного эпилепсией (Солнцева Л.И., 1979). В ряде работ 24 последних лет были выявлены специфические изменения амплитудновременных параметров ЗВП, проявляющиеся с виде увеличения латентности основных пиков, что свидетельствует о превалировании тормозных процессов. Увеличение амплитуды основных пиков при исследовании ЗВП может свидетельствовать о корково-подкорковом «растормаживании» (Калашникова Л.А., 2005; Карлов В.А., 2007; Калинин В.А. и соавт., 2014; Гершуни Г., 1971; Drasdo N., Thompson D.A. et al., 1992). Большинство авторов придерживается мнения, что при эпилепсии происходит увеличение амплитуды компонентов ЗВП и ритмического послеразряда (Вейн A.M., Айрапетов Р.Т., 1990; Медведев М.И., Заваденко H.H. и соавт., 1998; Менделевич Д.М., Сафина Г.Д., 2003; Морозова О.С., 2009). Особенно регулярно это увеличение отмечалось в случаях фотосенситивной эпилепсии, причем было отмечено, что применение противоэпилептических средств приводит к снижению амплитуды ЗВП (Калинин В.А., 2015). При локализации эпилептического очага в затылочной доле головного мозга выявлены наибольшие значения амплитуды сенсорного послеразряда, что связано с функциональной детерминированностью различных зон мозга (Гершуни Г., 1971). Существует способ диагностики, заключающийся в регистрации вспышечных ЗВП с модифицированным расположением электродов в затылочно-теменно-височных отведениях. Увеличение амплитуды и изменение формы пиков ЗВП с преобразованием в комплекс «пик-медленная волна» расценивается как признак эпилептизации (Морозова О.С., 2009). Г.Н. Авакян и соавт. (2004) указывают на то, что при исследовании анамнеза особое внимание следует уделять клинической тяжести травмы, длительности периода выключения сознания в остром периоде травмы, длительности промежутка между верифицированной травмой и дебютом припадков, наличию очаговой патологии на ЭЭГ и ее корреляции с выявленными нарушениями при проведении нейровизуализации. Ими предложена бальная оценка вероятности возникновения ПТЭ, учитывающая 25 вышеуказанные характеристики. Согласно рекомендациям Комиссии по нейровизуализации International League Against Epilepsy (ILAE), проведение нейровизуализационного исследования показано всем пациентам, имеющим дебют эпилептических приступов в отдаленном периоде ЧМТ. При ПТЭ нейровизуализация особенно важна, так как способна выступить в качестве объективного метода диагностики морфологического травматического повреждения мозга, а также дать морфологическое объяснение «поздним» припадкам. Компьютерная томография (КТ) головного мозга у большинства пациентов с посттравматической эпилепсией обнаруживает характерные посттравматические повреждение в виде костных дефектов, рубцовоатрофических повреждений, посттравматических кист, посттравматических гематом, очагов пониженной или повышенной плотности глубинной или конвекситальной локализации (Корниенко В.Н., Туркин А.М., Лихтерман Л.Б., 1998; Лихтерман Л.Б., 2008). Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при ПТЭ более предпочтительна по отношению к КТ, так как позволяет выявить микроочаговые изменения либо в области травмы, либо в контрлатеральной гемисфере (по механизму противоудара) даже в отсутствии изменений на КТ (Корниенко В.Н., Лихтерман Л.Б., 1998; Вакуленко И.П., Губенко О.В., Гюлямерьянц А.В., 2000). При сопоставлении результатов ЭЭГ и нейровизуализационных исследований у больных с ПТЭ в большинстве случаев морфологический посттравматический очаг коррелирует с электроэнцефалографическими фокальными изменениями биоэлектрической активности мозга. Корреляция в пределах доли полушария обнаруживается у большинства пациентов и является одним из объективных критериев посттравматической этиологии эпилепсии (Алиханов А.А., 2001; Гейбатова Л.Г., Карлов В.А., Гнездицкий В.В., 2008; Arndt D.H., Lerner J.T. et al., 2013). При изучении корреляции объема морфологического поражения мозга со сроками возникновения ПТЭ обнаруживается обратная связь – обширные посттравматические изменения сопряжены с более поздним появлением 26 припадков по сравнению с более ранним дебютом эпилепсии при относительно небольших и четко ограниченных очагах поражения мозговой паренхимы. В целом при скрининговом обследовании лиц, перенесших ЧМТ, эпилепсия чаще обнаруживается у имеющих небольшие морфологические изменения, а обширные повреждения мозга приводят к развитию припадков статистически реже (Алиханов А.А., 2001; Гейбатова Л.Г., Карлов В.А., Гнездицкий В.В., 2008). Локализация морфологического дефекта при ЧМТ оказывает влияние на структуру припадков при ПТЭ. Судорожные приступы чаще наблюдаются при конвекситальной локализации очага, чем при глубинном его расположении (Алиханов А.А., 2001; Алексеенко Ю.В., 2006; Ярмухаметова М.Р., Богданов Э.И., 2010). Определенные сложности при постановке диагноза ПТЭ в остром периоде ЧМТ обусловлены тем, что в этот период могут наблюдаться пароксизмальные состояния различного генеза: декомпенсация сопутствующей соматической или неврологической патологии, возникшей в результате ЧМТ, алкогольная интоксикация и др. (Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., 1999; Барсуков А.В., Диденко М.В. и соавт., 2009). Наиболее же вероятным является развитие ПТЭ в отдаленном периоде ЧМТ, для чего характерны такие факторы, как длительное коматозное состояние, ушибы головного мозга в моторной и премоторной зонах, повреждение медиобазальных отделов височной и лобной долей, развитие преимущественно субдуральных гематом, проникающие ранения мозга, наличие ранних эпилептических припадков, злоупотребление алкоголем и др. (Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., 1998; D’Ambrosio R., 2004; Mani J., 2006). 1.4. Факторы риска развития посттравматической эпилепсии. К настоящему моменту проведено достаточно большое количество исследований, посвященных оценке факторов риска развития ПТЭ (Черченко А.П., Белоус А.И., 2003; Ярмухаметова М.Р., Богданов Э.И., 2010; Трифанов И.С. и соавт., 2012; Каймовский И.Л. и соавт., 2013; Annegers J.F., Grabow J.D. 27 et al., 1980; Hahn Y.S., Fuchs S. et al., 1988; Yablon S.A., 1993; Annegers J.F., Coan S., 2000; Pitkänen A., McIntosh T.K., 2006). В числе факторов, оказывающих наибольшее влияние на формирование ПТЭ, фигурируют возраст пациента, тяжесть травмы, сопутствующие заболевания, отягощающие течение ЧМТ экзогенные и эндогенные факторы. Относительно возраста отмечено, что ПТЭ у лиц в возрасте до 16 лет возникает с частотой не более 10%, а в зрелом возрасте риск удваивается (Annegers J.F., Grabow J.D. et al., 1980; Hahn Y.S., Fuchs S. et al., 1988; Pitkänen A., McIntosh T.K., 2006). Гендерный фактор также оказывает влияние на риск формирования ПТЭ, чему более подвержены лица мужского пола (Tucker G.J., 2005). Развитие ПТЭ определяется и тяжестью ЧМТ: более половины больных после тяжелой ЧМТ имеют ПТЭ (Iudice A., Murri L., 2000), хотя и существуют наблюдения с уровнем заболеваемости ПТЭ после тяжелой ЧМТ на порядок ниже (OliverosJuste A., Bertol V. et al., 2002). По-видимому, расхождения связаны с различиями определения тяжелой ЧМТ. Высокая частота развития ПТЭ определялась у пациентов с проникающей травмой головы (Sazbon L., Grosswasser Z., 1990; Chung M.C., Allen R.D., Dennis I., 2013), при субдуральных гематомах (Agrawal A., Timothy J. et al., 2006), внутричерепных гематомах (Jennet B., 1975; Kollevold T., 1978; De la Peña P., Porta-Etessam J., 1998; Wiedemayer Н., 2002; Labudda K. et al., 2013), вдавленных переломах костей черепа (Jennett W.B., Bond M.R., 1975; Wiederhold W.C., Meiton L.J., et al., 1989). Считается, что субдуральные гематомы придают более высокий риск возникновению ПТЭ, чем эпидуральные, из-за большего повреждения тканей мозга (Agrawal A., 2006; Pearl P.L., McCarter R. et al., 2013). Повреждение мозговых оболочек при травме головного мозга увеличивает вероятность развития эпилепсии до 36-53% (Гусев Е.И. и соавт., 2007). Клиническая картина ЧМТ по целому ряду показателей также оказывает негативное влияние на прогноз возникновения ПТЭ. К таким показателям относится наличие бессознательного периода (Sazbon L., Grosswasser Z., 1990), 28 длительное бессознательное состояние (Cavanes W.F., Liss H.R., 1961), продолжительность посттравматической амнезии (Desai B.T., Whitman S., 1983; Guidice M.A., Berchou R.C., 1987), локальный неврологический дефицит (Cavenes W.F., Meirowsky A.M. et al., 1979; Cohen M., Grosswasser Z., 1991), развитие эпилептического припадка в первые 24 часа после ЧМТ (Gudelines for the management of severe Head Injury, 1995; David W., 2003). Особая роль в повышении риска развития ПТЭ отводится хирургическим вмешательствам, особенно повторным, а также различным осложнениям, в частности, отеку головного мозга (Weiss G.H., Salazar A.M., 1986). Частота возникновения ПТЭ различается при локализации очага ушиба головного мозга (Salasar A.M., Amin D. et al., 1987; Gudelines for the management of severe Head Injury, 1995). Так, при ушибе одной из лобных долей мозга риск развития ПТЭ составляет 20%, одной из теменных долей – 19%, височной доли – 16%, а при ушибах, локализующихся в обоих полушариях большого мозга, риск развития ПТЭ повышается до 26% для лобных долей, 66% – для теменных и 31% – для височных (Рitkänen A., McIntosh T.K., 2006). Срок развития ПТЭ значительно сокращается при возрастании тяжести ЧМТ. По данным Н7Н7 Масловой (2003), при тяжелой ЧМТ срок формирования ПТЭ – до 1 года, при средне-тяжелой – 1-3 года. алкоголизм (Evans J.H., 1962; Kollevold T., 1979; Hauser W.A., Tabaddor K. et al., 1984; Pechadre J.C., Lauxerois M. et al., 1991), проникающее повреждение черепа (Penetrating E.D., 1990), сохранение костных и металлических фрагментов (Askenasy J.J., 1989), эпилептический статус (David W., 2003). В литературе обсуждается вопрос о генетической предрасположенности, обусловливающей возникновение ПТЭ. Безусловно, генетическая предрасположенность может играть определенную роль в развитии ПТЭ. Так, субъекты с APOE-ε4 аллелем могут быть подвержены более высокому риску развития ПТЭ, а HP2-2 аллель гаптоглобина может быть еще одним 29 генетическим фактором риска (D'Ambrosio R., Perucca E., 2004). Прогностическую ценность может иметь и ЭЭГ, выявляющая характерные фокальные и генерализованные ирритативные изменения. Зачастую после ЧМТ на ЭЭГ выявляется эпиактивность в виде пиков, острых волн, патологических комплексов «острая-медленная волна» и др. Эти изменения далее могут регрессировать, стабилизироваться, либо трансформироваться в более выраженный эпилептический паттерн. Риск развития посттравматической эпилепсии высок в том случае, если пикволновые комплексы, пики или острые волны замещают очаговую дельтаактивность или сохраняются, нарастают в течение 3-6 месяцев и более после ЧМТ (Гриндель О.М., 1998; Зенков Л.Р., 2009). Несмотря на неоспоримую чувствительность метода вызванных потенциалов при эпилепсии, на данный момент отсутствуют критерии оценки риска развития ПТЭ, основанные на регистрации ВП. Таким образом, наличие множества факторов, влияющих на возникновение и течение ПТЭ, позволяет говорить о многофакторном характере ее патогенеза. Различный вклад одних и тех же факторов в риски развития эпилептических припадков и в сроки возникновения ПТЭ позволяет судить о наличии фоновой или «базовой» предрасположенности нейронов головного мозга к формированию эпилептического очага и эпилептической системы. Этот механизм является универсальной реакцией центральной нервной системы на патологическое воздействие любой этиологии, а не только травматической. Несмотря на многолетнюю историю изучения посттравматической эпилепсии, остаются недостаточно обоснованными объективные критерии оценки факторов риска ее возникновения и особенностей течения заболевания. Эти обстоятельства определили цель и задачи настоящего исследования. 30 ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика собственных наблюдений. Работа основана на результатах исследования 409 пациентов, которые составили две когорты больных. В первую когорту вошел 201 пациент с посттравматической эпилепсией (ПТЭ). Эти больные регулярно наблюдались амбулаторно в противоэпилептическом Центре Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина в период с 2010 г. по 2014 г. Вторую когорту составили 208 больных, которые находились в нейрохирургическом отделении СОКБ им. М.И. Калинина в остром периоде черепно-мозговой травмы – ушиба головного мозга, подтвержденного данными методов нейровизуализации, в период 2010-2012 гг. и были далее обследованы в сроки 2-4 лет после ЧМТ с целью выявления факторов риска развития ПТЭ. У 105 пациентов этой когорты (группа I) в течение периода наблюдения развилась ПТЭ, у 103 больных (группа II) эпилептических припадков в этот период не возникло. Распределение исследованных больных первой и второй когорты по полу представлено в табл. 1. Таблица 1 Распределение исследованных больных по полу и группам наблюдения. Группа/Пол Мужчины Женщины Всего Абс. % Абс. % Абс. % Когорта I 154 37,6 47 11,5 201 49,1 Когорта II 141 34,5 67 16,4 208 50,9 Итого 295 72,1 114 27,9 409 100,0 Как видно, среди исследованных больных в значительной степени преобладали мужчины – 72,1%, что соотносится с данными других авторов (Круглова В.И., Рубинова Р.С., 1968; Меграбян А.А. и соавт., 1980; Громов С.А., 1987; Куралбаев К.Б., 1989; Болдырев А.И., 1990) и объясняется тем, что мужчины значительно чаще получают ЧМТ, а также, по-видимому, и тем 31 обстоятельством, что среди больных эпилепсией преобладают лица мужского пола (Барашнев Д.И., 2001; Петрухин А.С., 2004). Диагноз посттравматической эпилепсии ставился на основании развития двух и более не спровоцированных приступов после перенесенной ЧМТ (ELAE, 1989). ПТЭ у подавляющего большинства больных I когорты (165 наблюдений – 82,1%) развилась в течение первого года после перенесенной ЧМТ. У пациентов II когорты ПТЭ возникла в течение первого года после ЧМТ у 76%, а к концу второго года после перенесенной ЧМТ – у 83% больных. 2.2. Методы исследования. При опросе больного учитывались наиболее важные моменты истории заболевания: возраст пациента на момент полученной ЧМТ и развившейся ПТЭ, наличие перинатальной патологии ЦНС в анамнезе, наличие перенесенных и сопутствующих заболеваний, вид и тяжесть ЧМТ, сроки возникновения эпилептических припадков после травмы, длительность заболевания, эффективность проводимой терапии и др. В комплексной оценке состояния больных использовались следующие методы: неврологическое обследование, нейропсихологическое тестирование, исследование томография качества жизни, головного мозга, компьютерная и магнитно-резонансная электрофизиологические исследования, включающие электроэнцефалографию, видео-ЭЭГ-мониторинг, вызванные потенциалы мозга. 2.2.1. Неврологическое исследование. При первичном обращении на каждого пациента заполнялась индивидуальная карта, включающая паспортные данные, сведения об образовании, социальном статусе, истории заболевания, описание эпилептических припадков, их частоты, предшествующей и текущей терапии противоэпилептическими препаратами (ПЭП), результаты дополнительных методов исследования (электроэнцефалография, видео-ЭЭГ-мониторинг, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга, уровень 32 противоэпилептических препаратов в плазме крови и др.). При повторных обращениях в карту вносились сведения по текущему состоянию здоровья, фиксировались изменения в лечении. Динамическое наблюдение за пациентами позволило не только проследить за течением заболевания, но провести исследование эффективности проводимой противоэпилептической терапии (ПЭТ). Исследование неврологического статуса проводили по стандартной методике. Выявляли общемозговые симптомы. Проверяли менингеальные знаки. Исследовали функции черепных нервов. Выявляли двигательные и чувствительные нарушения. Определяли нормальные и патологические рефлексы. Исследовали высшие корковые функции. Изучали вегетативные изменения. 2.2.2. Методы нейровизуализации. Всем исследованным больным в остром периоде ЧМТ и при ПТЭ в ранние и отдаленные сроки после ЧМТ производили компьютерную (КТ) и магнитнорезонансную томографию (МРТ) головного мозга. 2.2.2.1. Компьютерная томография головного мозга. Компьютерную томографию осуществляли на спиральном компьютерном томографе III поколения SIEMENS SOMATOM AR. STAR по стандартной методике. Минимальное время выполнения одного среза – 1 с. Разрешающая способность – 12 пар линий на 1 см. Толщина восстанавливаемого среза – 1-10 мм. Скорость объемной томографии – до 100 срезов за 100 с. Источник излучения – рентгеновская трубка теплоемкостью 1,75 МНU. Количество детекторов – 512, тип – газонаполненные. Для КТ-исследования голова больного помещалась в углубление специального подголовника и фиксировалась резиновой лентой в таком положении, в котором плоскость сканирования проходила через линию, соединяющую наружный слуховой проход с наружным углом орбиты (орбитомеатальная линия); она считалась нулевой. Сканирование осуществляли на 4 33 двойных уровнях со срезами толщиной 13 мм, или на 5 двойных уровнях с толщиной среза 10 мм. При необходимости проводили дополнительное сканирование на других уровнях, чаще в области базальных цистерн мозга. Для этой цели толщину слоя сканирования уменьшали до 6 или 3 мм. Применяли стандартные укладки с проведением срезов параллельно орбито-меатальной линии при исследовании супратенториальных структур и под углом 10-15° к ней для субтенториальных отделов головного мозга. Для исследования глазницы, передней черепной ямки или участка зрительного перекреста этот угол варьировал в пределах +10+15°. В ходе КТ-исследования для коррекции изображения объекта на экране использовали регуляторы яркости и контрастности, так называемые ширину и уровень окна, которые позволяли раздельно изучать кости черепа, мозговое вещество и мягкие покровы головы, резко отличающиеся по коэффициенту абсорбции. Для уточнения размеров и характера очагов поражения и отека мозга проводили томоденситометрию (послойное измерение плотности вещества мозга) с различными вариантами математического расчета: гистограмма, профиль, размеры и объем очагов. Последовательно изучали мягкие покровы головы, кости черепа, вещество мозга, эпидуральные, субдуральные, субарахноидальные пространства и желудочковую систему. Полученные данные оценивали визуально и с помощью вычисления линейных параметров, планиметрического анализа, определения объема ликворосодержащих пространств. 2.2.2.2. Магнитно-резонансная томография головного мозга. Магнитно-резонансную томографию производили с помощью аппарата SIGNA CONTOUR производства компании General Electric (США) с напряженностью магнитного поля 1,5 ТL. Для исследования применяли специальную «головную» катушку. Толщина срезов составляла 3-5 мм. Выполняли следующий набор стандартных программ: FSE в Т2-режиме (аксиальная плоскость), SE в Т1-режиме (фронтальная плоскость), Т2/РD – протонная плотность (в сагиттальной плоскости). Использовали введение МР- 34 контрастного вещества на основе гадолиния (магневист, гадовист). При необходимости визуализации сосудов головного мозга исследование выполняли в режимах 3D-TOF и PC с последующей визуальной оценкой размеров, формы сосудов в планарных изображениях и 3D-реформатах по программе MIP. 2.2.3. Электроэнцефалография и видео-ЭЭГ-мониторинг. Запись биопотенциалов головного мозга проводили в специально оборудованной электрофизиологической лаборатории на 16-ти канальном электроэнцефалографе фирмы Nicolet Biomedical по программе «Voyager Digital EEG-system» по стандартной методике. Использовали графитовые и металлические электроды, накладываемые по международной схеме «10-20» (Jasper H., 1940), принятой и опубликованной терминологическим комитетом электроэнцефалографии. Интернациональной Применяли монополярные федерации отведения по с использованием ипсилатеральной мочки уха в качестве референтного электрода и отведения по отношению к усредненному потенциалу, биполярные продольные отведения, коммутацию «цепочкой» (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2004). Для осуществления контакта с кожей использовали медицинский гель. Во время исследования больной находился в затемненной экранированной кабине в положении лежа на кушетке или сидя в кресле, с закрытыми глазами. Фоновую запись осуществляли, в основном, по двум программам: I и IV в стандартных отведениях («височная» и «центральная»). Использовали пробы на открывание и закрывание глаз, гипервентиляцию в течение 3-5 минут, пробу с задержкой дыхания, ритмическую фотостимуляцию с частотой от 5 до 30 и/с. У пациентов с трудно дифференцируемыми эпилептическими припадками, а также с резистентными формами эпилепсии по показаниям проводили видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) на аппарате «Энцефалан» (Россия) с наличием электродных систем, включающих 19 электроэнцефалографических каналов, электромиографию (ЭМГ), электрокардиографию (ЭКГ), 35 электроокулографию (ЭОГ). Видео-ЭЭГ-мониторинг использовался по продолжительности в двух вариантах: запись бодрствования и дневного сна в течение 2-3 часов и 12-часовой ночной ВЭМ. Средняя продолжительность ВЭМ была три часа с обязательным проведением всех функциональных проб до и после сна. Производили визуальную и компьютерную бработку электроэнцефалограмм с оценкой частотного спектра колебаний, амплитуды, формы потенциалов, а также синхронизацию ритмов, межполушарную асимметрию, наличие билатеральных вспышек гиперсинхронных ритмов, наличие и локализацию пароксизмальной активности. На заключительном этапе анализа ЭЭГ осуществляли интерпретацию полученных данных с использованием Классификации нарушений ЭЭГ (Lüders H. et al., 2000), согласно рекомендациям электроэнцефалографии и Международной клинической Федерации нейрофизиологии Общества (1983) с использованием международной терминологии (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2004). 2.2.4. Вызванные потенциалы. Регистрация вызванных потенциалов (ВП) мозга является объективным не инвазивным методом тестирования функций ЦНС (Гнездицкий В.В., 1990; Зенков Л.Р. и соавт., 1991; Шамшинова В.В., 2001; Ронкин М.А., 2004; Regan R., 1989). ВП регистрировали с электродов, располагаемых на поверхности головы больного. Исследование вызванных потенциалов разной модальности (слуховые, зрительные, когнитивные) позволяет получить ценную информацию о состоянии афферентных проводников, обнаружить их патологические изменения и определить топику патологического процесса (Гнездицкий В.В. и соавт., 1996; Henderson B., Good P., 1992; Rossini R., Traversa R., 1993). 2.2.4.1. Зрительные вызванные потенциалы. Для регистрации зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) использовали прибор «Нейрософт» (Россия). На голову пациента накладывали 36 дисковые электроды с коллодием (сопротивление ниже 5 кОм). Срединный затылочный электрод располагали на 5 см выше inion. Правый и левый затылочные электроды находились на 5 см латеральнее от срединного затылочного электрода. Срединный лобный электрод располагали на 12 см выше nasion. Заземляющий электрод располагали на vertex. Латеральные затылочные электроды располагали на 5 см кнаружи от правого и левого затылочных электродов, при полуполевой стимуляции расположение электродов в этих точках предпочтительнее, чем в точках 01 и 02 по системе «10-20». Для стимуляции использовали обращение полнополевого и полуполевого шахматных паттернов от монохромного монитора. Исследование производили на стимуляцию 15', 31' и 50' клетками. Расстояние от паттерна до стимулируемого глаза определяли по следующей формуле: а = (3450 х W) / D, где а - угол зрения в минутах; W - ширина клетки в миллиметрах; D расстояние от паттерна до поверхности роговицы в миллиметрах. Интервал между обращением паттерна - 600 мс. Полоса пропускания усилителя - от 1 Hz до 300 Hz. Испытание состояло из 100 усреднений и повторялось дважды. Время анализа - 300 мс. Точка фиксации взора располагалась в центре стимулируемого зрительного поля. ЗПВ регистрировали в ответ на вспышку света и реверсивный шахматный паттерн. Интенсивность вспышки - 100-400 мКд, длина волны - 640 нм. Вспышку подавали монокулярно. Частота обращений шахматного паттерна была 1-2 Гц. Засвет проводили монокулярно полным полем 10-20 градусов с фиксацией взгляда в центре экрана. ЗВП представляет собой серию положительных и отрицательных колебаний потенциала, появляющихся через определенный промежуток времени после подачи стимула. При анализе полученного ЗВП оценивали амплитуду и латентность пиков. Пик определяли, как наиболее позитивный или наиболее негативный потенциал в пределах установленного временного интервала. Латентность определяли временным интервалом до максимального значения пика и зависит от общей длительности анализируемого участка 37 кривой. Амплитуда выражается разностью потенциалов между последующими пиками с противоположной полярностью или разностью потенциалов пика и базовой линии (baseline - среднее значение потенциала на отрезке кривой, предшествующей стимулу). Акустические 2.2.4.2. (стволовые) вызванные потенциалы. Регистрацию акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП) осуществляли с использованием компьютерной нейросистемы фирмы «Нейрософт» (Россия). Для АСВП стимулами служили звуковые щелчки длительностью 0,1 мс, подаваемые моноурально, прямоугольной формы и положительной полярности. Электроды располагали общепринятым способом, используя вертекс-мастоидальные отведения (М1-Cz,; M2-Cz). Заземляющий электрод располагали в точке Fz. Уровень звукового давления составлял 70дБ над порогом слышимости, частота подачи стимула - 10,3 Гц, полоса пропускания частот усилителя - от 100 до 3000 Гц, число накоплений - в среднем 2000 щелчков, эпоха анализа - 10 мс. При регистрации АСВП у здорового человека при достаточной интенсивности звукового стимула в первые 10 мс выделяют и идентифицируют 7 вертекс-позитивных компонентов, которые обозначают в соответствии с номенклатурой Jewett и Williston римскими цифрами от I до VII. Наблюдаемая серия потенциалов возникает при последовательной активации медуллопонтинного и понтомезенцефального участков слухового пути (Берснев В.П., Степанова Т.С., Лебедев К.Э., 1998). Для оценки АСВП анализировали амплитудно-временные характеристики I, III, V компонентов, соотношение амплитуд V/I пиков и межпиковые интервалы I-III, III-V, I-V (Гнездицкий В.В., 1997; Krausz К. et al., 1973; Picton T., 1981). Значимыми в динамике считали изменение амплитуды компонентов ответа на 20%, латентных параметров АСВП более чем на 0,1 мс. Большинство следующего исследователей, мнения о изучающих непосредственном АСВП, придерживается происхождении отдельных 38 компонентов: субстратом генерации I волны являются дендритные терминали слухового нерва. Волна II генерируется на уровне кохлеарных ядер, III оливарный комплекс, источником генерации IV волны является активность популяций клеток вентрального ядра латеральной петли, возникновение V волны связывают с нижними буграми четверохолмия. Возникновение волн VI и VII связывают с медиальным коленчатым телом и слуховой лучистостью, идущей к чувствительной области коры (таламо-кортикальная активация). 2.2.4.3. Акустические когнитивные вызванные потенциалы. Исследование акустического когнитивного вызванного потенциала (АКВП) или Р300 проводили по стандартной методике «odd-ball парадигма». Для исследования использовали четырехканальный энцефалограф фирмы «Нейрософт» (Россия). Во время исследования пациент располагался в кресле с закрытыми глазами (иногда, при выраженной синхронизации альфа-ритма, исследование проводили при открытых глазах). Перед исследованием больному объясняли, какие тоны, подаваемые через наушники, необходимо сосчитать. Проводили тренировочное тестирование для проверки правильности счета значимых стимулов. Применяли слуховую стимуляцию с наличием отдельных триггеров для запуска и усреднения редких (значимых) и частых (незначимых) стимулов. Стимулы подавали на оба уха. Длительность стимула – 50 мс, интенсивность – 70-90 дБ в зависимости от остроты слуха пациента, период между стимулами – 1 с. Частота тона для значимого стимула – 2000 Гц, вероятность 2030%; для незначимого стимула частота тона – 1000 Гц, вероятность – 70-80%. Возникновение в серии значимого и незначимого стимула псевдослучайно, и на каждые 5 незначимых появляются 1-2 значимых стимула. Для регистрации биоэлектрического ответа использовали неполяризующиеся электроды. Кожу под электродами обрабатывали для уменьшения сопротивления и накладывали электродный гель или токопроводящую пасту. Сопротивление под электродами составляло не более 5 39 кОм. Использовали активные электроды СЗ и С4, референтные М1, М2 (А1,А2), заземляющий электрод Fpz, которые фиксировали с помощью лейкопластыря. Условия записи: чувствительность 20 мкВ/деление при регистрации, после усреднения – до 5 мкВ/деление. Частотная полоса – 0,5-30 Гц. Эпоха анализа – 1000 мс. Число усреднений для значимых стимулов – 20 или более. Для воспроизводимости полученных результатов проводили суперпозицию двух раздельно выделенных серий. Подобные условия применяли при активном восприятии стимулов. Расчет основных пиков Р300 проводили автоматически по выставленным в ходе анализа маркерам. Производили измерение латентных периодов пиков N2, P3, межпикового интервала N2-P3 в миллисекундах (мс), амплитуды комплекса N2/P3 в микровольтах (мкВ) как суммы амплитудных значений пика N2 и P3 от изолинии. Результаты исследования фиксировали на бумажном и электронном носителях. Основные параметры исследования и условия стимуляции автоматически отображались на бумажном носителе. 2.2.5. Исследование когнитивных функций. Исследование когнитивных функций осуществляли с помощью набора тестов, включающего краткую шкалу оценки психического статуса – КШОПС или MMSE (Mini Mental State Exemination), тест рисования часов, тест «пять слов», госпитальную шкалу оценки тревоги и депрессии (HADS). Эти методики достаточно валидны, просты в использовании и интерпретации, имеют количественную оценку, не требуют значительных временных затрат. Для их проведения не нужно специального оборудования, обязательного привлечения нейропсихолога. Их можно использовать для постановки синдромального диагноза и для динамического наблюдения за больным. КШОПС содержит 11 заданий. Каждый пункт имеет бальную оценку от 0 до 5 баллов. Оценивали ориентировку во времени и месте, восприятие, концентрацию внимания, память, речь, двигательный праксис, чтение, письмо и пространственное восприятие (табл. 2). 40 Таблица 2 Краткая шкала оценки психического статуса. Задание Оценка (баллы) 1. Ориентировка во времени: назовите дату (число, месяц, год, день 0-5 недели, время года) 2. Ориентировка в месте: Где мы находимся? (страна, область, 0-5 город, клинка, комната) 3. Восприятие: Повторите три слова: карандаш, дом, копейка 0-3 4. Концентрация внимания: 0-5 Серийный счет («от 100 отнять 7») - пять раз 5. Память: 0-3 Припомните три слова (см. п. 3) 6. Речь: 6.1. Назовите (ручка и часы) 0-2 6.2. Повторите предложение: «никаких если, и, или, но» 0-1 7. Трехэтапная команда: «Возьмите правой рукой лист бумаги, 0-3 сложите его вдвое и положите на стол» 8. Чтение: 8.1. Прочтите и выполните «Закройте глаза» 0-1 8.2. Напишите предложение 0-1 8.3. Срисуйте рисунок 0-1 Общий балл 0-30 Общий результат теста получали путем суммации результатов по каждому из пунктов. Максимальное количество баллов, которое можно было набрать в этом тесте, равно 30. При 28-30 баллах – нет когнитивных нарушений, 24-27 баллов – синдром умеренных когнитивных нарушений, 20-23 балла – деменция легкой степени выраженности, 11-19 баллов – деменция умеренной степени выраженности, 0-10 баллов – тяжелая деменция. Тест рисования часов. Пациенту на листе бумаги предлагали нарисовать круглый циферблат часов, расставить на нем цифры и стрелками изобразить заданное время, например, четырнадцать часов пятнадцать минут. Оценку задания производили по 10-бальной формализованной шкале: 10 баллов – норма, нарисован круг, цифры на своих местах, стрелки показывают заданное время. Результат теста менее 10 баллов свидетельствует о наличии когнитивных расстройств. Госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS) относится к субъективным шкалам и предназначена для скринингового выявления 41 тревоги/депрессии у пациентов. Желательно установить больному достаточно четкие временные рамки (20-30 минут); за этот интервал времени шкала должна быть заполнена полностью. При интерпретации показателей учитывали суммарный показатель по каждой шкале, при этом выделяли три области его значений: 0-7 – «норма», отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги/депрессии; 8-10 – субклинически выраженная тревога/депрессия; более 10 – клинически выраженная тревога/депрессия. Тест пять слов. Пациенту давали список из пяти слов и следующую инструкцию: «Пожалуйста, прочитайте вслух эти слова и постарайтесь запомнить их». Затем забирали у пациента список и просили назвать слова, которые он только что читал. Если пациент затруднялся вспомнить какое-либо слово (и только в этом случае), давали смысловую подсказку. За каждое правильно воспроизведенное слово с подсказкой или без нее давали один балл (максимально 5 баллов). После этого переходили к собственно тестированию памяти, то есть, к исследованию отсроченного воспроизведения. Последнему предшествовало интерферирующее задание, целью которого было отвлечь внимание пациента на достаточный промежуток времени (от 3 до 5 минут). В это время проводили какой-либо другой нейропсихологический тест, например, тест рисования часов. После выполнения интерферирующего задания пациента просили вспомнить те 5 слов, которые он выучил. Если больной затруднялся вспомнить какое-либо слово (и только в этом случае), давали смысловую подсказку. За каждое правильно воспроизведенное слово с подсказкой или без нее давали один балл (максимально 5 баллов). Суммарный результат теста получали сложением оценок непосредственного и отсроченного воспроизведения. Таким образом, результат максимально мог составить 10 баллов. Результат теста менее 10 баллов свидетельствует о наличии когнитивных расстройств. 42 2.2.6. Исследование качества жизни. Для оценки качества жизни больных ПТЭ использовали стандартизированный опросник качества жизни SF-36, а также Опросник качества жизни при эпилепсии для взрослых QOLIE-31. «Medical Outcomes Study-Short Form» (MOS SF-36) является неспецифическим опросником оценки качества жизни (КЖ). Он широко используется в США и странах Европы для проведения исследований качества жизни. Опросник SF-36 считается наиболее валидным для исследования качества жизни при эпилепсии (Langfitt J.T., Vickrey B.G., McDermott M.P. et al., 2006). Опросник прошел языковую, культурную адаптацию и валидизацию для России. Перевод на русский язык и апробация методики были проведены «Институтом клинико-фармакологических исследований» (Санкт-Петербург). В США и странах Западной Европы были проведены исследования в отдельных популяциях больных с различными хроническими заболеваниями (с выделением групп по полу и возрасту) и получены нормы для здорового населения и больных этих групп. Опросник включает 36 пунктов, сгруппированных в восемь шкал: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, ролевое эмоциональное функционирование и психологическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют от 0 до 100, где 100 представляет полное здоровье. Формируется два основных показателя: душевное и физическое благополучие. Результаты даются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, где более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ. При исследовании оценивали такие показатели, как: 1. Физическое исследуемым объема функционирование. своей повседневной ограниченной состоянием здоровья. Субъективная физической оценка нагрузки, не Чем выше показатель, тем большую физическую нагрузку, по мнению респондента, он может выполнить. 43 2. Ролевое физическое функционирование. Субъективная оценка исследуемым степени ограничения своей повседневной деятельности, обусловленной проблемами со здоровьем, за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, проблемы со здоровьем ограничивают его повседневную деятельность. 3. Интенсивность боли. Характеризует роль субъективных болевых ощущений исследуемого в ограничении его повседневной деятельности за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, болевые ощущения мешают его повседневной деятельности. 4. Общее здоровье. Субъективная оценка исследуемым общего состояния своего здоровья в настоящее время. Чем выше показатель, тем лучше воспринимает респондент свое здоровье в целом. 5. Жизнеспособность. Субъективная оценка исследуемым своего жизненного тонуса (бодрость, энергия и др.) за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем выше респондент оценивает свой жизненный тонус, тем больше времени за последние 4 недели он ощущал себя бодрым и полным сил. 6. Социальное функционирование. Субъективная оценка исследуемым уровня своих взаимоотношений с друзьями, родственниками, коллегами по работе и др. за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем выше респондент оценивает уровень своих социальных связей. 7. Ролевое эмоциональное функционирование. Субъективная оценка исследуемым степени ограничения своей повседневной деятельности, обусловленной эмоциональными проблемами, за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, его эмоциональное состояние влияет на повседневную деятельность. 8. Психологическое здоровье. Субъективная оценка исследуемым своего настроения за последние 4 недели. Чем выше показатель, тем лучше настроение было у респондента, и он больше времени чувствовал себя спокойным и умиротворенным. 44 Также рассчитывали показатель суммарного физического здоровья, суммарного психического здоровья, сравнивали самочувствие в настоящий момент с самочувствием в предыдущем году. Результаты предоставляли в виде оценок в баллах по восьми шкалам. Шкалы группировали в два показателя: «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья». Физический компонент здоровья (Physical Нealth – PH) состоит из: - физического функционирования; - ролевого физического функционирования; - интенсивности боли; - общего состояния здоровья. Психологический компонент здоровья (Mental Health – MH) состоит из:. - психологического здоровья; - ролевого эмоционального функционирования; - социального функционирования; - жизненной активности. MOS SF-36 позволяет стандартизировать психометрические параметры, необходимые для групповых сравнений. Определяется уровень общего здоровья, а именно, те компоненты, которые не являются специфичными для возрастных групп, определенных заболеваний или программ лечения. Поэтому данная методика предназначена для изучения всех компонентов качества жизни. Опросник качества жизни при эпилепсии для взрослых (Quality of Life in Epilepsy – QOLIE) включает основную часть с добавлением 8 дополнительных, специфичных для эпилепсии, шкал. В настоящее время опросник КЖ при эпилепсии существует в трех формах: длинной – QOLIE-89, промежуточной – QOLIE-31 и краткой - QOLIE-10. Опросник QOLIE-31 (1993) является сокращенным вариантом QOLIE-89 c акцентом, в первую очередь, на те разделы, которые являются наиболее важными для больных эпилепсией. Результаты распределяются по 7 субшкалам в виде балльных 45 оценок. Более высокая оценка указывает на более высокий уровень КЖ. В ходе исследования оценивали следующие показатели: беспокойство, общее качество жизни, эмоциональное состояние, энергия-усталость, когнитивные функции, эффект от лечения, социальные функции. Далее 7 субшкал определяют такие ограничения социальной активности, как посещение друзей, родственников, использование свободного времени, беспокойство о будущих приступах и противоэпилептической терапии, оценка возможного вреда вcледствие приступов, память, концентрация внимания. Достоинством QOLIE31 является также, что он переведен и адаптирован к применению на многие языки, включая русский (Гехт А.Б., Митрошина Т.В., Лебедева А.В., 2007). Изучение КЖ больных посттравматической эпилепсией позволяет оценить влияние заболевания на отдельные аспекты жизни больных. 2.2.7. Методы статистической обработки результатов исследования. В работе использовали следующие методы статистики: 1. Оценка необходимого числа наблюдений в исследовании. 2. Проверку распределения количественных признаков на нормальность осуществляли по критерию Шапиро-Уилка. 3. Сравнение нормально распределенных количественных показателей в зависимых и независимых выборках осуществляли с помощью tкритерия. 4. Сравнение количественных признаков с распределением, отличным от нормального, и качественных признаков в независимых выборках осуществляли с помощью U-критерия Манна-Уитни, в зависимых выборках использовали критерий Уилкоксона. 5. Для сравнения долей производили построение таблиц сопряженности и расчет критерия χ2 или точного критерия Фишера в случае, если хотя бы одна из ожидаемых частот оказывалась меньше 5. 6. Для оценки наличия и силы связи между нормально распределенными 46 количественными признаками использовали коэффициент корреляции Пирсона, если же распределение количественного признака отличалось от нормального или анализировалась связь между качественными признаками, то рассчитывали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. 7. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. 8. Для построения математической модели, позволяющей прогнозировать риск развития посттравматической эпилепсии, использовали факторный анализ методом главных компонент и функции логистической регрессии. Качество модели оценивали с помощью ROC-анализа. Анализ результатов исследования, построение графиков и диаграмм производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Microsoft Office 2013 и пакета программ STATISTICA 10.0. Выбор использованных методов статистической обработки данных сделан на основе принципов, изложенных в работах В.П. Боровикова (2003). 47 ГЛАВА 3 КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ Эпидемиологическая 3.1. характеристика посттравматической эпилепсии в Самарской области. С целью изучения вопросов эпидемиологии ПТЭ проанализированы показатели работы взрослого отделения Самарского областного противоэпилептического центра (Центр) с 2010 по 2013 годы. За этот период в Центр всего обратилось 1298 пациентов с парциальной эпилепсией. У большинства из них – 726 больных (55,9%) была диагностирована симптоматическая эпилепсия (СЭ). На рис. 1 представлено распределение наблюдавшихся в Центре больных в зависимости от возраста и формы заболевания. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 идиопатические симптоматические криптогенные 0 до 20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Рис. 1. Распределение наблюдавшихся больных в зависимости от возраста и формы эпилепсии. Среди этиологических факторов симптоматических парциальных эпилепсий у молодых пациентов отмечены перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС), гетеротопии коры мозга, опухоли головного мозга, нейроинфекции, черепно-мозговая травма (ЧМТ), артериовенозные мальформации, туберозный склероз, токсические поражения нервной системы и др. (табл. 3). рассеянный склероз, 48 Таблица 3 Распределение пациентов молодого возраста (до 30 лет) в зависимости от этиологического фактора симптоматической эпилепсии. Возрастные группы Всего Этиологический фактор До 20 лет 21-30 лет Абс. % Абс. % Абс. % Перинатальные поражения 42 13,9 51 16,9 93 30,8 Аномалии развития 21 6,9 35 11,6 56 18,5 Инфекционные заболевания 1 0,3 10 3,3 11 3,6 Черепно-мозговая травма 8 2,6 57 18,9 65 21,5 Опухоли головного мозга 3 1,0 15 5,0 18 6,0 ОНМК 1 0,3 6 2,0 7 2,3 Церебральный трофический процесс 5 1,7 14 4,6 19 6,3 Токсические поражения 2 0,7 8 2,6 10 3,3 Не уточненные 2 0,7 21 7,0 23 7,7 Итого 85 28,1 217 71,9 302 100,0 Среди этиологических факторов у лиц более старшей возрастной группы наблюдались церебральный атрофический процесс, последствия острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), опухоли головного мозга, хроническая ишемия мозга, ЧМТ, дисметаболические нарушения и др. (табл. 4). Таблица 4 Распределение пациентов старшей возрастной группы (старше 30 лет) в зависимости от этиологического фактора симптоматической эпилепсии. Этиологический фактор ОНМК Хроническая ишемия мозга Опухоли головного мозга Инфекционные заболевания Черепно-мозговая травма Токсические поражения Аномалии мозга и сосудов Церебральная атрофия Неуточненные Итого Возрастные группы 31-50 лет После 50 лет Абс. % Абс. % 16 3,8 23 5,4 30 7,1 38 9,0 4 0,9 17 4,0 17 4,0 11 2,6 96 22,6 40 9,4 7 1,7 6 1,4 25 5,9 3 0,7 28 6,6 47 11,1 11 2,6 5 1,2 234 55,2 190 44,8 Всего Абс. 39 68 21 28 136 13 28 75 16 424 % 9,2 16,1 4,9 6,6 32,0 3,1 6,6 17,7 3,8 100,0 49 Как видно, у молодых пациентов ЧМТ как этиологический фактор симптоматической эпилепсии составляет 21,5%, уступая только перинатальной патологии ЦНС (30,8% наблюдений), с колебаниями от 2,6% в возрасте до 20 лет до 18,9% в возрасте от 21 до 30 лет. У больных более старших возрастных групп ЧМТ значительно преобладает над другими этиологическими факторами, составляя 32,0% всех наблюдений: в возрастной группе от 31 до 50 лет – 22,6% наблюдений, снижаясь в возрасте старше 50 лет до 9,4%. Таким образом, посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) среди всех форм симптоматической эпилепсии отмечена в 201 наблюдении, что составило 27,7%. Данные об удельном весе ПТЭ в структуре симптоматической эпилепсии в различные возрастные периоды представлены в табл. 5. Таблица 5 Удельный вес посттравматической эпилепсии в структуре симптоматической эпилепсии в различные возрастные периоды. Возрастной период До 20 лет 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет 61-70 лет 71-80 лет Старше 80 лет Итого Следует Количество больных с СЭ (абс.) 85 217 132 102 130 35 24 1 726 отметить, что ПТЭ Количество больных с ПТЭ (абс.) 8 57 56 40 36 4 201 заняла Удельный вес ПТЭ (в %) 9,4 26,3 42,4 39,2 27,7 11,4 27,7 лидирующее место среди верифицированных причин заболевания. Часть пациентов обращалась за консультацией проведения неоднократно, контрольных что было осмотров обусловлено специалиста необходимостью с назначением дополнительного обследования, коррекции противоэпилептической терапии, решения экспертных вопросов. 50 Из данных табл. 5 следует, что удельный вес ПТЭ в структуре симптоматической парциальной эпилепсии отличается в различные возрастные периоды. В потенциально трудоспособном возрасте (20-59 лет) ЧМТ является основной причиной развития симптоматической эпилепсии, причем «пик» (42,4%) приходится на возрастную группу 31-40 лет. Снижение удельного веса ПТЭ с возрастом (после 40 лет) может объясняться как уменьшением количества ЧМТ в более старших возрастных группах, так и возрастным снижением способности головного мозга генерировать гиперсинхронные эпилептические разряды в ответ на раздражители. 3.2. Анамнестические данные и характеристика эпилептических припадков у исследованных больных. Для изучения клиники, характера течения эпилепсии и эффективности противоэпилептической терапии были проведены исследования у 201 пациента с ПТЭ в возрасте от 18 до 67 лет с катамнезом от 2 до 37 лет с момента дебюта эпилепсии (первая когорта больных). Все пациенты консультированы эпилептологом от 2 до 10 раз и более за время заболевания. В табл. 6 представлено распределение исследованных больных по полу и по возрасту. Таблица 6 Распределение исследованных больных по полу и по возрасту. Возраст в годах До 20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 Итого Мужчины Абс. % 6 3,0 44 21,9 44 21,9 31 15,4 25 12,4 4 2,0 154 76,6 Женщины Абс. % 2 1,0 13 6,5 12 6,0 9 4,5 11 5,4 47 23,4 Всего Абс. 8 57 56 40 36 4 201 % 4,0 28,4 27,9 19,9 17,8 2,0 100,0 Как видно, среди больных с ПТЭ абсолютно преобладали мужчины – 154 (76,6%) наблюдения, что соотносится с данными других авторов (Барашнев Д.И., 2001; Петрухин А.С., 2004; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). 51 Эпилептические припадки возникли в течение первого года после получения ЧМТ у 165 пациентов (82,1%), в течение второго года – у 24 (11,9%), на третьем году – у 8 (4,0%), на четвертом году – лишь в 4 наблюдениях (2,0%). Таким образом, 82,1% наших пациентов имели ПТЭ к концу первого года после ЧМТ и 94,0% - к концу второго года после перенесенной ЧМТ. По структуре ЧМТ пациенты распределялись следующим образом: легкие травмы (сотрясение головного мозга и ушиб легкой степени) отмечены у 75 больных (37,3%); ушибы головного мозга средней и тяжелой степени – у 69 больных (34,3%); ушибы головного мозга с внутричерепной гематомой, по поводу которой больные были оперированы в остром периоде травмы, - 40 наблюдений (19,9%); ушибы с сопутствующими переломами костей черепа, что тоже, как правило, сопровождалось хирургическим вмешательством в остром периоде травмы, - 17 больных (8,5%). Таким образом, в целом отмечалось преобладание тяжелых форм ЧМТ у наблюдавшихся пациентов (62,7%) над легкими (37,3%), что подчеркивает имеющуюся зависимость вероятности возникновения ПТЭ от тяжести полученной ЧМТ. Лобная локализация эпилептогенного очага была диагностирована у 78 больных (38,8%), височная – у 74 (36,8%), теменная – у 8 (4,0%), затылочная у 5 (2,5%), многоочаговое поражение – у 36 пациентов (17,9%). В подавляющем большинстве наблюдений (84,7%) эпилепсия дебютировала с вторично-генерализованного судорожного припадка (ВГСП), четкое фокальное начало ВГСП, а также изолированные фокальные припадки у этих пациентов присоединились позднее. В 15,3% этих наблюдений впервые возникшие ВГСП протекали в виде повторных серийных приступов в течение суток. В 13,3% наблюдений в дебюте эпилепсии возникли фокальные припадки, однако вскоре (от 2 недель до 1,5 месяцев) присоединились ВГСП. Изолированные фокальные эпилептические припадки генерализации возникали только в 2,0% наблюдений. без вторичной 52 После впервые возникшего эпилептического припадка приступные эпизоды повторились в течение первого месяца у 27,7% больных, в течение последующих 2-х месяцев – у 66,7% больных, и только в 5,6% наблюдений повторные приступы возникли с интервалом 3-6 месяцев от дебюта эпилепсии. В структуре парциальных эпилептических припадков преобладали сомато-моторные и сомато-сенсорные приступы (44,8%), сочетание их со сложными парциальными припадками с потерей сознания (17,5%), адверсивные (11,4%), парциальные сенсорные с вкусовыми, слуховыми, обонятельными галлюцинациями, вегетативно-висцеральные – 7,6%, сложные парциальные – 11,5%, парциальные зрительные – 7,2%. Вторично-генерализованные припадки в большинстве случаев характеризовались очень коротким фокальным началом, а в 22,5% случаев пациент и родственники вообще не описывали фокального начала ВГСП. Частота эпилептических припадков в дебюте заболевания в большинстве случаев была высокой. Так, парциальные припадки (простые и сложные) у 41,8% больных возникали с частотой от 2-3 в неделю до ежедневных, в 14,1% наблюдений – от 1 до 4-5 в месяц. Вторично-генерализованные эпилептические припадки возникали с частотой более 1-3 в месяц, а также повторялись сериями в течение суток у 49,6% больных, у 9,3% больных возникали с частотой от 1 в 1,5-2 месяца до 2-х в месяц. Редкие изолированные парциальные, вторично-генерализованные припадки или их сочетание с невысокой частотой (один в 2-3 месяца) возникали лишь у 22,3% пациентов. Таким образом, посттравматическая эпилепсия в целом характеризовалась достаточно активным началом с возникновением частых эпилептических припадков, высокой частотой вторичной генерализации припадков, нередко – с серийным протеканием приступов в течение суток. В качестве примера приводится следующее наблюдение. Наблюдение 1. Больной М., 25 лет. Впервые обратился в Самарский областной противоэпилептический центр 18.09.2013 с жалобами на приступы с потерей сознания, падением, прикусом языка, пеной изо рта, симметричными 53 тонико-клоническими судорогами, постприступной спутанностью сознания в течение 15-20 минут. Четких предвестников приступа описать не может. Анамнез заболевания: Считает больным себя с марта 2013 г., когда впервые в жизни в ночное время во сне возник вышеописанный приступ, который затем повторился через 1-1,5 часа после окончания первого. За медицинской помощью не обращался. Через 1,5 месяца (3.05.2013) вновь возник генерализованный судорожный припадок, затем судорожные приступы повторились 2.07.2013 г. и 16.07.2013 г. Последний генерализованный судорожный припадок возник 12.09.2013 г. в виде серии из 3-х приступов. Противоэпилептической терапии до обращения к эпилептологу пациент не получал. Анамнез жизни: Родился от 1 беременности, протекающей без осложнений, срочных родов. Физическое и психо-речевое развитие протекало в соответствии с возрастом. Проходил военную службу в танковых войсках. Имеет средне-специальное образование, работает автомехаником. Курит до 1 пачки сигарет в день. Со слов больного, алкоголь употребляет умеренно. Выяснено, что в 2010 г. имел травму головы без потери сознания, полученную во время бытовой драки, по поводу которой за медицинской помощью не обращался. Объективно: внутренние органы – без патологии. В неврологическом статусе: общемозговых и менингеальных симптомов нет. Со стороны черепных нервов выявляется центральный парез лицевого и подъязычного нервов справа. Рефлекторный правосторонний гемипарез без нарушений тонуса и снижения силы мышц. Изменений чувствительной, координаторной сферы, нарушений высших корковых функций нет. На МРТ головного мозга: Кистозно-атрофические изменения с очагами глиоза в левой лобной и височной долях. Асимметричная комбинированная гидроцефалия. На ЭЭГ – очаг эпилептиформной активности в виде комплексов «пикмедленная волна» в отведениях от левой лобно-височной области. Клинический диагноз: Последствия закрытой черепно-мозговой травмы. Симптоматическая (посттравматическая) парциальная (височно-лобная) эпилепсия с вторично-генерализованными припадками. Пациенту был назначен депакин-хроно в возрастающих дозировках до суточной дозы 1500 мг/сутки в два приема. После достижения целевой дозы было рекомендовано определить концентрацию вальпроевой кислоты в крови утром натощак до приема ПЭП. Повторная консультация эпилептолога осуществлена через 2 месяца (19.11.2013): на фоне регулярного приема депакина-хроно по 750 мг х 2 раза в день вторично-генерализованные эпилептические припадки повторились 28.09.2013 г., 10.10.2013 г. (в виде серии из 2-х приступов). Концентрация вальпроевой кислоты в крови – 65,4 мкг/мл. В связи с отсутствием клинического эффекта на фоне приема терапевтических концентраций 54 вальпроевой кислоты к лечению добавлен карбамазепин (финлепсин-ретард) в возрастающих дозировках до суточной дозы 600 мг. На контрольном осмотре эпилептолога через 3 месяца (24.02.2014) отмечено, что на фоне приема финлепсина-ретард 600 мг/сутки и депакинахроно 1500 мг/сутки ни одного припадка не наблюдалось. Переносимость противоэпилептической терапии хорошая, побочных эффектов нет. У 5 больных с тяжелой ЧМТ, имевших генерализованные судорожные эпилептические припадки уже в остром периоде травмы, в отдаленном периоде на фоне постоянной противосудорожной терапии удалось достичь стойкой ремиссии, приступы не повторялись. В качестве примера приводится следующее наблюдение. Наблюдение 2. Больной Д., 39 лет. И/б. №7640-08. Доставлен бригадой скорой медицинской помощи после бытовой травмы, во время которой развился судорожный эпилептический припадок, имела место потеря сознания, рвота. При поступлении жалобы на головную боль, головокружение. Артериальное давление 115 и 75 мм рт. ст., пульс ритмичный, 60 уд. в 1 мин. Состояние ближе к удовлетворительному, сознание ясное (15 баллов по Шкале комы Глазго). Менингеальных симптомов нет. Зрачки OD=OS. Фотореакции сохранены. Несколько ослаблена конвергенция глазных яблок. Сила, тонус мышц не нарушены. Сухожильные рефлексы D=S, патологических рефлексов нет. Высшие корковые функции не страдают. Данные дополнительных методов исследования. Рентгенография черепа без патологии. ЭхоЭС – смещение М-эхо на 3 мм справа налево. КТ головного мозга – субдуральная гематома справа, геморрагический ушиб правой височной области. Поставлен клинический диагноз: Закрытая ЧМТ. Ушиб головного мозга. Субдуральная гематома правой гемисферы. Эписиндром. В экстренном порядке была выполнена костнопластическая трепанация черепа справа, уделена травматическая субдуральная гематома (70 мл). В послеоперационном периоде находился в ОРИТ в течение 3 дней. На контрольной КТ головного мозга положительная динамика субдуральной гематомы справа, геморрагия в правой височной доле (ушиб), отек головного мозга. Осмотр окулиста ангиопатия сетчатки обоих глаз. В первые дни после операции сохранялось оглушение, дезориентированность, некритичность. Через 6 дней после операции возник повторный судорожный припадок, со слов ухаживающего, отмечались судорожные подергивания в левых конечностях, далее потеря сознания, генерализованные судороги, непроизвольное мочеиспускание, послеприпадочный сон. На ЭЭГ был выявлен фокус патологической активности в височных отведениях правого полушария. На фоне назначенной терапии (депакин-хроно 300 мг х 2 раза в день) припадки более не повторялись. Отмечался регресс патологической неврологической 55 симптоматики. Выписан через 2 недели в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение под наблюдение невролога поликлиники. Данные нейропсихологического тестирования при выписке: КШОПС – 29 баллов; тест 5 слов – 5 из 5 слов, после интерферирующего задания – 3 слова из 5, тест рисования часов – 10 баллов, госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS) – 3 балла, оценка качества жизни (SF 36) – физический компонент – 79 баллов, психический компонент – 41 балл. Через 10 месяцев поступил в нейрохирургической отделение на курс реабилитационного лечения после возникшего на фоне приема противосудорожной терапии эпилептического припадка после длительной работы за компьютером в позднее время суток. Активно жалоб при поступлении не предъявлял. Соматической патологии не выявлено. При осмотре: полностью ориентирован в месте и времени, несколько снижена критика к своему состоянию. Сознание ясное. В неврологическом статусе общемозговых, менингеальных, очаговых неврологических симптомов не выявляется. На ЭЭГ – фокус патологической активности в височных отведениях правого полушария (рис. 2-А). На КТ головного мозга – кистозноатрофические изменения в правой височной области (рис. 3). Данные нейропсихологического тестирования: КШОПС – 30 баллов; тест 5 слов – 5 из 5, после интерферирующего задания – 5 слов из 5; тест рисования часов – 10 баллов; шкала HADS – 2 балла, оценка качества жизни (SF 36) – физический компонент – 74 баллов, психический компонент - 56 баллов. Выписан в удовлетворительном состоянии. К 600 мг/сутки депакина добавлен карбамазепин (финлепсин) по 200 мг х 2 раза в день. Рекомендовано соблюдение режима, продолжить лечение у невролога, эпилептолога. А Б Рис. 2. ЭЭГ больного Д. А – через 10 месяцев после ЧМТ. Б – через 3 года после ЧМТ (объяснение в тексте). Через 3 года после травмы осмотрен амбулаторно. Больной вернулся к труду. На фоне регулярного приема противосудорожных препаратов (400 мг финлепсина и 600 мг депакина в сутки) приступы не повторялись. На ЭЭГ положительная динамика – патологических изменений практически не 56 регистрируются (рис. 2-Б). Результаты нейропсихологического тестирования – без отклонений от нормы. Рис. 3. КТ больного Д. через 10 месяцев после ЧМТ. Кистозно-атрофические изменения в правой височной области. 3.3. Изменения неврологического статуса. Очаговая неврологическая симптоматика различной степени тяжести выявлялась в 110 (54,7%) наблюдениях (табл. 7). Таблица 7 Неврологическая симптоматика у исследованных больных с ПТЭ. Неврологические симптомы Количество наблюдений Абс. %* %** Зрительные нарушения, гемианопсия 7 6,4 3,5 Центральный парез лицевого и подъязычного нерва 49 44,5 24,4 Рефлекторный геми- или тетрапарез 68 61,8 34,0 Симптомы орального автоматизма 39 35,5 19,4 Координаторные нарушения 51 46,4 25,4 Чувствительные нарушения 44 40,0 21,9 Речевые нарушения 38 34,5 18,9 Психические нарушения 41 37,3 20,4 Нарушения памяти 66 60,0 32,8 Вегетативные расстройства 50 45,5 24,9 Астенический синдром 37 33,6 18,4 * % от пациентов с неврологической симптоматикой; ** % от всех пациентов Преимущественно это были двигательные нарушения в виде рефлекторного геми- или тетрапареза (61,8%), центрального пареза лицевого и 57 подъязычного нерва (44,5%), симптомов орального автоматизма (35,5%), одноили двусторонних координаторных нарушений (46,4%). Чувствительные нарушения в виде моно- и гемианестезии преимущественно на поверхностные виды составили 40% наблюдений с неврологической симптоматикой, речевые нарушения – 34,5%. Обращает внимание часто встречающиеся нарушения мнестической сферы (60,0%), психические расстройства (37,3%), а также вегетативные (45,5%) и астенические (33,6%) проявления. Зрительные нарушения в виде снижения остроты зрения на один или на оба глаза, гомонимной гемианопсии отмечены только в 3,5% наблюдений. Имевшиеся изменения неврологического статуса были стойкими, не изменяющимися при динамическом наблюдении, и больные были к ним в значительной степени адаптированы. Эпилептические припадки беспокоили пациентов больше, чем имеющиеся неврологические симптомы. В качестве примера приводится следующее наблюдение. Наблюдение 3. Больной Б., 43 лет. И/б. №8654-09. Доставлен бригадой скорой медицинской помощи после криминальной травмы (избит неизвестными) в тяжелом состоянии. В момент травмы имела место потеря сознания, рвота. При поступлении находился в состоянии оглушения (12 баллов по Шкале комы Глазго), заторможенности. Артериальное давление 130 и 85 мм рт. ст., пульс ритмичный, 57 ударов в минуту. Неврологический статус. Ригидность затылочных мышц. Анизокория – правый зрачок шире правого, фотореакции зрачков сохранены, ослабление конвергенции глазных яблок. Мелкоразмашистый горизонтальный нистагм в обе стороны. Левосторонний гемипарез, больше выраженный в руке. Сухожильные рефлексы с рук и с ног выше слева, симптом Бабинского с 2х сторон. Рентгенография черепа выявила линейный перелом лобной кости справа. При ЭхоЭС обнаружено смещение срединных структур справа налево на 5 мм. КТ головного мозга – субдуральная гематома справа, субарахноидальное кровоизлияние, дислокационный синдром (рис. 4). Поставлен клинический диагноз: тяжелая закрытая ЧМТ. Линейный перелом свода черепа. Ушиб головного мозга. Субдуральная гематома справа. Субарахноидальное кровоизлияние. Дислокационный синдром. В экстренном порядке была выполнена резекционная трепанация черепа справа, уделена травматическая острая субдуральная гематома (100 мл). В послеоперационном периоде находился в ОРИТ в течение 2 недель, затем был 58 переведен в отделение нейрохирургии. В неврологическом статусе отмечался рефлекторный левосторонний гемипарез со снижением силы в руке до 3 баллов. Рис. 4. КТ больного Б. Выявляется субдуральная гематома справа. На контрольной КТ головного мозга через 4 недели - смешанная симметричная вентрикуломегалия. Дислокационного синдрома нет. Осмотр окулиста: ангиопатия сетчатки обоих глаз, побледнение дисков зрительных нервов. Данные нейропсихологического тестирования: КШОПС – 15 баллов; тест 5 слов – 4 из 5, после интерферирующего задания - 1 слово из 5; тест рисования часов – 9 баллов, госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS) – 16 баллов; оценка качества жизни (SF 36) – физический компонент – 65 баллов, психический компонент - 22 балла. Выписан в общем удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение под наблюдение невролога поликлиники. Через 6 месяцев поступил в нейрохирургической отделение на курс реабилитационного лечения после возникшего впервые в жизни генерализованного судорожного эпилептического припадка. Это беспокоило больного больше всего. Со стороны имеющегося неврологического дефицита отмечал улучшение состояния: увеличение объема активных движений в правой руке (пытается самостоятельно писать), ходьба практически не нарушена. Со слов родственников, больной несколько раздражителен, временами агрессивен. При осмотре ориентирован в месте и времени, несколько снижена критика к своему состоянию. Сохраняется снижение силы в левой руке до 3,5-4 баллов. На ЭЭГ выявляется фокус патологической эпилептической активности в пределах височных отведений обоих полушарий, с акцентом справа. На КТ головного мозга – вентрикуломегалия, расширены субарахноидальные пространства преимущественно в области лобных долей (атрофические изменения). Данные нейропсихологического тестирования: КШОПС – 19 баллов; тест 5 слов – 4 из 5, после интерферирующего задания – 3 слова из 5, тест 59 рисования часов – 9 баллов; госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии (HADS) – 14 баллов; оценка качества жизни (SF 36) – физический компонент – 75 баллов, психический компонент – 27 баллов. Больной имеет вторую группу инвалидности. Рекомендовано продолжить лечение у невролога поликлиники, консультация эпилептолога, постоянный прием противоэпилептических препаратов, контроль ЭЭГ. В дальнейшем этот пациент осматривался и проходил тестирование через год, два и три года после травмы. Результаты исследования неврологического статуса – практически без динамики. Эпилептические припадки на фоне регулярного ежедневного приема 750 мг депакина-хроно не возникали. По результатам нейропсихологического тестирования четкой динамики не отмечено. Больному проведена контрольная КТ головного мозга через 2,5 года после ЧМТ, подтвердившая наличие церебральной атрофии (рис. 5). Рис. 5. КТ больного Б. Выявляется расширение желудочковой системы и субарахноидальных пространств – церебральный атрофический процесс. Психоорганический синдром в клинической картине отдаленного периода ЧМТ был основным у 41 (24,4%) пациента с ПТЭ. Психические расстройства были полиморфными, основными из них являлись нарушения эмоциональной сферы в виде дисфории, неустойчивости настроения, тревоги, депрессивных проявлений; нарушения памяти преимущественно на текущие события; нарушения процессов мышления в виде быстрой истощаемости внимания, дезориентации, снижения критики. Если в раннем и позднем восстановительных периодах ЧМТ процессы перестройки структуры личности пациентов проявлялись беспокойством, растерянностью, потерей продуктивной памяти, снижением интеллекта, концентрации внимания, тревожно-депрессивным фоном настроения, то в 60 периоде стойких отдаленных последствий у части пациентов менялся темперамент, а также морально-этические установки. Особенно часто нарушалась аффективно-волевая сфера, и больные становились эгоистичными, сужался круг интересов и привязанностей, имело место эмоциональное обеднение, апатия, неустойчивость настроения, эйфория, раздражительность с взрывами гневливости, злобности, недовольства, агрессивности; снижение критики к своему состоянию, склонность к сутяжничеству, трудовым и бытовым конфликтам, ипохондричность, неспособность к системному труду. Как правило, наблюдалась эмоциональная неустойчивость, повышенная раздражительность, обидчивость, плаксивость, капризность, желание вызвать сочувствие у окружающих. В неврологическом статусе у этих больных очаговой симптоматики могло не быть, либо выявлялась диффузная микросимптоматика. Следует отметить, что именно у этой группы пациентов отмечалась низкая комплаентность и приверженность к терапии, что наряду с частой наблюдаемой наклонностью к злоупотреблению спиртными напитками приводило к значительным сложностям проведения противоэпилептической терапии. 3.4. Результаты исследования когнитивных функций. Проблема когнитивных нарушений у различных категорий больных является в настоящее время одной из наиболее актуальных и исследуемых во всем мире. Современное развитие реабилитационной техники привело к тому, что даже тяжелый двигательный дефицит у больного приводит к менее выраженной социальной дезадаптации, чем дефект когнитивных функций. Пациент с двигательными нарушениями, но с сохранным интеллектом, имеет значительную степень независимости от окружающих. В случае же наличия выраженных когнитивных расстройств больной нуждается в постоянном уходе, увеличиваются материальные затраты. Когнитивный дефицит той или иной степени выраженности отмечается практически при всех видах ЧМТ. Когнитивные расстройства у пациентов, 61 перенесших ЧМТ, часто затрагивают такие сферы психической деятельности, как память, внимание, скорость переработки поступающей информации, а также обеспечиваемые префронтальными отделами коры полушарий большого мозга управляющие функции (планирование, организация, принятие решений). Сочетанное поражение локальных зон коры головного мозга, аксиальных и подкорковых образований приводит к развитию нарушений памяти, внимания, регуляции уровня психической активности, эмоций и мотиваций. Раннее выявление когнитивных нарушений у больных ПТЭ является актуальной практической задачей (Гребенюк О.В. и соавт., 2008). Оценка когнитивного статуса произведена у 30 пациентов с ПТЭ, среди которых было 19 мужчин и 11 женщин. Средний возраст больных составил 36,6±8,4 года. Больные подбирались в группу исследования по принципу однородности симптоматики. Все больные имели среднетяжелую ЧМТ в анамнезе. Исследованные больные не имели грубого неврологического дефицита. Длительность ПТЭ составила не менее трех лет. У всех больных противоэпилептическая терапия была достаточно эффективна: у 14 имелась медикаментозная ремиссия от 1 до 3 лет, у остальных 16 пациентов припадки отмечались с частотой 1 раз в 3-4 месяца. Исходный интеллектуальный уровень оценивали по длительности образования больного. Так, неполное среднее, среднее и среднее специальное образование имели 18 больных, высшее – 12 пациентов. При исследовании клинических симптомов установлено, что наиболее частыми жалобами когнитивного характера у пациентов на момент проведения исследования были снижение памяти, внимания, рассеянность, повышенная утомляемость, раздражительность, тревожность, нарушение сна. Оценка по госпитальной шкале тревоги/депрессии (HADS) показала, что 0-7 баллов – «норма», отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги/депрессии, имели 8 больных; 8-10 баллов – субклинически выраженная 62 тревога/депрессия – 15 больных; более 10 баллов – клинически выраженная тревога/депрессия – 7 пациентов. Оценка когнитивного статуса проводилась с помощью следующих нейропсихологических тестов: краткая шкала исследования психического статуса MMSE (Мini Мental State Еxamination), тест рисования часов и тест запоминания 5 слов. По результатам тестирования у всех больных были выявлены когнитивные нарушения (КН). По суммарному показателю теста MMSE больные распределились в три группы, которые оценивались нами как легкие КН (28,18±0,20 баллов) – у 8 больных (I группа), умеренные КН (26,13± 0,69 баллов) – у 18 больных (II группа), и выраженные КН (19.9±3.4 баллов) – у 4 больных (III группа). Результаты тестирования по шкале MMSE представлены в табл. 8. Таблица 8 Результаты исследования больных с ПТЭ по шкале MMSE (в баллах, P±m). Показатели шкал Общий балл Ориентирование Запоминание Концентрация внимания Память Речь и гнозис I группа (n=8) 28,18 ± 0,20 9,96 ± 0,04 3,11± 0,06 4,61 ± 0,11 2,32 ± 0,12 8,93 ± 0,26 II группа (n=18) III группа (n=4) 26,13 ± 0,69 19,9 ± 3.4 9,75 ± 0,25 8, 25 ± 0,11 2,75 ± 0,16 2, 12 ± 0,14 3,5 ± 0,38 3,2 ± 0,25 2,00 ± 0,19 1,96 ± 0,12 8,25 ± 0,37 4,37± 0,26 Легкие КН (28,18±0,20) у 8 больных расценивали как вариант нормы (N=28-30 баллов). В группу умеренных КН вошло 18 пациентов с выраженным мнестико-интеллектуальным дефектом, определяющим тяжесть клинической картины, но не достигающим степени деменции. Суммарная оценка по тесту MMSE составила в этой группе в среднем 26,13±0,69 баллов. Клинически когнитивные расстройства проявлялись, главным образом, снижением памяти и концентрации внимания, трудностями обобщения, абстрагирования, прогнозирования, замедлением темпа мышления, затруднениями в восприятии нового материала и его осмыслении. У 63 большинства больных отмечались частичные нарушения ориентировки во времени. Указанные расстройства часто служили причиной социальной дезадаптации. Выраженные когнитивные нарушения отмечены у 4 больных. Все они имели изначально более низкий интеллектуальный уровень – среднее и неполное среднее образование, а также более высокую частоту эпилептических припадков с преобладанием вторично-генерализованных тонико-клонических приступов. Анализ факторов, влияющих на выраженность когнитивных расстройств, выявил наибольшую значимость длительности заболевания и частоты эпилептических припадков, а также исходно низкого уровня интеллекта, при этом максимальные корреляции оказались между степенью интеллектуального снижения и исходно низким интеллектом. Так, у больных, имеющих неполное среднее образование (2 человека), средняя оценка по тесту MMSE составила 19,2±0,1 балла (нормальные значения соответствуют 29-30 баллам), в то время как у большинства больных с высшим образованием (у 8 из 11 человек) средняя оценка по тесту MMSE составила 28,18±0,20 баллов (p < 0,02), то есть, исходно низкий уровень интеллекта в большей степени влиял на когнитивные способности больных ПТЭ, что было отмечено и в других исследованиях (Sumowski J., 2011). Относительно наличия и выраженности патологического процесса необходимо КН и локализации отметить отсутствие достоверных различий между выраженностью когнитивных расстройств при височной и лобной локализации эпилептического очага. Однако, отмечено достоверное влияние на развитие когнитивных нарушений левосторонней локализации поражения головного мозга относительно правосторонней, что соответствует литературным данным (Chiaravalloti N., 2011). Функцию кратковременной памяти исследовали с помощью теста «пять слов». После первой попытки давали отвлекающее задание (тест на рисование 64 часов), а затем пациенту предлагали воспроизвести 5 слов еще раз. Набранные баллы суммировали. По результатам теста 8-10 баллов имели 13 больных, 5-7 баллов – 12 больных, 2-4 балла – 5 пациентов, что свидетельствует о достаточно широкой представленности нарушений памяти у больных с ПТЭ, что далеко не всегда учитывается в проведении комплексной терапии у этих пациентов. Результаты теста рисования часов оценивались по 10 балльной шкале. Результат менее 10 баллов свидетельствует о наличии когнитивных расстройств, что было отмечено у 7 больных. Таким высокий образом, проведенное уровень когнитивных исследование нарушений при выявило ПТЭ. У достаточно больных с посттравматической эпилепсией когнитивные нарушения проявлялись в снижении кратковременной и длительной памяти (как вербальной, так и зрительной), при этом выраженность когнитивных нарушений была выше у пациентов с частотыми эпилептическими припадками. Вместе с тем, при достаточно высоких результатах тестов на когнитивные расстройства, некоторые больные демонстрировали высокую степень депрессии и тревоги, что может являться причиной снижения качества жизни. 3.5. Оценка качества жизни больных с посттравматической эпилепсией. Термин «качество жизни» (КЖ) стал широко использоваться в 60-х годах прошлого столетия, после того, как ВОЗ определила здоровье как состояние физического, психологического и социального благополучия, а не только отсутствия болезней. В понятие «качество жизни» разными исследователями вкладывается несколько различный смысл. В настоящее время под КЖ понимают интегральную характеристику, на которую надо ориентироваться при оценке эффективности медицинской помощи пациентам. Оценка качества жизни способствовать больного эпилепсией в процессе лечения повышению эффективности и улучшению адаптационных возможностей пациента. безопасности может терапии, 65 С помощью опросника SF-36 провели анкетирование 30 больных с посттравматической эпилепсией в возрасте старше 18 лет (группа I). В качестве группы сравнения (группа II) было исследовано 30 взрослых больных детским церебральным параличом (ДЦП) в сочетании с симптоматической эпилепсией. Это были пациенты в возрасте от 18 до 42 лет, страдающие ДЦП с раннего детского возраста, у которых на разных этапах жизни присоединились эпилептические припадки. Они наблюдались эпилептологом по поводу симптоматической фокальной эпилепсии. Больные были преимущественно с гемипаретической формой ДЦП, а также со спастической нижней диплегией. Степень выраженности двигательных нарушений была от легкой до средней; все больные передвигались самостоятельно, некоторые – при помощи вспомогательных средств. Группа больных симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП в качестве группы сравнения была выбрана не случайно. Пациенты и I, и II группы страдали симптоматической эпилепсией. И те, и другие имели органическое поражение ЦНС. Сравнивая показатели КЖ этих больных, можно выявить различия составляющих КЖ в зависимости от времени патологического воздействия на головной мозг: в перинатальном периоде и во взрослом состоянии. К настоящему моменту проведенное в Санкт–Петербурге в 2007 году популяционное исследование качества жизни в России является единственным крупным исследованием. Оно проведено в соответствии с требованиями Международного проекта IQOLA, разработанного популяционных исследований КЖ, с использованием для проведения опросника SF-36 (Шевченко Ю.Л., 2007). В исследовании участвовало 2114 жителей Санкт-Петербурга в возрасте от 15 до 85 лет. Полученные результаты согласуются с данными аналогичных исследований, проведенных в других странах (Sullivan V., Karisson J., 1998). Данное исследование использовалось с целью сравнения уровня качества 66 жизни больных симптоматической эпилепсией с общепопуляционным уровнем. В табл. 9, 10, 11 представлены результаты исследования качества жизни согласно опроснику SF-36 у больных обеих групп. Таблица 9 Дескриптивная статистика показателей качества жизни по опроснику SF-36 у больных посттравматической эпилепсией (n=30). Показатели GH PF RP RE SF BP VT MH X 48,23 52,12 63,16 28,37 46,32 51,58 33,42 31,37 -95% 22,36 48,67 53,85 14,88 39,33 48,65 30,52 29,21 +95% 29,22 58,18 72,46 41,85 53,30 54,51 36,32 33,53 Min 45 47 50 0 25 41 10 20 max 70 72 100 67 75 62 21 32 S 7,12 9,87 19,31 27,98 14,50 6,08 6,02 4,47 S 1,63 2,26 4,43 6,42 3,33 1,39 1,38 1,03 Таблица 10 Дескриптивная статистика показателей качества жизни по опроснику SF-36 у взрослых, страдающих ДЦП с эпилепсией (n=30). Показатели GH PF RP RE SF BP VT MH X 21,32 53,95 38,16 28,47 52,74 50,42 22,37 25,05 -95% 16,57 48,77 26,54 17,33 50,11 46,32 19,32 21,72 +95% 26,06 59,13 49,78 39,62 55,36 54,52 25,41 28,38 Min 5 35 25 0 50 41 15 20 max 30 75 100 67 63 62 30 36 S 9,84 10,75 24,11 23,12 5,45 8,51 6,32 6,91 S 2,26 2,47 5,53 5,30 1,25 1,95 1,45 1,58 Как видно, существуют достоверные различия в уровне КЖ больных посттравматической эпилепсией и симптоматической эпилепсией в сочетании с ДЦП. Так, в первой группе больных достоверно ниже оказались показатели по шкалам «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «Психическое здоровье». 67 Таблица 11 Достоверность различий показателей КЖ по опроснику SF-36 у взрослых, страдающих ПТЭ и ДЦП в сочетании с эпилепсией, методом Манн-Уитни и тестом Вальда-Волфовица. Показатели Общее состояние здоровья Физическое функционирование Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности Социальное функционирование Интенсивность боли Жизненная активность Психическое здоровье U-критерий Манн- Тест Вальда-ВолфоУитни (значение р) вица (значение р) 0,335 0,009 0,942* 0,511 <0,001 <0,001 0,930* 0,742 0,102 0,599 <0,001 0,007* 0,100 0,188 0,048 0,048 Вероятно, это связано с преимущественной локализацией структурного повреждения головного мозга в лобных долях полушарий большого мозга у данной группы больных, приводящего к более выраженным эмоциональноволевым нарушениям, а также с менее продолжительным течением болезни и менее длительным «эпилептическим» анамнезом по сравнению с больными ДЦП, которые уже адаптировались к имеющимся проблемам со здоровьем. В группе больных с ДЦП в сочетании с эпилепсией достоверно ниже оказались показатели по шкалам «Физическое функционирование» и «Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности». Данное отличие связано с наличием более выраженного неврологического дефицита у больных детским церебральным параличом по сравнению с больными ПТЭ. Анализ полученных данных свидетельствует о низких показателях КЖ больных эпилепсией в обеих группах по сравнению с общепопуляционными (табл. 12). При сравнении показателей КЖ больных ПТЭ и ДЦП с эпилепсией по отношению к здоровым людеям регистрируется достоверное их снижение по всем шкалам. 68 Таблица 12 Показатели качества жизни по опроснику SF-36 в пациентов I и II групп по сравнению с общепопуляционными показателями (III группа). Шкалы I группа 1. Общее здоровье 48,23 2. Физическое функционирование 64,12 3. Роль физических проблем в ограничении 63,16 жизнедеятельности 4. Роль эмоциональных проблем в 28,37 ограничении жизнедеятельности 5. Социальное функционирование 46,32 6. Интенсивность боли 51,58 7. Жизненная активность 33,42 8. Психическое здоровье 31,37 II группа 21,32 53,95 III группа 54,1 79,6 64,9 38,16 66,5 28,47 52,74 50,42 22,37 25,05 68 66,4 56,2 58 Как видно, отмечается более значительное отличие по шкалам «Общее здоровье», что свидетельствует о низкой оценке больными состояния своего здоровья и перспектив лечения в настоящий момент, а также «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «Психическое здоровье». Менее значительным оказалось снижение по шкалам «Интенсивность боли», «Физическое функционирование», «Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности». Вероятно, это обусловлено наличием более выраженных эмоциональных нарушений у данной категории больных, нежели выраженного двигательного дефицита. Наглядно эти показатели представлены на рис. 6. Таким образом, исследование показало, что уровень КЖ больных ПТЭ ниже, чем в общей популяции. Отмечаются наиболее значимые отличия по шкалам «Общее здоровье», «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «Психическое здоровье». Менее значимым оказалось снижение по функционирование», жизнедеятельности». шкалам «Роль «Интенсивность физических боли», проблем «Физическое в ограничении 69 90 80 70 60 50 40 30 Группа I б Группа II б 20 10 Общая популяция 0 Рис. 6. Показатели КЖ по опроснику SF-36 в группе больных ПТЭ (I группа), больных ДЦП с эпилепсией (II группа) и в общей популяции. По оси абсцисс – качество жизни (в баллах). ОЗ – общее здоровье, ФФ – физическое функционирование, РФФ – ролевое физическое функционирование, РЭФ – ролевое эмоциональное функционирование, СФ – социальное функционирование, Б – боль, Ж – жизнеспособность, ПЗ – психологическое здоровье. Качество жизни больных с ПТЭ отличается от качества жизни больных эпилепсией на фоне ДЦП, что, вероятно, связано с различием локализации структурного повреждения головного мозга и длительностью течения основного заболевания и эпилепсии. Анализ данных, полученных с помощью опросника QOLIE-31 у больных ПТЭ и симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП, свидетельствует о низких показателях КЖ у этих больных (табл. 13). Как представлено на рис. 7, отмечается достоверное различие показателей двух групп по шкалам «Беспокойство», «Эмоциональное состояние», «Общее качество жизни». Больные с ПТЭ более беспокойны, тревожны, эмоционально лабильны по сравнению с больными симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП. Однако, больные I группы имеют достоверно более высокие баллы по показателю «Общее качество жизни». По шкалам «Беспокойство из-за приступа», «Энергия-усталость», «Когнитивные функции», «Эффект от лечения», «Социальные функции» достоверных различий не получено. 70 Таблица 13 Показатели качества жизни по опроснику QOLIE-31 у больных ПТЭ (I группа) и симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП (II группа). Шкалы Беспокойство по поводу приступа Общее качество жизни Эмоциональное состояние Энергия-усталость Когнитивные функции Эффект от лечения Социальные функции I группа 22,44 52,33 21, 52 28,42 51,17 42, 15 35,17 II группа 41,52 35,17 36,67 22,83 41,33 40,85 27,44 60 50 40 30 20 10 Группа 1 0 Группа 2 Рис. 7. Показатели КЖ согласно опросника QOLIE-31 у больных ПТЭ (I группа) и симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП (II группа). Таким образом, можно заключить, что больные с ПТЭ более беспокойны, тревожны, эмоционально лабильны по сравнению с пациентами с симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП. Данные различия могут быть обусловлены повреждением разных отделов головного мозга. Так, больные с ПТЭ вследствие тяжелого ушиба головного мозга имеют, чаще всего, поражение лобной доли, и у них достоверно чаще диагностируется фокальная лобная эпилепсия, сопряженная с лобной психикой. Больные симптоматической эпилепсией на фоне ДЦП, достигшие взрослого возраста, 71 чаще имеют поражение височных долей, и у них чаще диагностируется фокальная височная эпилепсия. Показатели таких составляющих качества жизни, как «Беспокойство изза приступа», «Проблемы вследствие когнитивных дисфункций», «Общая утомляемость», «Ожидание эффективности от лечения» у больных симптоматической эпилепсией не зависит от периода патологического воздействия на головной мозг и примерно одинакова при повреждении ЦНС в перинатальном периоде и во взрослом возрасте. 3.6. Результаты терапии посттравматической эпилепсии. Произведен анализ терапии у 201 больного с ПТЭ, наблюдавшегося в Самарском противоэпилептическом центре в период 2010-2014 гг. При обращении в центр пациент ставился на учет, ему производился подбор препаратов, доз и схем приема на протяжении нескольких месяцев или лет до достижения положительного результата терапии (ремиссия, либо значительное урежение и облегчение протекания припадков). Больной посещал специалиста Центра с частотой 1 раз в три месяца, шесть месяцев или в год. При составлении схемы терапии учитывались данные дневника пациента, где он отмечал все моменты смены терапии и фиксировал количество, вид и тяжесть эпилептических припадков. Кроме того, терапия проводилась под контролем данных электроэнцефалографии. Кроме постоянного непрерывного приема противоэпилептических препаратов (ПЭП), с частотой 1-3 раза в год больным назначались курсы дополнительной (вспомогательной) терапии, включающие антиоксиданты (мексидол), препараты, улучшающие микроциркуляцию (винпоцетин), ноотропные средства без стимулирующего судорожную готовность эффекта (пантогам-актив, фенотропил, кортексин), витамин В6, соли магнезии, мочегонные (диакарб) при необходимости. Анализ проведенной терапии показал, что 62,9% больных принимали ПЭП в режиме монотерапии, остальные – различные комбинации ПЭП. В 72 группе монотерапии преобладал прием вальпроатов (54,5%), препараты карбамазепина и топиромата использовались практически с одинаковой частотой (21,3% и 24,2% соответственно). Среди комбинаций ПЭП наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов и ламотриджина - в 47,6% случаев, реже использовалась комбинация карбамазепина и вальпроата (30,8% случаев). В резистентных случаях в схему терапии включались препараты третьего выбора – барбитураты (9,3% наблюдений), прегабалин и др. Преобладание вторично-генерализованных припадков в структуре ПТЭ, нередко серийное их течение делало вальпроаты препаратами первого выбора Они были использованы в различных комбинациях в 80,4% наблюдений, причем в 52,9% этих случаев была достигнута медикаметозная ремиссия припадков. На фоне лечения удалось добиться полной ремиссии эпилептических припадков у 59,0% больных. В 42,4% всех случаев достижения ремиссии эффект был получен при использовании монотерапии вальпроевой кислотой. В 23,5% наблюдений эпилептические припадки прекратились после перехода на комбинацию вальпроевой кислоты с ламотриджином. В 7,9 % случаев ремиссия сохранялась и на фоне перехода на монотерапию ламотриджином. У 14,5% пациентов коррекция лечения привела к урежению количества припадков более чем на 50%. В остальных наблюдениях эффекта от изменения терапии не было получено, однако в половине этих случаев имелось нарушение пациентом предписанной схемы приема ПЭП: больные нерегулярно принимали препараты, не соблюдали рекомендаций по целевой суточной дозировке, имели место случаи замены оригинальных ПЭП на генерические. В целом структура принимаемых пациентами ПЭП отражает региональные особенности использования противоэпилептических средств: высокую доступность и наличие большого опыта работы с вальпроатами, недостаточную обеспеченность ПЭП из более новых фармакологических групп. 73 В 25,2% наблюдений ремиссия была достигнута после первой монотерапии, у 17,6% больных эффект наступил на фоне второй попытки монотерапии, а в 40,9% наблюдений – после присоединения второго ПЭП, комбинация с которым привела к прекращению припадков, а попытки перейти на монотерапию не предпринимались. Следует отметить, что в 16,3% наблюдений полная ремиссия всех припадков была достигнута после назначения более чем третьей комбинации различных ПЭП. Из анамнеза удалось выяснить, что у 23 больных (11,4%) имело место назначение превентивной противосудорожной терапии в остром периоде ЧМТ сроком на 3-6 месяцев. Несмотря на это, не удалось избежать возникновения ПТЭ у этих больных. Практика показывает, что с профилактической целью назначаются, как правило, низкие дозы ПЭП, предпочтение отдается препаратам группы барбитуратов, и в целом подобная тактика не приносит эффекта. По данным ряда исследований, назначение ПЭП в остром периоде ЧМТ дает эффект в отношении профилактики только «ранних» (до 7 суток после ЧМТ) эпилептических припадков, не влияя на риск возникновения ПТЭ, поэтому назначение ПЭП коротким курсом рекомендуется в случаях высокого риска развития только «ранних» эпилептических припадков. Не менее дискутабельным является вопрос об использовании нейрометаболической нейропротективной терапии после ЧМТ. Основная цель назначения этих препаратов – ускорение восстановления нарушенных неврологических функций, что, несомненно, актуально после перенесенной ЧМТ. Однако, нередко отмечается возникновение эпилептических припадков в посттравматическом периоде на фоне активной терапии (Зайцев О.С., 2011), а в эпилептологической практике часто возникает ухудшение течения эпилепсии на фоне применения ноотропных препаратов. Приводим клинический пример достижения ремиссии эпилептических припадков после многолетнего течения ПТЭ и лечения различными комбинациями ПЭП. 74 Наблюдение 4. Больная Б., 33 лет. Впервые обратилась в Самарский областной противоэпилептический центр в 2005 году с жалобами на приступы внезапно возникающего внутреннего ощущения «накатывания волны», сопровождающегося позывом на мочеиспускание, на фоне сохранного сознания, происходящие преимущественно в дневное время с частотой до 2-3 в неделю, а также приступы с отключением сознания, кистевыми и оромандибулярными автоматизмами, возникающими преимущественно в ночное время с частотой до 3-4 в неделю. Основанием для обращения в Центр явилась также диагностированная беременность 8-9 недель, которую пациентка планировала пролонгировать. Анамнез заболевания. Больна с детства, когда в 3-х летнем возрасте получила закрытую ЧМТ – ушиб головного мозга, травматическое субарахноидальное кровоизлияние. С 5-ти летнего возраста у пациентки появились вышеописанные простые парциальные вегетативно-висцеральные припадки. В 14-летнем возрасте перенесла повторную ЧМТ (ушиб головного мозга легкой степени), после чего присоединились сложные парциальные припадки с автоматизмами. С детского возраста принимала барбитураты (бензонал, фенобарбитал) без значительного эффекта. Пять лет назад у пациентки была первая беременность, протекавшая без приема ПЭП (больная самостоятельно прекратила прием барбитуратов в период беременности), закончившаяся срочными родами на фоне участившихся сложных парциальных припадов. К моменту возникновения настоящей беременности пациенка принимала карбамазепин 300 мг/сутки. Объективно. Потологии со стороны внутренних органов нет. В неврологическом статусе общемозговых и менингеальных симптомов нет. Черепные нервы без патологии. Выявлен легкий левосторонний центральный гемипарез со снижением мышечной силы до 4 баллов, левосторонняя гемигипестезия на поверхностные виды. МРТ головного мозга: зоны энцефаломаляции с преобладанием кавитации размерами 21мм х 9 мм, 6мм х 5 мм, 26мм х 10 мм, 9мм х 7 мм, 4мм х 3 мм в правой височной и лобной долях. ЭЭГ: выявляется фокус медленноволновой активности в правых лобновисочных отведениях с наличием комплексов «острая-медленная волна». Клинический диагноз: Последствия повторных закрытых ЧМТ. Симптоматическая (посттравматическая) парциальная (височно-лобная) эпилепсия с частыми простыми и сложными припадками. Беременность 8-9 недель. В период беременности доза карбамазепина была постепенно увеличена к третьему триместру до 600 мг/сутки с некоторым положительным эффектом в виде урежения припадков. 15.10.2005 г. беременность закончилась срочными родами живым плодом. В течение последующих лет пациентка продолжала наблюдаться в Центре. В связи с сохраняющимися сложными парциальными припадками 75 назначались ПЭП в режиме монотерапии, а также в комбинациях: вальпроевая кислота до 1500 мг/сутки, топирамат до 250 мг/сутки, леветирацетам до 2000 мг в сутки. Проводимая терапия давала незначительный эффект в виде урежения приступов в пределах 25-50% от исходного количества с периодической декомпенсацией. В октябре 2012 года к базовой терапии вальпроевой кислотой 1500 мг/сутки и топираматом 250 мг/сутки был добавлен прегабалин. На фоне достижения суточной дозировки 450 мг все эпилептические припадки у больной прекратились впервые за 35 лет заболевания. В последующем топирамат был постепенно отменен, пациенка продолжает принимать комбинацию вальпроевой кислоты 1200 мг/сутки и прегабалина 450 мг/сутки. В настоящее время в течение 2-х лет находится в состоянии медикаментозной ремиссии. Не менее важным является вопрос о комплаентности больного с ПТЭ (англ. compliance – согласие, соответствие). К сожалению, весьма часто приходится сталкиваться с недостаточной дисциплинированностью пациента и его родственников, с недооценкой больным вследствие имеющегося у него неврологического посттравматического дефекта или вследствие других причин необходимости длительной непрерывной терапии и ее роли для течения заболевания и прогноза. Безусловно, высокая комплаентность пациента и родственников сопровождается лучшими результатами терапии, развивающимися в более короткие сроки. Резюме ЧМТ как этиологический фактор симптоматической эпилепсии в молодом возрасте составляет 21,5%, уступая только перинатальной патологии ЦНС (30,8%), у больных же старших возрастных групп ЧМТ значительно преобладает над другими этиологическими факторами, достигая 32,0%. По данным Самарского областного противоэпилептического центра, ПТЭ среди всех форм симптоматической эпилепсии составляет 27,7% наблюдений. Удельный вес ПТЭ в структуре симптоматической парциальной эпилепсии отличается в различные возрастные периоды, достигая «пика» (42,4%) в возрасте 31-40 лет. Снижение удельного веса ПТЭ после 40 лет может объясняться как уменьшением количества ЧМТ в старших возрастных группах, так и возрастным снижением способности головного мозга генерировать 76 гиперсинхронные эпилептические разряды в ответ на раздражители. Среди больных с ПТЭ наблюдается абсолютное преобладание мужчин – 76,6%, что отмечается и другими авторами (Барашнев Д.И., 2001; Петрухин А.С., 2004; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). ПТЭ формируется к концу первого года у 82,1% больных и у 94,0% - к концу второго года после перенесенной ЧМТ и в целом характеризуется достаточно активным началом с возникновением частых эпилептических припадков, высокой частотой вторичной генерализации припадков, нередко – с серийным протеканием приступов в течение суток. Неврологическая симптоматика у больных с ПТЭ представлена разнообразными симптомами, преимущественно двигательными. Изменения неврологического статуса стойкие, и больные к ним в значительной степени адаптированы. Проведенное исследование выявило достаточно высокий уровень когнитивных нарушений при ПТЭ в виде снижения кратковременной и длительной памяти, а также высокой степени депрессии и тревоги. Уровень качества жизни больных ПТЭ ниже, чем в общей популяции, особенно по шкалам «Общее здоровье», «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «Психическое здоровье». Анализ проведенной терапии показал, что 62,9% больных принимали ПЭП в режиме монотерапии, остальные – различные комбинации ПЭП. В группе монотерапии преобладал прием вальпроатов (54,5%). Среди комбинаций ПЭП наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов с ламотриджином (47,6%) и карбамазепином (30,8%). На фоне лечения удалось добиться ремиссии эпилептических припадков сроком 1 год и более у 59,0% больных. У 14,5% пациентов коррекция лечения привела к урежению количества припадков более чем на 50%. В остальных наблюдениях эффекта от изменения терапии не было получено, часто за счет низкой комплаентности больного. Высокая же комплаентность, безусловно, сопровождается лучшими результатами терапии, развивающимися в более короткие сроки. 77 ГЛАВА 4 ДАННЫЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1. Результаты нейровизуализационных исследований. Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография головного мозга была выполнена у всех пациентов первой когорты (201 наблюдение) с посттравматической эпилепсией (ПТЭ). У половины больных нейровизуализационные исследования производились неоднократно, при необходимости с использованием исследованных больных выявлены контрастного изменения усиления. У всех на и МРТ КТ посттравматического характера, таким образом, во всех наблюдениях диагностирована симптоматическая эпилепсия. Очаговые изменения кистозно-глиозного характера, единичные или множественные, в той или иной доле полушарий большого мозга выявлены у большинства больных – 174 наблюдения (86,6%). Размеры очагов были различными – от 2-5 мм до поражения большей части доли мозга или нескольких долей (рис. 8, 9). Рис. 8. МТР больной С., 19 лет. Локальный рубцово-атрофический процесс в правой теменной области. В анамнезе – ЧМТ 2 года назад. 78 Рис. 9. Больная С., 36 лет с вторичной генерализованной эпилепсией. Правосторонний рубцово-атрофический процесс с наличием участков энцефаломаляции в субкортикальных отделах теменной и затылочной долей, гемиатрофия. В анамнезе – ЧМТ 8 лет назад. У 88 пациентов (43,8%) отмечались последствия хирургических вмешательств по поводу открытых ЧМТ, оболочечных гематом, переломов костей свода черепа (рис. 10). Рис. 10. МРТ больной К. 20 лет. Распространенный левосторонний рубцовоатрофический процесс в структурах левой лобной, теменной и затылочной долей, костный дефект в левой лобно-теменной области, выраженное расширение височного рога левого бокового желудочка. В анамнезе – ЧМТ 7 лет назад. 79 Атрофические практически в атрофическими изменения 100% головного наблюдений. изменениями Это очагового мозга при ПТЭ выражалось, характера с выявлены прежде всего, формированием арахноидальных и порэнцефалических кист (рис. 11), а также симметричной Рис. 11. Больная Г., 15 лет с вторичной генерализованной эпилепсией. Небольшая арахноидальная киста в правой лобной области. или асимметричной гидроцефалией, преимущественно внутренней или комбинированной, различной степени выраженности (рис. 12). Рис. 12. МРТ Больная О., 49 лет с вторичной генерализованной эпилепсией. Кистозно-глиозные изменения в структуре правой височной и затылочной долей, выраженное расширение височного рога правого бокового желудочка. В 21 наблюдении (10,4%) отмечены различные «находки», то есть, сопутствующая патология в виде микроаденомы гипофиза (3 наблюдения), 80 «пустого» турецкого седла (4 наблюдений), эктопии коры полушарий большого мозга (2 наблюдения), гамартомы (1 наблюдение). Кроме того, в 11 наблюдениях диагностированы сосудистые аномалии: артериальные аневризмы, артерио-венозные мальформации, венозные ангиомы и каверномы небольших размеров. Как правило, выявленные изменения на КТ и МРТ головного мозга у больных с посттравматической эпилепсией были стойкими и при повторных исследованиях не имели какой-либо динамики. 4.2. Результаты электроэнцефалографии и видео-ЭЭГ-мониторинга. Изучены результаты электроэнцефалографических исследований у 120 больных первой когорты. Большинству пациентов элетроэнцефалографическое исследование за время наблюдения производилось 2-6 раз. Патологические паттерны ЭЭГ больных ПТЭ представлены в табл. 14. Таблица 14 Изменения на ЭЭГ у больных посттравматической эпилепсией. ЭЭГ-паттерн Региональная эпилептиформная активность Замедление фоновой активности Вторично-генерализованная региональная эпилептиформная активность Продолженное региональное замедление Периодическое региональное замедление Вторичная билатеральная синхронизация Региональная эпилептиформная активность на фоне замедления Количество больных (n=120) 48 (40,0%) 24 (20,0%) 32 (26,7%) 30 (25,0%) 7 (5,8%) 9 (7,5%) 51 (42,5%) Как видно, преобладали региональные патологические изменения: региональная эпилептиформная активность отмечена в 40,0% наблюдений, продолженное региональное замедление в 25,0% случаях, и наиболее часто встречалось их сочетание – региональная эпилептиформная активность на фоне замедления – в 42,5% наблюдений (рис. 13). 81 Рис. 13. ЭЭГ больной М., 19 лет. Региональная эпилептиформная активность на фоне замедления. Эпилептиформная активность была представлена комплексами «остраямедленная волна», «пик-медленная волна», региональными и мультирегиональными острыми тета- и дельта-волнами. Описанные изменения локализовались в лобно-височных, височно-затылочных и теменно-височных отведениях. В большинстве наблюдений локализация эпилептической активности соответствовала области структурного поражения головного мозга. По локализации преобладали височные, лобные и лобно-височные очаги эпилептиформной активности. В 35 наблюдениях первичный фокус патологической активности локализовался в левом полушарии мозга, в 25 – в правом, в 8 наблюдениях регистрировалась мультифокальная активность с формированием независимых очагов в обоих полушариях мозга. У 17 пациентов выявлялся «зеркальный» очаг эпилептиформной активности контрлатерально, чаще при левостороннем первичном очаге. Полученные данные подтверждают теорию о большей «эпилептогенности» доминантного левого полушария, которое является онтогенетически более «молодым». При исследовании в процессе лечения в динамике у этих больных «зеркальные» очаги исчезали эпилептиформной быстрее при активности. В сохраненности случаях первично-очаговой фармакорезистентных форм 82 эпилепсии при дополнительные прогрессировании независимые очаги заболевания регистрировались эпилептиформной активности с сохранением предыдущих. В большинстве наблюдений отмечалось сочетание региональной эпилептиформной активности с умеренным патологическим замедлением основной активности. Вторичная билатеральная синхронизация региональной эпилептиформной активности вcтречалась у 7,5% больных. Эти пациенты отличались высокой частотой эпилептических припадков по типу комплексных парциальных с выраженной фармакорезистентностью. Феномен вторичной билатеральной синхронизации эпилептиформной активности. относится к вторично-генерализованной Генерализация эпилептического разряда происходит быстро (до 1 мс) и напоминает паттерн абсанса (рис. 14). Рис. 14. ЭЭГ больного П., 21 года. Феномен вторичной билатеральной синхронизации. Вторично-генерализованная региональная эпилептиформная активность (26,7% наблюдений) развивается более медленно и представлена высокоамплитудными волнами тета- и дельта-диапазона с закругленными вершинами (рис. 15). 83 Рис. 15. ЭЭГ больного Ч., 29 лет. Вторично генерализованная региональная эпилептиформная активность. Изолированное замедление фоновой активности мозга отмечено преимущественно у пациентов без грубых очаговых структурных изменений головного мозга – 20,0% наблюдений. Для больных с невысокой частотой эпилептических припадков было характерно продолженное замедление активности в пораженном полушарии мозга (25,0% наблюдений), а также интермиттирующее региональное замедление (5,8% наблюдений). Описанная межполушарная асимметрия в виде частичной редукции корковой ритмики и ее экзальтации сохранялась у этих больных на протяжении всего периода наблюдения (рис. 16). Рис. 16. ЭЭГ больного 32 лет. Региональное замедление в отведениях от правой лобно-височной области. 84 Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) – современный диагностический метод, позволяющий выявлять патологическую биоэлектрическую активность в высоком проценте случаев, а также уточнять и диагностировать различные виды припадков. В современных условиях ВЭМ проводится с обязательным включением дневного или ночного сна, что способствует выявлению и локализации области патологической активности. Именно ЭЭГ сна помогает во многих случаях обнаружить эпилептиформные виды биоэлектрической активности мозга и сопоставить клинические и электроэнцефалографические проявления эпилептического припадка (Mallow B.A., 2000). Применяли продолженный ВЭМ состояния бодрствования с записью дневного сна и продолженный ВЭМ состояния бодрствования с записью ночного сна. Продолженный ВЭМ, в том числе и 12-часовой ночной, произведен у 17 больных. У 5 пациентов проведены повторные исследования в динамике в срок от 4 месяцев до 1 года. ВЭМ, особенно во время сна, позволил в ряде диагностически сложных случаев, в частности, при наличии вторично генерализованных припадков, выявить эпилептический очаг и правильно поставить диагноз фокальной формы эпилепсии. Эпилептические припадки во время проведения ВЭМ зарегистрированы у 8 больных. Чаще всего это были соматомоторные приступы в паретичных конечностях с вторичной генерализацией, сложные парциальные припадки с адверсией головы и глаз контрлатерально очагу с приподниманием гомолатеральных конечностей и вторичной генерализацией. Можно отметить, что выраженность и частота (индекс) имевшихся у больных патологических видов активности значительно увеличивались при регистрации ЭЭГ в состоянии сна. 4.3. Результаты исследования вызванных потенциалов мозга. 4.3.1. Вызванные зрительные потенциалы. Методика вызванных потенциалов (ВП), позволяющая регистрировать суммацию ЭЭГ-ответов на внешние стимулы различной модальности, 85 позволяет делать заключение о сохранности путей и ключевых триггеров, определяющих передачу возбуждения, вызванного внешним стимулом, как правило, в проекционные зоны коры головного мозга. Данная методика уже зарекомендовала субклинических себя как поражений достоверный центральной диагностический нервной системы критерий при ряде заболеваний. Известно, что при увеличении количества модальностей регистрируемых ВП происходит возрастание чувствительности данной методики (Гнездицкий В.В. и соавт., 2000; Зенков Л.Р., 2010). Свою значимость и высокую чувствительность ВП показали и при эпилепсии. Так, ЗВПШП у больных с различными формами эпилепсии имеют достоверное изменение амплитудно-временных параметров. Отмечена тенденция к преобразованию формы ВП в феномен, схожий с комплексом «острая-медленная волна», увеличение латентных периодов и увеличение амплитуды компонентов ВП и послеразряда (Зенков Л.Р., 1996, 2004). Нарастание амплитуды ВП при эпилепсии можно объяснить проявлением общей тенденции к гиперсинхронизации активности нейронов и облегчению проведения по системам афферентации. В то же время, у больных с височной и теменной эпилепсией наблюдается удлинение времени центрального проведения сенсорного стимула, что проявляется увеличением латентности компонентов Р100 и N145 (Гнездицкий В.В. и соавт, 2000; Зенков Л.Р., 2004; Лебедева А.В., 2007). По данным Л.Р. Зенкова (2004), ЗВП могут существенно облегчить дифференциальную диагностику различных типов эпилептических припадков. При генерализованных формах не обнаруживается значимой амплитудновременной асимметрии компонентов ответа. При парциальных припадках также возможно увеличение амплитуды компонентов, но эти патологические изменения более выражены на стороне поражения. Наиболее выраженное повышение амплитуды компонентов ЗВП и ритмический послеразряд регистрируется у пациентов с фотосенситивными формами эпилепсии. 86 Исследование по методике зрительных вызванных потенциалов на обратимый шахматный паттерн (ЗВПШП) производили пациентам второй когорты: с посттравматической эпилепсией (105 наблюдений – I группа) и без ПТЭ после перенесенной ЧМТ (103 наблюдения – II группа). На рис. 17 представлен протокол ЗВПШП у пациента I группы с посттравматической эпилепсией. 1: O1-Cz 2: O2-Cz 0 40 80 120N145 160 N75 200 240 280 320 360 1,1 к. 400 440 480 40 мс 4 мкВ 520 560 600 оба, 49 ', 1 Гц P50 N75 N145 P100 P200 1,2 к. P50 оба, 49 ', 1 Гц P200 P100 Рис. 17. ЗВПШП у пациента с ПТЭ после ЧМТ. На рис. 18 представлен протокол ЗВПШП у пациента II группы с ЧМТ без развившейся ПТЭ. 1: O1-Cz 2: O2-Cz 0 1,1 к. 40 80 N75 120 160 N145 P200 200 240 280 320 360 400 440 40 мс 480 20 мкВ 520 560 оба, 49 ', 1 Гц P100 1,2 к. N75 P100 N145 P200 оба, 49 ', 1 Гц Рис. 18. ЗВПШП у пациента без ПТЭ после ЧМТ. В ходе статистического анализа результатов ЗВПШП получены данные, представленные в табл. 15 и 16. Отмечается увеличение амплитуды основных регистрируемых пиков (N75, P100, N145) у пациентов I группы и снижение амплитуды основных пиков у пациентов II группы. Также можно отметить увеличение латентности пика Р100, которая возрастает от 102,52±4,53 мс до 107,33±6,80 мс, носит симметричный характер и достоверно отличается от нормальных значений латентности (100,3±3,2 мс) для данной возрастной группы. Увеличение латентности данного пика свидетельствует, по-видимому, 600 87 о нарушениях распространения активности в проекции коры стриатума, вызванных зрительной стимуляцией. Таблица 15 Описательная статистика показателей ЗВПШП у пациентов с ПТЭ. Показатель Lat S (ms) Lat D (ms) Lat D/S (ms) Amp (S) N75-P100 (mcV) Amp (S) P100-N145 (mcV) Amp (D) N75-P100 (mcV) Amp (D) P100-N145 (mcV) N набл. 105 105 105 105 105 105 105 Среднее 107.33 111.94 5.53 6.81 4.64 6.65 4.36 Минимум 96.80 96.80 3.17 4.20 1.80 3.20 3.70 Максимум Стд.откл. 113.00 6.80 120.00 9.70 6.88 1.47 7.90 1.28 10.40 3.53 9.20 2.74 6.20 1.04 Таблица 16 Описательная статистика показателей ЗВПШП у пациентов с ЧМТ без ПТЭ. Показатель N набл. Среднее Минимум Максимум Стд.откл. Lat S (ms) 103 102.52 99.50 133.00 4.53 Lat D (ms) 103 103.30 102.00 132.00 4.14 Lat D/S (ms) 103 2.99 0.53 3.70 0.99 Amp (S) N75-P100 (mcV) 103 8.43 3.70 11.30 3.54 Amp (S) P100-N145 (mcV) 103 3.15 1.80 16.30 2.43 Amp (D) N75-P100 (mcV) 103 8.51 6.60 9.80 1.11 Amp (D) P100-N145 (mcV) 103 11.24 3.00 13.50 3.40 При проведении анализа значений Т-критерия для независимых групп проводилось сравнение двух групп пациентов (с ПТЭ и без ПТЭ). Результаты представлены в табл. 17. Таблица 17 Сравнение показателей ЗВПШП у двух групп пациентов. Показатель Lat S (ms) Lat D (ms) Lat D/S (ms) Amp (S) N75-P100 (mcV) Amp (S) P100-N145 (mcV) Amp (D) P100-N145 (mcV) Lat S (ms) *р≤0.05 Среднее 107.33 111.94 5.53 6.81 4.64 6.65 4.36 Среднее 102.52 103.30 2.99 8.43 3.15 8.51 11.24 t-знач. 5.98 8.32 14.45 - 4.40 3.54 - 6.37 -19.79 F-отн. 2.2546 5.4898 2.1979 7.6088 2.1067 6.0416 10.5676 P 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 88 Таким образом, отличительной особенностью эпилепсии посттравматического генеза является, с одной стороны, достоверное возрастание амплитуды основных пиков, но при этом отмечается также и увеличение латентности основных пиков. В целом изменения зрительных ВП отражают предрасположенность к «пароксизмальности» головного мозга. 4.3.2. Вызванные слуховые (стволовые) потенциалы. Исследование потенциалов по методике (АСВП) акустических производили пациентам стволовых второй вызванных когорты: посттравматической эпилепсией (105 наблюдений – I группа) и с без развившейся ПТЭ после ЧМТ (103 наблюдения – II группа). На рис. 19 представлен протокол АСВП у пациента с ПТЭ после ЧМТ. 1: Cz-M1 2: Cz-M2 0 1,5 3 I II 4,5 6 7,5 9 10,5 12 13,5 1,5 мс 0,25 мкВ 15 16,5 18 III V IV 1,1 к. VI оба , 10 0 дБ, 0 ,1 мс, Сжа тие, 10 Гц ±10 0 дБ SPL III Ia II V IV Va IIIa I 1,2 к. оба , 10 0 дБ, 0 ,1 мс, Сжа тие, 10 Гц ±10 0 дБ SPL VI Ia Va IIIa Рис. 19. Протокол АСВП у пациента с ПТЭ после ЧМТ. На рис. 20 представлен протокол АСВП у пациента без ПТЭ после ЧМТ. 1: Cz-M1 2: Cz-M2 0 1,1 к. 2 4 III 6 IIIa IV V III Ia 10 12 2 мс 14 1 мкВ VI оба, 100 дБ, 0,1 мс, Сжа тие, 10 Гц ±100 дБ SPL Va II I 8 V II I Ia 1,2 к. IV VI IIIa Va оба, 100 дБ, 0,1 мс, Сжа тие, 10 Гц ±100 дБ SPL Рис. 20. Протокол АСВП у пациента без ПТЭ после ЧМТ. 16 18 89 Отмечается достаточно специфическое изменение латентностей и амплитуд регистрируемых ВП. С одной стороны, эти изменения достаточно типичны для ВП, регистрируемых у пациентов с эпилепсией: отмечается усиление неспецифического вызванного ответа, который характеризуется увеличением амплитуды основных пиков АСВП. Данные изменения, по- видимому, связаны с особым состоянием мезенцефальной ретикулярной формации. При регистрации АСВП у пациентов с ПТЭ было зафиксировано относительное увеличение латентности I,III,V,VI пиков. Несмотря на это, латентность I и III пиков не отличалась от нормальных значений для данной возрастной группы, и только пики V и VI отличались от нормальных значений для данной возрастной группы. Полученные результаты позволяют говорить о заинтересованности структур ствола головного мозга, а точнее, о функциональных изменениях, возможно, в большей степени связанных с перенесенной ЧМТ. Также наблюдались достаточно специфические изменения в виде увеличесния амплитуды основных пиков АСВП у пациентов с ПТЭ, что является типичным для эпилепсии. В ходе статистического анализа результатов АСВП в двух группах пациентов получены данные, представленные в табл. 18 и 19. Таблица 18 Описательная статистика показателей АСВП у пациентов с развившейся ПТЭ. Показатель Lat (S) I (ms) Lat (S) Ia (ms) Lat (S) II (ms) Lat (S) III (ms) Lat (S) IIIa (ms) Lat (S) IV (ms) Lat (S) V (ms) Lat (S) Va (ms) Lat (S) VI (ms) Lat (D) I (ms) Lat (D) Ia (ms) Lat (D) II (ms) Lat (D) III (ms) Lat (D) IIIa (ms) Lat (D) IV (ms) Lat (D) V (ms) Lat (D) Va (ms) Lat (D) VI (ms) N набл. 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 Среднее 1.79 2.38 3.06 4.04 4.45 5.04 5.77 6.52 7.32 1.89 2.34 2.97 3.93 4.41 5.11 5.81 6.56 7.40 Минимум 1.77 2.22 2.72 3.65 4.23 4.82 5.74 6.38 7.04 1.67 2.17 2.74 3.63 4.27 4.84 5.74 6.40 7.04 Максимум 1.83 2.51 3.18 4.39 4.50 5.19 5.85 6.77 7.57 2.09 2.46 3.12 4.02 4.45 5.27 5.93 6.93 7.65 Стд.откл. 0.02 0.13 0.14 0.21 0.08 0.16 0.04 0.17 0.21 0.20 0.12 0.17 0.12 0.05 0.19 0.08 0.20 0.17 90 Lat (D/S) I (ms) Lat (D/S) Ia (ms) Lat (D/S) II (ms) Lat (D/S) III (ms) Lat (D/S) IIIa (ms) Lat (D/S) IV (ms) Lat (D/S)V (ms) Lat (D/S) Va (ms) Lat (D/S) VI (ms) Intervals (S) I-III (ms) Intervals (S) III-V (ms) Intervals (S) I-V (ms) Intervals (D) I-III (ms) Intervals (D) III-V (ms) Intervals (D) I-V (ms) Amp (S) I-Ia (ms) Amp (S) III-IIIa (ms) Amp (S) IIIa-IV (ms) Amp (S) IV-V (ms) Amp (S) V-Va (ms) Amp (S) Va-VI (ms) Amp (D) I-Ia (ms) Amp (D) III-IIIa (ms Amp (D) IIIa-IV (ms Amp (D) IV-V (ms Amp (D) V-Va (ms Amp (D) Va-VI (ms Amp/Amp (S) I-Ia/III-a Amp/Amp (S) I-Ia/V-Va Amp/Amp (S)III-IIIa/V-a Amp/Amp (D) I-Ia/III-IIa Amp/Amp (D) I-Ia/V-Va Amp/Amp (D) III-IIIa/V-Va 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 0.23 0.07 0.03 0.14 0.06 0.09 0.04 0.04 0.11 2.18 1.73 3.98 1.97 1.85 3.89 0.14 0.30 0.36 0.20 0.82 0.45 0.15 0.30 0.33 0.15 0.28 0.42 1.39 0.38 0.40 0.83 0.31 0.39 0.08 0.05 0.02 0.02 0.04 0.02 0.02 0.02 0.11 1.89 1.46 3.97 1.94 1.72 3.65 0.06 0.10 0.20 0.10 0.30 0.10 0.10 0.20 0.30 0.10 0.20 0.10 0.80 0.10 0.30 0.60 0.10 0.20 0.32 0.11 0.05 0.37 0.08 0.13 0.11 0.16 0.13 2.25 2.14 4.03 2.20 2.18 4.26 0.30 0.40 0.50 0.30 1.20 0.70 0.30 0.50 0.40 0.20 0.40 0.70 1.90 0.50 1.30 1.10 0.80 1.40 0.09 0.03 0.01 0.13 0.02 0.03 0.03 0.04 0.01 0.10 0.19 0.02 0.08 0.16 0.26 0.11 0.09 0.15 0.10 0.40 0.26 0.06 0.14 0.04 0.05 0.05 0.30 0.53 0.13 0.30 0.20 0.24 0.35 Таблица 19 Описательная статистика показателей АСВП у пациентов без ПТЭ после ЧМТ. Показатель Lat (S) I (ms) Lat (S) Ia (ms) Lat (S) II (ms) Lat (S) III (ms) Lat (S) IIIa (ms) Lat (S) IV (ms) Lat (S) V (ms) Lat (S) Va (ms) Lat (S) VI (ms) Lat (D) I (ms) Lat (D) Ia (ms) Lat (D) II (ms) Lat (D) III (ms) Lat (D) IIIa (ms) Lat (D) IV (ms) Lat (D) V (ms) Lat (D) Va (ms) Lat (D) VI (ms) Lat (D/S) I (ms) Lat (D/S) Ia (ms) Lat (D/S) II (ms) Lat (D/S) III (ms) N набл. 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 Среднее 1.39 2.41 3.15 3.90 4.59 5.19 5.69 6.29 7.05 1.62 2.52 3.32 3.87 4.55 5.32 5.79 6.54 7.19 0.21 0.06 0.11 0.05 Минимум 1.11 2.33 2.91 3.70 4.15 5.10 5.40 6.21 0.00 1.11 2.44 3.02 3.60 4.25 4.90 5.45 6.03 7.06 0.20 0.05 0.08 0.03 Максимум 1.69 2.62 3.70 4.21 5.05 5.37 6.14 6.64 7.62 1.91 2.67 3.89 4.39 5.34 6.14 7.06 8.15 7.46 0.45 0.16 0.19 0.19 Стд.откл. 0.18 0.12 0.32 0.13 0.28 0.12 0.30 0.13 1.23 0.37 0.10 0.40 0.20 0.41 0.59 0.44 0.56 0.19 0.06 0.02 0.04 0.02 91 Lat (D/S) IIIa (ms) Lat (D/S) IV (ms) Lat (D/S)V (ms) Lat (D/S) Va (ms) Lat (D/S) VI (ms) Intervals (S) I-III (ms) Intervals (S) III-V (ms) Intervals (S) I-V (ms) Intervals (D) I-III (ms) Intervals (D) III-V (ms) Intervals (D) I-V (ms) Amp (S) I-Ia (ms) Amp (S) III-IIIa (ms) Amp (S) IIIa-IV (ms) Amp (S) IV-V (ms) Amp (S) V-Va (ms) Amp (S) Va-VI (ms) Amp (D) I-Ia (ms) Amp (D) III-IIIa (ms Amp (D) IIIa-IV (ms Amp (D) IV-V (ms Amp (D) V-Va (ms Amp (D) Va-VI (ms Amp/Amp (S) I-Ia/III-IIIa Amp/Amp (S) I-Ia/V-Va Amp/Amp (S) III-IIIa/V-Va Amp/Amp (D) I-Ia/III-IIIa Amp/Amp (D) I-Ia/V-Va Amp/Amp (D) III-IIIa/V-Va 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 103 0.19 0.34 0.14 0.13 0.08 2.53 1.80 4.28 2.23 1.94 4.36 0.42 0.22 0.22 0.10 0.55 0.18 0.30 0.45 0.25 0.18 0.60 0.20 3.20 1.07 0.39 0.90 0.50 0.67 0.03 0.20 0.05 0.08 0.08 2.14 1.65 3.79 1.69 1.81 3.55 0.30 0.10 0.10 0.10 0.10 0.03 0.20 0.20 0.20 0.10 0.40 0.10 1.50 0.50 0.10 0.70 0.50 0.40 0.63 0.77 1.01 1.51 0.08 3.10 2.12 4.95 3.28 2.67 5.95 0.50 0.50 0.40 0.10 0.70 0.30 0.40 0.50 0.30 0.30 0.70 0.50 6.20 3.70 1.30 1.40 0.50 0.70 0.10 0.25 0.13 0.19 0.00 0.40 0.18 0.48 0.75 0.24 1.14 0.05 0.17 0.14 0.00 0.18 0.10 0.07 0.09 0.04 0.09 0.08 0.17 2.12 1.13 0.45 0.29 0.00 0.07 При проведении анализа значений Т-критерия для независимых групп проводилось сравнение двух групп пациентов (с ПТЭ и без ПТЭ). Результаты представлены в табл. 20. Таблица 20 Сравнение показателей АСВП двух групп пациентов. Показатель Lat (S) I (ms) Lat (S) Ia (ms) Lat (S) II (ms) Lat (S) III (ms) Lat (S) IIIa (ms) Lat (S) IV (ms) Lat (S) V (ms) Lat (S) Va (ms) Lat (S) VI (ms) Lat (D) I (ms) Lat (D) Ia (ms) Lat (D) II (ms) Lat (D) III (ms) Lat (D) IIIa (ms) Lat (D) IV (ms) Lat (D) V (ms) Lat (D) Va (ms) Lat (D) VI (ms) Lat (D/S) I (ms) Lat (D/S) Ia (ms) Среднее 1.79 2.38 3.06 4.04 4.45 5.04 5.77 6.52 7.32 1.89 2.34 2.97 3.93 4.41 5.11 5.81 6.56 7.40 0.23 0.07 Среднее 1.39 2.41 3.15 3.90 4.59 5.19 5.69 6.29 7.05 1.62 2.52 3.32 3.87 4.55 5.32 5.79 6.54 7.19 0.21 0.06 t-знач. 22.42 -1.56 -2.46 5.73 -5.01 -6.97 2.86 10.74 2.22 6.45 -10.99 -8.19 2.82 -3.44 -3.42 0.39 0.31 8.27 1.56 3.18 F-отн. 39.01 1.20 4.99 2.54 12.38 1.74 52.18 1.64 33.70 3.19 1.41 5.40 2.64 64.27 8.74 25.16 7.44 1.22 1.87 1.15 p 0.001* 0.339 0.001* 0.001* 0.001* 0.005* 0.001* 0.012 0.001* 0.001* 0.079 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.312 0.001* 0.469 92 Lat (D/S) II (ms) Lat (D/S) III (ms) Lat (D/S) IIIa (ms) Lat (D/S) IV (ms) Lat (D/S)V (ms) Lat (D/S) Va (ms) Lat (D/S) VI (ms) Intervals (S) I-III (ms) Intervals (S) III-V (ms) Intervals (S) I-V (ms) Intervals (D) I-III (ms) Intervals (D) III-V (ms) Intervals (D) I-V (ms) Amp (S) I-Ia (ms) Amp (S) III-IIIa (ms) Amp (S) IIIa-IV (ms) Amp (S) IV-V (ms) Amp (S) V-Va (ms) Amp (S) Va-VI (ms) Amp (D) I-Ia (ms) Amp (D) III-IIIa (ms) Amp (D) IIIa-IV (ms) Amp (D) IV-V (ms) Amp (D) V-Va (ms) Amp (D) Va-VI (ms) Amp/Amp (S) I-Ia/III-а Amp/Amp (S) I-Ia/V-a Amp/Amp (S)III-IIa/V-a Amp/Amp (D)II-a/III-а Amp/Amp (D) I-Ia/V-Va Amp/Amp (D) III-a/V-a 0.03 0.14 0.06 0.09 0.04 0.04 0.11 2.18 1.73 3.98 1.97 1.85 3.89 0.14 0.30 0.36 0.20 0.82 0.45 0.15 0.30 0.33 0.15 0.28 0.42 1.39 0.38 0.40 0.83 0.31 0.39 0.11 0.05 0.19 0.34 0.14 0.13 0.08 2.53 1.80 4.28 2.23 1.94 4.36 0.42 0.22 0.22 0.10 0.55 0.18 0.30 0.45 0.25 0.18 0.60 0.20 3.20 1.07 0.39 0.90 0.50 0.67 -15.33 6.01 -12.23 -10.38 -6.72 -4.56 39.81 -8.56 -2.95 -6.21 -3.53 -3.25 -4.18 -22.76 4.62 6.49 10.79 6.22 9.36 -14.37 -8.72 11.27 -2.77 -31.41 6.14 -8.46 -6.21 0.14 -2.16 -7.39 -7.76 10.13 25.70 29.07 55.01 11.20 20.83 0.00 15.19 1.07 565.59 76.88 2.14 19.11 3.92 3.63 1.02 0.00 4.61 5.88 1.36 2.13 1.07 3.90 1.94 2.82 15.50 69.66 2.19 2.05 0.00 23.86 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 1.000 0.001* 0.697 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.907 1.000 0.001* 0.001* 0.116 0.001* 0.697 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 1.000 0.001* *р≤0,05 Таким образом, по результатам АСВП наблюдается не совсем однозначная картина, в частности, по данным латентностей основных пиков. С одной стороны, отмечается возрастание латентностей I, III, V, IV пиков и уменьшение латентностей пиков II и IV. Имеется общая тенденция скорее к увеличению латентностей основных пиков, при этом отмечается сокращение межпиковых интервалов в группе пациентов с ПТЭ, в частности, I-III, III-V, IV. Амплитуда основных пиков имеет большую тенденцию к повышению своих значений, с некоторой разницей относительно сторонности регистрации вызванных потенциалов, но однозначно для пика VI. 4.3.3. Вызванные когнитивные потенциалы. Исследование по методике когнитивных вызванных потенциалов (Р300) производили пациентам второй когорты: с посттравматической эпилепсией (105 наблюдений – I группа) и без развившейся ПТЭ после ЧМТ (103 наблюдения – II группа). 93 На рис. 21 представлен протокол исследования Р300 у пациента с ПТЭ после ЧМТ. 1: C3-A1 2: C4-A2 0 100 200 300 400 N2 500 600 700 800 100 мс 900 10 мкВ 1 1,1 1,2 N1 1,1 к. усре дне ний/а рте фа ктов : 30/0 зна чимый N2 P1 P3 P2 N1 1,2 к. P1 P2 усре дне ний/а рте фа ктов : 30/0 зна чимый P3 2,1 к. усре дне ний/а рте фа ктов : 70/0 не зна чимый 2,2 к. усре дне ний/а рте фа ктов : 70/0 не зна чимый Рис. 21. Когнитивные вызванные потенциалы (Р300) у пациента с ПТЭ после ЧМТ. На рис. 22 представлен протокол исследования Р300 у пациента без ПТЭ после ЧМТ. 1: C3-A1 2: C4-A2 0 100N1 1,1 к. 200 300 N2 P2 P3 P1 500 600 700 800 100 мс 900 10 мкВ 1 1,1 1,2 усре дне ний/а рте фа ктов: 30/0 зна чимый N2 N1 1,2 к. P2 2,1 к. 400 усре дне ний/а рте фа ктов: 30/0 зна чимый P1 2,2 к. усре дне ний/а рте фа ктов: 70/0 не зна чимый усре дне ний/а рте фа ктов: 70/0 не зна чимый Рис. 22. Когнитивные вызванные потенциалы (Р300) у пациента без ПТЭ. В целом картина изменений латентностей основных регистрируемых пиков более однородна, чем результаты вызванных потенциалов других модальностей. В обеих группах отмечается увеличение латентности пика Р3 (Р300). У пациентов II группы отмечено возрастание амплитуды пиков Р1 и N1. В группе пациентов с ПТЭ наблюдается более выраженное увеличение латентностей основных пиков, и что наиболее важно, пика Р3 (Р300). На латентность данного пика оказывает влияние, согласно данным литературы, большое количество эндогенных и экзогенных факторов. Наиболее известными факторами, влияющими на латентность Р300, являются возраст, когнитивные 94 способности, уровень функционального состояния нервной системы (сонбодрствование), типология личности. Значительное увеличение латентности Р300 у пациентов с ПТЭ может свидетельствовать о более выраженных сдвигах в когнитивной сфере, формирующихся под воздействием заболевания. Результаты исследования ВП Р300 в двух группах пациентов представлены в табл. 21 и 22. Таблица 21 Описательная статистика показателей Р300 у пациентов I группы. Показатель Lat (S) P1 (ms) Lat (S) N1 (ms) Lat (S) P2 (ms) Lat (S) N2 (ms) Lat (S) P3 (ms) Lat (S) N3 (ms) Lat (D) P1 (ms) Lat (D) N1 (ms) Lat (D) P2 (ms) Lat (D) N2 (ms) Lat (D) P3 (ms) Lat (D) N3 (ms) N набл. 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 105 Среднее 137.56 159.40 217.23 291.71 364.06 386.02 150.12 162.33 205.80 282.37 341.95 343.00 Минимум 122.00 146.00 210.00 263.00 298.00 376.00 78.10 140.00 204.00 246.00 292.00 343.00 Максимум 165.00 167.00 230.00 308.00 393.00 389.00 194.00 175.00 209.00 303.00 443.00 343.00 Стд. откл. 20.76 10.13 9.65 21.72 39.09 5.22 33.02 16.89 2.41 27.52 45.80 0.00 Таблица 22 Описательная статистика показателей Р300 у пациентов II группы. Показатель N набл. Среднее Минимум Максимум Стд.откл. Lat (S) P1 (ms) 103 97.91 29.10 136.00 51.11 Lat (S) N1 (ms) 103 135.43 84.70 161.00 34.54 Lat (S) P2 (ms) 103 199.02 148.00 224.00 33.98 Lat (S) N2 (ms) 103 247.57 198.00 271.00 32.16 Lat (S) P3 (ms) 103 326.02 298.00 343.00 12.27 Lat (S) N3 (ms) 103 375.04 366.00 402.00 15.49 Lat (D) P1 (ms) 103 39.70 39.70 39.70 0.00 Lat (D) N1 (ms) 103 97.90 97.90 97.90 0.00 Lat (D) P2 (ms) 103 166.94 165.00 173.00 3.44 Lat (D) N2 (ms) 103 213.63 200.00 218.00 7.75 Lat (D) P3 (ms) 103 310.43 300.00 343.00 18.52 Lat (D) N3 (ms) 103 419.00 419.00 419.00 0.00 При проведении анализа значений Т-критерия для независимых групп проводилось сравнение двух групп пациентов (с ПТЭ и без ПТЭ), результаты которого представлены в табл. 23. Таким образом, когнитивные вызванные потенциалы показывают более однородное изменение в сравниваемых группа и в целом характеризуются 95 увеличением латентностей основных пиков, что может быть отражением церебрального атрофического процесса. Таблица 23 Сравнение показателей Р300 двух групп пациентов. Показатель Lat (S) P1 (ms) Lat (S) N1 (ms) Lat (S) P2 (ms) Lat (S) N2 (ms) Lat (S) P3 (ms) Lat (S) N3 (ms) Lat (D) P1 (ms) Lat (D) N1 (ms) Lat (D) P2 (ms) Lat (D) N2 (ms) Lat (D) P3 (ms) Lat (D) N3 (ms) *р≤0,05 Среднее 137.56 159.40 217.23 291.71 364.06 386.02 150.12 162.33 205.80 282.37 341.95 343.00 Среднее 97.91 135.49 199.02 247.57 326.02 375.04 39.70 97.90 166.94 213.63 310.43 419.00 t-знач. 7.35 6.80 5.27 11.61 9.42 6.87 33.93 38.69 94.34 24.41 6.48 5.27 F-отн. 6.06 11.60 12.38 2.19 10.13 8.77 0.00 0.00 2.03 12.59 6.11 6.06 p 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* 1.000 1.000 0.001* 0.001* 0.001* 0.001* Результаты исследования показывают, что вызванные потенциалы имеют высокую чувствительность у пациентов обеих групп. Их изменения, вероятнее всего, носят неспецифический характер, при этом даже у больных с ПТЭ не наблюдается однозначных изменений ВП только в виде возрастания латентности и увеличения амплитуды, что, например, прослеживается при идиопатических формах эпилепсии. Это может свидетельствовать об особом характере механизмов эпилептогенеза при ПТЭ. При этом, вероятно, происходит не только и не столько гиперактивация структур коры головного мозга, но снижение тормозного влияния на данные структуры. Наиболее специфическими изменениями обладают когнитивные ВП. Объединяющим для них стало однозначное нарастание латентностей Р300, более выраженное у пациентов с ПТЭ, что может являться неблагоприятным в плане развития когнитивных нарушений фактором, определяющим дальнейшую социальнотрудовую адаптацию больных. Резюме Нейровизуализационные исследования при ПТЭ выявляют очаговые изменения кистозно-глиозного характера у большинства больных (86,6%). В 96 43,8% отмечены последствия хирургических вмешательств по поводу открытых ЧМТ, оболочечных гематом, переломов костей свода черепа. Атрофические изменения головного мозга при ПТЭ выявлены практически в 100% наблюдений. Как правило, выявленные изменения на КТ и МРТ головного мозга у больных с посттравматической эпилепсией стойкие и при повторных исследованиях не имеют какой-либо динамики. При электроэнцефалографии выявляется преобладание региональных патологических изменений: региональная эпилептиформная активность у 40,0% больных, продолженное региональное замедление в 25,0% случаях, их сочетание в 42,5% наблюдений. Эпилептиформная активность представлена комплексами «острая-медленная волна», «пик-медленная волна», региональными и мультирегиональными острыми тета- и дельта-волнами. Изменения на ЭЭГ локализуются в лобно-височных, височно-затылочных и теменно-височных отведениях и в большинстве наблюдений соответствуют области структурного патологических видов поражения мозга. активности Выраженность значительно и частота увеличиваются при регистрации ЭЭГ в состоянии сна (ВЭМ). Вызванные потенциалы мозга являются высокочувствительной методикой в диагностике эпилепсии различного генеза. Зрительные ВП в большей степени отражают «пароксизмальность» в деятельности ЦНС, тогда как изменения когнитивных ВП в значительной степени связаны с наличием церебрального атрофического процесса. При ПТЭ отмечается универсальная реакция в виде повышения амплитуды и увеличения латентностей основных пиков ВП всех модальностей, что может являться отражением не только и не столько гиперактивации структур коры головного мозга, но и снижением тормозного влияния на данные структуры. 97 ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ 5.1. Общая характеристика групп пациентов, перенесших ЧМТ. С целью выявления и оценки факторов риска развития ПТЭ после ЧМТ проведено проспективно-ретроспективное исследование у второй когорты больных, представленной 208 пациентами, находившихся в нейрохирургическом отделении СОКБ им. М.И. Калинина в 2010-2014 гг. по поводу острой ЧМТ. У всех больных диагностирована ЧМТ средней и тяжелой степени тяжести (ушиб головного мозга), что было подтверждено данными КТ и МРТ головного мозга в остром периоде травмы. Данные о течении острого периода ЧМТ и о результатах дополнительных методов исследования получали из истории болезни. В сроки от 2 до 4 лет после ЧМТ осуществляли телефонный контакт с больным или амбулаторную консультацию с целью выявления возникших эпилептических припадков и посттравматической эпилепсии. Подтверждением развития ПТЭ считали эпилептические припадки, возникшие не ранее, чем через 7 дней после ЧМТ. Критериями исключения были данные о наличии эпилептических припадков до ЧМТ, а также об имеющихся на КТ или МРТ признаках нетравматических поражений головного мозга (новообразования, пороки развития или другие сопутствующие заболевания центральной нервной системы). Основную группу (группа I) составили 105 больных. В этих наблюдениях после перенесенной ЧМТ в сроки от 2 месяцев до 3,5 лет возникли и стали повторяться эпилептические припадки, и была диагностирована ПТЭ. Среди больных первой группы было 83 (79,0%) лиц мужского пола и 22 (21,0%) – женского в возрасте от 18 до 69 лет. Средний возраст обследуемых на момент проведения исследования составил 37,3±11,3 лет. Группа сравнения (группа II) была представлена 103 больными, у которых эпилептических припадков за 98 срок наблюдения не возникло. Среди них было 58 (56,3%) мужчин и 45 (43,7%) женщин, средний возраст которых составил 40,4±9,3 лет. На рис. 23 представлено распределение исследованных больных по возрасту к моменту получения ЧМТ. Как видно, распределение по возрасту пациентов второй когорты носит характер ненормального распределения. 50 45 40 Число набл. 35 30 25 20 15 10 5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Возраст Рис. 23. Распределение исследованных больных второй когорты по возрасту. Группы пациентов, таким образом, были сопоставимы возрасту, степени тяжести ЧМТ, а также по срокам наблюдения. На рис. 24 представлено распределение пациентов второй когорты по полу. 90 80 70 Число набл. 60 50 40 30 20 10 0 1 2 1 II группа 2 I группа Рис. 24. Соотношение мужчин (1) и женщин (2) в группах исследованных больных. 99 Отмечается значительное преобладание мужчин среди больных I группы. Сравнение показало, что с достоверностью 0,0003 наличие или отсутствие приступов связано с мужским полом, который является, таким образом, фактором риска развития посттравматической эпилепсии. Оценивали различные факторов острого периода ЧМТ, которые могли оказать влияние на возникновение эпилептических припадков. Для этого использовали непараметрическую корреляцию Спирмана и многофакторный дисперсионный анализ. Логистическая регрессия была проведена для оценки отношения шансов возникновения приступов после ЧМТ сначала в одномерной модели, до тех пор, пока не была установлена многомерность модели. Переменные с одномерной р=0,05 были выбраны в качестве кандидатов для многомерного анализа. Данные методы проявили себя как надежные статистические инструменты изучения влияний различных не взаимосвязанных факторов на возникновение других заболеваний центральной нервной системы (Антипов О.И. и соавт., 2013; Захаров А.В. и соавт., 2013). Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS для Windows (версия 15.0, SPSS, Chicago IL), значения р<0,05 считали статистически значимыми. 5.2. Данные инструментальных о статистической симптомов острого значимости периода клинических ЧМТ в и группах исследуемых больных. Всего анализу было подвергнуто 60 клинических и инструментальных симптомов, выявленных в остром периоде ЧМТ у пациентов I и II групп. К ним относили преморбидные характеристики пациента, различные симптомы клинической картины черепно-мозговой травмы, степень их выраженности, изменения неврологического статуса, результаты нейровизуализационного обследования, хирургические вмешательства в остром периоде травмы и другие. Данные о статистической значимости наиболее показательных из этих симптомов представлены в табл. 24. 100 Таблица 24 Данные о статистической значимости клинических и инструментальных симптомов острого периода ЧМТ в группах исследуемых больных. Показатель Возраст Mean±SD Пол: Мужчины n (%) Женщины n (%) Алкогольное опьянение n (%) Количество пациентов, находившихся в ОРИТ n (%) Длительность нахождения в ОРИТ Mean±SD Наличие ушиба на КТ или МРТ n (%) Лобная доля n (%) Теменная доля n (%) Височная доля n (%) Затылочная доля n (%) Открытая ЧМТ n (%) Субарахноидальное кровоизлияние n (%) *р<0,05 Статистическое различие отмечено Группа I 37,3±11,3 Группа II 40,4±9,3 Значение р 0,51 0,0003* 83 (79,0) 22 (21,0) 40 (38,1) 77 (73,3) 58 (56,3) 45 (43,7) 6 (5,8) 32 (31,1) 0,01* 0,01* 9,7±4,1 6,8±2,3 0,21 105(100,0) 22 (21,0) 16 (15,2) 52 (49,5) 15 (14,3) 80 (76,2) 34 (32,4) 103 (100,0) 26 (25,2) 41 (39,8) 17 (16,5) 19 (18,5) 44 (42,7) 30 (29,1) 0,24 0,23 0,13 0,02* 0,32 0,03* 0,24 по наличию алкогольного опьянения в момент получения ЧМТ. Так, в I группе алкогольное опьянение наблюдалось у 40 больных (38,1%), во II группе это было зарегистрировано только в 6 наблюдениях (5,8%), достоверность различий р=0,01. В I группе большее количество пациентов при поступлении находилось в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) – 73,3% против 31,1% из II группы (р=0,01), что может свидетельствовать, с одной стороны, о более тяжелой ЧМТ у пациентов I группы. Вместе с тем, длительность нахождения в ОРИТ составила 9,7±4,1 дней для пациентов I группы и 6,8±2,3 дней для II группы, что не имело достоверных отличий (р=0,21). По данным КТ и МРТ все пациенты обеих групп имели зоны энцефаломаляции, характерные для ушиба головного мозга. В статистику исследования не вошли больные с множественными ушибами, то есть, с повреждением более одной доли головного мозга. Причиной этого было 101 небольшое количество наблюдений, не достаточное для проведения анализа, а также большое количество летальных исходов в этой группе больных. Большое внимание заслуживает оценка влияния локализации зоны ушиба головного мозга на риск возникновения эпилептических припадков. Как видно из данных табл. 24, в обеих группах больных регистрировались поражения различных долей полушарий большого мозга. Статистически значимое влияние локализации зоны ушиба головного мозга на риск возникновения эпилептических припадков было отмечено только для височной доли мозга с достоверностью р=0,02. При локализации зоны ушиба в других долях полушарий большого мозга мозга статистически значимых различий между группами выявлено не было. В анализ были включены такие признаки, как открытый или закрытый характер травмы (возможность инфицированности полости черепа) и наличие посттравматического субарахноидального кровоизлияния, оба из которых характеризуют тяжесть ЧМТ. Выяснилось, что их вклад в риск развития эпилептических припадков не однозначен. Так, статистически значимых различий не было отмечено в отношении травматического субарахноидального кровоизлияния (р=0,24). Что касается открытой ЧМТ, то она выявлена у 76,2% больных I группы относительно 42,7% пациентов II группы (р=0,03), что явилось статистически значимым. Полученные результаты оценки влияние на возникновение факторов, оказывающих достоверное эпилептических припадков и развитие посттравматической эпилепсии в одномерной статистической модели, в дальнейшем были подвергнуты множественному регрессионному анализу. Многомерный логистический регрессионный анализ показал, что из общего количества анализируемых факторов только локализация очага ушиба в височной доле (OR = 6,8; 95% CI: 1,33-36,3) и открытая ЧМТ (OR = 4,7; 95% CI: 0,97-23,3) являются независимыми факторами, достоверно связанными с возникновением эпилептических припадков (табл. 25). 102 Таблица 25 Независимые факторы, связанные с возникновением эпилептических припадков после ЧМТ. Фактор Отношение шансов (OR) височной 6,8 95% отношение Р шансов (CI) 1,33-36,3 0,001 Локализация ушиба в доле головного мозга Открытая ЧМТ 4,7 0,97-23,3 0,14 Таким образом, проведенный анализ показал, что алкогольное опьянение в момент получения ЧМТ является одним из независимых факторов, влияющих на возрастание вероятности возникновения эпилептических припадков после ЧМТ. Можно предположить, что алкогольное опьянение выступает в качестве фактора, увеличивающего тяжесть ЧМТ, а также фактора дополнительной «эпилептизации» мозга. Длительность нахождения в ОРИТ была одинаковой для обеих групп, что, вероятно, связано с наличием стандарта ведения пациентов с ЧМТ средней и тяжелой степени тяжести, подразумевающего проведение эффективной терапии и адекватной профилактики осложнений ЧМТ. Анализ влияния локализации зоны энцефаломаляции на риск возникновения эпилептических припадков и посттравматической эпилепсии показывает, что наиболее «опасной» для возникновения эпилептических припадков является височная локализация ушиба мозга. Это обстоятельство подчеркивает важную роль структур височной доли в процессе эпилептогенеза и формирования эпилептической системы (Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Карлов В.А., 2004). В качестве факторов, отражающих тяжесть ЧМТ и влияющих на риск развития эпилептических припадков, значимыми оказались пребывание пациента после ЧМТ в ОРИТ, а также наличие открытой ЧМТ. Не было обнаружено достоверного влияния длительности нахождения пациента в ОРИТ и наличия травматического возникновение эписиндрома. субарахноидального кровоизлияния на 103 5.3. Анализ сроков развития посттравматической эпилепсии после перенесенной ЧМТ. Для оценки влияния степени тяжести ЧМТ и локализации очага травматического поражения головного мозга на сроки развития ПТЭ использовался метод Каплан-Майера. В ходе анализа факторов, влияющих на риски развития ПТЭ, использовалась непараметрическая корреляция Спирмана; при изучении факторов, определяющих скорость возникновения ПТЭ, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. В качестве статистического пакета использована программа SPSS 17.0 (USA). Развитие первого припадка после ЧМТ в I группе больных наблюдалось в сроки от 2 месяцев до 3,5 лет. В среднем сроки развития ПТЭ составили от 5 до 18 месяцев. Медиана пришлась на 6,8 месяцев. Согласно распределению сроков возникновения эпилептических припадков, которые можно охарактеризовать как дебют ПТЭ, согласно анализу по Каплану-Мейеру, получена кривая, представленная на рис. 25. Рис. 25. Вероятность возникновения эпилептических припадков в зависимости от давности ЧМТ (кривая Каплана-Мейера). Согласно полученной кривой, оказалось, что вероятность возникновения эпилептического припадка, характеризующего начало ПТЭ, составляет 76% на 104 первом году заболевания. Вероятность возникновения ПТЭ к концу второго года возрастает до 83%. Полученные данные свидетельствуют о высоком риске возникновения ПТЭ в первые 6-12 месяцев после ЧМТ и сохранении высоких рисков в последующий год. Данные сроки возникновения эпилептических припадков можно охарактеризовать как «ранний» дебют ПТЭ. У 17% обследуемых отмечен «поздний» дебют ПТЭ. Причиной данного обстоятельства могут служить формирующиеся механизмы эпилептогенеза, не напрямую связанные с локальным повреждением участков головного мозга, а например, с последующими медиаторными изменениями и несостоятельностью репаративных механизмов. Другой немаловажный аспект изучения ПТЭ – выявление факторов, снижающих латентность дебюта ПТЭ. В литературных источниках обсуждается многообразие данных факторов и отмечается, что на некоторые из них можно повлиять проведением терапевтических мероприятий, на другие влиять не удается, и они являются облигатными или перманентными. Был проведен статистический анализ факторов, оказывающих влияние на сокращение латентного периода между полученной ЧМТ и временем возникновения первого припадка. В проведенном анализе не принималась во внимание клиническая характеристика эпилептического припадка. Не было обнаружено каких-либо значимых влияний на длительность латентного периода в зависимости от проведенного нейрохирургического вмешательства, а также наличия дислокационного синдрома в острейшем периоде ЧМТ (р=0,25 по критерию Манна-Уитни), хотя в некоторых литературных источниках указывается на возрастание вероятности возникновения ПТЭ после нейрохирургических вмешательств (D’Ambrosio R. et al., 2009; Chung, M.C. et al., 2013). С одной стороны, расхождение данных можно объяснить небольшой выборкой пациентов. С другой стороны, 105 объяснением может служить постоянное совершенствование оказываемой нейрохирургической помощи. Значительное влияние на сокращение латентности возникновения ПТЭ наблюдалось у пациентов с утратой сознания при ЧМТ длительностью более 14 суток (р=0,01 по критерию Манна-Уитни). Длительность утраты сознания является своеобразным универсальным маркером тяжести ЧМТ. Таким образом, у пациентов с более тяжелой ЧМТ посттравматическая эпилепсия формируется в более короткие сроки. Доказательством этого также является тот факт, что больные, которые длительно находились в состоянии угнетенного и дезинтегрированного сознания, характеризовались более ранним дебютом ПТЭ по сравнению с группой пострадавших, быстро достигших ясного сознания (р=0,05 по критерию Манна-Уитни). Таким образом, можно предположить, что ПТЭ имеет несколько механизмов эпилептогенеза, на проявления которого влияет множество различных факторов. Первоначальные повреждающие воздействия свободных радикалов могут обусловливать возникновение ПТЭ в ранние сроки после ЧМТ. Значимым механизмом формирования ПТЭ в поздние сроки может являться нейрональная перестройка, в результате чего может возникать так называемая спонтанная «пейсмеккерная» активность, оказывающая влияние на формирование эпилептического очага. 5.4. Математическая модель риска развития посттравматической эпилепсии после ЧМТ. Для припадков прогнозирования после ЧМТ вероятности возникновения использовано множество эпилептических анамнестических, клинических, нейровизуализационных и нейрофизиологических (по данным мультимодальных ВП) показателей. Часть из них представлена в табл. 26. Следует оговориться, что корреляций отмечалось значительно больше, особенно по данным мультимодальных ВП. Несмотря на это, в логистическую регерессию были включены только выбранные показатели. 106 Таблица 26 Корреляции факторов риска развития посттравматической эпилепсии. Показатель Возраст травмы Тяжесть состояния на момент поступления (по шкале комы Глазго) Открытая ЧМТ (ликворея) I пара ЧМН II пара ЧМН III-IV-VI пары ЧМН XII пара ЧМН Гематома Гидроцефалия (наружная) Гидроцефалия (внутренняя) Дислокация Lat P100 (мс) Amp N75-P100 (мкВт) Amp P100-N145 (мкВт) Lat III (мс) Amp VI (мкВт) Корреляция Пирсона 0,524** Достоверность 0,001 0,320** 0,001 -0,141* -0,202** -0,099** -0,227* -0,202* -0,329** 0,327** 0,174* -0,235** 0,385** -0,406** -0,810** -0,330** -0,397** 0,042 0,003 0,003 0,001 0,003 0,001 0,001 0,012 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001 Логистическая регрессия (logistic regression) – метод построения линейного классификатора, позволяющий оценивать апостериорные вероятности принадлежности объектов классам и отвечающий на вопрос: может ли возникнуть исследуемое состояние. С альтернативной точки зрения логистическая регрессия – это разновидность множественной регрессии, общее назначение которой состоит в анализе связи между несколькими независимыми переменными, называемыми также регрессорами или предикторами, и зависимой переменной. Бинарная логистическая регрессия, как следует из названия, применяется в случае, когда зависимая переменная является бинарной, то есть, может принимать только два значения. С помощью логистической регрессии можно оценивать вероятность того, что событие наступит для конкретного испытуемого. Как регрессионные модели могут быть записаны в виде формулы: известно, все 107 Например, в множественной линейной регрессии предполагается, что зависимая переменная является линейной функцией независимых переменных: Построенная на основании проведенного логистического регрессионного анализа формула позволяет прогнозировать возникновение ПТЭ у пациентов после перенесенной ЧМТ с учетом анамнеза заболевания, клиники, данных КТ и мультимодальных ВП. Увеличивали риск развития ПТЭ тяжесть состояния больного (по данным шкалы ком Глазго) и степень тяжести ЧМТ (наличие открытой ЧМТ, ливореи). Вклад данных показателей вполне логичен и подразумевает значительные структурные повреждения ЦНС в результате различного механизма травматического воздействия. Несмотря на это, размеры очага энцефаломаляции и другие локальные повреждения головного мозга не оказывали влияния на вероятность возникновения ПТЭ, а ликвородинамические нарушения, возникающие в результате повреждения оболочек головного мозга, сопровождающиеся неблагоприятное влияние на развитие ПТЭ. ликвореей, оказывали Оболочечные травматические гематомы являются одним из факторов, увеличивающих тяжесть ЧМТ и влияющим на риски развития ПТЭ. Из неврологических симптомов наиболее значимыми оказались менингеальный синдром, поражение ЧМН, а также наличие двигательных и чувствительных нарушений. В целом эти моменты также можно охарактеризовать как факторы, увеличивающие степень тяжести ЧМТ. Данные исследования вызванных потенциалов мозга, с одной стороны, обладают высокой функционального чувствительностью состояния мозга, а в с качестве другой метода стороны, их оценки низкая специфичность не позволяет использовать их в качестве монодиагностики для определения прогноза возникновения ПТЭ. Учитывая сенсорную модальность регистрируемых мультимодальных вызванных потенциалов, можно рассуждать об изменениях, затрагивающих функциональный блок восприятия 108 и переработки сенсорных потоков различной модальности, а показателей эндогенных (когнитивных) вызванных изменения потенциалов свидетельствуют о нарушениях в работе блока переработки информации и принятия решения, что в самом простом варианте проявляется в виде снижения скорости принятия решения и реакции в ответ на внешний раздражитель. Это может являться одним из свидетельств снижения пластичности процессов, протекающих в нервной системе. В уравнение были включены переменные, представленные в табл. 27. Таблица 27 Основные переменные, включенные в уравнение. Переменная Возраст травмы Тяжесть состояния (шкала комы Глазго) Ликворея Менингиальный синдром Общемозговой синдром I пара ЧМН III-IV-VI пары ЧМН V пара ЧМН VII пара ЧМН XII пара ЧМН Нарушение чувствительности Двигательные нарушения Гематома Размер гематомы (мм) (ширина) Размер гематомы (мм) (толщина) Наружная гидроцефалия (мм) Внутренняя гидроцефалия (мм) Дислокация (мм) Lat P100 (мс) Amp N75-P100(мкВт) Amp P100-N145 (мкВт) Lat III (мс) Amp VI (мкВт) Lat P1 (мс) Константа B Стд.Ошибка Вальд. 1,083 2704,863 0,000 -1,141 3934,325 3,918 30845,897 1,878 9250,364 10,009 64243,683 12,586 50643,978 -12,533 50454,517 11,354 41534,756 0,463 5782,788 13,979 30636,972 9,087 47447,253 -0,367 11027,890 16,978 25226,757 -1,384 1321,373 1,825 886,395 -15,667 34870,435 19,887 34911,964 -0,696 4921,959 1,034 2321,599 -7,017 12663,834 -3,070 3218,346 -97,226 50209,096 -0,600 22609,437 0,358 753,457 351,735 211308,989 0,000 Exp. (B) 2,953 0,319 0,000 50,282 0,000 6,541 0,000 22235,747 0,000 292514,051 0,000 0,000 0,000 85326,718 0,000 1,589 0,000 1178182,815 0,000 8837,881 0,000 0,692 0,000 23632588,822 0,000 0,251 0,000 6,206 0,000 0,000 0,000 433483342,95 0,000 0,498 0,000 2,813 0,000 0,001 0,000 0,046 0,000 0,000 0,000 0,549 0,000 1,431 0,000 5,707E+152 109 На основании представленных данных получена формула: 351,735 + 1,083*(Возраст в момент травмы) - 1,141*(Тяжесть состояния по шкале комы Глазго) + 3,918*(Открытая ЧМТ, ликворея) + 1,878(Менингиальный синдром) + 10,009*(Общемозговые симптомы) + 12,586*(Поражение черепных нервов) + 9,087*(Нарушение чувствительности) - 0,367* (Двигательные нарушения) + 16,978*(Наличие гематомы) - 15,667*(Наружная гидроцефалия в мм) + 19,887*(Внутренняя гидроцефалия в мм) - 0,696*(Дислокация в мм) + 1,034*(Lat P100 в мс) - 7,017*(Amp N75-P100 в мкВ) - 3,070*(Amp P100-N145 в мкВ) - 97,226*(Lat III в мс) - 0,600*(Amp VI в мкВ) + 0,358*(Lat P1 в мс). Полученная модель была проверена с помощью построения RОС-кривой (табл. 28 и рис. 26). Таблица 28 Площадь под RОС-кривой. Тестовая переменная возраст травмы Площадь 0,859 Стд. Асимптотическая ошибка значимость 0,030 0,000 Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница 0,800 0,917 Рис. 26. ROC-кривая полученной математической модели. В табл. 29 представлены чувствительность и специфичность полученной математической модели. 110 Таблица 29 Чувствительность и специфичность полученной математической модели. Тестовая переменная (ые): длительность травмы Положительное, если Чувствительность 1 - Специфичность больше или равноa -1,000 1,000 1,000 0,050 0,914 1,000 0,250 0,914 0,981 0,450 0,914 0,961 0,550 0,914 0,864 0,650 0,914 0,728 0,750 0,914 0,573 0,850 0,914 0,515 0,950 0,914 0,417 1,100 0,829 0,214 1,250 0,829 0,194 1,400 0,829 0,175 1,600 0,819 0,175 1,800 0,810 0,155 1,950 0,810 0,136 2,150 0,781 0,058 2,350 0,771 0,058 2,550 0,705 0,058 2,750 0,695 0,058 2,850 0,686 0,058 2,950 0,667 0,058 3,250 0,438 0,039 3,600 0,419 0,039 3,850 0,410 0,039 4,250 0,362 0,039 4,750 0,352 0,039 5,500 0,333 0,019 6,500 0,229 0,000 7,500 0,200 0,000 8,500 0,190 0,000 11,500 0,105 0,000 15,000 0,000 0,000 Таким образом, полученная модель риска возникновения ПТЭ после перенесенной ЧМТ обладает специфичностью (72,8%). высокой чувствительностью (91,4%) и 111 Резюме На возникновение формирование эпилептических посттравматической припадков эпилепсии в после ЧМТ последующем и может оказывать влияние целый ряд факторов. В ходе проведения клиникоинструментального исследования ведущими из них оказались тяжесть полученной ЧМТ и локализация зоны ушиба в височной доле головного мозга. Также немаловажное влияние на риск развития эписиндрома оказывает наличие алкогольного опьянения в момент ЧМТ, поскольку является обстоятельством, утяжеляющим ЧМТ, и фактором дополнительной «эпилептизации» мозга. Сочетание нескольких факторов, в частности, возрастание степени тяжести ЧМТ и височная локализация зоны ушиба головного мозга, ведет в значительной степени к увеличению вероятности возникновения эпилептических припадков. В качестве факторов, отражающих тяжесть ЧМТ и влияющих на риск развития эпилептических припадков, значимыми оказались пребывание пациента после ЧМТ в ОРИТ, а также наличие открытой ЧМТ. В среднем сроки развития ПТЭ составили от 5 до 18 месяцев после перенесенной ЧМТ. Медиана пришлась на 6,8 месяцев. Согласно полученной кривой Каплана-Мейера, вероятность возникновения эпилептического припадка, характеризующего начало ПТЭ, составляет 76% на первом году заболевания. Вероятность возникновения ПТЭ к концу второго года возрастает до 83%. У остальных 17% пациентов ПТЭ формируется в более поздние сроки. Значительное влияние на сокращение латентности возникновения ПТЭ имеет утрата сознания при ЧМТ длительностью более 14 суток, длительный период угнетенного и дезинтегрированного сознания. Для прогнозирования вероятности возникновения эпилептических припадков после ЧМТ использовано множество анамнестических, клинических, нейровизуализационных и нейрофизиологических (по данным мультимодальных ВП) показателей. Часть из них была включена в 112 логистическую регерессию модель). Построенная и была получена формула (математическая на основании проведенного логистического регрессионного анализа формула позволяет прогнозировать возникновение ПТЭ у пациентов после перенесенной ЧМТ с учетом анамнеза заболевания, клиники, данных КТ и мультимодальных ВП. возникновения ПТЭ после перенесенной Полученная модель риска ЧМТ обладает высокой чувствительностью (91,4%) и специфичностью (72,8%). Несмотря на целый ряд факторов риска возникновения эпилептических припадков после ЧМТ, рассмотренных в настоящем исследовании, вероятно, их значительно больше, что требует дальнейшей работы по их выявлению и оценке. Увеличение количества рассматриваемых факторов риска и объема выборки больных полных будет способствовать получению более точных и более представлений о патогенетических механизмах развития симптоматической эпилепсии вследствие ЧМТ. Многофакторность эпилептогенеза ПТЭ и вероятности возникновения эпилептических припадков определяет правомочность дифференцированного подхода к терапии острого периода ЧМТ и последующего наблюдения за больными. 113 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Различные аспекты проблемы черепно-мозговой травмы продолжают привлекать внимание исследователей, и весьма актуальным остается вопрос прогнозирования исходов ЧМТ (Коновалов А.Н. и соавт., 1994; Карлов В.А., 2000; Гехт А.Б. и соавт., 2001; Зенков Л.Р., 2010; Зайцев О.С., 2011; Arndt D.H. et al., 2013; Chung, M.C., 2013). Посттравматическая эпилепсия является наиболее частым и тяжелым последствием ЧМТ (Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Posner E., 2008). По данным разных авторов, средняя частота возникновения ПТЭ после ЧМТ составляет 15-25% (Алексеенко Ю.В и соавт., 2006; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014; Лобзин В.С., Василенко А.В., 2014; Frey L.C., 2003; D’Ambrosio R. et al., 2009). Черепно-мозговая травма относится к основным факторам риска развития симптоматической эпилепсии. Из всех установленных причин симптоматической эпилепсии ЧМТ является самой частой и достигает по данным проведенного в России эпидемиологического исследования 27,7% (Гехт А.Б. и соавт., 2006). По данным Самарского областного противоэпилептического центра, ЧМТ как этиологический фактор симптоматической эпилепсии в молодом возрасте составляет 21,5%, уступая только перинатальной патологии ЦНС (30,8%). У больных старших возрастных групп ЧМТ значительно преобладает над другими этиологическими факторами, достигая 32,0%. Распространенность ПТЭ среди всех форм симптоматической эпилепсии составляет 27,7%. Удельный вес ПТЭ в структуре симптоматической парциальной эпилепсии отличается в различные возрастные периоды, достигая «пика» (42,4%) в возрасте 31-40 лет. Снижение удельного веса ПТЭ после 40 лет может объясняться как уменьшением количества ЧМТ в старших возрастных группах, так и возрастным снижением способности головного мозга генерировать гиперсинхронные эпилептические разряды в ответ на раздражители. Среди больных с ПТЭ отмечается абсолютное преобладание мужчин – 76,6%, что 114 отмечается и другими авторами (Барашнев Д.И., 2001; Петрухин А.С., 2004; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). ПТЭ формируется к концу первого года у 82,1% больных и у 94,0% - к концу второго года после перенесенной ЧМТ и в целом характеризуется достаточно активным началом с возникновением частых эпилептических припадков, высокой частотой вторичной генерализации припадков, нередко – с серийным протеканием приступов в течение суток. Неврологическая симптоматика у больных с ПТЭ выявляется в 54,7% наблюдений и представлена разнообразными симптомами, преимущественно двигательными нарушениями, в виде пирамидной недостаточности, одно- или двусторонних координаторных нарушений. Обращает внимание часто встречающиеся нарушения мнестической сферы, психические расстройства, а также астеновегетативные проявления. Изменения неврологического статуса стойкие, и больные к ним в значительной степени адаптированы. Проведенное исследование выявило достаточно высокий уровень когнитивных нарушений при ПТЭ в виде снижения кратковременной и длительной памяти, а также высокой степени депрессии и тревоги. Уровень качества жизни больных ПТЭ ниже, чем в общей популяции, особенно по шкалам «Общее здоровье», «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности» и «Психическое здоровье». Менее значимым оказалось снижение по шкалам функционирование», «Роль «Интенсивность физических боли», проблем «Физическое в ограничении жизнедеятельности». Анализ проведенной терапии показал, что 62,9% больных принимали ПЭП в режиме монотерапии, остальные – различные комбинации ПЭП. В группе монотерапии преобладал прием вальпроатов (54,5%). Среди комбинаций ПЭП наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов с ламотриджином (47,6%) и карбамазепином (30,8%). На фоне лечения удалось добиться полной ремиссии эпилептических припадков у 59,0% больных. У 115 14,5% пациентов коррекция лечения привела к урежению количества припадков более чем на 50%. В остальных 26,5% наблюдениях эффекта от изменения терапии не было получено, часто за счет низкой комплаентности больного. Высокая же комплаентность, безусловно, сопровождается лучшими результатами терапии, развивающимися в более короткие сроки. В зависимости от сроков возникновения эпилептических припадков после полученной травмы выделяют немедленные приступы, возникающие в течение первых 24 часов. При возникновении припадков в течение первой недели после травмы приступы являются ранними, поздние припадки возникают при давности ЧМТ более недели. Как правило, половина пациентов с посттравматической эпилепсией испытывает первый приступ в течение 12 месяцев после перенесенной травмы (Авакян Г.Н. и соавт., 2004; Алексеенко Ю.В., 2006; Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). Наличие многофакторного характера возникновения посттравматической эпилепсии формирует несколько гипотез патогенеза данной патологии. Одной из самых распространенных, имеющей экспериментальное подтверждение, считается гипотеза, что возникновение посттравматической эпилепсии связано с активностью свободных радикалов, катализирующихся из железа гемоглобина. При этом кровоизлияние может быть самым незначительным, но образование гидроксильных радикалов приводит к повреждениям клеток мозга при перекисном окислении липидов в мембранах, следствием чего является эксайтотоксичность в виде избыточного высвобождения глутамата и аспартата. Так, по данным эксперимента на животных моделях, локальная эксайтотоксичность приводит к формированию хронического локального эпилептического фокуса. Данная теория в определенной мере объясняет возникновения фокальных эпилептических приступов в клинике посттравматической эпилепсии (Геибатова Л.Г., Карлов В.А., Гнездицкии В.В., 2009; Jin X. et al., 2006; Faria L.C., Prince D.A., 2010). 116 В некоторых случаях наблюдается трансформация эпилептических припадков в течение некоторого времени после перенесенной ЧМТ. Такая трансформация возникает за счет реорганизации нейронных сетей припадками, возникающими сразу после травмы, и формирует приступы, которые позднее возникают спонтанно и самостоятельно. Данная реорганизация нейронных сетей обусловливает процесс «разжигания» эпилептической активности за счет образования новых нейронных связей и повышения общей возбудимости участвующих в этом нейронов. Также нейронная реорганизация объясняет теорию «разжигания» не только повышением возбудимости нейронов, но и потерей тормозных нейронов (D’Ambrosio R. et al., 2009). Таким образом, патогенез ранних и поздних припадков отличается друг от друга. Ранние приступы обусловлены провоцирующими факторами, возникающими в момент получения травмы, или в результате полученных осложнений, и являются кортикальной реакцией, тогда как поздние приступы связаны с патологической нейронной организацией, приводящей к чрезмерной возбудимости нейронов или снижению активности тормозных нейронов (ГриндельО.М., 1998; Зенков Л.Р., 2010; Chung M.C. et al., 2013). Разный патогенез ранних и поздних эпилептических припадков при ПТЭ объясняет их клинические особенности. Так, большинство ранних посттрамвматических припадков парциальные и, как правило, сопоставимы с зоной травматического повреждения коры головного мозга. Так, по данным P.M. Vespa (1999), у 52% пациентов с ПТЭ наблюдаются бессудорожные формы припадков. Для эпилептических припадков позднего периода после ЧМТ характерна более частая вторичная генерализация за счет формирования в этих случаях всех звеньев эпилептической системы. В подавляющем большинстве наших наблюдений (84,7%) эпилепсия дебютировала с вторично-генерализованного судорожного припадка (ВГСП), четкое фокальное начало ВГСП, а также изолированные фокальные припадки у этих пациентов присоединились позднее. В 15,3% этих наблюдений впервые 117 возникшие ВГСП протекали в виде повторных серийных приступов в течение суток. В 13,3% наблюдений в дебюте эпилепсии возникли фокальные припадки, однако вскоре (от 2 недель до 1,5 месяцев) присоединились ВГСП. Изолированные фокальные эпилептические припадки без вторичной генерализации возникали только в 2,0% наблюдений. В структуре парциальных эпилептических припадков преобладали сомато-моторные и сомато-сенсорные приступы (44,8%), сочетание их со сложными парциальными припадками с потерей сознания (17,5%), адверсивные (11,4%), парциальные сенсорные с вкусовыми, слуховыми, обонятельными галлюцинациями, вегетативно-висцеральные – 7,6%, сложные парциальные – 11,5%, парциальные зрительные – 7,2%. Вторично-генерализованные припадки в большинстве случаев характеризовались очень коротким фокальным началом, а в 22,5% случаев пациент и родственники вообще не описывали фокального начала ВГСП. Частота эпилептических припадков в дебюте заболевания в большинстве случаев была высокой. Так, парциальные припадки (простые и сложные) у 41,8% больных возникали с частотой от 2-3 в неделю до ежедневных, в 14,1% наблюдений – от 1 до 4-5 в месяц. Вторично-генерализованные эпилептические припадки возникали с частотой более 1-3 в месяц, а также повторялись сериями в течение суток у 49,6% больных, у 9,3% больных возникали с частотой от 1 в 1,5-2 месяца до 2-х в месяц. Редкие изолированные парциальные, вторично-генерализованные припадки или их сочетание с невысокой частотой (один в 2-3 месяца) возникали лишь у 22,3% пациентов. Таким образом, посттравматическая эпилепсия в целом характеризовалась достаточно активным началом с возникновением частых эпилептических припадков, высокой частотой вторичной генерализации припадков, нередко – с серийным протеканием приступов в течение суток. Одной из наиболее актуальных проблем является профилактика факторов риска возникновения посттравматической эпилепсии. 118 Прогнозирование вероятности возникновения эпилептических припадков у больных после перенесенной ЧМТ позволяет оптимизировать терапевтические и реабилитационные мероприятия у этих пациентов и снизить распространенность посттравматической эпилепсии. Несмотря на длительную историю изучения данной патологии, остаются неясными многие вопросы, касающиеся посттравматической эпилепсии. В частности, недостаточно изучены факторы риска развития эпилепсии после ЧМТ и их роль в возникновении и течении заболевания. Часть факторов являются «не корригируемыми», на которые нельзя повлиять. К ним относится пол и возраст. Встречаемость посттравматической эпилепсии в детском возрасте составляет 10%, и это в два раза больше, чем у взрослых (Заваденко Н.Н. и соавт., 2014). Наибольший риск развития посттравматической эпилепсии наблюдается также в возрастной группе старше 65 лет (Hauser W., 1995). пациента. По Другим не корригируемым фактором является пол опубликованным данным, распространенность посттравматической эпилепсии среди мужской популяции выше, чем в женской. Данное наблюдение связано с более частой травматизацией мужского населения. Кроме того, хорошо известен факт о большей подверженности заболеванию эпилепсией мужского пола (Барашнев Д.И., 2001; Петрухин А.С., 2004). Тяжесть ЧМТ оказывает влияние на риск развития посттравматической эпилепсии, и также относится к не корригируемым факторам. Правомочным считается возрастание вероятности развития эпилепсии пропорционально тяжести полученной травмы. В настоящем исследовании среднетяжелая и тяжелая ЧМТ (62,7%) превалировала над легкой (37,3%), что подтверждает данную зависимость. В качестве факторов, отражающих тяжесть ЧМТ и влияющих на риск развития эпилептических припадков, значимыми оказались пребывание пациента с острой ЧМТ в ОРИТ и наличие открытой ЧМТ. Сочетание нескольких факторов, в частности, возрастания степени тяжести 119 ЧМТ и височной локализации зоны ушиба головного мозга, ведет к увеличению вероятности возникновения эпилептических припадков. На вероятность развития посттравматической эпилепсии влияет длительность бессознательного состояния, продолжительность амнестического периода, степень выраженности неврологического дефицита, а также возникновение первого эпилептического припадка в ближайшем посттравматическом периоде. Было установлено, что значительное влияние на сокращение времени (латентности) возникновения ПТЭ имеет утрата сознания при ЧМТ длительностью более 14 суток, длительный период угнетенного или дезинтегрированного сознания. Высокий риск развития посттравматической эпилепсии имеют хирургическими вмешательствами по пациенты с повторными поводу ЧМТ, осложнениями в виде отека головного мозга и др. (Sazbon L., Grosswasser Z., 1990; Chung M.C., Allen R.D., Dennis I., 2013). В последнее время в литературе появляются публикации относительно генетической предрасположенности к развитию посттравматической эпилепсии. Определены два аллеля (APOE- 4 и HP2-2), наличие которых вызывает увеличение вероятности развития посттравматической эпилепсии (D'Ambrosio R., Perucca E., 2004). К сожалению, корригируемых факторов, влияющих на риски возникновения посттравматической эпилепсии, значительно меньше, и наиболее значимый из них – это злоупотребление алкоголем и алкогольное опьянение в момент получения ЧМТ. Изменения, происходящие в центральной нервной системе в результате алкоголизма, способствуют более быстрому формирования посттравматической эпилепсии и раннему возникновению эпилептических приступов. Алкогольное опьянение в момент получения ЧМТ сочетается к тому же с увеличением тяжести травмы. Понимание механизмов патогенеза определяет приоритеты по снижению риска формирования посттравматической эпилепсии. Основным направлением 120 должна быть коррекция патологической нейрональной пластичности в посттравматическом периоде. Комплекс медицинских мероприятий должен включать не только использование противоэпилептических средств, но и препаратов, направленных на снижение выраженности эксайтотоксичности и ускорение репаративных процессов в ЦНС. Вместе с тем, следует избегать использования препаратов, которые наряду со стимуляцией процессов нейрогенеза могут стимулировать судорожную готовность мозга. Патогенез патологической нейропластичности определяет целесообразность и значимость нейропсихологической реабилитации пациентов с ЧМТ различной степени выраженности. 121 ВЫВОДЫ 1. Черепно-мозговая травма является этиологическим фактором симптоматической эпилепсии у 21,5% больных в возрасте до 30 лет, уступая по частоте лишь перинатальной патологии ЦНС (30,8%). У пациентов старше 30 лет этот показатель достигает 32,0% и является основной причиной симптоматической эпилепсии. Среди всех форм симптоматической эпилепсии ПТЭ наблюдается в 27,7%, достигая «пика» (42,4%) в возрасте 30-39 лет. Снижение частоты ПТЭ после 40 лет происходит за счет урежения ЧМТ и возрастного снижения эпилептогенности головного мозга. ПТЭ формируется к концу первого года после ЧМТ у 81,2% больных, к концу второго года – у 94,0%. Среди больных с ПТЭ преобладают мужчины (76,6%). 2. Противоэпилептическое лечение в режиме монотерапии при ПТЭ возможно у 63,0% пациентов. Медикаментозная ремиссия на протяжении 1 года и более достижима у 59,0% больных, урежение частоты припадков на 50% - у 14,5%. У остальных 26,5% пациентов, несмотря на коррекцию проводимой терапии, не удается достичь снижения частоты эпилептических припадков. В значительном числе наблюдений при ПТЭ резистентность терапии связана с низкой комплаентностью больных. 3. Ведущими факторами риска развития ПТЭ являются тяжесть полученной ЧМТ и локализация зоны ушиба в височной доле головного мозга (р=0,02). В качестве факторов, отражающих тяжесть ЧМТ и влияющих на риск развития ПТЭ, значимыми оказались пребывание пациента с острой ЧМТ в ОРИТ (р=0,01) и наличие открытой ЧМТ (р=0,03). Достоверное влияние на риск развития ПТЭ оказывает алкогольное опьянение в момент ЧМТ (р=0,01), выступающее в качестве обстоятельства, влияющего тяжесть травмы, а также фактора дополнительной «эпилептизации» мозга. Сочетание нескольких факторов риска ведет к увеличению вероятности возникновения эпилептических припадков. Влияние на сокращение времени возникновения 122 ПТЭ имеет утрата сознания при ЧМТ длительностью более 14 суток и длительный период угнетенного или дезинтегрированного сознания. 4. Полимодальные (зрительные, акустические стволовые, акустические когнитивные) вызванные потенциалы мозга являются высокочувствительной методикой в диагностике и прогнозировании эпилепсии. При ПТЭ отмечается универсальная реакция в виде повышения амплитуды и увеличения латентностей основных пиков ВП всех модальностей, что может являться отражением как гиперактивации структур коры головного мозга, так и снижения тормозного влияния на данные структуры. Наиболее специфическими изменениями при ПТЭ обладают когнитивные ВП. Созданная на основании полученных клинико-электрофизиологических данных математическая модель обладает высокой чувствительностью (91,4%) и специфичностью (72,8%), позволяет прогнозировать возникновение ПТЭ после ЧМТ мероприятия. и своевременно проводить лечебно-профилактические 123 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплексе лечебно-диагностических мероприятий при ЧМТ необходимо учитывать наличие факторов риска возникновения посттравматической эпилепсии, к которым относится возраст больного, степень тяжести ЧМТ, открытая ЧМТ, височная локализация ушиба головного мозга, алкогольное опьянение в момент ЧМТ. Сочетание нескольких факторов риска значительно повышает вероятность развития ПТЭ у больного. 2. Факторы риска развития ПТЭ после ЧМТ требуют своевременной комплексной диагностики с использованием методики вызванных потенциалов (зрительных, слуховых, когнитивных) и своевременных лечебно- профилактических противоэпилептических мероприятий. 3. Использование математической диагностической модели с высокой степенью достоверности способствует выявлению степени риска развития ПТЭ после ЧМТ, что позволяет своевременно планировать соответствующие лечебно-профилактические мероприятия. и проводить 124 ЛИТЕРАТУРА 1. Авакян, Г.Н. Симптоматическая посттравматическая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение (методические рекомендации) / Г.Н. Авакян, В.О. Генералов, О.М. Олейникова, Н.Н. Маслова, О.Л. Бадалян, С.Г. Бурд, А.Н. Бойко. – М.: Поматур. – 2004. – 40 с. 2. Авакян, Г.Н. Контроль над приступами. Современные возможности [Текст] / Г.Н. Авакян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2014. – Т. 6. - №3. – С. 47-49. 3. Алексеенко, Ю.В. Посттравматическая эпилепсия: проблемы диагностики, лечения и профилактики [Текст] / Ю.В. Алексеенко // Журн. медицинские новости. – 2006. – № 11. – С. 25–28. 4. Антипов, О.И. Повышение эффективности обнаружения иррадиационных воздействий от сетчатки глаза путем обработки электроэнцефалограмм методами нелинейной динамики / О.И. Антипов, А.В. Захаров, В.Ф. Пятин, Т.А. Антипова// Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия. – М. – 2013. – С. 177-180. 5. Барсуков, А.В. Синкопальные состояния в клинической практике [Текст] / А.В. Барсуков, М.В. Диденко, С.Н. Янишевский [и др.]. – СПб. : ЭЛБИСПб., 2009. – 336 с. 6. Белоусова, Е.Д. Дифференциальный диагноз эпилепсии [Текст] / Е.Д. Белоусова, О.В. Гапонова, А.Ю. Ермаков. – М. : Пульс, 2007. – 364 с. 8. Болдырев, А.И. Психические расстройства у больных эпилепсией [Текст] / А.И. Болдырев. – М. : Медицина, 2002. – 58 с. 9. Броун, Т.Р. Эпилепсия [Текст] : клин. рук. / Т. Броун, Г. Холмс ; пер. с англ., под ред. К.Ю. Мухина. – М. : БИНОМ, 2006. – 288 с. 10. Бурдаков, В.В. Роль когнитивных расстройств в ранней диагностике энцефалопатий у больных с идиопатической эпилепсией [Текст] / В.В. Бурдаков, Н.Н. Гумалатова // Врач-аспирант. – 2011. – Т. 46, № 3.1. – С. 154–163. 125 11. Бурдаков, В.В. Факторный анализ нейропсихологических, неврологических, параклинических и лабораторных показателей у больных идиопатической эпилепсией [Текст] / В.В. Бурдаков, Н.Н. Гумалатова // Врач-аспирант. – 2011. – Т. 48, № 5.4. – С. 550–559. 12. Бурцев, Е.М. Отдаленный период военной черепно-мозговой травмы [Текст] / Е.М. Бурцев, А.С. Бобров. – М. : Медицина, 1986. – 208 с. 13. Вакуленко, И.П. Компьютерно-томографическая семиотика эпилепсии посттравматического генеза [Текст] / И.П. Вакуленко, О.В. Губенко, А.В. Гюлямерьянц // Украинский нейрохирургический журн. – 2000. – № 3. – С. 112–114. 14. Вейн, A.M. Ночные полиграфические исследования при лечении депрессивных болезней депривацией сна [Текст] / А.М. Вейн, Р.Т. Айрапетов // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 1990. – Т. 84, вып. 4. – С. 517–584. 15. Власов, П.Н. Алгоритмы диагностики и терапии эпилепсии у взрослых в поликлинических условиях [Текст] / П.Н. Власов // Фарматека. – 2006. – №7. – С. 96–104. 16. Власов, П.Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых [Текст] / П.Н. Власов // Consilium Medicum. – 2004. – Т. 6, № 2. – С. 116–124. 17. Власов, П.Н. Эпилепсия, впервые возникшая у пожилого пациента: диагностика, дифференциальная диагностика, терапия [Текст] / П.Н. Власов, З.С. Шахабасова, Н.В. Филатова // Фарматека. – 2010. – № 7. – С. 40–47. 18. Вольф, М.Ш. Эпилепсия [Текст] / М.Ш. Вольф. – М. : Медицина, 1991. – 233 с. 126 19. Гейбатова, Л.Г. Клинико-нейрофизиологические соотношения у пациентов с префронтальными эпилептиформными очагами на ЭЭГ [Текст] / Л.Г. Гейбатова, В.А. Карлов, В.В. Гнездицкий // Неврологический журн. – 2009. – № 4. – С. 20–27. 20. Генералов, В.О. Эпилепсия и структурные повреждения мозга [Текст] : автореф. … д-ра мед. наук : 14.01.11 / В.О. Генералов ; ГОУ ВПО РГМУ. – М., 2010. – 60 с. 21. Гехт, А.Б. Современные стандарты ведения больных эпилепсией и основные принципы лечения [Текст] / А.Б. Гехт // Consilium medicum. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 2–11. 22. Гехт, А.Б. Стандарты лечения эпилепсии [Текст] / А.Б. Гехт // Журн. Лечение нервных болезней. – 2001. – № (1). – С. 8–14. 23. Гриндель, О. Электроэнцефалография человека при черепно-мозговой травме [Текст] / О. Гриндель. – М. : Наука, 1988. – 200 с. 24. Гриндель, О.М. Электрофизиологические исследования при ЧМТ [Текст] / О.М. Гриндель // Клиническое руководство по ЧМТ. – М. : Антидор, 1998. – С. 367–392. 25. Громов, С.А. Контролируемая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение [Текст] / С.А. Громов. – СПб. : ИИЦ Балтика, 2004. – 302 с. 26. Громов, С.А. Лечение и реабилитация больных эпилепсией [Текст] / С.А. Громов, В.С. Лобзин. – СПб. : Образвание, 1993. – 236 с. 27. Гузева, В.И. Эпилептические и неэпилептические пароксизмальные расстройства сознания [Текст] / В.И. Гузева // Руководство по детской неврологии. – СПб. : СПбГПМА, 1998. – С. 342–345. 28. Гусев, Е.И. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов [Текст] / Е.И. Гусев, Ю.Б. Белоусов, А.Б. Гехт. – СПб. : Речь, 2000. – 201 с. 29. Гусев, Е.И. Неврология и нейрохирургия [Текст]. В 2 т. Т. 1 / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова. – М. : ГЕОТАР-Медиа, 2007. – 608 с. 127 30. Гусев, Е.И. Эпидемиология эпилепсии в Российской Федерации [Текст] / Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, Л.Е. Мильчакова // II Российский междунар. конгр. «Цереброваскулярная патология и инсульт». – СПб., 2011. – С. 23–26. 31. Доброхотова, Т.А. Прогноз восстановления психической деятельности больных с ЧМТ [Текст] / Т.А. Доброхотова // Черепно-мозговая травма. Прогноз течения и исходов. – М. : Книга, 1993. – Гл. 4. – С. 110–125. 32. Доброхотова, Т.А. Психиатрический аспект реабилитации перенесших ЧМТ больных (обзор) [Текст] / Т.А. Доброхотова, Ф.С. Насруллаев // Журн. невропатол. и психиарт. – 1990. – № 12. – С. 94–100. 33. Доброхотова, Т.А. Функциональная ассиметрия и писхопатология очаговых поражений мозга [Текст] / Т.А. Доброхотова. – М. : Медицина, 1977 – 360 с. 34. Емельянов, А.Ю. Травматичсекая энцефалопатия [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / А.Ю. Емельянов. – М., 2000. – 39 с. 35. Жирмундская, Е.А. В поисках объяснения феноменов ЭЭГ [Текст] / Е.А. Жирмундская. – М. : НФП Биола, 1996. – 117 с. 36. Заваденко, Н.Н. Посттравматическая эпилепсия у детей и подростков [Текст] / Н.Н. Заваденко, А.А. Холин, Е.В. Орлова, К.В. Проскуряков // Фарматека. – 2014. - № 1. – С.18-22. 37. Зайцев, О.С. Психопатология тяжелой черепно-мозговой травмы [Текст] / О.С. Зайцев. – М. : МЕДпресс-информ, 2011. – 336 с. 38. Зенков, Л.Р. Клиническая эпилептология (с элементами нейрофизиологии) [Текст] : рук. для врачей / Л.Р. Зенков. – 2-е изд. – М. : МИА, 2010. – 408 с. 39. Зенков, Л.Р. Психические нарушения, связанные с билатеральносинхронными эпилептиформными разрядами в ЭЭГ (анализ собственных случаев и обзор литературы [Текст] / Л.Р. Зенков // Неврологический журн. – 2009. – № 5. – С. 22–28. 40. Зенков, Л.Р. Фармакорезистентные эпилепсии [Текст] / Л.Р. Зенков, А.Г. Притыко. – М. : Медпрессинформ, 2003. – 207 с. 128 41. Значение нейровизуализации в диагностике мезиального темпорального склероза у детей [Текст] / А.А. Алиханов, Е.М. Перепелова, А.А. Демушкина // Журн. неврологии и психиатрии. – 2002. – № 11. – С. 33–37. 42. Калашникова, Л.А. Когнитивные нарушения и деменция при цереброваскулярных заболеваниях [Текст] / Л.А. Калашникова // Атмосфера. Нервные болезни. – 2005. – № 2. – С. 36–40. 43. Калинин, В.А. Закономерности течения эпилепсии в разные возрастные периоды/В.А. Калинин, А.В. Якунина, И.Е. Повереннова [Текст] //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2015 (спецвыпуск № 1). – С. 26-30. 44. Калинин, В.А. Клинико-электрофизиологические особенности и течение эпилепсии в различных возрастных группах [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук / В.А. Калинин. – Саратов, 2015. – 39 с. 45. Карлов, В.А. Ключевые вопросы проблемы и эпилепсии [Текст] / В.А. Карлов // Журн. неврологии и психиатрии. – 2003. – № 3. – С. 4–8. 46. Карлов, В.А. Руководство по новой классификации и терминологии эпилепсии [Текст] / В.А. Карлов // Неврологический журн. – 2002. – № 3. – С. 52–54. 47. Карлов, В.А. Симптоматические лобные эпилепсии: клинические и нейрохирургические аспекты [Текст] / В.А. Карлов, В.Б. Карахан, И.А. Жидкова // VIII Всерос. съезд неврологов:тез.докл.– Казань, 2001. – С. 391. 48. Карлов, В.А. Эпилепсия [Текст] / В.А. Карлов // Болезни нервной системы. – М. : Медицина, 2007. – Т. 2. – С. 208–245. 49. Карлов, В.А. Эпилепсия и структурно-функциональная организация головного мозга [Текст] / В.А. Карлов // Журн. неврологии и психиатрии. – 2003. – № 9. – С. 4–8. 50. Карлов, В.А. Эпилепсия как клиничсекая и нейрофизиологическая проблема [Текст] / В.А. Карлов // Журн. неврологии и психиатр. – 2000. – № 9. – С. 7–15. 129 51. Карлов, В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин [Текст] / В.А. Карлов. – М. : Медицина, 2010. – 720 с. 52. Кирилловских, О.Н. Комплексный подход к лечению эпилепсии у пациентов пожилого и старческого возраста с учѐтом этиологии, патогенеза и особенностей клинической картины [Текст] / О.Н. Кирилловских, А.С. Шершевер // Уральский медицинский журн. – 2010. – № 3(68). – С. 136–140. 53. Киссин, М.Я. Клиническая эпилептология [Текст] : рук. / М.Я. Киссин. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 256 с. 54. Клинико-нейрофизиологические особенности больных фармакорезистентными формами эпилепсии [Текст] / А.В. Лебедева, А.А. Шпак, Т.В. Митрохина [и др.] // X конф. Нейроиммунология : тез. докл. – СПб., 2001. – С. 164–166. 55. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии) [Текст] / под ред. Л.Р. Зенкова. – М. : МИА, 2002. – 416 с. 56. Коновалов, А.Н. Клиническое руководство по черепно-мозговой травме [Текст]. В 3 т. Т. 1 / А.Н. Коновалов, Л.Б. Лихтерман, А.А. Потапов. – М. : Антидор, 1998. – 544 с. 57. Корниенко, В.Н. МРТ в диагностике черепно-мозговой травмы [Текст] / В.Н. Корниенко, А.М. Туркин, Л.Б. Лихтерман // Клиническое руководство по ЧМТ. – М. : Антидор, 1998. – С. 510–532. 58. Корниенко, В.Н. Рентгенологические методы диагностики ЧМТ [Текст] / В.Н. Корниенко, Л.Б. Лихтерман // Клиническое руководство по ЧМТ. – М. : Антидор, 1998. – С. 472–532. 59. Лихтерман, Л.Б. Неврология черепно-мозговой травмы [Текст] / Л.Б. Лихтерман. – М., 2009. – 385 с. 60. Лихтерман, Л.Б. Принципы современной периодизации течения черепномозговой травмы [Текст] / Л.Б. Лихтерман // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. – 1990. – № 6. – С. 13–18. 130 61. Лихтерман, Л.П. Клинико-нейрофизиологические исследования и методы нейровизуализации при эпилепсии в раннем и отдаленном периодах тяжелой ЧМТ [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.П. Лихтерман. – М., 2008. – 26 с. 62. Лобзин, С.В. Посттравматичсекая эпилепсия: особенности клиники и диагностики [Текст] / С.В. Лобзин, А.В. Василенко // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2014. – № 6(3). – С. 70–72. 63. Макаров, А.Ю. Картированная ЭЭГ у больных с эпилептическими припадками в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы [Текст] / А.Ю. Макаров, Е.А. Садыков, А.В. Холин // журн. – 2000. – № 2. – С. 15–18. 64. Макаров, А.Ю. клиническая неврология с основами медико-социальной экспертизы [Текст] : рук. для врачей / А.Ю. Макаров. – СПб. : Золотой век, 2002. – 600 с. 65. Макаров, А.Ю. Последствия черепно-мозговой травмы и их классификация [Текст] / А.Ю. Макаров // Неврол. журн. – 2001. – Т. 6, № 2. – С. 38–41. 66. Маслова, Н.Н. Патогенез и течение симпоматической посттравматичсекой эпилепсии [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / Н.Н. Маслова. – М., 1988. – 36 с. 67. Межцентральные отношения ЭЭГ при прогрессирующем Корсаковском синдроме [Текст] / О.М. Гриндель, В.Г. Воронов, Н.В. Романова [и др.] // Журн. высшей нервной деятельности. – 2001. – Т. 51, № 5. – С. 572–582. 68. Менделевич, Д.М. Психические расстройства при болезни Бинсвангера [Текст] / Д.М. Менделевич, Г.Д. Сафина // Неврологический вестник. – 2003. – Т. XXXV, вып. 1/2. – С. 64–67. 69. Мерцалов, В.С. Посттравматичсекий эпилептический синдром (патогенез, прогноз развития и некоторые принципы терапии) [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / В.С. Мерцалов. – М., 1988. – 36 с. 131 70. Михайленко, А.А. Клинико-патогенетичсекие варианты отдаленных последствий закрытой травмы головного мозга [Текст] / А.А. Михайленко, Д.Е. Дыскин, А.Н. Бицадзе // Журн. невропатол. и психиатр. – 1993. – Т. 93, № 1. – С. 39–42. 71. Морозова, О.С. Влияние современных антиэпилептических препаратов на качество жизни больных эпилепсией [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / О.С. Морозова. – М., 2009. – 170 с. 72. Мухин, К.Ю. Эпилепсия. Атлас эпилептической диагностики [Текст] / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, Л.Ю. Глухова. – М. : Альварес Паблишинг, 2004. – 440 с. 73. Мухин, К.Ю. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия [Текст] / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, М.Б. Миронов. – М., 2008. – 223 с. 74. Нарушения нервно-психического развития при эпилепсии у детей и возможности их коррекции [Текст] / М.И. Медведев, Н.Н. Заваденко, А.С. Петрухин [и др.] // Вестник практической неврологии. – 1998. – № 4. – С.117–120. 75. Неврология [Текст] : нац. рук. / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова [и др.]. – М. : ГЭОТАР- Медиа, 2010. – 1040 с. 76. Незнанов, Н.Г. Эпилепсия. Качество жизни и лечение [Текст] / Н.Г. Незнанов, С.А. Громов, В.А. Михайлов. – СПб., 2005. – 292 с. 77. Одинак, М.М. Классификация и клинические проявления последствий черепно-мозговой травмы [Текст] / М.М. Одинак, А.Ю. Емельянов // Военно-медицинский журн. – 1998. – № 1. – С. 46–51. 78. Одинак, М.М. Невропатология сочетанной черепно-мозговой травмы [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / М.М. Одинак. – М., 1995. – 46 с. 79. Одинак, М.М. Посттравматическая эпилепсия: современные аспекты диагностики и лечения [Текст] / М.М. Одинак, М.М. Мансур, С.Н. Базилевич // Материалы Х Всерос. съезда неврологов с междунар. участием. – Н. Новгород, 2012. – 302 с. 132 80. Одинак, М.М. Эпилепсия, этиопатогенез, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение [Текст] / М.М. Одинак, Д.Е. Дыскин. – СПб. : Политехника, 1997. – 233 с. 81. Оценка рисков трансформации монофокального клинически изолированного синдрома в клинически достоверный рассеянный склероз [Текст] / А.В. Захаров, Е.В. Хивинцева, И.Е. Повереннова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2013. – № 113(2/2). – С. 28–31. 82. Парфенов, В.Е. Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии [Текст] / В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов. – СПб. : Фолиант, 2002. – 320 с. 83. Патогенез и лечение посттравматической эпилепсии [Текст] / Г.Н. Авакян, Я.Б. Юдельсон, Н.Н. Маслова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. – 2003. – № 9. – С. 9–15. 84. Патогенез, диагностика и лечение черепно-мозговой травмы и ее последствий [Текст] / А.Н. Коновалов, А.А. Потапов, Л.Б. Лихтерман [и др.]//Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.–1994.–Вып. 4.–С. 18–25. 85. Петрухин, А.С. Эпилептология дествого возраста [Текст] : рук. для врачей / А.С. Петрухин. – М. : Медицина, 2000. – 24 с. 86. Повышение эффективности обнаружения иррадиационных воздействий от сетчатки глаза путем обработки электроэнцефалограмм методами нелинейной динамики [Текст] / О.И. Антипов, А.В. Захаров, В.Ф. Пятин [и др.] // Клиническая и профилактическая медицина: опыт и новые открытия. Сб. материалов Междунар. науч. конф. – М., 2013. – С. 177–180. 87. Полностью цифровая система длительного ЭЭГ-видеомониторинга для эпилептологии [Текст] / С.М. Захаров, С.А. Захарчук, А.Н. Луцев [и др.] // III Восточно-Европейская конф.: Эпилепсия и клиническая нейрофизиология: тез. докл. – Крым, Гурзуф, 2000. – С. 61–64. 133 88. Посттравматическая эпилепсия: клинические варианты [Текст] / Е.А. Садыков, А.Ю. Макаров, В.Г. Помников [и др.] // VIII Всерос. съезд неврологов : тез. докл. – Казань, 2001. – С. 406. 89. Посттрравматическая эпилепсия у детей и подростков [Текст] / Н.Н. Заваденко, А.А. Холин, Е.В. Орлова [и др.]//Фарматека. – 2014. – № (1). – С. 18–22. 90. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия [Текст] / К.В. Воронкова, А.С. Петрухин, О.А. Пылаева [и др.].–М. : Бином, 2008. – 192с. 91. Рожков, В.П. Акустические вызванные потенциалы ствола мозга [Текст] / В.П. Рожков. – СПб. : Медицинский центр «Прогноз», 2001. – 208 с. 92. Ромашкина, А.В. Клинико-неврологические особенности резидуального периода боевой черепно-мозговой травмы [Текст] / А.В. Ромашкина, В.В. Бурдаков // Врач-аспирант. – 2014. – Т. 63, № 2.2. – С. 281–286. 93. Самуэльс, М. Неврология [Текст] : [пер. с англ.] / М. Самуэльс. – М. : Практика, 1997. – 641 с. 94. Симптоматическая посттравматическая эпилепсия. Клиника, диагностика, лечение [Текст] : метод. реком. / Г.Н. Авакян, В.О. Генералов, О.М. Олейникова [и др.]. – М. : Поматур, 2004. – 40 с. 95. Солнцева, Л.И. Введение в тифлопсихологию раннего, дошкольного и школьного возраста [Текст] / Л.И. Солнцева. – М. : Полиграф-Сервис, 1997. – 121 с. 96. Соотношение дипольной локализации компонент спайк-волнового комплекса при разных формах эпилепсии [Текст] / В.В. Гнездицкий, В.А. Карлов, Т.Ю. Носкова [и др.] // III Восточно-европейская конф.: Эпилепсия и клиническая нейрофизиология : тез. докл. – Крым, Гурзуф, 2000. – С. 19–21. 134 97. Трифанов, И.С. Эпилептические приступы у пострадавших с черепномозговой травмой средней и тяжелой степени [Текст] / И.С. Трифанов, А.Э. Талыпов, Ю.В. Пурас // Российский нейрохирургический журн. им. проф. А.Л. Поленова. – 2012. – № IV. – С. 340–341. 98. Факторы риска посттравматичсекой эпилепсии у взрослых [Текст] / И.Л. Каймовский, А.В. Лебедева, Р.Ш. Мутаева [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. – 2013. – № 113(4/2). – С. 25–28. 99. Физиология зрения. Руководство по физиологии [Текст] / под ред. Г.В. Гершуни. – Л. : Наука, 1971. – 415 с. 100. Хилько, В.А. Взрывные поражения черепа и позвоночника [Текст] / В.А. Хилько, А.И. Верховский, Ю.А. Шулев. – Л. : Воен.-мед. Акад., 1989. – 43с. 101. Холин, А.В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы [Текст] / А.В. Холин. – СПб. : Гиппократ, 2000. – 256 с. 102. Хопкинс, Э. Эпилепсия. Факты [Текст] : [пер. с англ.] / Э. Хопкинс, Р. Эплтон. – М. : Медицина, 1998. – 206 с. 103. Чебышева, Л.Н. Эпилептический синдром при ЧМТ [Текст] / Л.Н. Чебышева // Вопр. нейрохир. – 1986. – № 1. – С. 17–20. 104. Черченко, А.П. Фаторы риска «поздней» посттравматичсекой эпилепсии [Текст] / А.П. Черченко, А.И. Белоус // Украинский нейрохирургический журн. – 2003. – № 2. – С. 83–87. 105. Шарова, Е.В. Современные возможности ЭЭГ а анализе функциональных нарушений при тяжелых повреждениях головного мозга [Текст] / Е.В. Шарова // Нейронауки: теоретические и практичекие аспекты. – 2009. – Т. 1/2, № 5. – С. 49–57. 106. Эпидемиология эпилепсии в России [Текст] / А.Б. Гехт, Л.Е. Мильчакова, Ю.Ю. Чурилин [и др.] // Журн. неврол. и психиат. – 2006. – Т. 106, № 1. – С. 3–7. 135 107. Эпидемиология эпилепсии у взрослых в республике Татарстан [Текст] / М.Р. Ярмухаметова, Э.И. Богданов, Л.Е. Мильчакова [и др.] // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. – 2010. – Т. XLII, № 2. – С. 57–61. 108. Эпилепсия - эпидемиология и социальные аспекты [Текст] / А.Б. Гехт, Е.И. Гусев, И.В. Куркина [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук. – 2001. – № 7. – С. 22–26. 109. Эпилепсия у больных с инсультом и черепно-мозговой травмой [Текст] / А.Б. Гехт, Н.В. Гуляева, В.В. Крылов [и др.] // Современная эпилептология. – Санкт-Петербург. – 2011. – С. 143–251. 110. Эпилепсия. Изменения личности. Лечение [Текст] / С.А. Громов, М.Я. Киссин, О.Н. Якунина [и др.]. – СПб., 2006. – 320 с. 111. Эпилепсия: фундаментальные, клинические и социальные аспекты [Текст] / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. – М. : АПКИППРО, 2012. – 289 с. 112. Эпилептические приступы у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой [Текст] / В.В. Крылов, А.Э. Талыпов, Ю.В. Пурас [и др.] // Неврологический журн. – 2010. – № 6. – С. 35–39. 113. Эпилептология в медицине ХХI в. [Текст] / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. – М., 2009. – С. 271-278. 114. Ярмухаметова, М.Р. Посттравматическая эпилепсия [Текст] / М.Р. Ярмухаметова, Э.И. Богданов // Неврологический вестник. – 2010. – Т. XLII, вып. 2. – С. 57–64. 115. Яхно, Н.Н. Болезни нервной системы [Текст] : рук. для врачей. – В. 2 т. Т. 2 / Н.Н. Яхно. – М. : Медицина, 2007. – 512 с. 116. A population –based study of seazures after traumatic brain injuries [Text] / J.F. Annegers, A. Hauser, S.P. Coan [et al.] // Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 6. – P. 338–345. 136 117. Acquired etiological factors in 1785 epileptic subjects: сlinical-anamnestic research [Text] / L. Bergami, B. Bergamamasco, P. Benna [et al.] // Epilepsia. – 1977. – Vol. 18. – P. 437–444. 118. Activity-dependent pH shifts and periodic recurrence of spontaneous interictal spikes in a model of focal epileptogenesis [Text] / M. Curtis [et al.] // J. Neurosci. – 1998. – Vol. 18. – P. 7543–7551. 119. Adab, N. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs during pregnancy and in the postpartum period: is it useful? [Text] / N. Adab // CNS Drugs. – 2006. – Vol. 20(10). – P. 791–800. 120. Adams, С. Preservation of the brainstem auditory evoked potentialin nonconvulsive status epilepticus [Text] / C. Adams, D. Eliashiv // Clinical Neurophysiology. – 2000. – № 7. – P. 1330–1332. 121. Alvestad, S. Rash from antiepileptic drugs: influence by gender, age, and learning disability [Text] / S. Alvestad, S. Lydersen, E. Brodtkorb // Epilepsia. – 2007. – Vol. 48(7). – P. 1360–1365. 122. An analysis of clinical seizure patterns and their localixing value in frontal and temporal lobe epilepsies [Text] / M. Manford, D.R. Fosh [et al.] // Brain. – 1996. – Vol. 119(Pt. 1). – P. 17–40. 123. Arndt, D.H., Lerner J.T., et al. Subclinical early posttraumatic seizures detected by continuous EEG monitoring in a consecutive pediatric cohort // Epilepsia. – 2013. Vol. 54. P. 1780-8. 124. Askenasy, J.J. Association of intracerebral bone fragments and epilepsy in missile head injuries [Text] / J.J. Askenasy // Acta Neurol. Scand. – 1989. – Vol. 79. – P. 47–52. 125. Babb, T. Genetic aspects of epilepsy [Text] / T. Babb, D. Trieman // The treatment of Epilepsy. Principles and Practice / ed. by E. Willie. – N.Y. Lippincott Williams & Wilkins, 2001. – P. 105–115. 137 126. Barry, E. Posttraumatic seizure types vary with the interval after head injury [Text] / E. Barry, G.K. Bergey, A. Krumholz // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38. – P. 49–50. 127. Beghi, E. Aetiology of epilepsy [Text] / E. Beghi // The Treatment of Epilepsy / W.E. Dodson, G. Avanzini, S.D. Shorvon [et al.]. – Oxford : Blackwell Science, 2004. – P. 61. 128. Braidley, W.G. MR imaging evaluation of sei-zures [Text] / W.G. Braidley, R.B. Shey // Radiology. – 2000. – № 3. – P. 651–656. 129. Brain Injury Special Group of the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Practice peremeter: antiepileptic drug treatment of posttraumatic seizures [Text] // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 1998. – Vol. 79. – P. 594–597. 130. Brain lesions that produce delta waves in the EEG [Text] / N. Gloor [et al.] // Neurology. – 1977. – Vol. 27, № 4. – P. 326–333. 131. Browne, T. Handbook of epilepsy [Text] / T. Browne, G. Holmes ; ed. by E. Willie. – N.Y. : Lippincott Williams & Wilkins, 2003. – 246 p. 132. Bystron, I. Development of human celebral cortex: Boulder Committee revisited [Text] / I. Bystron, C. Blakemore, P. Pakic // Nat. Rev. Neurosci. – 2008. – № 9. – P. 110–122. 133. Cavanes, W.F. Incidence of post- traumatic epilepsy [Text] / W.F. Cavanes, H.R. Liss // Epilepsia. – 1961. – Vol. 2. – P. 123–129. 134. Cellular and molecular mechanisms of epilepsy in the human brain [Text] / M. Avoli [et al.] // Prog. Neurobiol. – 2005. – Vol. 77, № 3. – P. 166–200. 135. Chabolla, D.R. Characteristics of the epilepsies [Text] / D.R. Chabolla // Mayo Clin. Proc. – 2002. – № 9. – P. 981–990. 136. Chung, M.C. The impact of self-efficacy, alexithymia and multiple traumas on posttraumatic stress disorder and psychiatric co-morbidity following epileptic seizures: a moderated mediation analysis/ M.C. Chung, R.D. Allen, I.Dennis // Psychiatry Res. – 2013. - Vol. 3.- P. 1033-41. 138 137. Clinical responses of electrical brain stimulation of the temporal and frontal lobes in patients with epilepsy. Phatophysiological implications [Text] / D.R. Fish [et al.] // Braon. – 1993. – Vol. 116, (Pt 2). – P. 397–414. 138. Cohen, M. Epilepsy in traumatic brain-injuried patients (abstracts) [Text] / M. Cohen, Z. Grosswasser // Epilepsia. – 1991. – Vol. 32 (Suppl). – P. S55. 139. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs [Text] / H. Arif, R. Buchsbaum, D. Weintraub [et al.] // Neurology. – 2007. – Vol.68(20). – P. 1701–1709. 140. Controversies in posttraumatic epilepsy [Text] / A.M. DaSilva, A.R. Vaz, I. Ribeiro [et al.] // Acta Neurochir. – 1990. – Suppl. 50. – P. 48–51. 141. Correlates of posttraumatic epilepsy 35 years following combat brain injury [Text] / V. Raymont [et al.] // Neurology. – 2010. – Vol. 75, № 3. – P. 224–229. 142. Cortical stimulation study of the role of rhinal cortex in déjà vu and reminiscence of memories [Text] / F. Bartolomei [et al.] // Neurology. – 2004. – Vol. 63, № 5. – P. 858–864. 143. Courjon, J. A longitudinal electro-clinical study of 80 cases of post-traumatic epilaepsy observed from the time of original trauma [Text] / J. Courjon // Epilepsia. – 1970. – Vol. 11. – P. 29–36. 144. Courjon, J. Contribution of EEG in the etiology of epilepsy in a certain age and localization of the anomaly [Text] / J. Courjon // Neuropsi. – 1975. – Vol. 23, № 1/4. – P. 127–179. 145. D'Ambrosio, R. Epilepsy after head injury [Text] / R. D'Ambrosio, E. Perucca // Current Opinion in Neurology. – 2004. – Vol. 17(6). – P. 731–735. 146. David W. Chadwick: Adult onset epilepsies. Epilepsy 2003 from synapse to society. A practical guide to epilepsy. – S. 135-140. 147. De la Peña, P. Post-traumatic epilepsy (in Spanish; Castilian) [Text] / P. De la Peña, J. Porta-Etessam // Revista de Neurologia. – 1998. – Vol. 26(150). – P. 256–261. 139 148. Desantis, A. Early post – traumatic seizures in adults [Text] / A. Desantis, E. Cappricci, G. Granata // J. Neurosung Sci. – 1979. – Vol. 23. – P. 207–210. 149. Development of posttraumatic epilepsy [Text] / E. Heikinnen, H.S. Ronty, U. Tolonen [et al.] // Stereotact Funct Neirosurg. – 1990. – Vol. 54/55. – P. 25–33. 150. Dictionary of Epilepsy. Wold Health Organisation WHO, (1973). Geneva. 151. Does the central sulcus divide motor and sensory functions? Cortical mapping of human hands areas as revealed by electrical stimulation through subdural grid electrodes [Text] / Y. Nii [et al.] // Neurology. – 1996. – Vol. 46, № 2. – P. 360–367. 152. Drasdo, N. An optical stimulator for studying the topography of electrical and magnetic visual evoked responses [Text] / N. Drasdo, D.A. Thompson, S.N. Thompson // Doc. Ophthalmol. – 1992. – Vol. 81, № 2. – P. 219–227. 153. Early seizures following non-penetrating traumatic brain unjury in adults: risk factors and clinical significance [Text] / H. Wiedemayer, K. Triesch, H. Schafer [et al.] // Brain injury. – 2002. – Vol. 16, № 4. – P. 323–330. 154. Electrical coupling underlies high-frequency oscillations in the hippocampus in vitro [Text] / Draguhn [et al.] // Nature. – 1998. – Vol. 394. – P. 189–92. 155. Enhanced exicitatory synaptic connectivity in layer V pyramidal neurons of chronically injered epileptogenic neocortex in rats [Text] / X. Jin [et al.] // J. Neurosci. – 2006. – Vol. 26, № 18. – P. 4891–4900. 156. Epilepsia prophylaxis with carmazepine in severe brain injuries [Text] / F.L. Glotzner, I. Haubitz, F. Miltner [et al.] // Neurochirurgia. – 1983. – Vol. 26. – P. 66–79. 157. Epilepsy after penetrating head injury, Clinical correlates. A report of the Vietnam Head Injury Study [Text] / A.M. Salazar, B. Jabbari, S.C. Vance [et al.] // Neurology. – 1985. – Vol. 35, № 7. – P. 1406–1414. 158. Epilepsy after penetrating head injury: effects of lesion location [Text] / A.M. Salasar, D. Amin, C. Vance [et al.] // Adv. Epilepsy. – 1987. – Vol. 16. – P. 753–757. 140 159. Epileptic Sindroms in Infancy, Childhood and Adolescence [Text] / P. Wolf, Y. Inoue, J. Roger [et al.]. – 4-th ed. – London : John Libbey Eurotext Ltd, 2013. – 682 p. 160. Epileptogenic brain malformations: radiological and clinical presentation and indications for genetic testing [Text] / N. Bahi-Buisson, N. Boddaert, Y. Saillour // Rev. Neurol. (Paris). – 2008. – № 164(12). – P. 995–1009. 161. Erly and late posttraumatic seizures in traumatic brain injury rehabilitation patients% brain injury factors causing late seizures and influence of seizures on long-term outcome [Text] / I. Asikainen [et al.] // Epilepsia. – 1999. – Vol. 40, №5. – P. 584–589. 162. Ettinger, A.B. Diagnosing and treating Epilepsy in eiderly [Text] / A.B. Ettinger // US Neurological disease. – 2007. – Vol. 6. – P. 65–69. 163. Evans, J.H. Post-traumatic epilepsy [Text] / J.H. Evans // Nerology (Minneap). – 1962. – Vol. 12. – P. 665–674. 164. Factors influencing posttraumatic seizures in childen [Text] / Y.S. Hahn, S. Fuchs, A.M. Flannery [et al.] // Neurosurgery. – 1988. – Vol. 22. – P. 864–867. 165. Faria, L.C. Presynaptic inhibitory terminals are functionally abnormal in a rat model of posttraumatic epilepsy [Text] / L.C. Faria, D.A. Prince // J. Neurophysiol. – 2010. – Vol. 104, № 1. – P. 280–290. 166. Frey, L.C. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: A critical review [Text] / L.C. Frey // Epilepsia. – 2003. – Vol. 44. – P. 11–17. 167. Gudmundsson, G. Epilepsy in iceland. A clinical and epidemiological investigation [Text] / G. Gudmundsson // Acta Neurol. Scand. – 1966. – Vol. 43, (Suppl. 25). – P. 116–124. 168. Guidelines for the menegement of aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Text] / J.B. Bederson, E.S. Connolly, H.H. Batjer [et al.] // Stroke. – 2009. – Vol. 40. – P. 994–1025. 169. Guidice, M.A. Post – traumatic epilepsy following head injury [Text] / M.A. Guidice, R.C. Berchou // Brain Inj. – 1987. – Vol. 1. – P. 61–64. 141 170. Gupta, Y.K. Post traumatic epilepsy: A review of scientific evidence» (PDF) [Text] / Y.K. Gupta, M. Gupta // Indian Journal of Physiology and Pharmacology. – 2006. – Vol. 50(1). – P. 7–16. 171. Gustatory hallucinations in epileptic seazures. Electrophysiological, clinical and anatomical correlation [Text] / C. Hausser–Hauw, J. Bancaud [et al.] // Brain. – 1987. – Vol. 110, (Pt. 2). – P. 339–359. 172. Haltiner, A.M. Risk of seizure recurrence after the first late posttraumatic seizure [Text] / A.M. Haltiner, N.R. Temkin, S.S. Dikmen // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 1997. – Vol. 78. – P. 835–840. 173. Harmandez, T.D. Seizures, epilepsy and functional recovery after traumatic brain injury: a reappraisal [Text] / T.D. Harmandez, D.K. Naritoku // Neurology. – 1997. – Vol. 48. – P. 803–806. 174. Hess, R. The EEG in the follow-up of surgical treatment brain tumors [Text] / R. Hess // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. – 1969. – Vol. 26, № 4. – P. 442. 175. ILAE treatment guidelines: evidence–based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes [Text] / T. Glauser, E. Ben–Menachem, B. Bourgeois [et al.] // Epilepsia. – 2006. – Vol. 47(7). – P. 1094–1120. 176. Increased incidence and impact of nonconvullsive and convulsive seizures after traumatic brain injury as detected by continuous electroencephalographic monitoring [Text] / P.M. Vespa [et al.] // J. Neurosung. – 1999. – Vol. 91. – P. 593-600. 177. Integration of perceptual and mnemonic dysfunction sensory auras are assotiated wuth left hemispheric memory impairmeny [Text] / M.E. Weinand [et al.] // Epilepsy Behav. – 2001. – Vol. 2, № 5. – P. 423–432. 178. Iudice, A. Pharmacological prophylaxis of post-traumatic epilepsy [Text] / A. Iudice, L. Murri // Drugs. – 2000. – Vol. 59(5). – P. 1091–1019. 142 179. Jennet, B. Posttraumatic epilepsy [Text] / B. Jennet // Adv. Neurol. – 1979. – Vol. 22. – P. 137–147. 180. Jennett, B. EEG prediction of post-traumatic epilepsy [Text] / B. Jennett, J. VandeSande // Epilepsia. – 1975. – Vol. 16. – P. 251–256. 181. Jennett, W.B. Assessment of outcome after severe brain damage [Text] / W.B. Jennett, M.R. Bond // Lancet. – 1975. – Vol. 1. – P. 480–484. 182. Jennett, В. Epilepsy after Non-Mussile Head Injuries [Text] / B. Jennett. – London : Heinemann, 1975. – 319 р. 183. Jones, S.W. Basic cellular neurophysiology. Part I Absic mechanisms of epileptogenesis [Text] / S.W. Jones // The treatment of epilepsy. Principles and Practice / ed. E. Willie. – N.Y., 2001. – P. 3–25. 184. Karcerski, S. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion [Text] / S. Karcerski, M.J. Morrell, D. Carpenter // Epilepsy & Behavior. – 2005. – № 7. – P. S1–S64. 185. Kellinghaus, C. Frontal lobe epilepsy [Text] / C. Kellinghaus, H.O. Luders // Epileptic Disord. – 2004. – Vol. 6, № 4. – P. 223–239. 186. Klass, D.W. Electroencephalographic manifestation of complex partial seazures [Text] / D.W. Klass // Adv. Neurol. – 1975. – Vol. 11. – P. 113–140. 187. Kollevold, T. Immediate and early cerebral seisures after heard injury: Part III [Text] / T. Kollevold // J. Oslo City Hosp. – 1978. – Vol. 28. – P. 78–86. 188. Kollevold, T. Immediate and early cerebral seisures after heard injury: Part IV [Text] / T. Kollevold // J. Oslo City Hosp. – 1979. – Vol. 29. – P. 35–47. 189. Kwan, P. Early identification of refrectory epilepsy [Text] / P. Kwan, M.J. Brodie // Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 3. – P. 314–319. 190. Lamotrigine–induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy [Text] / C. Cerminara, M.L. Montanaro, P. Curatolo [et al.] // Neurology. – 2004. – Vol. 63(2). – P. 373–375. 191. LaRoche, S.M. Epilepsy in elderly / S.M. LaRoche, S.L. Helmers // Neurologist. – 2003. – Vol. 9. – P. 241–249. 143 192. Lateralizing value of epileptic visual auras [Text] / C.G. Bien, F. Benninger [et al.] // Brain. – 2000. – Vol. 123(Pt2). – P. 244–253. 193. Leclercq, P.D. Axonal injury in accentuated in the caudal corpus collosium of head-injured patients [Text] / P.D. Leclercq // J. Neurotravma. – 2001. – Vol. 18, № 1. – P. 1–9. 194. Leppik, I.E. Epilepsy in the elderly [Text] / I.E. Leppic // Cur. Neurol. Neurosci. Rep. – 2001. – Vol. 1. – P. 396–402. 195. Long-term results of posteromedial hypothalamic deep brain stimulation for patients with resistant aggressiveness [Text] / C.V. Torres, R.G. Sola [et al.] // J. Neurosurg. – 2013. – Vol. 2. – P. 277–287. 196. Lüders, H. Atlas and Classification of Electroencephalography [Text]/H. Lüders, S. Noachtar [et al.]//Philadelphia. – 2000. – 96 p. 197. Mani, J. Posttraumatic epilepsy [Text] / J. Mani, E. Barry // The Treatment of Epilepsy: Principies and Practice / E. Wyllie, A. Gupta, D.K. Lachhwani. – Hagestown, MD : Lippincott Williams&Wilikins, 2006. – P. 521–524. 198. Mazarati, A. Is posttraumatic epilepsy the best model of posttraumatic epilepsy? [Text] / A. Mazarati // Epilepsy Current. – 2006. – Vol. 6(6). – P. 213–214. 199. Mesiotemporal Volume Loss Associated with Disorder Severity: A VBM Study in Borderline Personality Disorder [Text] / K. Labudda [et al.] // PLoS One. –2013. – Vol. 2. – P. 8–12. 200. Mohanraj, R. Outcomes of newly diagnosed idiopathic generalized epilepsy syndromes in a non–pediatric setting [Text] / R. Mohanraj, M.J. Brodie // Acta Neurol. Scand. – 2007. – Vol. 115(3). – P. 204–208. 201. MRI – negative prefrontal epilepsy due to cortical dysplasia explored by stereoelectroencephalographr (SEEG) [Text] / McGonigal [et al.] // Epileptic Disord. – 2008. – Vol. 10, № 4. – P. 330–338. 144 202. Mula, M. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy [Text] / M. Mula, J.W. Sander // Drug Saf. – 2007. – Vol. 30(7). – P. 555–567. 203. Occipital epilepsy: lateral versus mesial [Text] / W.T. Blume, S. Wiebe [et al.] // Brain. – 2005. – Vol. 128, Pt. 5. – P. 1209–1225. 204. Oliveros-Juste, A. Preventive prophylactic treatment in posttraumatic epilepsy» (in Spanish; Castilian) [Text] / A. Oliveros-Juste, V. Bertol, A. Oliveros-Cid // Revista de Neurolología. – 2002. – Vol. 34(5). – P. 448–459. 205. Pack, A.M. Epilepsy and bone health in adults [Text] / A.M. Pack, M.J. Morrell // Epilepsy Behav. – 2004. – Vol. 5. – P. 24–29. 206. Pagni, C.A. Posttraumatic epilepsy with special emphasis on prophylaxis and prevention [Text] / C.A. Pagni, F. Zenga // Acta Neurochirurgica. – 2005. – Vol. 93. – P. 27–34. 207. Pagni, С.A. Prevention end treatment of post-traumatic epilepsy [Text] / C.A. Pagni, F. Zenga // Expert Rev. Neurother. – 2006. – Vol. 6, № 8. – P. 1223– 1233. 208. Paillas, J.E. Posstraumatic epilepsy: intraduction and clinical observations [Text] / J.E. Paillas, N. Paillas, M. Bureau // Epilepsia. – 1970. – Vol. 11. – P. 5–16. 209. Panayiotopoulos, C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syn-dromes and Management [Text] / C.P. Panayiotopoulos. – Bladon : Medical Publishing, 2005. – 541 p. 210. Parent, J.M. Treatment of epilepsy in general medical conditions / J.M. Parent, M.J. Aminoff / In: Dodson W.E., Avanzini G., Shorvon S.D., Fish D.R., Perucca E. The Treatment of Epilepsy. — Oxford: Blackwell Science, 2004. — P. 244. 211. Pechadre, J.C. Prevention of late poas-traumatic epilepsy by phenitoin in severe brein injuries 2 years ‘follow – up / J.C. Pechadre, M. Lauxerois, G.Colnet et al. // Presse Med. — 1991. — Vol. 20. — Ð. 841—845. 145 212. Penfild, W. Epilepsy and functional anatomy of human brain [Text] / W. Penfild, H. Jasper. – Boston : Little, Brown, 1954. – 896 p. 213. Pitkänen, A. Animal models of post-traumatic epilepsy / A. Pitkänen, T.K. McIntosh // Journal of Neurotrauma. – 2006. – Vol. 23(2). – P. 241–261. 214. Posner, E. Posttraumatic epilepsy Emedicine.com [Text] / E. Posner, N. Lorenzo // Retrieved on. – 2008. – Vol. 07. – P. 30. 215. Posttraumatic epilepsy [Text] / C.A. Pagni. G.M. Russo, P. Benna [et al.] // Spectrum der Neurorehabilitation. – 1993. – P. 71–78. 216. Post-traumatic epilepsy following fluid percussion injuri in the rat [Text] / R. D'Ambrosio, J.P. Fairbanks, J.S. Fender [et al.] // Brain. – 2004. – Vol. 127. – P. 304–314. 217. Post-traumatic epilepsy: An overview [Text] / A. Agrawal, J. Timothy, L. Pandit [et al.] // Clinical Neurology and Neurosurgery. – 2006. – Vol. 108(5). – P. 433–439. 218. Potentially inap-propriate antiepileptic drugs for elderly patients with epilepsy [Text] / M.J.V. Pugh, J. Cramer, J. Knoefel [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. – 2004. – Vol. 52. – P. 417–422. 219. Predicting epilepsy in penetreting head injury [Text] / G.H. Weiss, A.M. Salazar, S.C. Vance [et al.] // Arch. Neurol. – 1986. – Vol. 43. – P. 771–773. 220. Prevention of late poas-traumatic epilepsy by phenitoin in severe brein injuries 2 years ‘follow – up [Text] / J.C. Pechadre, M. Lauxerois, G. Colnet [et al.] // Presse Med. – 1991. – Vol. 20. – P. 841–845. 221. Prognosis of the epilepsy due to NNC from the population based study in Salama, Honduras 25 [Text] / R. Duron, M.T. Medina, J. Osorio [et al.] // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38, Suppl. 7/8. – P. 122-130 . 222. Prognostic factors in the occurrence of posttraumatic epilepsy after penetrating head injury suffered during military service [Text] / B. Aarabi [et al.] // Neurosurg Focus. – 2000. – Vol. 8, № 1. – P. E1. 146 223. Prognostic factors in the persistence of posttraumatic epilepsy after penetrating head injuries sustained in war [Text] / B. Eftekhar [et al.] // J. Neurosurg. – 2009. – Vol. 110, № 2. – P. 319–326. 224. Prognostic value of very early seizure for in-hospitality mortality in atherotrombotic infarction [Text] / A. Arboix, E. Comes, J. Massons [et al.] // Eur. Neurol. – 2003. – Vol. 50. – P. 350–355. 225. Psychiatric and behavioral side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy [Text] / D. Weintraub, R. Buchbaum, S.R. Resor [et al.] // Epilepsy Behav. – 2007. – Vol. 10, № 1. – P. 105–110. 226. Ramsay, R.E. Special considerations in treating the elderly patient with epilepsy [Text] / R.E. Ramsay, A.J. Rowan, F.M. Pryor // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – P. 24–29. 227. Real-time detection of epileptiform ac-tivity in the EEG: a blindedclinical trial [Text] / M.A. Black, R.D. Jones, G.J. Carroll [et al.] // Clinical Electroencephalography. – 2000. – № 3. – P. 122–130. 228. Results of phase II levetiracetam trial following acute head injury in children at risk for posttraumatic epilepsy [Text] / P.L. Pearl, R. McCarter [et al.] // Epilepsia. – 2013. – Vol. 9. – P. 135–137. 229. Risk factors for a first epileptic seizure after stroke: A case control study [Text] / M.A. Leonea, M.C. Toninic, G. Bogliund [et al.] // J. Neurol. Science. – 2009. – Vol. 277(1/2). – P. 138–142. 230. Sander, J.W.: The incidence and prevelence of epilepsy. Epilepsy 2003 from synapse to society. A practical guide to epilepsy. 2003. – S. 1-9. 231. Sazbon, L. Outcome in 134 patients with prolonged posstraumatic unawareness, Part I : Parameters determining late recovery of consciouness [Text] / L. Sazbon, Z. Grosswasser//J. Neurosurg.– 1990. – Vol. 72. – P. 75–80. 232. Sazbon, L. Prognosis for recovery from prolonged posttraumatic unawareness. Logistic analisis [Text] / L. Sazbon, C. Fuchs, H. Costeff // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1991. – Vol. 54, № 2. – P. 149–152. 147 233. Scott, R.A. The treatment of epilepsy in developing countries: where do we go from here? [Text] / R.A. Scott, S.D. Lhatoo, J.W. Sander // Bulletin of the Wold Health Organization. – 2001. – Vol. 79(4). – P. 344–351. 234. Seizure semiologi in the elderly: a video analysis [Text] / C. Kellinghaus, T. Loddenkemper, D.S. Dinner [et al.]//Epilepsia. – 2004. – Vol. 45. – P. 263–267. 235. Seizures after heard trauma: a population study [Text] / J.F. Annegers, J.D. Grabow, R.V. Broover [et al.] // Neurology. – 1980. – Vol. 30. – P. 683–689. 236. Seizures and civilian head injuries [Text] / B.T. Desai, S. Whitman, R. Coonley-Hoganson [et al.] // Epilepsia. – 1983. – Vol. 24. – P. 289–296. 237. Seizures and head injury jn urban community [Text] / W.A. Hauser, K. Tabaddor, P.R. Factor [et al.] // Neurology. – 1984. – Vol. 34. – P. 746–751. 238. Short-term outcomes of skull fracture: a population-based study of survival and neurologic complications [Text] / W.C. Wiederhold, L.J. Meiton, J.F. Annegers [et al.] // Neurology. – 1989. – Vol. 39. – P. 96–100. 239. Sirven, J.I. The current treatment of epilepsy: a challenge of choices [Text] / J.I. Sirven // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2003. – Vol. 3. – Р. 349–356. 240. Statler, K.D. Pediatric posttraumatic seizures: Epidemiology, putative mechanisms of epileptogenesis andpromising investigational progress [Text] / K.D. Statler // Dev. Neurosci. – 2006. – Vol. 28 (4/5). – P. 354–363. 241. Subclinical early posttraumatic seizures detected by continuous EEG monitoring in a consecutive pediatric cohort [Text] / D.H. Arndt, J.T. Lerner [et al.] // Epilepsia. – 2013. – Vol. 54. – P. 1780–1788. 242. Swash, M. Outcomes in Neurological and Neurosurgical Disorders [Text] / M. Swash. – Cambridge, UK : Cambridge University Press, 1998. – 628 p. 243. Tauck, D.L. Evidenceof functional mossy fiber sprouting in hipoccampal formation of kainic acid-treated arts [Text] / D.L. Tauck, J.V. Nadler // J. Neurosci. – 1985. – Vol. 5, № 4. – P. 1016–1022. 148 244. Temkin, N.R. Valproate therapy for prevention of posttraumatic seizure: randomized trial [Text] / N.R. Temkin, S.S. Dikmen, G.D. Anderson // J. Neurosung. – 1999. – Vol. 91. – P. 593–600. 245. The impact of self-efficacy, alexithymia and multiple traumas on posttraumatic stress disorder and psychiatric co-morbidity following epileptic seizures: a moderated mediation analysis [Text] / M.C. Chung, R.D. Allen, I. Dennis // Psychiatry Res. – 2013. – Vol. 3. – P. 1033–1041. 246. The Merk Manual of Diagnosing and Therapy [Text] / M.H. Beers, R.S. Porter, T.V. Jones [et al.]. – 18-th ed. – Whitehouse Station, N.J. : Merck Research Laboratories, 2006. – 849 p. 247. The nature of posttraumatic epilepsy [Text] / W.F. Cavenes, A.M. Meirowsky, B.L. Rish [et al.] // J. Neurosung. – 1979. – Vol. 50. – P. 545–553. 248. The second sensory area in humans: evoked potential and electrical stimulation studies [Text] / H. Luders [et al.] // Epilepsia. – 1998. – Vol. 39, № 9. – P. 1006–1013. 249. Tonic seazures: their significance for lateralization and freguency in different focal epileptic syndromes [Text] / K.L. Werhahn, O. Noachtar [et al.] // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41, № 9. – P. 1153–1161. 250. Traub, R.D. Cellular mechanism of neuronal synchronization in epilepsy [Text] / R.D. Traub, R.K. Wong // Science. – 1982. – Vol. 216, № 45/47. – P. 745–747. 251. Unlateral hand automatisms in temporal lobe epilepsy [Text] / J. Janszky [et al.] // Seizure. – 2006. – Vol. 15, № 6. – P. 393–396. 252. Yablon, S.A. Posttraumatic seizures [Text] / S.A. Yablon // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 1993. – Vol. 74. – P. 983–1001.
