Проблема контроля эффективности лечения антикоагулянтами
advertisement
Проблема контроля эффективности лечения антикоагулянтами ("старыми" и "новыми") при лечении больных мерцательной аритмией Д.А.Затейщиков, И.В.Зотова 2 октября 2013 г Раскрытие информации о потенциальном конфликте интересов Затейщиков Д.А. профессор кафедры кардиологии и общей терапии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ Научные гранты/клинические исследования: РФФИ, GlaxoSmithKline, Servier, Novartis, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Takeda, Johnson & Johnson, Boehringer Ingelhaim Лектор: Boehringer Ingelhaim, AstraZeneca, MSD, KRKA, GlaxoSmithKline, Novartis, Nicomed, SanofiAventis, Orion, Bayer , Фармстандарт, Акрихин Сотрудник (в том числе – частичная занятость): ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ, ФГОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России» Городская больница №17 (Москва) Тромбоз ушка левого предсердия Уменьшение скорости кровотока вследствие МА Снижение фракции изменения площади УЛП ФИП УЛП = (Smax – Smin/Smax) х 100% Дилатация ЛП • КСО ЛП > 32 мл/м2 – фактор риска ишемического инсульта • Площадь УЛП > 6 см2 – фактор риска развития тромбоза УЛП Устройства для окклюзии ушка левого предсердия антикоагулянты: основные цели «внутренний путь» ПК XII XI «внешний путь» ВМК Плазминоген VIIa+ТФ XIIa ИАП-1 XIa IX+XIa X VIII Антитромбин III IXa IIa VIIIa ТМ тромбин Протеин С Протеин S ПрС акт. Плазмин Xa IIa II Va 2-Антиплазмин Фибриноген IIa «общий путь» tPA урокиназа XIIa ПрС акт фибрин V D-димер XIII XIIIa Механизм антикоагулянтной активности варфарина Витамин К VII Антагонист витамина К IX X Синтез функционально не активных факторов свертывания и противосвертывания II ПрС и ПрS Варфарин Непрямые антикоагулянты Международное Торговое название 1/2, ч название Кумарины Монокумаролы Фенпрокумон Ликвамар, 160 маркумар Варфарин Мареван, 42 панварфин Аценокумарол Синкумар, 8,7 синтрум Дикумаролы Дикумарол Сумид, дикуман 24—100 Индандионы Фениндион Фенилин 5 T дозировка, мг/сут 3 (0,75—6) 6 (1—20) 3 (2—6) 75 (25—150) 75 (50—150) Эффективность варфарина для профилактики инсульта при мерцательной аритмии Снижение МНО ниже 2,0 приводит к значительному увеличению риска инсульта Hylek EM, et al. NEJM 1996;335:540-546. Риск возникновения внутричерепных кровоизлияний на фоне варфарина Adapted from: Hylek EM, Singer DE, Ann Int Med 1994;120:897902 При повышении МНО от 3.7 до 4.3 значительно возрастает риск кровотечений Риск смены препарата Геморрагический риск Тромботический риск Шкала расчета риска кровотечения HAS-BLED • Артериальная гипертония, не поддающаяся лечению -1 балл • Заболевания печени и почек-1-2 балла • Инсульт -1 балл • Кровотечения –1 балл • Нецелевое МНО –1 балл • Возраст >65 лет –1 балл • Прием алкоголя или антиагрегантов/НПВС –1-2 балла Неудобства терапии варфарином • • • • Непредсказуемый ответ Узкое терапевтическое окно (диапазон МНО 2-3) Необходимость в частой коррекции дозы Взаимодействия со многими пищевыми продуктами и лекарствами • Резистентность к варфарину Особенности терапии варфарином • Необходимость лабораторного контроля • Медленное развитие/окончание эффекта Ингибирование тромбина Пероральные • Ксимелагатран • Дабигатран • AZD0837 • Фловагатран • Софигатран Парентеральные • Бивалирудин • …. Преимущества дабигатрана • Предсказуемость действия • Малое число лекарственных взаимодействий • Отсутствие взаимодействий с пищей • Меньшее число геморрагических инсультов • Меньшее число ишемических инсультов на дозе 150 х 2 раза в день Ограничения применения дабигатрана • Применяется только у лиц с «неклапанной» МА • Больные со сниженной функцией почек • Отмена препарата из-за диспепсии • Увеличение желудочно –кишечных кровотечений на дозе 150 мг х 2 раза в день • Двухкратный режим приема лекарства • Нет данных о возможности индивидуализации лечения Различия эффектов короткого и длительного применения ингибиторов тромбина REDEEM: дабигатран в добавление к двойной антитромбоцитарной терапии после ОКС плацебо 50 mg bid 75 mg bid (n=371) (n=369) (n=368) Первичная КТ 2.4 3.5 Большие кровотечения 0.5 СС смерть+ инфаркт+ инсульт 3.8 Исход 110 mg 150 bid mg bid (n=406) (n=347) 4.3 7.9 7.8 0.8 0.3 2.0 1.2 4.6 4.9 3.0 3.5 Oldgren J, American Heart Association 2009 Scientific Sessions; Nov. 18, 2009; Orlando, FL Метаанализ: частота инфарктов миокарда выше на дабигатране K. Uchino 2012 Возможная причина различия – фиксированная доза не может быть подходящей для всех больных • Недостаточная антикоагуляция у некоторых больных при длительном применении • Чрезмерная антикоагуляция Кровоизлияние в бляшку может провоцировать ее осложнение и ОКС FDA: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication - Should Not Be Used in Patients with Mechanical Prosthetic Heart Valves • 19 декабря 2012 г. дабигатран не следует использовать у больных с протезированными клапанами сердца • RE-ALIGN trial остановлено преждевременно из-за большей частоты инсультов, коронарных эпизодов и тромбозов клапанов на фоне дабигатрана Price J, et al. J Am Coll Cardiol 2012; DOI:10.1016/j.jacc.2012.06.039 Микроэмболии в мозг при РЧА: дабигатран против варфарина 2013 Микротомбоэмболии при РЧА: манипуляция увеличивает риск поражения головного мозга при РЧА 2013 Решение о назначении дабигатрана (факты против его назначения): • Оценить функцию почек и риск ее снижения в ближайшем будущем • Оценить риск инфаркта миокарда • Оценить риск желудочно-кишечных кровотечений Измерение действия дабигатрана – 1 Метод Возможности Недостатки Значение АЧТВ Обычно удлинено Широкая вариабельность Выявление переlозировки? Эйкариновое время Коррелирует с концентрацией Рутинно не используется, нет стандартизации ? D-димер Если исходно повышен, на фоне даби снижается Неясны клинические последствия выявленных изменений ? Тесты Hemoclot thrombin inhibitor Хорошо коррелирует с концентрацией даби Рутинно не используется ? Измерение действия дабигатрана -2 Метод Возможности Недостатки Значение Тромбиновое время Изменяется при небольших концентрациях Даби Нечувствительно к передозировке ? Тест генерации тромбина Хорошо коррелирует с концентрацией даби Не стандартизован ? Дабигатран: генеическая вариабельность действия (rs2244613 (CES1) ) Кровотечения на дабигатране варьируют в зависимости от генетических особенностей Paré G et al. Circulation 2013;127:1404-1412 ИНГИБИРОВАНИЕ ФАКТОРА Х Натуральный пентасахарид в гепариновой цепи D E F G H OR o COO OH OSO 3 COO OH OH OH COO OSO 3 OH OSO 3 COO OH OSO 3 OR COO OH OH OH o OSO 3 NHSO 3 OH NHSO 3 OH NHSO 3 OSO 3 NHSO 3 OSO 3 NHSO 3 Минимальная посл-ть для AT-связывания Regular region Irregular region Regular region Regular region Синтетический пентасахирид (Фондапаринукс) COO– OSO3– O O OH OH OSO3– OSO3– O O COO OSO3– O O O O – O OH OH OMe HO NHSO3– OH Важно для связывания АТ NHSO3– OSO3– Важно для повышения активности АТ NHSO3– Антикоагулянты, взаимодействующие с фактором Х Пероральные • Ривароксобан • Апиксабан • LY517717 • Дарексабан • Эдоксабан • Бетриксабан • Эриксабан • Разаксабан Парентеральные прямые • DX-9065a • Отамиксабан Парентеральные, зависимые от АТIII • Фондапаринукс • Индрапаринукс Преимущества ривароксабана • Предсказуемость действия • Малое число лекарственных взаимодействий • Отсутствие взаимодействий с пищей • Частота инфаркта миокарда одинакова для ривароксабана и варфарина • Изучен в группе высокого риска инсульта Ограничения исследования ROCKET-AF и «отрицательные» находки • Применяется только у лиц с неклапанной МА • Относительно низкий показатель «время в диапазоне» - 57,8 % • Ишемический инсульт развился в течение 30 дней после окончания исследования при переводе на открытое лечение варфарином у 22 из группы ривароксабана против 7 из группы варфарина ; P=0.008 • Более высокая частота желудочно -кишечных кровотечений 224 (3.15) на фоне ривароксабана и 154 (2.16) на фоне варфарина • Более высокая частота носовых кровотечений и гематурии на фоне ривароксабана • Нет данных о возможности индивидуализации терапии Лабораторные тесты: • Чувствительны к ривароксабану • Нет тестов, для которых была бы изучена корреляция с клиническими последствиями Проблемы современной антитромботической терапии • Варфарин – есть способ контроля эффективности, но имеется значительное число проблем, затрудняющих его назначение • «Новые» антикоагулянты – условно предсказуемы, однако отсутствуют методики контроля эффективной антикоагуляции на фоне их применения
