008251 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым биопревращаемым пролекарствам MPV-2426, которые

008251
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым биопревращаемым пролекарствам MPV-2426, которые
представляет собой альфа2-адренергический агонист, и более конкретно к сложноэфирным производным,
к способам получения указанных пролекарственных форм, к фармацевтическим композициям, содержащим такие пролекарственные формы, а также к способам применения пролекарственных форм.
Уровень техники
MPV-2426 [4-(6-гидроксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид] раскрыт в US 6313311 В1,
как альфа2 агонист полезен при лечении гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, зависимости
от химических веществ, беспокойства, например страха перед операцией, и различных неврологических,
скелетно-мышечных, психических расстройств и расстройств познавательной способности, а также в
качестве седативного и обезболивающего агента, назального противоотечного средства или в качестве
вспомогательного средства при анестезии. MPV-2426 обеспечивает пространственно стабильное и эффективное антиноцицептивное действие с минимальными побочными эффектами. Интраспинальное,
внутриоболочечное или эпидуральное введение MPV-2426 описано в WO 00/18400A1. Лечение гипотензии, шока и реанимационные мероприятия (восстановление сердечной деятельности и дыхания) путем
введения MPV-2426 описаны в WO 01/30347A1.
Альфа2 агонисты, как известно, понижают внутриглазное давление (ВГД). Первое сообщение о понижающих ВГД эффектах таких терапевтических агентов опубликовано в 1966 г. [Makabe R., Dtsch. Med.
Wochenschr., 91 (1966) 1686].
Пролекарства представляют собой фармакологически неактивные производные лекарственных молекул, которые после химической или ферментативной трансформации высвобождают активное лекарственное вещество, проявляющее терапевтическое действие. Пролекарства задуманы для того, чтобы с их
помощью преодолеть различные фармацевтические или биофармацевтические проблемы, связанные с
исходным лекарственным средством. Пролекарства с хорошей проникающей способностью через биологические мембраны должны проявлять оптимальную липофильность. Кроме того, пролекарства должны
быть достаточно стабильны к химической деградации и должны возвращаться к активному исходному
лекарственному веществу через ферментативный гидролиз в организме в процессе абсорбции или после
абсорбции.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает новые биопревращаемые сложноэфирные пролекарства MPV2426, которые являются химически стабильными в неферментативной среде, обладают подходящей липофильностью (способны проникать через биологические мембраны) и легко гидролизуются до исходного лекарственного вещества in vivo.
Изобретение также предлагает соединения для получения медикамента, который может быть использован для лечения гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, зависимости от химических
веществ, гипотензии, шока, при реанимационных мероприятиях (восстановление сердечной деятельности и дыхания, лечения), расстройств мочеиспускания, абстинентных синдромов, застойной сердечной
недостаточности, беспокойства, например страха перед операцией, или различных неврологических, скелетно-мышечных, психических расстройств или расстройств познавательной способности, или в качестве седативного или обезболивающего агента, назального противоотечного средства, или в качестве вспомогательного средства при анестезии. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного агента соединение настоящего изобретения. Более того, настоящее изобретение предлагает способы лечения заболеваний или состояний, при которых, как показано,
могут быть использованы альфа2 агонисты, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Дополнительные варианты осуществления изобретения будут представлены частично в описании,
которое приведено ниже, и частично будут очевидны из представленного описания или могут быть изучены при практическом осуществлении изобретения. Варианты осуществления изобретения будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и средств, в частности, указанных в прилагаемой формуле
изобретения.
Должно быть понятно, что представленное общее описание и следующее детальное описание являются только экспериментальными и поясняющими, а не ограничивающими настоящее изобретение.
Краткое описание чертежа
На фигуре показано образование MPV-2426 (□) при гидролизе его пивалоилового сложного эфира
(Δ) в 80%-ной человеческой сыворотке при 37°С.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым биопревращаемым сложноэфирным пролекарствам общей формулы I
-1-
008251
или к их фармацевтически приемлемым солям или гидратам, где R представляет собой незамещенный
или замещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный
циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенную или замещенную низшую алкиламиногруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую 1
или 2 атома азота. Например, R представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил или
незамещенный или замещенный арил, например незамещенный или замещенный низший алкил. Например, соединение может представлять собой 4-[6-(2,2-диметилпропаноилокси)индан-1-илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид, 4-(6-ацетоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид или 4-(6-бутирилоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид. В определениях R термин «низший» означает остатки с
максимальным числом атомов углерода 10, например максимально с 6 атомами углерода. Термин «алкил» отдельно или в комбинации с такими определениями, как «циклоалкил» или «алкиламино», означает линейные или разветвленные углеводородные остатки. Термин «арил» означает карбоциклическую
ароматическую группу, например моно- или бициклическую группу. Термин «гетероарил» означает моно- или бициклическую ароматическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, представляющих собой
азот, и/или кислород, и/или серу, например 1 или 2 гетероатома представляют собой атом азота, и/или
атом кислорода, и/или атом серы. Термин «замещенный» в сочетании с различными остатками относится
к гидрокси-, циано-, нитрогруппам, атомам галогена, амино-, низший алкиламино-, ди(низший алкил)амино-, низший алкоксигруппам, арильным или трифторметильным группам в качестве заместителей. Замещенные остатки могут содержать 1-3 указанных заместителя, например 1 или 2 указанных заместителя. Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, например хлор или бром.
Соединения формулы I могут обеспечить соответствующую липофильность и стабильность в отношении химического гидролиза, а также возвращения к активному исходному лекарственному веществу через ферментативный гидролиз. Изобретением предлагаются также соединения для получения медикамента, который может быть использован для лечения гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, зависимости от химических веществ, гипотензии, шока, при реанимационных мероприятиях (восстановление сердечной деятельности и дыхания), лечения расстройств мочеиспускания, абстинентных
синдромов, застойной сердечной недостаточности, беспокойства, например страха перед операцией, или
различных неврологических, скелетно-мышечных, психических расстройств или расстройств познавательной способности, или в качестве седативного или обезболивающего агента, назального противоотечного средства, или в качестве вспомогательного средства при анестезии. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного агента соединение настоящего
изобретения. Более того, изобретение предлагает способы лечения заболеваний или состояний, при которых, как показано, могут быть использованы альфа2 агонисты, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными синтетическими способами, аналогичными или соответствующими способам, известным в литературе, с использованием подходящих исходных веществ.
В целом, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты могут быть
получены, например, аналогично или в соответствии со схемой, где R имеет определенные выше значения.
Схема
Гидроксииндановое соединение II или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат растворяют в растворителе, например в трифторуксусной кислоте (ТФУК), и добавляют хлорангидрид карбоновой кислоты. Смесь перемешивают, например, при комнатной температуре, например, в течение 24 ч.
Растворитель упаривают и продукт I выделяют из реакционной смеси обычным методом. Соединения
настоящего изобретения могут быть превращены, если это желательно, в их фармацевтически приемлемые соли или гидраты с использованием способов, хорошо известных в данной области.
Схема синтеза, описанная выше, как полагают, иллюстрирует получение соединений настоящего
изобретения, и такое получение никоим образом не ограничивает изобретение, т.е. также возможны другие схемы синтеза, которые находятся в объеме общих знаний специалиста в данной области.
Пример 1. 4-(6-Ацетоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
4-(6-Гидроксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид (100 мг, 0,399 ммоль) растворяют в 1 мл
трифторуксусной кислоты (ТФУК) и добавляют хлорангидрид уксусной кислоты (0,510 ммоль). Смесь
перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Упаривают ТФУК, остаток растворяют в воде и делают
основным с помощью 2М NH3 (водн.). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (ДХМ). Объединенные экстракты сушат (Na2SO4) и упаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор насы-2-
008251
щают сухим газообразным НСl. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход составляет 105 мг
(82%) белого гигроскопичного твердого вещества.
1
Н ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,72 (м, 1Н), 2,18-2,26 (м, 4Н), 2,72-2,87 (м, 3Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,56 (квин,
1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 14,44 (с, 2Н). 13С ЯМР (CDCl3, TMS): δ 21,11,
29,60, 30,46, 31,68, 43,93, 115,72, 117,00, 120,29, 125,33, 132,32, 132,40, 141,37, 146,32, 149,39, 170,11.
ВЭЖХ-МС (EI): m/z=257,2 ((М+Н)+-Сl-). Анализ. Вычислено для C15H16N2O2⋅HCl⋅0,2CH2Cl2: С 58,94, Н
5,66, N 9,04. Найдено: С 58,66, Н 5,78, N 8,83.
Пример 2. 4-(6-Бутирилоксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
4-(6-Гидроксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид (100 мг, 0,399 ммоль) и хлорангидрид
масляной кислоты (510 ммоль) подвергают реакции в ТФУК (1 мл) и очищают, как описано в примере 1.
Выход составляет 90 мг (77%) белого гигроскопичного твердого вещества.
1
Н ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,02 (т, 3Н), 1,70-1,79 (м, 3Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 2,73-2,86 (м,
3Н), 3,18 (дд, 1Н), 3,53 (квин, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 11,28 (с (ушир.),
2Н). 13С ЯМР (CDCl3, TMS): δ 13,66, 18,45, 29,68, 30,52, 31,68, 36,24, 43,98, 115,79, 117,05, 120,36, 125,36,
132,32, 132,59, 141,32, 146,36, 149,51, 172,85, ВЭЖХ-МС (EI): m/z=285,2 ((М+Н)+-Сl-). Анализ. Вычислено для C17H20N2O2⋅HCl⋅0,2CH2Cl2: С 61,16, Н 6,39, N 8,29. Найдено: С 61,30, Н 6,46, N 8,22.
Пример 3. 4-[6-(2,2-Диметилпропаноилокси)индан-1-илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
4-(6-Гидроксииндан-1-илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид (100 мг, 0,399 ммоль) и хлорангидрид
2,2-диметилпропионовой кислоты (510 ммоль) подвергают реакции в ТФУК (1 мл) и очищают, как описано в примере 1. Выход составляет 74 мг (56%) белого твердого вещества. Т.пл. 176-177°С.
1
Н ЯМР (CDCl3, TMS): δ 1,33 (с, 9Н), 1,69-1,78 (м, 1Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 2,74-2,88 (м, 3Н), 3,23 (дд,
1Н), 3,57 (квин, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 14,38 (с, 1Н), 14,47
(с, 1Н). 13С ЯМР (CDCl3, TMS): δ 27,17, 29,64, 30,55, 31,57, 39,07, 43,95, 115,69, 116,96, 120,24, 125,33,
132,12, 132,66, 141,20, 146,30, 149,30, 177,87. ВЭЖХ-МС (EI): m/z=297,7 (М+-2Н+-Сl-). Анализ. Вычислено для C18H22N2O2⋅HCl: С 64,57, Н 6,92, N 8,37. Найдено: С 64,05, Н 7,00, N 8,24.
Экспериментальная часть
Пролекарство с хорошей проникающей способностью через биологические мембраны должно проявлять оптимальную липофильность (обычно описываемую в виде коэффициента распределения октанол-вода, lоgРарp). Кроме того, пролекарство должно быть достаточно стабильным к химической деградации и возвращаться в активное исходное лекарственное вещество через ферментативный гидролиз в
организме в процессе абсорбции или после абсорбции.
Опыт 1. Липофильность.
Липофильность оценивают путем определения кажущихся коэффициентов распределения (lоgРарр)
между 1-октанолом и фосфатным буфером с рН 5,0 или 7,4 при комнатной температуре. Обычно значение
lоgРарр в интервале 2-3 считается оптимальным для абсорбции и мембранной проницаемости в целом.
Метод определения.
Кажущиеся коэффициенты распределения (Рарр) рассчитывают из распределения испытуемых соединений между 1-октанолом и фосфатным буфером (0,16М, рН 5,0 или 7,4, μ=0,5). Буферную и 1октановую фазы перед использованием насыщают путем интенсивного перемешивания в течение 24 ч
при комнатной температуре. Заданной концентрации соединение в фосфатном буфере встряхивают с
подходящим объемом 1-октанола до достижения равновесия. После встряхивания в течение 1 ч фазы
разделяют центрифугированием и определяют концентрацию соединения в буферной фазе с помощью
ВЭЖХ.
Результаты.
Значения lоgРарр соединений приведены в табл. 1. Липофильность рассматриваемых соединений
значительно выше, чем липофильность исходного лекарственного вещества. Повышенная липофильность может привести к повышенной мембранной проницаемости, а также к более длительной продолжительности действия вследствие изменения фармакокинетических свойств (более длительное удерживание в организме).
Опыт 2. Химическая стабильность.
Метод определения.
Соответствующее количество испытуемого соединения (начальные концентрации составляют 0,10,4 мМ) растворяют в предварительно нагретом фосфатном буфере (0,16М, μ=0,5, рН 7,4 или 5,0). Раствор помещают в термостатированную водяную баню при 37°С, отбирают аликвоты через соответствующие интервалы и анализируют с помощью ВЭЖХ для определения степени деградации соединения.
Из линейных наклонов полулогарифмических графиков зависимости оставшегося соединения от времени вычислен псевдопервый порядок периода полураспада (t1/2).
Результаты.
Деградация соединений в водном растворе при рН 5,0 и 7,4 соответствует кинетике псевдопервого
порядка. Период полураспада (t1/2) при деградации представлен в табл. 2. Стабильность соединений значительно выше при рН 5,0, чем при рН 7,4.
-3-
008251
Таблица 1
Кажущиеся коэффициенты распределения (lоgРарр, среднее значение±станд. отклонение, n=3)
MPV-2426 и его сложных эфиров
Опыт 3. Ферментативный гидролиз.
Для проявления фармакологического эффекта в организме пролекарство должно подвергаться ферментативной деградации до исходного соединения. Таким образом, оценивают чувствительность соединений к эстеразам сыворотки.
Метод определения.
Подходящее количество испытуемого соединения растворяют в одном объеме (например, в 1 мл)
фосфатного буфера (0,16М, μ=0,5, рН 7,4) при 37°С. Добавляют четыре объема (например, 4 мл) предварительно нагретой сыворотки человека и растворы перемешивают на водяной бане при 37°С (начальные
концентрации составляют 0,2-0,5 мМ). Через подходящие интервалы отбирают аликвоты по 300 мкл и
освобождают от белка с помощью 600 мкл ацетонитрила. После перемешивания и центрифугирования
600 мкл надосадочной жидкости упаривают досуха в токе воздуха при 40°С. Остаток повторно растворяют в 300 мкл подвижной фазы и анализируют с помощью ВЭЖХ. Из линейных наклонов полулогарифмических графиков зависимости оставшегося соединения от времени вычислен псевдопервый порядок периода полураспада (t1/2). Также установлено образование исходного лекарственного вещества.
Результаты.
Гидролиз пролекарства в 80%-ной сыворотке человека соответствует кинетике псевдопервого порядка. Период полураспада (t1/2) для деградации представлен в табл. 2.
Таблица 2
Степень гидролиза в растворах фосфатного буфера (рН 5,0 и 7,4)
и в 80%-ной сыворотке человека (рН 7,4) при 37°С
Все пролекарства MPV-2426 количественно высвобождают исходное лекарственное вещество,
MPV-2426, через ферментативный гидролиз в 80%-ной сыворотке человека (рН 7,4). Образование MPV2426 при гидролизе его пивалоилового эфира в 80%-ной сыворотке человека при 37°С представлено на
чертеже.
Опыт 4. Изучение ВГД у кроликов.
Изучение ВГД проводят для доказательства, что рассматриваемые пролекарства способны высвобождать исходное лекарственное вещество и поэтому являются фармакологически активными in vivo.
Эффект понижения ВГД пролекарства также сравнивают с эффектом MPV-2426.
Метод определения.
Для проведения испытания ВГД кроликов помещают в пластиковый ограничивающий бокс, расположенный в тихой комнате. Одну каплю (25 мкл) испытуемого раствора закапывают односторонне в левый глаз на верхний корнеосклеральный ободок. Во время закапывания верхнее веко немного оттягивают от глазного яблока. ВГД измеряют с использованием пневмотонометра BioRAd (Cambridge, MA)
Digilab Modular One Pneumatonometer. Перед каждым измерением одну или две капли оксибупрокаина
(0,06%) наносят на роговицу перед тонометрией для исключения дискомфорта. Верхнее и нижнее веки
затем осторожно оттягивают и датчик патологического уплощения вводят в контакт с центром роговицы.
-4-
008251
Таблица 3
Изменения внутриглазного давления (ВГД) (среднее значение в мм рт.ст±станд. ошибка, n=5-6)
через определенное время (ч) в обработанном и необработанном глазах кроликов,
имеющих нормальное артериальное давление, после одностороннего введения 25 мкл растворов
MPV-2426 или его пивалоилового эфира (PIV) в фосфатном буфере, рН 5,0
а
Эквимолярно 2,5 мкг MPV-2426
Данные сильно отличаются от значений для MPV-2426, при 95%-ном уровне достоверности
(ANOVA, тест PLSD Фишера).
+
Для каждого определения замеряют по меньшей мере два показания в каждом обработанном (ипсилатеральный) и необработанном (контралатеральный) глазе и используют среднее значение этих показаний. ВГД кроликов измеряют за 2, 1 и 0 ч до и через 0,5, 1, 2, 3, 4 и 5 ч после введения глазных капель.
ВГД во время введения глазных капель (0 ч) используется в качестве фонового значения. Все исследования поставлены с использованием скрытого и рандомизованного перекрестного планирования эксперимента. Между каждым введением дозы каждому кролику обеспечивается по меньшей мере 72-часовая
возможность вымывания препарата.
Результаты.
Изменение внутриглазного давления (ВГД) после местного одностороннего введения различных
доз (0,1, 1,0 и 2,5 мкг) пивалоилового эфира MPV-2426 представлено в табл. 3. Эффект понижения ВГД
длится от 1 ч в продолжение всего 5-часового опыта. Менее значительные изменения наблюдаются в
необработанных глазах.
Пивалоиловый эфир MPV-2426 проявляет повышенную способность понижать ВГД по сравнению с
эквимолярной дозой MPV-2426 (табл. 3). Кроме того, в случае пивалоилового эфира MPV-2426 наблюдается увеличение продолжительности действия.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы I
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты, где R представляет собой незамещенный или
замещенный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный гетероарил, незамещенную или замещенную низшую алкиламиногруппу или насыщенную пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2
-5-
008251
атома азота.
2. Соединение по п.1, где R представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил или
незамещенный или замещенный арил.
3. Соединение по п.2, где R представляет собой незамещенный или замещенный низший алкил.
4. Соединение по п.3, где указанное соединение представляет собой 4-[6-(2,2диметилпропаноилокси)индан-1-илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
5. Соединение по п.3, где указанное соединение представляет собой 4-(6-ацетоксииндан-1илметил)1Н-имидазол-1-ий хлорид.
6. Соединение по п.3, где указанное соединение представляет собой 4-(6-бутирилоксииндан-1илметил)-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
7. Применение соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где R имеет значения, определенные в п.1,
для получения медикамента, который может быть использован для лечения гипертензии, глаукомы, мигрени, диареи, ишемии, зависимости от химических веществ, гипотензии, шока, при реанимации (восстановление сердечной деятельности и дыхания), лечении расстройств мочеиспускания, абстинентных синдромов, застойной сердечной недостаточности, беспокойства, или различных неврологических, скелетно-мышечных, психических расстройств и расстройств познавательной способности, или в качестве седативного или обезболивающего агента, назального противоотечного средства, или в качестве вспомогательного средства при анестезии.
8. Применение по п.7, где соединение представляет собой 4-[6-(2,2-диметилпропаноилокси)индан1-илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
9. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного агента соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты, где R имеет значения, определенные в п.1, и
необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где соединение представляет собой 4-[6-(2,2диметилпропаноилокси)индан-1-илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
11. Способ лечения заболеваний или состояний, при которых, как показано, используются альфа2
агонисты, включающий введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I
или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где R имеет значения, определенные в п.1.
12. Способ по п.11, где соединение представляет собой 4-[6-(2,2-диметилпропаноилокси)индан-1илметил]-1Н-имидазол-1-ий хлорид.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-6-