12. Анализ лекарственных средств, производных фенолов.

Анализ лекарственных средств, производных фенолов.
План
1. Общая характеристика фенолов.
2. Лекарственные средства, производные фенолов: фенол, тимол, резорцин,
фенолфталеин, ксероформ. Получение, свойства, идентификация, испытание
на чистоту, количественное определение, применение, хранение.
Фенолы в отличие от спиртов представляют собой производные
ароматических углеводородов, которые содержат в молекуле одну или
несколько
гидроксильных
групп,
непосредственно
связанных
с
ароматическим ядром. По числу гидроксильных групп различают
одноатомные, 2-х атомные и 3-х атомные фенолы:
OH
OH
HO
OH
фенол
резорцин
HO
OH
пирогаллол
Химические свойства фенолов обусловлены как наличием в молекуле
гидроксильной группы с подвижным атомом водорода, так и
ароматическими свойствами бензольного ядра. Кислые свойства у фенолов
выражены более сильнее, чем у спиртов вследствие взаимодействия
электронной пары атома кислорода гидроксильной группы с π-электронами
ароматического
ядра фенола:
..
O
O
CH3
+m
делокализирован отрицательный
ион, более устойчив ион -C6H5O-
O H
+I
CH3
O
-
локализирован отрицательный заряд,
менее устойчив ион -CH3O-
При растворении в едких щелочах фенолы образуют феноляты:
ONa
OH
+ NaOH
+ H2O
Растворы фенолятов в воде очень гидролизованы и нейтрализуются даже
углерода (IV) оксидом (СО2). Поэтому карбонаты щелочных металлов не
образуют феноляты. Этим фенолы отличаются от кислот. В медицинской
практике применяют: фенол, тимол, резорцин, фенолфталеин, ксероформ,
нитрофунгин, оксолин.
ФЕНОЛ (PHENOLUM) (ГФУ)
Phenol*
OH
Получение. Из каменноугольной смолы и синтетическим способом.
Наибольшее значение имеет промышленный способ получения фенола
из бензола путем алкилирования его пропиленом с образованием
изопропилбензола:
CH3
+ CH2=CH-CH3
CH
CH3
Далее изопропилбензол подвергают каталитическому окислению кислородом
воздуха; в результате образуется гидроперекись изопропилбензола,
разлагающаяся при нагревании с кислотой серной, с выделением фенола и
ацетона:
O2; t=1000C
H3C
C
H
CH3
H3C
H2SO4
C
+ H3C
C
CH3
O
CH3
OH
O OH
Описание. Бесцветные или бледно-розовые, или бледно-желтоватые
кристаллы или кристаллическая масса, расплывающиеся на воздухе.
Растворимость. Растворим в воде, очень легко растворим в 96 % спирте,
глицерине, метиленхлориде.
Идентификация.
1. Субстанцию растворяют в растворе аммиака концентрированного и
разбавляют водой. К полученному раствору добавляют раствор натрия
гипохлорита концентрированного; появляется голубое окрашивание, которое
со временем становится более интенсивным (ГФУ):
OH
NaOCl
O
O
NH3
OH
O
O
NH
N
OH
хинон
хинонимин
индофенол
2. К водному раствору вещества добавляют раствор железа (ІІІ) хлорида;
появляется фиолетовое окрашивание, которое исчезает при прибавлении 2пропанола (ГФУ):
OFeCl2 + HCl
OH + FeCl3
3.К водному раствору субстанции прибавляют бромную воду; выпадает
осадок трибромфенола бледно-жёлтого цвета (ГФУ):
Br
OH + 3Br2
Br
OH
+ 3HBr
Br
Количественное определение. Броматометрия (обратное титрование), метод
пипетирования (ГФУ); (s=1). В склянку с притертой пробкой к исследуемому
веществу прибавляют избыток титрованного раствора бромид-бромата,
подкисляют
кислотой
хлористоводородной
концентрированной,
перемешивают и оставляют на 30 минут:
KBrO3 + 5KBr + 6HCl
3Br2 + 6KCl + 3H2O
Br
OH + 3Br2
Br
OH
+ 3HBr
Br
Далее добавляют раствор калия йодида, выделившийся йод титруют
0,1М раствором натрия тиосульфата до появления слабо-жёлтого
окрашивания. Затем прибавляют раствор крахмала и хлороформ,
продолжают титрование, энергично перемешивая до полного обесцвечивания
раствора.
2KI + Br2
I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3
2NaI + Na2S4O6
Параллельно проводят контрольный опыт.
Хранение. В воздухонепроницаемом контейнере, в защищенном от света
месте.
Применение. Антисептик. Чистый фенол вызывает ожоги. Применяют в
виде 3–5% растворов фенола в глицерине, 2% мазь фенола, «Ферезол» (смесь
крезола и фенола) – для удаления бородавок, папиллом.
ТИМОЛ (THYMOLUM) (ГФУ)
Thymol*
CH3
OH
H 3C
CH3
5-Метил-2-(метилэтил)фенол
Получение. Природным источником тимола является эфирное масло
тимьяна.
В настоящее время тимол получают главным образом синтетически.
Так, тимол можно получить из м-крезола ацетилированием его и
последующей конденсацией продукта ацетилирования с ацетоном.
Полученный изопропил-м-крезол восстанавливают водородом в присутствии
катализатора до тимола:
OCOCH3
OH
O
CH3
(CH3CO)2O
C CH3
tº
м-крезол
CH3
CH3
CH3
CH3
[H2], Ni
OH
H3C CH CH2
изопропенил-м-крезол
OH
H3C CH CH3
тимол
Описание. Бесцветные кристаллы.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, очень легко растворим в 96 %
спирте и эфире, легко растворим в эфирных и жирных маслах, умеренно
растворим в глицерине.
(Растворяется в разведенных растворах гидроксидов щелочных металлов).
Идентификация.
1. Определяют температуру плавления, которая должна быть от 48 0С до
52 0С (ГФУ).
2. Инфракрасный спектр поглощения субстанции должен соответствовать
спектру ФСО тимола (ГФУ).
3. Субстанцию растворяют при нагревании в растворе натрия гидроксида
разведенного, сначала получают бесцветный раствор, затем он приобретает
желто-розовую окраску, которая после прибавления хлороформа и
нагревания на водяной бане, изменяется до фиолетовой (ГФУ).
4. Субстанцию растворяют в кислоте уксусной безводной, прибавляют
кислоту серную концентрированную и кислоту азотную концентрированную;
появляется сине-зеленое окрашивание (ГФУ).
Количественное определение. Броматометрия (прямое титрование) (ГФУ).
Навеску субстанции растворяют в растворе натрия гидроксида и разводят
водой. Добавляют калия бромид, избыток кислоты хлористоводородной и
титруют раствором калия бромата (индикатор – метиловый оранжевый);
(s=1,5):
KBrO3 + 5KBr + 6HCl  3Br2 + 6KCl + 3H2O
CH3
CH3
Br
Br
+ 2Br2
+ 2HBr
OH
OH
H3C CH CH3
H3C CH CH3
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Применение. Антисептическое, противоглистное средство.
РЕЗОРЦИН (RESORCINOLUM) (ГФУ)
Resorcinol*
OH
OH
Бензол-1,3-диол
Получение. Сульфированием бензола и дальнейшим сплавлением с натрия
гидроксидом:
SO3H
SO2OH
H2SO4
H2SO4
бензолсульфокислота
OH
ONa
H+
NaOH
сплав
SO3H
м-бензолдисульфокислота
OH
ONa
резорцин
Описание. Кристаллический порошок или кристаллы бесцветные, или
бледно розовато-серого цвета. Краснеют под воздействие света и воздуха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде и 96% спирте, легко растворим
в эфире.
Идентификация.
1. Определяют температуру плавления, которая должна быть от 109°С до
112°С (ГФУ).
2. Получение ауринового красителя при нагревании резорцина с
хлороформом
в
присутствии
раствора
натрия
гидроксида
концентрированного, появляется интенсивное темно-красное окрашивание,
которое при прибавлении небольшого избытка кислоты хлористоводородной
переходит в бледно-жёлтое (ГФУ):
O
Cl
HC Cl
H
NaOH
NaOH
ONa
ONa
OH
CHCl3
NaO
NaO
HO
2
NaOH
OH
HO
OH
HO
ONa
OH
HCl
СН
OH
NaO
ONa
C
ONa
OH
OH
O
ONa
3. Сплавляют смесь резорцина и калия гидрофталата до появления оранжевожёлтого окрашивания. К охлажденному сплаву прибавляют раствор натрия
гидроксида разведенного. Полученный раствор выливают в воду; появляется
интенсивная зелёная флуоресценция (ГФУ):
O
C
ОК
C
ОН
O
H
OH
НO
HO
ОН
- H2O
C
- 2H2O
H
СООК
COOК
t0
O
НO
OH
O
OH
OH HO
Количественное определение. Броматометрия (обратное титрование), метод
пипетирования; (s=1) (ГФУ):
5KBr + KBrO3 + 6HCl
3Br2 + 6KCl + 3H2O
Br
HO
OH
+ 3Br2
OH
HO
+ 3HBr
Br
Br2 + 2KI
I2 + 2Na2S2O3
Br
I2 + 2KBr
2NaI + Na2S4O6
Хранение. В плотно укупоренном контейнере, в защищенном от света месте.
Применение. Главным образом наружно при кожных заболеваниях в виде
мазей 5%; 10%; 20% или 2,5% водно-спиртовых растворов.
ФЕНОЛФТАЛЕИН (PHENOLPHTALEINUM)
OH
HO
C
O
C
O
α,α-Ди-(4-оксифенил)-фталид
Получение. Путем нагревания фенола и фталевого ангидрида в присутствии
водоотнимающих средств:
OH
H
O
C
C
O
H
O
OH
OH
OH
к. H2SO4
-H2O
C
O
C
O
O
Описание. Белый или слегка желтоватый мелкокристаллический порошок,
без запаха и вкуса.
Растворимость. Очень мало растворим в воде, растворим в спирте, мало
растворим в эфире. Существует в двух таутомерных формах, из которых одна
окрашена, другая – бесцветная (лейкоформа).
Идентификация. В щелочной среде раствор фенолфталеина окрашивается в
малиновый цвет, так как идет разрыв лактонного кольца и образуется
хиноидная структура:
OH
OH
OH
OH
OH
O
NaOH
C
O
OH-H2O
C
OH
C
C
COONa
COONa
O
Испытание на чистоту. Примесь флюорана – недопустимая (может
образоваться при получении препарата):
O
OH HO
H O H
C
C
-H2O
C
O
O
C
O
O
При растворении субстанции в растворе натрия гидроксида не должно
быть помутнения (флюоран не растворим в щелочи).
Количественное определение. Гравиметрическим (весовым) методом.
Препарат подвергают йодированию в щелочной среде, затем при действии
кислоты хлористоводородной выпадает осадок тетрайодфенолфталеина,
который отфильтровывают, промывают, сушат и взвешивают:
OH
OH
I
I
O
NaO
+ 6NaOH + 4I2
C
I
I + 4NaI + 6H2O
C
O
C
O
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Применение. Слабительное при хроническом
алкалиметрии.
COONa
запоре.
Индикатор
в
КСЕРОФОРМ (XEROFORMIUM)
Br
Br
Br
Br . Bi2O3
O Bi O
OH
Br
Br
Трибромфенолят висмута основной с висмута оксидом
Получение.
Br
Br
OH
NaBr
Cl2; tº=20
фенол
NaOH
Br
Br
OH
2,4,6-трибромфенол
Br
2
Br
Br
Br
ONa
2,4,6-трибромфенолят натрия
Br
Br
Br
+ 3Bi(NO3)3 + 4H2O
10% раствор
Br
+ H2O
Br . Bi2O3 +
O Bi O
OH
Br
ONa
Br
ксероформ
+ 2NaNO3 + 7HNO3
Описание. Мелкий желтый порошок со слабым своеобразным запахом.
Растворимость. Не растворим в воде, спирте, эфире.
Идентификация.
1. Субстанция дает характерные реакции на висмут.
2. При взбалтывании вещества с раствором натрия гидроксида и
последующем подкислении кислотой хлористоводородной выпадает белый
хлопьевидный осадок:
Br
Br
Br
Br
Br . Bi2O3 + 2NaOH + 3H2O
O Bi O
OH
Br
Br
Br
+ HCl
Br
ONa
ONa + 3Bi(OH)3
Br
Br
Br
2 Br
+ NaCl
Br
Br
OH
Количественное определение. Комплексонометрия после минерализации
вещества с кислотой азотной и кислотой хлорной разбавленными; индикаторпирокатехиновый фиолетовый (s=1/2). Расчет ведут на висмута (ІІІ) оксид:
ОН2
H2O
OH
Bi
OH
O
OH
O
3+
C
O
C
SO 3H
O
SO 3H
желтый
синий
CH2COONa
H2C N CH COOH
2
+
CH
2COOH
H2C N
CH2COONa
Bi3
+ 3H
O
+ Bi
CH2COO
H2C N CH COO
2
Bi + Na + 2H
H2C N CH2COO
CH2COONa
ОН2
H2O
Bi
OH
O
CH2COONa
O
O +
C
SO3H
O
H2C N CH COOH
2
H2C N CH2COOH
CH2COONa
CH2COO
H2C N CH COO
2
H2C N CH2COO
CH2COONa
OH
OH
Bi +
C
O
SO3H
Хранение. В таре, предохраняющей от действия влаги и света.
Применение. Вяжущее, антисептическое средство. Входит в состав мази
Вишневского, пасты Розенталя.
ОКСОЛИН (OXOLINUM)
O
O
. 2H2O
O
O
1,2,3,4-Тетраоксо-1,2,3,4-тетрагидронафталина дигидрат
Свойства. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический
порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы нестойкие, в щелочной
среде быстро темнеют.
Применение. При вирусных заболеваниях глаз, кожи, при вирусных
ринитах, оказывает профилактическое действие при гриппе.
Литература.
1.
Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с.
2.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск I. – М.: Медицина, 1987.– 334 с.
2.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск II. – М.: Медицина, 1989. – 398 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. X издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.
4.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с.
5.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
6.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768 с.
7.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827 с.
8.
Туркевич М Фармацевтична хімія.– Київ: Вища школа, 1973.– 495 с.
9.
Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. –
М.: Медицина, 1987. – 303 с.
10. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. –
Киев: Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224 с.
11. Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. – Киев: Здоровя, 1984.
– 224 с.
12. Кулешова М.И., Гусева Л.Н.. Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. –
М.: Медицина, 1989. – 288 с.
13. Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.–
200 с.
14. Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа,
1989.– 375 с.
15. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624 с.
16. Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. –
М.: Медицина, 1978.–256 с.
17. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523
с.
18. Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584 с.
19. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев:
Здоров’я, 1978. –240 с.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. –
13-е изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592 с.
21. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина,
1971. –328 с.
22. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240
с.
23. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и
Ф.А. Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777 с.
24. British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v. 3.0.
25. European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. Council of Europe Strasbourg.
26. Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А.
Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896 с.